Функциональные взаимодействия пищеварительных ферментов и представителей микрофлоры толстой кишки в норме и при остром алкогольном психозе

Лейхтер, Светлана Николаевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Функциональные взаимодействия пищеварительных ферментов и представителей микрофлоры толстой кишки в норме и при остром алкогольном психозе
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Функциональные взаимодействия пищеварительных ферментов и представителей микрофлоры толстой кишки в норме и при остром алкогольном психозе"

На правах рукописи

ЛЕЙХТЕР Светлана Николаевна

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ И ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ МИКРОФЛОРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ В НОРМЕ И ПРИ ОСТРОМ АЛКОГОЛЬНОМ ПСИХОЗЕ

03.03.01 - физиология 14.01.27 - наркология

2 5 НОЯ 2010

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

"'-■■ТО 141Ь1

Архангельск - 2010

004614161

Работа выполнена на кафедре биохимии ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Соловьев Андрей Горгоиьевич; доктор биологических наук, доцент Кирпич Ирина Андреевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Совершаева Светлана Леонидовна; доктор медицинских наук, профессор Снедков Евгений Владимирович

Ведущая организация: Петрозаводский государственный университет

Защита диссертации состоится /¿¿^/Д 2010 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 163045, г. Архангельск, пр. Бадигина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан » 10 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций, (2//. Старцева кандидат биологических наук, доцент и Лариса Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Макроорганизм и населяющая его микрофлора составляют четко интегрированную структуру, обеспечивающую слаженную работу всех органов и систем и базирующуюся на принципе саморегуляции (Онищенко Г.Г., Алешкин В.А., 2002). В физиологических услозиях между хозяином и его микрофлорой имеется метаболическое и регуляторное равновесие, в рамках которого последняя играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза организма хозяина за счет наличия множественных молекулярных связей в системе хозяин-микрофлора на клеточном, тканевом и генетическом уровнях (Шендеров Б.А., 2005).

Алкогольная интоксикация сопровождается значительными нарушениями гомеостаза, проявляется изменениями белкового, углеводного, липидного, минерального обменов, немаловажную роль в этом принимают дисбиотиче-ские сдвиги нормальной микрофлоры кишечника (Кирпич И.А., 2001; Успенский Ю.П., 2008).

Дисбиотические нарушения у больных синдромом зависимости от алкоголя (СЗА), особенно в состоянии острого алкогольного психоза (ОАП), способствуют отягощению патологического процесса за счет нарушения биологических свойств микробных сообществ кишечника. Это приводит к изменению функционирования резидентной микрофлоры и прогрессированию метаболических нарушений.

В последние годы отмечен положительный эффект применения пробиоти-ков, содержащих основные представители резидентной микрофлоры (бифи-дум- и лактобактерии), на детоксикацию организма, что улучшает активность кишечных микроорганизмов (Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., 2007), оказывает благоприятное воздействие на физиологические функции организма хозяина путем оптимизации его микроэкологического статуса (Онищенко Г.Г., 2002). Однако проблема метаболических изменений микрофлоры у больных СЗА практически не изучалась.

Таким образом, сравнительное изучение взаимосвязи микрофлоры и ферментативной активности у здоровых лиц и характера ее нарушения при СЗА в период развития и купирования ОАП представляет интерес для разработки алгоритмов диагностики и прогнозирования соматического состояния наркологического контингента, что и определило выбор темы данного исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы - установить взаимосвязь активности ферментов и представителей микробиоценоза толстой кишки у здоровых лиц и при остром алкогольном психозе на фоне физиологической коррекции пробиотиками.

Для достижения этой дели были поставлены следующие задачи:

1. Установить взаимосвязь ферментативного уровня сыворотки крови и копрофильтрата и представителей микробиоценоза толстой кишки у здоровых лиц.

2. Изучить характер нарушений взаимосвязей ферментативной активности сыворотки крови и представителей микробиоценоза толстой кишки у больных синдромом зависимости от алкоголя в состоянии острого алкогольного психоза.

3. Выявить особенности взаимодействия ферментативного и микробного гомеостаза с учетом терапии при остром алкогольном психозе.

4. Выявить механизмы восстановления детоксикационной функции при использовании пробиотиков у наркологических больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние эубиоза и ферментативный спектр в физиологических условиях обеспечивают и поддерживают гомеостаз организма, являясь относительно самостоятельно функционирующими стабильными системами.

2. На фоне психотического состояния алкогольного генеза происходит увеличение численности кишечной палочки с изменением ее функциональной активности, что проявляется возникновением множественных корреляционных связей между показателями ферментативного спектра и представителями микрофлоры толстой кишки.

3. Физиологическая биокоррекция пробиотиками «Альгибиф» и «Альгн-лак» позволяет восстановить детоксикационную функцию у больных синдромом зависимости от алкоголя при остром психотическом состоянии.

Научная новизна исследования

Новым в настоящем исследовании является выявление взаимосвязи метаболических показателей и представителей микробиоценоза толстой кишки. Впервые показано внутрисистемное сопряжение ферментных систем сыворотки крови и копрофильтрата и микробного гомеостаза у здоровых лиц. Выявлено, что, вовлекаясь в реакцию организма на алкогольную интоксикацию, система микробного гомеостаза использует базовые физиологические механизмы. Это указывает на ее доминирующую роль в поддержании гомеостаза организма в физиологических условиях и больных СЗА на фоне синдрома отмены алкоголя.

Впервые сформулирован комплексный механизм поддержания устойчивого гомеостаза пищеварительной системы при участии ключевых микроорганизмов толстой кишки у здоровых лиц и наркологического контингента. Обоснована физиологическая коррекция водорослевыми препаратами метаболических нарушений у больных СЗА в состоянии ОАП на основе детоксикационной роли бифидобактерий и лактобактерий.

Научно-практическая значимость исследования

Результаты исследования дополняют представление о роли микрофлоры

и ферментов сыворотки крови и копрофильтрата в поддержании гомеостаза организма в норме и в развитии дисфункции изучаемых параметров при синдроме отмены алкоголя и вносят вклад в понимание развития метаболических нарушений организма при наркологическом заболевании.

Полученные данные обосновывают необходимость проведения биокоррекции метаболических нарушений у больных СЗА в психотическом состоянии для повышения детоксикационной функции организма. На основании полученных результатов внесено рационализаторское предложение «Способ про-биотической коррекции постинтоксикционного синдрома при остром алкогольном психозе» (уд. № 7/10 от 20.09.10).

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической деятельности наркологического центра Архангельской областной клинической психиатрической больницы (АОКПБ, акт внедрения от 26.02.2010), внедрены в учебный процесс на кафедре психиатрии, наркологии и клинической психологии Северного государственного медицинского университета (СГМУ) (акт внедрения от 15.04.10).

Апробация работы. Результаты исследования докладывались и обсуждались на XXXIII Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера» (Архангельск, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье северян - итоги и перспективы в свете реализации национальных проектов» (Архангельск, 2007), межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (С-Петербург, 2007), X межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2007), I Российском конгрессе «Человек и алкоголь» (С-Петербург, 2007), III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (С-Петербург, 2007), итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Повышение качества жизни семьи и развитие здравоохранения Европейского Севера» (Архангельск, 2008), III Российском конгрессе «Человек и алкоголь (алкогольные болезни)» (С-Петербург, 2009).

Исследование проведено в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» и имеет номер государственной регистрации 01200408382.

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 25 рисунками и 2 схемами. Библиографический указатель содержит 200 наименований, из которых 128 работ отечественных авторов и 72 - иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование 92 мужчин в возрасте от 25 до 55 лет - жителей г. Архангельска и Архангельской области, европеоидной расы, в том числе:

• 26 практически здоровых мужчин (ср. возраст 41,9±1,5 года) административного состава ЗАО «Аэрофлот-Норд», проходящих ежегодный профилактический осмотр в медсанчасти ЗАО «Аэрофлот-Норд», относящихся к I - II группе здоровья, у которых отсутствовали заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и анамнестически и клинически были исключены СЗА и употребление спиртных напитков в течение последних двух недель;

• 66 мужчин (ср. возраст 42,8±0,9 года) с СЗА в состоянии ОАП - галлюциноза (острого алкогольного психотического расстройства преимущественно галлюцинаторного-F10.52 по МКБ-10; синдром зависимости от алкоголя, П стадия, фаза обострения - F 10.242). Диагноз ОАП устанавливался на основе клинического обследования и обосновывался наличием у больных СЗА и нахождением в остром психотическом состоянии с психомоторным возбуждением, обильными вербальными галлюцинациями при сохранении общей ориентированности больных. Все пациенты находились на стационарном лечении в наркологическом отделении областной психиатрической больницы в условиях стандартного режима дня и рациона питания (стол №15). Толерантность к алкоголю у больных составляла 1 л. водки и более, стаж алкоголизации - более 8 лет. Срок со дня прекращения многодневного приема алкоголя до момента госпитализации составил 2-3 сут. Обследование больных осуществлялось в момент поступления в наркологический стационар на высоте ОАП и на 6-7 сут. (ко времени завершения проведения курса интенсивной терапии) (Аболонин А.Ф., 1997; Кирпич И.А., 2001 и др.).

Больные ОАП были распределены на две группы в зависимости от метода коррекции: I - 34 человека (ср. возраст 43,5±0,9 года), получавшие только традиционную дезинтоксикационную терапию; И - 32 человека (ср. возраст 42,3±1,1 года), которым, помимо курса интенсивной терапии, проводилась биокоррекция водорослевыми препаратами, обогащенными бифидобактериями и лактобактериями, с содержанием пробиотической культуры в 1 таблетке не менее 106 КОЕ/г B.bifidum («Альгибиф») и 108 КОЕ/г L.acidophilus («Альгилак») по стандартной схеме 3 раза в день (курс 5 дней) (в соответствии с отраслевым стандартом 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». Приказ МЗ РФ №231 от 9.06.2003).

Исследование ферментативной активности сыворотки крови - гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), амилазы - проводили стандартными методами на биохимическом анализаторе «Cobas-Mira» (Австрия) наборами «Согшау» (Польша); исследование ферментативной активности копрофильтрата (амилазы, ЩФ) - унифицированными методами на

фотоэлектроколориметре наборами фирмы «Vital» (Россия). Исследование количественного и качественного микробного пейзажа толстой кишки осуществляли по методике Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии и в соответствии с отраслевым стандартом. Всего проведено биохимических исследований - 500, микробиологических - 1422.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ «Statistica 6.0». Вычислялась одномерная описательная статистика для каждого показателя, производилась оценка распределения признаков на нормальность. Для проверки статистической гипотезы разности средних значений использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, частот встречаемости отклонений в группах - критерий Фишера. Для изучения связей между переменными использовался корреляционный анализ и факторный анализ по методу нормализованного варимакса (Боковиков В.П., Ивченко Г.И., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ численности микроорганизмов толстой кишки у здоровых мужчин выявил дефицит лактобактерий в 61,9 % случаев, энтерококков - в 50,0 % и незначительное снижение численности бифидобактерий в 19,2 % и кишечной палочки - 16,0 % случаев, при этом частота обнаружения повышенной численности кишечной палочки отмечалась очень редко (4,0 %), лактозоне-гативные формы регистрировались в 16,7 % и лишь в 4,2 % случаев - гемолитические ее формы; уровень патогенных стафилококков составил не более 4,2 %; условно-патогенных и патогенных энтеробактерий не было обнаружено (рис. 1). Нестабильными облигатными представителями у здоровых лиц явились лактобактерии и энтерококки; бифидобактерии и кишечная палочка могут быть отнесены к стабильной микрофлоре; функциональная активность нормальной микрофлоры и позволяет поддерживать гомеостаз организма.

При анализе микробиоценоза толстой кишки на высоте ОАП регистрировался резкий дефицит лактофлоры в 83,9 %, энтерококков - в 71,4 % случаев и значительное - в 2,7 раза - снижение бифидобактерий (до 51,7 %, р<0,001 по сравнению с группой здоровых лиц). Отмечалась диспропорция в содержании кишечной палочки: примерно в равных соотношениях был выявлен дефицит и высокодостоверное увеличение численности данного вида микроорганизмов (18,9 % и 18,5 %, соответственно) и резкое - в 5 раз - возрастание числа кишечной палочки с патогенными (гемолитическими) свойствами (р<0,05 по отношению к здоровым), а также увеличение частоты функционально неактивной E.coli и появление золотистого стафилококка в 2 раза чаще (8,2 %).

Таким образом, на фоне стрессового постинтоксикационного состояния происходят изменения в сторону компенсации количества кишечной палочки и ее функциональной активности. Разнонаправленные изменения содержания кишечной палочки показывают, что существуют различные стратегии реагирования организма на алкогольный стресс.

На фоне проводимой традиционной детоксикационной терапии отмечено сохранение дефицита облигатных представителей (рис. 1). Так, частота дефицита лактобактерий составила 79,4 %, энтерококков - 63,7 %, бифидо-бактерий - 45,4 % (р<0,01 по отношению к здоровым лицам), при возрастающем увеличении численности кишечной палочки с сохраняющимися функциональными диспропорциями. Следовательно, традиционное детокси-кационное лечение ОАП не способствует восстановлению микрозкологиче-ского равновесия кишечника, что позволяет утверждать о продолжающейся дисфункции кишечника.

E.coli E.coli E.coli □ здоровые ИI гр. Ш51! гр.

Рис. 1. Частота встречаемости дисбаланса микрофлоры толстой кишки на фоне лечения ОАП, %

Примечание: отличия достоверны: по отношению к группе здоровых при * - р<0,05, - р<0,01,"" - р<0,001; между I и II гр. при л - р<0,05,ллл - р<0,001.

Использование в дополнение к традиционной терапии водорослевых про-биотических препаратов «Альгибиф» и «Альгилак» (рис. 1) показало, что на фоне физиологической биокоррекции происходит снижение дефицита бифидоф-лоры (25,0 %, р<0,05 по сравнению с I гр.) и энтерококков (48,6 %) и достоверное снижение дефицита кишечной палочки в 6 раз (3,2 %, р<0,05). Частота повышения численности кишечной палочки была выше, чем у здоровых лиц, и составила 12,3 %, а выделение гемолитических форм и функционально незначимых эшери-хий практически соответствовало группе здоровых мужчин. Таким образом, биокоррекция приводит к быстрой нормализации микробиоценоза толстой кишки и восстановлению функционирования облигатных представителей нормофлоры, за счет активизации собственных защитных механизмов организма.

Изучение ферментативной сахаролитической активности Е. coli показало, что функциональная активность Е. coli, выделенной у здоровых мужчин, соответствует физиологическим показателям. На высоте ОАП отмечалось снижение активности мальтазы до 73,3 % (р<0,001), лактазы - до 68,2 % и усиление рамназы - до 81,8 % (р<0,001 по отношению к группе здоровых лиц). При отсутствии коррекции пробиотическими препаратами наблюдалось дальнейшее снижение активности лактазы до 58,6 % (р<0,001), активность других гидролаз оставалась на том же уровне. На фоне проводимой биокоррекции отмечено восстановление активности изучаемых гидролаз: лактазы - до 86,4 % (р<0,001), мальтазы - до 81,8 % и рамназы - до 95,5 % (р<0,001 по сравнению с 1 гр.).

На фоне проводимой физиологической биокоррекции имело место восстановление активности гидролаз у штаммов E.coli, что существенно повышает качество проводимого лечения, однако полного восстановления активности к 7 сут. не наблюдалось.

Анализ дисбаланса ферментативного состава сыворотки крови и копрофиль-трата (ЩФ и амилаза) показал, что активности указанных ферментов выше нормы в крови у здоровых людей не регистрировалось. На высоте ОАП отмечалось увеличение активности ЩФ в 15,0 % и амилазы в 28,3 % случаев. После проведенного традиционного лечения частота встречаемости повышенной активности ЩФ снизилась до 6,9 %, в то время как на фоне биокоррекции повышение активности указанного фермента выявлялось в 21,9 % случаев (р<0,05, по сравнению с I гр.). Подобные изменения наблюдались и при исследовании ЩФ копрофиль-трата. Так, на фоне традиционного лечения увеличение активности фермента в копрофильтрате, по сравнению со здоровыми, регистрировалось в 4,0 %, а на фоне коррекции - в 15,8 % случаев (р<0,05, по отношению к I гр.). Обратная закономерность отмечалась при изучении активности амилазы в сыворотке крови и копрофильтрате. У лиц, находящихся на традиционном лечении, частота увеличения активности амилазы крови в конце детоксикационного периода обнаружена в 41,4 %, при биокоррекции - лишь в 9,4 % случаев (р<0,001, по сравнению с 1 гр). Достоверной разницы активности данных ферментов копрофильтрата в обеих группах не регистрировалось. Следовательно, ОАП сопровождается дисбалансом изучаемых ферментов и основных представителей микробиоценоза.

Корреляционный анализ параметров ферментативной активности и микробиологических показателей выявил отсутствие межсистемных связей в группе сравнения, следовательно, у здоровых лиц наблюдается относительно независимое функционирование ферментных систем сыворотки крови и копрофильтрата и микробного гомеостаза (рис. 2а), что физиологически целесообразно с позиций энергетического обеспечения.

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи: а-у здоровых лиц; б - 1 сут. ОАП; в -1 гр.; г-И гр.

Примечание: прямая зависимость:-► г <0,29 р<0,05;-г от 0,3 до 0,69 р<0,05;

г>0,7 р<0,05; обратная зависимость: --► г <0,29 р<0,05.

Однако были выявлены корреляционные внутрисистемные связи в каждой изучаемой группе показателей. Нами отмечены прямые корреляционные зависимости между численностью лактобактерий и энтерококков и числом кишечной палочки и энтерококков (г=0,67 и г=0,64, соответственно, при р<0,05). Обнаруженные взаимосвязи иллюстрируют физиологически адекватное функционирование системы микробного гомеостаза: рост или уменьшение представителей облигатной микрофлоры прямо пропорциональны аналогичным изменениям одного из представителей изучаемой нормофлоры. Корреляционных связей с бифидобактериями не было обнаружено, что свидетельствует об обособленности и стабильности бифидофло-ры. Прямая достоверная связь между активностью ГГТ и амилазы копрофильтрата указывает на сопряженное функционирование системы детоксикации. В целом, проведенный корреляционный анализ у здоровых лиц показал адекватную степень

внутрисистемного сопряжения ферментных систем сыворотки крови и копрофиль-трата и микробного гомеостаза.

Корреляционный анализ на высоте ОАП (рис. 26) продемонстрировал, что организм использует базовую физиологическую стратегию в системе микробного гомеостаза для этанольной детоксикации. Однако, учитывая воздействие такого мощного стрессора, как алкоголь, наблюдается прямая слабая связь между бифидо- и лактобактериями, что указывает на некоторое напряжение в системе облигатной микрофлоры. Иная картина отмечается в структуре связей ферментных систем сыворотки крови и копрофильтрата: активность ГГТ, как индикатора алкогольной интоксикации, обнаруживает прямую достоверную связь с уровнем ЩФ. Данный фает указывает на энергетическую «цену» процесса алкогольной дезинтоксикации. Изменение углеводного метаболизма на высоте ОАП приводит к сопряжению работы ферментных систем сыворотки крови и микробного гомеостаза: появляется слабая обратная зависимость между активностью амилазы крови и количеством энтерококков. Таким образом, в реакцию организма на алкогольную интоксикацию вовлекаются обе изучаемые системы, однако, различным путем: система микробного гомеостаза использует базовые физиологические механизмы, лишь расширяя их, что указывает на ее относительную стабильность. Ферментные системы крови, по данным корреляционного анализа, более лабильны.

Проводимое традиционное лечение ОАП коренным образом меняет структуру и значимость корреляционных связей между ферментативной и микроэкологической системами (рис. 2в). Внутри системы микробного гомеостаза отмечается напряжение и изменение базового защитного физиологического механизма (наблюдались прямые достоверные связи между бифидо-, лактобактериями и энтерококками и полностью исчезали связи числа кишечной палочки с энтерококками). В то же время наблюдается резкое сопряжение между ферментативной и микроэкологической системами: повышенная алкогольдегидрогеназная активность кишечной палочки требует энергетического обеспечения, что напрямую подтверждается наличием достоверной прямой связи между численностью кишечной палочки и активностью ЩФ копрофильтрата (г=0,76, р<0,05). Повышенный уровень индуцируемой алкоголем ГГТ и энергообеспечивающий уровень ЩФ сыворотки крови приводят к росту энтерококков. Измененный метаболизм углеводов сопровождается однонаправленным увеличением содержания амилазы сыворотки крови и копрофильтрата. В целом, анализ корреляционных связей в группе лиц с ОАП показал, что традиционная детоксикационная терапия глубоко меняет структуру функционирования ферментативного и микробного гомеостаза, значительно повышая ее энергетическую «цену».

Анализ корреляционных зависимостей между изучаемыми системами на фоне биокоррекции препаратами «Альгибиф» и «Альгилак» выявил, что реакция организма в данном случае физиологически целесообразна. Начинающееся восстанов-

ление взаимодействия между численностью кишечной палочки и энтерококков говорит о меньшем стрессорном воздействии и восстановлении ферментативной активности кишечной палочки, что позволяет нормализовать уровни данных микроорганизмов (рис. 2г). Однако непродолжительная биокоррекция не позволяет полностью восстановить связи мевду числом лакгобактерий и энтерококков. Отсутствие корреляционной связи между количеством лакгобактерий и бифидобакте-рий подтверждает значимость биокоррекции и способствует более быстрому восстановлению функции кишечника. Появлялась прямая связь между активностью ЩФ сыворотки крови и амилазы копрофильтрата (г=0,51, р<0,05), подобной связи не отмечалось во всех предыдущих корреляционных взаимодействиях внутри данной системы. Этот факт указывает на энергетическое обеспечение ферментными системами плазмы измененного метаболизма углеводов. Закономерное повышение уровня ЩФ крови приводит к снижению численности энтерококков, в отличие от группы с традиционной терапией. Происходит логически оправданное с точки зрения алкогольдегидрогеназной активности сопряжение функций ГГТ и уровня кишечной палочки. Следовательно, проводимая биокоррекция способствует восстановлению функционирования изучаемых систем гомеостаза.

Учитывая сложный, зачастую нелинейный характер функционирования живых систем, мы сочли необходимым также использовать для уточнения механизмов детоксикации метод многомерного факторного анализа (рис. 3). В группе здоровых лиц (рис. За) - с ненапряженным функционированием систем ферментного и микробного гомеостаза- наблюдалась следующая картина: 1 фактор - нормальная изменчивая микрофлора - подтверждал устоявшееся положение о роли микроэкологии в адаптации организма. 2 фактор - энергетического обеспечения - имел характерную внутреннюю структуру: значение факторной нагрузки ЩФ крови было отрицательным, ЩФ копрофильтрата - положительным, что указывает на реципрокные отношения в системе энергообеспечения. 3 фактор - детоксикации - в сочетании с активностью амилазы копрофильтрата иллюстрировал баланс ферментных систем. 4 фактор отражал защитные функции, включая стабильную микрофлору (бифидобакгерии) наряду с активностью амилазы плазмы крови. Подводя итог анализу факторной структуры в группе здоровых лиц, можно утверждать, что ненапряженный ферментно-микробный гомеостаз поддерживался микроэкологической составляющей с адекватным механизмом энергообеспечения на фоне стабильно представленной системы защиты и детоксикации.

В группе наркологических больных на высоте ОАП (рис. 36) факторный анализ демонстрировал четкую направленность организма на борьбу с постинтоксикационным состоянием: на первый план выступила плазменная система детоксикации (1 фактор), поддержанная энергетическим обеспечением (ГГТ и печеночная изоформа ЩФ). На второе - (2 фактор) - вышел механизм коррекции измененного углеводного метаболизма (лактобактерии), и 3 фактор представлен алкогольдегидрогеназной активностью кишечной палочки. Таким образом, в ситуации этаноль-

М4 и Г

ES I фактор К 2 (|вктор

■ 3 фактор В 4 фактор

Рис. 3. Факторный анализ ферментативного спектра и микробиологических показателей: а - у здоровых лиц; б - ОАП (1 сут.), в - I гр., г - II гр.

Условные обозначения: Ml - Е. coli; М2 -бифидобактерии; МЗ - лактобакгерии; М4 -энтерококки; Ф1 - ГГТ; Ф2 - 1ЦФ; ФЗ - ЩФ копрофильтрата; Ф4 - амилаза; Ф5 - амилаза копрофильграта.

ного стресса происходит активация классических систем детоксикации (печень) наряду с вовлечением лабильных структур микробного гомеостаза.

В группе больных, получавших традиционную терапию (рис. Зв), в структуру 1 фактора вошли энергетическое обеспечение микробными ферментами и измененный функциональный профиль E.coli, 2 фактор составили маркеры детоксикации: ГГТ и бифидобактерии, 3 фактор включал механизм коррекции измененного углеводного метаболизма (лактобактерии) и энергетическое обеспечение (ЩФ крови). Анализ факторной структуры показывает, что традиционная терапия активизирует коррекцию метаболических изменений при синдроме отмены алкоголя.

На фоне лечения пробиотиками наблюдались принципиально иное распределение факторных нагрузок и, соответственно, значимость факторов (рис. Зг). На первый план (1 фактор) выступила система детоксикации стабильной микрофло-

ры с энергетическим обеспечением ферментами печени (ЩФ крови), в структуру 2 фактора вошли алкогольдегидрогеназная активность кишечной палочки и маркер интоксикации - ГГТ, только на третьем месте (3 фактор) энергообеспечение микробными ферментами, и 4 фактор демонстрировал коррекцию измененного углеводного метаболизма. Анализируя вышесказанное, следует отметить, что коррекция пробиотиками, если не полностью, то хотя бы частично, направляет дезинтоксикационные процессы по физиологическому пути, что, соответственно, снижает «цену» коррекции для организма.

Таким образом, проведенный факторный анализ показал дифференцированные механизмы реагирования организма на этанольный стресс, а изучение взаимозависимости ключевых представителей микрофлоры и ферментативного спектра у здоровых лиц и больных ОАП обосновывает необходимость физиологической биокоррекции острых постинтоксикационных состояний для восстановления метаболических нарушений у наркологических больных.

На основании полученных результатов нами разработаны комплексные механизмы поддержания устойчивого гомеостаза ЖКТ у здоровых лиц и восстановления утраченных механизмов на фоне синдрома отмены алкоголя при проведении физиологической биокоррекции пробиотиками. Проведенные исследования позволили внести дополнения в функционирование пищеварительной системы с учетом нормальной микрофлоры. Начиная с конца прошлого века, большинство исследователей склонялись к существованию так называемого «микробного органа», представленного ключевыми микроорганизмами (МасГаг1апе О.Т., 1997; Бухарин О.В., 2006). Так, в желудке в небольшом количестве присутствуют лактобактерии и кишечные палочки, попадающие с пищей. Основная функция микроорганизмов проявляется в тонком кишечнике, где мукозная микрофлора, включая бифидобактерии, лактобактерии и кишечную палочку, обеспечивает дополнительную метаболическую функцию, направленную на улучшение полостного и пристеночного пищеварения, за счет выделения олигосахаридаз и дисахаридаз. Кроме того, нормальная микрофлора обеспечивает выраженную детоксикационную функцию, проявляющуюся абсорбцией, трансформацией и биодеградацией различных ксенобиотиков, попадающих в ЖКТ, что улучшает детоксикационную функцию печени. В толстом кишечнике указанные микроорганизмы обеспечивают инактивацию кишечных ферментов и за счет гидролиза питательных веществ предотвращают эндотоксемию. Следовательно, нормальная микрофлора вносит свой вклад в поддержание устойчивого гомеостаза.

При наличии дисбиотических нарушений на фоне синдрома отмены алкоголя происходит снижение количества лактобактерии и повышение численности кишечной палочки за счет изменения рН среды, что приводит к снижению ее ферментативной активности, что и было показано нами в настоящем исследовании. Происходит снижение содержания основных ключевых микроорганизмов тонкого и толстого кишечника (бифидо- и лактобактерии) и компенсаторное повышение

численности кишечной палочки с изменением ее метаболизма. Это провоцирует снижение метаболической активности и нарушение полостного и пристеночного пищеварения, снижение детоксикации различных поллютантов и нарушение инактивации кишечных ферментов толстого кишечника, что приводит к выраженной эндотоксемии и способствует повышению нагрузки на печень.

Проводимая физиологическая биокоррекция позволяет достоверно быстро привести к нормализации ключевой микрофлоры в ЖКТ, восстановлению ее метаболической и детоксикационной функций и значительному снижению эндотоксемии, что было доказано снижением активности ГГТ. Подобным образом осуществляется возможное физиологическое восстановление гомео-стаза ЖКТ при ОАП.

Таким образом, проведенное нами исследование по изучению взаимосвязи ключевых представителей микрофлоры и ферментативного спектра у здоровых лиц и больных ОАП обосновывает необходимость применения физиологической биокоррекции для восстановления метаболических нарушений у больных ОАП (уд. на рац. предл. № 7/10 от 20.09.10).

ВЫВОДЫ

1. На фоне физиологической активности ферментов сыворотки крови (гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы) и копрофиль-трата (щелочной фосфатазы и амилазы) ферментно-микробный гомеостаз поддерживается микроэкологической составляющей при незначительном дефиците Е.соП (16,0 %), бифидобактерий (19,2 %), энтерококков (50,0 %) и лак-тобактерий (61,9 %); доля условно-патогенной и функционально неактивной микрофлоры незначительна (16,6 %).

2. На высоте алкогольобусловленного психотического состояния происходит активация классических систем детоксикации с вовлечением лабильных структур микробного гомеостаза, что подтверждает характер нарушений взаимосвязей активности ферментов сыворотки крови и представителей об-лигатной микрофлоры толстой кишки, проявляющийся резким увеличением активности гамма-глутамилтрансферазы (в 3 раза), усугублением дефицита ключевой микрофлоры (лактобактерий - в 83,9 %, энтерококков - 71,4 %, бифидобактерий - 51,7 % случаев) и дисфункцией кишечной палочки.

3. Традиционная детоксикационная терапия глубоко меняет структуру функционирования ферментативного и микробного гомеостаза за счет усугубления метаболических нарушений, что напрямую подтверждается связью между численностью кишечной палочки и активностью щелочной фосфатазы копрофиль-трата на фоне сохраняющегося высокого уровня гамма-глутамилтрансферазы и дисбиотических нарушений микрофлоры.

4. Физиологическая биокоррекция комплексными пробиотиками при остром алкогольном психозе восстанавливаетсобственныезащитныемеханиз-мы организма, что приводит к быстрому восстановлению соотношения ключевых микроорганизмов толстой кишки, функциональной активности кишечной палочки и нормализации активности ферментов копрофильтрата (щелочной фосфатазы и амилазы) и сыворотки крови (гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности диагностики алкогольобусловленных микроэкологических нарушений толстой кишки рекомендуется использовать в качестве маркеров параллельное исследование активности ферментов (щелочной фосфатазы и амилазы) сыворотки крови и копрофильтрата.

2. Для восстановления метаболического функционирования и обеспечения детоксикации при купировании алкогольного психотического состояния рекомендуется использование пробиотических препаратов «Альгибиф» (106 KOE/r B.bifidum) и «Альгилак» (108 КОЕ/г L.plantarum) на протяжении не менее 5 сут.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лейхтер С.Н. Влияние дисбиотических нарушений на характер метаболических сдвигов при острой алкогольной интоксикации / С.Н. Лейхтер, H.A. Ши-дакова, О.В. Лебедева// Бюллетень СГМУ. -2004. -№ 1- С. 135-136.

2. Лейхтер С.Н. Взаимосвязь ферментативной активности с характером микрофлоры толстого кишечника при острых алкогольных психозах / С.Н. Лейхтер, H.A. Шидакова // Бюллетень СГМУ. - 2005. - № 1. - С. 141-142.

3. Лейхтер С.Н. Нарушение микробиоценоза толстого кишечника при острых алкогольных психозах и его коррекция водорослевыми пробиотиче-скими препаратами / С.НЛейхтер, О.В.Лебедева // Бюллетень СГМУ. -2005. -№2.-С. 142-144,

4. Лейхтер С.Н. Коррекция дисбиотических нарушений при острых алкогольных психозах водорослевыми пробиотическими препаратами / С.Н. Лейхтер, О.В. Лебедева, Н.В. Соловьева, В.А. Соловьева // Бюллетень СГМУ. -2006.-№ 1,-С. 101-103.

5. Соловьева Н.В. Биохимические и микробиологические особенности

больных с синдромом зависимости от алкоголя на фоне пробиотической кор-

рекции / H.B. Соловьева, Е.А. Бульина, С.Н. Лейхтер, О.В. Лебедева, П.И. Сидоров // Матер. I Российского конгресса «Человек и алкоголь». - СПб., 2007. -С.113-114.

6. Лейхтер С.Н. Биохимические и микробиологические проявления алкогольной интоксикации и их коррекция / С.Н. Лейхтер, H.A. Шидакова, В.А. Соловьева // Матер. X межрегион, конференции молодых ученых с междунар. участием. - Киров, 2007. - № 1. - С. 72-73.

7. Соловьева Н.В. Применение пробиотических препаратов для коррекции микробиологических и биохимических нарушений при алкогольной интоксикации / Н.В. Соловьева, С.Н. Лейхтер, H.A. Шидакова, Т.А. Бажукова, П.И. Сидоров, А.Г. Соловьев // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. - Ч. 2. / (Матер. III съезда фармакологов России) -С. 1958-1959.

8. Соловьева Н.В, Изменения микробиоценоза толстого кишечника у больных в состоянии острого алкогольного психоза и их коррекция / Н.В. Соловьева, С.Н. Лейхтер, О.В. Лебедева, Т.А. Бажукова // Экология человека. - 2006. - Приложение 4/1. - С. 142-144.

9. Соловьева Н.В. Изменения ферментативной активности крови и микробиоценоза толстого кишечника у больных с острым» алкогольными психозами и их пробиотическая коррекция / Н.В. Соловьева, С.Н. Лейхтер, H.A. Шидакова, О.В. Лебедева, П.И. Сидоров, Т.А. Бажукова, А.Г. Соловьев, И.А. Кирпич // Наркология - 2007. - №12. - С. 57-61.

10. Kirpich I.A. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study / I. Kirpich, N. Solovieva, S. Leikhter, N. Shidakova, O. Lebedeva, P. Sidorov, T. Bazhukova, A. Soloviev, S. Barve, C. McClain, M. Cave // Alcohol. - 2008. - Vol. 42. - P. 675-682.

11. Соловьева Н.В. Влияние активности ферментов сыворотки крови на кишечный микробиоценоз при острых алкогольных психозах / Н.В. Соловьева, С.Н. Лейхтер, О.В. Лебедева, Т.А. Бажукова, И.А. Кирпич, П.И. Сидоров // Матер. III Российского конгресса «Человек и алкоголь (алкогольные болезни)». - СПб., 2009. - С.81.

12. Соловьева Н.В. Взаимосвязь ферментативной активности сыворотки крови и микроэкологических нарушений толстого отдела кишечника у больных с острыми алкогольными психозами / Н.В. Соловьева, С.Н. Лейхтер, О.В. Лебедева, Т.А. Бажукова, И.А. Кирпич, П.И. Сидоров // Экология человека. - 2010. - №4. - С. 37-41.

13. Kirpich I. Effect of probiotic therapy on liver enzymes and gut microflora in human subjects with the alcohol withdrawal syndrome /1. Kirpich, N. Solovieva, S. Leikhter, N. Shidakova, A. Soloviev, O. Lebedeva, S. Barve, M. Cave, C. McClain // Poster session Abstracts. IPA World Congress. - 2010. - P. 6.

Подписано в печать 21.10.2010. Формат 60><84/К). Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1. Уч.-изд. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 706

Издательство Северного государственного медицинского университета 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Тел. (8182) 20-61-90, e-mail: izdatel@nsmu.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Лейхтер, Светлана Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Физиологическая роль и метаболическая активность кишечной микрофлоры в норме и при патологии.

1.2. Ферментативная активность сыворотки крови и копрофильтрата.

1.3. Метаболизм этанола и алкогольиндуцированная эндотоксемия.

1.4. Коррекция дисбиотических нарушений микрофлоры толстой кишки.

Глава II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Взаимосвязь активности пищеварительных ферментов и представителей микробиоценоза толстой кишки в норме и на высоте острого алкогольного психоза.

3.2. Характер изменения взаимосвязей активности пищеварительных ферментов и представителей микробиоценоза толстой кишки у больных синдромом зависимости от алкоголя в состоянии острого алкогольного психоза с учетом проводимой терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Функциональные взаимодействия пищеварительных ферментов и представителей микрофлоры толстой кишки в норме и при остром алкогольном психозе"

Актуальность исследования. Макроорганизм и населяющая его микрофлора составляют четко интегрированную структуру, обеспечивающую слаженную работу всех органов и систем и базирующуюся на принципе саморегуляции [78]. В физиологических условиях между хозяином и его микрофлорой имеется метаболическое и регуляторное равновесие, в рамках которого микрофлора играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза организма хозяина за счет наличия множественных молекулярных связей в системе хозяин-микрофлора на клеточном, тканевом и генетическом уровнях [2, 18, 121].

Алкогольная интоксикация (АИ) сопровождается значительными нарушениями гомеостаза, проявляется изменениями белкового, углеводного, липидного, минерального обменов, немаловажную роль в этом принимают дисбиотические сдвиги нормальной микрофлоры кишечника [45].

В последние годы отмечен положительный эффект применения пробиотиков, содержащих основные представители резидентной микрофлоры (бифидум- и лактобактерии), на детоксикацию организма, что улучшает активность кишечных микроорганизмов [3], оказывает благоприятное воздействие на физиологические функции организма хозяина путем оптимизации его микроэкологического статуса [78]. Однако проблема метаболических изменений микрофлоры у больных СЗА практически не изучалась.

Таким образом, сравнительное изучение взаимосвязи микрофлоры и ферментативной' активности у здоровых лиц, и- характера ее нарушения при; СЗА в период развития и купирования ОАП представляет интерес для разработки алгоритмов диагностики и прогнозирования соматического состояния наркологического, контингента,, что и определило выбор темы данного исследования.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось установление взаимосвязи активности ферментов и представителей микробиоценоза толстой кишки у здоровых лиц и при остром алкогольном психозе на фоне физиологической коррекции пробиотиками.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Установить взаимосвязь, ферментативного уровня сыворотки крови-и копрофильтрата и представителей* микробиоценоза толстой кишки у здоровых лиц.

2. Изучить характер нарушений-взаимосвязей, ферментативной активности сыворотки крови и представителей микробиоценоза толстой кишки у больных синдромом зависимости от алкоголя в состоянии острого алкогольного психоза.

3. Выявить особенности взаимодействия ферментативного- и микробного гомеостаза с учетом терапии при остром алкогольном психозе.

Положения, выносимые на защиту:

3. Физиологическая биокоррекция пробиотиками «Альгибиф» и «Альгилак» позволяет восстановить детоксикационную функцию у больных синдромом зависимости от алкоголя при остром психотическом состоянии.

Научная новизна исследования. Новым в настоящем исследовании является выявление взаимосвязи метаболических показателей и представителей микробиоценоза толстой кишки. Впервые показано внутрисистемное сопряжение ферментных систем сыворотки крови и копрофильтрата и микробного гомеостаза у здоровых лиц. Выявлено, что, вовлекаясь в реакцию организма на алкогольную интоксикацию, система микробного гомеостаза использует базовые физиологические механизмы. Это указывает на ее доминирующую роль в поддержании гомеостаза организма в физиологических условиях и больных СЗА на фоне синдрома отмены алкоголя.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования дополняют представление о роли микрофлоры и ферментов сыворотки крови и копрофильтрата в поддержании гомеостаза организма в норме и в развитии дисфункции изучаемых параметров при синдроме отмены алкоголя и вносят вклад в понимание развития метаболических нарушений организма при наркологическом заболевании.

Полученные данные обосновывают необходимость проведения^ биокоррекции метаболических нарушений у больных СЗА в- психотическом? состоянии' для повышения детоксикационной функции организма. На основании полученных результатов внесено рационализаторское предложение «Способ пробиотической коррекции постинтоксикционного синдрома при остром алкогольном психозе» (уд. № 7/1 Оот 20.09.10).

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической» деятельности наркологического центра Архангельской областной клинической психиатрической* больницы (акт внедрения от 26.0212010), внедрены в учебный процесс на кафедре психиатрии, наркологии и клинической психологиипСеверного государственного медицинского университета (СГМУ) (акт внедрения от 15.04*. 10);

Апробация работы. Результаты исследования докладывались, и обсуждались на XXXIII Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера» (Архангельск, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье северян - итоги и перспективы- в свете реализации' национальных проектов» (Архангельск, 2007), межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (С-Петербург, 2007), X межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2007), I Российском конгрессе «Человек и алкоголь» (С-Петербург, 2007), III- съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (С-Петербург, 2007), итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Повышение качества жизни семьи и развитие здравоохранения Европейского Севера» (Архангельск, 2008), III Российском конгрессе «Человек и алкоголь (алкогольные болезни)» (С-Петербург, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в т.ч. 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 25 рисунками и 2 схемами. Библиография включает 200 источников, из которых 128 работ отечественных авторов и 72 - иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лейхтер, Светлана Николаевна

ВЫВОДЫ

1. На фоне физиологической активности ферментов сыворотки крови' (гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы) и копрофильтрата (щелочной фосфатазы и амилазы) ферментно-микробный гомеостаз поддерживается микроэкологической составляющей при незначительном дефиците Е.соН (16,0 %), бифидобактерий (19,2 %), энтерококков (50,0 %) и лактобактерий (61,9 %); доля условно-патогенной и функционально неактивной микрофлоры незначительна (16,6 %).

2. На высоте алкогольобусловленного психотического состояния происходит активация классических систем детоксикации с вовлечением лабильных структур микробного гомеостаза, что подтверждает характер нарушений взаимосвязей активности ферментов сыворотки крови и представителей облигатной микрофлоры толстой кишки, проявляющийся резким увеличением активности гамма-глутамилтрансферазы (в 3 раза), усугублением дефицита ключевой микрофлоры (лактобактерий - в 83,9 %, энтерококков - 71,4 %, бифидобактерий -51,7 % случаев) и дисфункцией кишечной палочки.

3. Традиционная детоксикационная терапия глубоко меняет структуру функционирования ферментативного и микробного гомеостаза за счет усугубления метаболических нарушений, что напрямую подтверждается связью между численностью кишечной палочки и активностью щелочной фосфатазы копрофильтрата на фоне сохраняющегося высокого уровня гамма-глутамилтрансферазы и дисбиотических нарушений микрофлоры.

4. Физиологическая биокоррекция комплексными пробиотиками при остром алкогольном психозе восстанавливает собственные защитные механизмы организма, что приводит к быстрому восстановлению соотношения ключевых микроорганизмов толстой- кишки, функциональной активности кишечной палочки и нормализации активности ферментов копрофильтрата (щелочной фосфатазы и амилазы) и сыворотки крови (гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

КОЕ/г В.ЫШшп) и «Альгилак» (10 КОЕ/г Ь.р1атйагат) на протяжении не менее 5 суток.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Лейхтер, Светлана Николаевна, Архангельск

1. Авдеев В.Г. Пробиотики и пребиотики в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта /В.Г. Авдеев //Клиническая фармакология и терапия. — 2006. -№ 1.-С. 36-40.

2. Бабин В.Н. Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры /В.Н.Бабин, И.В. Домарадский, A.B. Дубинин, O.A. Кондракова //Ж. Рос. хим. Общества. 1994. - Т.38. - №6. - С. 66-78.

3. Барановский А.Ю. Дисбактериоз кишечника /А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. Спб: Питер, 2007. - 240 с.

4. Баснакьян И.А. Стресс у бактерий /И.А. Баснакьян. М.: Медицина, 2003. — 136 с.

5. Белобородова Н.В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма /Н.В. Белобородова, C.B. Белобородов //Антибиотики и химиотерапия. 2000. - №2. - С. 28-36.

6. Бельмер C.B. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования / С.В.Бельмер, A.B. Малкоч //Лечащий врач. 2006. -№4.-С. 60-65.

7. Бельмер C.B. Применение пребиотиков для профилактики и лечения нарушений микрофлоры у детей: учебно-методическое пособие /C.B. Бельмер. Москва ГОУ ВУНМЦ МЗ и CP РФ, 2005. - 16 с.

8. Боковиков В.П. Прогнозирование в системе Statistica в среде Windows. Основы теории и интенсивная практика на компьютере: учебное пособие для вузов /В.П. Боковиков, Г.И. Ивченко. М.: Издание «Финансы и статистика», 2006. — 368с.

9. Бондаренко В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы /В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 304с.

10. Бондаренко В.М. Дисбактериозы желудочно-кишечного- тракта /В.М. Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова, А.А. Воробьев //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.—1998. — №1. — С. 66—70:

11. Бондаренко*В:М'. Дисбактериозы кишечника у взрослых /В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева, Т.В. Мацулевич. -М.: Медицина, 2003. 206 с.

12. Бондаренко В.М. Пробиотики и механизмы их лечебного действия- /В.М. Бондаренко, Р.П. Чупринина, Ж.И: Аладышева, Т.В*. Мацулевич- // Экспериментальная и клиническая-гастроэнтерология* 2004. - №3. — С. 83-87.

13. Бондаренко В.М: Пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии* и профилактике кишечных дисбактериозов /В.М. Бондаренко, Н.М. Грачева // Фарматека. 2003. - №7. - С. 56-63.

14. Буеверов А.О. Урсодезоксихолевая кислота при алкогольной' болезни печени: патогенетическое и клиническое обоснование применения / А.О.Буеверов //Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. -№1.-С. 15-20.

15. Бухарин О.В. Экология микроорганизмов человека /О.В. Бухарин, А.В. Валышев, Ф.Г. Гильмутдинова, и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. -477с.

16. Воробьев A.A. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции /A.A. Воробьев, Е.А. Лыкова //Журн. микроб., эпидем. и иммун. 1999. - №6. - С. 102-105.

17. Воробьев A.A. Дисбактериозы у детей: учебное пособие для врачей и студентов /A.A. Воробьев, С.Г. Пак. -М.: Медицина, 1998. 64с.

18. Воробьев A.A. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками /A.A. Воробьев, В.М. Бондаренко, Е.А. Лыкова, A.B. Григорьев, Т.В. Мацулевич //Вестник РАМН. 2004. - №2. - С. 13-17.

19. Горелов A.B. Пробиотики: Механизмы действия и эффективность при инфекциях желудочно-кишечного тракта /A.B. Горелов, Д.В. Усенко //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - №4. - С. 53-57.

20. Горская Е.М. Протеолитическая активность содержимого толстой кишки в норме и при микроэкологических нарушениях //Е.М. Горская, В.М. Бондаренко, Ю.С. Жогенова и др. //Журн. микроб., эпидем. и иммун. -1995. -№3.- С. 116-120.

21. Горюшкин И.И. Алкоголизм: механизмы изменения активности гамма-глутамилтрансферазы и возможность предотвращения жировой инфильтрации печени /И.И. Горюшкин //Вопросы наркологии. 2001. -№1. - С. 60-65.

22. Грачева Н.М. Пробиотические препараты в терапии и профилактике дисбактериоза кишечника /Н.М. Грачева, В.М. Бондаренко // Инфекционные болезни. 2004. - №2. - С.53-58.

23. Григорьев П.Я. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии (методическое пособие) /П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко. М.: «Ферросан Интернейшнл А/с», 2000-16 с.

24. Григорьев П.Я. Нарушение нормального состава кишечного биоценоза и методы его коррекции /П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко //Рус. мед. журн. -2004.-№2.-С. 84-88.

25. Громашевская Л.Л. Определение изоферментов амилазы в кале /Л.Л. Громашевская, Г.Ф. Стремецкий, Т.В. Богатырь //Лабораторное .дело. -1981.-№ 10.-С. 609-612.

26. Громашевская Л.Л. Различия ферментативной активности сыворотки крови у здоровых людей в зависимости от возраста и пола (обзор литературы) / Л.Л. Громашевская, М.Г. Касаткина //Лабораторное дело. 1990. - №5. -С. 4-10.

27. Громашевская Л.Л. Ферменты кишечника при дизентерии и других заболеваниях кишечника /Л.Л. Громашевская, Г.Ф. Стремецкий, В.В. Гебеш, А.И. Макаровская //Клиническая медицина. 1974. - №2. - С. 7075.

28. Дей К. Алкогольная патология печени /К. Дей //Наркология. 2002. - №4. -С. 21-23.

29. Демин В.Ф. Дисбактериоз кишечника у детей. Традиционные и нетрадиционные подходы к лечению и профилактике: методические рекомендации /В.Ф. Демин, Л.И. Ильенко, И.Н. Холодова, Т.Н. Сырьевая. -М.: Медицина, 2000. 55 с.

30. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению /под ред. Е. И. Ткаченко, А.Н. Суворова. СПб.: ИнформМед, 2009. - 276 с.

31. Доронин А.Ф. Функциональное питание /А.Ф. Доронин, Б.А. Шендеров. — М.: Грант, 2002.-296 с.

32. Ефимов- Б.А. Микрофлора кишечника у населения различных стран /Б.А. Ефимов, Л.И. Кафарская, Н.П.Тарабрина и др. М.: Медицина, 1996. - 12 с.

33. Ефимов Б.А. Характеристика микроорганизмов, колонизирующих кишечник человека /Б.А.Ефимов, Н.Н. Володин, Л.И. Кафарская //Журн. микробиол. 2002. - №5. - С. 98-104.

34. Землянухина О.А. Влияние липотропных агентов спиртов на биосинтез и репрессию секретируемой щелочной фосфатазы у Escherichia coli /О.А. Землянухина, В.В. Колычева, М.А. Несмеянова //Биохимия. 1981. - Т.46. -вып. 1.-С. 92-98.

35. Иутин В.Г. Анализ факторов, предраспологающих к развитию-делирия у бльных алкоголизмом в условиях стационара /В.Г. Иутин, О.А.-Харьковской, П.З. Рыхлецкий //Наркология. 2006. - №6. - С. 8-10.

36. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени /А.В. Калинин //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №4. - С. 8-14.

37. Карнаушкина М.А. Бронхиальная проходимость у больных крапивницей и токсикодермией: автореф. дис. . канд. мед. наук /М.А. Карнаушкина. М, 1997.-24 с.

38. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры /Н.Ю. Каширская //РМЖ. 2000. - Т. 8 - С. 13-14.

39. Кирпич И.А. Биологические критерии этанолобусловленных изменений гомеостаза и оценки степени тяжести состояния организма при хронической алкогольной интоксикации: автореф. дис. . докт. биол. наук / И.А. Кирпич. Архангельск, 2001. - 38 с.

40. Киртич Л.П. Определение активности а-амилазы кала для диагностики хронических дуоденитов /Л.П. Киртич //Лабораторное дело. 1991. — №6. -С. 17-20.

41. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в! клинике /Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков. Москва, Элиста: АПП «Джангар», 2001. -216 с.

42. Конев Ю.В. Дисбиозы и их коррекция / Ю.В. Конев // Consilium medicum.2005.-№6.-С. 432-443.

43. Корниенко Е.А. Актуальные вопросы коррекции кишечной микрофлоры у детей: учебное пособие /Е.А. Корниенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и CP РФ,2006.-48 с.

44. Коротько Г.Ф. Информативность определения амилазы крови и мочи /Г.Ф. Коротько, Д.Н. Исаков //Лабораторное дело. — 1980. №10. - С. 578-584.

45. Коротько Г.Ф. Обзор: пути относительного постоянства содержания в крови ферментов пищеварительных желез /Г.Ф. Коротько //Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1981. -№9. - С. 1293-1302.

46. Коротько Г.Ф. О фиксации амилазы эндотелием сосудов /Г.Ф. Коротько, Э.А. Веприцкая //Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1985. -№3. - С. 373376.

47. Коршунов В.М. Изучение антагонистической активности бифидобактерий in vitro и in vivo с использованием гнотобиологической технологии /В.М. Коршунов, З.А. Уртаева, Б.А. Ефимов и др. //Журн. микроб., эпидем. и иммун. 1999. - №5. - С. 72-77.

48. Коршунов В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника /В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина //Журнал микробиологии. 2000. - №3. - С. 86-91.

49. Костюк О.П. Физиологические и терапевтические свойства лактобактерий / О.П. Костюк, Л.И. Чернышева, А.П. Волоха //Педиатрия. 1998. - №1- С. 71-75.

50. Куваева И.Б. Мйкроэкологические и имммуиные нарушения^ у детей /И>Б. Куваева;.К.С. Ладодо; — Mi: Медицина« 199IV— 240 с.

51. Куваева- И.Ь. Обмен веществ: организмам и^ кишечная микрофлора /И;Б. Куваева.- М!: Медицина^ 1976: 248>с.

52. Лившиц В.М. Справочник по биохимическим методам:-исследования /В.М. Лившицу В:;Г. Сидельникова: М1::Медицина^ 1998. - 302 с.

53. Лисишникова Л.П. Особенности микробиоценоза основных биотопов организма человека всусловиях Европейского Севера?России:, автореф;. дис: . канд. биол. наук /Л.П; Лисишникова. Архангельск, 1997. - 21с. ■'■

54. Лихачева А.Ю. Классификация; и методы идентификации бифидобактерий; ш лактобацилл: /А.Ю:' Лихачева, Г.Ф. Леванова; В'М1 Бондаренко^. ERHI Блохина //Журн. микроб., эпидем. и иммун. 1997. - №5. - С. 114-1-17.

55. Лопатина Л.А. Гомеостаз пищеварительных ферментов: в норме и при морфо-функциональных-изменениях печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук /Л.А. Лопатина. Архангельск, 1998. - 20 с.

56. Лягина М.А. Характеристика кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом /М.А. Лягина, Т.К. Корнева, О.В. Головенко и др. //Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008. - №2. - С. 4854.

57. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени /М.В. Маевская //Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. — 2001. — №1. — С. 3-8.

58. Маколкин В.И. Алкоголь и желудок /В.И. Маколкин, В.В. Махов// Клиническая медицина. 1997. — №4. - С. 14—17.

59. Махов В.М. Висцеральные поражения при алкоголизме /В.М. Махов, Р.Г. Абдулин, Е.Г. Гитель //Тер. архив. 1996. - Т. 68. - №8. - С. 53-56.

60. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии /под редакцией проф. А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика, 1999. - 656 с.

61. Мельников Н.И. «Ферменты патогенности» и токсины бактерий /Н.И. Мельников, В.Н. Мельников, М.Г. Гимранов. М.: Медицина, 1969.-252 с.

62. Митрохин С.Д. Современная система мониторинга за микробной экологией кишечника человека /С.Д. Митрохин, Е.В. Никушкин //Практикующий врач. 1998. - №13. - С. 42-43.

63. Моисеев B.C. Концепция алкогольной болезни /B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, Т.Г. Траянова. М.: Рос. ассоц. общ. здоровья. - 1998. - 68с.

64. Мудрецова Висс К.А. Микробиология, санитария, гигиена: учебник для вузов /К.А. Мудрецова - Висс, А.А. Кудряшова, В.П. Дедюхина. - М.: Деловая литература, 2001. - 388 с.

65. Никитина A.A. Активность пищеварительных ферментов« в пищеварительных и непищеварительных органах при стрессорных воздействиях / A.A. Никитина, Л.П. Филаретова, В.В. Егорова, Н.М. Тимофеева //Физиол. журн. им. Н.М. Сеченова. 1994. - №5. - С. 67-74.

66. Онищенко Г.Г. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии /под ред. Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева, В.В. Поспеловой. М.: ГОУ ВУНМЦ'МЗ РФ, 2002. - 608с.

67. Определитель бактерий Берджи /под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П; Снита, Дж. Стейли и С. Уильямса. М.: Мир, 1997. -1 том, II том. - 800 с.

68. Определитель патогенных и условно патогенных грибов /под ред. Д. Саттон, А. Фотергилл, М. Ринальди. М.: Мир, 2001. - 486 с.

69. Осипов П.Ю. Клинико-эпидемиологические сопоставления при различных видах дисбиоза у больных хроническим бронхитом: автореф. дис. . канд. мед. наук /П.Ю. Осипов. Самара, 2003. - 24с.

70. Островский Ю.М. Метаболические предпосылки и последствия потребления алкоголя. / Ю.М. Островский, В.И. Сатановская, С.Ю. Островский и др.- Минск: Наука и техника, 1998. 286с.

71. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, Приказ МЗ РФ № 231 от 9.06.2003).

72. Пермяков Н.К. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами /Н.К. Пермяков, И.А. Аниховская, Н.В. Лиходед и др. //Архив патологии. 1995. - №2. - С. 4-7.

73. Петровская В.F. Микрофлора человека в норме и патологии /В.Г. Петровская, О.П. Марко. М.: Медицина, 1976. - 231с.

74. Пехливанов Б. Щелочная фосфатаза: современное состояние вопроса (обзор литературы) /Б. Пехливанов, Т. Цветкова, Т. Пиперков //Лабораторное дело. -1989.-№11.-С. 4-7.

75. Ракита Д.Р. Дисбиоз кишечника у больных бронхиальной астмой и его коррекция /Д.Р. Ракита; С.А. Корвяков //Медицинский научный и-учебно -методический журнал. 2005. - № 29. - С.22-33.

76. Рогозина В.А. Характеристика амилолитической активности слизистой оболочки толстой кишки при некоторых заболеваниях кишечника /В.А. Рогозина //Терапевтический архив. 1983. - №10. - С. 31-33.

77. Рослый И.М. Биохимия и алкоголизм (И): биохимические показатели при тяжелом алкогольном абстинентном синдроме /И.М. Рослый, C.B. Абрамов, P.P. Ахметов и др. //Вопросы наркологии. 2004. - №3. - С. 69-78.

78. Рослый И.М. Гипотеза: адаптивное значение ферментемии /И.М. Рослый, C.B. Абрамов //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2003.-№4.-С. 5-9.

79. Савицкая К.И. Нарушения микроэкологии желудочно-кишечного тракта и хронические болезни кишечника /К.И. Савицкая //Terra medica. 1998. — №2.-С. 13-15.

80. Сидоров П.И. Алкогольобусловленные биологические синдромы /П.И. Сидоров, А.Г. Соловьев, И.А. Кирпич //Наркология.-2005.-№6. С. 31-35.

81. Сидоров П.И. Ранний алкоголизм. /П.И. Сидоров, A.B. Митюхляев. -Архангельск: Изд-во АГМА, 1999. 306 с.

82. Сидоров П.И. Соматогенез алкоголизма: Руководство для врачей /П.И. Сидоров, Н.С. Ишеков, А.Г. Соловьев.-М.: Медпресс-информ, 2003.-224 с.

83. Таболин В.А. Рациональная терапия дисбактериоза кишечника у детей: методические рекомендации /В.А. Таболин, C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина и др.-М., 1998.-11 с.

84. Тарасова О.И. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя /О.И. Тарасова, П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик и др. //Клин, фармакология и терапия. 2007. - №6. - С. 10-15.

85. Творогова М.Г. Методические аспекты исследования активности ос-амилазы /М.Г. Творогова, Ю.И. Воронков, В.Н. Титов //Лабораторное дело. 1989. - №8. - С.9-16.

86. Творогова М.Г. Щелочная фосфатаза: методические приемы исследования и диагностическое значение (обзор литературы) /М.Г. Творогова, В.Н. Титов //Лабораторное дело. 1991. - №6. - С. 10-17.

87. Уголев A.M. Пищеварительные ферменты в желудочно — кишечном тракте, почке и селезенке при различных функциональных состояниях /A.M. Уголев, H.H. Иезуитова, Н.М. Тимофеева //Физиол. журн. им. Сеченова. — 1992. Т. 78. - №9. - С. 76-83.

88. Уголев A.M. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. Элементы современного функционализма /A.M. Уголев. Л.: Наука, 1985. — 544 с.

89. Урсова Н.И. Современные методы коррекции дисбиоза кишечника у детей: учебное пособие /Н.И. Урсова, Г.В. Римарчук, Л.А. Щеплягина, К.И. Савицкая. М.МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ, 2000. - 47 с.

90. Урсова Н.И. Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата /Н.И. Урсова, A.B. Горелов // Рус. мед. журнал. 2006. -№19. - С. 1391-1395.

91. Усенко Д.В. Новые горизонты применения пробиотиков /Д.В. Усенко, A.B. Горелов, А.О. Погорелова //Инфекционные болезни. 2006. - №4. - С.57-60.

92. Усин С.Ф. Дисбактериоз кишечника (диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика) /С.Ф. Усин, Ф.У. Билев, A.B. Жестков и др. Самара: Офорт, 2005.-160 с.

93. Успенский Ю.П- Влияние употребления алкоголя на состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с хроническим гастродуоденитом /Ю.П.

94. Успенский, М.А. Шевяков, Н.В. Барышников //Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции: сб. материалов II Междисциплинар. науч. конгр. -СПб., 2008.-С. 186.

95. Успенский Ю.П. Коррекция нарушений кишечного микробиоценоза пробиотиком на основе природного адсорбента. Метод, рекоменд. /Ю.П. Успенский, Е.Б. Авалуева, JI.C. Орешко. СПб., 2005. - 11 с.

96. Учайкин В.Ф. Применение продукта «Бифидок» для профилактики и лечения дисбактериоза кишечника у детей: методические рекомендации / В.Ф. Учайкин. Москва, 1997. - 16 с.

97. Цой И.Г. Иммуностимулирующее действие лактобактерий на цитотоксичность естественных клеток киллеров и продукцию интерферона /И.Г. Цой, A.C. Сапаров, И.К. Тимофеева //Ж. микробиол. -1994.-№6. -С. 112-113.

98. Цыганенко А.Я. Клиническая биохимия: учебное пособие для студентов медицинских вузов /А.Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов, И.В. Завгородний. Москва: «Триада - X», 2002. - 504 с.

99. Частоедова И.А. Гомеостаз пепсиногена, амилазы и щелочной фосфатазы у детей с эубиозом и дисбактериозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук /И.А. Частоедова. Архангельск, 2001. - 18 с.

100. Чернобровкина Т.В. Феноменология наркоманического гомеостаза: от энзимодиагностики до энзимотерапии /Т.В. Чернобровкина // Наркология. — 2004. -№3.- С. 59-68.

101. Чернобровкина Т.В. Энзимопатии при алкоголизме /Т.В. Чернобровкина. — Киев «Здоровья», 1992. 312 с.

102. Чуркин A.A. Краткое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии /A.A. Чуркин, А.Н. Мартюшов. М.: Триада-Х, 1999. - 232 с.

103. Чухрова М.Г. Микробиоценоз кишечника и его роль при алкоголизме / М.Г. Чухрова, Н.Г. Перминова, И.В. Тимофеева //Человек и алкоголь-2007: сб. материалов I Междисциплинар. науч. конгр. СПб., 2007. - С. 121.

104. Шангареева З.А. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма этанола /З.А. Шангареева, Т.В. Викторова, K.M. Насыров /Наркология. -2004. №3. - С. Зб^Ю.

105. Шендеров Б.А. Медицинская микробиология: некоторые итоги и перспективы исследований /Б.А. Шендеров //Вестник РАМН. 2005. - № 12.-С. 13-24.

106. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции /Б.А. Шендеров. М.: Грант, 1998. - 288 с.

107. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том III: Пробиотики и функциональное питание /Б.А. Шендеров. -М.: Грант, 2001.-287 с.

108. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека /Б.А. Шендеров //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1998. Т. VIII. - С. 61-65.

109. Шендеров Б.А. Состояние и перспективы концепции «Функциональное питание» в России: общие и избранные разделы проблемы /Б.А. Шендеров //Фарматека. 2006. - №1. - С.41-47.

110. Шептулин А.А. Поражение пищеварительной системы при алкоголизме / А.А. Шептулин //Клиническая медицина. — 1986. — №8. — С. 114-118.

111. Шлыгин Г.К. Ферменты кишечника в норме и патологии /Г.К.Шлыгин. -Л.: Медицина, 1967. 270 с.

112. Щербаков П.Л. Микробиоценоз кишечника: его нарушения и коррекция с использованием бактисубтила /П.Л. Щербаков, Л.В. Кудрявцева, С.В. Зайцева и др. //Педиатрия. 1998. - №5. - С. 99-103.

113. Яковлев М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека /М.Ю. Яковлев //Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО. Москва. -1995. -С. 10-11.

114. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис . докт. мед. наук /М.Ю. Яковлев. -М., 1993 55 с.

115. Adachi Y. Antibiotics prevent liver injury in rats following long-term exposure to ethanol / L. Moore, B. Bradford, W. Gao, R. Thurman //Gastroenterology. -1995.-Vol. 108.-P. 218-224.

116. Addolorato G. Depression, alcohol abuse and orocaecal transit time /G. Addolorato, E. Capristo, G. Gasbarrini //Gut. 1997. - Vol. 41. - P. 417-418.

117. Ban R.S. //Gastroenterology. 1985. - Vol. 88, N. 5. - P. 1313-1314.

118. Bautista A. Neutrophilic infiltration in alcoholic hepatitis /А. Bautista //Alcohol. -2002.-Vol. 27.-P. 17-21.

119. Beck T. Small bowel injury by ethanol /Т. Beck //Alcohol and the Gastrointestinal Tract. 1996. - P. 163-202.

120. Benno Y. Comparison of fecal microflora of elderly persons in rural4 and urdan areas of Japan- /Y. Benno, K. Endo, T. Mizutani? et al. //Appl. Environ. Microbiol. 1989. — Vol: 55, N. 5. - P. 1100-1105.

121. Beutler B. TLR-4 central'component of the sole mammalian LPS <sensor- /B. Beutler //Gurr. Opin. Immunol. - 2000. - Vol. 12. - P. 20-26.

122. Bode C. Effect of alcohol consumption on'the gut /C. Bode, J. Bode //Best Pract. Res. Clin.Gastroenterol. 2003. - Vol. 17. - P. 575-592'.

123. Bode C. The role* of gut-derived bacterial toxins (endotoxins) for the-development of endotoxins in man /C. Bode, K. Schaefer, J. Bode //Gut and the liver. Falk symposium 100. Dordrecht, Kluwer, 1998. - P. 281-298.

124. Bujanda L. The effect of alcohol consumption upon the gastrointestinal tract /L. Bujanda //Am. J. Gastoent. 2000. - Vol. 95, N. 12. - P. 3374-3382.

125. Cho E. Alcohol intake and colorectal cancer: a pooled' analysis of 8 cohort studies /E. Cho, SA. Smith-Warner, J. Ritz, et al. //Ann. Intern. Med. 2004. -Vol: 140, N. 8.-P. 603-613.

126. Fields J. Increased gastrointestinal symptoms in chronic alcoholics /J. Fields, A. Turk, Mi Durkin, N. Ravi, A. Keshavarzian //Am. J. Gastroenterol. 1994. -Vol. 89, N: 3. - P. 382-386.

127. Franke A. Alcohol-related diseases of the esophagus and stomach /A. Franke, S. Teyssen, M. Singer //Dig Dis. 2005. - Vol. 23. - P. 204-213.

128. Franke A. Effect of ethanol and alcoholic beverages on gastric emptying of solid meals in humans / A. Franke, I. Nakchbandi, A. Schneider, H: Harder, M. Singer //Alcohol Alcohol. 2005. - Vol. 40. - P. 187-193.

129. Franke A. Effect of ethanol and some alcoholic beverages on gastric emptying in humans /A. Franke, S. Teyssen, H. Harder, M. Singer //Scand. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39. - P. 638-644. •

130. Fujimoto M. Plasma endotoxin and serum cytokine levels in patient with alcoholic hepatitis: relation to severity of liver disturbance /M. Fujimoto, M. Uemura, Y. Nakatani et al. //Alcohol Clin Exp Res. 2000. - Vol. 24. - P. 4854.

131. Fukai H: Plasmas endotoxin concentration in patients with alcoholic and nonalcoholic liver disease: réévaluation with an-improved chromogenic assay / Ht Fukai, B. Brauner, J. Bode, C. Bode //J. Hepatol'. 1991. - Volil2. - P.162 -169.

132. Fukai H: Relation'of endotoxin, endotoxin binding proteins and macrophages to severe alcoholic liver injury and multiple organ failure /H. Fukai //Alcohol Clin. Exp Res. 2005. - Vol:29j N. 11". - P. 172-179.

133. Eagerer G. Alcohol and the gastrointestinal tract /G. Eagerer, F. Stike, H. Seitz // Reviews in food and nutrition toxicity. 2005. - Vol. 2. - Pi 559-572.

134. Gorard D. Intestinal transit in anxiety and depression /D. Gorard, J. Gomborone, G. Libby et al: //Gut. 1996. - Vol. 39. - P. 551-555'.

135. Gorbach S.L. Intestinal microflora /S.L. Gorbach //Microb. Ecol. Health'and Disease. 1992. -N. 6. - P. 5.

136. Hanck C. Presence of plasma endotoxin is correlated with tumour necrosis factor receptor levels and disease activity in alcoholic cirrhosis /C. Hanck, S. Rossol, U. Bocker, M. Tokus, M. Singer //Alcohol Alcohol: 1998. - Vol.33. - P. 606-608.

137. Hauge T. Mucosal bacterial growth, in the upper gastrointestinal^ tract in alcoholics (heavy drinkers) /T. Hauge, J. Persson, D. Danielsson //Digestion. -1997.-Vol. 58.-P. 591-595.

138. Hines IN. Recent advances in alcoholic liver disease III. Role of the innate immune response in alcoholic hepatitis /I.N. Hines, M.D.s Wheeler //Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. - Vol. 287, N. 2. - P. 310-314.

139. Hoek J. Ethanol, oxidative stress, and cytokine-induced liver cell injury /J. Hoek, J. Pastorino //Alcohol. 2002. - Vol. 27, N. 1. - P. 63-68.

140. Honchel R. Tumor necrosis factor in alcohol-enhanced endotoxin liver injury / R. Honchel, M. Ray, L. Marsano et al. //Alcohol Clin Exp Res. 1992. - Vol.16. -P. 665-669.

141. Jaeschke H. Neutrophil-mediated tissue injury in alcoholic hepatitis / H. Jaeschke //Alcohol. 2002. - Vol. 27. - P. 23-27.

142. Jirillo E. The role of the liver in the response to LPS: experimental and clinical findings /E. Jirillo, D. Caccavo, T. Magrone et al. //J.Endotoxin Res. — 2002. — Vol. 8, N. 5.-P. 319-327.

143. Jokelainen K. NF-kB activation is associated with free radical generation and endotoxemia and precedes pathological liver injury in experimental alcoholic liver disease /K. Jokelainen, L. Reinke, A. Nanji //Cytokine. 2001. - Vol.16. — P. 36-39.

144. Kalant H. Effect of food and body composition on blood alcohol levels /H. Kalant //Comprehensive Handbook of Alcohol Related Pathology. 2004. - P. 87-102.

145. Kamm M.A. New therapeutic possibilities in inflammatory bowel disease /M.A. Kamm //Eur. J. Surg. Suppl. 2002. - Vol. 586. - P. 30 -33.

146. Keshavarzian A. Esophageal motor disorder in alcoholics: result of alcoholism or withdrawal? /A. Keshavarzian, C. Polepalle, FL. Iber, M. Durkin //Alcohol Clin. Exp. Res. 1990. - Vol. 14, N. 4. - P. 561-567.

147. Keshavarzian A. Preventing gut leakiness by oats supplementation ameliorates alcohol-induced liver damage in rats /A. Keshavarzian, S. Choudhary, E. Holmes et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 299. - P. 442^48.

148. Keshavarzian A. The differing effects of acute and chronic alcohol on gastric and intestinal permeability /A. Keshavarzian, J.Z. Fields, J. Vaeth, E.W. Holmes IIAm. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89, N. 12. - P. 2205-2211.

149. Lynn W. Lipopolysachcharide antagonists /W. Lynn, D. Golenbook //Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 127-132.

150. Ma T. Ethanol modulation of intestinal epithelial tight junction barrier IT. Ma, D. Nguyen, V. Bui et al. IIAm. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 965-974.

151. Macfarlane G.T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria /G.T. Macfarlane, S. Macfarlane //Scand. I. Gastroenterol. 1997. -Vol. 32, suppl. 222. - P. 3-9.

152. McClain CJ. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease /CJ. McClain, Z. Song, S.S. Barve et al. //Am. J. Physiol. G'astrointest. Liver Physiol. 2004. - Vol. 287, N. 3. - P. 497-502.

153. McKenna M.J., Hamilton T.A., Sussman T. // Biochem. J. 1979. - Vol. 181. -P. 67-73.

154. Miyata S., Endo J., Kamayama M. //Jap. J. Geriat: 1978. - Vol. 15. - P. 49-54.

155. Moskal A. Alcohol intake and colorectal cancer risk: a dose-response metaanalysis of published cohort studies /A. Moskal, T. Norat, P. Ferrari, E. Riboli //Int. J. Cancer.-2007.-Vol. 120, N. 3.-P. 664-671.

156. Morencos F. Small bowel bacterial overgrowth in patient with alcoholic cirrhosis /F. Morencos, G. Castano, L. Ramos et al. //Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40. - P. 1252-1256.

157. Mueller H.D. /H.D. Mueller, H. Leung, R.A. Stinson et al. //Biohem. Biophys. Res. Commun. 1985. -Vol. 125. - P. 427-433.

158. Nagy L. Molecular aspects of alcohol metabolism: transcription factors involved in early ethanol-induced liver injury /L. Nagy //Annu. Rev. Nutr. 2004. - Vol. 24.-P: 55-78.

159. Nanji A.- Increased severity of alcoholic liver injury in female rats: role of oxidative stress, endotoxin, and chemokines /A. Nanji, K. Jokelainen, M. Fotouhinia et al. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - Vol. 281.-P. 1348-1356.

160. Nosova* T. Acetaldehyde production and metabolism by human< indigenous and-probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains /T. Nosova, H. Jousimies-Somer, K. Jokelainen et al. //Alcohol Alcohol. 2000. - Vol. 35, N. 6. - P. 561568.

161. NosovaT. Characteristics of alcohol dehydrogenases of certain aerobic bacteria representing human colonic flora7T. Nosova, P. Kaihovaara, K. Jokelainen et al. //Alcoholism: Clinical and'Experimental Research. 1997. - Vol. 21. - P. 489494.

162. Ozcanca R. Survival and-physiological status of Escherichia'colL under stress conditions /R. Ozcanca, K.P. Flint // 6th Int. Symp. Microbiol. Ecol (ISME 6). -Abstr. - Barselona, 1992. - P.l 17.

163. Preedy V. Gastrointestinal protein turnover and alcohol misuse /V. Preedy, JlS. Marway, T. Siddiq et al. //Drug Alcohol Depend.-1993.-Vol-.34, N. 1. P. 1-10.

164. Rao R. Recent advances in alcoholic liver disease. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease /R. Rao, A. Seth, P. Sheth //Am. J. Physiol. -2004. Vol. 286.-P. 881-884.

165. Rivera C. Role of endotoxin in the hypermetabolic state following acute ethanol exposure /C. Rivera, B. Bradford, V. Seabra, R. Thurman //Am. J. Physiol. -1998. Vol. 275. -P.1252-1258.

166. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health / R.D. Rolfe //J. Nutr. 2000. - Vol'. 130, N. 2. - P. 396-402.

167. Rosaiki S.B. Benign familial hyperphosphatasaemia as a cause of unexplained increase in plasma alkaline phosphatase activity /S.B. Rosaiki, A.Y. Foo, J.S. Dooley //J. Clin. Pathol. 1993. - P. 46-53.

168. Salaspuro M. Bacteriocolonic pathway for ethanol oxidation: Characteristics and implications /M. Salaspuro //Ann. Med. 1996. - Vol. 28. - P. 195-200.t s

169. Schiele F. / F. Schiele, J. Henny, J. Hitz et al. //Clin. Chem. 1983. - Vol. 29, N. 4.-P. 634-641.

170. Seitz H. The role of gastrointestinal factors in alcohol metabolism /H. Seitz, G. Poschll//Alcohol Alcohol.- 1996.-Vol. 31,N. 5.-P. 543-549.

171. Seitz H. Ethanol toxicity and-nutritional status /H. Seitz, P. Suter //Nutritional Toxicology. 2002. - P. 122-154.

172. Sibley D. Alcohol consumption by C57BL/6^mice is associated with depletion of the gut lymphoid tissues, and altered resistance to oral infection with Salmonella typhimurium /D. Sibley, T. Jerrells //*. Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P: 482489.

173. Simanowski U. Enhancement of ethanol induced rectal mucosal hyper regeneration with age in F344. rats /U. Simanowski, P. Suter, R. Russel, Mi Heller et al. //Gut. 1994. - Vol. 34. - P. 1102-1106.

174. Su G. Lipopolysaccharides in liver injury: molecular mechanisms of Kupffer cell activation-/G. Su //Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2002. - Vol. 283.-P. 256-265.

175. Szczepanek M. Alcohol dehydrogenases structure and role in ethanol metabolism by the human gastrointestinal tract /M. Szczepanek //Przegl. Lek. 1999. — Vol. 56.-P. 237-241.

176. Tamai H. Effect of acute ethanol administration on the intestinal absorption of endotoxin in rats /H. Tamai, S. Kato, Y. Horie et al. //Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. Vol. 24. - P. 390-394.

177. Tillonen J. Ciprofloxacin decreases the rate of ethanol elimination in humans / J. Tillonen, N. Homann, M. Rautio et al. //Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 347-352.

178. Thurman R. Mechanism of hepatic toxicity. II Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin /R. Thurman //Am. J. Physiol. 1998. -Vol. 275.-P. 605-611.

179. Urbaschek R. Endotoxin, endotoxin-neutralizing-capacity, sCD14, sICAM|-l, and cytokines in patients with various degrees of alcoholic liver disease /R. Urbaschek, R. McCuskey, V. Rudi et al. //Alcohol Clin. Exp. Res. 2001. -Vol. 25.-P. 261-268.

180. Zima T. Oxidative stress and signal transduction pathways in alcoholic liver disease /T. Zima, M. Kalousova //Alcohol Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29. - P. 110-115.

181. Wheeler M. Up-regulation of CD-14 in liver due to acute ethanol involves oxidant-dependent AP-1 pathway /M. Wheeler, R. Thurman //J. Biol. Chem. -2003. Vol. 278. - P. 8345-8351.

Информация о работе

Лейхтер, Светлана Николаевна
кандидата биологических наук
Архангельск, 2010
ВАК 03.03.01

Диссертация

Функциональные взаимодействия пищеварительных ферментов и представителей микрофлоры толстой кишки в норме и при остром алкогольном психозе - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы