Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Генетические аспекты метаболизма серотонина в мозге у мышей и его участие в регуляции агрессивного поведения

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Куликов, Александр Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА ГОЛОВНОГО МОЗГА И АГРЕССИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

1.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМЕ МОЗГА МЛЕКОПИТАЮЩИХ.

1.1.1. Метаболизм серотонина и его важнейшие характеристики

1.1.2. Рецепторы серотонина в головном мозге млекопитающих и их функциональное значение.

1.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ МЕТАБОЛИЗМА СЕРОТОНИНА У Ш1ЕКОШШШЦИХ.

1.2.1. Генетический контроль уровня серотонина

1.2.2. Генетический контроль активности триптофангид-роксилазы.

1.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УЧАСТИЯ СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА В РЕГУЛЯЦИИ МЕЖСАМЦОВОЙ АГРЕССИИ У МЫШЕЙ.

1.3.1. Генетический контроль межсамцовой агрессии у мышей.

1.3.2. Участие серотонина головного мозга в регуляции межсамцовой агрессии у мышей.

Глава П.- МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Условия содержания экспериментальных животных

2.2. Генетический анализ

2.3. Изучение агрессивного поведения

2.4. Биохимические методы.

2.5. Введение фармакологических препаратов.

2.6. Статистическая оценка полученных данных

Глава Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА У МЫШЕЙ.

3.1.1. Закономерности генетического контроля уровня се-ротонина.

3.1.2. Закономерности генетического контроля активности триптофангидроксилазы в головном мозге.

3.1.3. Генетическая корреляция между активностью триптофангидроксилазы и содержанием серотонина

3.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ "СПОНТАННОЙ" АГРЕССИВНОСТИ У МЫШЕЙ.

3.2.1. Межлинейные различия в "спонтанной" агрессивности мышей.

3.2.2. Наследование интенсивности "спонтанной" агрессии

3.2.3. Наследование уровня "спонтанной" агрессивности

3.3. АНАЛИЗ УЧАСТИЯ СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ "СПОНТАННОЙ" АГРЕССИВНОСТИ У МЫШЕЙ.

3.3.1. Генетические аспекты участия серотониновой системы головного мозга в регуляции агрессивного поведения.

3.3.2. Анализ участия серотониновых рецепторов головного мозга в регуляции уровня агрессивности.

Глава 1У. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Генетические аспекты метаболизма серотонина в мозге у мышей и его участие в регуляции агрессивного поведения"

Однако сведения о характере влияния серотониновой системы мозга на проявление данной формы поведения довольно противоречивы (Попова, Науменко, Колпаков, 1978; Daruna, 1978). Генетическая корреляция между функциональной активностью се-ротониновых нейронов и особенностями агрессивного поведения вообще не изучалась.

Это обусловлено в первую очередь слабой изученностью генетического контроля серотониновой системы мозга. В настоящее время бесспорно лишь одно, что эта система находится под генетическим контролем. Это заключение основывается главным образом на результатах изучения межлинейных различий в содержании медиатора (Дорофеев, Подсосов, 1971; Попова, Кудрявцева, Лубсанова, 1978; Valzelli, Bernasconi, 1979) и В активности ключевого фермента его биосинтеза - триптофангцдроксилазы ( Barchas et al. , 1974; Diez et al., 1976b; Natali et al., 1980) в различных структурах головного мозга мышей. Однако закономерности наследования этих признаков изучены слабо и данные по ним противоречивы ( Schiesinger et al., 1965; Diez et al. , 1976b; Valzelli, Bernasconi, 1979; Natali et al. , 1980).

Другой причиной, тормозящей выявление генотипической связи между серотониновой системой и внутривидовой агрессией самцов,является то, что генетический контроль агрессивного поведения изучен в основном на модели агрессивности, вызванной длительной изоляцией самцов мышей, которая является скорее патологической (Valzelli, 1973; Пошивалов, 1974), чем естественной ("спонтанной") формой этого поведения. Генетический контроль "спонтанной" агрессивности мышей изучен весьма слабо, а участие серотонина в ее регуляции вовсе не исследовано.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования было выявление закономерностей наследования таких характеристик серотониновой системы мозга, как активность триптофангид-роксилазы и уровень серотонина, а также выяснение роли серотониновой системы мозга в реализации агрессивного поведения у мышей. Были поставлены следующие задачи:

1. Оцределить закономерности генетического контроля уровня серотонина и активности триптофангидроксилазы в мозге у мышей.

2. Установить наличие генетической регуляции естественной ("спонтанной") агрессивности самцов мышей и изучить закономерности ее наследования.

3. Выяснить характер влияния серотониновой системы на проявление "спонтанной" агрессивности.

4. Установить5существует ли генетически обусловленная связь между "спонтанной" агрессивностью мышей и особенностями их серотониновой системы мозга.

Научная новизна. Среди исследованных линий мышей вьщелены две группы линий, животные которых резко различаются по активности триптофангидроксилазы в мозге. Фермент, вьщелен-ный из мозга мышей этих двух групп линий, существенно различается по кинетическим характеристикам: константе Михаэлиса и максимальной активности. Отмечено промежуточное наследование активности триптофангидроксилазы у гибридов первого поколения. Характер распределения значений цризнака у гибридов второго поколения можно описать гипотезой о его контроле одним аутосомным двухаллельным лонусом.

Впервые выявлены некоторые закономерности генетического контроля спонтанной агрессивности мышей и показано, что такие ее показатели,как уровень агрессивности, отражающий высоту порога агрессивной реакции и интенсивность агрессии^характеризуют разные стороны агрессивного поведения и контролируются различными генетическими механизмами. Интенсивность агрессии наследуется как аддитивный аутосомный цризнак. При наследовании уровня агрессивности наблюдается доминирование и даже сверхдоминирование высокой выраженности признака.

Обнаружена высокая положительная межлинейная корреляция между активностью трилтофангидроксилазы в мозге и интенсивностью агрессии у мышей. Впервые показана различная роль рецепторов серотонина первого и второго типа на проявление уровня агрессивности у мышей.

Научно-практическая ценность. Настоящее исследование позволяет глубже понять генетическую регуляцию важнейшей меди аторной системы головного мозга млекопитающих и подойти к выяснению одного из путей генетической детерминации сложных форм поведения. Полученные данные о различных эффектах стимуляции серотониновых рецепторов разного типа в регуляции агрессивного поведения позволяют объяснить цротиворечивое и "многоликое" действие серотонинэргических препаратов на поведение и психику, наблюдаемое в лабораторных исследованиях и клинике.

Разработанный метод определения активности триптофангид-роксилазы может использоваться для лабораторных и клинических исследований этого фермента. Сконструированный совместно с B.C. Макаренко этограф позволяет значительно упростить и улучшить изучение различных форм поведения.

Соавторство. Представленные в настоящей работе данные получены самим автором. Проверка гипотезы о моногенном наследовании активности триптофангидроксилазы в мозге проведена совместно с к.б.н. Э.Х. Гинзбургом, Разработка и конструирование этографа выполнены совместно с инженером B.C. Макаренко. Это отражено в соответствующих публикациях.

Апробация работы. Материал был доложен и обсужден на XIII съезде Всесоюзного физиологического общества им. И.Н. Павлова (секция "Генетика высшей нервной деятельности"), Алма-Ата, 1979, и на ХХУ1 Совещании по проблемам высшей нервной деятельности, Ленинград, 1981.

Объем работы. Материал диссертации изложен на 119 страницах машинописного текста, включая 20 рисунков и 17 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 272 источника, в том числе 219 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Куликов, Александр Викторович

-118-ВЫВОДЫ

1. Линии инбредных мышей по активности триптофангидроксилазы в стволе и в полушариях головного мозга у животных можно разделить на две контрастные группы: с низкой и высокой активностью фермента. Триптофангидроксилаза, вьщеленная из мозга животных первой группы, характеризуется вдвое более низкими значениями константы Михаэлиса и максимальной активности, чем фермент из мозга мышей второй группы.

2. Отмечено промежуточное наследование активности триптофангидроксилазы в мозге у мышей. Реципрокных различий по этому цризнаку у гибридов первого поколения не обнаружено, что свидетельствует о его регуляции аутосомными генами. Характер расцределения цризнака у гибридов второго поколения не позволяет отвергнуть вьщвинутую в качестве рабочей гипотезу о том, что активность фермента в мозге детерминируется одним двухаллельным локусом.

3. Фенотипическое разнообразие по содержанию серотонина в полушариях мозга у мышей инбредных линий определяется в основном генотипическими различиями. Показан цромежуточный характер наследования данного признака.

4. Серотонин, действуя на рецепторы первого и второго типа, по-разному влияет на проявление "спонтанной" агрессивности у самцов мышей. Стимуляция серотониновых рецепторов первого типа уменьшает цроцент агрессивных животных, стимуляция рецепторов второго типа - активирует агрессивное поведение.

5. Такие характеристики агрессивного поведения как интенсивность агрессии и уровень агрессивности, отражают разные стороны этой формы поведения и, вероятно, детерминируются различными генетическими механизмами. Об этом свидетельствует отсутствие генетической корреляции между этими показателями.

6. С помощью диаллельного анализа установлен аддитивный характер наследования интенсивности "спонтанной" агрессивности. Реципрокных различий при наследовании данного признака не обнаружено, что позволяет цредположить его детерминацию аутосомными генами.

7. При наследовании уровня "спонтанной" агрессивности, отражающего высоту порога агрессивной реакции, показано доминирование и даже сверхдоминирование высокой выраженности признака. Отсутствие реципрокных различий при наследовании уровня агрессивности позволяет предположить его регуляцию аутосомными генами.

8. Отмечена высокая положительная межлинейная корреляция между активностью триптофангидроксилазы в стволе мозга и интенсивностью "спонтанной" агрессивности у мышей. По-видимому, изменения в генах, контролирующих активность фермента, вызывают наследственные изменения в интенсивности агрессивной реакции.

-120

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Куликов, Александр Викторович, Новосибирск

1. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Мир,1964. 272 с.

2. Боровков А.А. Курс теории вероятностей. -М.: Наука, 1972.- 287 с.

3. Буданцев А.Ю. Моноаминэргические системы мозга. М.: Наука, 1976, 212 с.

4. Гинзбург Э.Х. Проблемы меццелевского анализа количественных признаков. В кн.: Тезисы симпозиальных докладов 1У съезда Всесоюзного общества генетиков и селекционеров им. Н.И.Вавилова, Кишинев,М.: Наука, 1982а,с.50-51.

5. Гинзбург Э.Х. О формулах для оценки числа генов. Генетика, 19826, т. 18, $ б, с. 960-966.

6. Гинзбург Э.Х. Генетическое описание наследования количественных признаков. Сообщение Ш. Формальное описание генетического анализа. Генетика, 1983, т. 19, № I, с. 126-135.

7. Гинзбург Э.Х., Куликов А.В. Проверка моногенных гипотез вгибридологическом анализе количественных признаков. -Генетика, 1983, т. 19, № 4, с. 571-576.

8. Гласс Дж., Стэнли Дж. Статистические методы в педагогикеи психологии. М.: Прогресс, 1976. - 496 с.

9. Горкин В.З. Аминоксидазы и их значение в медицине. М.:1. Медицина, 1981. 336 с.

10. Дорофеев В.М., Подсосов С.П. Сравнительные данные по содержанию серотонина в тканях линейных животных. В кн.: Биология лабораторных животных. М.: Наука, 1971,с.28-30.

11. Дьюсбери Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты,- М.: Мир, 1981. 479 с.-12112. Кайданов Л.З. О принципах генетического анализа физиологических признаков. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведения. Л.: Наука, 1975, с. III-II9.

12. Камышев Н.Г. Влияние мутаций, блокирующих различные этапы метаболического пути триптофан-ксантомматин на поведение дрозофилы. Автореферат кацц.дисс. Л., 1981. -24 с.

13. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. -М.:1. Мир, 1979. 365 с.

14. Крамер Г. Математические методы статистики. М.: Мир,1975. 648 с.

15. Кудрявцева Н.Н. Генетический контроль содержания серотонина в крови у мышей. Генетика, 1981, т. 17, № II, с. I792-1797.

16. Кудрявцева Н.Н., Сирота С.С. Изучение наследования уровня серотонина в крови мышей методом диаллельных скрещиваний. Изв.Сиб.отд. АН СССР, 1981, вып. I, с.139-141.

17. Куликов А,В. Изучение закономерностей наследования интенсивности "спонтанной" агрессии мышей. Изв.Сиб.отд. АН СССР, сер. Биол. наук, 1980, вып. 3, с. 69-73.

18. Куликов А.В. Генетический контроль триптофангидроксилазыв мозгу у мышей. В кн.: Тезисы докладов на 1У съезде Всесоюзного обществе генетиков и селекционеров им.Н.И.Вавилова. Кишинев: Штиинца, 1981, часть I, с. 135.

19. Куликов А.В. Быстрый неизотопный метод определения активности триптофангидроксилазы в головном мозге. Вопр. мед. химии, 1982, т. 29, вып. I, с. 135-138.

20. Куликов А.В., Макаренко B.C. Полуавтоматическое измерение интенсивности агрессивного поведения у мыпей.

21. Журн. высш.нервн.деят., 1980, т. 30, вып. 4, с. 868-870.

22. Куликов А.В., Попова Н.К. Изучение генетического контроля "спонтанной" агрессивности мышей. Генетика, 1980, т. 16, № 3, с. 526-531.

23. Куликов А.В., Попова Н.К. Генетический контроль активности триптофангидроксилазы в головном мозге мышей. Генетика; 1983, т. 19, № 5, с. 784-788.

24. Лагерспетц К.И.Х., Лагерспетц К.М.Д. Использование селекционного метода для изучения механизмов поведения. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведения. Л.: Наука, 1975, с. 120-135.

25. Лобачева И.И., Попова Н.К. Межлинейные различия в уровнесеротонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в постна-тальном онтогенезе мышей линий C57BL/6J и ВАЬВ/сЪас. Онтогенез, 1981, т. 12, №3, с. 306-^09.

26. Маркель А.Л., Хусаинов Р.А. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у 1фыс при цро-ведении теста "открытого поля". Журн. Высш. нерв, деят., 1976, т. 26, вып. 6, с. I3I4-I3I8.

27. Мартел А.Э., Такуи-Хан М.М. Катализ ионами металлов реакций молекулярного кислорода. В кн.: Неорганическая биохимия. М.: Мир, 1979, т. 2, с. 53-93.

28. Медведев Н.Н. Практическая генетика. М.: Наука, 1966,238 с.

29. Меннинг 0. Поведение животных. М.: Мир, 1982. - 360 с.

30. Науменко Е,В., Попова Н.К., Старыгин А.Г. Гипофизарнонадпочечниковая система животных в группе и изоляции. -Журн. общей биологии, 1971, т. 32, № 6, с. 731-739.

31. Никулина Э.М. Некоторые нейрогуморальные механизмы агрессивного поведения 1фыс. Автореферат канд.дисс., Новосибирск, 1976. - 155 с.

32. Осадчук А.В., Заславский А.Е., Маркель А.Л. Метод оценкикомбинационной способности линий цри неравномерном комплексе диаллельных сщющиваний. В кн.: Математические модели генетических систем.Новосибирск, 1976,с.149-164.

33. Плохинский Н.А. Дисперсионный анализ. Новосибирск:

34. Из-во СО АН СССР, I960. 124 с.

35. Пономаренко В.В., Лопатина Н.Т. Мутации гомологичных генов в исследованиях по сравнительной генетики поведения. В кн.: Вопросы общей генетики. Труды Х1У Международного генетического конгресса. М.: Наука, 1981, с.313-323.

36. Попова Н.К., Кудрявцева Н.Н., Лубсанова С.Д. Генетический контроль тканевого содержания серотонина у мышей. -Генетика, 1978а, т. 14, № 10, с. 1804-1807.

37. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин иповедение. Новосибирск: Наука, 19786. - 304 с.

38. Пошивалов В.П. Некоторые характеристики поведения мышейпосле изоляции от сородичей. Вурн. высш. нервн. деят., 1976, т.26, вып.2, с.421-423.

39. Пошивалов В.П. Этограф устройство для непрерывной регистрации различных этологических показателей поведения. З^урн.высш.нервн.деят., 1977, т.27, вып.З, с.665-666.

40. Роющкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: Вышейшаяшкола, 1973. 320 с.

41. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику.

42. Минск: Вышейшая школа, 1978. 448 с.

43. Рудзит В.К. Триптофан (в норме и патологии). Л: Наука,1973. 167 с.

44. Серебровскии А.С. Генетический анализ. М.: Наука,1970. 342 с.

45. Снедекор Дк. У. Статистические методы в применении кисследованиям в сельском хозяйстве и биологии. М.: Сельхозиздат, 1961. - 504 с.

46. Трут Л.Н. Очерки по генетике поведения. Новосибирск:1. Наука, 1978. 255 с.

47. Урбах В.КЗ. Математическая статистика для биологов имедиков. М.: Наука, 1963. - 323 с.

48. Фёршт Э. Структура и механизм действия ферментов. М.:1. Мир, 1980. 432 с.

49. Фуллер Дж. Л., Хан М.Е. На пути к генетике социальногоповедения. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведе-125ния. Л.: Наука, 1975, с. 22-38.

50. Хайцц Р. Поведение животных. Синтез этологии и сравнительной психологии. М.: Мир, 1975. - 853 с.

51. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М.; Наука, 1980. - 512с.

52. Шуп Г. Решение инженерных задач на ЭВМ. М.: Мир, 1982,- 238 с.

53. Agh#Janian G.K. Chemical-feedback regulation of serotonin-containing neurons in brain. Annal.N.Y.Acad.Sci.,1972, v.193, p.86-94.

54. Aghajanian G.K,, Asher I.M. Histochemical fluorescenceof raphe neurons: Selective enhancement by tryptophan,- Science, 1971, v.172, p.1159-1161.

55. Aghajanian G.K., Haigler H.J. Direct and indirect actionof LSD, serotonin and related compounds on serotonin-containing neurons, In: Serotonin and behavior, J.Barchas, E.Usdin (Eds), U.Y, - Lond,: Acad. Press,1973, p.263-266,

56. Agha^anian G.K., Haigler H,J. L-Tryptophan as a selectivehistochemical marker for serotoninergic neurons in single -cell recording studies, Brain Res,, 1974, v,81, P.364-372,

57. Aghajanian G.K,, Wang R.Y. Physiology and pharmacology ofcentral serotonergic neurons. In: Psychopharmacology: A generation of progress. M.A.Lipton, A.DiMascio, K.P. Killam (Eds,), N.Y,: Raven Press, 1978, p,171-183.

58. Anden N.-E,, Carlsson A., Hillarp N.-A., Magnusson T.

59. Hydroxytryptamine release by nerve stimulation of the spinal cord. Life Sci., 1964, v.3, p.473-478.

60. Azmitia E.C. Rapid alteration in rat brain tryptophanhydroxylase activity: Effects of adrenal steroids, drugs and stressors, A thesis for the degree of Ph.D., N.Y.: Rockefeller Univ., 1973, - 141 p.

61. Azmitia E.C., McEwen B.S. Corticosterone regulation oftryptophan hydroxylase in midbrain of the rat, Science, 1969, v,166, p,1274-1276.

62. Azmitia E.C., McEwen B.S, Early response of rat braintryptophan hydroxylase activity to cycloheximide, puromy-cin and corticosteron. J. Ueurochem., 1976, v.27, p.773-778.

63. Baber K,A., Meyers K.M., Clemmons R., Peters R. Effectsof tryptophan loading on metabolism of serotonin in the central nervous system of the sheep. Amer. J.Vet.Res., 1979, v.40, p.1381-1385.

64. Bakhit C., Shenoy A.K. , Swinyard E.A,, Gibb J.W. Alteredneurochemical parameters in the brains of mice (Frings) susceptible to audiogenic seizures, Brain Res,, 1982, v,244, p.45-52.

65. Bennett J,P,, Aghajanian G,K, D-LSD binding to brain homogenates. Possible relationship to serotonin receptors. -Life Sci., 1974, v.15, p.1935-1944.

66. Bennett J.P., Snyder S,H, Stereospecific binding of d-lysergic acid diethylamide (LSD) to brain membranes: Relationship to serotonin receptors, Brain Res., 1975, v.94, p.523-544.

67. Bennett J.P., Snyder S.H, Serotonin and lysergic acid diethylamide binding in rat brain membranes: Relationship to postsynaptic serotonin receptors, Mol, Pharmacol,, 1976, v.12, p,373-389.

68. Biggio G., Fadda P., Fanni P. Rapid depletion of serumtryptophan. Brain tryptophan, serotonin and 5-hydroxy-indoleacetic acid by a tryptophan-free diet. Life Sci., 1974, v.14, p.1321-1329.

69. Bliss E., Allion J,, Zwanziger J. Metabolism of norepinephrine, serotonin and dopamine in rat brain with stress, J. Pharmacol, exp, Therap., 1968, v.164, p.122-134.

70. Bloom F,E,, Hoffer B.J,, Nelson C., Sheu Y.-S., Siggins

71. G.R, The physiology and pharmacology of serotonin mediated synapses. In: Serotonin and behavior, Barchas J., Usdin E, (Eds.), N.Y. - Lond.: Acad. Press, 1973, p.249-261.

72. Bloom F.E., Hoffer B.J., Siggins G.R,, Barker J.L., Nicoll R.A. Effects of serotonin on central neurons:

73. Microiontophoretic administration, Fed, Proc,, 1972, v.31 , p.97-106.

74. Boadle-Biber M,C,, Johannessen J.N,, Narasimhachari N,, Tam-Hao Phan. Activation of tryptophan hydroxylase bystimulation of central serotonergic neurons. Biochem. Pharmacol., 1983, v.32, p.185-188.

75. Seguin S, Differential projections of the nucleus raphe dorsalis and nucleus raphe centralis as revealed by autoradiography. Brain Res., 1975, v,85, p.205-210.

76. Brarawell G.J., Gonye T, Responses of midbrain neurons toiontophoretically applied 5-hydroxytryptamine, British J. Pharmacol., 1973, v.48, p.3578-3582,

77. Carlsson A, Functional significance of drug-inducedchanges in brain monoamine levels, Progr. Brain Res., 1964, v,8, p.9-27.

78. Catlett R.H. An evaluation of methods for measuringfighting behaviour with special referenca to Mus muscu-lus, Animal Behav., 1961, v,9, p.8-10,

79. Charpentier J. Analysis and measurement of aggressivebehaviour in mice. In: Aggressive Behaviour. S.Garat-tini, E,Sigg (Eds.). Amsterdam: Excerpta Medica, 1969, p.150-163,

80. Christenson J.G., Diarman W., Udenfriend S, Preparationand properties of a homogenous aromatic L-amino acid decarboxylase from hog kidney, Arch, Biochem, Biophys. 1970, v.141, p.356-367,

81. Clark C.T,, Weissbach H., Udenfriend S. 5-Hydroxytryptophan decarboxylase, preparation and properties. J, biol. Chem., 1954, v.210, p.139-148.

82. Collins G.G.S., Youdim M,B.H., Sandler M. Multiple formsof monoamine oxydase: Comparison of in vitro and in vivo inhibition patterns. Biochem. Pharmacol., 1972, v.21, p.1995-1998.

83. Consolo S., Garattini S., Chielmetti R., Morselli P., Valzelli L. The hydroxylation of tryptophan in vivo bybrain. Life Sci., 1965, v.4, p.625-630.

84. Cooper J.R., Bloom P.E., Roth R.H. The biochemical basisof neuropharmacology, H.Y.- Lond.: Oxford Univ. Press, 1974. - 172 p.

85. Curzon G,, Green A.R. Rapid method for the determinationof 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in small regions of rat brain, British J, Pharmacol,, 1970, v,39, p.653-655.

86. Dahlstrom A., Haggendal J., Atack C. Localazation andtransport of serotonin. In: Serotonin and Behavior. J.Barchas, E.Usdin (Eds.). N.Y.- Lond.: Acad. Press, 1973, p.87-96.

87. Daruna J.H. Patterns of brain monoamine activity and aggressive behavior, Neurosci. Biobehav. Rev., 1978, v.2, p.101-113.

88. De Pries J.C., McClearn G.E. Social dominance and Darwinian fitness in the laboratory mouse. Amer. Natur,, 1970, v.104, p.408-411•

89. Deguchi Т., Barchas J. Regional distribution and developmental change of tryptophan hydroxylase activity in rat brain. J, Neurochem., 1972, v.19, p.927-929.

90. Diez J., Sze P., Ginsburg B. Tryptophan regulation of brain tryptophan hydroxylase, Brain Res,, 1976a, v.104, p.396-400,

91. Diez J,, Sze P., Ginsburg B, Genetic and developmental variation in mouse brain tryptophan hydroxylase activity. Brain Res., 1976b, v.109, p.413-417.

92. Diez J., Ward W,G,, Summer G.K, Tryptophan transport in brain synaptosomes: Effects of L-DOPA. Brain Res, 1976c, v,117, p.534-539.

93. Eichelman В., Elliott G,R,, Barchas J.D. Biochemical, pharmacological and genetic aspects of aggression. -In: Biobehavioral Aspects of Aggression. D, Hamburg-132

94. Ed.). N.Y., 1981, p.51-84. Юб. Eleftheriou B.E., Bailey D. A gene controlling plasma serotonin levels in mice. J. Endocrinol., 1972, v.55, p.225-226.

95. Eleftheriou B.E., Bailey D., Denenberg V.H. Genetic analysis of fighting behavior in mice, Physiol. Behav,, 1974, v,13, p.773-777.

96. Elliott G.R., Kessler S., Orenberg E.K,, Barchas J.D. Genetic studies of aggression in inbred mouse strains. -Psychopharmacol. Bull., 1977, v.13, p.19-20.

97. Everett G,M., Genetic factors in the control'of brain levels of biogenic amines and brain excitability. -In: Frontiers in Catecholamine Res. E.Usdin, J.Snyder (Eds.), bond.: Pergamon Press, 1973, p.657-659.

98. Everett G.M. Changes in brain dopamine levels and aggressive behavior with aging in 2 mouse strains. Experien-tia, 1977, v.33, p.645-646.

99. Fernstrom J.D,, Wurtman R.J. Brain serotonin content: Physiological dependence on plasma tryptophan levels.- Science, 1971, v.173, p.149-152.

100. Fernstrom J.D., Wurtman R.J. Control of brain serotonin levels by the diet. In: Adv. Biochem. Psychopharmacol. E.Costa, G.Gessa, M.Sandler (Eds.). N.Y.: Raven Press, 1974, v.11, p.133-142.-133114. Pillion G.M.B., Rousselle J.-C., Pillion M.-P.,

101. Geyer M., Puerto A,, Menkes D., Segal D., Mandell A, Behavioral studies following lesions of the mesolimbic and mesostriatal serotonergic pathways. Brain Res., 1976, v.106, p.257-270.

102. Ginsburg В., Allee W.C. Some effects of conditioning on social dominance and subordination in inbred strains of mice, Physiol. Zool., 1942, v,15, p.485-506,

103. Glowinski J., Hamon M., Hery F. Regulation of 5-HT synthesis in central serotonergic neurons, In: New concepts in neurotransmitter regulation. A.Mandell (Ed.). N.Y.: Plenum Press, 1973, p.239-257.

104. Goldberg M,E,, Insalaco J.R., Hefner M.A,, Salama A.I. Effect of prolonged isolation on learning, biogenic amine turnover and aggressive behaviour in three strains of mice. Neuropharmacol,, 1973, v,12, р.1049-Ю58,

105. Goridis C,, Neff N.H. Monoamine oxidase in sympathetic nerves: A transmitter specific enzyme type, British J, Pharmacol. ,1971 , v.43, p.814-818.

106. Grahame-Smith D.G, Studies "in vivon on the relationship between brain tryptophan, brain 5-HT synthesis and hyperactivity in rats treated with a monoamine oxidase inhibitor and L-tryptophan, J, Neurochem,, 1971, v,18,p.1053-1066,

107. Green H,, Sawyer J.L, Demonstration, characterization and assay procedure of tryptophan hydroxylase in rat brain,- Analyt. Biochem., 1966, v,15, p.53-55.

108. Green H,, Greenberg S.M,, Erickson R,W,, Sawyer J.L, Ellizon T. Effects of dietary phenylalanine and trypto — phan upon rat brain amine levels, J, Pharmacol, exp. Therap., 1962, v.136, p.174-178,

109. Griffing B, Concept of general and specific combiningability in relation to diallel crossing systems. -/ <

110. Austr. J. Biol, Sci,, 1956, v.9, p.463-493.

111. Hahn M,E,, Haber S.B, The inheritance of agonistic behavior in male mice: A diallel analysis, Aggressive Behav, 1982, v,8, p.19-38,

112. Haigler H.J., Aghajanian G,K, Peripheral serotonin antagonists: Failure to antagonize serotonin in brain areas receving a 'prominent serotonergic input, J. Neural. Transmitt., 1974, v.35, p.257-273.

113. Haley T.J. Intracerebral injection of psychotomimetic and psychotherapeutic drugs into conscious mice, -Acta Pharmacol. Toxicol,, 1957, v.13, p.107-112.

114. Hamilton G.A. Mechanisms of two- and four-electron oxidation catalyzed by some metalioenzymes. In: Adv. Enzymol. F.Nord (Ed.). N,Y.- Lond.: Interscience Publishers, 1969, v.32, p.55-96,

115. Hamon M., Bourgoin S., Hery P., Pernaux J,P., Glowinski J. In vivo and in vitro activation of soluble tryptophan hydroxylase from rat brainstem. Nature (bond.), 1976, v,260, p.61-63.

116. Hodge G.K., Butcher L.L, 5-Hydroxytryptamine correlates of isolation-induced aggression in mice, Europ, J, Pharmacol., 1974, v,28, p.326-337.

117. Hokfelt Т., Fuxe K., Goldstein M, Immunohystochemical studies on monoamine-containing cell systems, -Brain Res., 1973, v.62, p.461-469.

118. Horn J.M,, Aggression as a component of relative fitness in four inbred strains of mice. Behav. Genet., 1974, v.4, p.373-381.

119. Ichiyama A., Nakamura S., Nishizuka Y., Hayaishi 0. Enzymic studies on the biosynthesis of serotonin in mammalian brain. J. biol, Chem,, 1970, v.245,p.1699-1709.

120. Jequier E., Robinson D.S., Lovenberg W., Sjoerdsma A. Further studies on tryptophan hydroxylase in rat brainstem and beef pineal. Biochem, Pharmacol., 1969, v.18, p.1071-1081.

121. Kantak K.M., Hegstrand L.R., Eichelman B. Dietary tryptophan modulation and aggressive behavior in mice, -Pharmacol. Biochem. Behav., 1980, v.12, p.675-679.

122. Kantak K.M., Hegstrand L.R., Eichelman B. Aggression-altering effects of cyclic AMP, Neuropharmacol., 1981, v.20, p.79-82.

123. Kellogg C. Serotonin metabolism in the brain of mice sensitive or resistant to audiogenic seizures. J. Heurobiol., 1971, v.2, p.209-219.

124. Kellogg C, Audiogenic seizures: Relation to age and mechanisms of monoamine neurotransmission. Brain Res., 1976, v.106, p.87-103.

125. Kessler S., Orenberg E.K., Elliott G.R., Barchas J,D.

126. A genetic analysis of aggressive behavior in two strains of mice. Behav. Genet,., 1977, v.7, p.313-321.

127. Knapp S., Mandell A.J, Narcotic drugs: Effects on the serotonin biosynthetic systems of the brain. Science, 1972a, v.177, p.1209-1211,

128. Knapp S., Mandell A.J. Parachlorophenylalanine: Its three phase sequence of interactions with two forms of brain tryptophan hydroxylase. Life Sci., 1972b, v.11,p.761-771.

129. Knapp S,, Mandell A.J., Russo P.V., Vitto A., Stewart K. Strain differences in kinetic and thermal stability of two mouse brain tryptophan hydroxylase activities, -Brain Res., 1981, v.230, p.317-336,

130. Кое В.К., Weissman A. p-Chlorophenylalanine: A specific depletor of brain serotonin, J, Pharmacol, exp. Therap., 1966, v.154, p.499-516.

131. Kostowski W,, Valselli L, Biochemical and behavioral effects of lesions of the raphe nuclei in aggressive mice. Pharmacol. Biochem. Behav., 1974,v.2,p.277-280.

132. Krsiak M. Behavioral changes and aggressivity evoked by drugs in mice. Res, Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1974, v.7 p.237-257.

133. Kuhar M.J., Roth R.H., Aghajanian G.K. Selective reduction of tryptophan hydroxylase activity in rat fore-brain after midbrain raphe lesions, Brain Res,, 1971, v.35, p.167-176,

134. Kuhn D.M., Rosenberg R.C., Lovenberg W. Determination of some molecular parameters of tryptophan hydroxylase (EC.1.14.16.4) from rat midbrain and murine must cell. J. Keurochem., 1979, v.33, p.15-22.

135. Lagerspetz K.M.J. Studies on the aggressive behaviour of mice, Annals Acad, Sci. Fennice (Helsinki), 1964, v,131, suppl. 131, p.1-131.

136. Lagerspetz K.M,J, Aggression and aggressiveness in laboratory mice, In: Aggressive Behaviour. S.Garattini, E.Sigg (Eds.). Amsterdam: Excerpta Medica, 1969, p.77-85.

137. Lagerspetz K.M.J., Lagerspetz K.Y.H. Changes in the aggressiveness of mice resulting from selective breeding, learning and social isolation. Scand. J. Psychol., 1971, v.12, p.241-248.

138. Lagerspetz K.M,, Raija M. Simulation experiments on stimuli eliciting aggressive behavior in mice. Rep. Psychol. Inst. Univ. Turku, 1965, v.13, p.102-113.

139. Levine L, Studies on sexual selection in mice, I, Reproductive competition between albino and black agouti males. Amer. Natur., 1958, v.92, p.21-26.

140. Lovenberg W., Jequier E., Sjoerdsma A. Tryptophan hydro-xylation: Measurement in pineal gland, brain stem and carcinoid turmor. Science, 1967, v.155, p.217-219.

141. Lovenberg W., Weissbach H., Udenfriend S. Aromatic L-amino acid decarboxylase. J. biol. Chem,, 1962, v.237, p.89-92.

142. Lovenberg W,, Besselar G.H., Bensinger R.E., Jackson R. Physiologic and drug-induced regulation of serotonin synthesis, In: Serotonin and Behavior. J.Barchas,

143. E.Usdin (Eds.). N.Y.- Lond.: Acad. Press, 1973,p.49-54,

144. Lovenberg W., Bensinger R.E,, Jackson R.L,, Daly J.W. Rapid analysis of tryptophan hydroxylase in rat tissue using 5-H^-tryptophan, Analyt. Biochem., 1971, v.43, p,269-274.

145. Lowry O.H., Rosenbrough M.J., Parr A.,Randall R.J. Protein measurement with the Polin phenol reagent, -J. biol, Chem,,1951, v.193, p.265-275,

146. Maas J.W,, Neurochemical differences between two strains of mice. Science, 1962, v.137, p.621-622.-142186. Maas J.W, Neurochemical differences between two strains of mice. Nature (bond.), 1963, v,197, p.255-257.

147. Malick J.B., Barnett A. The role of serotonergic pathways in isolation-induced aggression in mice. Pharmacol. Biochem. Behav., 1976, v.5, p.55-61.

148. Mandell A, Redandant mechanisms regulating brain tyrosine and tryptophan hydroxylases. Ann, Rev, Pharmacol. Toxicol,, 1978, v.18, p.461-493.

149. Mandell A., Knapp S. Regulation of function of tryptophan hydroxylase. In: Adv, Biochem, Psychopharmacol, E.Usdin (Ed.). N.Y.: Raven Press, 1974, v.12, p.177-188.

150. Mandell A., Knapp S. Regulation of serotonin biosynthesis in brain: Role of the high affinity uptake of tryptophan into serotonergic neurons, Federation Proc,, 1977, v,36, p.2142-2148,

151. Mandell A., Knapp S,, Hsu L.L. Some factors in the regulation of central serotonergic synapses. Life Sci., 1974, v.14, p.1-17.

152. McCall R.B., Aghajanian G.K, Serotonergic facilitation of facial motoneuron exitation, Brain Res,, 1979, v.169, p.11-28.

153. McKean C.M., Boggs D.E., Peterson N.A. The influence of high phenylalanine and tyrosine on the concentration of essential amino acids in brain, J, Neurochem,, 1968, v.15, p.235-241.

154. Meek J.L., Neff N.H. Tryptophan 5-hydroxylase: Approximation of half-life and rate of axonal transport.

155. J. Neurochem., 1972, v.19, p.1519-1525.

156. Middaugh L.D., Zemp J.W. Effects of methadone on activity and on brain monoamines in two strains of mice. -Pharmacol. Biochem. Behav., 1976, v.5, p.367-370.

157. Moir A.T.B., Eccleston D.J. The effect of precursor loading in the cerebral metabolism of 5-hydroxyindoles. J. Neurochem,, 1968, v,15, p.1093-1108.

158. Moyer K.E. Kinds of aggression and their physiological basis. Commun. Behav, Biol., 1968, v.2, part A, p. 6587.

159. Nath C., Calati A,, Dhawan K.N,, Gupta G.P., Bhargava K. Evidence for central histaminergic mechanisms in foot shock aggression, Psychopharmacol,, 1982, v.76,p.228-231.

160. Neckers L,M., Bertilsson L,, Kozlow S., Meek J. Reduction of tryptophan hydroxylase activity and 5-hydroxytryptamine concentration in certain rat brain nuclei after p-chloroamphetamine, J. Pharmacol, exp. Therap., 1976, v.196, p.333-338,

161. Nelson D.L., Pedigo N.W., Yamamura N.I. Multiple %-5-hydroxytryptamine binding sites in rat brain.

162. J. Physiol. (Paris), 1981,v.77, p.369-372.

163. Nukiwa Т., Toyama C,, Okita C., Lataoka Т., Ichiyama A. Purification and some properties of bovine pineal tryptophan 5-monooxygenase. Biochem. Biophys. Res. CommUn., 1974, v.6o, p.1029-1035.

164. Palkovits M., Brownstein M., Kizer J.S., Saavedra J.M. Kopin I.J. Effect of stress on serotonin concentration and tryptophan hydroxylase activity of brain nuclei. -Neuroendocrinol., 1976, v.22, p.298-304.

165. Peroutka S.J., Snyder S.H. Multiple serotonin receptors: Differential binding of %J serotonin, [^hJ lysergic acid diethylamide and ["^hJ spiroperidol. Mol. Pharmacol., 1979, v.16, p.687-699.

166. Peroutka S.J., Lebovitz R.M., Snyder S.H. Serotonin receptor binding sites affected differentially by guanine nucleotides. Mol. Pharmacol., 1979, v.16, p.700-708.

167. Peroutka S.J,, Lebovitz R.M,, Snyder S,H. Two distinct central serotonin receptors with different physiological function, Science, 1981, v.212, p,827-829.

168. Poschlova H,, Masek K., Krsiak M. Amphetamine-like effects of 5,6-dihydroxytryptamine on social behavior in the mouse. Heuropharmacol., 1977, v.16, p.317-321.

169. Poshivalov V.P. Some characteristics of the aggressive behavior of mice after prolonged isolation. Intraspecific and interspecific aspects. Aggressive Behav., 1981, v.7, p.195-204.

170. Pradhan S.1T, Aggression and central neurotransmitters. -Int. Rev. Neurobiol., 1975, v.18, p.213-262.

171. Reinhard J.P., Wurtman R.J. Relation between brain 5-HIAA levels and the release of serotonin into brain synapses.- Life Sci., 1977, v.21, p.1741-1746.

172. Renson J. Assays and properties of tryptophane-hydroxylase. In: Serotonin and Behavior. J.Barchas, E.Usdin (Eds.). U.Y.- Lond.: Acad. Press, 1973, p.19-32.

173. Rewerski W., Kostowski W,, Piechoski Т., Rylski M.

174. The effects of some hallucinogens on aggressiveness of mice and rats. Pharmacol., 1971, v.5, p.314-320.

175. Robinson D,, Lovenberg W,, Sjoerdsma A. Subcellular distribution and properties of rat brain tryptophan hydroxylase. Arch. Biochem, Biophys., 1968, v.123, p.419-420,

176. Schlesinger K., Griek B,J. The genetics and biochemistry of audiogenic seizures, In: Contribution to behavior -Genetic analysis - The mouse as a prototype, N.Y., 1970, p.219-257.

177. Schlesinger K., Boggan W.O., Freedman D.X. Genetics of audiogenic seizures. I,Relation to brain serotonin and norepinephrine in mice, Life Sci,, 1965, v.4, p.2345-2351.

178. Scott J.P. Hereditary differences in social behavior (Fighting of males) between two inbred strains of mice.- Anat. Rec., 1940, v.78, p.103 (abstr.).

179. Scott J.P, Genetic differences in the social behavior of inbred strains of mice, J, Hered., 1942, v.33, p.11-15.

180. Scott J.P., Fredericson E. The causes of fighting in mice and rats, Physiol. Zool., 1951, v.24, p.273-309.

181. Segal M, 5-HT antagonists in rat hippocampus, Brain Res., 1976, v.103, p.161-166.

182. Snyder S.H,, Shaskan E.G., Kuhar M.J. Serotonin uptake systems in brain tissue, In: Serotonin and Behavior. J.Barchas, E.Usdin (Eds.). N.Y.- Lond.: Acad. Press, 1973, p.97-108.

183. Southwick C.H, Effects of maternal environment upon aggressive behavior in inbred mice. Commun. Behav. Biol., 1968, v.1, p.129-132.

184. Southwick C.H,, Clark L,H. Interstrain differences in aggressive behavior and exploratory activity of inbred mice. Commun. Behav. Biol., 1968, v.1, p.49-59.

185. Sudak H.S., Maas J.W, Central nervous system serotonin and norepinephrine localization in emotional and non-emotional strains in mice. Nature (Lond.), 1964, v.203, p.1254-1256.

186. Sullivan P.Т., Kester M.V., Norton S.J. Factors affecting substrate cooperativity of rat liver tryptophan hydroxylase. Biochem, Biophys, Acta, 1973, v,293, p.343-350.

187. Sze P.Y. Glucocorticoids as a regulatory factor for brain tryptophan hydroxylase during development. Devel. Neurosci,, 1980, v.3, p.217-223.

188. Sze P.Y., Neckers L. Requirement for adrenal glucocorticoids in the ethanol-induced increase of tryptophan hydroxylase activity in mouse brain. Brain Res,, 1974, v,72, p.375-378,

189. Sze P.Y,, Neckers L,, Towle A,C, Glucocorticoids as a regulatory factor for brain tryptophan hydroxylase. -J. Neurochem., 1976, v.26, p.169-173.

190. Tong J.H., Kaufman S, Tryptophan hydroxylase. Purification and some properties of the enzyme from rabbit hindbrain- J. biol. Chem., 1975, v.250, p.4152-4158.

191. Uyeno E.T., Benson W.M. Effects of lysergic acid diethylamide on attack behavior of male albino mice. -Psychopharmacol., 1965, v.7} p.20-26.

192. Vale J.R,, Vale C.A., Harley J.P. Interaction of genotype and population number with regard to aggressive behavior, social grooming and adrenal and gonadal weight in male mice. Commun. Behav. Biol,, 1971, v.6, p,209-221.

193. Valzelli L. Drugs and aggressiveness. In: Adv. Pharmacol. N.Y,: Acad, Press, 1967, v,5, p.79-108.

194. Valzelli L. Aggressive behaviour induced by isolation. -In: Biology of aggressive behaviour. S.Garattini, E.Sigg, (Eds.). Amsterdam: Excerpta Medica, 1969a, p.70-76.

195. Valzelli L. The exploratory behaviour in normal and aggressive mice, Psychopharmacol.(Berlin), 1969b, v,15» p.232-235.251• Valzelli L. Further aspects of the exploratory behavior in aggressive mice. Psychopharmacol, (Berlin), 1971, v.19, p.91-94.

196. Valzelli L. The "isolation syndrome" in mice. Psychopharmacol. (Berlin), 19735 v.31, p.305-320.

197. Valzelli L, Neurochemical aspects of behavior, In: Central Nervous System. Studies on Metabolic Regulation and Function. E.Genazzani, H.Herken (Eds,). Berlin-Heidelberg- N,Y,: Springer-Verlag, 1974, p.167-171.

198. Widmer F,, Gross E., Mutus В., Snieckus V.A., Viswanatha T. Purification and some properties of tryptophan-5- monooxygenase (EC,1.14.16.4) from rabbit hindbrain. J. Solid-phase Biochem,, 1980, v,52,p.97-114.

199. Wimer R.E,, Norman R., Eleftheriou B.E., Serotonin levels in hippocampus: Striking variations associated with mouse strain and treatment, Brain Res,, 1973, v,63, p.397-401.

200. Wurtman R.J., Fernstrom J.D, L-Tryptophan, L-tyrosine and the control of brain monoamine biosynthesis, -In: Perspectives in Neuropharmacology, S.Snyder (Ed.). N.Y.: Oxford Univ. Press, 1972, p.145-193.

201. Yarbrough J.J., Buxbaum D.M., Sanders-Bush F. Biogenic amines and narcotic effects. Serotonin turnover in the rat after acute and chronic morphine administration. -J. Pharmacol, exp. Therap., 1973, v.185, p.328-335.

202. Youdim M.B.H,, Hamon M,, Bourgoin S, Purification of pig brainstem tryptophan hydroxylase and some of its properties. In: Adv. Biochem, Psychopharmacol. E.Costa, G.Gessa, M.Sandler (Eds.). N.Y,: Raven Press, 1974, v.11. p.13-17.

203. Youdim M.B.H., Hamon M., Bourgoin S. Properties of partially purified pig brainstem tryptophan hydroxylase, -J, Neurochem,, 1975, v.25, p.407-414.-152270, Youdim M,B,H,, Collins G.G,, Sandler M,, Bevan J,A,,