Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки

Неманова, Светлана Борисовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки"

На правах рукописи

005007716

НЕМАНОВА

Светлана Борисовна

ГЕМОСТАЗ ПРИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ

03.03.01 - Физиология 14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 Я Н В 2012

Архангельск - 2012

005007716

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на кафедре акушерства и гинекологии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Воробьева Надежда Александровна, доктор медицинских наук, профессор Баранов Алексей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Совершаева Светлана Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится » ЛН-уСС-Ал-И— 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.б04.01. при ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (163000, Архангельск, пр. Троицкий, д. 51).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО СГМУ (г. Архангельск) Минздравсоцразвития России (163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51).

Автореферат разослан » ОХ/ССсуф-^ 2011

г.

Ученый секретарь диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор

Вилова Татьяна Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Физиологически протекающая беременность с возрастанием гестационного срока сопряжена с адаптационной перестройкой в системе гемостаза, характеризующейся повышением общего коа-гуляционного потенциала крови и напряжением состояния антикоагулянтной защиты (Сидорова И. С,, Овсянникова Т. В., Шешукова Н. А., 2005; Доброхотова Ю. Э., Ли А. Д., Джобава Э. М., 2006; Сидельникова В. М., 2009). Данные гемостазиологические изменения являются физиологической адаптацией организма женщины к обеспечению нормального функционирования фетоплацентарного комплекса (Сидельникова В. М., Сухих Г. Т., 2010).

При любом стрессовом воздействии адекватно реагирующая система гемостаза отвечает точно сбалансированным взаимодействием тромбоцитов, сосудистой стенки, свертывающей и противосвертывающей систем, фибри-нолиза (Епимахов Н. Г., 2003).

Аборт, связанный с повреждением тканей и кровеносных сосудов, может представлять риск для репродуктивного здоровья и жизни женщины (Синчи-хин С. П., Мамиев О. Б., 2008; Дикке Г. Б., 2009; Сухих Г.Т., 2010).

Альтернативой хирургическому аборту, опасному даже в случае вакуум-экскохлеации плодного яйца, служит фармакологический - менструальный аборт как физиологичный и высокоэффективный метод (Радзинский В.Е., Оразмурадова А. А., 2009; Moreno-Ruiz N. L. et al., 2007).

Высокая эффективность фармакологического аборта (ФА) в ранние сроки с помощью синтетических аналогов антигестагена Ru-486 - мифепристона и простагландина Е, - мизопростола подтверждается российскими и зарубежными исследователями (Абрамченко В. Б., Гусева Е. Н., 2005; Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М., 2006; Радзинский В. Е., Савельева И. С., 2009; Faucher Р., Baunot N., Madelenat P., 2005; Comendant R., 2006; Davey A., 2006; Winikoff B. et al., 2008; Niinimaki M., 2009; и др.).

Медикаментозное прерывание беременности в ранние сроки позволяет значительно снизить общую частоту осложнений (инфекционных, механических, гормональных) (Сухих Г.Т. и др., 2010), однако не исключает возможности развития кровотечения, ухудшающего качество жизни женщины или требующего проведения неотложных мероприятий (Miech R., 2007; Li L., Zhou Z., Huang L., 2009).

Несмотря на многообразие исследований по ФА в ранние сроки беременности, приводятся немногочисленные разноречивые данные, характеризующие изменения отдельных показателей системы гемостаза (Петросян А. С., 2003).

В настоящее время имеется необходимость комплексной углубленной оценки гемостазиологических изменений при медикаментозном прерывании беременности комбинированным использованием антигестагенов в сочетании с синтетическими аналогами простагландинов. Это позволит глубже понять механизмы гемостазиологического гомеостаза, прогнозировать риск развития более длительных и обильных кровянистых выделений, чем мен-струальноподобная реакция, в ходе проведения фармакологического прерывания беременности.

Цель исследования:

Изучить особенности гемостазиологического гомеостаза у здоровых женщин в условиях фармакологического прерывания беременности в ранние сроки.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить состояние гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи).

2. Определить физиологические механизмы системы гемостаза в условиях проведения фармакологического прерывания беременности в ранние сроки.

3. Выявить факторы риска изменений системы гемостаза и менструаль-ноподобной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки.

Научная новизна работы. Проведена коматексная оценка состояния гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи) у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Определены изменения в системе гемостаза в динамике ФА, характеризующиеся повышением свертывающего и фибринолитического механизмов к 3-4-м суткам и компенсаторным усилением антикоагуляционного звена от 3-4-х к 10-м суткам.

Физиологические механизмы компенсированных гемостазиологических изменений при беременности в ранние сроки (до 42 дней аменореи), а также в динамике ФА являются адаптационно-приспособительными на гестацион-ный процесс и менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани.

Выявлена взаимосвязь динамики показателей гомеостаза с особенностями назначения аналогов антигестагена Н.и-486 - мифепристона и про-стагландина Е1 - мизопростола, гемостазиологического анамнеза женщин, длительностью и выраженностью кровопотери при ФА.

-мифепристона и способом введения синтетического аналога простагланди-на Е( - мизопростола.

С учетом полученных результатов предложена скрининг-методика для оценки системы гемостаза при выполнении медикаментозного аборта, а также оптимальные доза мифепристона и путь введения мизопростола, которые снижают риск развития более длительных и обильных кровянистых выделений при ФА, чем менструальноподобная реакция.

Практическая значимость и внедрение результатов. Оптимальными тестами, которые могут быть использованы для мониторинга состояния системы гемостаза при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки являются: определение агрегационной активности тромбоцитов к 3^4-м суткам, показателя международного нормализованного отношения, активности фактора Виллебранда, а2-антиплазмина и уровня Д-димера к 10-м суткам ФА.

На основании проведенного клинико-лабораторного исследования определено, что наиболее значимыми факторами риска развития изменений параметров гемостазиологического гомеостаза и возникновения более длительного и обильного кровотечения при ФА, чем менструальноподобная реакция, являются: особенности назначения аналогов антигестагена Яи-486 - мифепристона и простагландина Е1 - мизопростола, гемостазиологический анамнез женщин, длительность и выраженность маточных кровянистых выделений.

Доза 600 мг мифепристона и вагинальный путь введения мизопростола позволяют снижать риск развития геморрагических осложнений при фармакологическом прерывании беременности.

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО СГМУ (г. Архангельск) Минздравсоцразвития России и на курсах повышения квалификации врачей (акты внедрения от 02.11.2011). Результаты проведенного исследования используются в практической работе акушеров-гинекологов г. Архангельска (акт внедрения от 10.10.2011) и Архангельской области (акт внедрения от 02.11.2011).

Положения, выносимые на защиту:

1. В ранние сроки гестации у здоровых женщин состояние системы гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене характеризуется физиологическими гиперагрегационными изменениями, а показатели коа-гуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев не выходят за пределы референтных значений.

2. При медикаментозном прерывании беременности изменения показателей системы гемостаза находятся в пределах границ физиологиче-

ской нормы, характеризуя адаптационно-приспособительные механизмы гемостазиологического гомеостаза на менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани.

3. Факторами риска изменений системы гемостаза и менструальнопо-добной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки являются предрасположенность к геморрагиям, длительная кровопотеря, доза мифепристона, доза, кратность и путь введения мизопростола.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных форумах: зональных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов «Репродуктивные аспекты в акушерстве и гинекологии» (Архангельск, 2009), «Актуальные проблемы женского здоровья» (Архангельск, 2010); научных конференциях молодых ученых и студентов Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2009, 2010, 2011); областных научно-практических конференциях (Архангельск, 2010, 2011); заседаниях научного общества физиологов, акушеров-гинекологов Архангельской области (2010,2011); XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск 2010, 2011); региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья» (Архангельск, 2011); 5-й Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», 3-5 февраля 2011 г. (Москва); The 4th International Symposium on Womens Heallth Issues in Thrombosis and Haemostasis, 4-6 February 2011 (Berlin, Germany); 4-м Беломорском симпозиуме с международным участием «Новые направления лабораторной диагностики в медицине критических состояний», 22-23 июня 2011 г. (Архангельск); научной сессии СГМУ и Северного научного центра Северо-Западного РАМН (2011); совместном заседании проблемных комиссий по физиологии и восстановительной медицине, охране здоровья матери и ребенка СГМУ (Архангельск, 2011).

Связь работы с научными программами. Работа выполнена при получении и поддержке гранта № 03-30-07 администрации Архангельской области «Молодые ученые поморья».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и списка сокращений, содержит 28 таблиц и 20 рисунков. Библиография включает 241 источник, из них 123 отечественных и 118 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. В проспективное клинико-лабораторное исследование в период с 2006 по 2010 год были включены женщины репродуктивного возраста (п = 65) с беременностью раннего срока (аменорея до 42 дней с первого дня последней менструации), пожелавшие ее прервать фармакологическим методом аборта с использованием синтетических аналогов антигестагена Яи-486 - мифепристона и простагландина Е1 - мизопростола (медицинская технология «Медикаментозный аборт на ранних сроках беременности» ФС № 2009/339 от 16.10.2009).

Критериями включения в исследование явились:

• возраст - 18—40 лет включительно;

• ранняя маточная беременность (42 дня аменореи), подтвержденная тестом на беременность, результатами влагалищного исследования и УЗИ;

• информированное согласие женщины на исследование.

Критерии исключения из исследования:

• курение;

• любая сопутствующая тяжелая соматическая патология;

• индекс массы тела более 30;

• прием нестероидных противовоспалительных, гормональных контрацептивных препаратов в течение 3 последних месяцев;

• лихорадка любой этиологии;

• заболевания центральной нервной системы, психические расстройства в анамнезе;

• обострение любых хронических заболеваний на момент начала исследования; отсутствие согласия на исследование.

Данные особенности проведения ФА получены при изучении официальной медицинской документации - медицинская карта прерывания беременности (форма № 0.03-1/у). Все сведения, полученные при опросе, осмотре исследуемых женщин, использовании дополнительных методов обследования, анализе медицинских документов, вносились в анкеты, протоколы исследования.

Клиническая часть исследования выполнялась на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии Северного государственного медицинского университета.

Лабораторное исследование проведено на базе государственного учреждения гематологического научного центра Российской академии медицинских наук и центральной научно-исследовательской лаборатории гемостаза и ате-ротромбоза Северного государственного медицинского университета, выполнено м.н.с. И.А. Фомкиной, И.А. Шлагановой и лаборантом-исследователем Г.Е. Ильиной.

Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом Северного государственного медицинского университета (протокол № 01/07 от 12.03.2007 г.). У всех исследуемых женщин было получено информированное согласие для участия в исследовании.

В работе использованы следующие методы исследования: общее клиническое, инструментальное - ультразвуковое исследование (УЗИ) матки, лабораторное исследование параметров гомеостаза (биохимических, гематологических, системы гемостаза).

Забор крови для исследования системы гемостаза осуществлялся согласно общепринятым правилам (Баркаган 3. С., Момот А. П., 1999) в стандартные гемостазиологические вакутейнеры «Vacuette» (Gneiner bio-one) объемом пять миллилитров с использованием стабилизатора 3,8 % раствора цитрата натрия в отношении девять частей крови к одной части раствора (Козлов А. А. и др., 2004). Стабилизированную венозную кровь центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение десяти минут. Лабораторные исследования системы гемостаза осуществляли в течение 60-120 минут с момента забора крови в вакутейнер (Козлов А. А. и др., 2004).

Биохимическое исследование выполнено до аборта и в динамике к 10-м суткам с определением щелочной фосфатазы, аланинаминотрансфера-зы (AJ1T), аспартатаминтрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) на биохимическом автоматическом анализаторе «Conelab-20» фирмы «Thermoelectron» (Финляндия). Всего проведено 446 исследований.

Клинический анализ крови выполнен на гематологическом анализаторе «Sysmex» фирмы «КХ-21 N» (Япония) до аборта и на 3-4-е сутки ФА. Всего проведено 1118 исследований.

Исследование системы гемостаза выполнялось до аборта, на 3-4-е и 10-е сутки ФА и включало исследование сосудисто-тромбоцитарного, коа-гуляционного звеньев, основных физиологических антикоагулянтов, определение маркеров внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза. Функциональная активность тромбоцитов определялась экспресс-методом визуальной оценки агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме с использованием двух индукторов агрегации аденозиндифосфатом (АДФ) и адреналина в концентрации 0,5 * 10"4 М/л и 0,015 % соответственно. Исследование параметров коагулограммы (активированного частичного тром-бопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения (MHO), протромбинового индекса (ПТИ), фибриногена, активности факторов VIII, Виллебранда, антитромбина III, протеина С, плазминогена, а2-антиплазмина, тромбинового времени, Д-димера) проводилось на автоматическом анализаторе гемостаза «STA Compact» фирмы «Roshe» (Франция) с использованием реактивов фирмы «Diagnostica Stago» (Франция).

Фибринолитическая активность определялась методом лизиса эуглобиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой. Всего проведено 2415 исследований.

Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 15.0, статистического калькулятора MedCalc. В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5 % (р < 0,05). Качественные данные представлены как абсолютные частоты (%). Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль).

Анализ качественных данных производился с использованием теста х2 Пирсона и критерия Фишера. Нормальность распределения количественных признаков определялась по критерию Холмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Анализ количественных признаков для 2 групп производился с помощью критерия Вилкоксона (большинство признаков имели распределение отличное от нормального), U-теста Манна-Уитни; 3 групп - тест Краскела-Уоллиса, дисперсионный анализ для повторных наблюдений (для признаков с нормальным распределением), критерий Фридмана (для признаков с распределением отличного от нормального). При обнаружении статистически значимых различий между 3 группами проводились апостериорные сравнения с помощью Места Стьюдента (для признаков с нормальным распределением) с поправкой Бонферрони; критерия Вилкоксона (для признаков с распределением отличного от нормального). При множественных попарных сравнениях проводилась коррекция критического уровня значимости - поправка Бонферрони (р <0,017 для 3 попарных сравнений).

С целью изучения влияния различных причинных факторов на динамику ряда показателей гомеостаза при ФА, а также выраженности и длительности кровяных выделений в ходе его выполнения, нами был проведен одномерный и многомерный бинарный логистический регрессионный анализ с расчетом грубого и скоррегированного отношения шансов (ОШ) с 95 % доверительными интервалами (95 % ДИ) для различных предикторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эффективность фармакологического аборта в нашем исследовании составила 96,7 %. Анализ клинического течения фармакологического прерывания беременности показал, что у подавляющего большинства женщин (89 %) объем кровяных выделений не отличался от физиологической мен-струальноподобной кровопотери. У 72,6 % женщин длительность маточного кровотечения составила до 14 суток. Средняя длительность кровяных выделений при медикаментозном аборте составила 12,0 (9,0-15,0) дней. Результа-

ты проведенного исследования согласуются с данными других авторов, что «менструальный» аборт является приемлемым, относительно безопасным и высокоэффективным методом прерывания беременности в ранние сроки (Радзинский В. Е., ОрдиянцИ. М., Сидерополу Н. X., 2007).

До проведения медикаментозного аборта у женщин с беременностью раннего срока в сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза отмечается исходное усиление функциональной активности тромбоцитов. Средние показатели агрегации тромбоцитов 19,0 (16,0-23,0) сек. с АДФ (норма - 20-25 сек.) и 38,0 (34,0-42,0) сек. с адреналином (норма-40-45 сек.), что является адаптационной реакцией на гестационный процесс. Параметры коагуцяци-онного, антикоагуляционного, фибринолитического звеньев системы гемостаза, а также биохимические и гематологические показатели соответствовали физиологическим показателям гомеостаза для данной возрастно-половой группы (табл. 1,2).

В динамике к 3-4-м суткам ФА, по сравнению с исходными значениями, отмечалось усиление свертывающего механизма с повышением агрегации тромбоцитов с АДФ и адреналином на 11,76 и 7,89 % соответственно (р < 0,017). Формирование гиперфункциональных сдвигов при воздействии слабыми стимуляторами свидетельствует о стойкой гиперактивности белых кровяных клеток на фоне ФА и может являться реакцией организма на кро-вопотерю (Баркаган 3. С., Момот А. П., 2001; Епимахов Н. Г., 2003). Также отмечалось снижение средних значений уровня фибриногена на 3,7 % (р < 0,017), который является основным субстратом кровяного сгустка. Снижение данного белка плазмы может быть связано с потреблением его в процессах свертывания, потерей при кровотечении, а также снижением синтеза в печени на фоне приема абортивных препаратов (Баркаган 3. С., Момот А. П., 2001; Лифшиц В. М„ Сидельникова В. И., 2009).

На повышение свертывающих свойств крови по внешнему пути при ФА указывает усиление в пределах физиологических значений прокоагулянт-ного потенциала крови по данным показателя MHO (р для тренда = 0,036), являющегося скрининговым тестом для оценки протромбинового времени. Активизация внешнего пути свертывания крови при ФА возможно обусловлена тканевым фактором, выделяющимся из отторгающейся децидуальной ткани. К 3-4-м суткам фармакологического прерывания беременности также отмечалась тенденция к возрастанию средних значений протромбинового индекса на 2,2 %, укорочению средних значений активированного частичного тромбопластинового времени на 2,4 %, снижению активности фактора VIII на на 19,2 % (р > 0,05).

Наиболее ранним маркером начала внутрисосудистого свертывания на пике кровотечения к 3-4-м суткам, связанным с экспульсией плодного яйца

Динамика основных показателей гомеостаза у женщин при ФА в ранние сроки_

Вид исследования Показатель крови Уровень показателя до аборта Уровень показателя к 3-4-м суткам ФА Уровень показателя к 10-м суткам ФА Р

ё G4 ACT, ед/л 17,0 (14,0-21,0) - 18,0(14,0-24,0) 0,523

В" «"1 5 II я S g о АЛТ, ед/л 12,0 (9,0-17,0) - 14,0 (9,0-20,5) 0,010

ГГТ, ед/л 19,0 (15,0-27,0) - 19,0(16,0-7,5) 0,081

я 8 to м Щелочная фосфатаза, ед/л 68,0 (49,0-86,0) - 65,5 (47,0-90,3) 0,921

Эритроциты, 1012/л 4,15 (3,98-4,41) 4,06 (3,77-4,36) - 0,001

Гемоглобин, г/л 123,0(118,0-127,0) 117,0(113,0-123,0) - < 0,001

Цветной показатель 0,85(0,79-0,91) 0,86 (0,80-0,91) - 0,476

о Лейкоциты, 109/л 6,20 (5,40-7,90) 6,55 (5,60-7,93) - 0,437

§ (J 5 а Базофилы, % 0,0 (0,0-1,0) min=0 max=2 0,0 (0,0-1,0) min=0 шах=2 - 0,539

о II Эозинофилы, % 2,0 (1,0-2,0) 2,0(1,0-3,0) - 0,097

1~ Палочкоядерные гранулоциты, % 2,5 (2,0-4,0) 3,0 (3,0-5,0) - 0,358

а Сегментоядерные граиулоциты, % 57,5 (50,75-64,25) 55,5 (48,75-60,5) - 0,464

Лимфоциты, % 28,0 (23,5-36,25) 32,0 (26,0-35,25) - 1,000

Моноциты, % 6,5 (5,0-8,5) 7,0 (4,0-8,0) - 0,576

СОЭ, мм/ч 12,0 (6,5-16,5) 8,0 (6,0-14,25) - 0,990

НТ отн. ед. 0,371 (0,351-0,386) 0,354 (0,340-0,378) - 0,004

Примечание. Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль).

Динамика показателей системы гемостаза у женщин при ФА в ранние сроки

Звено системы гемостаза Показатель крови Уровень показателя до аборта Уровень показателя к 3-4-м суткам ФА Уровень показателя к 10-м суткам ФА Р

Сосудисто-тромбоцита-рное (п=62) Количество тромбоцитов, 109/л 224,5 (197,25-256,0) 226,5 (199,0-264,0) - 0,899

Агрегационная активность тромбоцитов с АДФ, сек. 19,0(16,0-23,0) 17,0(14,0-19,0) 18,0(15,0-19,0) 0,004"

Агрегационная активность тромбоцитов с адреналином, сек. 38,0(34,0-42,0) 35,0 (29,0-39,0) 38,0 (30,0-40,0) 0,009a

Активность фактора Виллебранда, % 90,0 (66,0-108,0) 85,0 (66,0-101,0) 81,0 (65,0-100,0) 0,037"

Коагуляци-онное (п=55) Фибриноген плазмы, г/л 2,7(2,4-3,1) 2,6(2,1-3,1) 2,5 (2,0-3,0) 0,003a-b

АЧТВ, сек. 42,0 (39,0-47,0) 41,0 (37,0-48,0) 43,0 (39,0-49,0) 0,217

Г1ТИ, % 89,0 (79,0-98,0) 91,0 (80,0-98,0) 92,0 (83,0-102,0) 0,440

MHO, ед. 1,08(1,01-1,16) 1,07(1,01-1,16) 1,06 (0,99-1,14) 0,036"

Активность фактора VIII, % 78,0 (48,0-124,0) 63,0 (47,0-127,0) 68,0(43,0-114,0) 0,006 ь-°

Тромбиновое время, сек. 20,0 (17,0-22,0) 20,0 (16,0-22,0) 20,0(17,0-21,0) 0,968

Антикоагу-ляционное (п=55) Активность протеина С, % 88,0 (80,0-100,0) 84,0 (74,0-90,0) 89,0 (76,0-97,0) 0,003 <=

Активность антитромбина III, % 101,0(90,0-111,0) 100,0(94,0-106,0) 102,0 (94,0-106,0) 0,845

Фибриноли-тическое (п-55) Фибринолиз, активированный стреп-токиназой, сек. 70,0 (65,0-85,0) 80,0 (70,0-85,0) 75,0 (70,0-85,0) 0,252

Активность плазминогена, % 100,0 (90,0-106,0) 95,0 (87,0-104,0) 99,0 (90,0-108,0) 0,081'

Активность а2-антиплазмина, % 88,0 (76,0-100,0) 79,0 (73,0-96,0) 91,0 (79,0-97,0) <0,001"с

Д-димер, нг/мл 0,26(0,22-0,45) 0,31 (0,22-0,79) 0,22 (0,22-0,42) 0,003 *-с

Примечание. Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль). Различия значимы: а -между уровнем показателя до аборта и его уровнем на 3-4-й день после аборта, Ъ — между уровнем показателя до аборта и его уровнем на 10-й день после аборта, с - между уровнями показателя на 3—4-й и на 10-й день после аборта, — не выявлено статистически значимых различий при проведении попарных сравнений (р для тренда).

у большинства женщин, является тенденция (р > 0,05) к снижению на 4,5 % активности протеина С.

При ФА к 3-4-м суткам отмечается незначимое (р = 0,252) снижение на 12,5 % от исходного значения степени ускорения эуглобулинового лизиса в сочетании с тенденцией (р = 0,081) к снижению на 5,0 % плазминогена и повышением на 19,23 % средних значений Д-димера, что свидетельствует о непатологической идентификации процесса свертывания крови и фибринолиза на пике кровопотери (фибринолиз с образованием продуктов деградации фибриногена идет в тромбах и микросгустках фибрина, где фиксируются плазминоген и его активаторы). Активность а2-антиплазмина снижалась на 10,22 %(р< 0,017).

В гемограмме к 3-4-м суткам отмечалось снижение средних значений эритроцитов на 2,1 % (р = 0,001), гемоглобина - на 4,8 % (р < 0,001) и закономерное - гематокрита - на 4,5 % (р < 0,05) при неизменном цветном показателе, что свидетельствует о возникновении компенсированной нормох-ромии, характеризующей менструальноподобную кровопотерю.

К 10-м суткам фармакологического прерывания беременности отмечается снижение средних значений фибриногена, активности фактора VIII (на 7,4 и 12,8 % соответственно) от исходного уровня (р < 0,017). Также выявлена тенденция (р для тренда = 0,037) к снижению активности фактора Вилле-бранда в пределах референтных значений. Данные изменения могут быть обусловлены потреблением указанных белков в процессе свертывания крови при продолжающемся менструальноподобном кровотечении.

Средние значения АЛТ повышаются в динамике аборта к 10-м суткам (р = 0,010).

К 10-м суткам ФА, по сравнению с 3-4-ми, когда заканчиваются кровяные выделения или значительно снижается их объем, отмечаются повышение в пределах физиологических значений на 7,93 % активности фактора VIII и на 5,6 % активности протеина С (р < 0,01), тенденция к повышению на 4,0 % активности плазминогена (р > 0,05), на 15,1 % - а2-антиплазмина (р < 0,01) и снижение на 29,0 % средних значений уровня Д-димера (р < 0,01).

Таким образом, несмотря на достоверное изменение ряда показателей системы гемостаза в динамике аборта, выявленные изменения являются компенсаторно-приспособительными и обусловлены введением абортивных препаратов и развитием менструальноподобного кровотечения на фоне отслойки плодного яйца и децидуальной ткани при ФА.

Вероятность снижения средних значений эритроцитов к 3-4-м суткам ФА повышается при использовании дозы мизопростола менее 600 мкг по данным однофакторного анализа (р = 0,040) и снижается при вагинальном пути его введения по данным однофакторного анализа (р = 0,005) и после

коррекции (р = 0,086). Более высокие дозы мизопростола и вагинальный путь введения препарата способствуют лучшей сократимости матки, тем самым способствуя уменьшению объема кровопотери (Ashok Р. W. et al., 1998; Refaey Н. et а]., 1995; Schaff Е. А. et al. 2001; Spitz I. M. et al., 1998).

Вероятность увеличения уровня AJ1T к 10-м суткам ФА повышается при многократном приеме мизопростола по результатам однофакторного (р = 0,088) и многофакторного (р = 0,063) анализов.

Доза мизопростола 400-600 мкг уменьшает вероятность снижения уровня фибриногена к 3-4-м суткам ФА при проведении однофакторного анализа (р = 0,087) и после коррекции (р = 0,023).

У женщин с длительностью кровотечения 7-14 суток, по сравнению с менструальноподобной кровопотерей до 7 суток, повышалась вероятность снижения активности фактора Виллебранда в динамике аборта по результатам однофакторного (р = 0,049) и многофакторного (р = 0,056) анализов, и снижалась вероятность повышения активности а2-антиплазмина от 3-4-х к 10-м суткам ФА (р = 0,018).

Проведенное исследование показало, что вагинальный путь введения мизопростола при ФА является более предпочтительным, поскольку не повышает вероятность развития более обильных кровяных выделений, чем физиологическая менструация.

Среди изучаемых предикторов вероятность развития кровотечения более 14 суток в нашем исследовании повышали доза мифепристона 200 мг в сравнении с дозой 600 мг (по данным однофакторного (р = 0,008), многофакторного (р = 0,053) анализов и согласно итоговой регрессионной модели (р = 0,097)), а также личная (по данным однофакторного (р = 0,004) и многофакторного (р = 0,031) анализов) и семейная (по данным итоговой регрессионной модели (р = 0,052)) предрасположенность по развитию кровотечений.

Таким образом, в динамике ФА сохраняется физиологическая регуляция гемостазиологического гомеостаза, а длительность и обильность менструальноподобной реакции зависят от дозы мифепристона, кратности и пути введения мизопростола.

ВЫВОДЫ

ляется адаптационной реакцией на беременность. Показатели коагу-ляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев, а также изучаемые биохимические и гематологические показатели соответствуют физиологическим значениям.

2. Фармакологический аборт, сопровождающийся развитием кровотечения вследствие отслойки плодного яйца, вызывает к 3-4-м суткам в системе гемостаза достоверное усиление свертывающего (повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижение уровня фибриногена, тенденция к снижению международного нормализованного отношения) и фибринолитического механизмов (снижение плазминогена и а2-антиплазмина, повышение средних значений уровня Д-димера), снижение средних значений эритроцитов, гемоглобина, гематокрита. К 10-м суткам, по сравнению с показателями до аборта, отмечается снижение уровня фибриногена, активности фактора VIH, тенденция к снижению фактора Виллебранда.

3. Компенсаторные изменения в системе гемостаза при ФА от 3-4-х к 10-м суткам характеризуются достоверным (р < 0,017) повышением активности фактора VIII, протеина С, а2-антиплазмина, снижением уровня Д-димеров и свидетельствует о снижении функционального напряжения системы гемостаза.

4. При фармакологическом прерывании беременности доза мифепристо-на, кратность и путь введения мизопростола являются факторами риска, которые оказывают влияние на динамику некоторых параметров гомеостаза (эритроцитов, AJIT, фибриногена). Доза 200 мг мифепри-стона повышает вероятность развития более обильной кровопотери при ФА, чем менструальноподобная реакция.

5. Длительность постабортных мажущих кровянистых выделений более 14 дней возможно обусловлена снижением активности факторов Виллебранда и а2-антиплазмина от 3-4-х к 10-м суткам, которые являются одними из ведущих белков системы гемостаза, участвующих в процессах свертывания и фибринолиза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод медикаментозного прерывания беременности оказывает компенсированное влияние на параметры гомеостаза, поэтому с учетом показаний и противопоказаний, может быть рекомендован для выполнения прерывания беременности ранних сроков, позволяя сохранить гемостазиологическое здоровье женщин.

2. Перед проведением фармакологического прерывания беременности необходим тщательный сбор личного и семейного гемостазиологи-ческого анамнеза. Для оценки системы гемостаза при ФА наиболее информативными методами являются: определение агрегационной активности тромбоцитов к 3-4-м суткам, показателя международного нормализованного отношения, активности фактора Виллебранда, а2-антиплазмина и уровня Д-димера к 10-м суткам аборта.

3. При выполнении фармакологического аборта возможно использовать вагинальный путь введения мизопростола и дозу 600 мг мифепристо-на, которые снижают риск развития обильного и длительного более 14 суток кровотечения.

4. Адаптационный характер изменений функционального состояния системы гемостаза при фармакологическом прерывании беременности не требует проведения специфической терапии, направленной на предотвращение развития гемостазиологических расстройств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Медикаментозный аборт - альтернатива хирургическим методам прерывания беременности / С. Б. Неманова // Актуальные проблемы женского здоровья : материалы конф. - Архангельск, 2006. - С. 49-52.

2. Достоинства и недостатки медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки с использованием антигестагенов и простаглан-динов / С, Б. Неманова, А. Н. Баранов // Репродуктивные аспекты в акушерстве и гинекологии : материалы конф. - Архангельск, 2009. -С. 49-53.

3. Медикаментозный аборт в ранние сроки: преимущества и недостатки / С. Б. Неманова, А. Н. Баранов, Н. А. Воробьева // Третий Беломорский симпозиум: сб. докл. и тез. Всерос. конф. с междунар. участием. - Архангельск, 2009. - С. 115-120.

4. Особенности системы гемостаза при медикаментозном аборте / С. Б. Неманова, Н. А. Воробьева // Репродуктивные аспекты в акушерстве и гинекологии : материалы науч.-практ. конф. акушеров-гинекологов. - Архангельск, 2009. - С. 45-49.

5. Медикаментозный аборт в ранние сроки и состояние системы гемостаза / С. Б. Неманова, А. Н. Баранов, Н. А. Воробьева // Современное акушерство и гинекология : теоретические и практические аспекты : материалы конф. - Архангельск, 2010.-С. 17-20.

6. Оценка гомеостаза при фармакологическом аборте / А. Н. Баранов, С. Б. Неманова // Мать и дитя: материалы XI Всерос. науч. форума. -М., 2010, - С. 309-310.

7. Состояние гемостаза при медикаментозном аборте / С. Б. Немано-ва, И. А. Шлаганова, Г. Е. Ильина, И. А. Фомина, Н. А. Воробьева, А. Н. Баранов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. -С. 66-71.

8. Социальные, репродуктивные и гемостазиологические аспекты медикаментозного аборта в ранние сроки / С. Б. Неманова, И. А. Шлаганова, Г. Е. Ильина, И. А. Фомина, Н. А. Воробьева, А. Н. Баранов // Экология человека. - 2011. - № 7. - С. 55-61.

9. Эффект комплексного влияния на систему гемостаза препаратов (антигестагенов и простагландинов), применяемых с целью прерывания беременности в малом сроке / С. Б. Неманова, И. А. Шлаганова, Г. Е. Ильина, И. А. Фомина, Н. А. Воробьева,

А.Н.Баранов//Журн.акушерстваиженскихболезней.-2011.-№1.-

С. 47-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АЛТ - аланинаминотрасфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ДИ - доверительный интервал

МНО - международное нормализованное отношение

ОШ - отношение шансов

ПР - прогестероновые рецепторы

ПТИ - протромбиновый индекс

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФА - фармакологический аборт

Подписано в печать 12.12.2011. Формат 60x847i6. Бумага офсетная.

Гарнитура Times New Roman. Печать ризография. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 932

ВПО «Северный государственный медицинский университет» 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Телефон 20-61-90. E-mail: izdatel@tismu.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Неманова, Светлана Борисовна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиология системы гемостаза

1.2. Гемостазиологические особенности физиологии беременности

1.3. Фармакологическое прерывание беременности -физиологическое обоснование метода

1.4. Особенности системы гемостаза при медикаментозном прерывании беременности раннего срока

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН ПРИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ

3.1. Социально-медицинские аспекты репродуктивного здоровья и контрацептивного поведения женщин с фармакологическим абортом

3.2. Клинические особенности течения менструальноподобной реакции при фармакологическом прерывании беременности

3.3. Побочные эффекты на введение лекарственных препаратов при медикаментозном аборте

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ЖЕНЩИН ПРИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ

4.1. Состояние системы гемостаза и основные биохимические и гематологические показатели в ранние сроки беременности (42 дня аменореи)

4.2. Изменение показателей гемостаза к 3-4-м и 10-м суткам при медикаментозном аборте

4.3. Динамические особенности гемостазиологического гомеостаза при фармакологическом прерывании беерменности

ГЛАВА V. ФАКТОРЫ РИСКА ИЗМЕНЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И МЕНСТРУАЛЬНОПОДОБНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ПРЕРЫВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ

5.1. Прогностические факторы изменений системы гемостаза в динамике медикаментозного прерывания беременности

5.2. Прогностические факторы повышения длительности и обильности кровянистых выделений при медикаментозном аборте

Обсуждение результатов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки"

Актуальность исследования

Физиологически протекающая беременность с возрастанием гестационного срока сопряжена с адаптационной перестройкой в системе гемостаза, характеризующейся повышением общего коагуляционного потенциала крови и напряжением состояния антикоагулянтной защиты [33, 97, 98, 99, 101, 102, 123]. Данные гемостазиологические изменения являются физиологической адаптацией организма женщины к обеспечению нормального функционирования фетоплацентарного комплекса [97, 98, 99, 100, 101, 105]. Таким образом, даже в условиях исходного физиологического фона создаются условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [21, 36, 59, 60, 61,99, 101, 102].

Различные патологические состояния инфекционно-воспалительного характера, аутоиммунные процессы, стресс, связанный с болью, кровотечением, являются дополнительными факторами, способствующими развитию и/или прогрессированию гемостазиологических изменений [4, 5, 39,40, 75,119].

Аборт является не только сильным стрессовым фактором для организма, но и связан с повреждением тканей и кровеносных сосудов, поэтому представляет значительный риск не только для репродуктивного, гемостазиологического здоровья, но и жизни в целом [24, 32, 104, 109].

Альтернативой хирургическому аборту, опасному даже в случае вакуум-экскохлеации плодного яйца, служит фармакологический — менструальный аборт как физиологичный и высокоэффективный метод [17, 23,81,203].

Высокая эффективность фармакологического аборта (ФА) в ранние сроки с помощью синтетических аналогов антигестагена Ru-486 -мифепристона и простагландина Ei - мизопростола подтверждается российскими и зарубежными исследователями [2, 80, 111, 117, 155, 163, 199, 237].

Медикаментозное прерывание беременности в ранние сроки позволяет значительно снизить общую частоту осложнений (инфекционных, механических, гормональных) [16, 55, 109, 142]. Однако не исключает возможности развития кровотечения, ухудшающего качество жизни женщины или требующего проведения неотложных мероприятий [117, 201, 196].

В настоящее время имеется необходимость комплексной углубленной оценки гемостазиологических изменений при медикаментозном прерывании * беременности комбинированным использованием антигестагенов в сочетании с синтетическими аналогами простагландинов. Это позволит,,^ глубже понять механизмы гемостазиологического гомеостаза, прогнозировать риск развития более длительных и обильных кровянистых выделений, чем менструальноподобная реакция, в ходе проведения фармакологического прерывания беременности.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - изучить особенности гемостазиологического гомеостаза у здоровых женщин в условиях фармакологического прерывания беременности в ранние сроки.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Оценить состояние гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи).

3. Выявить факторы риска изменений системы гемостаза и менструальноподобной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка состояния гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи) у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Определены изменения в системе гемостаза в динамике ФА, характеризующиеся повышением свертывающего и фибринолитического механизмов к 3-4-м суткам и компенсаторным усилением антшоагуляционного звена от 3—4-х к 10-м суткам.

Физиологические механизмы компенсированных гемостазиологических изменений при беременности в ранние сроки (до 42 ■ дней аменореи), а также в динамике ФА являются адаптационно-приспособительными на гестационный процесс и менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани.

Выявлена взаимосвязь динамики показателей гомеостаза с особенностями назначения аналогов антигестагена Яи-486 - мифепристона и простагландина Е1 - мизопростола, гемостазиологического анамнеза женщин, длительностью и выраженностью кровопотери при ФА.

Установлена взаимосвязь риска развития длительных (более 14 дней) и обильных маточных кровянистых выделений при фармакологическом прерывании беременности с дозой используемого аналога антигестагена Яи-486 - мифепристона и способом введения синтетического аналога простагландина Е1 - мизопростола.

С учетом полученных результатов предложена скрининг-методика для оценки системы гемостаза при выполнении медикаментозного аборта, а также оптимальные доза мифепристона и путь введения мизопростола, которые снижают риск развития более длительных и обильных кровяных выделений при ФА, чем менструальноподобная реакция.

Практическая ценность работы Оптимальными тестами, которые могут быть использованы для мониторинга состояния системы гемостаза при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки являются: определение агрегационной активности тромбоцитов к 3-4-м суткам, показателя международного нормализованного отношения, активности фактора Виллебранда, а2-антиплазмина и уровня Д-димера к 10-м суткам ФА.

На основании проведенного клинико-лабораторного исследования определено, что наиболее значимыми факторами риска развития изменений параметров гемостазиологического гомеостаза и возникновения более длительного и обильного кровотечения при ФА, чем менструальноподобная реакция, являются: особенности назначения аналогов антигестагена Яи-486 - мифепристона и простагландина Е] - мизопростола, гемостазиологический анамнез женщин, длительность и выраженность маточных кровянистых выделений.

Положения, выносимые на защиту

1. В ранние сроки гестации у здоровых женщин состояние системы гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене характеризуется физиологическими гиперагрегационными изменениями, а показатели коагуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев не выходят за пределы референтных значений.

2. При медикаментозном прерывании беременности изменения показателей системы гемостаза находятся в пределах границ физиологической нормы, характеризуя адаптационноприспособительные механизмы гемостазиологического гомеостаза на менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани.

3. Факторами риска изменений системы гемостаза и менструальноподобной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки являются предрасположенность к геморрагиям, длительная кровопотеря, доза мифепристона, доза, кратность и путь введения мизопростола.

Апробация диссертации Основные положения диссертации представлены на научных форумах: зональных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов «Репродуктивные аспекты в акушерстве и гинекологии» (Архангельск, 2009), «Актуальные проблемы женского здоровья» (Архангельск, 2010); научных конференциях молодых ученых и студентов Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2009, 2010, 2011); областных научно-практических конференциях (Архангельск, 2010, 2011); заседаниях научного общества физиологов, акушеров-гинекологов Архангельской области (2010, 2011); XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск 2010,2011); региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья» (Архангельск, 2011); 5-й Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии», 3-5 февраля 2011 г. (Москва); The 4th International Symposium on Womens Heallth Issues in Thrombosis and Haemostasis, 4-6 February 2011 (Berlin, Germany); 4-м Беломорском симпозиуме с международным участием «Новые направления лабораторной диагностики в медицине критических состояний», 22-23 июня 2011 г. (Архангельск); научной сессии СГМУ и Северного научного центра Северо-Западного РАМН (2011); совместном заседании проблемных комиссий по физиологии и восстановительной медицине, охране здоровья матери и ребенка СГМУ (Архангельск, 2011).

Связь работы с научными программами Работа выполнена при получении и поддержке гранта № 03-30-07 Администрации Архангельской области «Молодые ученые поморья».

Внедрение результатов работы Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО СГМУ (г. Архангельск) Минздравсоцразвития России и на курсах повышения квалификации врачей (акты внедрения от 02.11.2011).

Результаты проведенного исследования используются в практической работе акушеров-гинекологов г. Архангельска (акт внедрения от 10.10.2011) и Архангельской области (акт внедрения от 02.11.2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, методическое пособие для студентов, интернов и ординаторов «Особенности гемостазиологического гомеостаза при медикаментозном прерывании беременности, профилактика геморрагических осложнений при выполнении метода».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и списка сокращений, содержит 28 таблиц и 20 рисунков. Библиография включает 241 публикацию, из них 123 отечественных и 118 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Неманова, Светлана Борисовна

ВЫВОДЫ

1. У беременных женщин в ранние сроки гестации (до 42 дней аменореи) перед выполнением медикаментозного прерывания беременности состояние гемостазиологического гомеостаза характеризуется исходным усилением функциональной активности тромбоцитов (средние значения агрегации тромбоцитов с АДФ и адреналином находились на верхней границе нормы или незначительно превышали ее), что является адаптационной реакцией на беременность. Показатели коагуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев, а также изучаемые биохимические и гематологические показатели соответствуют физиологическим значениям.

2. Фармакологический аборт, сопровождающийся развитием кровотечения вследствие отслойки плодного яйца, вызывает к 3-4-м суткам в системе гемостаза достоверное усиление свертывающего (повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижение уровня фибриногена, тенденция к снижению международного нормализованного отношения) и фибринолитического механизмов (снижение плазминогена и а2-антиплазмина, повышение средних значений уровня Д-димера), снижение средних значений эритроцитов, гемоглобина, гематокрита. К 10-м суткам, по сравнению с показателями до аборта, отмечается снижение уровня фибриногена, активности фактора VIII, тенденция к снижению фактора Виллебранда.

4. При фармакологическом прерывании беременности доза мифепристона, кратность и путь введения мизопростола являются факторами риска, которые оказывают влияние на динамику некоторых параметров гомеостаза (эритроцитов, АЛТ, фибриногена). Доза 200 мг мифепристона повышает вероятность развития более обильной кровопотери при ФА, чем менструальноподобная реакция. 5. Длительность постабортных мажущих кровянистых выделений более 14 дней возможно обусловлена снижением активности факторов Виллебранда и а2-антиплазмина от 3-4-х к 10-м суткам, которые являются одними из ведущих белков системы гемостаза, участвующих в процессах свертывания и фибринолиза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Перед проведением фармакологического прерывания беременности необходим тщательный сбор личного и семейного гемостазиологического анамнеза. Для оценки системы гемостаза при ФА наиболее информативными методами являются: определение агрегационной активности тромбоцитов к 3-4-м суткам, показателя международного нормализованного отношения, активности фактора Виллебранда, а2-антиплазмина и уровня Д-димера к 10-м суткам аборта.

3. При выполнении фармакологического аборта возможно использовать вагинальный путь введения мизопростола и дозу 600 мг мифепристона, которые снижают риск развития обильного и длительного более 14 суток кровотечения.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Неманова, Светлана Борисовна, Архангельск

1. Прерывание беременности в I триместре препаратом «Мифегин» / В. Г. Абашин и др. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 6. — С. 40-42.

2. Абрамченко В. Б. Медикаментозный аборт / В. Б. Абрамченко, Е. Н. Гусева. -СПб.: "ЭЛБИ-СПб", 2005. 116 с.

3. Абрамченко В. В. Простагландины и репродуктивная система женщины / В. В Абрамченко, Н. Г. Богдашкин. Киев : Здоровье, 1988. -165 с.

4. Авдеева М. В. Особенности нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при физиологической беременности / М. В. Авдеева, Л. В. Щеглова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 4. - С. 3-5.

5. Айламазян Э. К. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии / Э. К. Айламазян, М. С. Зайнулина, Н. Н. Петрищев // Акушерство и гинекология. -2007.-№5.-С. 38-42.

6. Анализ проведения медикаментозного аборта по данным женской консультации № 4 г. Краснодара Электронный ресурс. Режим доступа : http://www.ru486.ru/krasn.doc.

7. Баев О. Р. Применение мифепристона в акушерской практике / О. Р. Баев, Е. М. Калинина // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 4. - С. 80-84.

8. Баешко A.A. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии / A.A. Баешко. М.: Триада-Х,2002. -135с.

9. Баласанян В. Г. Роль гигиенической культуры и практики в формировании и сохранении репродуктивного здоровья девочек и девушек-подростков / В. Г. Баласанян // Мать и дитя : материалы IV Рос. форума. М., 2002. - С. 10-12.

10. Ю.Балуда В. П. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда и др.. М. :

11. Медицина, 1995.-241 с. 11.Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы / 3. С. Баркаган. -2-е изд. М.: Медицина, 1988. - 527 с.

12. Баркаган Л. 3. Нарушение гемостаза у детей / Л. 3. Баркаган. М.: Медицина, 1993. -176 с.

13. Баркаган З.С. Физиологические антикоагулянты. Современные представления о составе, функции и клиническое значение / З.С. Баркаган, K.M. Бишевский // Лабораторное дело. 1978. - №10. — С. 579-586.

14. Баркаган 3. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: «Ньюдиамед-АО», 1999. - 224 с.

15. Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган. 2-е изд. доп. / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. - М.: «Ньюдиамед», 2001. - 296 с.

16. Башлыкова И. А. Опыт применения пенкрофтона в клинической практике / И. А. Башлыкова, Г. Б. Дикке, Д. М. Кочев // Лечащий врач. 2004. - № 3. -С. 74-75.

17. Вводное руководство по медикаментозному аборту / П. Блументаль и др.; пер. Л. Роуш; ред.: К. Абуабара, Д. Блум . М., 2004. - 68 с.

18. Обоснование возможности применения аналога мифепристона (отечественного антигестагена) для прерывания беременности у подростков / И. К. Богатова и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 2. - С. 1417.

19. Богатова И. К. Клиническая эффективность, осложнения и побочные реакции медикаментозного прерывания беременности у подростков / И. К. Богатова, С. С. Горбуля // Вестн. Иван. мед. акад. 2000. - Т. 5. - № 1/2. - С. 44-46.

20. Брагинская С. Г. Планирование семьи и дородовая диагностика в улучшении репродуктивного здоровья женщин с генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям : дис. .д-ра мед. наук / С. Г. Брагинская. М., 2001. - 166 с.

21. Воробьева Н. А. ДВС-синдром : что нового в старой проблеме / Н. А. Воробьева. Архангельск : Изд-во СГМУ, 2006. - 172 с.

22. Гаспарян Н. Д. Мифепристон в подготовке и индукции родов акушерство и гинекология / Н. Д. Гаспарян, Е. Н. Карева // Акушерство и гинекология. — 2008. -№3.- С. 50-53.

23. Городничева Ж. А. Медикаментозный аборт / Ж. А. Городничева, И. С. Савельева // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4, №2.-С. 96-100.

24. Гридчик А. Л. Еще раз о материнской смертности / А. Л. Гридчик // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2001. - № 1. - С. 58-60.

25. Применение мифепристона для искусственного прерывания беременности ранних сроков / Е. Н. Гусева и др. // Акушерство и гинекология. 2004. - № 5. - С. 41-42.

26. Гьюдайс Л. С. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка и материнский организм / Л. С. Гьюдайс // Пробл. эндокринологии. 1999. - № 5.-С. 30-32.

27. Дементьева И. И. Патология системы гемостаза : рук. для врачей / И. И. Дементьева, М. А. Чарная, Ю. А. Морозов. М. : Гэотар-Медиа, 2011. - 288 с.

28. Демидова Е. М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е. М. Демидова, Т. Н. Рашидов // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2006. - Т. 6, № 4. - С. 12-16.

29. Джанджгава Ж. Г. Неудачи ЭКО и материнская тромбофилия / Ж. Г. Джанджгава, В. О. Бицадзе // Проблемы репродукции. 2005. - Т. 11, № 5. -С. 41-43.

30. Дикке Г. Б. Особенности клинического течения медикаментозного прерывания беременности с помощью препарата Пенкрофтон / Г. Б. Дикке // Сибир. мед. журн. 2003. - Т. 18, № 3. - С. 60-63

31. Особенности состояния эндометрия, по данным ультразвукового исследования, как критерий эффективности медикаментозного прерывания беременности / Г. Б. Дикке и др. //Фарматека. 2003. - № 11. - С. 75-78.

32. Дикке Г. Б. Дискуссионные вопросы использования мифепристона и мизопростола в протоколах медикаментозного прерывания беременности в первом триместре. Осложнения медикаментозного аборта / Г. Б. Дикке // Трудный пациент. 2009. - № 1. - С. 1.

33. Доброхотова Ю. Э. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности / Ю. Э. Доброхотова, А. Д. Ли, Э. М. Джобава // Гинекология. 2006. - № 3. - С. 16-23.

34. Долгов В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В.Долгов, П. В. Свирин. М.: Триада, 2005. - 227 с.

35. Допплерометрия как метод пренатальной диагностики Электронный ресурс. Режим доступа : http://www.cironline.ru/articles/pregnancy/20/.

36. Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии для постдипломного обучения / под ред. Ч. Р. Уитфилда. М.: Медицина, 2003. - 808 с.

37. Епимахов Н. Г. Состояние системы гемостаза у женщин в условиях операционного стресса : дис. . канд. мед. наук / Н. Г. Епимахов. -Архангельск, 2003. 100 с.

38. Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии (нормальные и нарушенные функции системы гемостаза, клинико-лабораторная диагностика кровотечений, тромбозов, ДВС-миндрома) / Е. П. Иванов. Минск : Беларусь, 1991.-139 с.

39. Обоснование выбора метода прерывания нежелательной беременности у пациенток группы высокого риска послеабортных воспалительных осложнений / В. Г. Истратов и др. // Проблемы репродукции. 2006. - № 2. -С. 91-94.

40. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов / Е. Н. Кареева и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. - № 4. - С. 72-76.

41. Некоторые показатели тромбоцитарного гемостаза у здоровых беременных / Т. Н. Каширина и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1982. - № 6. -С. 61-64.

42. Кизилова Н. С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск, 2007 Электронный ресурс.- Режим доступа : http://www.labdiagnostic.ru/docs/gemostazz.shtml.

43. Климов В. А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. 2006. - № 5. - С. 11-14.

44. Климов В. А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности / В. А. Климов // Акушерство и гинекология. 2008. - № 2. - С. 7-10.

45. Исследование системы крови в клинической практике /Г. И. Козинец и др..?;- М.: Триада-Х, 1997. 480 с.

46. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования системы гемостаза / А. А. Козлов и др.. М.: Русский врач, 2004. - 94 с.

47. Колесниченко А. П. Особенности этиопатогенеза, диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома при критических состояниях в акушерско-гинекологической клинике : метод, рекомендации / А. П. Колесниченко, Г. В. Грицан. Красноярск, 2001. - 52 с.

48. Коркушко О. В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровообращение и гемостаз. 2003. - № 2. - С. 4-13.

49. Котомцев В. В. Клинико-биохимические показатели крови животных / В. В. Котомцев. Екатеринбург: Уральская ГСХА, 2006. — 169 с.

50. Куземин А. А. Прерывание беременности в 1 триместре с помощью препарата «Мифепристон» / А. А. Куземин, Д. В. Жердев // Гинекология. -2004. Т. 6, № 5. - С. 272-274.

51. ЬСулаков В.И. Хирургические энергии / Кулаков В.И., Адамян Л.И., Мынбаев O.A. М.: Медицина, 2000. - 860с.

52. Липман А. Д. Использование мифепристона для медикаментозного прерывания беременности и других целей / А.Д. Липман, И. С. Левина, Д. М. Кочев // Сибир. мед. журн. 2002. - № 4. - С. 46-62.

53. Лифшиц В. М. Биохимические анализы в клинике : справочник / В. М. Лифшиц, В. И. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2009. - 272 с.

54. Клиническая фармакология / Д. Р. Лоуренс и др.. М. : Медицина, 2002. -680 с.

55. Майоров М. В. Медикаментозный аборт: мечта становится реальностью / М.

56. B. Майоров // Провизор. 2004. - № 8. - С. 31-32.

57. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А.Д. Макацария и др.. М.: Триада-Х, 2002. - 496 с.

58. Макацария А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике (клинические,молекулярные и генетические аспекты) / А. Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Руссо, 2000. - 703 с.

59. Макацария А. Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности с синдром дессиминированного внутрисосудистого свёртывания / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко // Акушерство и гинекология. 1997. -№ 1. - С. 38-41.

60. Мальцева К. В. Медицинский аборт и репродуктивный потенциал женщин / К. В. Мальцева, А.К. Боронбаев // Мед. альманах. 2010. - № 3. - С. 160163.

61. Манушарова Р. А. Медикаментозное прерывание беременности малых сроков / Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова // Лечащий врач. 2004. - № 2.1. C. 70-72.

62. Маркеры дисфункции эндотелия Электронный ресурс. Режим доступа : laboratory .rusmedserv.com/files/05endoteliy.pdf.

63. Медикаментозный аборт: пособие для врачей акушеров-гинекологов. — М. : б. и., 2008. 32 с.

64. Опыт применения препарата «Мифегин» для прерывания беременности в ранние сроки / Т. Н. Мельник и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2001.-Т. 1,№4.-С. 42-43.

65. Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод : рук. для врачей / А. П. Милованов. М.: Медицина, 2001. - 448 с.

66. Миролют. Инструкция по применению Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/tnindexid34930.htm.

67. Патрушев Л. И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза / Л. И. Патрушев // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 1. - С. 40-55.

68. ПейперР Гинекологические осложнения у женщин с нарушениями в свертывающей системе крови Электронный ресурс. Режим доступа : http://willebrand.psyonline.ru/publications/24/.

69. Актуальные проблемы гемостазиологии / под ред. : Г. Б. Петровского, Е. И. Чазова, С. В. Андреева. М.: Наука, 1981. - 187 с.

70. Применение «Мифепристона» для прерывания беременности на ранних сроках / А. С. Петросян и др.; Медицинский женский центр каф. акушерства и гинекологии ММА им. И. М. Сеченова. — М., 2003. 18 с.

71. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению / В. А. Петрухин и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009. - № 5. - С. 50-53

72. Обоснование выбора метода прерывания нежелательной беременности у пациенток группы высокого риска послеабортных воспалительных осложнений / Н. М. Подзолкова и др. // Проблемы репродукции. 2006. -№2.-С. 91-94.

73. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В. Е. Радзинский и др.. М. : Мед информ. агентство, 2004. - 393.

74. Радзинский В. Е. Медикаментозный аборт : информационное письмо / В. Е. Радзинский, И. С. Савельева. М.: Медиабюро Статус презенс, 2009. - 32.

75. Ранние сроки беременности / под ред. : В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

76. Радзинский В. Е. Контрацепция после медикаментозного аборта / В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, Н. X. Сидерополу // Трудный пациент. 2007. -v № 1. - С. 24-28.

77. Рапильбекова Г. К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике беременности / Г. К. Рапильбекова, Н. М. Мамедалиева, М. 3. Исраилова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 1. - С. 19-23.

78. Расстригин Н. Н. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии / Н. Н. Расстригин. М.: Медицина, 1978. - 670 с.

79. Репина М. А. Интенсивное лечение синдрома ДВС в родах, и состояние здоровья женщин в отдаленном периоде / М. А. Репина, В. П. Кривенко // Профилактика, диагностика и лечение акушерских кровотечений : Респ. сб. науч. тр.-М., 1985.-С. 151-160.

80. Ройтберг Г. Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов : учеб. пособие для студентов мед. вузов / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999. - 622 с.

81. Ронин В. С. Руководство к практическим занятиям по методике клинических лабораторных исследований / В. С. Ронин, Г. М. Старобинец, Н. Л. Утевский. 3-е изд. - М.: Медицина, 1982. - 320 с.

82. Рослый И. М. Правила чтения биохимического анализа / И. М. Рослый, М. Г. Водолажская. М.: Мед. информ. агентство, 2010. - 96 с.

83. Гемореология в акушерстве / Г. М. Савельева и др.. М. : Медицина, 1986. -224 с.

84. Саидова Р. А. Гемостаз в эндометрии / Р. А. Саидова, А. Д. Макацария // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров и гинекологов. 1995. - № 2 - С. 27-36.

85. Саидова Р. А. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции / Р. А. Саидова // Репродуктивное здоровье женщины. 2004. - № 1. - С. 7578.

86. Самойлова Т. Е. Перспективы применения мифепристона в лечении гормонально-зависимых заболеваний у женщин / Т. Е. Самойлова, Т. С. Аль-Сеикал // Проблемы репродукции. 2004. -№ 6. - С. 35-42. '

87. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А. В. Светлаков и др. // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. - С. 16-18.

88. Свертывание крови Электронный ресурс. Режим доступа : http ://www.zdoro vayasemya.ru/index-15 .htm.

89. Серов В.Н. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве / В. Н. Серов, А. Д. Макацария. М.: Медицина, 1987. - 287 с.

90. Серова О. Ф. Современные технологии прерывания беременности в ранние сроки / О. Ф. Серова, Т. Н. Мельник, Л. Н. Липовенко // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 45-48.

91. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности : руководство / В. М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2002. - 303 с.

92. Сидельникова В. М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В. М. Сидельникова. 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 352 с.

93. Сидельникова В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. М.: Триада-Х, 2004. - 206 с.

94. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности : рук. для практ. врачей / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. М. : ООО «Мед. информ. агентство», 2010.-536 с.

95. Сидельникова В. М. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности / В. М. Сидельникова, Р. Г. Шмаков. М.: Триада-Х, 2004. -192 с.

96. Сидорова И. С. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической практике / И. С. Сидорова, Т. В. Овсянникова, Н. А. Шешукова // Гинекология. 2005. - Т. 7, № 2. - С. 93-95

97. Сизюхина Н. Н. Медико-социальные детерминанты репродуктивного здоровья контрацептивного поведения и артифициального аборта у женщин, прервавших беременность в г. Архангельске : дис. .канд. мед. наук / Н. Н.! Сизюхина. Архангельск, 2006. -137 с.

98. Синчихин С. П. Оценка эффективности алгоритма медикаментозного' прерывания беременности и постабортной реабилитации / С. П. Синчихин, О. Б. Мамиев // Гинекология. 2008. - Т. 10, № 1. - С. 56-60.

99. Нормы лабораторных тестов при физиологической беременности. Лабораторная диагностика / Т. Г. Скороходова и др. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.шsmg.ru/php/contents.php?id=817.

100. Современные тенденции в акушерстве // Медицинский совет : науч.-практ. журн. для врачей. 2008. - Спецвып. № 4. - С. 1-7

101. Струкова С. М. Роль тромбоцитов и сериновых протеаз в сопряжении свертывания крови и воспаления / С. М. Струкова // Биохимия. 2004. - Т. 69, №10.-С. 1314-1331.

102. Медикаментозное прерывание беременности в ранние сроки (медицинская технология) / Г. Т. Сухих и др. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.algyda.ru/assets/media/dikke/mpb.rtf.

103. Терапевтические методы прерывания беременности. Доклад научной группы ВОЗ. Женева, 1999. - 143 с.

104. Тихомиров А. JI. Медикаментозное прерывание беременности при малом сроке / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 115-119.

105. Трубин В. Б. Влияние медицинского аборта в подростковом возрасте в 1 и 2 триместрах, на течение последующей беременности и родов / В. Б. Трубин // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2002. - № 3. - С. 39-41.

106. Федоров Н. А.Физиологические вариации функционально-биохимических показателей тромбоцитов / Н. А. Федоров // Вестн. АМН СССР.- 1991.-№ 10.-С. 3-4.

107. Физиология системы гемостаза. Часть 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Роль тромбоцитов в обеспечении формирования первичного тромба Электронный ресурс. Режим доступа : http://www.likar.info/biblioteka/46511/.

108. Хамошина М. Б. Оптимизация репродуктивного поведения подростков -резерв снижения материнской смертности юных женщин / М. Б. Хамошина, Л. А. Кайгородова, Л. А. Несвяченная // Рус. мед. журн. 2007. - Т. 15, № 22. -С. 1-6.

109. Опыт применения препарата Пенкрофтон для индукции сократительной деятельности матки при внутриутробной гибели плода / А. Г.

110. Хомасуридзе и др. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005. -№ 5. - С. 22-30.

111. Хомасуридзе А. Г., Церцвадзе Г. Л, Паркаули М. Г. Сравнительный анализ способов прерывания беременности во 2-м триместре / НИИ Репродукции человека им. И.Ф. Жорданиа Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.ru486.ru/khoml.doc.

112. Черкасская Е.Ф. Способ безопасного искусственного прерывания беременности во втором триместре Электронный ресурс. Режим доступа : http://vestnik.okbl .mplik.ru/3402/019.html.

113. Чернуха Е. А. Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция / Е. А. Чернуха, С. К. Кочиева, Т. В. Бабичева // Акушерство и гинекология. 2007. - № 1. - С. 14-16.

114. Шитикова А. С.Лабораторное исследование функции тромбоцитов в клинической практике и методы контроля за гемостатической и дезагрегационной терапией : метод, рекомендации / А. С. Шитикова. Л. : Б. и., 1984.-32 с.

115. Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2000. - 222 с ■ *

116. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови : пер. с англ. / Ф. Дж. Шиффман; под общ. ред. Ю. В. Наточина. М. : BINOM-PUBLISHERS ; СПб.: Нев.Диалект, 2001. - 446 с.

117. Шмаков Р. Г. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности / Р. Г. Шмаков и др. // Акушерство и гинекология. — 2003.-№3.-С. 17-21.

118. Curettage after mifepristone-induced abortion: frequency, timing, and indications/ R. H. Allen, et al. //Obstetrics & Gynaecology. -2001. Vol. 98. -P. 101-106.

119. Anjim Z. K. Termination of early pregnancy with reduced doses of mifepriston and vaginal misoprostol / Z. K. Anjim // S. Afr. Med. J. 2000. - Vol. 90.-P. 889-891.

120. Placental growth factor and its receptor, VEGF receptor-1; novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenesis / M. Antiero et al. // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, N 7. - P. 1356-1357.

121. Aronsson A, Bygdeman M & Gemzell-Danielsson K (2004) Effects of misoprostol on uterine contractility following different routes of administration / A. Aronsson, M. Bygdeman, K. Gemzell-Danielsson // Hum. Reprod. 2004. -Vol. 19, N1.-P. 81-84.

122. Templeton A. An effective regimen for early medical abortion: a report of 2000 consecutive cases / P. W. Ashok et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. -P. 2962-2965.

123. Termination of early pregnancy (up to 63 days of amenorrhea) with mifepristone and increasing doses of misoprostol / E. Aubeny et al. // Int. J. Fertil. Menopausal Stud. 1995. - Vol. 40, suppl. 2. - P. 85-91.

124. Baird D. T. Mode of action of medical methods of abortion / D. Baird // J. Am. Med. Womens Assoc. 2000. - Vol. 55, N 3. - P. 121-126. •

125. Baird D.T. Medical abortion in the first trimester / D. T. Baird // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2002. - Vol. 16, N 2. - P. 221-236.

126. Baird D. T. Randomized trial of misoprostol and cervagem in combination with a reduced dose of mifepristone for induction of abortion / D. T. Baird, N. Sukcharoen, K. Thong // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 1521-1527.

127. Double-blind randomized trial of mifepristone in combination with vaginal gemeprost or misoprostol for induction of abortion up to 63 days gestation / J. Bartley et al. // Hum. Reprod. 2001. - N 16. - P. 2098-2102.

128. Bischof P. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55, suppl. -P. 65-71.

129. Brogden R. N. Mifepristone: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetics properties and therapeutic potencial / R. N. Brogden, K. L. Goa, D. Faulds // Drug. 1993. -Vol. 45. - P. 384-409.

130. Bygdeman M. Progesterone receptor blockage Effect on uterine contractility and early pregnancy / M. Bygdeman, M. L. Swahn // Contraception. 1985. - Vol. 32.-P. 45-51.

131. Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL-8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of implantation / P. Caballero-Campo et al. // Mol. Hum. Reprod. — 2002. Vol. 8, N 4. - P. 375384.

132. The effect of mifepristone on the expression of steroid hormone receptors in human decidua and placenta: a randomized placebocontrolled double-blind study / C. C. Chan et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, N 12. - P. 5846-5850.

133. A prospective, randomized, placebo-controlled trial on the use of mifepristone with sublingual or vaginal misoprostol for medical abortions of less than 9 weeks gestation / C. C. Chan et al. // Hum. Reprod. 2003. -Vol. 18, N 11. -P. 2315-2318.

134. The effects of mifepristone (RU486) on prostaglandin dehydrogenase in decidual and chorionic tissue in early pregnancy / L. Cheng et al. // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8, N. 5. - P. 705-709.

135. A comparative study of surgical and medical procedures: 932 pregnancy termination up to 63 days gestation / T. J. Child et al. // Hum. Reprod. 2001. -N16.-P. 67-71.

136. Christin-Maitre S. Medical termination of pregnancy / S. Christin-Maitre, P. Bouchard, I. M. Spitz // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342 N 13. - P. 946-956.

137. Selective progesterone reseptor modulators (SPRMs): a novel therapeutic concept in endometriosis / K. Chwalisz et al. // Ann. NY Acad. Sei. 2002. -Vol. 955. - P. 373-388; discussion 389-393, 396-406.

138. Thinking outside the box: mechanisms of environmental selective pressures on the outcome of the materno-fetal relationships / D. A. Clark et al. // Hum Reprod Update. 2001. - Vol. 7, N 5. - P. 501-511.

139. Creinin M. D. Medical abortion regimens: Historical context and overview / M. D. Creinin // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, Suppl. 2. - P. 3-9.

140. A randomized comparison of misoprostol 6 to 8 hours versus 24 hours after -mifepristone for abortion / M. D. Creinin et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004.-Vol. 103.-P. 851-859.

141. Factors related to successful misoprostol treatment for early pregnancy failure / M. D. Creinin et al. // Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 107, N 4. - P. 901-907.

142. Creinin M. D. Mifepristone 100 mg in abortion regimens / M. D. Creinin, H. C. Pymar, J. L. Schwartz // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 98. - P. 434^39.

143. The endocrinology of menstruation- a role for the immune system / H. O. D. Critchley et al. // Clin. Endocrinol. 2001. - Vol. 55. - P. 701-710.

144. Damario M. A. Endometrial markers of uterine receptivity utilizing the donor oocyte model / M. A. Damario, T. G. Lesnick, B. A. Lessey // Hum. Reprod. -2001.-Vol. 16, N 9. P. 1893-1899.

145. Das C. Antifertility actions of the progesterone antagonist RU 486 include direct inhibition of placental hormone secretion / C. Das, K. J. Catt // Lancet. -1987.-N2(8559).-599-601.

146. Davey A. Mifepristone and prostaglandin for termination of pregnancy : contraindications for use, reasons and rationale / A. Davey // Contraception. 2006. -Vol. 74, N 1. - P. 16-20.

147. Davis A. Bleeding patterns after early abortion with mifepristone and misoprostol or manual vacuum aspiration / A. Davis, C. Westhoff, L. De Nonno // J. Am. Med. Womens Assoc. 2000. - Vol. 55. - P. 141-144.

148. Despopoulos A. Color atlas of physiology 5th edition, completely revised and expanded / A. Despopoulos, S. Silbernagl. Stuttgart - New York : Thieme, 2003.-436 p.

149. McDonnel D. P. Unraveling the human progesterone receptor signal yransduction pathways (insight into antiprogestin action / D. P. McDonnel // Trends Endocrinol. Metab. 1995. -N 6. - P. 133-138.

150. McDonnell D. P. RU486 exerts antiestrogenic activities through a novel progesterone receptor A-form mediated mechanism / D. P. McDonnell, M. E. Goldman // J. Biol.Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 11945-11949.

151. Edwards D. Novel Mechanisms of Progesterone Antagonists and Progesterone receptor / D. Edwards, S. Leonhardt, E. Gass-Handel // J. Soc. Gynecol. Investing. 2000. - Vol. 7, N 1. - P. 22-24.

152. Endocrine pharmacological characterizaition of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity / W. Elger et al. // Steroids. 2000. - Vol. 65, N 10-11. - P. 713-723.

153. In-depth interviews with medical abortion clients: Thoughts on the method and home administration of misoprostol / B. Elul et al. // J. of the Am. Med. Women's As. 2000. - Vol. 55. - P. 169-172.

154. Fenton V. The platelet count in pregnancy / V. Fenton, K. Sounders, J. CfVill // J. Clin. Path. 1977. Vol. 30, N 1. - P. 68-69.

155. Misoprostol to treat missed abortion in the first trimester / K. Gemzell-Danielsson // Int. J. Gynecol. Obstet. 2007. - Vol. 99, supp 12. - P. 182-185.

156. Gidron E. A rapid screening test for reduced fibrinolytic activity of plasma: streptokinase activated lysis time / E. Gidron, R. Margalit, Y. J. Shalitin // Clin. Pathol.-1978.-Vol 31, N 1.-P. 54-57.

157. Goetzl E. J. Structural determinants of the eosinophil : chemotactic activity of the acidic tetrapeptides of eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis / E. J. Goetzl, K. F. Austen// J. Exp. Med. 1976. - Vol. 144, N 6. -P. 1424-1437.

158. Medical termination of pregnancy at 63 to 83 days gestation / E. V. Gouk et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 106. - P. 535-539.

159. Vascular endotelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen receptor and progesterone-receptorligands in vivo / R. R. Greb et al. // Hum Reprod. 1997. - Vol. 12, N 6. - P. 1280-1292.

160. Mifepristone-misoprostol medical abortion: Home administration of misoprostol in Guadeloupe / J. P. Guengant et al. // Contraception. 1999. - Vol. 60.-P. 167-172.

161. Medical abortion at 64 to 91 days of gestation: a review of 483 consecutive cases / H. Hamoda et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 188, N 5. - P. 1315-1319.

162. Blood loss with mifepristone-misoprostol abortion: Measure from a trial in China, Cuba and India / C. Harper et al. // Int. J. of Gynecology & Obstetrics. -1998.-Vol. 63.-P. 39-49.

163. DeHart R. M. Mifepristone / De Hart R.M., Morehead M.S. // Ann.Pharmacother. 2001. - Vol. 35, N 6. - P. 707-719.

164. Hausknecht R. Mifepristone and misoprostol for early medical abortion : 18 months experience in the United States / R. Hausknecht // Contraception. 2003. -Vol. 67, N6.-P. 463-465.

165. Metabolism and serum binding of RU486 in women after various single doses / O. Heikinheimo et al. // Hum. Reprod. 1987. - N 2. - P. 379-385.

166. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone / O. Heikinheimo // Clin. Phamiacokinet. 1997. - Vol. 33, N 1. - P. 7-17.

167. Heikinheimo O. The farmacocinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action / O. Heikinheimo, R. Kekkonen, P. Lahteenmaci // Contraception. 2003. - Vol. 68. - P. 421-426.

168. Hertzen H. Research on regimens for early medical abortion / H. Hertzen // J. Am. Med. Womens As. 2000. - Vol. 55. - P. 133-136, 150.

169. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion. I: Efficacy / H. Von Hertzen et al. // Brit. J. of Obstetrics & Gynaecology. 2003. - Vol. 110. - P. 808-818.

170. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion / H. Honkanen et al. // Bjog. 2004. - Vol. 111, N 7. -P. 715-725.

171. Pregnancy and delivery in patients with von Willebrand disease / M. Ito et al. // J. Obstet. Gynecol. Res. 1997. - Vol. 23, N 1. - P. 37-43.

172. Vascular changes in the human endometrium following the administration of the progesterone antagonist RU 486 / E. Johannisson et al. // Contraception. -1989. Vol. 39, N. l.-P. 103-117.

173. The efficacy of medical abortion: a metaanalysis / J. G. Kahn et al. // Contraception. 2000. - Vol. 61. - P. 29-40.

174. Progesterone exposure prevents matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) stimulation by interleukin-1 alpha in human endometrial stromal cells / N. R. Keller et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85, N 4. - P. 1611-1619.

175. Kelly R. W. Choriodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition / R. W. Kelly, R. Leask, A. A. Calder // Lancet. 1992. - Vol. 339, N 8796. - P. 776-777.

176. Kelly R. W.Progesterone and antiprogestins, a comparison of their effect on prostaglandin production by human secretory phase endometrium and decidua / R. W. Kelly, S. K. Smith // Prostaglandins Leukot Med. 1987. - N 29. - P. 181-186

177. Klentzeris L. D. Adhesion molecules in reproduction / L. D. Klentzeris / Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 104, N 4. - P. 401-409.

178. Klijn J. G. Progesterone antagonists and progesteron receptor modulators in the tretment of breast cancer / J. G. Klijn, B. Styono-han, J. A. Foekens // Steroids 2000. Vol. 65, N 10-11. - P. 825-830.

179. McKinley C. The effect of dose of mifepristone and gestation in the efficacy of medical abortion with mifepristone and misoprostol / C. McKinley, K. J. Thong, D. T. Baird // Hum. Reprod. 1993. - N 8. - P. 1502-1505.

180. Knudsen U. B. First trimester abortion with mifepristone vaginal misoprostol / U. B. Knudsen // Contraception. 2001. - Vol. 63. - P. 247-250.

181. Management of side effects and complications in medical abortion / B. Kruse et al. // Am. J. Obstet Gynecol. -2000. Vol. 183. - P. 65-75.

182. Pharmacokinetics and metabolism of RU486 / P.Lahteenmaki et al. // J. Steroid. Biochem. 1987. - Vol. 27. - P. 859-863.

183. The effects of RU-38486 on cervical ripening. Clinical studies / Y. Lefebvre et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162, N 1. - P. 61-65.

184. Angiogenic Growth Factor Messenger Ribonucleic Acids in Uterine Natural Killer Cells / X. F. Li et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 1823-1834.

185. The first 100 early medical abortion / O. Lidegaard et al. // Ugeskr. Laeger.- 1999. Vol. 161, N 22. - P. 3278-3281.

186. Lockwood C. J. The decidua regulates hemostasis in human endometrium / C. J. Lockwood, G. Krikun, F. Schatz // Semin Reprod Endocr. 1999. - Vol. 17, Nl.-P. 45-51.

187. Niinimaki Maarit. Medical compared with surgical managemrnt in induced abortions and miscarriages / Maarit Niinimaki. Oulu : Oulun Yliopisto, 2009. -990 p.

188. Meckstroth K. R. Prostaglandins for first-trimester termination. / K. R. Meckstroth, P. D. Darney // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynacol. 2003. - Vol. 17,N5.-P. 45-63.

189. Miech R. Pathopharmacology of excessive hemorrhage in mifepristone abortions / R. Miech // Ann. Pharmacother. 2007. - Vol. 41. - P. 2002-2007.

190. Mifepristone Oral tablet Электронный ресурс. Режим доступа : •». http://www.answers.com/topic/mifepristone-1.

191. Alternatives to mifepristone for early medical abortion / N.L.Moreno-Ruiz et al. // Int. J. Gynecal. Obstet. 2007. - Vol. 96, N 3. -208-212.

192. Myatt L. Placental physiology. The physiologic basis of gynecology and obstetrics / L. Myatt. Philadelphia: Williams&Wilkins, 2001. - 410 p.

193. Implantation-Dependent Expression of Trophinin by Maternal Fallopian Tube Epithelia during Tubal Pregnancies / J. Nakayama et al. // Am. J. Pathology. 2003. - Vol. 163, N 6. - P. 2211-2219.

194. Biological mechanisms underlying the clinical effects of mifepristone (RU 486) on the endometrium. /Рарр C., Schatz F., Krikun G. et al. // Early Pregnancy.- 2000.- Vol.4.- №4.- P.230-239.

195. Early termination of pregnancy with mifepristone (RU 486) and the orally active prostaglandin misoprostol / R. Peyron et al. // New Engl. J. Med. 1993.- Vol. 328, N 21. P. 1509-1513.

196. Raderstad A. Cervical ripening with mifepristone (RU486) after pretreatment with naproxen / A. Raderstad, M. Bygdeman // Contraception. -1992. Vol. 45. - P. 221-227.

197. Rath W. Therapie von Gerinnungsstorungen in der Schwangerschaft. / W. Rath, L. Heilmann //Gynakologe. 2005. - Vol. 38. - P. 791-798.

198. Induction of abortion with mifepristone (RU486) and oral or vaginal misoprostol / H. Refaey et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 983987.

199. Robbins A. Mifepristone : clinical pharmacology / A. Robbins, I. M. Spitz // Clin. Obstet. Gynecol. 1996. -N 39. - P. 436-450.

200. Rorbye C. Medical versus surgical abortion efficacy, complications and leave of absence compared in a partly randomized study / C. Rorbye, M. Norgaard, L. Nilas // Contracepcion. 2004. - Vol. 70. - P. 393-399

201. Low-dose mifepristone followed by vaginal misoprostol at 48 hours for abortion up to 63 days / E. A. Schaff et al. // Contraception. — 2000. Vol. 61. -P. 41-46.

202. Schaff E. A. Weighing The Options In Medical Abortion / E. A. Schaff, S. H. Eisinger, L. S. Stadalius // Medscape Womens Health. 1997. - Vol. 2, N 9. -P. 1.

203. Schaff E. A. Randomized trial of oral versus vaginal misoprostol at one day after mifepristone for early medical abortion / E. A. Schaff, S. L. Fielding, C. Westhoff// Contraception. 2001. - Vol. 64. - P. 81-85.

204. Schonhofer P. S. Brazil: Misuse of misoprostol as an abortifacient may induce malformations / P. S. Schonhofer // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P.1534-1535.

205. Multicenter trial of a simplified mifepristone medical abortion regimen / C. S. Shannon et al. // Obstet Gynecol. 2005. - Vol. 105, N 2. - P. 345-351.

206. Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and pre-eclamptic pregnancy / L. A. Simmons et al. // Brit. J. Obste. Gynec. 2000. - Vol. 107, N 5. - P. 678-685.

207. Smith S. K. Angiogenesis and reproduction / S. K. Smith // Br. J. Obstet. Gyn.-2001.-Vol. 108.-P. 777-783.

208. Somell C. Induction of abortion in early pregnancy with mifepristone in conjunction with gemeprost / C. Somell, A.Olund // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1993. - Vol. 72. - P. 39-42.

209. Reproductive hormones during termination of early pregnancy with mifepristone / C. Someu et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1990. - Vol. 30, N 4. -P. 224-227.

210. Spitz I. M. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol in the United States /1. M. Spitz et al. // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P.1241-1247.

211. Spitz I.M., Croxatto H.B., Robbins A. Antiprogestin: mechanism of action and contraceptive potencial /1. M. Spitz, H. B. Croxatto, A. Robbins // Ann. Rev. Pharmacol.Toxicol. 1996. - Vol. 36. - P. 47-81. ^

212. Effects of platelet-activating factor on cytokine production by human uterine cervical fibroblasts / T. Sugano et al. // Mol. Hum. Reproduction. 2001. - Vol. 7, N 5. - P. 475-481.

213. The effect of RU 486 administration during the proliferative and secretory phase of the cycle on the bleeding pattern hormonal parameters and endometrium / M-L. Swahn et al. // Hum. Reprod. 1988. - N 3. - P. 915-921.

214. The effect of RU 486 administered during the early -luteal phase on bleeding pattern hormonal parameters and endometrium / M. L. Swahn et al. // Hum. Reprod. 1990. -N 5. - P. 402-408.

215. A prospective, randomized, placebo-controlled trial on the use of mifepristone with sublingual or vaginal misoprostol for medical abortions of lessthan 9 weeks gestation / 0. S. Tang et al. // Human Reproduction. 2003. - Vol. 18,N 11.-P. 2315-2318.

216. Tang O. S. Pilot study on the use of sublingual misoprostol for medical abortion / O. S. Tang, P. C. Ho // Contraception. 2001. -Vol. 64. - P. 315-317.

217. Paracrine effects of bFGF and KGF on the process of mouse blastocyst implantation / F. Taniguchi et al. // Mol. Reprod. Dev. 1998. - Vol. 50, N 1. -P. 54-62.

218. Acute pancreatitis and pregnancy—analysis of a 10 year period of time / R. Terzhumanov et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2004. - Vol. 43, N 7. - P. 9-12.

219. Tsai E. M. Medical abortion with mifepristone and misoprostol in clinical trial in Taiwanese woman / E. M. Tsai, C. H. Yang, J. N. Lee // J. Formos. Med. Assoc. 2002. - Vol. 101, N 4. - P. 277-282.

220. Van Look P. F. Clinical uses of antiprogestsgens / P. F. Van Look, H. Hertzen // Hum. Reprod. Update. 1995. -N 1. - P. 19-34.

221. Weeks A. D. Misoprostol and the debate over off-label drug use. / A. D. Weeks, C. Fiala, P. Safar // BJOG. 2005. - Vol. 112, N 3. - P. 269-272.

222. Westhoffa C. Analgesia during at-home use of misoprostol as part of medical abortion regimen / C. Westhoffa, R. Dasmahapatra, E. S chaff // 5 Contraception. 2000. - Vol. 62. - P. 311-314.

223. Safety, efficacy and acceptability of medical abortion in China, Cuba and India: A comparative trial of mifepristone-misoprostol versus surgical abortion / B. Winikoff et al. // Am. J. of Obstetrics and Gynecology. 1997. - Vol. 176. - P. 431-437.

224. Two distinct oral routes of misoprostol in mifepristone medical abortion: a randomized controlled trial / B. Winikoff et al. // Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 112, N6.-P. 1303-1310.

225. WHO, Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristone // Br. Med. J. 1993. - Vol. 307. - P. 532-537.

226. Zhu P. Observation of the activity of factor VIII in the endometrium of women with regular menstrual cycle / P. Zhu, Z. Ju // Hum. Reprod. 1998. - N 3. -P. 273-275.

227. Side effect of mifepristone in combination with misoprostol for medical abortion / Y. Zou et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2004. Vol. 39, N 1. -P. 39-42.

Информация о работе

Неманова, Светлана Борисовна
кандидата медицинских наук
Архангельск, 2012
ВАК 03.03.01

Диссертация

Гемостаз при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы