Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Гормональный статус при соматических болезнях детей

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Гормональный статус при соматических болезнях детей"

На правах рукописи

АРСЕНЬЕВА Елена Николаевна

ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ПРИ СОМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ ДЕТЕЙ

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научного Центра здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН М.Я.Студеникин доктор медицинских наук, профессор В.Г.Пинелис

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Л.Ф.Панченко доктор биологических наук, профессор С.С.Шишкин доктор биологических наук, профессор Е.Б.Манухина

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова

Зашита диссертации состоится «_»_2004 г. в «_» часов на

заседании Диссертационного Совета Д 212.203.13 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.8, корпус теоретических кафедр медицинского факультета.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, Москва, ул.Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат фармацевтических наук, доцент

12,002

zisoVro

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В настоящее время эндокринология из относительно узкой и частной медицинской специальности превратилась в общебиологическую науку о системной химической регуляции основных процессов жизнедеятельности в норме и патологии. Согласно современным представлениям, любая жизненно важная функция организма регулируется нейроэндокринной системой (Э.Р. Багра-мян, 1984; И.И. Дедов и соавт., 1999; W.M. Kettyle, R.A. Aricy, 2001). Она одной из первых реагирует на контакт с неблагоприятными факторами путём избирательного подключения практически всех систем организма, максимально мобилизующих его энергетические ресурсы на уровне клеточных структур. Эндокринная система через секретируемые гормоны обеспечивает постоянство внутренней среды, необходимое для организма в целом. Осуществляя связь между различными тканями и клетками, гормоны участвуют в регуляции функций организма. Изменения в функционировании желёз внутренней секреции могут быть причиной развития эндокринной патологии и оказывать существенное влияние на формирование неэндокринных соматических заболеваний (М.И. Балаболкин, 2003).

Регуляция метаболических процессов в организме реализуется с помощью сложных специфических мультигормональных ансамблей, характеризующихся разнообразными формами гормональных взаимодействий, что необходимо учитывать при проведении гормональной терапии, широко используемой, например, при различных соматических заболеваниях у детей (В.Б. Розен, 1984).

В последние годы в педиатрии стал весьма актуальным вопрос взаимосвязи эндокринной и неэндокринной патологии. Значимость данного вопроса возросла в связи с получением новых данных об изменениях гормонального статуса при соматических неэндокринных заболеваниях у детей (A.A. Баранов, 2000; JI.A. Щеплягина, 1999,2001; Т.И. Грекова и соавт., 2003).

Известно, что ряд соматических болезней, таких, как хронические заболевания сердца и почек, аллергические заболевания, болезни новорождённых детей и детей первого года жизни сопровождаются метаболическими нарушениями, в механизмах которых, несомненно, принимает участие эндокринная система. Так, тиреоидные гормоны оказывают регуляторное и стимулирующее влияние на деятельность всех органов и систем, а дефицит гормонов щитовидной железы особо опасен для растущего организма (A.A. Баранов, 1995-2002; М.Я. Студеникин, 1995, 1998; Л.А Щеплягина, 1995-2001; В.А. Петеркова, 1999; Г.В. Римарчук, 1999).

Однако изменения гормонального статуса, обусловленные соматическими неэндокринными заболеваниями, характер этих изменений, их первичное участие в формировании соматических заболеваний у детей практически не изучены. Отсутствуют критерии гормонально-биохимических

ЮС fMV <4ЛЬН\я

■ .\А С.! - ;tr «0&РК

изменений, которые позволили бы дифференцировать влияние основного заболевания на степень вовлечения в патологический процесс эндокринной системы и тяжесть течения болезни.

Малоизученными остаются взаимосвязи между отдельными железами внутренней секреции при соматических заболеваниях у детей.

Отсутствие концепции, обобщение представлений о биологической значимости гормонального статуса в механизмах формирования и развития соматических болезней у детей существенно тормозит теоретическое и практическое понимание тех изменений гормональной регуляции, которые обусловлены самими соматическими болезнями и делает эту проблему чрезвычайно актуальной. В то же время в литературе имеются лишь единичные исследования, в которых результаты оценки гормонального статуса при развитии соматических заболеваний были сопоставлены с экспериментальными данными. Цель работы:

Оценить эндокринный статус и выявить особенности его изменений у детей с различными соматическими заболеваниями для выяснения механизмов развития этих заболеваний и разработки новых подходов к их профилактике и терапии. Задачи исследования;

1. Изучить функциональное состояние системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» и

системы «ионизированный кальций - капьцийрегулирующие гормоны» у доношенных и недоношенных новорождённых при перинатальной патологии центральной нервной системы.

2. Оценить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с аллергическими болезнями.

3. Исследовать изменения в системе «ионизированный кальций - капьцийрегулирующие гормоны» у детей при бронхиальной астме в зависимости от тяжести, длительности заболевания и вида применённой терапии.

4. Выявить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца..

5. Изучить особенности нарушений функционального состояния системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» при хронических заболеваниях почек у детей и влияние патогенетической терапии на содержание гормонов с целью определения показаний для заместительной терапии.

6. Изучить особенности функционального состояния системы «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» у детей с пароксизмальными состояниями до и на фоне противосудорожной терапии.

7. Оценить изменения содержания стрессорных гормонов (кортизола и АКТГ) у крыс с аудиоген-ной эпилепсией в условиях адаптации к гипоксии и предварительной электростимуляции (экспериментальные исследования на животных).

8. Исследовать захват 45Са2+ культивируемыми нейронами крыс при гиперстимуляции глутамат-ных рецепторов (экспериментальные исследования на культивируемых нейронах мозга крысы). Научная новизна

Впервые на основании комплексного гормонально-биохимического изучения показателей гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, кальциевого гомеостаза и кальцийрегули-рующих гормонов и циклических нуклеотидов проведён анализ изменений гормонального статуса при соматических болезнях у детей и выявлена его роль в механизмах развития этих болезней.

Обнаруженные клинико-биохимические закономерности открывают новое перспективное направление для изучения патогенетических механизмов формирования транзиторных дисфункций эндокринной системы при различных неэндокринных соматических болезнях детей и возможности их коррекции. Показана целесообразность и эффективность проведения терапевтических мероприятий, направленных на предупреждение развития гипофункции щитовидной железы на 1-м году жизни, особенно у глубоко недоношенных детей.

Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66,9 % детей с аллергическими болезнями, 44,5 % детей с кардиомиопатиямн, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и 76,5 % детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.

Показано, что в начале развития ряда соматических болезней детей, а также при их лёгких и среднетяжёлых формах течения изменения гормонального статуса носят транзиторный адаптивный характер и не требуют проведения гормональной терапии.

Впервые установлено, что при тяжёлых формах течения соматических болезней детей независимо от возраста и характера болезни происходит достоверное, значительное снижение содержания трийодгиронина, причиной которого могут бьггь метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания бежа в плазме и применение различных лекарственных препаратов.

У больных с кардиомиопатиямн и недостаточностью кровообращения обнаружены однонаправленные изменения в содержании тиреоидных гормонов и уровня циклических нуклеотидов Не исключено, что повреждающее действие выявленных изменений реализуется, прежде всего, в мембранном аппарате клетки, что является неблагоприятным фактором и составляет важное звено в механизмах ремоделирования миокарда.

Установлено, что при аллергических заболеваниях и болезнях центральной нервной системы происходят нарушения физиологических взаимоотношений в системе «кальций - кальцийре-гулирующие гормоны», усугубляющиеся при проведении длительной патогенетической терапии. Включение в терапию этих состояний витамина Из приводит к нормализации этих отношений.

В результате проведённых нами экспериментальных исследований установлено, что предварительная адаптация к длительной периодической гипоксии и курсу электростимуляции у животных ограничивает субдуральные кровоизлияния при аудиогенной эпилепсии и уменьшает в крови содержание стрессорных гормонов.

В опытах на культивируемых нейронах мозга крыс выявлено, что дестабилизация нейро-нального Са2+ гомсостаза, возникающая при гиперактивации глутаматных рецешоров обусловлена главным образом нарушением систем выведения избыточного Са2+ из цитоплазмы Увеличение скорости накопления клетками 45Са2+, во время кратковременного и продолжительного глутамат-ного воздействия обусловлено активизацией ЫМОА рецепторов. Практическая значимость работы

Впервые на основании комплексного изучения клинических и гормонально-биохимических показателей гапофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, кальциевого гомеостаза и каль-цийрегулирукяцих гормонов проведён анализ патогенетических параллелей между функциональными нарушениями гормональной системы организма ребёнка и особенностями течения различных соматических болезней детей.

Выявленные особенности изменения тиреоидного гомеостаза при [яжёлых формах проявления соматических болезней у детей, выражающиеся в снижении содержания трийодтиронина, могут использоваться в качестве прогностического критерия течения болезни.

Длительное лечение ингаляционными глюкокоршкостероидами детей с бронхиальной ао-мой в ряде случаев приводит к развитию остеопении и остеопороза с характерным для этих состояний увеличением паратгормона и снижению содержания остеокапьцина

Доказана необходимость включения препаратов кальция и витамина Из в терапию больных с бронхиальной астмой и судорожными пароксизмами, у которых обнаружены выраженные изменения в содержании кальцийрегулирующих гормонов.

Выявленные в эксперименте изменения содержания стрессорных гормонов у крыс при аудиогенной эпилепсии в условиях предварительной адаптации к гипоксии или электростимуляции создают предпосылки к направленной коррекции судорожных состояний, кровоизлияний при них.

Использованные в эксперименте клеточные модели 1лутаматной нейротоксичности могут найти применение в фармакологии для создания новых препаратов и проведения первичного скрининга новых нейропротекторов. Внедрение полученных результатов в практику

Комплексная оценка состояния щитовидной железы и глюкокортикоидной функции коры надпочечников включена в диагностический алгоритм обследования детей в отделениях недоношенных детей, аллергологического, нефрологического и кардиологического отделений НИИ педи-

атрии ГУ НЦЗД РАМН, а также в отделениях для новорождённых детей Детской клинической больницы № 1 г. Москвы.

Результаты комплексной оценки состояния кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирую-щих гормонов у детей с бронхиальной астмой при длительном лечении ингаляционными глюко-кортикостероидами с целью предупреждения развития остеопении и остеопороза и детей с судорожными пароксизмами на фоне лечения антиконвульсантами и включения в терапию этих больных препаратов кальция и витамина D3 внедрены в практику работы аллерголог ического и психоневрологического отделений НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Основные результаты работы доложены автором и обсуждены на IX Съезде педиатров России «Детское здравоохранение России - стратегия и развитие», Москва, 2001; на XVIII Съезде физиологов России, Казань, 2001; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», Москва, 2002; на педиатрическом симпозиуме медико-фармацевтического форума, Москва, 2002; на 2-м Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии», Москва, 2002; на VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы практической педиатрии», Москва, 2003; на симпозиуме, гюевящйнном пятилетнему юбилею НЦЗД РАМИ, Москва, 2003; на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2004; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», 2004.

Результаты работы неоднократно обсуждались на научных конференциях Научного Центра здоровья детей РАМН, на совместных заседаниях лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН, лаборатории экспериментальной нейроцитологии НИИ мозга РАМН и лаборатории ионного транспорта НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, на заседаниях Московского общества педиатров и других российских научных конференциях. Публикации

По теме диссертации опубликовано 66 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 342 страницах, состоит из введения, 8-и глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследований и их обсуждения, заключения, выводов, и списка литературы, включающего 502 отечественных и зарубежных источника Работа иллюстрирована 54 таблицами и 72 рисунками. Каждая глава собственных исследований включает вводную литературную справку по изучаемому вопросу. Объём и методы исследований

Работа содержит результаты наблюдения и обследования 1120 детей с соматическими заболеваниями, находившихся в отделениях НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН на обследовании и ле-

чении и 66 практически здоровых, составлявших группы сравнения. Возраст детей был от 3 дней до 17 лет.

Критерием отбора детей для обследования служило отсутствие предшествующих эндокринных нарушений и врождённых эндокринных заболеваний. Из них 202 ребёнка (17,0 %) были с патологией новорождённых и грудных детей (перинатальная патология ЦНС доношенных и недоношенных новорождённых, вирусно-бактериальные инфекции), 600 детей (50,6 %) с аллергическими болезнями (бронхиальная астма и атопический дерматит различной степени тяжесги), 148 детей (12,5 %) с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца, 74 ребёнка (6,2 %) с судорожными пароксизмами, 96 детей (8,1 %) с хроническими заболеваниями почек и кон I рольная группа практически здоровых детей составили 66 человек (5,6 %).

Диагноз, особенности клинического течения заболевания и эффективность терапии у больных детей, которые анализировались в настоящем исследовании, оценивались высококвалифицированными специалистами соответствующих подразделений ГУ НЦЗД РАМН.

Нами был проведён комплекс специальных гормональных и биохимических исследований. Он включал определение гормонального статуса (содержания в сыворотке и плазме крови) тирео-тропного (ТТГ), адренокортикотронного гормона (АКТГ), тироксина общего (Т4) и свободною (РТ4), трийодтиронина (Тз), кортизола, паратиреоидного гормона (ПТГ), тиреокальцитонина (КТ) Биохимические исследования включали определение у обследованных детей показателей системы циклических нуклеотидов (уровень цАМФ и цГМФ в плазме крови, активность ЛЦ и цАМФ-ФДО в лейкоцитах), определение ионизированного кальция (Са21) и биохимического маркёра костного метаболизма - остеокальцина в сыворотке крови.

В работе представлены данные экспериментальных исследований. В эксперимент было использовано 58 крыс линии Крушинского - Молодкиной, генегическн предрасположенных к ау-диогенной эпилепсии. 17 контрольных (интактных) животных и 41 - опытных Все опытные животные были адаптированы к стрессу курсом предварительной электростимуляции (звонок различной интенсивности и длительности) или 1Нпоксии в барокамере, где создавали разрежение воздуха, соответствующее высоте 5000 м над уровнем моря. Затем у живо)ных вызывали аудио-генную эпилепсию и измеряли содержание стрессорных гормонов (АКТГ и кортизола) в сыворотке крови, взятой при декапитации.

В работе также представлены результаты экспериментальных исследований по изучению изменения захвата 45Са2+ культивированными нейронами при повреждении их глу1аматом

В работе использованы современные радиометрические, радиоиммунологические, спек-трофотометрические, иммуноферментные методы, метод ион-селективных электродов, которые отличаются высокой надёжностью и специфичностью.

Определение содержания гормонов- тиреотропина, трийодтиронина, общего и свободного тироксина, кортизола, паратиреоидпого гормона, тиреокальцитонина, а также биохимического маркёра костного метаболизма - остеокальцияа проводили методом иммунофермен гно! о анализа (ИФА) с использованием тест-систсм Тироид-ИФА, ИФА-ТТГ, ИФА-ГГ,), ИФЛ-ТГ4, ИФА-ТТз, ИФА-кортизол, Алкор-Био, Россия; тест-систем DSH-PTH и DSL-Calcitonin, США, а также тест-систем Bio Tech N-NID™ Osteocalcin One Step ELISA, Франция, на иммуноферментном анализаторе «Пикон» и «Lusi I», при длине волны 450 мм.

Принцип метода иммуноферментного анализа основан па использовании двух типов высоко специфических моноклональных антител Тест-система определения остеокальцина основана на использовании двух высоко специфических моноклональных антител (Nabs) к человеческому остеокальцину. Одни антитела распознают аминокислотный фрагмент (20-43) полипептида, захватывая его, а другие, конъюгированные с пероксидазой, узнают N-концевую чаоть (аминокислотные остатки 1-19). Дополнительно к интактному остеокальцину детектируется С-концевой - средний фрагмент (10-43).

Определение содержание адренокортикотроппого гормона (АКТГ) проводили радиоимму-ноло1Ическнм методом (РИА) с использованием радиоизотопных наборов производства CIS -Франция. В основе принципа РИА лежит феномен конкуренции' связывание ангител с антигеном, меченым радиоактивным изотопом [125т], подавляется в присутствии немеченого антигена. Измерение радиоактивности проводилось на гамма-счётчике фирмы «Beckman».

Определение содержания ионизированного кальция в сыворотке крови проводилось методом ион-селективных электродов на аппарате «Microlite-б» фирмы '<KONE» - Финляндия.

Содержание цАМФ и цГМФ в плазме крови определяли с помощью наборов реактивов «Amersham» - Англия, содержащих соответственно меченые тритием ['Н]-цЛМФ и [3Н]-цГМФ. Принцип радиоиммунологического метода основан на конкурентном связывании с белком меченого и немечено! о циклонуклеотидов. Измерение радиоактивности проводилось на сишшилляци-онном счётчике фирмы «Beckman».

Определение захваха 45Са2+ в гранулярные клетки мозжечка. В эксперименте исполыовали 7-8 дневную культуру зернистых клеток мозжечка, выращенную в пластиковых 24-луночных планшетах или 35-мм чашках Петри в соответствии с методом, опубликованным ранее (В Г Ни-нелис и соавт., 1997) Количество клеток в каждой лунке/чашке составляло 0,5 1,0 х 106. Перед экспериментом клетки промывали от культуральнои среды раствором HCSS Изотоп 45Са2+ (1 мкКи/мл) вводили в исследуемый раствор и добавляли этот раствор к клеткам (в каждую лунку/чашку по 0,5/1 мл) на заданное по протоколу время. Затем клетки трижды быстро промывали охлаждённым на льду (t=0°C) промывочным раствором следующего состава (в мМ): NaCl - 154; KCl - 5,6; NaHC03 - 3,6; 0-Саг+; EGTA - 2,0; HEPES - 10; pH-7,35. После этого клетки растворяли

в 0,2 % растворе додецилсульфата натрия (SDS) - 1 мл в каждую лунку/чашку, и оставляли при комнатной температуре до полного лизиса. Али квоты клеточного лизата из каждой лунки/чашки брали для измерения радиоактивности (0,5 мл) и для измерения белка (0,2 мл) методом Лоури. Подсчёт радиоактивности осуществляли на счётчике «Mark-III» (США) или сцинцилляторе «Universal» (США) Концентрацию 45Са2+ в клетках выражали в СРМ/мг белка

Все гормональные, биохимические и экспериментальные исследования, за исключением определения циклических нуклеотидов, были выполнены в лаборатории мембранологии с группой генетических исследований (руководитель профессор В Г Пинелис) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Определение содержания циклических нуклеотидов в плазме крови больных детей, у которых оценивался гормональный статус, было проведено в лаборатории клинической биохимии (руководитель - профессор M И Баканов) НИИ педиатрии ГУ НЦЗД PAMII

Общее количество выполненных гормональных исследований у детей составило 26302, у экспериментальных животных проведено 528 исследований Число биохимических специальных исследований составило 6094 Таким образом, всего в работе проведено 32914 исследований.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Prizma. На уровне значимости р<0,05 различия между группами считались достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» у новорождённых детей и детей первого года жизни

На первом этапе наших исследований мы изучили состояние системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» у доношенных и недоношенных новорождённых, учитывая, что в процессах постнатальной адаптации одна из ведущих ролей принадлежит эндокринной системе.

При рождении и в первые 30 минут после родов у новорождённых имеет место значительный выброс ТТГ до 70 мМЕ/л вследствие физиологического стресса при родах Затем происходит снижение уровня ГТГ к концу 2-3 дня до 1 мМЕ/л Если высокий уровень ТТГ - 25 - 100 м.МЬ'л сохраняется в первую неделю жизни, это указывает на возможный врождённый i ипотиреоз.

Анализ полученных нами данных показал, что у новорождённых детей с перинатальной патологией, в том числе и у недоношенных детей уровень ТТГ на протяжении первых 2-х недель жизни был достоверно повышен, но в значительно меньшей степени, чем при врождённом гипотиреозе. Обращает внимание, что у глубоко недоношенных детей (гестационный возраст 28-32 недели) скорость нормализации этого показателя значительно уменьшалась и выявлялась клинически только к концу 1-го месяца жизни (рис.1).

ТПажй 14-2ФямсЯ 1-Э

Рис. 1. Динамика содержания тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови у детей 1-го года жизни различного гсстационного возраста

Юшяически у этих детей отмечается в подавляющем большинстве случаев угнетение ЦНС и как следствие этою, сниженные адаптационные возможности аденогипофиза. Содержание П^ в сыворотке крови у новорождённых детей, независимо от гестационного возраста при рождении изменялось волнообразно, однако у всех детей уровень РТ4 в течение 1 -го года жизни оставался сниженным, указывая на гипофункцию щитовидной железы (рис.2).

-3 ' -4* нгдеяь исасль —имели

7 13ям* !4-2йдм* II Яшм*

9-11 нее. Смыш« гмя

Рис.2. Динамика содержания свободного тироксина в сыворотке крови у детей 1-го года жизни различного гсстационного возраста

Динамика изменения содержания Тз находилась в прямой зависимости от гестационного возраста ребёнка - чем меньше гестационный возраст при рождении, тем ниже уровень Тз (рис 3). Учитывая, что тиреоидные клетки щитовидной железы обеспечивают только 30-40 % необходимого организму количества I ормона, а остальное компенсируется за счет ферментативной конверсии Т4 в Тз, которая происходит в мозгу, печени и почках, можно предположить, что у недоношенных детей этот процесс значительно снижен.

Кроме того, возможно, что Тз усиленно потребляется органами-мишенями, как реакция на адаптационный стресс у этих детей. Клинически эти периоды характеризовались уменьшением темпов нарастания массы тела, ухудшением соматического состояния (нарастание анемии, присоединение ОРВИ) и усугублением невротической симптоматики.

Нами бьиа выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем ТТГ и гестаци-онным возрастом и прямая корреляция между уровнем РТ4 и гестационным возрастом.

1Л0 -.-----'------

713мм« 14-20 м«Я 11-Яхм* 13««. Mwt Мим. 9-lIwc. (шшгш

Рис.3. Динамика содержания трийодтиронииа (Т,) в сыворотке крови у детей 1-го года жизни с различным гсстационным возрастом

Установлено, что наиболее выраженные изменения функционального состояния щитовидной железы и коры надпочечников отмечались при тяжёлой перинатальной патологии ЦНС у недоношенных детей 33-36-недельного гестационного возраста. В этой подгруппе детей были отмечены о гносительно сниженные показатели ТТГ на протяжении первых 3-х недель жизни (табл.1).

Таб.1.1. Содержание тиреотропного гормона у новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы

Время неонатального периода 7-13 дней 14-20 дней 21-30 дней

I-IIa m±A 3,2±1,7 2,5±1,3 1,7±1,5

1 (33-40) m. 3,4 2,4 1,5

U ч n=13 min-max 1 -5,1 0,3 4,3 0,4-4,2

§ Ш m±A 3,4±1,9 2,8±1,3 2±U

X (37-40) mc 3,4 3,0 1,5

u а n=14 min-max 1,6 - 6,3 1-4,5 0,6 - 3,9

I и 116 m±A 4,Zt2 2,9±1,4 2,3±1,3

я 6 (33-36) m. 3,7 2,8 1,7

X n-41 min-max 1,2-8,6 0,3-6,7 1,1-5,6

V О. О Шб m±A 6+3,1 4,6+0,9* 3,5±1,5

1 (28-32) m. 6,6 4,7* 3,1*

р n=9 min-max 2,8 - 10,2 3,2-5,7 1,6-6,2

X Ив m±A 2,7±U 1,9+0,7 3,3±1,2

С ft и (33-36) m. 2,4 1,9 3,2*

е? п=13 min-max 1,1 -4 1-3 1,8-5,9

i Шв m±A 8,1 ±4,9* 4,2±1* 2,2±0,9

t- (28-32) m. 6,2* 4,3* 2,6

n=14 mm-max 3-16,6 2,6 - 5,2 0,5 3,3

* - достоверность различий при р<0,05 по сравнению с подгруппой с менее выраженной неврологической симптоматикой

К концу первого месяца наблюдалось не снижение, как было во всех других подгруппах, а увеличение показателей ТТГ О влиянии перинатального поражения ЦНС ни синтез III можно судить в конце неонатального периода, когда зависимость содержания ТТГ от гестационного возраста минимальна.

У детей с более выраженным перинатальным поражением ЦНС сохранился более высокий уровень ТТГ, что, возможно, связано с активацией секреции гипофизом ТТГ в ответ на изменение со стороны нервной системы.

На секрецию тиреотропиого гормона влияет также содержание уровня тироксина и трийод-тиронина в крови. Нами была выявлены особенности изменений показателей свободного тироксина (РТ4) у детей с перинатальным поражением ЦНС, которые при своём увеличении должны по принципу обратной связи уменьшить секрецию ТТГ аденогипофиза.

Как видно из табл.2, у детей с незначительными изменениями со стороны ЦНС было достаточно высокое содержание РТ4 на протяжении всего неонатального периода с постепенным снижением к концу 1-го месяца жизни. При перинатальной патологии ЦНС средней тяжести по мере снижения гестационного возраста ребёнка была выявлена большая продолжительность и выраженность дефицита ИТ4. Это подтверждается обнаруженной прямой корреляционной зависимостью между содержанием РТ4 и гестационным возрастом при рождении [(Из (13-17)=0,36; Яв (14-20)=0,42; Рз (21-30)=0,45 при р<0,05)].

Табл.2. Содержание свободного тироксина у новорожденных детей с перинатальной патологией центральной нервной системы

Время неонатального периода 7-13 дней 14-20 дней 21-30 дней

1-Па т±Д 28,843,9 31,3±5,2 26±3

5 (33-40) т. 28,9 31,9 26,9

и ю ч п-13 тш-тах 21,9 34,8 24,3 - 38,4 21,2-29,5

ц 16 т±4 20,4±4,7* 27,2±5,7 29,3±7,6

в (37-40) т. 20,1 26,3 28

Е 5 5 * п=14 тш-тах 14,3 - 27 20,3 - 36 19,3-38,4

р 116 т±А 26,5x6,9 25-15,4 25,24-5,6

я г (33-36) т. 25,7 24,7 25,1

? 1 п=41 т1п-тах 14,7-40 16,2 - 32,6 17-33,1

* Шб т±Д 21,3±5* 20,3±4,1* 19,24-6,1*

* (28-32) т. 22,5* 19,9* 18,5*

£ п-9 тш-тах 14,5-25,8 14,7 25 10,4-27,4

X Ив т±А 27,1 ±4,3 24,3±5,4* 22,9±6,2

Б я с; (33-36) т. 27,6 25,4 21,1

б п-13 тш-тах 21,1-32,8 15,4-30 16,6-34,5

К Шв т±А 11,4±3,3* 23,6±4,9* 21,2±3,9*

Н (28-32) т. 10,8* 24,2 21,5*

п=14 тш-тах 7,7-15,7 18,9-29,9 13,3-27,4

*- достоверность различии ири р^0,05 по сравнению с подгруппами с менее выраженной неврологической симптоматикой

При тяжёлых формах перинатальной патологии ЦНС у более ¡релых недоношенных детей при относительно высоком уровне тироксина на второй неделе, к концу месяца имело место снижение содержания РТ4 в результате истощения функциональной способности щитовидной железы из-за возникших значительных изменений со стороны нервной системы и других органов.

У глубоко недоношенных новорождённых (28-32 недели) с тяжёлым перинатальным поражением ЦНС уже на 7-13 день уровень РТ4 был достоверно ниже по сравнению с детьми друкно гестационного возраста, что свидетельствовало о тлубоком угнетении тиреоидной функции в раннем неонатальном периоде (табл.2). Таким образом, у недоношенных детей с тяжелым перина-

тальным поражением ЦНС независимо от степени зрелости и у глубоко недоношенных детей с перинатальным поражением ЦНС средней тяжести к концу неонатального периода сохранялись сниженные показатели П"4 по сравнению с детьми с детьми с менее выраженными изменениями со стороны нервной системы.

Динамика изменений трийодтиронина также зависела от тяжести перинатальной патологии ЦНС и гестационного возраста новорождённых детей (табл.3). Высокие показатели Тз отмечались у недоношенных детей, рождённых на 33-36 неделе с тяжёлой перинатальной патологией ЦНС на второй неделе, а на третьей неделе эти показатели Тз были самыми низкими, что соответствовало ухудшению клинического течения поражений ЦНС.

Табл.3. Содержание трийодтиронина у новорожденны! детей с перинатальной патологией ЦНС

Время неонатального периода 7-13 дней 14-20 дней 21-30 дней

3 ? 1-Иа т±Д 2,3±0,7 3,2±0,9 2,2±0,6

(33-40) т. 2,2 3,1 2,5

О ¡4» п-13 min-max 1,6-3,2 1,7-4,4 1,4-2,6

'§ 16 т±Д 2,6+1,2 3,1±0,9 3,4±0,8*

X I * (37-40) т. 2,3 3,1 3,3*

и п=14 min-max 1,5-4,4 1,9 4,4 2,7-4,8

| 116 т±А 2,0±0,7 2,8±0,6 2,6±0,8

я ft (33-36) «п. 2,1 2,8 2,4

1 п=41 min-max 0,9-3,9 1,5-3,6 1,3-4,6

i а. и 1116 т±Д 2,2±0,6 2,6±1,1 3±0,8

i (28-32) т. 2,0 2,5 3,2

0=9 min-max 1,7-3,2 1,6-3,5 1,7-3,8

X Ив т±Д 2,8±0,3 2,4±0,6 2,5±0,7

в я 5 (33-36) т. 2,8 2,5 2,6

О п-13 min-max 1,1 -4 1,6-2,9 1,6-3,9

к Шв mlA 2±0,6 2,6±0,7 2,7±0,8

(28-32) т. 1,8 2,1 2,63

п-14 тю-тах 1,5-2,7 2,1 -3,0 1,5-4,3

* - достоверность различий при р<0,05 по сравнению с подгруппами с чеисе выраженной неврологической симптоматикой.

Тяжёлые формы поражения ЦНС характеризовались и угнетением глюкокортикоидной функции коры надпочечников (рис 4). При анализе полученных нами величин содержания корти-зола в крови была выявлена прямая корреляционная связь между уровнем кортиадла на 14-20 день и гестационным возрастом ребёнка (Rs=0,37, р=0,009). Чем более незрелый ребёнок, тем меньшей резервной способностью надпочечников он обладает. В результате чего уже па третьей неделе жизни содержание кортизола у глубоко недоношенных детей было почти в два раза меньше нижней границы нормы.

В этот же период (14-20 дней) нами выявлена обратная корреляционная зависимость между показателями кортизола и 1 11 (Rs=0,39, р=0,03), что является подтверждением гормональною взаимодействия К концу 1 месяца функциональная способность коры надпочечников восстанавливалась.

Рис.4. Содержание кортизола у новорожденных детей с тяжёлой перинатальной патологией ЦНС

Полученные нами данные свидетельствуют в пользу проведения терапевтических мероприятий, направленных на предупреждение развития гипофункции щитовидной железы на 1-м году жизни, особенно у глубоко недоношенных детей с тяжёлыми формами перинатальной патологии ЦНС Использование коротким курсом (2-3 недели) тироксина у детей с I ипотрофией и задержкой темпов психофизического развития, сопровождалось не только нормализацией нарастания веса, нивелированием гипотрофии, но и стабилизацией невролог ического статуса ребёнка

Таким образом, наиболее адекватно и чётко реагирующей на неблагоприятные воздействия, стресс, особенно у недоношенных детей, является гипофизарно-тиреоидная система, что необходимо учитывать в тактике ведения этих больных, особенно на первом году жизни.

Гормональный статус и уровень циклических нуклеотидов у детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

У детей с бронхиальной астмой (БА), обнаруживается полная десинхронизация функционирования нейроэндокринной системы с неадекватной гормональной реакцией на развитие патологического процесса (стресс). Нами была выявлена прямая зависимость между тяжестью течения заболевания и степенью потери динамического равновесия в процессе гормонообразования

Вгрслмтях&пм течение О контрольна и 1-руяая

' р<0.<>5 •• - р<0 01

Л аещшож Посттфмстуяный период МевармстувкыЯ

Кмпрмьим групп*

Рис.!. Динамика изменений в содержании кортизола в сыворотке крови в различные периоды болезни при тяжёлом и средиетяжёлом течении БА.

Так, у больных с тяжёлым течением БА выявлен подъём уровня кортизола в приступный период болезни по сравнению с контрольной группой (515,43±99,34 нмоль и 724,1 ±62,5 нмоль/л; р<0,01) (рис. 5). В постприступном периоде БА содержание кортизола при тяжёлом течении практически не изменилось, при среднетяжёлом течении уровень кортизола снизился. В межприступ-пом периоде БА была отмечена тенденция к нормализации содержания кортизола при тяжёлом и среднетяжёлом течении.

Как видно на рис.6, увеличение уровня АКТГ в приступный период болезни наблюдалось при среднетяжёлом и тяжёлом течении БА с последующей медленной нормализацией уровня АКТГ при отсутствии нормализации уровня кортизола у этой группы больных, что свидетельствует о нарушенной регуляции в системе «гипофиз - кора надпочечников».

*

Прилуаиы* мрмм Постпрястукш* ясром Кмтрмьим гууяпя

Рис.6. Динамика изменения содержания АКТГ в сыворотке крови детей с БА в зависимости от периода и тяжести заболевания

Таким образом, результаты наших исследований дают основание считать, что во время сгресса, каким являе1ся приступ БА, повышается уровень АКТГ, который стимулирует продукцию кортизола, но в этот период принцип обратной связи не срабатывает в достаючной степени В постприступном периоде БА, в связи с увеличением сродства белка транскортина к кортизолу, снижается уровень свободного юрмона, в то время как уровень общего кортизола может быгь повышен Однако не было обнаружено такой закономерности при тяжёлом течении БА. Отсутствие корреляции между уровнем кортизола и АКТГ говорит о потере динамического равновесия в процессе горчонообразования и секреции в этих системах, более выраженною при тяжелом ¡ечении БА.

Циклические нуклеотиды - аденозин - 3'-5'-монофосфат (цАМФ) и гуанозин - 3',5'-монофосфат (цГМФ) относятся к числу биохимических маркёров, отражающих особенности биологических процессов в тканях организма и выполняющих роль вторичных внуфиклеточных мес-сенджеров, реализуя действие большинства гормонов.

Результагы проведённых исследований по изучению показателей циклазной системы крови у детей с БА средней тяжести в межприступный период позволили выявить в обмене циклонукле-отидов достоверное снижение уровня цАМФ (р<0,025) в плазме крови (табл 4).

Табл.4. Показатели циклазной системы крови у детей при БА средней тяжести в межлриступном периоде

Группа детей цАМФ пмоль/мл цГМФ пмоль/мл Коэффициент цАМФ/цГМФ АЦ в лейкоцитах, пмоль/мг белка, за 15 мин. инкубации ФДЭ в лейкоцитах, пмоль/мг белка, за 30 мин. инкубации

Дети с 10,4±0,41 10,7±1,1 0,97 11,9±1,5 345,^19,93

БА, 11-56 р<0,025 р<0,001 0,1>р>0,05 р<0,0001

Контр 12±0,53 5,77+0,5 2,07 15,9*1,3« 145,6±14,28

группа, п=14

При обследовании детей с БА тяжёлого течения заболевания было выявлено наибольшее снижение (9,4±0,61 хмоль/мл, р<0,01) и особенно в ириступном периоде (6,9±0.76 пмоль/мл). Снижение уровня цАМФ у детей, больных БА, сочеталось со снижением аетивности АЦ и значительным повышением активности цАМФ-зависимой фосфодиэстеразы (ФДЭ) в лейкоцитной взвеси (р<0,001). Полученные результаты указывают на недостаточность функции р-адренорецепторов системы цАМФ и пониженной чувствительности их к действию катехоламинов. И в этом случае происходит снижение активности АЦ и соответствующих функций цАМФ.

В отличие от уровня цАМФ уровень цГМФ у обследованных больных с БА был выше по сравнению с контрольной группой (р<0,001). О значимости реципрокных изменений этих нуклео-тидов при БА свидетельствует снижение величины их соотношения, коэффициент цАМФ/цГМФ при БА был более чем в 2 раза ниже, чем в группе здоровых детей.

Выявленные нарушения в системе циклических нуклеотидов, как показали наши данные, связаны с изменениями в системе «гипофиз - щитовидная железа» у этих больных и находятся также в зависимости от стадии и 1Яжести заболевания.

Как видно на рис.7, содержание ТТГ увеличивалось в ириступном и межлриступном периодах, более выраженное при тяжёлом течении болезни, и уменьшалось в постпристунном периоде болезни.

Рис.8. Динамика изменений содержания тироксина в сыворотке крови у детей с Б А в зависимости от периода и тяжести заболевания

Уровень тироксина был увеличен во все периоды болезни (129,2±13,65 пмоль/л при тяжёлом течении БА и 126,1 ±13,6 пмоль/л - при среднетяжёлом течении БА). В межприступном периоде Т.| имел тенденцию к повышению (рис.8).

Содержание трийодтиронина было снижено во все периоды БА, самые низкие его значения были обнаружены в постприступном периоде (1,83±0,36 нмоль/л, р<0,01), нормализации его уровня в межприступном периоде не происходило (рис.9).

Эч

Рис.9. Динамика изменений содержания трийодтиронина в сыворотке крови у детей с БА в зависимости от периода и тяжести заболевания

Таким образом, течение БА у детей сопровождается изменением функционального состояния системы «гипофиз - щитовидная железа», зависящим от стадии заболевания и тяжести течения болезни.

Можно думать, что обнаруженное нами низкое содержание Тз в какой-то мере связано с блокадой кортизолом процесса дейодирования тироксина в Тз. Поскольку гипофиз в основном реагирует на уровень трийодтиронина в крови, можно предположить, что уровень ТТГ повышался по механизму обратной связи. Снижение уровня трийодтиронина также может быть обусловлено вытеснением его тироксином из связи с белком и в результате превращением свободного гормона в неактивную форму, а также с возможным влиянием тканевой гипоксии, сопровождающей острый период БА, более выраженной при тяжёлом течении болезни.

Таким образом, выявленные нами особенности эндокринного статуса при БА тяжёлого течения свидетельствуют о том, что кора надпочечников и щитовидная железа играют важную роль в механизмах развития БА при выраженной обструкции бронхов и связанных с этим состоянием гипоксии и стресса. Не исключено, что обнаруженное выраженное снижение Тз является не только следствием метаболических нарушений, но и само по себе может приводить к нарушению рецептор-лигандных взаимоотношений на уровне бронхов и обуславливать тяжесть болезни

При исследовании особенностей эндокринной регуляции у больных с атопическим дерматитом (АтД) нами было обнаружено, что изменения функциональною состояния щитовидной железы и коры надпочечников у таких больных также зависят о г тяжести течения, периода болезни и тяжести протекающего воспалительного процесса

Так, содержание кортизола у больных с АтД было более высокое в группе детей со средне-гяжёлым течением АтД в период обострения по сравнению с тяжёлым течением атонического

дерматита. Эта тенденция сохранялась и в период ремиссии.

**

Рис.10. Изменение содержания кортизола при различных формах заболевания у больных АтД детей

Снижение концентрации кортизола и функциональных возможностей коры надпочечников обнаружено у больных детей с экссудативной формой в период обострения заболевания с тяжело протекающим воспалительным процессом (рис.10).

Нами было установлено, что показатели ТТГ зависели также от тяжести воспалительною процесса: при эритемато-сквамозной форме содержание ТТГ было в пределах нормы, а при экссудативной и лихеноидпой формах содержание ТТГ было повышенным (2,56^-0,53 мМЬ/мл и 2,57±0,37 мМЕ/мл соответственно, р<0,001), а в период ремиссии поднималось ещё выше (3,11±0,51 мМЕ/мл и 3,12±0,83 мМЕ/мл соответственно, р<0,001)

Уровень Т4 был в пределах нормальных величин, а содержание ТТГ в сыворотке крови было повышенным при среднетяжелоч хечении в период обострения (2,74±0,38 мМЕ/л) с ещё большим последующим повышением в этой группе больных детей в период ремиссии (3,86^0,89 мМЕ/л).

Результаты наших исследований содержания трийодтиронина в сыворотке крови показывают, что Т3 был снижен во все периоды АтД, а самые низкие его значения были выявлены при среднетяжёлом течении в период обострения (2,09±0,17 нмоль/л, р<0,001). Следует отметить, что в период ремиссии уровень трийодтиронина в группе детей с тяжёлым течением заболевания снижался до 2,33±0,24 нмоль/л, а в группе со среднетяжёлым течением была выявлена тенденция к нормализации Тз (2,51±0,41 нмоль/л). Характер изменений Тз в зависимости от формы заболевания отражает достоверные снижения уровня Тз при эритемато-сквамозной и лихсноидной формах (рис.11).

Рис.11. Изменение уровня трийодтиронина в сыворотке крови при различных формах атонического дерматита и в различные периоды заболевания

Таким образом, выявленные особенности гормонального статуса при атопическом дерматите свидетельствуют о том, что гормоны щитовидной железы и коры надпочечников играют важную роль в процессе адаптации организма в условиях длительного хронического воспаления и связанного с этим состоянием стресса, и свидетельствует о дезинтеграции эндокринных изменений.

Табл.5. Показатели циклазной системы при аллергоматозях у детей

Группы детей цАМФ, нмоль/л АЦ в лейкоцитах ФДЭ в лейкоцитах цГМФ, нмоль/л Коэффициент цАМФ/цГМФ

нмоль (г белка)/час

Больные АтД, обострение 14,6+0,81 р<0,01 103,6+15,8 р<0,05 694,0+88,6 р<0,002 11,3+0,8 р<0,001 1,29

Больные АтД, ремиссия 15,1+0,65 р<0,001 - - 12,2+1,4 р<0,001 1,23

Больные диффузным нейродермитом, обострение 14,2+0,75 р<0,025 66,1+5,9 530,2+78,0 10,8+1.3 1,31

Больные диффузным нейродермитом, ремиссия 13,9+0,66 р<0,05 9,33+0,8 р<0,001 1,43

Здоровые дети 12,0+0,53 63,6+5,2 291,2+28,4 5,77+0,5 2,07

Проведённые комплексные исследования по состоянию циклазной системы при кожных проявлениях аллергии позволили прийти к заключению, что при этой патологии у детей имеют место существенные нарушения в системе циклических нуклеотидов (повышение уровня цАМФ и

цГМФ, а также увеличение активности ферментов метаболизма цАМФ - АЦ и ФДЭ лейкоцитов в остром периоде воспалительного процесса (табл.5).

Сдвиги в циклазной системе и содержании гормонов у детей с данной патологией находились в определённой зависимости. В отличие от детей, больных БА, у которых нами была выявлена недостаточность функции p-адренорецепторов и системы цАМФ, у детей с кожными проявлениями аллергии повышение величины активности АЦ и уровень цАМФ свидетельствуют о сохранении функциональной активности этих рецепторов и чувствительность АЦ к (3-адренергическим антагонистам. Повышение уровня цАМФ и цГМФ может быть следствием тканевой гипоксии, наблюдаемой при кожных проявлениях аллергии.

Состояние системы «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и циклических нуклеотидов у детей с заболеваниями сердца

Тесная связь между щитовидной железой и заболеваниями сердечно-сосудистой системы отмечается многими исследователями. Механизмы влияния тиреоидных гормонов на ССС многосторонни: прямое влияние на миокард, осуществляемое благодаря ядерным и неядерным процессам, вследствие чего изменяется транспорт аминокислот, инокозы и кальция через клеточную мембрану, передача информации с ядра па миофибриллы и внутриклеточные структуры. Быстрое мембранное действие тиреоидных гормонов реализуется благодаря кальцию, который выступает в роли вторичного мессенджера (G.J. Kahaly, 1998; Т.Н. Грекова и соавт., 2003). Прямое воздействие на кардиомиоцит путём связывания с ядерными Тз рецепторами; Тз увеличивает чувствительность ССС к симпатическим влияниям и ведёт к периферическим гемодинамическим изменениям. Гормоны щитовидной железы оказывают существенное влияние на генерацию электрического импульса и проводимость (Тз увеличивает частоту диастолической деполяризации, уменьшает продолжительность потенциала действия и рефракторный период миокарда предсердий).

Сила и частота сердечных сокращений, а также механизмы срочной адаптации сердца к патологическим состояниям находятся в значительной степени под регулирующим влиянием циклических нуклеотидов, опосредующих эффекты действия гормонов и нейротрансмигтеров на клетку (S. Ishiwata et al, 1997; С. Sette et al, 1934). Регуляция клеточного метаболизма кардиомиоцит а, осуществляемая тиреоидными юрмонами, связана с их влиянием на процессы, происходящие в митохондриях.

Для изучения активности системы циклических нуклеотидов с целью выяснения их роли в процессах биологического действия гормонов щитовидной железы на сердце и их влияния на процессы молекулярно-клеточных взаимоотношений при формировании и развитии ХСН у детей с кардиомионатиями (КМП) нами было проведено у детей определение содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (табл.6).

Табл.6. Содержание циклических нуклеотидов в крови у детей с кярдиомиопатиями

Биохимический ДКМП ГКМП КМП КМП, Контрольная

показатель п=3 п—18 без признаков ХСН, о-З осложнённая ХСН, п=3 группа, п=15

цАМФ, нмолъ/л 16,99±0,98 р*<0,02 14,38±0,69 р"*<0,001 15,82±0,74 21,07±1,12 12,77±1,1

цГМФ, нмолъ/л 6,81*0,35 7,84±033 р*<0,05 6,95±0,21 8,73±0,73 р*<0,02 6,45±0,07

Достоверность различий: * - р<0,05; ** - р<0,01

Установлено достоверное повышение уровня цАМФ (р<0,02) у детей с дилатационной кар-диомнопатией (ДКМП), в то время как при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) его содержание лишь незначительно увеличивалось. Концентрация цГМФ была достоверно выше (р<0,05) у детей с ГКМП по сравнению с его значениями в контрольной группе.

Нами выявлена определённая закономерность изменений содержания ЦН в сыворотке крови от наличия признаков ХСН. Повышение уровня цАМФ в 1,6 раза и достоверное увеличение цГМФ обнаружено у больных с недостаточностью кровообращения. Установлена прямая корреляционная связь (г=+0,61) (р<0,05) изменения концентрации цАМФ с величиной диастолического расслабления (КДР). Исходя из того, что увеличение КДР является ведущим фактором развития гипертрофии левого желудочка, можно утверждать, что цАМФ, обеспечивающему специфичность передачи и восприятия внешних сигналов, в том числе и гормонов, принадлежит важная роль в процессах ремодулирования миокарда. Возможно, высокое содержание цАМФ у детей с ДКМП, осложнённой ХСН стимулирует и регулирует специфическую эффекторную систему О-белков, которая оказывает модулирующее действие на аденилатциклазу и фосфолипазу. Последние, катализируя реакции синтеза и метаболизма ЦН, ионов кальция (Са2+), индозитол-1,4,5-фосфата и диа-цилглицерола обеспечивают реализацию ответа клетки. В результате активируются цАМФ-зависимый и протеинкиназный пути поступления Са2+ в клетку

Полученные нами данные показали, что содержание 111 изменялось как у детей с КМП, так и с нарушениями ритма сердца. Наивысший уровень ТТГ был обнаружен у детей с ДКМП (табл. 7).

Табл.7. Содержание ТТГ, ГГ, и Тэ в крови у детей с кардиомнопатиями и нарушениями ритма сердца в сравнении с контрольной группой здоровых детей

Группы детей вт4 т, ТТГ

пмоль/л нмоль/л мкМЕ/мл

Дилагационная кардиомнопатия 24,48±2,1* 1,7±0,16** 3,01±0,424*

Гипертрофическая кардиомнопатия 17,50±1,6 2,03±0,1 2,5±0,41

Тахиаритмии 22,02±2,7* 2,1±0,12 2,45±0,28*

Брадиаритмии 13,3±0,37 2,5±0,09 1,95±0,27

Экстрасистолии 14,82±0,97 2,3±0,14 1,8±0,12

Контрольная группа (здоровые дети) 18,87±0,48 2,48±0,08 1,75±0,17

Достоверность различий- * - р<0,05, - р<0,01

Нами было установлено, что содержание БТ4 наиболее достоверно высокое было у детей с ДКМП и тахиаритмиями. У детей с брадикардиями и экстрасистолией, а также больных с ГКМП изменения в содержании П4 были незначительны.

Анализ данных содержания Тз показал, что в ряде случаев у детей с ГКМП и тахиаритмией уровень Тз был достоверно снижен. В то же время наиболее низкое содержание Тз наблюдалось у детей с ДКМП. Эти данные потребовали дальнейшего исследования детей с ДКМП, что позволило выявить зависимость содержания гормонов щитовидной железы от стадии сердечной недостаточности (табл.8).

Табл.8. Содержание гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона в крови у детей с днлатационной кардиомиопатией

Группы детей с ДКМП в зависимости от стадии заболевания ГГ< М±ш нмоль/л т, М±т имоль/л ТТГ М±ш мкМЕ/мл

1-я группа НК - 1-2А ст (п=10) 20,61±3,56 2,051*0,21** 2,5±0,38

2-я группа НК - 2Б ст. (п=5) 15,98±1,91 1,78±0,32*» 3,52±0,68

3-я группа НК - 2Б-3 ст. (п=5) 18,28±5,20 0,91±0,11"* 3,51 ±0,73

Контрольная группа здоровых детей 18,27±0,48 2,048*0,08 1,75*0,17

Достоверность различий: ** - р<0,01; *** - р<0,001

Так, наиболее низкий уровень Т3 бьи выявлен у детей с НК 2В-3 ст, т.е у наиболее тяжёлых больных, у 80 % из которых в последующем был легальный исход. При снижении Тз было отмечено и повышение уровня 111 по мере нарастания тяжести СН. Причиной этих состояний могут быть метаболические нарушения (изменения функции печени, почек, снижение белка в плазме), применение различных медикаментов, изменения в биохимическом превращении самих гормонов щитовидной железы, в конечном счёте приводящие к одной из возможных причин «синдрома низкого Тз» - снижению активности фермента йодгиронин-5'-монодейодиназы, превращающей Т4 в Тз. Активность этого фермента заметно уменьшается при катаболических состояниях и под действием ряда препаратов, входящих в обязательную терапию ДКМП и аритмий, что приводит к уменьшению сывороточного уровня Тз (например, амиодарон)..

Таким образом, нами установлено, что выявленный комплекс нарушений в содержании циклических нуклеотидов, гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона у детей с кар-диомиопатиями и нарушениями ритма сердца свидетельствует о регулирующем влиянии тирсоид-ных гормонов и циклических нуклеотидов на процессы клеточного метаболизма и их нарушения при болезни.

У|М1И1 мцми

Рис.12. Содержание кортизола у детей с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца

«

Известно, что секреция кортизола может приводить к снижению системного АД, снижению ионов К*, снижению содержания гликогена в миокарде, стимуляции р-адреноблокаторов, принимая участие в патогенезе заболеваний. Результаты наших исследований содержания кортизола в крови у детей с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца показывают достоверное увеличение содержания кортизола у детей с ДКМП и ГКМП по сравнению с контрольной группой. У детей с нарушениями ритма сердца не было обнаружено отличий от показателей контрольной группы (рис.12)

Состояние гипофизарно-тиреондно-надпочечниковой системы у детей с хроническими заболеваниями почек

Хронический гломерулонефрит у детей - одно из наиболее тяжело протекающих заболеваний почек, особенности клинического течения и исход которого определяются не юлько нарушением деятельности почек, но и поражением других органов, среди которых особого внимания заслуживает вовлечение в патологический процесс эндокринной системы.

При оценке состояния гипофизарно-тиреоидной системы у детей с ХГН нами установлено, что наиболее значительные изменения показателей ТТГ, РТ4, и Тз обнаружены у детей с нефроти-ческим синдромом (табл.9).

У детей с пиелонефритом и гематурической формой ХГН показатели содержания ТТГ. РГ.) и Тз не отличаются от таковых у здоровых детей. Изменения в содержании тиреотропно! о и ти-реоидных гормонов не зависели от стадии заболевания, но была выявлена зависимость в содержании гормонов от длительности ХГН, проявляющегося нефротическим синдромом' так, если уровень РТ4 на 1-м году болезни находится в пределах нормальных величин, то при длительности ХГН от 2 до 5 лет - значительно выше.

Содержание ТТГ и тиреоидных гормонов, как известно, зависит от состояния функций почек Нами обнаружено, что при нарушении нормальных функций почек уровень Тз был достоверно снижен (р<0,001), а РТ4 - существенно выше (р<0,001), чем у детей с сохранёнными ренальны-ми функциями.

Табл.9. Содержание тиреондных и тиреотропного гормонов у детей с заболеваниями почек

Заболевание Тироксин (FT4), пмоль/л Трнйолтиронин (Т3), нмоль/л Тиреотропный гормон (ТТГ), мкМЕ/мл

Нефротическая форма ХГН, п=43 46,081:5,35* 2,16±0ДЗ 2,55±0,38

Смешанная форма ХГН, п=26 31,5±7,42** р<0,05 2,12±0,11** р<0,005 2,45±0,39

Гематурическая форма ХГН,п=9 20,19±2,57 2,66±0,45 1,52±0,3

Хронический пиелонефрит, п~18 18,8±2,08 2,7±0,2 1,95±0,25

Контрольная группа, п=20 18,6±0,36 2,44±0,14 1,36±0,27

Достоверность различий * - р<0,05, ** - р<0,01

Нами установлено, что патогенетическая терапия оказывает значительное влияние на состояние гипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников у больных с заболеваниями почек. Были выявлены наиболее существенные изменения в содержании гормонов у детей, получающих пульс-терапию сомомедролом по сравнению с контролем. Уровень FT4 достоверно выше (41,77±11,77 пмоль/л), Тз - существенно ниже (1,64±0,2 нмоль/л) (р<0,05), а ТТГ умеренно снижен (1,77±0,33 мкМЕ/мл). По окончании пульс-терапии, через 2-3 недели, у 62,5 % детей было выявлено увеличение содержания трийодгиронина и ТТГ, что свидетельствует о кратковременности нарушений в содержании гормонов гипофиза и щитовидной железы у этих больных. У детей с ХГН, которые получали преднизолон per os и циклоспорин А, установлена прямая зависимость между содержанием Тз и сроками наступления ремиссии. Это может служить критерием оценки эффективности терапевтических мероприятий (оформлено как патент на изобретение совместно с к.м.н У.Н. Клочковой и группой соавторов). Выявленные нами изменения в содержании кортизола в сыворотке крови связаны также с патогенетической терапией, проявляющиеся угнетением деятельности коры надпочечников. При отмене гормональной терапии происходит нормализация функции коры надпочечников.

СИСТЕМА «ИОНИЗИРОВАННЫЙ КАЛЬЦИЙ - КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ» ПРИ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ

Известна важная роль ионов кальция в регуляции различных органов в норме и патологии С одной стороны, Са2+ является внутриклеточным вторичным мессенджером, запускающим большинство внутриклеточных процессов, как поддерживающих нормальную функцию клеток, так и приводящих, в конечном итоге, к их повреждению и гибели. С другой стороны, регуляция уровня кальция в организме, его гомеостаз поддерживается Са2+регулирующими гормонами и пептидами-ПТГ, КТ, остеокальцин. Отсюда можно говорить о системе «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» Как показали наши данные, эта система участвует в механизмах развития многих соматических заболеваний у детей.

Состояние Са2+ и кальцнйрегулирующих гормонов у новорождённых детей с перинатальной патологией ЦНС

Комплексное изучение состояния ионизированного кальция и кальцийрегулирующих гормонов в динамике неонатальной адаптации у доношенных и недоношенных новорождённых с различной степенью перинатальной патологии ЦНС позволило установить, что динамика Са2+ в сыворотке крови у доношенных новорождённых зависела от степени выраженности перинатальной патологии. Это отчётливо прослеживается на 1-й неделе неонатальной адаптации (рис.13).

Са2+ Пяратгормон

Кальциюнин

Рис.13. Динамика содержания Са2+, паратгормона и кальцигонина в сыворотке крови у доношенных новорождённых с перинатальной патологией ЦНС различной степени тяжести

К концу 2-й недели жизни ею уровень нормализовался, оставаясь фактически неизменным до 4-й недели Гипокальциемия выявлена у детей с тяжелым поражением ЦНС. Адекватным адаптационным ответом на изменения Са2+ у доношенных новорождённых являлось увеличение содержания ПТГ и снижение уровня КТ.

Нами установлено, что в то же время у недоношенных детей изменения в содержании Са2+ в крови зависели не только от поражения ЦНС, но и от гестационного возраста ребёнка (рис.14). Снижение уровня Са2+ находилось в прямой зависимости от гестационного возраста новорождённого (1,30±0,02 ммоль/л, 1,20±0,01 ммоль/л и 1,01±0,03 ммоль/л на 1-й неделе соответственно степени тяжести; 34-36 недель гестации и 1,26±0,02 ммоль/л, на 31-33 неделе гестации, 1,21±0,04

ммоль/л на 28-30 неделе гестации) Обращает на себя внимание тот факт, что у глубоко недоношенных детей уровень Са2+ был несколько выше, что в определённой мере связано с включением в арсенал неотложных мероприятий препаратов кальция.

Са1+ Паратгормон

Калыштовии

•34-36 недель гестации (условно здоровые)

-31-33 недели гестации

-28-30 недель гестации

Рис.14. Динамика уровня ионизированного кальция, паратгормона и кальцитонина у недоношенных детей различного гестационного возраста

Анализ динамики изменений кальцийрегулирующих гормонов показал, что у большинства недоношенных детей формируется достаточно хороший гормональный ответ на снижение содержания а именно, увеличение уровня ПТГ и снижение содержания КТ Сформированность гормонального ответа позволяет достичь нормализации концентрации Са2+ в крови у эшх детей уже к концу второй недели жизни.

Содержание кальцийрегулирующих гормонов и маркёра костного метаболизма остеокальцина у детей и подростков при бронхиальной астме

Известно, что на обострение БА и связанное с ним развитие тканевой шпоксии организм реагирует также изменением в метаболизме кальция. Сопутствующая обострению БА гиперпродукция противовоспалительных цитокинов, активация перекисного окисления липидов оказывает отрицательное влияние на процессы кальциевого обмена Мы изучали изменения содержания па-ратиреоидного гормона, кальцитонина и остеокальцина в сыворогке крови при бронхиальной астме в зависимости от тяжести течения, пола, возраста пациентов и характера патогенетической терапии. При индивидуальной оценке изменений содержания паратиреоидного гормона, кальцито-

нина, у 87 (66,9 %) из 130 детей, находившихся под нашим наблюдением, были выявлены разнонаправленные отклонения гормональных показателей от границ нормальных значений по сравнению с группой практически здоровых детей. Наиболее частые отклонения уровня гормонов от границ нормальных значений были выявлены при бронхиальной астме тяжёлого течения - у 54 (76 %) детей. В табл. 10 приведены данные об изменениях содержания 1111, КТ и остеокальцина у детей с БА на фоне лечения иГКС.

Табл.10. Динамика содержания паратгормопа, кальцитонина и остеокалыдина при БА у детей и подростков на фоне лечения нГКС

Длительность лечения ИГКС до 3 мес. м±Д 3-6 мес. м±А 6-12 мес. м±Д 1-2 года м±Д 2-3 года м±Д 3-4 года м±Д 4-6 лет м±Д

Паратгормон (пг/мл) Число детей (п) 25,86±6,82 (п=7) 23,77±14,48 (1Гб) 25,11±10,39 (п=8) 45,02±14,64 (п=11) 32,25±6,9 (п=15) 28,831-6,37 (п=15) 17,76±9,31 (п-6)

Кальци гонин (нг/мл) Число детей (П) 6,64±2,79 (п=9) 4,07±0,93 (п=5) 4,79±1,47 (п=6) 5,70±2,09 (п=11) 5,64*1,95 (п=14) 5,2±1,43 (п—14) 6,67X3,42 (п=6)

Остео кальцин (нг/мл) Число детей (п) 129,27±14,47 (п=9) 103,57±40,98 (п=5) 156,71 ±28,39 (п-8) 150,1*27,58 (п=10) 157,24±38,47 (п-13) 136,12±22,46 (п-15) 113,15±52,67 (п=7)

Изменения содержания ПТГ и КТ на фоне лечения БА тяжёлого течения иГКС в течение 6 - 12 месяцев носили, вероятно, адаптационный характер, соотношения уровней ПТГ и КТ в сыворотке крови оставались физиологическими При более длительном применении иГКС (2 года и более) нарушаются физиологические взаимоотношения между содержанием ПТГ и КТ, оба эти показателя увеличиваются. Восстановление их взаимоотношений происходило при включении в 1ерапию препаратов кальция в сочетании с витамином Оз.

Известно, что в период интенсивного линейного роста костей туловища и конечностей значительно возрастает потребность организма в кальции Мы сравнили изменения содержания ПТГ, КТ и остеокальцина у детей 7-11 лет и мальчиков 13-17 лет. Нами было обнаружено, что в группе мальчиков 13-17 лет уровень паратгормона был выше, а кальцитонина ниже. Снижение остеокальцина у мальчиков 13-17 лет было выявлено спустя 2-3 года после начала лечения иГКС.

Таким образом, нами установлено, что изменения содержания ПТГ, КТ и остеокальцина в большей степени зависели от тяжести и течения БА и длительности лечения иГКС. Длительное лечение БА иГКС сопровождается повышением ПТГ, снижением содержания остеокальцина в крови и снижением прочности костной ткани по данным денситометрии Анали! полученных данных диктует необходимость мониторинга кальцийрегулирующих гормонов в крови и динамической оценки плотности костной ткани в процессе терапии иГКС, а также проведение превентив-

ной терапии комбинированными препаратами кальция изолированно или в сочетании с витамином Бз во избежание развития остеопении, а при более длительной терапии иГКС - остеопороза.

Особенности функционального состояния системы «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» у детей с судорожным синдромом

Известно, что судорожный синдром является одной из актуальнейших проблем в педиатрии, он может входить в комплекс многих патологических состояний, а может быть дебютом эпилепсии (Л.О. Бадалян, 1980; В.Г. Билан и соавт., 1999; М.И. Медведева, 2001, О.И. Маслова, 20002001). Нами были изучены изменения в системе «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» и их взаимосвязь с генерализованными судорожными пароксизмами до и на фоне антиконвульсивной терапии.

Установлено, что у больных с генерализованными пароксизмами ещё до назначения им ан-тиконвульсантов отмечается гинокальциемия (рис.15).

Са!* Паратгормон

Кальцитоннн

• 1 '— —П'а

II I Ь *** ' N а —.. — г г

-1^01 • р<0,1К11

Ос юпическими судорогами Вс юнико-клоннческими судорогами □ с полиморфными судорогами

Мк Ь-Ымсс СслмИм

Рис.15. Уровень ионизированного кальция, паратгормона и кальцитонина до и на фоне лечения антиконвульсантами больных с тоническими, тонико-клоническими и полиморфными судорогами

Гипокальциемия по принципу обратной связи вызывает повышение уровня паратгормона для нормализации содержания Са2+ путём усиления процессов резорбции костной ткани. В ответ на деминерализацию кости повышенным уровнем Ш Г возникает защитная реакция - снижение содержания КТ с целью уменьшения резорбтивных процессов. Однако, при развитии судорог, как показали наши данные, происходит нарушение физиологических взаимоотношений между ПТГ и КТ Степень этих изменений зависит от вида судорог Так, у 42,3 % больных с тоническими паро-

ксизмами выявлены достоверные изменения в содержании Са2+, паратгормона и кальцнтонина (р<0,001), у детей с тони ко-клон ическими судорогами обнаружена гипокальциемия, сопровождающаяся увеличением содержания паратгормона и резким увеличением кальцитонина уже более чем у 50 % больных. А у детей с полиморфными судорогами гипокальциемия с повышенным содержанием ПТГ и КТ была выявлена в 100 % случаев. Противосудорожная терапия в течении 6 месяцев вызывает нарастание гипокальциемии, обусловленное, главным образом, побочным эффектом антиконвульсантов на метаболизм витамина Вз в печени, а также непосредственным инги-бированием всасывания кальция в кишечнике и компенсаторным увеличением ПТГ, направленного на коррекцию уровня Са. Проведённый корреляционный анализ между уровнем ионизированного кальция й кальцийрегулирующих гормонов у больных всех групп, не леченных антиконвуль-сантами, выявил отрицательную корреляционную зависимость между уровнем Са2+ и содержанием 1111 (г=0,605, р<0,05) (рис.16). В то же время была выявлена положительная корреляция между концентрацией паратгормона и кальцитонина (1=0,758, р<0,01), указывающая на параллельное увеличение содержания этих гормонов.

При лечении антиконвульсантами у больных с генерализованными пароксизмами независимо от типа пароксизма была выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем Са2+ и парап ормоном (г=-0,455, р<0,01) и концентраций паратгормона и кальцитонина, т.е. на фоне противосудорожной терапии у больных развивается гипокальциемия, которая вызывает компенсаторное повышение содержания ПТГ и снижение уровня КТ.

Iй

I

у=-0 005 х Х+1,29

у=-0,0002хХ+1,10

Пярттгорнои (яг/мл) •до лечения 1 1 на фойе лечения

Пярггторчвп (ГИ /»11)

•до лечения ■ • на фоне лечения

Рис.16. Взаимоотношение ионизированного кальция н паратгормона у больных до и на фоне лечения АК

Взаимоотношение кальцитонина и паратгормона у больных до и на фоне лечения АК

Таким образом, у больных детей с генерализованными пароксизмами ещё до назначения противосудорожной терапии уже имеют место нарушения взаимоотношений в системе «ионизированный кальций - кальцийрегулирующие гормоны». Эти изменения зависят от тяжести выра-

женного судорожного синдрома, а в результате лечения антиконвульсантами восстанавливается их физиологическое взаимодействие.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперимент е животными

Важным теоретическим и практическим звеном работы явилось проведение нами исследований по изучению in vivo участия стрессорных гормонов в адаптации мозга к гипоксии при ау-диогенной эпилепсии у крыс.

Известно, что адаптация к стрессу повышает резистентность животных не только к стрес-сорным повреждениям, но также и к фибрилляции сердца, острой ишемии, инфаркту миокарда, в несколько раз уменьшает смертность при сублетальной гипоксии (Ф.З Меерсон, В П. Пожаров и др., 1993).

Однако до последнего времени не изучено, как влияет предварительная адаптация к гипоксии или к кратковременному курсу электростимуляции в режиме, принятом для течения больных, например, с бронхиальной астмой или нервно-психическими заболеваниями (Ф 3 Меерсон, В А Салтыкова, 1981, Ф.З. Меерсон и соавт, 1990, 1993) на выраженность субдуральных кровоизлияний, обычно наблюдаемых в мозгу при аудиогенной эпилепсии у крыс

С этой целью у крыс линии Крушинского - Молодкиной со спонтанной аудио! енной эпилепсией были проведены исследования по оценке функционального состояния системы «гипофиз - кора надпочечников» под влиянием предварительной адаптации к длительной периодической шпоксии в апробированном режиме, а также под влиянием адаптации к кратковременным стрессам, вызывавшимся курсом электростимуляции.

Проведённые исследования выявили защитное влияние предварительной адаптации к периодической гипоксии на развитие аудиогенной эпилепсии (табл.11).

Табл.11. Защитный эффект адаптации к периодической гипоксии при аудиогенной эпилепсии и субдуральных кровоизлияниях

Группы животных (число животных) Содержание корти-зола в плазме крови (пмоль/л) Частота возникновения субдуральных кровоизлияний, */• Средняя плошадь субдуральных кровоизлияний, мм2 Латентный период развития судорожного припадка, с

Аудиогенная эпилепсия, п=7 41,5±1,7 86±14 48,6+21,9 5,0±0,7

Аудиогенная эпилепсия у крыс, адаптированных к гипоксии, п=10 19,2±1,7»* 40±16* 5,6±2,0" 10,1±1,8

Достоверность различий * - p^O.OS, ** - P'Ü.O1

Латентный период возникновения судорожного припадка у адаптированных животных увеличился вдвое, что свидетельствует об уменьшении возбудимости ЦНС. Существенно, что ранее ни при адаптации в условиях высокогорья, ни при двухнедельной барокамерной адаптации к «жё-

сткой» гипоксии на «высоте» 5000 м над уровнем моря изменений длительности латентного периода возникновения эпилептоформной активности не наблюдалось (А.П. Крушинский, Т.В. Ря-сина, В.Б. Кошелев и др., 1989).

Нами установлено, что у адаптированных животных резко снижено содержание в крови маркёрного стрессорпого гормона кортизола. У животных контрольной группы на высоте развития аудиогенной эпилепсии уровень кортизола составил 41,5±1,7 нМ/л, а у адаптированных животных- 19,2±1,7 нМ/л (р<0,05).

Частота субдуральпых кровоизлияний у адаптированных к гипоксии крыс была в 2,2 раза меньше, чему неадаптированных животных. Если в контрольной группе в 42 % случаев наблюдались обширные сливные кровоизлияния, то у адаптированных крыс они полностью отсутствовали. Средняя площадь субдуральных кровоизлияний у адаптированных к гипоксии крыс была в 8,6 раза меньше по сравнению с контрольной группой животных (48,6±21,9 и 5,6±2,0 соответственно, р<0,01).

Таким образом, адаптация к периодической гипоксии привела к снижению уровня в крови «•рессорного гормона кортизола и частоты и площади субдуральных кровоизлияний.

Результаты второй группы экспериментов показали, что адаптация к курсу электростимуляции достоверно удлиняла латентный период судорог, а также снизила тяжесть судорог на 15 минут после их начала (табл. 12).

Это уменьшение интенсивности судорожного синдрома сопровождалось снижением уровня АК ГГ и кортизола у животных, адаптированных к курсу электростимуляции (табл. 13).

Содержание уровня АКТГ снижалось с 32,4±2,6 до 21,8±1,3 нг/мл, а кортизола - с 43,9±3,8 до 23,9±3,5 нм/л (р<0,05). Возможно, этот фактор играл наряду с другими известную роль в ограничении проявлений аудиогенной эпилепсии.

Табл.12. Влияние курса ЭС на некоторые показатели, характеризующие устойчивость крыс линии КМ к аудиогенной эпилепсии

Группы животных Латентный период до развития судорожного припадка Тяжесть судорог, баллы Содержание АТФ в ткани мозжечка, нг/мг белка

Интактные животные, п~8 - 5,1+0,9

После курса ЭС, п=8 - - 4,9X0,7

Аудиогенная эпилепсия, п=11 3,8л0,6 2,3+0,1 3,2+0,3*

Предварительная ЭС + аудио-генная эпилепсия, п~12 4,8±0,3 1,3+0,2* 5,1+0,5**

** - достоверность р<0,05, * - по сравнению с животными, не прошедшими курс ЭС, ** - с интак-тнычи животными

Содержание уровня АТФ в мозжечке при аудиогенных судорогах было весьма значительным, но практически полностью предупреждалось адаптацией к ЭС.

Таким образом, адаптация к курсу ЭС, подобно адаптации к кратковременным стрессам, удлиняла латентный период энилептогенного стресса, ограничивала тяжесть приступов аудио1 ен-ной эпилепсии, предотвращала падение уровня АТФ в мозжечке, которое является важным критерием нарушения энергетического метаболизма головного мозга.

Табл.13. Содержание АКТГ и кортизола у крыс, адаптированных к курсу ЭС

Группы ясивотных АКТГ, иг/мл Кортизол, нМ/л

Животные, адаптированные к ЭС (12 крыс), п-12 21,8±1,3 23,9*3,5

Неадаптированные животные, п-11 32,4±2,6 43,8±3,8

Достоверность различий р<0,05

В связи с этим можно сделать заключение, что адаптация к сгрессорным воздействиям в форме ЭС является эффективным фактором против эпилептогенных субдуральных кровоизлияний.

Таким образом, нами установлено, что адаптация к периодической гипоксии и к курсу электростимуляции ограничивает субдуральные кровоизлияния при аудиогенных эпилептоформных судорогах у крыс и значительно снижает содержание стрессорных гормонов.

Опыты in vitro

Клинические и экспериментальные исследования последних лет свидетельствуют о том, что нейроны мозга, в отличие от клеток других типов, быстро повреждаются и часто гибнут при кратковременном нарушении кровообращения (D.W Choi, 1987, 1992). Установлено, что ключевую роль в отсроченной гибели нейронов при судорожном синдроме, развитии нейродегенератив-ных заболеваний играет длительная стимуляция глутаматных рецепторов, вызванная избыточным выделением и накоплением во внеклеточном пространстве эндогенного возбуждающего нейроме-диатора глутамата (Глу) (D.W. Choi, S.M. Rothman, 1990; D W. Choi, 1992; J. Masson et al, 1999)

Глу при длительной экспозиции может оказать повреждающее действие на нервные клетки - вызвать нейротоксичный эффект, что было продемонстрировано in vitro на нейронах сетчатки (А. Lucas, 1957) и in vivo инъекцией Глу в мозг (J W. Olney, W. Sharpe, 1969) Определяющим фактором повреждения и гибели нейронов является быстрое и некотролируемое увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ в цитозоле (|Са2'Ю (Б.И. Ходоров и др., 1992, RP Randal, S.A Thayer, 1992; W Danysz, G. Rarsons, 1998 и другие). При этом уровень внеклеточного Ca значительно изменяется: он уменьшается. Была обнаружена прямая корреляция между степенью повреждения нейронов и количеством изотопа 45Са2\ который накапливался в нейронах во время их экспозиции с Глу (М.С. Kurth et al, 1989). Однако динамика изменения выхода 45Са2+ во время и после действия Глу практически не изучены.

В связи с этим нами были проведены экспериментальные исследования по изучению накопления 45Са2+ в нейронах, захвата 45Са2+ нейронами и выхода во время и после действия глутама-та.

Радиоизотопный метод исследования позволил точно установить, как изменяется в течение длительного Глу воздействия и в постглутаматный период скорость накопления (ЦКс>). Добавляя изотоп 45Са2+ во внеклеточную среду на одинаковые отрезки времени на различных этапах эксперимента, мы отслеживали изменение входящего потока Са2+ по изменению количества накопленного клетками за одно и то же время изотопа (захват 45Са2+). Полученные результаты суммированы и представлены на рис. 17.

Скорость накопления изотопа изменялась в течение Глу воздействия: возрастая в первые минуты Глу воздействия примерно в 5,5-8 раз, скорость накопления изотопа в постглутаматный период лишь в 1,5-2 раза превышает уровень покоя.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в течение длительного Глу воздействия и после его окончания поток Са2+ в клетки значительно снижается по сравнению с началом активации. С. Яовептилд и в. \УезЛгоок (1993) указывают, что такое медленное снижение в полной проницаемости нейрональной мембраны во время положительной стимуляции Глу рецепторов может происходить из-за нарушения структуры ММГ>А каналов в результате Са2+ зависимой деполимеризации субмембранных активных филаментов.

ОГлу ВПкм Глг

* - р<0,05; " - р<0,01 по сравнению с первым столбиком

Рис.17. Отношение захвата "Са2+ в культивируемых зернистых клетках в разные моменты Глу воздействия и постглутаматного периода к захвату 4>Са2* в состоянии покоя (ось ординат, усл. ед).

Во всех опытах каждое значение - результат усреднения значений, полученных в 5-6 отдельных чашках/лунках с сестринскими нейрональными культурами. По оси абсцисс - момент добавления изотопа в среду от начала действия Глу (слева) или в постглутаматный период (справа). Время инкубации с изотопом 2 минуты

Скорость накопления 4sCa2* в постглугаматный период после короткого (нетоксичного) Glu воздействия

Оценку выхода 45Са2+ из нейронов после глутаматного воздействия проводили по следующему протоколу: в этих опытах 45Са2+ добавляли в инкубационный раствор на 5 минут сразу же после быстрой (15-20 секунд) промывки культуры клеток от Глу. В среднем URo в постглутамат-ный период была в 2,20±0,16 раза выше, чем в состоянии покоя (суммированы результаты 8 опытов, в каждом из которых было использовано 6 чашек/лунок на пробу).

Если сравнивать эти результаты с теми, что получены при длительном глутаматном воздействии, то можно сделать заключение, что возрастание захвата после короткого Глу воздействия в среднем было не меньше, чем после длительного. Причиной увеличения захвата 45Са2+ в постглу-таматный период, по-видимому, является вторичная активация NMDA рецепторов эндогенно выделяющимися возбуждающими аминокислотами, о чём свидетельствуют опыты с использованием конкурентного антагониста NMDA рецепторов АР-5 (аминофосфоновалериановая кислота). Добавление этого вещества (200 мкМ) во внеклеточную среду вместе с изотопом снижало скорость накопления изотопа клетками практически до уровня контроля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, впервые проведённые комплексные исследования гормонального статуса, кальциевого гомеостаза и циклазной системы при соматических болезнях у детей выявили отчётливые и взаимосвязанные клинико-биохимические изменения, подтверждающие важную роль в патогенезе соматических заболеваний, и свидетельствующие, с одной стороны, об участии эндокринной системы в адаптации организма ребёнка к развитию заболевания, с другой - получены чёткие данные о зависимости гормональных и биохимических изменений от тяжести заболевания

Разработанная концепция о биологической значимости гормонального статуса в механизме формирования и развития соматических болезней легла в основу принципиально нового подхода к проведению патогенетической терапии, включающей в ряде случаев гормональную заместительную терапию, особенно если это касается гормонов щитовидной железы.

Нами было обнаружено, что у детей с соматическими заболеваниями, протекающими в тяжёлой форме, независимо от патологии, было выявлено снижение трийодтиронина при нормальном уровне ТТГ (рис. 18). Эти изменения трактуются как «синдром низкого Тз» или «синдром не-тиреоидного больного», которые характерны для соматических болезней тяжёлого течения, сопровождающихся развитием сердечной, почечной и печёночной недостаточности, при которых нарушается активность йодтиронин-5-монодейодиназы, превращающей Т4 в Т3. При этом могут наблюдаться клинические симптом гипер- или гипотиреоза, которые имеют место, как показали наши данные, у недоношенных детей с выраженной патологией ЦНС, тяжёлых формах бронхи-

альяой астмы и атонического дерматита, дилатационной кардиомиопатии, хронической почечной недостаточности при хроническом гломерулонефрите. При обследовании этих больных детей необходимо дифференцировать «синдром низкого Тз» от гипотиреоза, для которого характерны повышенный уровень ТТГ при нормальном или сниженном (в зависимости от субклинического или явного гипотиреоза) Т4. Необходимо подчеркнуть, что уровень Тз при гипотиреозе имеет тенденцию снижаться позже, чем Т4.

Ш Новорожденные дети с патологией ЦНС с гестапиоиныи возрастом 28-32 недели В} Бронхиальная астма тнжвлого течения в пристуниый период 0 Атонический дерматит тяжелого течения с воспалительный процессом ВДКМП с ХСН и НК 28-3 степени ВХГН (иефропческяй синдром) □ Контрольная группа

Рис. 18. Содержание трийодтиронина (Т3) при наиболее тяжелых состояниях соматической зависимости (* - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001)

Причиной сниженного Т3 при тяжёлых формах соматических болезней могут быть как метаболические нарушения, изменения функции печени, почек, снижения белка в плазме, так и применение различных медикаментов. Так, у больных с ДКМП был выявлен вариант, когда низкий Тз сочетался с нормальным или высоким Т4. Такое сочетание, по нашим данным и данным других авторов (G.J. Kahaly, 1998) возможно, когда больным вводилось большое количество йода, которое обнаружено в наиболее часто применяемом в кардиологии препарате амиодарон, содержащем 37 % йода по весу. Этот препарат замедляет клиренс Т4, подавляет 5'дейодирование, антагонирует с рецептором тиреоидных гормонов и стимулирует секрецию ТТГ.

Полученные нами экспериментальные данные in vivo об участии стрессорных гормонов в адаптации мозга к гипоксии и курсу электростимуляции при аудиогенной эпилепсии у крыс доказывают важную роль стрессорных гормонов, снижение уровня которых сопровождается ограничением проявлений кровоизлияний в мозгу крыс, и открывают новые возможности для разработки наиболее эффективной адаптационной защиты в клинике. В опытах in vitro получены новые данные о скорости накопления 45Са2+ в культивируемых зернистых клетках мозжечка в разные моменты глутаматного воздействия, что способствует более полному раскрытию сути основных ме-

*

2.5

ханизмов регуляции Са2+ гомеостаза нейронов мозга в покое, при физиологических и патологических воздействиях,

ВЫВОДЫ

1. Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66,9 % детей с аллергическими болезнями, 44,5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и 75,6 % детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней

2. У новорождённых детей с перинатальной патологией центральной нервной системы, как правило, выявляются изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников», которые зависят от гестационного возраста и тяжести поражения центральной нервной системы. При тяжёлых формах этой перинатальной патологии и вирусно-бактсриальных заболеваниях эти изменения проявляются транзиторным гипотиреозом и угнетением глюкокортикоидной функции коры надпочечников Применение коротким курсом тироксина вызывает у детей нормализацию показателей гормонального статуса с последующим улучшением психосоматическою развития. У недоношенных детей с патологией центральной нервной системы выявляется гипокальциемия, повышение содержания паратгормона и уменьшение кальцитопина. Степень этих изменений зависит от гестационного возраста и тяжести поражения центральной нервной системы

3. У детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом изменения в гормональном статусе могут рассматриваться как проявления дезинтеграции в системе нейро дадокринной peí у-ляции вследствие истощения компенсаторных механизмов при тяжёлом течении аллергических заболеваний, выражающиеся в виде снижения продукции кортизола, повышении уровня тироксина при сниженном уровне трийодтиронина, повышения уровня тиреотропного i ормона.

4. У детей с кардиомиопатиями и аритмиями сердца нарушения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» проявляются в снижении содержания трийодтиронина, повышении концентрации свободного тироксина, тиреотропного гормона и кортизола, и зависят от стадии и тяжести болезни При хроническом iломерулонефрите эти изменения выражаются в уменьшении содержания трийодтиронина, повышении концентрации свободно! о тироксина и тиреотропного гормона, что может бьггь обусловлено нарушением процессов дейодировапия в почечной ткани Снижение содержания кортизола в сыворотке крови у этих больных отмечается только при длительной стероидной терапии.

5. Особенности изменений тиреоидного гомеостаза при тяжёлых проявлениях соматических заболеваний у детей всех возрастов выражаются в значительном снижении содержания трийодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции пе-

чени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.

6. У детей с тяжёлыми формами аллергических болезней, развитием хронической сердечной недостаточности и при дилатационной кардиомиопатии выявлены нарушения в циклазной системе, выражающиеся в увеличении содержания цАМФ и цГМФ.

7. У детей с различными соматическими заболеваниями выявлены нарушения в Са2+ гомео-стазе и его гормональной регуляции, зависящие от характера патологии и сё тяжести Обнаруженные нарушения физиологических взаимоотношений между содержанием паратгормона и кальцитонина, восстанавливаются только при включении в терапию препаратов кальция и витамина Оз. При длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными глкжокортикостероидами повышается содержание паратиреоидного гормона и уменьшается содержание остеокальцина в сыворотке у детей и подростков, что является прогностически неблагоприятным фактором, приводящим к развитию осхеопении, и в последующем - остеопорозу.

8. У детей 2-7 лет с генерализованными судорожными пароксизмами выявлена гипокаль-циемия, увеличение содержания паратгормона и кальцитонина. Изменения этих показателей зависят от тяжести и выраженности судорожного синдрома Противосудорожная терапия в течении 6 месяцев у детей с генерализованными пароксизмами вызывает нарастание обнаруженных изменений Включение в терапию этих детей наряду с антиконвульсантами витамина Бз в течение 2-4 месяцев приводит к нормализации содержания Са2+, паратиреоидного гормона и кальцитонина.

9 Адаптация к периодической гипоксии и к курсу электростимуляции значительно снижает содержание стрессорных гормонов и ограничивает субдуральные кровоизлияния при аудиогенных эпилептических судорогах у крыс.

10. Гиперстимуляция глутаматных рецепторов приводит к увеличению захвата 45Са2+ культивируемыми нейронами мозга крысы, которое остаётся высоким и в постглутамагный период. Блокада глутаматных рецепторов в постглутаматный период снижает накопление 45Са2+, что свидетельствует о вторичной активации ЫМЭА подтипа глутаматных рецепторов эндо!енным глута-матом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние системы циклического АМФ и содержание некоторых гормонов при аллергических заболеваниях у детей» // в кн.: «Аллергические заболевания у детей». Саратов, 1978. С.19-21. (Соавт.- Ю А. Юрков, М.И. Баканов, Т.С. Соколова).

2. Система циклических нуклеотидов при аллергических заболеваниях у детей // в кн.: «Циклические нуклеотиды». Ташкент, 1978. С 102-103. (Соавт.: М.И. Баканов, Т.Ю. Авакян, Ю.В. Захидов).

3. Взаимосвязь изменений циклазной системы и содержания некоторых гормонов при бронхиальной астме у детей // ж «Педиатрия», 1979, №11. С.18-21 (Соавг . Ю.А. Юрков, М.И. Баканов, Ю.В. Захидов).

4. Система циклических нуклеотидов и содержание некоторых гормонов при аллергодермато-зах у детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», № 1, 1980. С.36-41. (Соавт.: Ю.А. Юрков, М.И. Баканов, Ю В. Герасимова, Т.С. Соколова).

5. Изменения в гормональном статусе у детей с бронхиальной астмой // ж. «Педиатрия», 1981, № 6. С.32-35. (Соавт : И.И. Балаболкин, Н В Юхтина, Г.А. Юсупов, Д.Ш Мачарадзе)

6. Содержание некоторых гормонов при бронхиальной астме и аллергодерматозах у детей // Тезисы докладов XI Всесоюзного съезда детских врачей. 1982. С.48. (Соавт.. И.И. Балаболкин, М.И. Баканов).

7. Опыт проведения интенсивной терапии бронхиальной астмы у детей // Всесоюзная конференция «Актуальные проблемы аллергии в педиатрии». М., 1987. С.181-182. (Соавт. М.И. Баканов).

8. Концентрация паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови у грудных детей с бактериально-вирусной инфекцией // в сб. «Метаболические факторы риска нри эндокринопатиях у детей». М., 1988. С.120-123 (Соавт.: В.А. Агейкин, Т.А. Дудина)

9. Функциональное состояние щитовидной железы и гипофиза у детей грудного возраста с вирусно-бактериальной инфекцией // Сборник трудов ДГБ № 9. М., 1990. С.22-23. (Соавт.: В.А. Агейкин, Т.А. Дудина, В.А. Зубкова).

10. Функциональное состояние щитовидной железы и гипофиза у детей от матерей с заболеваниями щитовидной железы // Материалы межрегиональною научно-нракгическою симпозиума «Актуальные вопросы детской эндокринологии». Томск, 1990 С 28-29 (Соавт ■ В А Агейкин, В.М. Скрипкина, Л.В. Сапелкина).

11. Изменения эндокринного статуса у детей с бронхиальной астмой // ж. «Педиатрия», № 8, 1991 С.23-26. (Соавт. И.И Балаболкин, Н.В. Юхтина, Г.А Юсупов, ДШ Мачарадзе)

12. Кальцийрегулирующие гормоны при атопическом дерматите у детей // Тезисы Всесоюзной конференции «Аллергические заболевания у детей» Махачкала, 199! С 29 (Соавт В.А Ревякина, М.И. Баканов).

13. Содержание тиреоидных гормонов и кортизола у детей грудного возрасха с атопическим дерматитом // Тезисы Всесоюзной конференции «Аллергические заболевания у детей» Махачкала, 1991. С.34. (Соавт.: В.А. Ревякина, И.И. Балаболкин)

14 Кальциевый гомеостаз при генерализованных судорогах у детей // ж. «Здравоохранение Кыргызстана», 1993, № 3. С.63-65. (Соавт. А.К. Бакаева).

15. Оптимизация антиконвульсивной терапии и коррекция метаболитных нарушений при генерализованных приступах у детей // ж. «Врач», 1993, № 3 С 16-18. (Соавт • А К Бакаева, О.И. Маслова, В.Г. Пинелис).

16. Состояние эндокринной регуляции процессов обмена кальция у детей с атоническим дерматитом // Тезисы конференции по дерматовенерологии. Владивосток, 1992. (Соавт.: В.А. Ревякина, МИ. Баканов).

17. Содержание гормонов щитовидной железы у детей с лёгочной патологией из районов радиационного загрязнения ЧАЭС // Тезисы Международного симпозиума по санаторно-курортному лечению больных, пострадавших от аварии на ЧАЭС. М., 1993. С.17-18. (Со-авт.: М.А. Хан, И.И. Балаболкин).

18. Адаптация к периодической гипоксии ограничивает субдуральные кровоизлияния при ау-диогенных эпилептоформенных судорогах у крыс // ж. «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» М., 1994, № 12. С.572-573. (Соавт.. Ф.З. Меерсон, В.Г. Пинелис, В.Б. Кошслев, Т.В. Рясина).

19. Ограничение кровоизлияния в мозгу крыс при аудиогенной эпилепсии путём адаптации к курсу электростимуляций // ж. «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» М., 1994, № 2. С.127-129. (Соавт : Ф 3. Меерсон, В.Г Пинелис, В.Б. Кошелев, Т В. Рясина).

20. Adaptation to periodic hypoxia restricts subdural hemorrhagic in audiogenic epileptiform seizures in rats // 3rd International symposium on hypoxia. Berlin, 1994. (Co-auth : F Z Meerson, V.G. Pmelis).

21. Calcium ions (Ca2+) and calciumregulatory hormones in children with generalized seizures // Abstract of symposium «Physiological and biochemical basis of brain activity» St Petcrburg, 1994. P.89. (Co-auth.: V.G. Pinelis, O.I. Maslova, A.K. Bakaeva)

22. Состояние гипофизарно-тиреоидной и надпочечниковой систем у детей с бронхиальной астмой // Материалы III Международной конференции «Традиционные и не градационные методы оздоровления детей» Дубна, 1994 С.26 (Соав1 ■ И И Балаболкин, А.В. Кудрявцева, А.Г. Кучеренко).

23. Особенности функционального состояния щитовидной железы и коры надпочечников у детей с бронхиальной астмой // ж. «Педиатрия», 1994, № 3. С.6-8. (Соавт.. И.И. Балаболкин, Н.В. Юхтина, М И. Баканов)

24 Состояние ЦНС и концентрации ионизированного кальция (Са2+) и паратгормона в крови у детей с бронхиальной астмой // В сб. «Тезисы 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания» М., 1995, № 1535. С.103 (Соавт • И И. Балаболкин, В.А. Ревякина, Л.С. Намазова, В.Г. Пинелис).

25. Dramatic effect of external alkalinity on neuronal calcium recovery following a short duration glutamate challenge: the role of the plasma membrane Ca2~/I Г pump // J. FEBS Letters, 1995, vol. 371. P.249-252. (Co-auth.. B. Khodorov, D. Fayuk, V Pinelis, O. Vergin et al)

26 Влияние рефлексотерапии на функциональное состояние щитовидной железы и коры надпочечников у детей с артериальной гипотензией // в сб «Эндокринные заболевания и нарушения метаболизма гормонов при других патологических состояниях детского возраста». М., 1996, выпуск 1 С 29-30. (Соавт.: В.Г. Пинелис, Д.А. Довгало).

27. Состояние кальцийрегулирующих гормонов и ионизированного кальция в сыворо I ке крови у маловесных детей II в сб.: «Эндокринные заболевания и нарушения метаболизма гормонов при других патологических состояниях детского возраста». М., 1996, выпуск 1. С.28. (Соавт.: Г.В. Яцык, В.Г. Пинелис, Ю.С. Акоев).

28. Effect of prolonged glutamate challenge on plasmalemmal calcium permeability in mammalian central neurons, Mg2+ as a tool to study calcium influx pathways // Intern. J. Neuroscience, 1996, v.88. P.215-241. (Co-auth.. B. Khodorov, D. Fayuk, S. Koshelev, O. Vergun ct al).

29. Дифференцированная терапия ингаляционными кортикостероидами у детей с тяжёлым течением бронхиальной астмы Н Тезисы Всероссийской научно-практической конференции

«Аллергические болезни у детей» М., 1996. С.71. (Соавт.: И.И. Балаболкин, A.B. Кудрявцева, В.Г. Пинелис).

30. Некоторые аспекты гормональной регуляции обмена кальция при атопическом дерматите у детей // в кн.: «Гормональная регуляция метаболизма в норме и при патологии». Научные труды Гос мед. института. Рязань, 1996. С.62-64 (Соавт . М.И. Баканов, И.И. Балаболкин, В.А. Ревякина).

31. Динамика уровня паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови у недоношенных новорождённых с перинатальной энцефалопатией // в сб : «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии» М., 1996, выпуск 2. С.ЗЗ. (Соавт.. Г.В. Яцык,

B.Г. Пинелис, Ю.С. Акоев).

32. Ионизированный кальций и кальцийрегулирующие гормоны у детей с судорожным синдромом // в сб.: «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии». М., 1996, выпуск 2. С.34. (Соавт.: О.В. Глоба, О.И. Маслова, В.Г. Пинелис).

33 Опыт лечения бронхиальной астмы тяжёлого течения у детей // ж. «Педиатрия», 1997, №2.

C.102-105. (Соавт.: A.B. Кудрявцева, И.И. Балаболкин, А.Г. Кучеренко).

34. Эндокринный статус у детей с бронхиальной астмой // International Journal of Immunorehabilitation, 1997, №7. P.136.

35. Кальцийрегулирующие гормоны и ионизированный кальций у детей с аллергическими заболеваниями // в сб. • «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии» М., 1997. С.45. (Соавт : В.Г Пинелис, И.И. Балаболкин).

36. Показатели тиреоидной функции у детей с различной соматической нагологией // Тезисы VIII Всероссийского съезда педиатров с международным участием. М., 1998. С.61 (Соавг.

B.Г. Пинелис, A.A. Ефимова, H.H. Чукалин).

37. Функциональное состояние щитовидной железы и коры надпочечников у детей с пеэндок-ринными заболеваниями // Тезисы VIII Всероссийского съезда педиатров с международным участием М., 1998. С.57. (Соавт.: М.Я Студеникин, В.Г. Пинелис)

38 Кальций и кальцийрегулирующие гормоны при генерализованных судорогах у детей // Материалы II Российско-американского симпозиума «Клинические и социальные аспекты эпилепсии». СПб., 1998. С.7-10. (Соавт.: О.И. Маслова, А.К. Бакаева, В.Г Пинелис).

39. Кальций и кальцийрегулирующие гормоны при генерализованных судорогах у детей // ж «Педиатрия», 1999, № 2 С.24-26. (Соавт.: О.И. Маслова, А.К. Бакаева, В Г. Пинелис)

40. Состояние ионизированного кальция и калъцийрегулирующих гормонов у маловесных детей в периоде неонатальной адаптации // ст. депонирована в ГЦМБ 03 03.1999. Ид-26 168. Москва. (Соавт.. Ю.С. Акоев, Г.В. Яцык, В.Г. Пинелис).

41 Бронхиальная астма у детей с сопутствующими проявлениями атонического дерматита // Конгресс по заболеваниям органов дыхания М . 1999. С 5 (Соавт : И И Балаболкин, М И Баканов, Е А. Цвепсова, И.Е. Смирнов).

42. Содержание гормонов щитовидной железы и коры надпочечников в динамике у детей с артериальной гипотензией под влиянием лечения рефлексотерапией // в сб.. «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клипической педиатрии» М . 1999, выпуск 6

C.67-68. (Соавт. Д.А. Подгало).

43 Система «гипофиз - щитовидная железа» у детей с функциональными заболеваниями // в сб: «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии» М„ 1999, выпуск 6. С.23-24. (Соавт.: И.П. Брязгунов, В.Г. Пинелис, А.Г. Кизева)

44 Функциональное состояние щитовидной железы и коры надпочечников у детей с атоническим дерматитом // в сб.: «Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинн-

ческой педиатрии». M., 1999, выпуск 6. С.24-25. (Соавт.: И.И. Балаболкин, М.И. Баканов, Е.А. Цветкова).

45. Роль митохондрий в регуляции кальциевого гомеостаза при патологии нейрона // Российский педиатрический журнал, 2000, № 5. С.32-34. (Соавт.: Т.П. Сторожевых, В.Г. Пинелис, Е.Г. Сорокина).

46. Contribution of the plasmalemmal Ca2+ pump to clearance of glutamate imposed Ca2+ load in cerebellar granule cells // Abstr. Phusiol Society. University of Aberdeen. 6-8 sept. 2000. PC 44. P. 142.

47. Роль ионизированного Ca2+ в развитии различных пароксизмальных состояний // Тезисы IX съезда педиатров России. М., 2001. С.145. (Соавт.: О.В. Глоба, Т.П. Сторожевых, Е.Г. Сорокина).

48. Тиреоидный статус у новорождённых детей и детей грудного возраста // Российский педиатрический журнал, 2001, № 5. С.38-41. (Соавт.: Т.Н. Драгунас, Ю.С. Акоев, В.Г. Пинелис, Г.В. Яцык).

49 Особенности гормональной адаптации и коррекции его нарушений у недоношенных детей '/ Тезисы XVIII съезда физиологов России. Казань, 2001. С. 18 (Соавт • В.Г. Пинелис, Г В Яцык, Ю.С. Акоев).

50. Нарушение эндокринной регуляции и атопия как фактор риска тяжёлою течения бронхиальной астмы // Сборник трудов IV Конгресса Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 2001 С.463 (Соавт : И.И. Балаболкин, А.В Кудрявцева, II.B Юхтина, Е.С. Тюменцева).

51. Изменения эндокринного статуса и биосинтеза эйкозаноидов гранулоцитами периферической в период обострения бронхиальной астмы тяжёлого течения у детей // VI Конгресс педиатров России «Неотложные состояния у детей». М., 2000 С 79 (Соавг ИИ Балаболкин, А В. Кудрявцева, JI Д. Ксёндзова, Г.Ф. Задкова).

52 Роль циклических нуклеотидов и гормонов щитовидной железы в процессах развития недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями // Бюлл. НЦССХ им. Бакулева «Сердечно-сосудистые заболевания - пятая ежегодная сессия». М., 2001 С 150. (Соавт.: М.И. Баканов, Т.В. Бершова, E.H. Басаргина, Ю.В. Герасимов).

53. Циклические нуклеотиды и гормоны щитовидной железы и их роль в процессах развития недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями // Всероссийский национальный конгресс «Эффективность и безопасность диагностики и лечения». М., 2001 С.37. (Соавт.: Т.В. Бершова, E.H. Басаргина, М.И. Баканов).

54. Динамика сгруктурно-функциональных показателей сердца и содержания цитокинов у детей с недос1аточносгьк> кровообращения при кардиомиопатиях // Медицинский научный и учебно-методический журнал 2003, № 13 С.44-51 (Соавт.'Т.В. Бершова, Е Н. Басаргина, Р.Б. Зурабова).

55 Патогенетическая роль циклических нуклеотидов и гормонов щитовидной железы в процессах развития недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями // Тезисы Всероссийского конгресса «Детская кардиология» М., 2002 С.29-31. (Соавт.' ТВ. Бершова, М.И. Баканов, E.H. Басаргина).

56. Динамика циклических нуклеотидов и гормонов щитовидной железы у детей с недостаточностью кровообращения // ж. «Педиатрия», 2002, № 4. С 16-18. (Соавт.: Т В. Бершова, М.И. Баканов, В.Г. Пинелис, E.H. Басаргина).

57. Бронхиальная астма тяжёлого течения у детей: особенности эндокринной регуляции и влияния на неё терапии ингаляционными кортикостероидами // сборник трудов V Конгрес-

са Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. М., 2002. С.528 (Соавт.- И.И. Балаболкин, Е.С. Тюменцева, В.Г. Пинелис, А.В. Кудрявцева)

58. Гормональный статус у детей с соматическими заболеваниями // Материалы VIII съезда педиатров России. М., 2003. С.12-15. (Соавт. В.Г. Пинелис).

59. Состояние гипофизарпо-тиреоидной системы у детей с хроническим гломерулонсфритом // Тезисы докладов III съезда педиатров-нефрологов России. М., 2002. С.23-24. (Соавт.. О.В. Чумакова, В.Г. Пинелис, У.Н. Клочкова).

60. Некоторые показатели гормональной адаптации новорождённого ребёнка // Материалы VIII съезда педиатров России. М., 2003. С.277. (Соавт.: Т.Н. Драгунас, В.Г. Пинелис, Ю.С. Акоев)

61 Влияние терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у детей на уровень кальций-регулирукяцих гормонов на плотность костной ткани // Материалы VIII съезда педиатров России. М., 2003. С.371. (Соавт.: И.И. Балаболкин, В.Г. Пинелис, Е.С. Тюменцева).

62. Функциональное состояние системы «гипофиз - щишвидная железа - надпочечники» у детей и подростков с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца // Материалы VIII съезда педиатров России. М„ 2003. С.385. (Соавт.: Н.Р. Белова, Ф И. Хапкин, Е.Н. Басаргина, В.Г. Пинелис).

63. Гормональные показатели у новорождённых с перинатальной патологией центральной нервной системы // Материалы IX съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» М., 2004. С.138. (Соавт.: В.Г. Пинелис, Ю.С. Акоев, Т.Н. Драгунас).

64. Показатели остеокальцина в сыворотке у здоровых детей раннего и дошкольного возраста // Материалы IX съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» М., 2004. С.475. (Соавт.: Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, С М. Марченкова).

65. Показатели паратиреоидного гормона у здоровых детей раннего и дошкольного возраста // Материалы IX съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» М., 2004. С 476. (Соавт : Л.А. Щеплягина, Т Ю. Моисеева, С.М. Марченкова).

66 Влияние амиодарона на функциональное состояние щитовидной железы у детей // Тезисы Всероссийского конгресса «Детская кардиология - 2004». М., 2004. С.143-144. (Соавт . Н.Р Белова, Е.Н. Басаргина, В.Г. Пинелис).

Гормональный статус при соматических болезнях детей

Работа посвящена комплексному исследованию гормонального статуса, кальциевого гомео-стаза и активности циклазной системы при соматических болезнях детей в возрасте от 1 недели до 17 лет. Выявлены изменения гормонального статуса у 93 % недоношенных новорожденных детей, у 66,9 % детей с аллергопатологией, 44,5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хронической почечной недостаточностью и в 76,6 % у детей с пароксизмальными состояниями, что подтверждает участие эндокринной системы в развитии соматических болезней. Установлено, что при тяжелых формах течения соматических болезнях детей независимо от возраста и нозологии, происходит значительное снижение содержания трийодгиронина при нормальном уровне 111. У детей с тяжелыми формами аллергических заболеваний, развитием ХСН и при ДКМП выявлено увеличение содержания циклических нуклеотидов. Выявлено, что при аллергических заболеваниях и болезнях ЦНС происходят нарушения физиологических взаимоотношений в системе «кальций -кальцийрегулирующие гормоны» усугубляющиеся при проведении патогенетической терапии. В эксперименте in vivo установлено, что предварительна адаптация к длительной периодической гипоксии и курсу электростимуляции у крыс уменьшает в крови содержание стрессорных гормонов и ограничивает субдуральныс кровоизлияния при аудиогенной эпилепсии В опытах ш vitro доказано, что гиперстимуляция глутаматных рецепторов приводит к увеличению захвата 45Са2+ культивируемыми нейронами крыс, которое «остается высоким и в постглутаматный период. Полученные в работе данные т vivo и in vitro необходимы для разработки наиболее эффективной адаптационной защиты в клинике и способствует более полному раскрытию основных механизмов регуляции Са2+ гомеостаза нейронов мозга

Разработанная концепция о биологической значимости гормонального статуса в механизмах развития соматических болезней у детей легла в основу принципиально нового подхода к проведению патогенетической терапии.

Hormonal status at somatic diseases in children

Work is devoted to complex study hormonal status, the Ca2+ homeostasis and the activity of cyclase system at somatic diseases in children from 1 week till 17 years old. Changes of the hormonal status was revealed at 93 % of prematurely newborn children, at 66,9 % of children with allergic diseases, at 44,5 % of children with cardiomyopathies, at 55 % of children with chronic renal failure and in 76,6 % at children with paroxisms that confirms participation of endocrine systems in pathogenesis of these diseases It is established, that in children at heavy forms of somatic diseases there is a significant decrease of the content at normal level TSH which did not depend on age of patients and kind of pathology. At children with heavy forms of allergic diseases, chronic renal failure and dilatate cardiomyopathies the increase of the cyclic nucleotide content was revealed It is shown also, that at allergic diseases and pathology of central nervous system there are disturbance of physiological relation between parathyroid hormone and calcitonin especially at pathogenetic therapy. In experiment m vivo it is established, that preliminary adaptation of rats with audiogenic epilepsy to long periodic hypoxia and to a course of electrostimulation reduces contents of stress hormones and limits subdural hemorrhages. In experiments in vitro it is established, that hyperstimulation glutamate receptors results in increase of Ca2' uptake with rat cultured neurons which remains high and in the post-glutamate period The experimental data obtained are necessary for development of the most effective protection in clinic and promotes more full disclosing of the basic mechanisms of regulation Ca2+ homeostasis in neurons Our working concept about the biological importance of the hormonal status in mechanisms of development of somatic diseases in children has lain in a basis of essentially new approach to pathogenetic therapy.

Принято к исполнению 08/09/2004 Исполнено 09/09/2004

Заказ № 306 Тираж' 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www autoreferat ru

РНБ Русский фонд

2006-4 18002

i

17 СЕН Mi

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Арсеньева, Елена Николаевна

Принятые сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФУНКЦИИ СИСТЕМЫ «ГИПОФИЗ - ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА - НАДПОЧЕЧНИКИ» И СИСТЕМЫ «КАЛЬЦИЙ - КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ». РОЛЬ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ (литературный обзор).

Глава 2. ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объём и клиническая характеристика детей с соматическими заболеваниями.

2.2. Объём и материал экспериментальных исследований.

2.3. Методы исследований. Общая характеристика гормональных исследований.

2.4. Определение циклических нуклеотидов в крови и активности АЦ и цАМФ-ФДЭ в лейкоцитах.

2.5. Приготовление, культуры зернистых клеток мозжечка крыс.

2.6. Определение захвата 45Са2+ гранулярными клетками мозжечка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ПРИ БОЛЕЗНЯХ

НОВОРОЖДЁННЫХ ДЕТЕЙ И ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

3.1. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, глюкокортикоидной функции коры надпочечников и системы «кальций — кальцийрегулирующие гормоны» у новорожденных детей и детей первого года жизни (литературная справка).

3.2. Содержание тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у новорожденных детей с перинатальной патологией ЦНС на 1-м году жизни.

3.3. Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона у детей 1-го года жизни с вирусно-бактериальными инфекциями.

3.4. Содержание тиреоидных гормонов и кортизола у новорождённых детей различного гестационного возраста в не-онатальном периоде.

3.5. Содержание ионизированного кальция (Са2+) и кальций-регулирующих гормонов при перинатальной патологии центральной нервной системы.

3.6. Выводы.

Глава 4. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ У ДЕТЕЙ

4.1. Современные представления о состоянии гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, системы циклических нуклеотидов и системы «ионизированный кальций — каль-цийрегулирующие гормоны» у детей с аллергопатологией литературная справка).

4.2. Содержание тиреоидных и тиреотропного гормона, адре-нокортикотропного гормона и кортизола у детей с аллергическими болезнями.

4.3. Содержание показателей циклазной системы у детей с бронхиальной астмой и при кожных проявлениях аллергии.

4.4. Содержание паратиреоидного гормона, кальцитонина и остеокальцина при бронхиальной астме у детей и подростков.

4.5. Выводы.

Глава 5. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ПРИ КАРДИОМИОПАТИЯХ У ДЕТЕЙ

5.1. Состояние системы «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и циклазной системы при кардиомиопа-тиях и нарушениях ритма сердца (литературная справка).

5.2. Содержание тиреотропного, тиреоидных гормонов и кор-тизола у детей с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца.

5.3. Содержание циклических нуклеотидов у детей с кардиомиопатиями.

5.4. Выводы.

Глава 6. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

6.1. Современные представления о состоянии гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы у детей с хроническими заболеваниями почек (литературная справка).

6.2. Содержание тиреотропного и тиреоидных гормонов у детей с хроническим гломерулонефритом и пиелонефритом.

6.3. Содержание кортизола у детей с хроническим гломерулонефритом и пиелонефритом.

6.4. Выводы.

Глава 7. СИСТЕМА «КАЛЬЦИЙ - КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ» У ДЕТЕЙ С ПАРОКСИЗМАЛЬНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ

7.1. Современные представления о состоянии системы «кальций - кальцийрегулирующие гормоны» у детей с судорожным синдромом (литературная справка).

7.2. Содержание общего и ионизированного кальция у детей с генерализованными судорогами до и на фоне противосудо-рожной терапии.

7.3. Содержание кальцийрегулирующих гормонов у детей с генерализованными судорогами до и на фоне противосудо-рожной терапии.

7.4. Выводы.

Глава 8. СТРЕССОРНЫЕ ГОРМОНЫ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КАЛЬЦИЙ [Ca2+]s ПРИ ПАТОЛОГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

8.1. Участие стрессорных гормонов в адаптации мозга к гипоксии при аудиогенной эпилепсии у крыс.

8.2. Захват Са нейронами при гиперстимуляции глутаматных рецепторов.

8.3. Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Гормональный статус при соматических болезнях детей"

В настоящее время эндокринология из относительно узкой и частной медицинской специальности превратилась в общебиологическую науку о системной химической регуляции основных процессов жизнедеятельности в норме и патологии. Согласно современным представлениям, любая жизненно важная функция организма регулируется нейроэндокринной системой (Э.Р. Баграмян, 1984; И.И. Дедов и соавт., 1999; \¥.М. Ке«у1е, Я.А. Агку, 2001). Она одной из первых реагирует на контакт с неблагоприятными факторами путём избирательного подключения практически всех систем организма, максимально мобилизующих его энергетические ресурсы на уровне клеточных структур. Эндокринная система через секретируемые гормоны обеспечивает постоянство внутренней среды, необходимое для организма в целом. Осуществляя связь между различными тканями и клетками, гормоны участвуют в регуляции функций организма. Изменения в функционировании желёз внутренней секреции могут быть как причиной развития эндокринной патологии, так и оказывать существенное влияние на формирование неэндокринных соматических заболеваний (М.И. Балаболкин, 2003).

В последние годы в педиатрии стал весьма актуальным вопрос взаимосвязи эндокринной и неэндокринной патологии. Значимость данного вопроса возросла в связи с получением новых данных об изменениях гормонального статуса при соматических неэндокринных заболеваниях у детей (А.А. Баранов, 2000; Л.А. Щеплягина, 1999, 2001; Т.И. Грекова и соавт., 2003).

Известно, что ряд соматических болезней, таких, как хронические заболевания сердца и почек, аллергические заболевания, болезни новорождённых детей и детей первого года жизни сопровождаются метаболическими нарушениями, в механизмах которых, несомненно, принимает участие эндокринная система. Так, тиреоидные гормоны оказывают регуляторное и стимулирующее влияние на деятельность всех органов и систем, а дефицит гормонов щитовидной железы особо опасен для растущего организма (A.A. Баранов, 1995-2002; М.Я. Студеникин, 1995, 1998; Л.А. Щеплягина, 1995-2001; В.А. Петеркова, 1998). С другой стороны, тяжёлое течение вирусно-бактериальных заболеваний у новорождённых детей, особенно недоношенных, может привести к развитию, например, стойкого гипотиреоза с далеко идущими последствиями (В.А. Агейкин и соавт., 1990).

По данным литературы, у детей с аллергическими заболеваниями, патогенетическую основу которых составляют иммунопатологические реакции, выявляется десинхронизация нейроэндокринной регуляции (И.И. Балабол-кин, 2003; Н.В. Юхтина, 1998). Доказано наличие многочисленных дефектов в системе взаимодействий «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — щитовидная железа» и иммунными механизмами (дисфункция адренорецепто-ров, выделение медиаторов воспаления, дисбаланс внутриклеточных мес-сенджеров при этих заболеваниях (Г.И. Смирнова и др., 1997; И.И. Балабол-кин, Г.А. Юсупов, 1987; Н.В. Юхтина, 1998). Отсюда можно предположить участие гормонов в регуляции и модулировании иммунной системы, что позволило выделить, например, у взрослых больных дисгормональные клини-ко-патогенетические варианты астмы.

Известно, что ряд соматических заболеваний у детей, в частности, хронические заболевания сердца и почек, сопровождаются метаболическими нарушениями, в механизмах которых несомненно участвует эндокринная система. Так, согласно литературным данным у взрослых больных с кардиомиопатиями и нарушениями ритма сердца, были выявлены изменения в содержании гормонов в системе «гипофиз - щитовидная железа — кора надпочечников» (S. Ishiwata et al, 1997; G.I. Kahaly, 1998). Механизмы развития кардиомиопатий тесно связаны с нейроэндокринными нарушениями; сила и частота сердечных сокращений, а также механизм срочной адаптации сердца к патологическим состояниям находятся в значительной степени и под регулирующим влиянием циклических нуклеотидов, опосредующих эффекты действия гормонов на клетку (Т.В. Бершова и соавт., 2002; S. Ishiwata et al, 1997).

Особенности течения хронического гломерулонефрита у детей и исход заболевания определяется не только нарушениями деятельности почек, но и поражением других органов, среди которых заслуживает особого внимания вовлечение в патологический процесс эндокринной системы (М.И. Балабол-кин, 1989; В.И. Наумова, 1984). Так, у взрослых больных при хроническом гломерулонефрите были получены изменения функционального состояния гипофиза, щитовидной железы и надпочечников в 40-60 % случаев (А. Ван-дер, 2000).

В последние годы, благодаря успехам в развитии тонких биохимических технологий вновь объектом серьёзного внимания стал кальций. Показано, что без его участия не протекает ни один процесс на любом уровне, начиная с процессов гормональной регуляции и секреции гормонов и до внутриклеточной биоэнергетики и иммунитета. Именно поэтому к обмену кальция, его ионизированной фракции приковано внимание многих исследователей. Однако, проблема гормональной регуляции обмена кальция при болезнях новорождённых, аллергических заболеваниях, болезнях центральной нервной системы, в частности, при пароксизмальных состояниях, изучена недостаточно. Имеющиеся литературные данные отличаются большой противоречивостью (JI.O. Бадалян и соавт., 1991, 1992; Н.В. Вайчене, 1989; М.И. Медведев, 1994, 2001).

Анализ современной литературы показал, что регуляция метаболических процессов в организме реализуется с помощью сложных организованных специфических мультигормональных ансамблей, характеризующихся разнообразными формами гормональных взаимодействий — синергических, антагонических, пермиссивных, сенсибилизирующих (В.Б. Розен, 1987). Это необходимо учитывать при проведении гормональной терапии, широко используемой при различных заболеваниях у детей. Например, известно, что длительный прием глюкокортикоидов может способствовать развитию гипотиреоза, а у больных бронхиальной астмой - появлению остеопении и в ряде случаев - остеопороза.

В то же время анализ современной литературы показал, что изменения гормонального статуса, обусловленные соматическими неэндокринными заболеваниями, характер этих изменений, их первичное участие в формировании соматических заболеваний у детей практически не изучены. Отсутствуют критерии гормонально-биохимических изменений, которые позволили бы дифференцировать влияние основного заболевания на степень вовлечения в патологический процесс эндокринной системы и тяжесть течения болезни.

Малоизученными остаются взаимосвязи между отдельными железами внутренней секреции при соматических заболеваниях у детей.

Отсутствие концепции, обобщение представлений о биологической значимости гормонального статуса в механизмах формирования и развития соматических болезней у детей существенно тормозит теоретическое и практическое понимание тех изменений гормональной регуляции, которые обусловлены самими соматическими болезнями. Имеются лишь единичные исследования, в которых результаты оценки гормонального статуса при развитии соматических заболеваний у детей были бы сопоставлены с экспериментальными данными.

Изложенное выше определило цели и задачи настоящего исследования. Цель работы:

Оценить эндокринный статус и выявить особенности его изменений у детей с различными соматическими заболеваниями для выяснения механизмов развития этих заболеваний и разработки новых подходов к их профилактике и терапии. Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние системы «гипофиз — щитовидная железа - надпочечники» и системы «ионизированный кальций - кальцийрегулирующие гормоны» у доношенных и недоношенных новорождённых при перинатальной патологии центральной нервной системы.

2. Оценить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с аллергическими болезнями.

3. Исследовать изменения в системе «ионизированный кальций - кальцийре-гулирующие гормоны» у детей при бронхиальной астме и атопическом дерматите в зависимости от тяжести, длительности заболевания и вида применённой терапии.

4. Выявить изменения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников» и системе циклических нуклеотидов у детей с кардиомиопа-тиями и нарушениями ритма сердца.

5. Изучить особенности нарушений функционального состояния системы «гипофиз - щитовидная железа - надпочечники» при хронических заболеваниях почек у детей и влияние патогенетической терапии на содержание гормонов с целью определения показаний для заместительной терапии.

6. Изучить особенности функционального состояния системы «кальций — кальцийрегулирующие гормоны» у детей с пароксизмальными состояниями до и на фоне противосудорожной терапии.

7. Оценить изменения содержания стрессорных гормонов (кортизола и АКТГ) у крыс с аудиогенной эпилепсией в условиях адаптации к гипоксии и предварительной электростимуляции (экспериментальные исследования на животных).

8. Исследовать захват 45Са2+ культивируемыми нейронами крыс при гиперстимуляции глутаматных рецепторов (экспериментальные исследования на культивируемых нейронах мозга крысы).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66,9 % детей с аллергическими болезнями, 44,5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и 75,6 % детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.

2. У новорождённых детей с перинатальной патологией центральной нервной системы, изменения в системах «гипофиз — щитовидная железа — кора надпочечников» и «кальций - кальцийрегулирующие гормоны», зависят от гестационного возраста и тяжести поражения центральной нервной системы. При тяжёлых формах этой перинатальной патологии и вирусно-бактериальных заболеваниях эти изменения проявляются транзиторным гипотиреозом и угнетением глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Применение коротким курсом тироксина вызывает у детей нормализацию показателей гормонального статуса с последующим улучшением психосоматического развития.

3. У детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом изменения в гормональном статусе могут рассматриваться как проявления дезинтеграции в системе нейроэндокринной регуляции вследствие истощения компенсаторных механизмов при тяжёлом течении аллергических заболеваний, выражающиеся в виде снижения продукции кортизола, повышении уровня тироксина при сниженном уровне трийодтиронина, повышения уровня ти-реотропного гормона. При длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными глюкокортикостероидами повышается содержание паратиреоид-ного гормона и уменьшается содержание остеокальцина в сыворотке у детей и подростков, что является прогностически неблагоприятным фактором, приводящим к развитию остеопении, и в последующем - остеопорозу.

4. У детей с кардиомиопатиями и аритмиями сердца нарушения в системе «гипофиз - щитовидная железа - кора надпочечников», выражающиеся в снижении содержания трийодтиронина, повышении концентрации свободного тироксина, тиреотропного гормона и кортизола, зависят от стадии и тяжести болезни. Обнаруженное при хроническом гломерулонефрите уменьшение содержания Тз, повышение концентрации свободного тироксина и тиреотропного гормона может быть обусловлено нарушение процессов дейо-дирования в почечной ткани, Снижение содержания кортизола в сыворотке крови у этих больных отмечается только при длительной стероидной терапии.

5. Особенности изменений тиреоидного гомеостаза при тяжёлых проявлениях соматических заболеваний у детей всех возрастов выражаются в значительном снижении содержания трийодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.

6. У детей с тяжёлыми формами аллергических болезней, с хронической сердечной недостаточностью и при дилатационной кардиомиопатии выявлены нарушения в циклазной системе, выражающиеся в увеличении содержания цАМФ и цГМФ.

7. У детей 2-7 лет с генерализованными судорожными пароксизмами, обнаруженная гипокальциемия и увеличение содержания паратгормона и кальцитонина, зависят от тяжести и выраженности судорожного синдрома. Противосудорожная терапия в течении 6 месяцев у детей с генерализованными пароксизмами вызывает нарастание обнаруженных изменений. Включение в терапию этих детей наряду с антиконвульсантами витамина 03 в течение 2-4 месяцев приводит к нормализации содержания Са2+, паратиреоид-ного гормона и кальцитонина.

8. В опытах на крысах со спонтанной эпилепсией адаптация к периодической гипоксии и к курсу электростимуляции значительно снижает содержание стрессорных гормонов и ограничивает субдуральные кровоизлияния.

В опытах на культивируемых нейронах мозга крысы гиперстимуляция глу-таматных рецепторов приводит к увеличению захвата 45Са2+, которое остаётся высоким и в постглутаматный период. Блокада глутаматных рецепторов в постглутаматный период снижает накопление 45Са2+, что свидетельствует о вторичной активации подтипа глутаматных рецепторов эндогенным глутаматом. Научная новизна

Впервые на основании комплексного гормонально-биохимического изучения показателей гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирующих гормонов и циклических нуклеотидов проведён анализ изменений гормонального статуса при соматических болезнях у детей и выявлена его роль в механизмах развития этих болезней.

Выявленные клинико-биохимические закономерности открывают новое перспективное направление для изучения патогенетических механизмов формирования транзиторных дисфункций эндокринной системы при различных неэндокринных соматических болезнях детей и возможности их коррекции. Показана целесообразность и эффективность проведения терапевтических мероприятий, направленных на предупреждение развития гипофункции щитовидной железы на 1-м году жизни, особенно у глубоко недоношенных детей.

Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66, 9 % детей с аллергическими болезнями, 44, 5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и в 76, 5% у детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.

Показано, что в начале развития ряда соматических болезней детей, а также при их лёгких и среднетяжёлых формах течения изменения гормонального статуса носят транзиторный адаптивный характер и не требуют проведения гормональной терапии.

Впервые установлено, что при тяжёлых формах течения соматических болезней детей независимо от возраста и характера болезни происходит достоверное, значительное снижение содержания трийодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.

У больных с кардиомиопатиями и недостаточностью кровообращения обнаружены однонаправленные изменения в содержании тиреоидных гормонов и уровня циклических нуклеотидов. Не исключено, что повреждающее действие выявленных изменений реализуется, прежде всего, в мембранном аппарате клетки, что является неблагоприятным фактором и составляет важное звено в механизмах ремоделирования миокарда.

Установлено, что при аллергических заболеваниях и болезнях центральной нервной системы происходят нарушения физиологических взаимоотношений в системе «кальций - кальцийрегулирующие гормоны», усугубляющиеся при проведении патогенетической терапии. Включение в терапию этих состояний витамина Б3 приводит к нормализации этих отношений.

В результате проведённых нами экспериментальных исследований установлено, что предварительная адаптация к длительной периодической гипоксии и курсу электростимуляции у животных ограничивает субдуральные кровоизлияния при аудиогенной эпилепсии и уменьшает в крови содержание стрессорных гормонов.

В опытах на культивируемых нейронах мозга крыс выявлено, что дестабилизация нейронального Са гомеостаза, возникающая при гиперактивации глутаматных рецепторов обусловлена главным образом нарушением систем выведения избыточного Са из цитоплазмы. Увеличение скорости накопления клетками 45Са2+, во время кратковременного и продолжительного глутаматного воздействия обусловлено активизацией ЫМОА рецепторов.

Практическая значимость работы

Впервые на основании комплексного изучения клинических и гормонально-биохимических показателей гипофизарно-тиреоидно-надпочечнико-вой системы, кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирующих гормонов проведён анализ патогенетических параллелей между функциональными нарушениями гормональной системы организма ребёнка и особенностями течения различных соматических болезней детей.

Выявленные особенности изменения тиреоидного гомеостаза при тяжёлых формах проявления соматических болезней у детей, выражающиеся в снижении содержания трийодтиронина, могут использоваться в качестве прогностического критерия течения болезни.

Длительное лечение ингаляционными глюкокортикостероидами детей с бронхиальной астмой в ряде случаев приводит к развитию остеопении и ос-теопороза с характерным для этих состояний увеличением паратгормона и снижению содержания остеокальцина.

Доказана необходимость включения препаратов кальция и витамина Б3 в терапию больных с бронхиальной астмой и судорожными пароксизмами, у которых обнаружены выраженные изменения в содержании кальцийрегулирующих гормонов.

Выявленные в эксперименте изменения содержания стрессорных гормонов у крыс при аудиогенной эпилепсии в условиях предварительной адаптации к гипоксии или электростимуляции создают предпосылки к направленной коррекции судорожных состояний и кровоизлияний при них.

Использованные в эксперименте клеточные модели глутаматной ней-ротоксичности могут найти применение в фармакологии для создания новых препаратов и проведения первичного скрининга новых нейропротекторов.

Внедрение полученных результатов в практику

Комплексная оценка состояния щитовидной железы и глюкокортико-идной функции коры надпочечников включена в диагностический алгоритм обследования детей в отделениях недоношенных детей, нефрологического и кардиологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, а также в отделениях для новорождённых детей Детской клинической больницы № 1 г. Москвы.

Результаты комплексной оценки состояния кальциевого гомеостаза и кальцийрегулирующих гормонов у детей с бронхиальной астмой при длительном лечении ингаляционными глюкокортикостероидами с целью предупреждения развития остеопении и остеопороза и детей с судорожными пароксизмами на фоне лечения антиконвульсантами и включения в терапию этих больных препаратов кальция и витамина D3 внедрены в практику работы ал-лергологического и психоневрологического отделений НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Основные результаты работы доложены автором и обсуждены на IX Съезде педиатров России «Детское здравоохранение России - стратегия и развитие», Москва, 2001; на XVIII Съезде физиологов России, Казань, 2001; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», Москва, 2002; на педиатрическом симпозиуме медико-фармацевтического форума, Москва, 2002; на 2-м Российском конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии», Москва, 2002; на VIII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы практической педиатрии», Москва, 2003; на симпозиуме, посвящённом пятилетнему юбилею НЦЗД РАМН, Москва, 2003; на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2004; на Всероссийском конгрессе «Детская кардиология», 2004.

Результаты работы неоднократно обсуждались на научных конференциях Научного Центра здоровья детей РАМН, на совместных заседаниях лаборатории мембранологии ГУ НЦЗД РАМН, лаборатории экспериментальной нейроцнтологни НИИ мозга РАМН и лаборатории ионного транспорта НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, на заседаниях Московского общества педиатров и других российских научных конференциях. Публикации

По теме диссертации опубликовано 66 научных работ в отечественной и зарубежной печати. Структура II объём диссертации

Диссертация изложена на 342 страницах, состоит из введения, 8-и глав, в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 502 отечественных и зарубежных источника. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 72 рисунками. Каждая глава собственных исследований включает вводную литературную справку по изучаемому вопросу.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Арсеньева, Елена Николаевна

выводы

1. Изменения гормонального статуса, обнаруженные у 93 % недоношенных новорождённых детей, 66,9 % детей с аллергическими болезнями, 44,5 % детей с кардиомиопатиями, у 55 % детей с хроническими заболеваниями почек и 75,6 % детей с пароксизмальными состояниями подтверждают участие эндокринной системы в развитии соматических болезней.

2. У новорождённых детей с перинатальной патологией центральной нервной системы, как правило, выявляются изменения в системе «гипофиз — щитовидная железа - кора надпочечников», которые зависят от гестационно-го возраста и тяжести поражения центральной нервной системы. При тяжёлых формах этой перинатальной патологии и вирусно-бактериальных заболеваниях эти изменения проявляются транзиторным гипотиреозом и угнетением глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Применение коротким курсом тироксина вызывает у детей нормализацию показателей гормонального статуса с последующим улучшением психосоматического развития. У недоношенных детей с патологией центральной нервной системы выявляется гипокальциемия, повышение содержания паратгормона и уменьшение кальцитонина. Степень этих изменений зависит от гестационного возраста и тяжести поражения центральной нервной системы.

3. У детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом изменения в гормональном статусе могут рассматриваться как проявления дезинтеграции в системе нейроэндокринной регуляции вследствие истощения компенсаторных механизмов при тяжёлом течении аллергических заболеваний, выражающиеся в виде снижения продукции кортизола, повышении уровня тироксина при сниженном уровне трийодтиронина, повышения уровня ти-реотропного гормона.

4. У детей с кардиомиопатиями и аритмиями сердца нарушения в системе «гипофиз - щитовидная железа — кора надпочечников» проявляются в снижении содержания трийодтиронина, повышении концентрации свободного тироксина, тиреотропного гормона и кортизола, и зависят от стадии и тяжести болезни. При хроническом гломерулонефрите эти изменения выражаются в уменьшении содержания трийодтиронина, повышении концентрации свободного тироксина и тиреотропного гормона, что может быть обусловлено нарушением процессов дейодирования в почечной ткани. Снижение содержания кортизола в сыворотке крови у этих больных отмечается только при длительной стероидной терапии.

5. Особенности изменений тиреоидного гомеостаза при тяжёлых проявлениях соматических заболеваний у детей всех возрастов выражаются в значительном снижении содержания трийодтиронина, причиной которого могут быть метаболические нарушения, изменения функции печени и почек, снижение содержания белка в плазме и применение различных лекарственных препаратов.

6. У детей с тяжёлыми формами аллергических болезней, развитием хронической сердечной недостаточности и при дилатационной кардиомиопа-тии выявлены нарушения в циклазной системе, выражающиеся в увеличении содержания цАМФ и цГМФ.

7. У детей с различными соматическими заболеваниями выявлены нарушения в Са2+ гомеостазе и его гормональной регуляции, зависящие от характера патологии и её тяжести. Обнаруженные нарушения физиологических взаимоотношений между содержанием паратгормона и кальцитонина, вое-станавливаются только при включении в терапию препаратов Са и витамина Оз. При длительном лечении бронхиальной астмы ингаляционными глю-кокортикостероидами повышается содержание паратиреоидного гормона и уменьшается содержание остеокальцина в сыворотке у детей и подростков, что является прогностически неблагоприятным фактором, приводящим к развитию остеопении, и в последующем — остеопорозу.

8. У детей 2-7 лет с генерализованными судорожными пароксизмами выявлена гипокальциемия, увеличение содержания паратгормона и кальцитонина. Изменения этих показателей зависят от тяжести и выраженности судорожного синдрома. Противосудорожная терапия в течении 6 месяцев у детей с генерализованными пароксизмами вызывает нарастание обнаруженных изменений. Включение в терапию этих детей наряду с антиконвульсантами витамина в течение 2-4 месяцев приводит к нормализации содержания Са2+, паратиреоидного гормона и кальцитонина.

9. Адаптация к периодической гипоксии и к курсу электростимуляции значительно снижает содержание стрессорных гормонов и ограничивает суб-дуральные кровоизлияния при аудиогенных эпилептических судорогах у крыс.

10. Гиперстимуляция глутаматных рецепторов приводит к увеличению захвата 45Са2+ культивируемыми нейронами мозга крысы, которое остаётся высоким и в постглутаматный период. Блокада глутаматных рецепторов в постглутаматный период снижает накопление 45Са2+, что свидетельствует о вторичной активации ЫМБА подтипа глутаматных рецепторов эндогенным глутаматом.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Арсеньева, Елена Николаевна, Москва

1. Агаджанян H.A. Адаптация и резервы организма. М., 1983. С. 176.

2. Агейкин В.А., Ларичева И.П., Саляева М.В., Агаджанова Л.Н. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у новорожденных и грудных детей с гипотрофией // ж. «Педиатрия», 1988, №3. С.108-109.

3. Агейкин В.А. Транзиторные и врождённые нарушения функций щитовидной железы у новорождённых и детей грудного возраста. Автореферат дисс. д.м.н. М.,1990.

4. Азимова Ш.С., Умарова Г.Д., Петрова О.С. и др. О природе рецепторов тиреоидных гормонов. Тироксин-трийодтиронинсвязывающие белки митохондрий//ж. «Биохимия», 1984. Т.4. Вып.З. С.1478-1484.

5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы // ж. «Проблемы эндокринологии», 1997, № 1. С.3-9.

6. Акунц К.Б., Акунц Н.С. Адаптация новорожденных от отягощенной беременности. Ереван, «Айастан», 1986. С.245.

7. Алексеева О.В., Матвеев C.B. и др. Оценка физического развития детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями // ж. «Нефрология», 2000, № 2. С.93-94.

8. Альтшуллер P.A., Коротаев Г.К. Кальцитонин: физиологическая роль, фармакологические свойства и его лекарственные препараты // «Химико-фармацевтический журнал», 1985, № 5. С.627-637.

9. Аматуни В.Г., Талаян К.Л. Кальцийрегулирующая система при бронхиальной астме // ж. «Советская медицина», 1990, № 10. С. 18-22.

10. Андреева Е.И. Организация медицинской помощи новорожденным в СССР // ж. «Педиатрия», 1978, № 5. С.3-8.

11. Андрианова О.Л., Валишин Д.А. Гормональные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. — В сб.: Материалы 2-го съезда нефрологов России. 18-22 октября 1999. М. С.9-10.

12. Антипенко А.Е. Вторичные посредники сердца и гладких сосудов мышц // ж. «Биохимия», 1991. Т.56. Вып.4. С.589-620.

13. Артыкбаева Г.М. Исследование механизма регуляции дейодирования тироксина в органах-мишенях. Автореферат дисс. к.м.н. Ташкент, 1993. С.17.

14. Астахова А.Р., Ушкалова Е.А. Побочные реакции, вызываемые противо-судорожными средствами у детей // «Российский вестник перинатало-гии», 1993, № 1. С.51-56.

15. Атыканов А.О., Мусахунова Н.Я. Гормональная регуляция надпочечников у детей, больных БА, в период ремиссии // Тезисы научно-практ. конф. аллергологов Узбекистана. Ташкент, 1989. С.23.

16. Бабарыкин Д.А. Глюкокортикоиды и регуляция обмена кальция // «Терапевт. архив», 1984. № 3. С.137-142.

17. Бабарыкин Д.А., Валиниеце М.Ю., Бауман В.К. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена в норме и патологии. Рига, 1987. С.66-75.

18. Бадалян Л.О. Детская неврология. М., «Медицина», 1984. 574 с.

19. Бадалян Л.О., Медведев М.И. Неонатальные судороги. Обзор // «Ж. невр. и псих. им. Корсакова», 1991, № 12. С.94-100.

20. Бадалян Л.О., Темин П.А., Никанорова М.Ю., Медведев М.И. Неона-тальная гипокальциемия и гипокальциемические судороги // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1991. Т.36. № 6. С.53-58.

21. Бадалян Л.О., Медведев М.И. и др. Клинический полиформизм, особенности диагностики и лечения судорожного синдрома у новорождённых детей // ж. «Педиатрия», 1992, № 10. С.40-42.

22. Баканов М.И., Юрков Ю.А., Соколова Т.С., Ванюков Н.В. Изменение функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы при БА у детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1980. Т.25. С.7-11.

23. Баканов М.И. Особенности системы циклических нуклеотидов при аллергических состояниях // ж. «Педиатрия», 1982, № 7. С.71-73.

24. Баканов М.И., Середа Е.В., Мусаев А.Т. Циклические нуклеотиды и их роль при бронхолёгочной патологии у детей. Ташкент, 1989.

25. Баканов М.И. Состояние системы циклических нуклеотидов у здоровых детей в возрастном аспекте // «Всероссийский педиатрический журнал», 1993, №2. С.28-30.

26. Баккер О., Версинга В.М. Резистентность к тиреоидным гормонам // «Thyroid international», 2001, № 3.

27. Балаболкин И.И., Мачарадзе Д.Ш. и др. Изменение эндокринного статуса у детей с бронхиальной астмой // ж. «Педиатрия», 1991, № 8. С.23-26.

28. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М., «Медицина», 2003. С.74-84.

29. Балаболкин М.И., Селищева Р.Ф., Петрук С.Н. Тиреоидная функция у новорожденных с низкой массой тела // ж. «Педиатрия», 1988, № 2. С.15-21.

30. Балаболкин М.И. Эндокринология. М., «Медицина», 1989. 415 с.

31. Бауман В.К. Роль кальция в структуре и функции мембран. В кн.: Биомембраны. Рига, «Зинатне», 1977. 280 с.

32. Бауман В.К. Биохимия и физиология витамина D. Рига, «Зинатне», 1989. 480 с.

33. Бахиев Х.Б. Клинико-иммунологические сдвиги и функциональное состояние некоторых эндокринных желез у детей с ГН. Дисс. к.м.н. Андижан, 1990. С.130.

34. Беневоленская Л.И. Остеопороз: эпидемиология, диагностика. Кальци-тонин в лечении остеопороза. Методические рекомендации для врачей. М.,1997. С.3-32.

35. Беневоленская Л.И. Остеопороз актуальная проблема медицины // ж. «Остеопороз и остеопатия», 1998, № 1. С.4-7.

36. Бережанская С.Б. Функциональное состояние щитовидной железы у здоровых и больных пневмонией и сепсисом недоношенных детей различной степени зрелости. Дисс. к.м.н. Ростов-на-Дону, 1976.

37. Берёзов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., «Медицина», 1990.

38. Бершова T.B. Клеточный метаболизм при эктопических аритмиях у детей. Автореферат дисс. д.м.н. М., 1995.

39. БлункВ. Детская эндокринология. М., «Медицина», 1981. 303 с.

40. Бобков А.И. Защитно-приспособительные и патологические механизмы стресса при острых воспалительных заболеваниях брюшной полости. Автореферат дисс. д.м.н. М., 1989.

41. Бойчук Е.Б., Казакова J1.M. Распространённость увеличения щитовидной железы и уровень экскреции йода с мочой у детей г. Кемерово // ж. «Педиатрия», 2000, № 4. С.51-53.

42. Болдырев А.И. Эпилепсия у детей и подростков. М., «Медицина», 1990. 318 с.

43. Бомк A.C., Савчик Б.А., Кулачковская И.Ю. Функциональное состояние щитовидной железы при нефропатии у детей. — В сб.: Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Труды Львовского мед. ин-та. Львов, 1991. Т.13. С.107-108.

44. Бомбардирова Е.П. Нервно-психическое развитие недоношенных детей первых шести лет жизни в зависимости от некоторых биологических и социальных факторов. Дисс. к.м.н. М.,1979. 252 с.

45. Бомбардирова Е.П. Отдаленное развитие недоношенных детей в зависимости от перинатальных факторов риска и условий воспитания. В кн.: Факторы риска в патологии детского возраста. Ташкент, 1986. С. 15-19.

46. Вайчене Н.В. Изменение кальцийрегуляторной гормональной системы при эпилепсии. Дисс. к.м.н. М.,1989. 148 с.

47. Вайчене Н.В., Тёмин П.А. Антиконвульсантная остеомаляция (обзор) // «Ж. невроп. и псих. им. Корсакова», 1989, № 8. С. 122-127.

48. Вандер А. Физиология почек. СПб., «Питер», 2000. 252 с.

49. Вахрушев Я.М. Гипофизарно-надпочечниковая система при язвенной болезни и хроническом гастрите // ж. «Советская медицина», 1984, № 10. С.13-15.

50. Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананенко A.A., Князев Ю.А. Обмен веществ у детей. М., «Медицина», 1984. 461 с.

51. Викторов И.В., Хаспеков Л.Г, Шашкова H.A. Культивирование тканей и клеток центральной нервной системы. В кн.: Руководство по культивированию нервной ткани: методы, техника, проблемы. М., «Наука», 1980. С.141-166.

52. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма. Минск, «Наука и техника», 1989.

53. Висин А.И. Кальцитонин // ж. «Клиническая медицина», 1991. Т.65. С.37-43.

54. Вретлинд А., Суджян А. Клиническое питание. Стокгольм-Москва, 1990. 301 с.

55. Гембицкий Е.В. и др. Нарушения сердечного ртима у больных бронхиальной астмой // ж. «Клин, мед.», 1996. № 2. С.54-59.

56. Геппе H.A., Колосова Н.Г., Букатян А.Ф., Ильин А.Г. и др. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей // ж. «Пульмонология», 1999, №4. С.71-76.

57. Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. и др. Йододефицитные заболевания. Под ред. И.И. Дедова, М.Б. Анциферова. М., 1998. С.40.

58. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю., Мельниченко Г.А., Зу-бович В.К. Гормональные влияния на организм новорожденного. Минск, «Беларусь», 2001.

59. Голиков П.П., Кириллова Е.Г., Николаева Н.Ю. Влияние глюкокортико-идных рецепторов типа III на связывание кортикостерона глюкокорти-коидными рецепторами типа II // ж. «Вопросы мед. химии», 1983. Т.29. Вып.1. С.130-134.

60. Гомеостаз. Под ред. П.Д. Горизонтова. М., «Медицина», 1981. 570 с.

61. Гончарова Н.Д., Гончаров П.П. Функции коры надпочечников при некоторых хронических заболеваниях // ж. «Проблемы эндокринологии», 1986. Т.34, № 6. С.27-31.

62. Гормонотерапия. Под ред. X. Шамбаха, Г. Кнаппа, В. Карола. Пер. с нем. М., «Медицина», 1988. 414 с.

63. Грекова Т.И., Бурлачук В.Т. и др. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология: профилактика, лечение. Петрозаводск, 2003. С.3-23.

64. Гущин И.С. Немедленная аллергия клетки. М., 1976.

65. Гущин И.С., Зебрев А.И. Молекулярные основы механизма аллергии. — В кн.: Развивающиеся направления аллергологии и иммунологии. М., 1987. Т.16. С.5-48.

66. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., «Фармарус», 1998.

67. Давыдова И.В., Калинин А.П. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Глюко-кортикоидные рецепторы надпочечников при болезни Иценко-Кушинга и кортикостероидтерапии // 2-й Всеросс. съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Челябинск, 1991. С.242.

68. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D // Euzak publisher Basle, 1996. P.l40.

69. Даминов Б.Т. Иммуносупрессивная терапия цитостатиками и динамика активности показателей иммунитета при хроническом гломерулонефри-те // «Ж. теоретической и клинической медицины», 1999, № 1. С.63-66.

70. Дедов И.М., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М., «Медицина», 1992. С.256.

71. Дедов И.М., Балаболкин М.И., Марова Е.И. Болезни органов эндокринной системы. Под ред. И.И. Дедова. М., «Медицина», 2000. С.586.

72. Дейвис П.Д., Дейвис Ф.Б. Болезни щитовидной железы. Под ред. Л.И Браверманна. Пер. с англ. М., 2000. С. 18-37.

73. Деквейкер Я. Стратегия лечения остеопороза // Тезисы, лекции, доклады 1-го Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995. С.21-29.

74. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе // Тезисы, лекции, доклады 1-го Российского симпозиума по остеопорозу. М., 1995. С.31-35.

75. Дещекина М.Ф., Дёмин В.Ф., Ключников С.О., Ильенко Л.И. Содержание биоэлементов в крови новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию // ж. «Педиатрия», 1989, № 10. С. 19-24.

76. Дзюба Ю.Я. Изменение глюкокортикоидной и минералкортикоидной активности при различных фазах ХГН // ж. «Врачебное дело», 1985, № 8. С.79-83.

77. Дзюба Ю.Я. Функциональное состояние коры надпочечников при хроническом гломерулонефрите. Дисс. д.м.н. Одесса, 1986. С.258.

78. Дорофеев Г.И., Кожемякин Л.А., Ивашкин Т.В. Циклические нуклеоти-ды и адаптация организма. Л., «Наука», 1978. 182 с.

79. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., «Высшая школа», 1977. 256 с.

80. Држевецкий Ю.М. Кальцитонин и родственные ему пептиды // ж. «Советская медицина», 1988, № 8. С.28-32.

81. Ермаков И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркёры в диагностике остеопороза // ж. «Остеопороз и остеопения», 1998, № 1. С.24-26.

82. Жаков Я.И., Полтарин В.П. Нейроиммуноэндокринные корреляции при БА у детей // Сб. научных работ каф. иммунологии с аллер. и ЦНИЛ. Челябинск, 1990. С.48-51.

83. Жидко Л.Б., Ходосовская Е.В. Физическое развитие девочек с нефроти-ческим синдромом, длительно получавших лечение кортикостероидами. //ж. «Медицинские новости», 1999, № 10. С.58-59.

84. Жуковский М.А. Детская эндокринология. М., «Медицина», 1995. 448 с.

85. Захаренко Р.В. Функциональное состояние почек у больных гипотиреозом. Автореферат дисс. к.м.н. Хабаровск, 1992. 21 с.

86. Земская А.Г. Фокальная эпилепсия в детском возрасте. Л., «Медицина», 1971.264 с.

87. Зилва Дж.Ф., Пэннелл П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. Пер. с англ. М., «Медицина», 1988.

88. Зубович В. К. Гормональные влияния на организм новорожденного. Минск, «Беларусь», 1989. 159 с.

89. Иллек Ю.Я., Зайцева Т.А., Тарасова E.IO. Функция щитовидной железы при различных клинических вариантах гломерулонефрита у детей // ж. «Урология и нефрология», 1996, № 1. С. 12-14.

90. Исамухамедов Б.К. Динамика изменений кортизола и АКТГ при хроническом и волчаночном гломерулонефрите под воздействием глюкокор-тикостероидной терапии. Автореферат дисс. д.м.н. Ташкент, 1988. 16 с.

91. Каниос К. Неврологические аспекты нарушения метаболизма магния // ж. «Новости фармации и медицины», 1985, № 1. С.7-9.

92. Кармушина A.B. Эффективность ингаляционной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей // Автореферат дисс. к.м.н. М., 1997.

93. Карлов В.А. Эпилепсия. М., «Медицина», 1990. 336 с.

94. Касаткина Э.П., Лисёнкова Л.А., Щеплягина Л.А., Болотова М.В. и др. Распространённость соматических заболеваний у детей с эндемическим зобом // ж. «Проблемы эндокринологии», 1994. Т.40, № 4. С. 14-16.

95. Кассиль Г.Н. Внутренние среды организма. М., «Наука», 1978. С.183-184.

96. Катричева Л.В., Королюк И.П., Миронов Н.В. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у новорожденных, родившихся с задержкой внутриутробного развития, и их матерей // ж. «Педиатрия», 1984, № 12. С.17-19.

97. Кельдев В.А., Королюк И.П. Биоритмы щитовидной железы, коры надпочечников, миокарда и их клиническое значение у детей, больных рев-матизмов // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1985, № 11. С.30-32.

98. Кетпайм В.М., Арки P.A. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. М., 2001. 335 с.

99. Кириллов В.М. Современные подходы к патогенетическому лечению гломерулонефрита у детей // ж. «Педиатрия», 1995, № 3. С. 106-111.

100. Китаев-Смык Л.А. Психология стресса. М., «Наука», 1983. С.200.

101. Клиническая оценка лабораторных тестов. Справочник. Под ред. Н.У. Тица. Пер. с англ. М., «Медицина», 1986. 480 с.

102. Княжинская Н.П. Тяжёлая бронхиальная астма // Consilium medicus. Том 4, №4. С.189-195.

103. Князев Ю.А., Марченко Л.Ф. Заболевания паращитовидных желез у детей (лекция) // ж. «Педиатрия», 1984, № 8. С.41-46.

104. Князев Ю.А., Агейкин В.А., Марченко Л.Ф. Транзиторные эндокринные и метаболические синдромы у новорождённых и грудных детей // ж. «Педиатрия», 1991, № 10. С.73-79.

105. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Перинатальная эндокринология. Л., «Медицина», 1986.

106. Коваленко Т.В. Содержание тиреокальцитонина и паратгормона в крови и связь их с показателями фосфорно-кальциевого обмена у здоровых детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1984, № 12. С.32-33.

107. Коваленко Т.В., Петрова И.Н. Проявления и последствия неонатального транзиторного гипотиреоза// ж. «Педиатрия», 2001, № 3. С.25-29.

108. Коваленко Т.В. Неонатальный гипотиреоз: прогноз для здоровья и развития детей // ж. «Проблемы эндокринологии», 2001.Т.47, № 6. С.3-26.

109. Коломиец Е.Ф. Влияние гипоксии на интенсивность газообмена и состояние щитовидной железы. Автореферат дисс. к.м.н. Харьков, 1961.

110. Комиссаренко В.П., Тронько Н.Д., Минченко А.Г. Современные представления о механизме действия ГК-гормонов // «Физиологический журнал», 1982. Т.28, № 6. С.721-739.

111. Кон P.M., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ. М., «Медицина», 1986. 636 с.

112. Коровин A.M. Судорожные состояния у детей. Л., «Медицина», 1984. С.213.

113. Коровина H.A., Гаврюшова Л.П., Творогова Т.М., Захарова И.Н. Глюко-кортикоидные препараты при внутренних болезных детского возраста. Пособие для практических врачей. М., «Сувенир-блиц», 2002.

114. Котова С.А., Бережная Н.М. Содержание циклических нуклеотидов в плазме больных бронхиальной астмой. — В кн.: Циклические нуклеоти-ды.Канев, 1980. С.60-61.

115. Кривоногова Т.С. и др. Уровень гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы у рожениц, страдающих аллергией и их потомства // ж. «Педиатрия», 1989. № 6. С.11-13.

116. Крушинский А.Л., Рясина Т.В., Кошелев В.Б. и др. // «Физиологический журнал СССР», 1989. Т.75, №11. С.1576-1584.

117. Крушинский Л.В. Формирование поведения животных в норме и патологии. М.1960.

118. Крыжановский Г.Н., Шандра A.A., Никушин Е.В., Годлевский Л.С. // Бюллетень экспериментальной биологии, 1982, № 9. С.61,64.

119. Крыжановский Г.Н., Глебов Г.Н. Гормоны и эпилептическая активность // «Ж. невроп. и псих. им. Корсакова», 1984, № 6. С.930-937.

120. Ландышев Ю.С., Григоренко A.A., Орлова Е.В. Морфофункциональное состояние щитовидных желез у больных БА // «Терапевт, архив», 1990. Т.62, № 3. С.43-47.

121. Ландышев Ю.С., Григоренко A.A. и др. Сравнительная оценка влияния различных методов глюкокортикостероидной терапии на гипофизарно-надпочечниковую систему у больных БА // «Терапевт, архив», 1995. №3. С.43-46.

122. Ларичева И.П. Гормональная адаптация новорожденных в раннем не-онатальном периоде и нарушенной функции фетоплацентарной системы. Дисс. д.м.н. М.,1984. С.302.

123. Лафранчи С. Болезни щитовидной железы у новорожденных. Профилактика гипотиреоза // Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. М., «Практика», 1999.

124. Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин Ю.А. Невропатология детского возраста. М., «Медицина», 1981. 352 с.

125. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. Л., «Медицина», 1983.243 с.

126. Леонтьева И.В., Белозёров Ю.М. и др. Критерии прогноза, современные подходы к диагностике и лечению дилатационных кардиомиопатий. Методические рекомендации. М., 1994.

127. Лубец К.А., Киржнер Г.Д. О состоянии функции щитовидной железы у больных хроническим пиелонефритом. — В сб. научно-практ. конф. «Современные аспекты военной медицины». Киев, 1995. С.259-260.

128. Макарова Л.Ф., Асмоловская Л.В., Ибатулин А.Г. К вопросу о состоянии гипофизарно-надпочечниковой системы у недоношенных детей в период ранней адаптации. Смоленск, 1989.

129. Мак Дермотт М.Т. Эутироидный патологический синдром. Пер. с англ. — В сб.: Секреты эндокринологии. М., 1998. 416 с.

130. Мак-Морей У. Обмен веществ у человека. М., «Мир», 1980. 368 с.

131. Маковецкая Г.А., Королюк И.П., Сотникова М.А. Функциональное состояние щитовидной железы у детей с гломерулонефритом // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1986, № 6. С.21-24.

132. Мамедьяров А. Клинические варианты и особенности эпилепсии и сходных судорожных состояний у детей. Дисс. к.м.н. М.,1987. 171 с.

133. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М., «Мир», 1983.

134. Маслова О.И., Щеплягина Л. А., Макулова Н.Д. Состояние когнитивной сферы у детей в районах с дефицитом йода // Consil. Med., 2001. С.31-33.

135. Мачарадзе Д.Ш., Петриченко И.Е., Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Шахов Ю.А. Значение особенностей рецепторного связывания глюкокорти-костероидов лимфоцитами для выбора оптимальной гормонотерапии у детей с БА // ж. «Педиатрия», 1993, № 5. С.26-29.

136. Мачарадзе Д.Ш. и соавт. Особенности метаболизма глюкокортикоидных гормонов при бронхиальной астме у детей // «Педиатрия», 1994, № 3. С.3-6.

137. Медведев М.И. Судорожные и эпилептические приступы в педиатрической практике //ж. «Педиатрия», 2001, № 1. С.57-61.

138. Медведев М.И. Лечение судорожных и эпилептических приступов у детей раннего возраста // ж. «Педиатрия», 2001, № 5. С.76-79.

139. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М., 1973.

140. Меерсон Ф.З., Досмагамбетова P.C. Стрессорные повреждения неише-мизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте и их предупреждение // ж. «Кардиология», 1983. С.20-26.

141. Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., Каткова Л.С. Адаптация организма к стрес-сорным ситуациям и предупреждение стрессорных повреждений // «Вестник АМН СССР», 1984. С.45-51.

142. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М., Фролов Б.А. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. М., 1989.

143. Меерсон Ф.З. Генное обеспечение функции сердца и новые перспективы клинической кардиологии // ж. «Кардиология», 1990, № 4. С.126-128.

144. Михайленко Е.Т., Куцина A.M. Ткачук Е.Б. Особенности фосфорно-кальциевого обмена у новорожденных родившихся в острой асфиксии // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1987. Т.27, № 9. С. 13-15.

145. Могоряну П.Д. Индуцированная фенобарбиталом гипокальциемия у детей раннего возраста и её предупреждение // Тезисы докладов Всес. на-учно-практ. конф. по детской неврологии и психиатрии. Вильнюс, 1989. С.47.

146. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // ж. «Кардиология», 1995, №2. С.73-79.

147. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» // «Медицинский журнал», 1997.

148. Набухотный Т.К., Павлюк В.П., Подлесный А.Е. Гормональная регуляция обмена кальция у новорожденных детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1990. Т.35, № 11. С. 18-21.

149. Набухотный Т.К., Колесник Т.В., Чепурная Т.В. Гормоны эпифизарно-надпочечниковой системы и их роль в постнатальной адаптации новорожденных // ж. «Проблемы эндокринологии», 1991, № 6. С. 7-9.

150. Наточин Ю.В. Гомеостаз кальция и почки // «Терапевт, архив», 1987. Т.59, № 8. С.7-14.

151. Наумова В.И. Гашкова Т.М., и др. Глюкокортикоидная функция надпочечников при некоторых заболеваниях почек у детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1980, № 12. С.29-31.

152. Наумова В.И. Актуальные проблемы детской нефрологии (актовая речь). М., 1984. 17 с.

153. Нестерова Л.А., Манухин Б.И. Закономерности ингибирования адренер-гической реакции катехоламинами // «Физиологический журнал СССР», 1989, Т.69, № 8. С.1031-1036.

154. Николаева A.B., Пименов Л.Т. Функциональное состояние почек у больных гипотиреозом // ж. «Клиническая медицина», 1999. Т.77, № 10. С.21-22.

155. Никулин A.A. Влияние кальция, тромбина и нуклеотидов (АДФ, цАМФ, цГМФ) на гликолиз и энергетический обмен кровяных пластинок // ж. «Фармакол. и токсикол.», 1980. Т.43. № 5.

156. Ничков C.B., Кривицкая Г.Н. Акустический стресс и церебровисцераль-ные нарушения. М., 1969.

157. Оптимизация противосудорожной терапии. Методические рекомендации. М., 1996. С.20.

158. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск, «Наука», 1983. С.233.

159. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб., 1997.

160. Перцева М.Н., Желудкова З.П. и др. Закономерности развития в онтогенезе гормоно-реактивности ферментных систем обмена и функции циклических нуклеотидов. В кн.: Циклические нуклеотиды. Красноярск, 1976. С.114-115.

161. Петеркова В.А. Болезни эндокринных желёз. — В кн.: Затяжные и хронические болезни у детей. Под ред. М.Я. Студеникина. М., «Медицина», 1998. С.408-465.

162. Петренко Ю.В. Особенности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у недоношенных новорожденных детей. Автореферат дисс. к.м.н. СПб., 1996.

163. Петрищева В.А. Гипокальциемические судороги у новорождённых (обзор литературы) // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1983. Т.28,№ 11. С.32-35.

164. Петрищева В.А. Дифференциально-диагностические и прогностические критерии судорожных состояний, возникающих у детей 1-го года жизни на фоне гипокальциемии (обзор литературы). Дисс. к.м.н. 1988. 176 с.

165. Пименов JI.T, Николаева A.B., Зубцовская Н.С. Характеристика почечных дисфункций у больных гипотиреозом. В сб.: Материалы 2-го съезда нефрологов России. М., 1999. С.217-218.

166. Пинелис В.Г., Сорокина Е.Г., Реутов В.П. Уровень циклического ГМФ и выживаемость нервных клеток в первичных культурах гранулярных клеток мозжечка // Докл. РАН, 1997. Т.352, № 2. С.259-261.

167. Почечная эндокринология. Под ред. М. Дж. Данна. М., «Медицина», 1987.

168. Проблемы подросткового возраста. Под ред. A.A. Баранова, JI.A. Щеп-лягиной. М., 2003. С.5-54.

169. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофарма-кологиченские и нейрохимические аспекты. М., «Медицина»; София, «Медицина и физкультура», 1986. С.239.

170. Раевский К.С. Оксид азота — новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // ж. «Бюл. экс. биол. и мед.», 1997, № 2. С.259-261.

171. Ревелл П.А. Патология кости. М., «Медицина», 1993. 368 с.

172. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза // ж. «Остеопороз и остеопатия», 1998, № 1. С.43-45.

173. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М., 1984. 336 с.

174. Романенко В.Д. Физиология кальциевого обмена. Киев, «Наукова думка», 1975. 171 с.

175. Руснак Ф.И. Метаболизм витамина D и нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронических болезных почек у детей. Автореферат дисс. к.м.н. М., 1984. 25 с.

176. Саляева М.В., Ларичева И.П., Чулкова В.И., Василенко P.A. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы при гнойно-септических заболеваниях у недоношенных новорожденных детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», № 5,1982. С.38-41.

177. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. М.,»Медицина», 1977. 304 с.

178. Сараджишвили П.М., Чубинидзе А.И., Габашвили В.М. О морфологии эпилептического нейрона // «Ж. невроп. и псих. им. Корсакова», 1985, № 7. С.961-965.

179. Сатимова М. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у новорождённых детей в норме и патологии. Автореферат дисс. к.м.н. М., 1985. 19 с.

180. Селье Г. Новое о гормонах и механизм их действия. Киев, «Наукова думка», 1977. С.21-51.

181. Селье Г. Стресс без дистресса. М., «Прогресс», 1979. С.37-38.

182. Селье Г. Стресс без дистресса. М., 1982. С.124.

183. Сергеев П.В., Шиманский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., «Медицина», 1987. Гл.12. С.323-348.

184. Сергеев Ю.В., Новиков P.K. и др. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенза // ж. «Иммунология, аллергология, инфектология», 2001, № 3. С.61-73.

185. Сергеева Т.В., Цыгин А.Н., Тимофеева А.Г. и др. Эффективность терапии нефротического синдрома у детей сверхвысокими дозами кортико-стероидов и цитостатиков // Сб. материалов XI съезда нефрологов России. М., 1999. С.251.

186. Сингер П. Оценка функции щитовидной железы // Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. М., «Практика», 1999.

187. Сибилева E.H. Особенности содержания гормонов и иммуноглобулинов в сыворотке крови у доношенных новорожденных детей при асфиксии. Дисс. к.м.н. Л., 1981.

188. Скрипникова М.А., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Остеопороз, индуцированный глюкокортикостероидами // ж. «Клиническая фармакология и терапия», 1996, № 1. С.56-61.

189. Смирнова Г.И. Аллергоматозы у детей. Автореферат дисс. д.м.н. М., 1997. С.36.

190. Смоленов И.В. Лекарственные средства, подавляющие аллергическое воспаление у детей. Дисс. д.м.н., 1998.

191. Смоленов И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией // Consil. Med., 2001. Прилож. С.9-14.

192. Студеникин М.Я. Современные проблемы детской смертности // Материалы 56-я сессии общего собрания АМН СССР. М.,1987. С.10-12.

193. Таболин В.А. и соавт. Метаболизм кальция и проблема гипервитаминоза D (обзор литературы) // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1974, № 1. С.46-51.

194. Таммпере А.Я., Тальвик Т.А., Карасик А. Изменения биохимических показателей спинномозговой жидкости и крови у новорожденных с судорожным синдромом // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1987. Т.26, № 8. С. 19-21.

195. Теблоева Л.Т., Фёдоров A.M. Рахит у детей, индуцированный антикон-вульсантной терапией // ж. «Педиатрия», 1982, № 6. С.75-77.

196. Тёмин П.А., Никанорова М.Ю., Сёмкина Л.И. Лечение и профилактика фебрильных судорог // «Российский вестник перинаталогии и педиатрии», 1996, №2. С.47-52.

197. Тёмин П.А. Стратегия лечения судорожных состояний у детей // «Российский вестник перинаталогии», 1998, № 1. С.49-56.

198. Тепперман Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Пер. с англ. М., «Мир», 2001. 650 с.

199. Терещенко И.В., Цепелев В.В. и др. О субклиническом гипотиреозе у больных ишемической болезнью сердца // ж. «Кардиология», 1993. Т.ЗЗ. № И. С.45-47.

200. Тимохов B.C., Казаков М.В. и др. Некоторые гормональные показатели гемофильтрации у больных с острой почечной недостаточностью // «Терапевт. архив», 2000. Т.73. С.50-54.

201. Тихонов В.В. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы у недоношенных детей при различных патологических состояниях и методы коррекции нарушений. Автореферат дисс. к.м.н. М.,1989.

202. Тишак В.П., Доломатов С.И., Клыков О.В. и др. Хронобиологические особенности функции почек в условиях Т4 и Тз гипертиреоза // ж. «Авиакосмическая и экологическая медицина», 2000. №1. С.53-56.

203. Ткачук В.А., Северин С.А. Взаимодействие между ß-адренорецепторами аденилатциклазой сердца. — В кн.: Метаболизм миокарда. М., 1981. С.176-186.

204. Уайт А. с соавт. Основы биохимии. М., «Мир», 1981. Т.З.

205. Фадеев В.В., Фишер Д.А. Врожденный гипотиреоз. Пер. Фадеева В.В. Thyronet.

206. Федерман Д. Эндокринное проявление системных заболеваний. Пер. с англ. М., «Медицина», 1982. 256 с.

207. Фёдоров H.A. Участие циклических нуклеотидов в иммуногенезе и иммунных реакциях. В кн.: Циклические нуклеотиды. 1980. С.126-127.

208. Фёдоров H.A. Циклический гуанозинфосфат (цГМФ): метаболизм и его биологическая роль. — В кн.: Успехи современной биологии. 1976. С.34-36.

209. Фёдоров H.A. и др. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. М., «Медицина», 1990. С.82-85.

210. Фёдорова М.В., Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. М., «Медицина», 1982. 208 с.

211. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., «Медицина», 1998. С.97-101, 171236.

212. Халилова Г.М., Азимджанова М.М. Клинико-гормональная адаптация у недоношенных детей, больных сепсисом // ж. «Педиатрия и хирургия Казахстана», 1998, №1-2. С.7-9.

213. Хаспеков Л.Г. Механизмы и факторы нейродеструктивного действия возбуждающих аминокислот на нейроны головного мозга in vitro. Автореферат дисс. д.м.н. М., 1995.

214. Хит Д. Нарушения обмена кальция. М., «Медицина», 1985. 334 с.

215. Ходоров Б.И., Пинелис В.Г. и др. О природе «кальциевой перегрузки» нейрона после токсического воздействия глутамата // ж. «Биол. мембраны», 1992. Т.З, № 10. С.1045-1049.

216. Ходорчук Н.Я. Состояние иммунной и гормональной адаптации у недоношенных детей // ж. «Охрана здоровья детей и подростков», 1991.

217. Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы. Пер. с англ. М., «Мир», 1999. С.384.

218. Цибас П.Д. клеточный уровень циклических нуклеотидов в иммуноком-петентных структурах при анафилаксии. Медиаторы иммунного ответа в эксперименте и клинике // Тезисы докладов Всесоюз. симпозиума. М., 1983. С.79.

219. Чепель Т.В. Эндокринно-иммунные взаимоотношения у здоровых и больных острой пневмонией детей дошкольного возраста. Автореферат дисс. к.м.н. Хабаровск, 1985.

220. Чучалин А.Г. Тяжёлая бронхиальная астма // «Рус. Мед. Журн.», 2000. Т.8. № 12. С.482-486.

221. Шабалов Н.И. с соавт. Асфиксия новорождённых. Л., «Медицина», 1990. 192 с.

222. Шакирова Э. М. Содержание паратиреоидного гормона и тиреокальцина у детей первых месяцев жизни // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1987. Т.28, № 10. С.23-25.

223. Ширалиев O.K., Мамедов Т.Ф., Гагиева Ж.И. Гормоны и остеопороз // ж. «Проблемы эндокринологии», 1994, № 3. С.49-52.

224. Шицкова А.П. Метаболизм кальция и его роль в питании детей. М., «Медицина», 1984. 107 с.

225. Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции. Прага, 1987. 493 с.

226. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. 1999. С.237-300.

227. Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М., 1999.

228. Юдаев H.A., Афиногенова С.А. и др. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., «Наука и техника», 1976. С. 126-145.

229. Юрков Ю.А., Соколова Т.С., Баканов М.И. и др. Циклазная система и простагландины при бронхиальной астме у детей // ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1983, № 5. С.22-36.

230. Юсупов Г.А. Дифференциальная терапия острого периода бронхиальной астмы у детей. Автореферат дисс. к.м.н. 1987.

231. Юхтина Н.В. Иммунные и гормональные факторы развития и течения бронхиальной астмы у детей. Автореферат дисс. д.м.н. 1998.

232. Agertoft L., Pedersen S. Effects of chronic corticosteroid therapy of mineral metabolism and calcium adsorption // Adv. Exp. Med. Biol., 1984. Vol.171. Pp.81-90.

233. Agertoft L., Pedersen S. //Eur. Resp. J., 1993. Vol.6. № 0616-p.261.

234. Agnes H., Janos R. Az antiepileptikumok altal okozoff csontkarosodas ujabb adatok medvilagitasaban // Gyogyszerenik, 1992, № 3. Pp.112-121.

235. Aicardi J. Paroxysmal disorders. In: Disease of nervous system in childhood. McKeith Press, 1992. Pp.909-1039.

236. Alderman C.P., Hill C.L. Abnormal bone mineral metabolism after long-term anticonvulsant treatment // Ann. Pharmacoter, 1994, № 1. Pp.47-48.

237. Ali N.J., Capewell S. et al. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid treatment // Thorax., 1991. Vol.46. Pp. 160-164.

238. Alien D.B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allerg. Clin. Immunol, 1994. Vol.93. Pp.967-976.

239. Alien D.B. Growth supression by glucocorticoid therapy // J. Endoc. Metab., 1996. Pp.699-717.

240. Allison A.C., Engni E.M. Mikophenolate mofetil, a rationally designet immunosuppressive drug // Clin. Transpl., 1993. Vol.7. Pp.96-112.

241. Amato M., Pasquier S., Carasso A. et al. Postnatal thyroxine administration for idiopatic respiratory distress syndrome in preterm infants // Horm. Res., 1988. Vol.29. Pp.301-305.

242. Anast C., Dirksen H. Neonatal hypocalcaemia. In vitamin D: biochemical, chemical and clinical aspect related to calcium metabolism. N.-Y., Walter de Gruyter and Co., 1977. 727 p.

243. Appel G.B., Blum C.B. The hiperlipidemia of nephrotic syndrome: relation to plasma albumin concentration, oncotic pressure and viscosile // N. Eng. J. Med., 1985. Vol.312. № 24. Pp.1544-1548.

244. Aqua Z.S., Goldberge M. et al. Calcitonine, cyclic nucleotides and the kidney //Ann. Rev. Physiol., 1981. Vol.43. Pp.583-595.

245. Ares S., Escobar-Morreale H.F., Quero J., Duron S., Presas M.J., Herruzo R. and Morreale de Escobar G. Neonatal Hypothyroxinemia: Effects of iodine Intake and Premature Birth // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997. Vol.82. № 6. Pp.1704-1712.

246. Arem R., Roney R. et al. Cardical sistolic and diastonic function at rest and exersice in subclinical hypothyroidism: effect of thyroid hormone therapy // Thyroid, 1990, № 6. Pp.397-402.

247. Austin L.A., Health H. Calcitonin. Physiology and patho-physiology // N. Eng. J. Med., 1981. Vol. 304. Pp.269-278.

248. Avioli L.V. Effects of chronic corticosteroid therapy on mineral metabolism and calcium absorption//Adv. Exp. Med. Biol., 1984. Vol.171. Pp.81-90.

249. Bagnoli F., Bruchi S., Sardelli S. et al. Calcium homeostatic in the first days of life in relation to feeding // Eur. J. Pediatr., 1985. Vol.144. P.41-42.

250. Bailey J.L., Mitch W.E. Twice-told tales of metabolic acidosis glucocorticoids and protein wasting: what do results from rats tell us about patients with kidney disease? // Semin. Dial., 2000. Vol. 13(4). Pp.227-231.

251. Baker B.L., Jaffe R.B. The genesis of cell types in the adenohypophysis of the human fetus as observed with immunocytochemistry // Am. J. Anat., 1975. Vol.143. Pp.137-161.

252. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Childh., 1986. Vol.61. Pp.1049-1055.

253. Baltius M. Serum thyroid hormonal changes during asthma exacerbations // Eur. Pesp. J., 1993. Vol.6. Suppl.17-pp.1505.

254. Barnes P.J., Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma//Am. Rev. Respir. Dis, 1993. Vol.148. Pp.Sl-S26.

255. Barner P.I. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

256. Bartrop D., Oppe T. Calcium and fat absorption from a calcium supplemented milk formula // Arch. Dis. Childh., 1973. Vol.48. Pp.580-582.

257. Bayley N. Manual for the Bayley Scales of Infant Development. N.-Y., Psychological Corporation, 1969.

258. Becker K., Lombeaok I., Bremer H.G. Primare Hypomagnesiame. Klinisher Verlauf, diagnostishe und therapeutishe Untersuchuge bei drei Kindren // Msch. Kinderheilk, 1979. Bd.127. № 1. S.37-42.

259. Benner M.C. Studies on the involution of the fetal cortex of the adrenal glands // Am. J. Pathol., 1940. Vol.16. Pp.787-798.

260. Beuter H.K., Michal G. In: Methods of enzymatic analysis. N.-Y., London, Acad, press. Inc, 1974. Vol.4. Pp. 1708-1713.

261. Bolt R.J., Van Weissenbruch M.M., Popp-Snijders C., Sweep F.G.J., Lafeber H.N. and Van de Waal H.A.D. Maturity of the Adrenal Cortex in very preterm infants is related to gestational age // Pediatric Research, 2002. Vol.52. Pp.405-410.

262. Bouchelouche P., Belhage B. et al. Glutamate receptor activation in cultured cerebellar granule cells increases cytosole free Ca2+ by mobilization of cellular Ca2+ and activation of Ca2+ influx // Exp. Brain. Res., 1989. Vol.76. Pp.281-291.

263. Bouillon R. et al. Influence of the vitamin D binding protein on the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3: significance of the free 1,25-dihydroxyvitamin D3 concentration // J. of Clin. Invers., 1981. Vol.67. Pp.589-590.

264. Bradford H.F., Dodd P.R. Biochemistry and basik mechanism in epilepsy. In: Biochemistry and neurological disease // Ed. Dawson A.N. London, 1976. Pp.114-167.

265. Bradford H.F., Peterson D.W. Current views of the pathobiochemistry of epilepsy // Mol. Aspects Med., 1987. Vol.2. № 2. Pp.119-172.

266. Brent G.A. The molecular basis of thyroid hormone action // N. Engl. J. Med., 1994. Vol.331. Pp.847-853.

267. Burns T.W. Role of cyclic AMP in human adipose tissue lipolysis // Adv. cyclic nucleotide Res., 1980. Vol.12. Pp.329-341.

268. Callenbach J.C., Sheehan M.B., Abramson S.J., Hall R.T. Etiologic factors in rickets of very low birth weight infants // J. Pediatrics, 1981. Vol.98. Pp.800805.

269. Campbell A.L., Murphy B.E. The maternal-fetal Cortisol gradient during pregnancy and at delivery // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977. Vol.45. Pp.435440.

270. Cardenas-Rivero N. et al. Hypocalciemia in critically ill children // J. Pediatrics, 1989. Vol.114. P.946.

271. Carpenter O., Insogna K.L., Boulware S.D., Mitnick M.A. Vitamin D metabolism in chronic childhood hypoparathyroidism: Evidence for a direct regulatory effect of calcium // J. Pediatrics, 1990. V.l 16. Pp.252-257.

272. Choi D.W. Ionic dependence of glutamate neurotoxicitis // J. Neuros., 1987. Vol.7. Pp.369-379.

273. Chopra I.J., Solomon D.H., Chopra U. et al. Pathways of metabolism of thyroid hormones // Recent. Prog. Horm. Res., 1978. Vol.34. Pp.521-567.

274. Chopra I.J., Huang T.S., Beredo A. et al. Evidence for aninhibitor of extrathyroidal conversion of thyroxine to 3,5,3'triiodthyronine in serum of patient with nonthyroidal illness // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985. Vol.60. Pp.666- 671

275. Chowdhry P., Scanlon J.W., Auerbach R., Abbassi V. Results of controlled double-blind study of thyroid replacement in very low birth weight premature infants with hypothyroxinemia // J. Pediatrics, 1984. Vol.73. Pp.301-305.

276. Cockburn F. Neonatal convulsions with primary disturbance of calcium, phosphorus and magnesium metabolism // Arch. Dis. Childh., 1973. Vol.48. Pp.99-108.

277. Cockcroft S. Polyphosphoinositide phosphodiesterase: Regulation by a Novel Guanine Nucleotide Bending Protein // Gr. ITBs, 1987. Vol.12. Pp.75-78.

278. Cohen P. Protein phosphorilation and hormone action // J. Prog. Physiol., 1989. Vol.25. Pp.1120-1130.

279. Crowder R.E. The development of the adrenal gland in man, with special reference to origin and ultimate location of cell types and evidence in favor of the «cell migration» theory // Contemp. Embryol., 1957. Vol.251. Pp. 195209.

280. Cuestas R.A. Thyroid function in healthy premature infants // J. Pediatrics, 1978. Vol.92. Pp.963-967.

281. Cuestas R.A., Engel R.R. Thyroid function in preterm infants with respiratory distress syndrome // J. Pediatric, 1979. Vol.94. Pp.643-646.

282. Dandona P., Newton D. et al. Zong-term hemodialysis and thyroid function // Brit. Med. J., 1977. Vol.1. Pp.134-136.

283. David L., Anast C.S. Calcium metabolism in newborn infants. Thr interrelationship of parathyroid function and calcium, magnesium, and phosphorus metabolism in normal, «sick», and newborns // J. Clin. Invest, 1974. Vol.54. Pp.287-296.

284. David W. Demster Robert Lindsay. Pathogenesis of the osteoporosis // The Lancet, 1993. Vol.341. Pp.797-802.

285. Dawson-Hughes B. Bone loss accompanying medical therapies // N. Engl. J. Med., 2001 Vol.345. Pp.389-391.

286. Delange F., Bourdoux P., Ermans A.M. Trainsent disorders of thyroid function and regulation in preterm infants. In: Delange F., Fisher D.A., Malvoux P. (eds.). Pediatric thyroidology. Basel, Karger. Pp.369-393.

287. De Long G.R. Effects of nutrion on brain development in humans // Am. J. Clin. Nutr., 1993. Vol.57. Suppl.: 286S-290S.

288. De Nayer P.H., Cornette C., Vanderschueren M. et al. Serum thyroglobulin levels in preterm neonatales // Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1984. Vol.21. Pp. 149153.

289. Desfords J.F. Thyreotoxicosis and the heart // N. Engl. J. Med., 1992. Vol.306. Pp.94-100.

290. Deviza B., Fomon S.J., Nelson S.E. et al. Effect of dietary calcium on metabolic balance of normal infants // Pediatric Research, 1985. Vol.19. Pp.800806.

291. De Vries L.S., Heckmatt J.Z., Burrin J.M., Dubovitz L.M and Dubovitz V. Low serum thyroxine concentrations and neural maturation in preterm infants // Arch. Dis. Childh. Vol.61. Pp.862-866. Copyright © 1986 by Archive of Disease in Childhood.

292. Diamond F.B., Parks J.S., Tenore A., Marino J.M., Bongiovanni A.M. Hypo-thyroxinemia in sick and well preterm infants // Clin. Pediatr., 1979. Vol.18. Pp.555-561.

293. Dirksen H.C., Anast C.S. Hypercalcitonemia and neonatal hypocalcaemia // Pediatric Research, 1977. Vol.96. P.424.

294. Donovan E.F., Tsang R.C., Steichen J.J. et al. Neonatal hypermagnesemia: effect on parathyreoid hormone and calcium homeostatic // J. Pediatrics, 1980. Vol.96. Pp.305-310.

295. Duchen M.R. Ca2+-dependent changes in the mitochondrial energetics in single dissociated mouse sensory neurons // Biochem. J., 1992. Vol.283. Pp.41-50.

296. Easthan R.D. Biochemical values in clinical medicine. Bristol, 1978. 307 p.

297. Erenberg A., Phelps D.L., Lam R., Fisher D.A. Total and free thyroid hormone concentrations in the neonatal period // J. Pediatrics, 1974. Vol.53. Pp.211-216.

298. Eriksson M., Zetterstrom R. Neonatal convulsions // Acta Paediatr. Scand., 1979. Vol.68, № 6. Pp.807-811.

299. Fags G.E., Fosten A.C. Amino and neurotransmitters and their pathways in the mammalian central nervous system // Neuroscience, 1983. Vol.9. № 4. Pp.701-719.

300. Farhraee S.H. et al. Deficiency in classical late neonatal hypocalcaemia (CLNH) and surgically related late neonatal hypocalcaemia (SLNH) // Pediatric Research, 1980. Vol.14. P.571.

301. Fisher D.A., Dussault J.H., Sack J., Chopra I.J. Ontogenesis of hypothalamic-pituitary-thyroid function and metabolism in map, sheep, and rat // Resent Prog. Horm. Res. 1977. Vol.33. Pp.59-116.

302. Fisher D.A. 1985 Ontogenesis in hypothalamic-pituitary-thyroid function in the human fetus. In: Delange F., Fisher D.A, Malvaux P. (eds). Pediatric Thyroidology Pediatric and Adolescent Endocrinology. Basel, Karger. Vol.14. Pp. 19-32.

303. Fisher D.A., Polk D.H. 1989 Maturation of thyroid hormone actions. In: Delange F., Fisher D.A. (eds.). Research in Congenital Hypothyroidism. NATO ASI Series. N.-Y., Plenum Press. Vol.161. Pp. 61-75.

304. Fisher D.A., M.D. 1997 The Hypoxinemia of Prematurity // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol.82. № 6. Pp. 1701-1703.

305. Fleck C., Bachner B., Gockeritz S., Karge E. et al. Ex vivo stimulation of renal tubular p-aminohippurate transport by dexamethasone and triiodthyronine in human renal cell carcinoma // Urol. Res., 2000. Vol.28 (6). Pp.383-390.

306. Forfar J.O. Normal and abnormal calcium, phosphorus and magnesium metabolism in the perinatal period // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1976. Vol.5. Pp.123-134.

307. Forman D. Ionized calcium: its significance and clinical usefulness // Annals of Clinical Laboratory Science, USA, 1991. Vol.21. № 5. Pp.297-304.

308. Frank J.E., Faix J.E., Hermos R.J. et al. Thyroid function in very low birth weight infants: effects on neonatal hypothyroidism screening // J. Pediatrics, 1996. Vol.128. Pp.548-554.

309. Franklin R.C., Purdie G.L., O'Grady C.M. Neonatal thyroid function: prematurity, prenatal steroids, and respiratory distress syndrome // Arch. Dis. Childh., 1986. Vol.61. Pp.589-592.

310. Fukishi M., Inoue T., Abe H., Kumahara Y. Thyrotropin in Human Fetal Pi-tuitaries //J. Clin. Endocrinol. Metab.,1970. Vol.31(4). Pp.565-569.

311. Ganong W.F. Neuroendocrine responses to injury and shock. In: Homeostasis injury and shock. Satell. symp.28th Int. Congr. Physiol. Scien. Budapest, 1980. Oxford, 1981. Pp.35-44. Discuss.45-46.

312. Garnero P., Delmas P.D. New developments in biochemical markers for osteoporosis // Calif. Tissue Int., 1996. Vol.59. Pp.52-59.

313. Goodman G., Dissanayake I. et al. The effect of low dose combined immuno-supressant, cyclosporine A nad Sirolimus on bone metabolism and the endocrine system // J. Bone Miner Res., 1997. Vol.12. P.402.

314. Grant F.D., Conlin P.R., Brown E.M. Rate and concentrations dependence of parathyroid hormone dynamics during stepwise changes in serum ionized calcium in normal humans // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990. Vol.71. № 2. Pp.370-378.

315. Grebe S.F. et al. Change of thyroid parameters in cardial disease // Klin. Lab., 1995. Vol.41. № 9. Pp.677-685.

316. Greer F.R., Marshall Sh. Bone mineral content serum vitamin D metabolite concentrations, and ultraviolet B light exposure in infants fed human milkwith and without vitamin D2 supplements // J. Pediatrics, 1989. Vol.114. Pp.204-212.

317. Grian M.G.P. et al. Metabolismo fosfocalcio en noios con tratamiento prolongato anticonvulsive (II) // An. Esp. Pediatr., 1991. Vol.25. № 3. Pp.169-172.

318. Hadeed A .J., Asay L.D., Klein A.H. and Fisher D.A. Significance of transient postnatal hypothyroxinemia in premature infants with and without respiratory distress syndrome // J. Pediatric, 1981. Vol.68. Issue 4. Pp.494-498.

319. Hahn F.G. Drug-induced disorders of vitamin D and mineral metabolism // J. Clin. Endocrinol., 1980. Vol.9. Pp. 107-129.

320. Harkavy K.L., Enecio C.E. Free thyroxine levels in hospitalized newborns: depressed levels in critical, non-thyroidal illness // J. Perinatol., 1991. Vol.11. Pp.117-121.

321. Herranz J.L., Armijo J.A., Arteaga R. Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine and valproate during therapy in children //Epilepsia, 1988. Vol.29. Pp.794-804.

322. Hillman L.S. et al. Serial measurements of serum calcium, magnesium, parathyroid hormone, calcitonin, and 25-hydroxyvitamin D in premature and tern infants during the first week of life // Pediatric Research, 1977. Vol.11. P.739.

323. Hillman L.S., Haddad J.G. Perinatal vitamin D metabolism. II: Serial concentrations in sera of tern and premature infant // J. Pediatrics, 1974. Vol.84. Pp.742-749.

324. Hillman L.S., Hoff N., Salmons S. et al. Mineral homeostatic in very premature infants: Serial evaluation of serum 25-hydroxyvitamin D, serum minerals, and mineralization // J. Pediatrics, 1985. Vol.106. Pp.970-980.

325. Hingre R.V., Cross S.J., Hingre K.S., Mayes D.M., Richman R.A. Adrenal steroidogenesis in very low birth weight preterm infants // J. Clin. Endocrinol, Metab., 1994. Vol.78. Pp.266-270.

326. Huysmann M.W.A., Hokken-Koelega A.C.S., De Ridder M.A.J., Sauer P.J.J. Adrenal function in sick very preterm infants // Pediatric Research, 2000. Vol.48. Pp.629-633.

327. Jacobs D.S. et al. Laboratory test handbook. Williams and Wilkins, 1990. Pp.58-369.

328. Jacobsen B.B., Andersen H.J., Peitersen A.B., Dige-Petersen H., Hummel L. Serum levels of thyrotropin, thyroxine and triiodthyronine in full term small-for-gestational age and preterm newborn babies // Acta Paediatr. Scand., 1977. Vol.66. Pp.681-687.

329. Jarson M.A., Holland M.R. et al. Hemodialysis induced hypoglycemia in diabetic patients // Clin. Nephrol., 200. Vol.54. Pp.30-34.

330. Jennings B.H., Anderson K.E., Johansson S.A. The assessment of the systemic effects of inhaled glucocorticosteroids. The effects of inhaled budesonide and oral prednisolone on calcium metabolism // Eur. J. Clin. Pharmacol., 1991. Vol.41. P. 11-16.

331. John R., Bamforth F.G. Serum free thyroxine and free triiodthyrinine concentrations in healthy fullterm, preterm and sick preterm neonatales // Ann. Clin. Biochem., 1987. Vol.24. Pp.461-465.

332. Ishikawa I., Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis // Pediatr. Nephrol., 1998. Vol.10. Pp.374-391.

333. Kaliner M. Mechanisms of glucocorticosteroid action in bronchial asthma // J. Aallerg. Clin. Immunol., 1985. Vol.76. № 2. Supple-pp.321-329.

334. Kahaly A.J. The thyroid and the heart // Thyroid Internationaol, 1998. Vol.14. Pp.3-20.

335. Keck E. et at. Calcium metabolism and vitamine D metabolite levels in children receiving anticonvulsant drugs // Eur. J. Pediatr., 1982. Vol.139. Pp.52-55.

336. Kettly W.M., Arky R.A. Endocrine pathophysiology. M., 2001. 335 c.

337. Kiedrowski L., Brooker G., Costo E. Glutamate impairs neuronal calcium extrusion while reducing sodium gradient // Neuron., 1994. Vol.12. Pp.295300.

338. Kinberg K.A., Hopp R.J., Biven R.U., Gallagher J.C. Bone mineral density in normal and asthmatic children // J. Allerg. Clin. Immunol., 1994. Vol.94. Pp.490-497.

339. Klein A.H., Hobel C.S., Sack J., Fisher D.A. Effect of intraamniotic fluid thyroxine injection on fetal serum and amniotic fluid iodothyronine concentrations//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. Vol.47. Pp.1034-1037.

340. Klein A.H., Foley B., Kenny F.M., Fisher D.A. Thyroid hormone and thyrotropin responses to parturition in premature infants with and without the respiratory distress syndrome // J. Pediatrics, 1979. Vol.63. Pp.380-385.

341. Klein A.H., Fisher D.A. Thyrotropin-releasing hormone stimulated pituitary and thyroid gland responsiveness and 3,5,3' triiodthyronine suppression in fetal and neonatl lambs // Endocrinology, 1980. Vol.106. Pp.697-701.

342. Kok J.H., Hart G., Engert E., Koppe J.G, De Vijlder J.J. Normal ranges of T4 screening values in low birth weight infants // Arch. Dis. Child., 1983. Vol.58. Pp. 190-194.

343. Kok J.H., Tegelaers W.H.H., De Vijlder J.M. Serum thyreoglobulin levels in preterm infants with and without respiratory distress syndrome. A longitudinal study during the first 3 weeks of life // Pediatric Research, 1986. Vol.20. Pp.1001-1003.

344. Körte C., Styne D., Merrit T.A., Mayes D., Wertz A., Heiblock H.J. Adrenocortical function in the very low birth weight infant: improved testing sensitivity and association with neonatal outcome // J. Pediatrics, 1996, Feb. Vol. 128(2). Pp.257-263.

345. Kruse K. Osteopathien bei antiepiepileptisher lagzeittherapie (Vorlaufige Mitteilung) // Monatsschrift fur Kinderheilkunde, 1968. Bd.l 16. S.378-381.

346. Kruse K. et al. Parathyroid function and scrum calcitonin in children receiving anticonvulsant drugs // Eur. J. Pediatr., 1980. Vol.133. Pp.151-156.

347. Kruse U. Endocrine control and disturbances of calcium and phosphate metabolism//Eur. J. Pediatr., 1987. Vol.146. № 4. Pp.346-354.

348. Kulkarni P.B. Prospective study of rickets in very low birth weight infants fed by formula // Ross Clinical Research Conference. Columbus, Ohio, 1979.

349. La Franchi S.H. Hypothyroidism, Congenital and Acquired. In: Kaplan S.A. (eds.). Clinical Pediatrics and Adolescent Endocrinology. Philadelphia, Saunders, 1982. P.87, and Nicol's Institute normal reference range.

350. Larsson L., Finnstrom O., Nelson N. The concept of ionized calcium in the neonatale an update // IFCC WORKSHOP, Stresa, 1988.

351. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities //Endocr. Rev., 1993. Vol.14. Pp. 184-193.

352. Le Bourgeois M., Cormier C., Kindermaus et al. Inhaled beclomethasone and bone metabolism in young asthmatic children: A six-month study // Ibid, 1995. Vol.96. Pp.565-567.

353. Lee M.M., Rajagopalan L., Berg G.J., Moshang Jr.T. Serum adrenal steroid concentrations in premature infant // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989. Vol.69. Pp.1133-1136.

354. Lin C.Y., Ishida M. Calcium homeostasis in premature infants and treatment of early hypocalcaemia by 1,25-dihydroxycholecalciferol // Eur. J. Pediatr., 1987. Vol.146. № 4. Pp.383-386.

355. Livingston S., Pauli L.L. Anticonvulsants and vitamin D metabolism // Dev. Med. Child Neurol., 1974. Vol.16. № 5. Pp.683-684.

356. Loughead J.L., Minoumi F., Tsang R.C. Scrum ionized calcium concentration in normal neonates // Amer. J. Dis. Child, 1988. Vol.142. Pp.516-518.

357. Lucas A., Rennie J., Baker B.A., Morley R. Low plasma triiodthyronine concentrations and outcome in preterm infants // Arch. Dis. Child., 1988. Vol.63. Pp. 1201-1206.

358. Ludolph A.C., Seeling M., Ludolph A.G. et al. // Ann. N.-Y. Acad. Science, 1992. Vol.648. Pp.300-302.

359. Luendo M., del Rio L., Pons F., Picado C. Bone mineral density in asthmatic patients treated with inhaled steroids: a case control study // Eur. Respir. J., 1997. Vol.10. Pp.2110-2113.

360. Mac Intyre. The physiological actions of calcitonin // Triangle, 1983. Vol.22. № 2-3. Pp.69-74.

361. Macdonald R.L. Anticonvulsant drugs ion channels and neurotransmitter receptors // Current opinion in Neurology and Neurosurgery, 1991. Vol.4. Pp.576-581.

362. Mackenzie C.A., Wales I.R.H. Growth in asthmatic children // Brit. Med. J., 1991. Vol.303. P.416.

363. MacNaughton M.C., Taylor T., Me Nally E.M., Coutts J.R.T. The effect of synthetic ACTH on the metabolism of 4-14.-progesterone by the previable human fetus //J. Steroid Biochem., 1977. Vol.8. Pp.499-504.

364. Mallet E. et al. Neonatal parathyroid secretion and renal receptor maturation in premature infants // Biol. Neonat., 1989. Vol.33. Pp.304-308.

365. Mandel S.J., Hermos R.J., Larson C.A et al. Atypical hypothyroidism and the very low birth weight infant // Thyroid, 2000. Vol.109. Pp.693-695.

366. Manev H., Favaron M. et al. Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death // Mol. Pharmacol., 1989. Vol.36. Pp. 106112.

367. Manukhina E.B., Koshelev V.B., Pinelis B.G., Rodionov I.M. // Microvase Res., 1983. № 5. P.207.

368. Markowich M.E. et al. Circadian rhythms of blood minerals during adolescence // Pediatric Research, 1984. Vol.18. Pp.456-462.

369. Masson J., Sange S. et al. Neurotransmitter transporters in the central nervous system // Pharmacol. Rev., 1999. Vol.51. № 3. Pp.439-464.

370. Mayman W.G., Heisted D.D. // Circulât Res., 1986. Vol.58. № 1. Pp.216-220.

371. McNutt N.S., Jones A.L. Observations of the ultrastructure of cytodifferentiation in the human fetal adrenal cortex // Lab. Invest., 1970. Vol.11.P.513.

372. Meerson F.Z., Malyshev J.J., Zamatrinsky A.V. // Basic Res. Cardiol., 1981. Vol.86. Pp.87-98.

373. Meerson F.Z., Manukhina E.B. // Basic Res. Cardiol., 1985. Vol.80. Pp.407416.

374. Meerson F.Z. Adaptive Protection of the Heart. N.-Y., 1990.

375. Meerson F.Z. Adaptive Protection of the Heart: protecting against stress and ishemic damage // Boca Ration, CRC, Prese , 1991.

376. Meerson F.Z., Malyshev J.J. et al // Canad. J. Cardiol., 1992. Vol.8. № 9.

377. Meijer W.J., Verloove-Vanhorick S.P. Brand R. et al. Transient hypothyroxinemia associated with developmental delay in very preterm infants // Arch. Dis. Child., 1992. Vol.67. Pp.944-947.

378. Meldrum B.S., Nilson B. // Brain, 1976. Vol.99. № 3. Pp.523-542.

379. Menkes J.H., Febiger L. Textbook of child neurology. Philadelphia London, 1990. Pp.28-139.

380. Mercado M., Yu V.Y.H., Szymonowicz W., Gold H. Thyroid function in very preterm infants//Early Hum. Dev., 1988. Vol.1. Pp.131-136.

381. Mesiano S., Jaffe R.B. Developmental and functional biology of the primate fetal adrenal cortex // Endocr. Rev., 1997. Vol.18. Pp.378-403.

382. Michaels R.L., Rothman S.M. Glutamate neurotoxicity in vitro: antagonist pharmacology and intracellular calcium concentrations // J. Neurosei, 1990. Vol.10. Pp.283-292.

383. Montminy M. Something new to haug your HAT on nature. 1997. 387, 65456555.

384. Morreale de Escobar G., Obregon M.J., del Rey F.E. Fetal and maternal thyroid hormones // Horm. Res., 1987. Vol.26. Pp. 12-27.

385. Morreale de Escobar G., Escobar del Rey F. Thyroid physiology in utero and neonatally. In: Rubery E., Smales E. (eds.). Iodine prophylaxis following nuclear accidents. Oxford, Pergamon Press. Pp.3-32.

386. Morreale de Escobar G. The Hypothyroxinemia of Prematurity // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998. Vol.83. № 2. Pp.713-715.

387. Moruzzi P. et al. Medium-term efeectiveness of L-thyroxine treatment in idiopathie dilated cardiomiopathy // J. Med., 1996. Vol.191. Pp.361-467.

388. Murphy B.E. Steroid arteriovenous differences in umbilical cord plasma: evidence of Cortisol production by the human fetus in early gestation // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1973. Vol.36. Pp.1037-1038.

389. Nauman J., Glinoer D. et al. The thyroid and Iodine. Warsaw, 1996. 225 p.

390. Nakahama H., Sakaguchi K. et al. Treatment of severe hypothyroidism reduced serum creatinine levels in two chronic renal failure patients // Nephron., 2001. Vol.8813. Pp.264-267.

391. Nakasawa T., Shigeru M. et al. Pituitary and adrenal functions during latr asthmatic responses // Ann. Allergy, 1988. Vol.60, № 4. Pp.355-356.

392. Nelson N., Finnstrom O., Larsson L. Neonatal reference values for ionized calcium, phosphate and magnesium. Selection of reference population by optimality criteria // Scand. J. Clin. Lab. Invest, 1987. Vol.47. Pp.111-117.

393. Nelson N., Finnstrom O., Larsson L. Plasma ionized calcium, phosphate and magnesium in preterm and small for gestational age infants // Acta paediatr. Scand., 1989. Vol.78. Pp.351-357.

394. Nemeth E.F., Carafoli E. The role of extracellular calcium in the regulation of intracellular calcium and cell function // Cell Calciumm 1990. Vol.11. Pp.319-323.

395. Ninan T., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment and growth // Arch. Dis. Childh., 1992. Vol.67. Pp.703-705.

396. Noback Ch.R. et al. The human nervous system. Introduction and review (eds.). Philadelphia, London, 1991. 752 p.

397. Noguchi A., Eren M., Tsang R.S. Parathyroid hormone in hypocalcaemic and hormocalcaemic infants of diabetic mother // J. Pediatrics, 1980. Vol.97. Pp.112-114.

398. Ogilvy-Stuart A.L. Neonatal thyroid disorders // Arch. Dis. Child. Fetal and Neonatal. Edition 2002. Vol.87. F.165-171.

399. Ogura A., Miyamoto M., Kugo J. Neuronal death in vitro: parallelism between survivability of hippocampal neurons and sustained elevation of cyto-solic Ca2+ after exposure to glutamate receptor agonist // Exp. Brain. Res., 1988. Vol.73. Pp.447-458.

400. Olney J.W. et al. The role of specific ions in glutamat neurotoxicity // Neuroscience letters, 1986. Vol.65, № 1. Pp.65-71.

401. Olsson G, Epidemiology of absence epilepsy. III. Clinical aspects // Acta Pe-diatr. Scand., 1991. Vol.80. Pp. 1065-1072.

402. Oppenheimer J.H. Thyroid hormone action at the molecular level. In: Braverman L.E., Utiger R.D. (eds.). The Thyroid. Ed. 17. Philadelphia, J.B. Lippincott, 1996. Pp. 162-184.

403. Orwoll E.S., Oviatt S.K., McClung M.R. et al. The rate of bone mineral loss in normal men and the effects of calcium and cholecalciferol supplementation //Ann. Intern. Med., 1990. Vol.112. Pp.29-34.

404. Osborn D.A. Thyroid hormone for preventing of neurodevelopmental impairment in pretern infants // Cochran Database Syst. Rev., 2000. Vol.2. CD001070.

405. Parfitt M.A. The actions of parathyroid hormone of bone. Relation to bone remodeling and turnover, calcium homeostasis and metabolic bone diseases // Metabolism, 1976. Vol.25. Pp.909-955.

406. Partsch C.J., Sippell W.G., Mackenxie I.Z., Aynsley-Green A. The steroid hormonal milieu of the undisturbed human fetus and mother at 16-20 weeks gestation//J. Clin. Endocrinol. Metab., 1970. Vol.73. Pp.969-974.

407. Paul D.A., Leef K.H., Stefano J.L. and Bartoshesky L. Low serum thyroxine on initial newborn screening is associated with intraventricular hemorrhage and death in very low birth weight infants // J. Pediatrics, № 5, 1998. Vol.101. Pp.903-907.

408. Pasqualini J.R., Lowy J., Wiqvist N., Diczfalusy E. Biosynthesis of Cortisol from 3, 17*, 21-trihydroxypregn-5-en-20-one by the intact human foetus at midpregnancy//Biochim. Biophys. Acta, 1968. Vol.152. Pp.648-650.

409. Pediatric nutrition. N.-Y., Marcel Dekker INC., 1989.

410. Phahl P. Adrenocortical suppression following treatment with be-clomethasone and budesonide // Clin. Exp. Allergy, 1991. Vol.21. Pp. 145146.

411. Pickenhaim L. Zur debinition des stressbegriffs und zu seiner anwendung in verschidenen bereichen der medisin // Z. Gesamte Imm. Med. und grenzgeb., 1983. Vol.38. № 16. Pp.433-436.

412. Pierdes A.M. et al. Barbiturate and anticonvulsant treatment in relation to osteomalacia with haemodialysis and renal transplantation // Brit. Med. J., 1976, № 1. Pp. 190-193.

413. Popescu V., Dragomir D. Convulsiile hipocalcemice // Pediatría, 1988. Vol.37. Pp.225-226.

414. Popescu V. Hypocalcemic convulsions // Revista Pediatr. Obstetr. Gynecol. Pediatr., 1988. Vol.37. № 3. Pp.226-244.

415. Porterfield S.P., Hendrich C.E. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development — current perspectives // Endocr. Rev., 1993. Vol.14. Pp.94-106.

416. Pouw J.M., Prummel M.F., Oosting H. et al. Beclomethasone inhalation decreases serum osteocalcin concentrations // Brit. Med. J., 1991. Vol.32. Pp. 627-628.

417. Radbell M. The role of hormone receptors and GTP-regulatory proteins in membrane transduction-membrans of commun in tercell. Amsterdam e.c., 1981. Pp.367-383.

418. Rascher W., Tulassay T. Hormonal regulation of water metabolism in children with nephritic syndrome // Kidney Int., 1987. Vol.32. Pp.583-589.

419. Recommendation on sampling, transport and storage for the determination of the concentration of ionized calcium in whole blood, plasma and serum. IFCC document. Stage 1. Draft 10.

420. Reeve J., Zanelli G.M. Parathyroid hormone and bone // Clinical Science, 1986. Vol.71. № 3. P-231-238.

421. Reid I.R. Glucocorticoid osteoporosis mechanisms and management // Eur. J. Endocrinol, 1997. Vol. 137(3). P.209.

422. Reuss M.L., Paneth N., Pinto-Marin J.A. et al. The relationship of transient hypothyroxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age //N. Eng. J. Med., 1996. Vol.28. Pp.821-827.

423. Richard K., Hume R., Kaptein E. et al. Ontogeny of iodothyronine deiodinases in human liver // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998. Vol.83. Pp.2868-2874.

424. Richardson M.C., Schulster D. Stimulation by ACTH of adenosine 3'5-monophosphate dependent protein kinase activity in isolated rat adrenal cells // Acta endocrinol., 1973. № 177. P.371.

425. Rico H. The therapy of osteoporosis and the importance of cortical bone // Calif. Tissue Int., 1997. Vol.61. Pp.431-432.

426. Robberecht P., Deschodt-Lanchman M. et al. In vivo effects of pancreozimin, secretin, vasoactive intestinal polypeptide and pilocarpine on the levels of cyclic AMP and cyclic GMP in the rat pancreas // FREBS Letters, 1974. Vol,43. № 2. Pp.139-143.

427. Robbins J. Thyroxine transport and the free hormone hypothesis // Endocrinology, 1992. Vol.131. Pp.546-547.

428. Robbins J. Thyroid hormone transport proteins and the physiology of hormone binding. In: Braverman L.E., Utiger R.D. (eds.). The Thyroid. Ed. 17. Philadelphia, J.B. Lippincott, 1996. Pp.96-111.

429. Root A.W., Harrison H.E. Resent advances in calcium metabolism: I. mechanisms of calcium homeostatic // J. Pediatrics, 1976. Vol.88. Pp. 1-18.

430. Rooman R.P., Du Caji M.V.L., Op De Beeck L. et al. Low thyroxinemia occurs in the majority of very pretern newborns // Eur. J. Pediatr., 1996. Vol.155. Pp.211-215.

431. Rothman S.M., Olney J.W. Excitotoxicity and the NMDA receptor // Trends in Neuroses, 1987. Vol. 10. Pp.299-302.

432. Saarinen K.-S. Application of ICE in clinical chemistry and recent developments in the stardization of ICE among the European Working Group on Ion Selective Electrodes (EWGISE). 1990 (in press).

433. Sack J., Fisher D., Wang C. Serum thyrotropin, prolactin and growth hormone levels during the early neonatal period in the human infant // J. Pediatrics, 1976. Vol.89(2). Pp.298-300.

434. Saggese G. et al. Tests dinamici per gli hormoni calciotropi in eta pediatrica. Valutazione della risposta incretoria in soggetti normali // Minerva Pediatr., 1989. Vol.41. Pp.241-246.

435. Sakuruda T., Yoshida et al. Monodeiodination of T4 to T3, rT3 and (3,3-T2) in isolated dog renal glomeruli and tubul // Thyroid Research VIII. Oxford, Pergamon Press, 1980.

436. Sapse A.T. Stress. Cortisol, interferon and stress desease. 1. Cortisol as the cause of stress desease // Med. Hypotheses, 1984. Vol.13. № 3. Pp.31-44.

437. Schedewie H.K. et al. Parathormone and perinatal calcium homeostatic // Pediatric Research, 1989. Vol.13. Pp.1-6.

438. Schliender J.L., Kauffman J.P. et al. Effect de la Chirurgie sur le taux des hormones thyroiti-ennes totales et libres, la T3 inverse et la TSH // Ann. Endocrinol. 1982. Vol.43. № 4. Pp.259-268.

439. Schönberger W., Grimm W., Gempp W. // Eur. J. Pediatr., 1979. V.132. Pp.85-92.

440. Scott S.M. et al. Ionized calcium in the sick neonatale // Pediatric Research, 1979. Vol.13. P.505.

441. Scott S.M., Ladenson J.H., Aquarina J.J. et al. Effect of calcium therapy in the sick premature infant with early neonatal hypocalcaemia // J. Pediatric, 1984. Vol. 104. Pp.747-751.

442. Scott S.M., Watterberg K.L., Backstrom C.S., Wells L.R. Cortisol concentrations in the ill very low birth weight infant // Pediatrics Research, 1992. Vol.31. P.222.

443. Scott S.M., Watterberg K.L. Effect of gestational age, postnatal age, and illness on plasma Cortisol concentrations in premature infants // Pediatric Research, 1995. Vol.37. Pp.112-116.

444. Segal-Blank M., Connoly J., Ingbar S.H. Pathways of thyroxine metabolism in ovine fetal pituitary // Presented at the sixth International Congress of Endocrinology, Melburne, Australia, February 10 to 16. P. 198.

445. Selye G. A syndrome produced by diverse nocuous agents // Nature, 1936. Vol.138. P.32.

446. Seshadri M.S., Chan Y.L., Wilkinson M.R. Some problems associated with adenylate cyclase bioassays for parathyroid hormone // Clinical Science, 1985. Vol.68. № 3. Pp.311-319.

447. Shaper W., Quinsler W., Sharma H.S. // J. Molec. Cell. Cardiol., 1984. Vol.21. Supple 3-p.23.

448. Siebber T., Robson H. et al. Thyroid status affects number and localization of thyroid hormone receptor expressing mast cells in bone marrow // Molecular Endocrinology Group. London, 2002. Pp.259-266.

449. Siesijo B.K. Brain energetic metabolism. N.-Y., 1978.

450. Silva J.E., Mattews P. // Endocrinology, 1984. Vol.114. Pp.2394-2405.

451. Smith L.M., Leake R.D., Herman N., Villanueva S., Brasel J.A. Postnatal thyroxine supplementation in infants less than 32 weeks gestation: effects of puhnonary morbidity //. J. Perinatal., 2000. Vol.20. Pp.427-431.

452. Solomon S., Bird C.E., Ling W., Iwamiya M., Young P.C.M. Formation and metabolism of steroids in the fetus and placenta // Recent. Prog. Horm. Res., 1967. Vol.23. Pp.297-335.

453. Sousa M.M., Norden A.G. Evidence for the role of mequalin in renal uptake of transthyretin // J. Biol. Chem., 2000. Vol.8. № 275 Pp.38176-38181.

454. Steichen J.J., Tsang R.C., Gratton T.L. et al. Vitamin D homeostasis in the perinatal period//N. Eng. J. Med., 1980. Vol.302. Pp.315-319.

455. Tanaka H., Waga S. et al. An adolescent case of anti-neutrophil cytoplasmatic autoantibodies Associated crescent glomerulonephritis complicated with subclinical autoimmune thyroiditis // Nippon - Jinzo — Gakkai — Shi, 1996. Vol.38. Pp.463-468.

456. Tanaka A., Maeda K. et al. Concealed hypothyroidism in patients with nucloperoxidase antineurophili cytoplasmic autoantibodies (MPO ANCA) positive renal disease // Clin. Nephrol., 1998. Vol.52. Pp.91-95.

457. Terman L.M., Merrill M.A. Standford-Binet Intelligence Scales. 3rd rev. Standford, CA, Standford University Press, 1972.

458. Thomas S., Murthy J.F., Dyas J., Rualls M., Hughes I.A. Response to ACTH in the newborn//Arch. Dis. Child., 1986. Vol.61. Pp.57-60.

459. Thorpe-Beeston J.G., Nicolaides K.H., Felton C.V., Butler J., McGregor A.M. Maturation of the secretion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus //N. Engl. J. Med., 1991. Vol.324. Pp.532-536.

460. Tjellesen L. et al. Different metabolism of vitamin D and vitamin D in epileptic patient on carbamazepine // Acta Neurol. Scand., 1985. Vol.71. № 5. Pp.385-389.

461. Tolman K.Y. et al. Osteomalacia associated with anticonvulsant drag therapy in mentally retraded children // J. Pediatrics, 1975. Vol.56. № 1. Pp.45-51.

462. Tsang R.S. Vitamin and mineral requirements in preterm infants. 1985. 376 p.

463. Tsang R.S., Donovan E.P., Steichen J.J. Calcium physiology and pathology in the neonatale // Pediatr. Clin. North Am., 1976. Vol.23. Pp.611-626.

464. Tsang R.S., Chen I.-W., Friedman M.A. et al. Neonatal parathyroid function: Role gestational age and postnatal age // J. Pediatrics, 1973. Vol.83. Pp.728734.

465. Twardock A.R., Austin M.K. Calcium transfer in perfuse guinea pig placenta // Am. J. of Phys., 1970. V.219. Pp.540-545.

466. Vanhole C., Aerssens P., Naulaers G. et al. L-thyroxine treatment of preterm newborns: clinical and endocrine effects // Pediatrics Research, 1997. Vol.42. Pp.87-92.

467. Van Wassenaer A.G., Kok J.H., Dekker F.W et al. Thyroid function in very preterm infants: influences of destational age and disease // Pediatrics Research, 1997. Vol.42. Pp.812-818.

468. Van Wassenaer A.G., Kok J.H., De Vijlder J.J.M. et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks gestation //N. Eng. J. Med., 1997. Vol.336. Pp.21-26.

469. Venkataraman P.S., Tsang R.S., Chen I.-W. Pathogenesis of early neonatal hypocalcaemia: Studies of serum calcitonin, gastrin, and plasma glucagons // J. Pediatrics, 1987. Vol.110. Pp. 599-603.

470. Vermes I., Dohanics J., Toth G., Pongracz J. Maturation of the circadian rhythm of the adrenocortical functions in human neonatales and infants // Horm. Res., 1980. Vol. 12(5). Pp.237-44.

471. Volpe R. Thyroid and autoimmunity. Amsterdam, 1986. 456 c.

472. Vulsma T., Kok J.H. Prematurity-Associated Neurologic and Developmental Abnormalities and Neonatal Thyroid Function // N. Eng. J. Med., 1996, March 28. Vol.334. Pp.857-858. № 13.

473. Walgo E.B., Benficld M.R., Kotant E.C. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A and prednisolone // Pediatr. Nephrol., 1998. Vol.12. Pp.397-400.

474. Watterberg K.L., Gerdes J.S., Cook K.L. Impaired glucocorticoid synthesis in premature infants developing chronic lung disease // Pediatrics Research, 2001. Vol.50. Pp.190-195.

475. Westman K.W. et al. Increased prevalence of thyroid peroxidase antibodies (TPO-A6) in women with glomerulonefritis // Nefrol. Dial. Transplant., 1993. Vol.8. Pp.402-406.

476. Westman K.W., Bygren P.G. et al. Persistent high prevalence of thoroid antibodies after immunosupressive therapy in subjects with glomerulonefritis // Am. J. Nephrol., 1998. Vol 8/4. Pp.274-279.

477. Winder W.W., Holman R.T., Garhart S.J. Effect of endurance training on liver camp response to prolonged submaximal exercise // Amer. J. Physiol., 1981. Vol.5. Pp.330-334.

478. Winter S.D.W. Fetal and neonatal adrenocortical physiology. In: Polin R.A., Fox W.W. (eds.). Fetal and neonatal physiology. Ed.2nd. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Pp.2447-2459.

479. Wittekind C.A., Arnold J.D., Lestlie G.I., Lutrell B., Jones M.P. Longitudinal study of plasma ACTH and Cortisol in very low birth weight infants in the first 8 weeks of life //Early Hum. Dev., 1993. Vol.33. Pp.191-200.

480. Wolfgang Y. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart // Am. J. Med., 1990. Vol.88. Pp.626-629.

481. Wolthers O., Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide a double blind trial // Brit. Med. J., 1991. Vol303. Pp.163-165.

482. Wolthers O., Pedersen S. Controlled study of linear growth in asthmatic children during treatment with inhaled glucocorticosteroids // J. Pediatrics, 1992. Vol.89. Pp.839-842.

483. Wolthers O., Pedersen S. Short term growth during treatment with inhaled fluticasone dipropionate and beclometasone dipropionate // Arch. Dis. Childh., 1993. Vol.68. Pp.673-676.

484. Wong J. Skeletal actions of parathyroid hormone // Mineral and Electr. Metabolisme, 1982. Vol.8. № 3-4. Pp.188-189.

485. Yago F.C. et al. Metabolismo mineral de calcio, magnesio y fosforo en le recien nacido normal // An. Esp. Pediatr., 1989. Vol.31. № 6. Pp.533-536.

486. Zeitlin S.R., Growley S., Hindmarsh P.C. et al. Inhaled corticosteroids and growth // Eur. Respir. Rev., 1999. Vol.3. Pp.333-337.