Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Функциональная взаимообусловленность церебральных и сердечно-сосудистых нарушений при прогрессирующей судорожной активности разного генеза, их особенности и коррекция

ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Функциональная взаимообусловленность церебральных и сердечно-сосудистых нарушений при прогрессирующей судорожной активности разного генеза, их особенности и коррекция"

На правах рукописи

Мамалыга Максим Леонидович

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ВЗАИМООБУСЛОВЛЕННОСТЬ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ РАЗНОГО ГЕНЕЗА, ИХ ОСОБЕННОСТИ И КОРРЕКЦИЯ

03.03.01 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 1 АБГ 2015

005561402

Москва 2015

005561402

Работа выполнена на кафедре анатомии и физиологии человека и животных Института биологии и химии ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анатомии и физиологии

человека и животных ФГБОУ ВПО МПГУ Любовцев Вячеслав Борисович доктор биологических наук, заведующая

лабораторией ГНЦ РФ - ИМБП РАН Фомина Елена Залентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Северин Александр Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор кафедры физиологии ГБОУ ВПО «Российский Национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Алипов Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии, проректор ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Бяловский Юрий Юльевич

Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова», факультет фундаментальной медицины.

Защита диссертации состоится «_» _ 2015 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 002.111.01, созданного на базе федерального государственного бюджетного учреждения науки Государственного научного центра Российской Федерации — Института медико-биологических проблем Российской академии наук по адресу: 123007, Москва, Хорошевское шоссе, д. 76А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке федерального государственного бюджетного учреждения науки Государственного научного центра Российской Федерации - Института медико-биологических проблем Российской академии наук по адресу: 123007, Москва, Хорошевскэе шоссе, д. 76А.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного *

совета, доктор биологических наук М. А. Левинских

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из наиболее сложных и актуальных проблем фундаментальной и клинической физиологии является выяснение механизмов взаимообусловленных коморбидных расстройств, когда дисфункции в одних органах или системах провоцируют сложный комплекс сопутствующих функциональных изменений в других. Такие состояния особенно опасны, поскольку они усугубляют друг друга и предопределяют неблагоприятный исход болезни (Ардашев В. Н., 2004; Григорьев

A. И., 2007; Шляхто Е. В., 2010; ФонякинА. В. и др., 2007,2009-2011; Суслина 3. А. и др., 2008, 2009, 2010,2012; Ушаков И. Б., 2013; Суворов А. В., 2013). Как свидетельствует клиническая практика, коморбидность является особенностью заболеваний XXI века. В последние 15-20 лет количество больных с коморбидными заболеваниями и их смертность значительно возросли (Tellez-Zenteno J. F. et al., 2005; Симоненко В. Б.и др., 2008; Фонякин А. В. и др., 2006, 2010; Воронков Ю. И., 2012; Sharabiani М. Т., 2012). Физиологические механизмы, провоцирующие взаимообусловленные дисфункции, во многом не изучены, однако необходимость их понимания очевидна.

Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается при церебральных расстройствах, провоцирующих сопутствующие сердечно-сосудистые дисфункции (Козловская И. Б., 2011; Баевский Р. М., 2012; Lotufo P. A. et al., 2012; Карлов

B. А., 2013; Бояринцев В. В., 2013). Так, судорожные состояния разной этиологии не ограничиваются изменениями в мозге и часто вызывают тяжелые вегето-висцеральные расстройства (Toth V. et al., 2010; Pradhan С. et al., 2011; Lotufo P. A. et al., 2012; Карлов В. A., 2013). Причина в том, что чрезмерное возбуждение в ЦНС сопровождается функциональным перенапряжением нейронов и реорганизацией нейрональных сетей в разных отделах мозга, в том числе гипоталамусе и стволовых структурах, осуществляющих регуляцию функций сердечно-сосудистой системы (Aker R. G. et al., 2002; Yananli Н. R. et al., 2008;Adjei P.et al., 2010). Возникающие при этом расстройства вегетативной регуляции сердца (Баевскнй P.M., 2009; Ng С. et al., 2009; Pradhan С. et al., 2011; Jansen К., 2013) часто приводят к жизнеугрожающим аритмиям - одной из основных причин внезапной сердечной смерти (MoseleyB. et al., 2013; Terra V. С. et al., 2013). Согласно клиническим исследованиям и данным ВОЗ, риск внезапной сердечной смерти у людей, страдающих эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем у населения в целом (Stollberger С. et al., 2004; Bateman L. М. et al., 2010; Schuele S. U. et al., 2013).

Известно ii обратное, когда первопричина судорожной активности обусловлена кардиальными дисфункциями (Clancy R. R. et al., 2005; Nilsen К. В. et al., 2010). Так, сердечная недостаточность может приводить к нарушению церебральной гемодинамики и ишемии, провоцирующей судорожную активность мозга.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективных препаратов нового поколения значительно расширило возможности противосудорожнои терапии. Однако в ряде случаев такие препараты нарушают центральные механизмы регуляции сердца, что также может стать причиной возникновения фатальных

желудочковых аритмий (Беусепси С. е1 а1., 2010; ЬоШАэ Р. А. й а1., 2012). В связи с этим Европейское медицинское агентство провело широкомасштабные исследования, одна из задач которых заключалась в изучении причастности некоторых противосудорожных препаратов к внезапной смерти у больных эпилепсией. Их результаты недавно (2012) опубликованы.

Таким образом, анализ результатов исследований убеждает в том, что лечение судорожных состояний выходит далеко за пределы только контроля над приступами. Выяснение физиологических механизмов, лежащих в основе взаимообусловленности процессов в мозге и сердце, особенно актуально для разработки новых способов лечения судорожной активности, поскольку, назначая противосудорожные препараты, врач должен быть убежден в том, что их применение в течение многих лет, а часто и всей жизни, не приведет к сердечнососудистым дисфункциям. Кроме того, не изучен вопрос о том, почему у ряда пациентов с высокой судорожной активностью мозга не возникают серьезные дисфункции сердечно-сосудистой системы.

Следует подчеркнуть, что большинство фундаментальных физиологических задач обсуждаемой проблемы невозможно решить в исследование на человеке в силу многих клинических противопоказаний, а также норм этического характера. Поэтому доклинические исследования взаимообусловленности физиологических процессов, представленные в работе, выполнены на адекватных моделях лабораторных животных разных линий.

Предмет исследования. Физиологические закономерности функциональной взаимообусловленности процессов в мозге и сердечно-сосудистой системе при возбуждении в ЦНС, провоцирующем судорожную активность.

Цель исследования

Провести комплексное физиологическое и нейрохимическое изучение взаимообусловленности церебральных и сердечно-сосудистых функциональных изменений при прогрессирующей конвульсивной и неконвульсивной (абсансной) судорожной активности разного генеза, выяснить их характер и возможности коррекции.

Для реализации данной цели решались следующие задачи:

1. Изучить механизмы регуляции сердечного ритма и функциональные возможности сердца при разном уровне судорожной активности мозга.

2. Оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при прогрессирующей абсансной судорожной активности и ее коррекции, а также циркадные изменения функциональных возможностей сердца.

3. Провести анализ резервных возможностей ауторегуляцш церебральной гемодинамики при прогрессирующем снижении систолической функции сердца, а также выяснить ее связь с формированием судорожной активности мозга.

4. Выяснить состояние медиаторных механизмов мозга при снижении сократительной способности миокарда, их влияние на возникновение и пролонгирование судорожной активности.

5. Изучить судорожную активность в разные периоды после локального нарушения церебральной микроциркуляции, выяснить гемодинамические изменения, регуляцию сердечного ритма и медиаторные механизмы мозга.

6. Изучить судорожную активность и вариабельность сердечного ритма при прогрессирующих структурно-функциональных изменениях дофаминергических нейронов нигростриатной системы и их коррекции.

7. Изучить постиктальную гемодинамику у животных с разной индивидуальной резистентностью к гипоксии.

Научная новнзна работы

Впервые проведено комплексное физиолого-биохимическое исследование механизмов функциональной взаимообусловленности изменений в мозге и сердечно-сосудистой системе, возникающих при возбуждении в ЦНС, провоцирующем судорожную активность. Полученные результаты позволили провести одновременный анализ функционального состояния сердечно-сосудистой системы, возможностей ауторегуляции церебральной гемодинамики, а также нейрофизиологических и нейрохимических изменений на фоне прогрессирующей СА мозга и ее коррекции.

Впервые всесторонне изучены изменения гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма при прогрессирующей конвульсивной и неконвульсивной (абсансной) судорожной активности. Получены новые экспериментальные данные, позволившие выяснить функциональные возможности сердечно-сосудистой системы, механизмы, провоцирующие ее дисфункции, а также риск возникновения жизнеутрожающих аритмий при разном уровне СА.

Экспериментально апробировано влияние снижения СА противосудорожными препаратами первого ряда выбора на гемодинамику и функциональные возможности сердца. Впервые установлено, что снижение пик-волновой активности мозга с помощью конвулекса дает возможность улучшить нарушенную при абсансной судорожной активности вегетативную регуляцию сердца, однако такая возможность сохраняется до тех пор, пока судорожная активность не превышает определенного уровня. Применение нагрузочной пробы позволило впервые показать, что коррекция неконвульсивной судорожной активности противосудорожными препаратами разного механизма действия неодинаково влияет на функциональные возможности сердца.

Физиологически обосновано влияние снижения систолической функции сердца на формирование СА, резервные возможности церебральной ауторегуляции и медиаторные механизмы мозга. Приведены прямые доказательства того, что прогрессирующее снижение сократительной способности миокарда пролонгирует постиктальные нейрофизиологические изменения.

Получены новые приоритетные научные данные о том, что судорожная готовность, возникающая после локального нарушения церебральной микроциркуляции, сопровождается снижением катехоламинсинтезирующих возможностей мозга, вносит свой вклад в формирование сердечно-сосудистых изменений и перспективу их восстановления в зависимости от индивидуального функционального резерва сердечно-сосудистой системы.

Впервые установлено, что на фоне тяжелых структурно-функциональных изменений дофаминергических нейронов нигростриатной системы увеличивается вероятность формирования судорожного статуса. Дисбаланс вегетативной регуляции сердца и риск фатальных желудочковых аритмий возникают не только при ранней симптомной, но и при досимптомной стадии повреждения дофаминергических нейронов нигростриатной системы. При этом предшественник синтеза дофамина (Ь-ДОФА) эффективно восстанавливает структуру вариабельности сердечного ритма лишь при досимптомной стадии.

Научно-теоретическое и практическое значение работы

Научно-теоретическое значение работы состоит в формировании новых концептуальных представлений о физиологических механизмах взаимообусловленных изменений в мозге и сердечно-сосудистой системе при прогрессирующем возбуждении ЦНС и его коррекции. Проведенные исследования дают возможность: обосновать новые фундаментальные сведения о закономерностях функциональной взаимообусловленности физиологических процессов в нервной и сердечно-сосудистой системах при разных состояниях организма; провести анализ механизмов, лежащих в основе регуляции кардиальных функций на фоне судорожной готовности мозга; выяснить роль кардиальных изменений в формировании церебральных дисфункций, провоцирующих судорожную готовность, а также выяснить функциональную взаимосвязь циркадных изменений в мозге и сердце при судорожной активности.

Выявленные особенности вегетативной регуляции сердца и изменений гемодинамики при прогрессирующей конвульсивной и неконвульсивной судорожной активности позволили оценить ее роль в формировании сердечнососудистых осложнений и перспективу их восстановления, а также возможность возникновения фатальных аритмий, что имеет принципиальное значение для физиологии и фундаментальной медицины.

Исследования прогрессирующего снижения систолической функции сердца выявили не только нарушения резервных возможностей церебральной ауторегуляции, но и судорожную готовность, которая не всегда связана с ишемией мозга. Эти результаты расширяют представления о физиологических механизмах, провоцирующих неврологические осложнения при кардиальных дисфункциях.

Полученные результаты не только формируют фундаментальные представления о механизмах взаимообусловленности церебральных и кардиальных изменений при СА мозга, но и служат основой для разработки терапевтических мероприятий.

Практическое значение работы. Результаты исследований акцентируют внимание врача на взаимообусловленности церебральных и кардиальных дисфункций при СА мозга разной этиологии. При этом особое внимание следует уделять функциональному состоянию сердечно-сосудистой системы, где могут возникать наиболее опасные изменения, которые не только усугубляют неврологические расстройства, но и провоцируют жизнеугрожающие аритмии, являющиеся причиной внезапной сердечной смерти даже после неврологического восстановления.

Установлено, что уменьшение диастолического резерва сердца, предшествующее снижению систолической функции, может служить предиктором возникновения кардиальных дисфункций, обусловленных СА мозга.

Экспериментальное апробирование некоторых противосудорожных препаратов первого ряда выбора показало, что снижение с их помощью судорожной активности неодинаково влияет на функциональные возможности сердца. Поскольку циркадные изменения функциональных возможностей сердца ассоциированы с СА мозга, кардиальную терапию необходимо проводить с учетом возникающих в течение суток изменений пик-волновой активности мозга.

При прогнозе сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных СА мозга, и разработке эффективных способов их лечения следует учитывать индивидуальную чувствительность организма к гипоксии. В случае его низкой резистентности к недостатку кислорода необходимо проводить антиишемическую кардиопротективную терапию одновременно с противосудорожной.

Внедрение результатов исследования в практику. На основании результатов исследований разработаны и опубликованы научно-практические и учебно-методические рекомендации, которые апробированы и внедрены в научно-исследовательскую работу отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии Московского НИИ психиатрии — филиал ФГБУ «ФМИЦПН» Минздрава РФ (акт о внедрении); в практическую работу лаборатории архитектоники мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии» (акт о внедрении); в учебный процесс и научно-исследовательскую работу Института биологии и химии ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет» (акт о внедрении).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

¡.Уровень прогрессирующей судорожной активности мозга предопределяет разные механизмы гемодинамики и вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, что отражает взаимосвязь церебральных и кардиальных дисфункций.

2. Уменьшение диастолического резерва сердца, предшествующее снижению систолической функции, может служить предиктором возникновения кардиальных дисфункций, обусловленных судорожной активностью мозга.

3. Пролонгированное увеличение неконвульсивной судорожной активности мозга у крыс линии \VAGZRij усугубляет изменения гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма, а ее снижение протпвосудорожными препаратами разного механизма действия неодинаково сказывается на функциональных возможностях сердца.

4. Циркадные изменения функциональных возможностей сердца при абсансной судорожной активности сопряжены с пик-волновой активностью мозга.

5. Прогрессирующее снижение систолической функции сердца по-разному сказывается на резервных возможностях ауторегуляции церебральной гемодинамики и проявлении судорожной активности.

6. Судорожная активность мозга, возникающая при локальном нарушении церебральной мнкроциркуляции, вносит свой вклад в формирование сердечнососудистых дисфункций и перспективу их восстановления.

Апробация результатов исследования

Диссертация доложена, обсуждена и рекомендована к защите на совместном заседании кафедр анатомии и физиологии человека и животных, биохимии, молекулярной биологии и генетики Института биологии и химии ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет»; на заседании кафедры физиологии и общей патологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ им. М. В. Ломоносова; на заседании секции Ученого совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН «Космическая физиология и биология». Основные положения работы изложены и обсуждены на съездах Физиологического общества им. И. П. Павлова (2004, 2010, 2013); физиологов России (Москва, 2007); V международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2008); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психслогии» (Судак, 2010, 2011, 2013, 2014); конференции неврологов Северо-Западного федерального округа РФ «Актуальные проблемы неврологии» (Сыктывкар, 2010, 2013); всероссийской конференции «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск 2011, 2012); III съезде физиологов СНГ (Ялта, 2011); международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень 2011, 2012, 2013, 2014); конференции «Кардионеврология» (Самара, 2011); II национальном конгрессе «Кардионеврология» (Москва, 2012); European Congress of Cardiology (Lisboa, Portugal, 2013); российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург, 2013); XXVI International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function (China, 2013); International Congress on Parkinson's Disease (France, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, из них две монографии и 16 статей в рецензируемых журналах, включенных в международные базы цитирования SCOPUS, Web of Science, Elsevier BV EMBASE, рекомендованных ВАК РФ. По результатам исследования опубликованы научно-практические и учебно-методическне рекомендации.

Личный вклад автора. Все результаты, представленные в диссертационной работе, получены лично автором. Автор самостоятельно сформулировал тему, определил цель и задачи исследования, разработал экспериментальные модели, опытные установки, провел экспериментальные исследования, статистический анализ полученных результатов и их интерпретацию, сформулировал выводы и практические рекомендации, написал текст диссертации, опубликовал результаты исследований в рецензируемых научных изданиях и внедрил их в практику.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 286 страницах, объем основного текста - 234 страницы, объем списка литературы - 52 страницы. Текст диссертации состоит из разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы, который включает 574 ссылки. Текст диссертации иллюстрирован 65 рисунками и 26 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Биологический материал

Работа выполнена на 977 половозрелых животных. В зависимости от конкретных задач исследования проводили на крысах-самцах линии \Vistar, АУАС/Яу с генетически детерминированной абсансной судорожной активностью, Крушинского-Молодкиной с генетически детерминированной аудиогенной судорожной активностью, а также на мышах линии С57ВЬ/6. Для решения конкретных задач использован большой арсенал адекватных физиологических и биохимических методов исследования.

Общая характеристика объема и методов исследования

№ п/п Методы исследования Изученные показатели п

1. Телеметрический мониторинг электрокардиограммы ЧСС; сегмент ST; интервалы RR, PQ, QRS, QT, QTc, TpeakTend; ВСР: SI, SDNN, RMSSD, TP (мс2), HF (мс2), LF (мс2), VLF (мс2), HFnu, LFnu, HF%, LF%, VLF%, LF/HF, 1С 275

2. Телеметрический мониторинг электроэнцефалограммы SWD мозга, длительность разрядов пик-волна, индекс пик-волновой активности. 195

3. Телеметрический мониторинг давления в аорте и ЦВД АДс, АДд, АДср, АДпульс, время систолы, время диастолы. ЧСС 117

4. Эхокардиография СВ, СИ, УО, УИ, ЧСС, КДР, КСР, ЗСс, ЗСд, ДЛАср, ССЦУВ, иЛСП, СНСДЗС, ССДЗС, ССРМ, период изгнания, напряжение стенки ЛЖ 327

5. Определение резервных функциональных возможностей сердца с помощью стресс-эхокардиогра-фии КДР, КСР, ЧСС, КДО, КСО, ФВ, ФУ, УО, СВ, ЗСс, ЗСд, ДЛАср, ССЦУВ, СНСДЗС, ССДЗС, ССРМ 251

6. Ультразвуковое допплеровское исследование сосудов иЛСП, диаметр сосуда, ОСК, Vps, Ved, ТАМХ, RI, PI, S/D 111

7. Транскраниальная допплерогра-фия Vps, Ved, ТАМХ, RI, PI, S/D 98

8. Мониторинг гемодинамики неипвазивным и инвазивным методами УО, УИ, СВ, СИ, ЧСС, ИРПЖ, ИУРПЖ, ИРЛЖ, ИУРЛЖ, ЦВД, ДЛАср, АДс, АДц, АДср, АДпульс, ИЭАР, лее, ИЛСС, ОПСС, ИПСС, ПИПСС 117

9. Магнитно-резонансная томография Мозг: размер очага инсульта. Сердце: КДО, КСО, ФВ, СВ 85

10. Определение моноаминов в ЦНС с помощью ВЭЖХ Норадреналин, дофамин, серотонин, ДОФУК, 5-ОИУК 74

11. Цитоспектрофотометрия Содержание и концентрация РНК в цитоплазме нейронов и глиоцитах 67

Все исследования проведены в строгом соответствии с основными биоэтическими «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ МЗСР РФ N708h от 23 августа 2010 г.) и требованиями Всемирного общества защиты животных (WSPA).

Экспериментальные модели

Моделирование конвульсивной судорожной активности мозга разного генеза и определение ее порога. Прогрессирующую CA у крыс линии Wistar создавали с помощью киндлинга (раскачки), ежедневного в/б введения субконвульсивной дозы пентилентетразола (ПТЗ, 24 мг/кг). Острые клонико-тонические судороги вызывали введением пороговой дозы ПТЗ. Судорожную активность определяли по пороговой дозе ПТЗ, индуцирующей припадок. Для этого животным в/в вводили 1%-ный раствор ПТЗ со скоростью 0,1 мл/мин с помощью инфузомата (Braun Perfusor Compact, Германия). Аудиогенные судороги у крыс линии Крушинского - Молодкиной индуцировали с помощью звукового воздействия (звонок) силой 100 дБ. Тяжесть аудиогенного судорожного припадка оценивали по общепринятой 5-балльной шкале (Крушинский JL В., I960).

Моделью неконвульсивной (абсансной) судорожной активности служили крысы линии WAG/Rij с генетически детерминированной абсансной судорожной активностью (Coenen А. М. L. et al., 2003; Luijtelaar Е. L. J. M., 2009). Исследования проведены в процессе нарастания CA у животных 6-, 9- и 12-меслчного возраста. Анализ ЭЭГ позволил определять среднее количество разрядов пик-волна, их среднюю продолжительность, а также индекс пик-волновой активности.

Доксорубициновая модель прогрессирующего снижения систолической функции сердца наиболее адекватно воспроизводит снижение сократительной способности миокарда разной степени тяжести (Казаченко А. А. и др., 2008; Лушникова Е. Л. и др., 2011). Крысам линии Wistar внутрибрюшшшо вводили доксорубицин фирмы «Farmohemi» (Нидерланды) в общей кумултгеной дозе 20 мг/кг, разделенной на 5 еженедельных инъекций. Кардиотокснческий эффект нарастающей дозы доксорубицина сопровождается постепенным увеличением количества поврежденных кардиомиоцитов (Непомнящих Л. М. и др., 2003; Schimmel К. J. et al., 2004). Для определения тяжести изменения систолической функции каждые три дня с помощью эхокардиографии оценивали объемную скорость кровотока в легочной артерии и фракцию выброса левого желудочка.

Модель прогрессирующего снижения систолической функции сердца методом дробного дозированного олеоторакса. Крысам линии Wistar в каждую плевральную полость дробно вводили силиконовое масло (Федоров В. II. и др., 2006; Румянцева Т. А. и др., 2009). Первое введение масла осуществляли в дозе по 1,5 мл/100 г массы крысы, второе - через месяц по 1 мл/100 г. Плевральную пункцию выполняли под общей анестезией смесью золетил, рометдр (20 и 10 мг/кг соответственно). Увеличение внутриплеврального давления приводит к сдавливанию легочных сосудов и повышению давления в легочной артерии. Это усиливает нагрузку на правые отделы сердца с формированием в последующем хронической правожелудочковой недостаточности. Прогрессирующее снижение сократительной способности миокарда оценивали с помощью ЭхоКГ.

Локальное нарушение церебральной микроцнркуляцин моделировали с помощью фокального фотохимическое тромбирования сосудов коры мозга (Watson B.D. et al., 1985; Kuroiwa T. et al., 2009). Над теменной областью коры левого полушария в черепе (3 мм от брегмы и 3 мм латеральнее от средней линии) сверлили отверстие диаметром 2,5 мм, оставляя тонкую костную пластинку, около 0,1 мм. Затем в хвостовую вену животного вводили бенгальский розовый (20 мг/кг, разведенный в 0,9% растворе NaCl). Спустя 5 мин в отверстие черепа вставляли световод диаметром 2 мм и облучали лазером зеленой области спектра (530 нм). Бенгальский розовый фотоактивен под действием зеленого света, что приводит к агрегации тромбоцитов, тромбообразованию в кровеносных сосудах в месте действия лазера. Объем нарушения микроциркуляции мозга оценивали с помощью МРТ.

Моделирование структурно-функцнональных изменений дофамннерги-ческнх нейронов нигростриатной системы (ДННС). Для моделирования досимптомных изменений мышам линии C57BL/6 двукратно с интервалом 2 ч подкожно вводили 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП, «Sigma», Германия) в дозе 12 мг/кг с 30 мкл физраствора (Хаиндрава В. Г. и др., 2010; Сапронова А. Я. и др., 2011; Ugrumov M. V., 2011). Для воспроизведения ранних симптомных изменений ДННС указанную дозу нейротоксина вводили четырехкратно через каждые 2 ч (Sedelis M. et al., 2000). При моделировании тяжелых изменений ДННС животным четырехкратно, с интервалом 2 ч, вводили МФТП в дозе 18 мг/кг (Угрюмов М. В., 2011; Jackson-Lewis V.et al., 2007). Контрольные животные получали тот же объем физраствора.

Определение резервных функциональных возможностей сердца. Функциональный кардиальный резерв оценивали методом стресс-ЭхоКГ с добутамином (Tontodonatia M., 2011). Пробу проводили в состоянии седации. Добутамин вводили внутривенно с помощью инфузомата (Braun Perfusor Compact, Германия) по протоколу введения 10 —* 20 —> 30 —> 40 —► 50 —► 60 —> 70 —» 80 мкг/кг/мин. Продолжительность введения каждой дозы добутамина составляла 5 мин. Во время стресс-теста проводили онлайн-регистрацию ЭКГ и оценивали вариабельность сердечного ритма. С помощью ЭхоКГ в В-, М-, PW-режимах рассчитывали СВ, ФВ, УО, ССЦУВ, ССРМ левого желудочка. Диагностическим критерием ишемии считали элевацию сегмента ST > 2 мм.

Функциональные тесты для выявления резервных возможностей церебральной ауторегуляции. Для оценки метаболического звена ауторегуляции применяли гнперкапническую пробу (Лелюк В. Г., 2003). С этой целью проводили ингаляцию смеси 5-7% углекислого газа с воздухом в течение 1-2 мин. Резервные возможности миогенной регуляции определяли пробой с кратковременной компрессией общей сонной артерии. По степени изменения скоростных показателен кровотока в базнлярной артерии мозга при триплексном сканировании судили о резервных возможностях метаболического и многенного звеньев ауторегуляции.

Достоверность полученных данных. Достоверность полученных результатов обеспечена высокоточными, современными методами исследования, большим объемом выборок в каждом варианте исследования и использованием адекватных статистических методов обработки данных. Статистическую обработку

результатов исследования проводили с помощью методов вариационной статистики, используя пакеты прикладных программ Statistica 6.0 к Microsoft Excel 2002. Применяли общепринятые методы параметрической и непараметрической статистики. В случае независимых выборок сравнение средних величин проводили по t-критерию Стьюдента, U-теста Манна - Уитни, Вальда - Вольфовица, а в случае зависимых - по критерию Вилкоксона. Проверку принадлежности выборок к нормальному распределению осуществляли с помощью критерия Колмогорова -Смирнова. Кроме того, проведен корреляционный анализ по Спирмену и Пирсону. Результаты исследования представлены в виде M ± SEM (среднее ± стандартная ошибка среднего). Значимыми считали результаты со степенью достоверности не ниже 95%.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Регуляция сердечного ритма при разном уровне судорожной активности мозга

Изучены механизмы вегетативной регуляции сердечного ритма при возбуждении ЦНС, индуцированном пентилентетразоловым киндлингом, провоцирующем разный уровнь судорожной активности (СА) мозга. После введения субконвульсивной дозы ПТЗ в течение 7 и 27 сут на ЭЭГ увеличивалось количество пик-волновых разрядов (рис. 1) и снижалась пороговая доза ПТЗ, вызывающая кло-нико-тонические судороги, что свидетельствует о повышении СА \:озга животных.

Анализ результатов мониторинга ВСР выявил, что при разном уровне СА (7- и 27-суточный киндлинг) преобладают различные механизмы регуляции сердечного ритма. Даже начальные этапы формирования СА оказывают модулирующее влияние на вегетативную регуляцию сердца. Так, повышенная СА после 7-дневного киндлинга приводит к увеличению индекса напряжения на 30% и снижению общей мощности спектра на 22% (табл. 1). При этом симпато-вагапьный индекс (LF/HF) снижается более чем в 3 раза, что указывает на повышение парасимпатической активности. Кроме того, индекс централизации управления ритмом сердца снижается более чем в 2 раза.

Повышение С А после длительного киндлинга ведет к серьезной перестройке системы вегетативной регуляции функций сердца. Так, 27-дневный киндлинг значительно увеличивает индекс напряжения, который превышает этот показатель после 7-дневной раскачки на 33%, а контрольный уровень на 73%.

hV

itpil' ГГГП1 1- Синхронная телеметричес-« кая онлайн-регистрация ЭКГ (А) и А ЭЭГ (Б) после 27-суточной ПТЗ-

НП

индуцированнои судорожной

активности мозга крысы линии Wistar (программа LabChart 7)

St *

Таблица 1. Изменение вариабельности сердечного ритма у крыс линии \Vistar при пентилентетразоловом киндлинге

ВСР Контроль После 7-дневного киндлинга После 27-дневного киндлинга

7,5±0,62 9,75±0,71 р < 0,05 12,95±1,09 р < 0,01

НЯ 306±22,54 326±26,71 р > 0,05 292±23,75 р > 0,05

Ю^Б 4,06±0,37 9,8±0,9 р< 0,001 4,6±0,38 р > 0,05

БОШ 13,01±0,84 10,0±0,72 р < 0,05 9,6±0,77 р < 0,05

ТР, мс2 50,02±3,7 39±3,24 р < 0,05 38±3,46 р < 0,05

НГ, мс" 6,68±0,61 14,6± 1,39 р < 0,001 4,7±0,4 р < 0,05

1Л% мс2 24,44±2,54 15,5±1,25 р < 0,01 23,9± 1,64 р > 0,05

УЬБ, мс2 18,9±1,69 9,8±0,85 р< 0,001 9,45±0,86 р < 0,001

НГ, % 15,04±1,15 36,9±3,35 р < 0,001 11,7±0,9 р < 0,05

ЬР, % 50,32±3,26 36,84±2,76 р < 0,01 64,7±5,07 р < 0,05

уи, % 34,61±2,62 25,1±2,13 р < 0,05 23,6±2,1 р < 0,01

ОТ, пи 22,26±1,22 48,7±4,48 р< 0,001 15,8±1,12 р < 0,01

и, пи 77,69±5,86 51,5±4,63 р < 0,01 82,37±7,38 р > 0,05

1С 22,56±1,92 10,86±0,92 р < 0,001 14,54±1,32 р < 0,01

и/ир 3,66±0,39 1,06±0,09 р < 0,001 5,09±0,48 р < 0,05

Общая мощность спектра и SDNN остаются сниженными. Симпато-вагальный индекс увеличивался по сравнению с начальным этапом киндлинга в 4,8 раза, а по сравнению с контролем - в 1,4 раза. Спектральный анализ ВСР свидетельствует о том, что нарастание СА сопровождается прогрессирующим повышением тонуса симпатических влияний на сердце и снижением парасимпатических. Известно защитное действие вагусной активности. Так, ее увеличение улучшает вегетативную регуляцию сердечного ритма и облегчает сердечную недостаточность при судорожных состояниях (Яопкатеп Е. е1 а1., 2006), тогда как снижение активности вагуса коррелирует с повышением риска внезапной сердечной смерти при эпилепсии (БеОю^ю СИ. й а1., 2010; ТЬауегГ Г. й а1., 2010).

Таким образом, анализ ЭКГ показал, что независимо от уровня СА ВСР остается одинаково сниженной через 7 и 27 дней киндлинга. Снижение индекса ЬР/НР после 7-дневного киндлинга в значительной мере отражает компенсаторную реакцию вегетативной нервной системы. Однако увеличение стрессового индекса указывает, что достигнутый результат получен ценой значительного напряжения механизмов регуляции. Обнаруженное в это время увеличение <ЗТс, Треак-Тепс1, а также снижение и ТР свидетельствует о том, что компенсаторные

механизмы не могут предотвратить высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий. Высокая СА после 27-дневного киндлинга сопровождается смещением вегетативного баланса в сторону роста тонуса симпатической системы, что может привести к декомпенсации и донозологическому состоянию.

2. Влияние прогрессирующей судорожной активности на функциональные

возможности сердца

Одна из важных проблем прикладной физиологии заключается в поиске адекватных предикторов кардиальных дисфункции при прогрессирующей СА. Для ее решения проведено комплексное физиологическое исследование инотропных и люзитропных резервов миокарда крыс линии Wistar в зависимости от СА. С помощью ЭхоКГ и телеметрической системы регистрации ЭКГ в режиме онлайн изучена толерантность миокарда к нагрузке, а также его систолический и диастолический резерв при стресс-тесте с добутамином.

По уровню толерантности к нагрузке можно судить о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы (Аронов Д. М., 2007; Котовская А. Р., 2007; Ушаков И Б.и др., 2007, 2012; Григорьев А. И. и др., 2012; Воронков Ю. И., 2012; Виноградова О. Л. и др., 2012). По мнению Комитета экспертов ВОЗ, Европейского общества кардиологов, при проведении стресс-теста мерой нагрузки является ЧСС, а критерием достижения максимальной нагрузки - ишемические изменения сегмента ST на ЭКГ (Gibbons R. J., 2002; Sicari R. et al., 2008).

Результаты исследования показали, что повышение СА снижает порог ишемии при стресс-тесте с добутамином. У контрольных животных ишемические изменения на ЭКГ возникают после инфузии добутамина 80 мкг/кг/мин, при этом ЧСС превышает исходный уровень на 57% (рис. 2). У животных, подвергавшихся 7-суточному киндлингу, ишемия миокарда выявлена после инфу:ши добутамина 60 мкг/кг/мин, что свидетельствует о снижении толерантности к нагрузке. На фоне продолжительного 27-дневного киндлинга ишемически значимые изменения сегмента ST возникают при увеличении ЧСС на 30% после инфузии добутамина 50 мкг/кг/мин. Снижение толерантности к нагрузке при фармакологическом стресс-тесте обусловлено уменьшением миокардиального и коронарного резервов (Саидова М. А., 2009). С этой целью в клинической практике оценивают систолический и диастолический функциональные резервы, что позволяет выявить жизнеугрожающие нарушения, определить прогноз и тактику лечения. Поэтому, используя стресс-ЭхоКГ с добутамином, изучили резервные инотропные и люзитропные возможности миокарда при нарастающей СА мозга.

Функциональная нагрузка добутамином 40 мкг/кг/мин после 27-суточного киндлинга начинает увеличивать ЧСС, что сопровождается снижением исследованных показателей гемодинамики по сравнению с контролем (рис. 2, 3).

Важным критерием систолической дисфункции является снижение ФВ. При стресс-тесте она дает представление об интегративном функциональном состоянии миокарда на каждом этапе нагрузки. Ишемические изменения в миокарде, индуцированные стресс-тестом, после 27-суточного киндлинга сопровождаются снижением ФВ на 26%, тогда как после 7-суточного киндлинга, как и у контрольных животных, изменений не выявлено (рис. 2). Более того, высокая СА (27-дневный киндлинг) сопровождается снижением ФВ при дозе добутамина 50 мкг/кг/мин, вызывающим ишемию миокарда, тогда как у контрольных крыс в этот период происходит максимальное увеличение ФВ. Это свидетельствует о более раннем истощении систолического резерва при высокой СА.

добугамин, ммг/кг/мим

добугэммч,мкг/кг/мин

«обутами», мкг/кг/мим »>6уг.»и». «,«г/и</тии

Рис. 2. Динамика изменения (по сравнению с исходным уровнем) ЧСС, ФВ, СВ, УО, ССЦУВ и ССРМ при стресс-ЭхоКГ с добутамином у крыс линии \Vistar с разной судорожной активностью. 1 - контрольные животные; 2 - после 7-суточного киндлинга; 3-после 27-суточного киндлинга; * р< 0,05; ** р< 0,01; *** р < 0,001

Результаты исследования скоростных показателей сокращения ЛЖ (ССЦУВ) выявили, что ишемические изменения, индуцированные добутамином, сопровождаются снижением ССЦУВ (на 25%) только после 27-дневного киндлинга.

Проведение функциональной нагрузки позволило изучить динамику СВ при повышении СА мозга. Известно, что СВ отражает интегративный кровоток, который пропорционален доставке кислорода. Анализ полученных результатов показал, что максимальная нагрузка, вызывающая ишемию миокарда, на фоне СА (7- и 27-суточный киндлинг) сопровождается снижением СВ, тогда как у контрольных животных в этот период изменений не обнаружено.

Рис. 3. Снижение СВ, ФВ и УО при стресс-ЭхоКГ у крыс линии \,%1аг после 27-суточного киндлинга (Б) по сравнению с контролем (А) при инфузии в обоих случаях 40 мкг/кг/мин добутамина. М-режим ЭхоКГ

Таким образом, СА при функциональной нагрузке является одним из факторов снижения интегративной тканевой перфузии.

В клинической практике сопоставление пульсовых показателей гемодинамики (УО) с показателями минутной работы левого желудочка (СВ) позволяет раньше выявить и прогнозировать систолическую дисфункцию. Исследования показали, что высокая СА (27-дневный киндлинг) сопровождается снижением УО при дозе добутамина 50 мкг/кг/мин, вызывающей ишемию миокарда, тогда как у контрольных животных в этот период УО не изменялся. Полученные результаты указывают на более раннее истощение систолических возможностей при высокой СА.

Таким образом, анализ результатов исследований (ЧСС, ФВ, УО, СВ, ССЦУВ) свидетельствует о том, что повышение СА сопровождается снижением систолических возможностей ЛЖ и толерантности к нагрузке.

Поскольку нарушение расслабления миокарда может приводить к развитию диастолической сердечной недостаточности, то для объективной оценки функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы при разной СА необходимо оценить не только систолический, но и диастолический резерв. Установлено, что у контрольных животных скорость расслаблгния миокарда (ССРМ) максимально увеличивается (на 68%) при дозе добутамина 40 мкг/кг/мин и сохраняется на этом уровне при ее нарастании до 60 мкг/кг/мин. После 7-суточного киндлинга максимальное значение ССРМ сохраняете; прн меньшей функциональной нагрузке (добутамин 20^Ю мкг/кг/мин). Это свидетельствует о том, что на фоне 7-суточного повышения СА происходит более раннее снижение диастолического резерва (Picaño Е. et al., 2009). Функциональная нагрузка на фоне высокой СА (27-суточный киндлинг) не сопровождается характерным увеличением ССРМ, а при систолической дисфункции, обусловленной ишемией миокарда, происходит её снижение, чего не наблюдается у животных других групп. Полученные результаты указывают на то, что высокая судорожная активность приводит к снижению диастолического резерва и возникновению диастолической дисфункции при меньшей функциональной нагрузке.

Таким образом, повышение CA сопровождается снижением функциональных возможностей сердечно-сосудистой. При этом уменьшение диастолического резерва, которое предшествует снижению систолической функции при стресс-тесте, может служить предиктором возникновения кардиальных нарушений, обусловленных повышенной CA.

3. Изменения гемодинамики при судорожных состояниях разной этиологии

Судорожный синдром имеет полиэтиологичную природу (Engel J., 2013) с преимущественным постиктальным проявлением сердечно-сосудистых дисфункций (Кошелев В. Б., 2002; Espinosa Р. et al., 2009; Schuele S. U. et al., 2009; Bateman L. M. et al., 2010; Tao J. X. et al., 2010). При этом для разных типов судорог характерны структурно-функциональные повреждения в различных селективно чувствительных отделах мозга (Duncan J. S. et al., 2002; Семиохина А. Ф. и др., 2006). В связи с этим возникает вопрос: как судороги разного генеза сказываются на механизмах вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы?

Для его изучения провели комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы, которая включала исследование параметров гемодинамики венозной системы, правого желудочка, легочной артерии, левого желудочка, артериальной системы (рис. 4). Последовательная оценка компонентов гемодинамики позволила определить не только степень напряжения всей системы в постиктальный период, но и функциональное состояние отдельных её элементов. Это дает возможность выявить «критические» звенья в системе кровообращения после судорог и прогнозировать характер дальнейших физиологических изменений.

При изучении физиологических механизмов CA наиболее часто используют экспериментальные модели, где CA индуцирована фармакологическими препаратами и аудиогенными воздействиями. Вместе с тем хорошо известно, что механизмы запуска и реализации судорожных припадков в этих моделях связаны с разными отделами мозга (Franke Н. et al., 2001; Семиохина А. Ф. и др., 2006;

Диа.сос 0.25 его ф ДИЭМеТр ЛА HR 32212- 5'w ЩМСС PS — í V

WSd

МЖПд

LVlDd

Легочная артерия

LVPWd

гажп

EDV(Cut>e) O.ÍSffll SVfCube) 0.43 iaf EF(Cvibe) 8S.1 % CQfCube} 0112Í/rnin:

TAMAX 64.67

ИЛСП

Рис. 4. Изменение скоростных (А) и объемных (Б) показателей сердца крысы линии Wistar после ПТЗ-индуцированных судорог. ЭхоКГ в импульсноволновом и М-режимах

Исмайлова X. Ю. и др., 2007). В связи с этим изучены физиологические механизмы постиктальных гемодинамических изменений в зависимости от этиологии фактора, индуцирующего СА мозга.

Результаты исследования состояния венозного русла не выявили изменений ЦВД у животных после ПТЗ-индуцировнных и аудиогенных судорог. Кроме того, в обеих моделях на фоне нормальной преднагрузки (ЦВД) возрастает инотропная функция ПЖ, что приводит к повышению индекса ударной работа ПЖ (рис. 5). Это сопровождается выраженными изменениями легочной гемодинамики. Так, давление в легочной артерии после ПТЗ-индуцированных и аудиогенных судорог возрастает на 63,6 и 41,6% соответственно, а ЛСС и ИЛСС увеличиваются в обоих вариантах исследований более чем в 1,5 раза.

Анализ объемных (КДО, КСО, УО, УИ) и скоростных (линейная скорость кровотока в аорте, СВ, СИ, скорость выброса сердца, ССЦУВ) параметров гемодинамики левого желудочка не выявил статистически достоверных различий не только между группами животных, но и по сравнению с контролем Исследование

Рис. 5. Артериальное (А) и центральное венозное (Б) давление у крыс линии \Vistar после ПТЗ-индуцированных судорог. Телеметрическая онлайн-регистрация

локальной сократимости и релаксации ЗС выявило снижение скоростных показателей систолического утолщения ЗС ЛЖ, что может свидетельствовать о ранних ЭхоКГ-признаках ишемии миокарда ЛЖ. Так, после ПТЗ-индуцированных и аудиогенных судорог СНСДЗС снижалась на 47,3 и 42,6%, а ССДЗС - на 29,4 и 25,2% соответственно. Кроме того, у животных обеих групп отмечается нарушение диастолической функции сердца. Об этом свидетельствует статистически достоверное снижение ССРМ после ПТЗ-индуцированных и аудиогенных судорог на 26,6 и 29% соответственно. При этом среднее напряжение стенки ЛЖ, а также индекс ударной работы ЛЖ увеличиваются у животных обеих исследованных групп. Согласно данным литературы, аналогичные изменения сопровождаются увеличением потребности миокарда в кислороде (Ушаков И. Б., 2002; Антонов А. А.. 2004; Григорьев А. И. , 2012; Лебединский К. М., 2012). Снижение скорости систолического утолщения ЗС (СНСДЗС, ССДЗС) и нарушение диастолической функции на фоне повышения потребности миокарда в кислороде свидетельствуют об ишемических изменениях в ЗС ЛЖ. Полученные результаты согласуются с

результатами исследований, полученными ранее (Sherif F.et al., 2009; Алипов H.H., 2009; Бяловский Ю. Ю., 2010; Лебедь Е. И. и др., 2010), и отражают проявление относительной коронарной недостаточности, обусловленной дисбалансом доставки и потребления кислорода.

Постиктальный период сопровождается статистически достоверным повышением АДс, АДд, АДср, АДпульс как при ПТЗ-индуцированных, так и при аудиогенных судорогах. Кроме того, у животных обеих групп выявлено значимое повышение ОПСС, ИПСС, ПИПСС, что свидетельствует о нарушении периферической циркуляции. Результаты исследования показали, что повышение постнагрузки ПЖ и ЛЖ (АД, ДЛАср, ОПСС, ЛСС), увеличение ударной работы, напряжения стенок ЛЖ, снижение скорости систолического утолщения ЗС, нарушение диастолической функции происходят как при аудиогенных, так и при ПТЗ-индуцированных судорогах.

Таким образом, комплексная физиологическая оценка постиктальных изменений гемодинамики не выявила существенных различий после судорог, индуцированных этиологически разными факторами.

4. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы при прогрессирующей абсансной судорожной активности и ее коррекции

Основные признаки, характерные для абсансной судорожной активности (АСА), впервые были зарегистрированы на электроэнцефалограмме и описаны F. А. Gibbs и соавт. еще в 1935 г. С тех пор изучение фундаментальных основ этой проблемы не только не потеряло актуальности, но и значительно расширило направления исследований, в том числе в области кардиоцеребральных дисфункций. Однако взаимообусловленность церебральных и кардиальных дисфункций в процессе прогрессирования АСА, как и других видов судорожной активности, остается во многом неизученной. В связи с этим изучены функциональные особенности гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма при прогрессировании неконвульсивной судорожной активности мозга и ее коррекции у крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированной АСА. Основным показателем абсансной судорожной активности является спонтанно возникающая генерализованная SWD-активность (рис. 6).

Рис. 6. Синхронная телеметрическая онлайн-регистрация сигналов ЭКГ (А) и ЭЭГ (В). На ЭЭГ типичный спонтанный пик-волновой разряд у крыс линии ХУАй/ЯУ (программа ЬаЬСЬай

4л ^ vjyo ^ v | ! | j ... . 1 Ii .LI. Ii. i.L|.|.|i.jüi

| II ihn и чмН

: uij ! Ii •о.г 1:21:0« 1*1:06 1*1:08 lliliÄ^ I fllHVi'jl |i I ii |,|:|]' 1 1 1 В

Исследования проведены на животных 6-, 9- и 12-месячного возраста. Полученные результаты сопоставлены с аналогичными показателями у крыс линии \Vistar указанного возраста без судорожной активности. У животных трех возрастных групп исследовали гемодинамику, ВСР до и после коррекции судорожной активности конвулексом.

Как показали результаты исследования, увеличение возраста животных с абсансной судорожной активностью сопровождается повышением пик-волновой активности мозга. Так, у 9-месячных крыс линии по сравнению с

6-месячными, среднее количество 8\\ТЭ за час увеличивается на 55%. В 12-месячном возрасте этот показатель повышается еще на 41 Уо. Причем с возрастом увеличивается не только количество БиТ), но и их продолжительность.

Согласно результатам анализа ВСР (табл. 2), у 9-месячных животных по сравнению с 6-месячными статистически достоверно снижена мощность спектра, а также увеличены симпато-вагальный индекс и доля низкочастотного компонента в общей мощности спектра, что указывает на повышение активности симпатического звена регуляции. Дальнейшее нарастание активности у

12-месячных животных сопровождается одновременным снижением (р <0,01) как высокочастотного, так и низкочастотного компонента ВСР, а также увеличением сверхнизкочастотного.

Таблица 2. Изменение вариабельности сердечного ритма и длительности интервалов реполяризации левого желудочка (С?Тс) у крыс линии \УАО/11у разных возрастных групп до и после коррекции судорожной активности конзулексом

Показатели 6 мес 9 мес 12 мес

до коррекции после коррекции до коррекции после коррекции до коррекции после коррекции

НЯ 252±24,9 274±23,8 248±21,8 254±22,6 276±27,9 284±24,1

10,8±0,99 15,2±1,33 * 12,8±1,27 14,1±1,06 6,8±0,63 7,2±0,62

4,7±0,34 6,2±0,50 - 5,7±0,52 6,2±0,49 3,4±0,27 3,8±0,28

ТР, мс2 96,1±7,37 124±9,14 * 67,7±6,16 * 71,7±5,56 58±4,80 68,2±5,28

НР, мс" 13,5±1,04 15,8±1,29 9,5±0,81 * 15,6±1,43 — 4,9±0,49 *' 6,4±0,42 "

ЬР, мс2 41,1±3,74 35±2,71 38,5±3,27 44,8±4,01 24,6± 1,91 * 28,6±2,18

У1Л%мс2 42,1±4,29 72,9±6,70 - 19,7±1,81" 11,3±1Д2 — 28,5±2,72 * 33,2±2,58

НР, % 13,9±1,21 12,7±1,16 14,0±1,27 21,7±1,75 — 8,44±0,64" 9,38±0,72

% 42,5±3,06 28,2±2,65" 56,8±4,99 * 62,4±5,35 42,4±3,47 * 41,9±3,17

УЬР, % 43,5±3,52 58,9±4,53 - 29,1±2,67 * 15,7±1,49 " 49,1±5,0 " 48,6±4,49

НР, пи 24,7±2,14 31,1±2,30 19,7±1,73 25,8±1,90 - 16,6±1,58 18,2±1,57

и, пи 75,2±5,82 68,8±5,33 80,2±6,88 74,1±5,66 83,3±8,49 81,7±7,80

1Л7НР 3,04±0,27 2,21±0,19 * 4,05±0,33 * 2,87±0,25 * 5,02±0,38 4,46±0,42

1С 6,16±0,55 6,82±0,72 6,12±0,55 3,59±0,33 " 10,8±1,13 " 9,65±0,73

С>Тс, мс 167±12,9 117±10,6 * 172±15,8 112±11,5- 187±16,3 148±12,1

Примечание. * р< 0,05, ** р < 0,01, по сравнению с предыдущей возрастной группой; * р < 0,05, ^ р < 0,01 по сравнению с соответствующей возрастной группой до коррекции

Все это отражает глубокие изменения механизмов не только симпатической, но и парасимпатической регуляции функций сердца. Подтверждением служит увеличение индекса централизации. Более того, у 12-месячных животных по сравнению с 9-месячными легочное сосудистое сопротивление и общее периферическое сопротивление увеличиваются на 43 и 40%, что соответственно составляет 11,2±1,07х103 дин«с*см ~5 и 88,7±8,42х103 дин'с-см"5. У 6- и 9-месячных животных показатели гемодинамики статистически достоверно не различаются.

Обращает на себя внимание тот факт, что высокий уровень СА у всех возрастных групп животных с абсансной судорожной активностью сопровождается увеличением (р < 0,01) интервалов реполяризации левого желудочка по сравнению с крысами соответствующего возраста линии \Vistar без СА. Это подтверждает предположение, что изменения длительности интервалов реполяризации левого желудочка у крыс линии ХУАС/Яц связано с судорожной активностью. Полученные результаты согласуются с исследованиями пациентов, страдающих эпилепсией, у которых также обнаружено увеличение интервала <ЗТс (АкаЬп Б. е1 а1., 2003; ВгоЛегеЮпе Я. й а1., 2010).

Таким образом, мониторинг ЭКГ у животных с АСА выявил возраст-зависимое повышение пик-волновой активности мозга, сопровождающееся неодинаковыми изменениями ВСР. У крыс линии \Vistar 6-12-месячного возраста без судорожной активности ВСР статистически достоверно не различается. Сопоставление результатов этих исследований свидетельствует о том, что уровень спайк-волновой активности сказывается на характере нейровегетативной регуляции сердца.

Согласно результатам клинических исследований, применение некоторых противосудорожных препаратов нарушает механизмы вегетативной регуляции сердца и служит причиной возникновения жизнеугрожающих аритмий (Беусепси С. Й а1., 2010; ЬоШАэ Р. А. е1 а1., 2012). В связи с этим возникает правомочный вопрос: можно ли, снижая СА с помощью противосудорожной терапии, предотвратить или снизить изменения вегетативной регуляции сердца? Для его решения использовали препарат конвулекс, применяемый для лечения АСА. Судя по результатам анализа ВСР, снижение СА мозга конвулексом способствует улучшению измененной вегетативной регуляции сердца у 6- и 9-месячных животных с АСА, при этом снижается централизация управления ритмом сердца и уменьшается интервал реполяризации левого желудочка (табл. 2).

Однако остается открытым вопрос о том, зависит ли характер изменений ВСР от уровня СА. Результаты исследований показали, что снижение 5\\ТЭ активности мозга после коррекции СА конвулексом не всегда однозначно влияет на ВСР у животных разных возрастных групп с АСА. У 12-месячных животных в отличие от 6- и 9-месячных введение конвулекса снижает пик-волновую активность, но не улучшает измененную вегетативную регуляцию сердца и не снижает увеличенный (по сравнению с крысами \Vistar) интервал реполяризации левого желудочка. Одна из причин кардиальных дисфункций при АСА связана с нарушением центральных механизмов вегетативной регуляции (Акег II. О. й а1., 2002; УапапП Н. II. а1., 2008). Хотя 5\\ПЭ при АСА не столь продолжительны, однако они могут повторяться сотни раз в сутки, что серьезно нарушает функциональное состояние центральной нервной системы. Это может приводить к хроническим изменениям в

вегетативных центрах, которые постоянно стимулируются или блокируются повторяющимися пик-волновыми разрядами (Wasterlain С. G. et al., 2003; Stewart М. et al. 2009).

В связи с этим полученные результаты дают основание полагать, что лечение абсансной судорожной активности конвулексом улучшает центральные механизмы вегетативной регуляции сердца. Однако если прогрессирующая CA мозга превышает определенный уровень, то усугубляющиеся изменения и вегетативных центрах регуляции сердечно-сосудистой системы не восстанавливаются даже после терапевтического снижения CA.

5. Влияние коррекции абсансной судорожной активности на функциональные возможности сердца

Изучены особенности регуляции сердечного ритма и стресс-индуцированный порог возникновения коронарной ишемии у крыс линии WAG/Rij до и после коррекции АСА терапевтическими дозами препаратов первого ряда выбора -ламотриджином и конвулексом. Все исследования проводили после того, как индекс пик-волновой активности на фоне коррекции ламотриджином и конвулексом уменьшался (р < 0,001) и составлял в среднем 3,1±0,27% (до коррекции - 5,4±0,41%).

Результаты исследования показали, что нарастающая функциональная нагрузка, индуцированная стресс-тестом (40-60 мкг/кг/мин добутамина), увеличивает ЧСС у контрольных животных, а при дозе добутамина 60 мкг/кг/мин ЭКГ регистрирует ишемические изменения миокарда (рис. 7). После коррекции АСА конвулексом реактивность сердца на стресс-тест увеличи зается и ЧСС нарастает, начиная с 10 мкг/кг/мин добутамина. Иная динамика изменений ЧСС наблюдается на фоне предварительной коррекции ламотриджином. Функциональная нагрузка, соответствующая 10—40 мкг/кг/мин добутамина, не увеличивает ЧСС. Однако дальнейшее нарастание нагрузки (50-70 мкг/кг/мин добутамина) приводит к значительному увеличению (р < 0,001) ЧСС, превышающему этот показатель у животных, получавших конвулекс. Кроме того, после коррекции АСА конвулексом, так же как и у контрольных животных, ишемические изменения миокарда возникают при функциональной нагрузке, соответствующей 60 мкг/кг/мин добутамина, тогда как при коррекции ламотриджином доза добутамина, вызывающая элевацию сегмента ST > 2 мм, составляет 70 мкг/кг/мин. Это указывает на то, что функциональные возможности сердца после коррекции АСА ламотриджином выше, чем после коррекции конвулексом. В пользу этого свидетельствуют результаты исследования ФВ левого желудочка (рис. 7). Оказалось, что после коррекции АСА конвулексом стрессовые нагрузки, соответствующие 40-60 мкг/кг/мин добутамина, сопровождаются более низкой ФВ, чем при коррекции ламотриджином (рис. 8).

Судя по результатам анализа ВСР, одна из причин разных функциональных возможностей сердца после коррекции АСА ламотриджином и конвулексом связана с особенностями вегетативной регуляции сердечного ритма при нарастающей нагрузке. Так, изучение динамики изменения RMSSD, отражающего активность парасимпатического звена вегетативной регуляции, в целом

500 450 | 400 1

* 350 300 250

20

8 -.-.-.-,-.-.-.-

0 10 20 30 4 0 50 60 70 добутамин, мкг/кг/мин

2

0 10 20 30 40 50 50 70

добутамин, мкг/кг/мин

ФРАКЦИЯ ВЫБРОСА

О 10 20 30 40 50 60 70 добутамии, мкг;кг/мин

!Ш550

20 30 40 50 добугамин, мкг/м/мин

БОШ

Рис. 7. Динамика изменения функционального состояния сердца у крыс линии \УАО/11У при стресс-тесте с добутаминовом на фоне предварительной коррекции АСА конвулексом (2) и ламотриджином (3); контроль (1). ЧСС и ФВ: *- изменения по сравнению с соответствующим исходным состоянием; ЯМБЗБ и * -

изменения по сравнению с графиком 1; # - сравнение изменений на графиках 2 и 3. *,#-р <0,05; **,##-р< 0,01; ***,###-р< 0,001

Рис. 8. ЭхоКГ в М-режиме после коррекции абсансной судорожной активности у крыс линии \УАС/11у ламотриджином: до введения добутамина (слева), стресс-ЭхоКГ с добутамином на фоне инфузии 40 мкг/кг/мин (справа)

свидетельствует о том, что пролонгированная функциональная нагрузка у животных контрольной и опытных групп сопровождается снижением парасимпатических влияний. Вместе с тем при увеличении дозы добутамина до 30 мкг/кг/мин абсолютные величины ЯМБЗБ у животных, получавших противоэпилептические препараты, были выше, чем у контрольных. Однако после того как доза добутамина у крыс, получавших конвулекс, достигала 40 мкг/кг/мин, ЯМЗЗБ уменьшался и достигал уровня снижения у контрольных животных. При нагрузке, соответствующей 40 - 60 мкг/кг/мин добутамина, на фоне коррекции

АСА ламотриджином RMSSD был статистически достоверно выше, чем у животных, получавших конвулекс. Аналогичные изменения выявлены при изучении общей мощности спектра. Стресс-тест на фоне предварительной коррекции АСА конвулексом по сравнению с ламотриджином сопровождается не только выраженным снижением SDNN при нагрузке, соответствующей 40-60 мкг/кг/мин добутамина, но и более ранними ишемическими изменениями в миокарде, что свидетельствует о перенапряжении регуляторных систем и срыве их функциональных возможностей.

Таким образом, в момент ишемических изменений миокарда (60 мкг/кг/мин добутамина) на фоне коррекции абсансной судорожной активности конвулексом парасимпатический тонус ниже, чем после ламотриджина. Это согласуется с клиническими и экспериментальными исследованиями, которые показали, что стимуляция вагуса улучшает вегетативную регуляцию сердечного ритма и ослабляет сердечную недостаточность при судорожных состояниях (Ponnusamy А. et al., 2012), а снижение вагусной активности коррелирует с повышением риска внезапной сердечной смерти при эпилепсии (DeGiorgio Ch. М. et al., 2010; Thayer J. F. et al., 2010). Результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что после применения конвулекса толерантность сердца крыс линии WAG/Rij к функциональной нагрузке ниже, чем после применения ламотриджина, поэтому его декомпенсация при стресс-индуцированном тесте возникает раньше.

6. Циркадные изменения функциональных возможностей сердца при абсансной судорожной активности

Исследования судорожной активности мозга свидетельствуют о том, что в разное время суток она существенно изменяется (Торшин В. И. и др., 2001; Федин А. И и др., 2002) в зависимости от функциональной активности организма (Smyk М. К., 2011). Это дает основание полагать, что неравномерное распределение пик-волновой активности мозга в течение суток сказывается на характере вегетативной регуляции сердечного ритма и функциональных возможностях сердца, что может быть причиной жизнеугрожающих аритмий, которые наиболее часто возникают ночью (Opeskin К. et al., 2000). Е связи с этим у крыс линии WAG/Rij изучены циркадные изменения СА и их связь с функциональными возможностями сердца, которые выявляли с помощью функциональной нагрузки, индуцированной нарастающими дозами добутамина.

Анализ суточной записи ЭЭГ у животных линии WAG/Rij выявил неравномерное распределение в течение суток не только количества, но и продолжительности SWD. Максимальное их количество возникало ночью, ранним утром и вечером, в то время как минимальное обнаружено днем.

Увеличение ЧСС в ночное время (2 ч) при стресс-тесте, соответствующем 10 мкг/кг/мин добутамина, свидетельствует о высокой реактивнссти сердца на небольшую функциональную нагрузку, которая проявляется на фоне максимальной пик-волновой активности (рис. 9). Однако, когдг нарастающая стресс-индуцированная нагрузка соответствует инфузии добутамина 50 мкг/кг/мин, происходит срыв механизмов регуляции сердца и в миокарде возникают ишемические изменения.

Рис. 9. Динамика изменений функционального состояния сердца крыс линии ХУАС/ЯУ при стресс-тесте в 2 ч (1) и 10 ч (2): *- изменения по сравнению с соответствующим исходным состоянием (0); # — изменения по сравнению с графиком 2; *,#-р< 0,05; **,##-р< 0,01; ***,## #-р < 0,001

О 10 20 30 40 50 60 добутамнн, мкг/кг/мин

О 10 20 30 40 50 60 добутзмин. мкг/кг/мин

Иная динамика ЧСС наблюдается при функциональной нагрузке на фоне снижения количества в утренние часы (10 ч). Она характеризуется

отсутствием изменений ЧСС при малых дозах добутамина. Ишемические изменения в миокарде возникают при большей, чем ночью, дозе добутамина (60 мкг/кг/мин). Последнее отражает повышение функциональных возможностей систем регуляции сердца, позволяющее более продолжительно поддерживать компенсаторные механизмы при нарастающей стресс-индуцированной нагрузке.

В пользу этого свидетельствуют результаты исследования ФВ левого желудочка. Установлено, что в ночное время функциональные нагрузки, соответствующие 40 и 50 мкг/кг/мин добутамина, сопровождаются более низкой ФВ, чем днем. Уменьшение гемодинамических показателей сердца при стресс-тесте на фоне ночного увеличения пик-волновой активности, а также ишемические изменения миокарда, возникающие при меньшей нагрузке, отражают снижение функциональных возможностей сердца в ночное время.

Судя по результатам анализа ВСР, одна из причин разных функциональных возможностей сердца при нарастающей нагрузке связана с особенностями вегетативной регуляции сердечного ритма в темное и светлое время суток. Так, анализ динамики изменений КМЗБО, отражающих активность парасимпатического звена вегетативной регуляции сердца, указывает на то, что в ночное время функциональная нагрузка (начиная с дозы добутамина 20 мкг/кг/мин) сопровождается пролонгированным снижением парасимпатических влияний. Тогда

как днем малые дозы добутамина (10 и 20 мкг/кг/мин) увеличивают (р < 0,05) величину RMSSD, а его снижение происходит после стрессовой нагрузки, соответствующей 40 мкг/кг/мин. Кроме того, ночью, в момент ишемических изменений миокарда (50 мкг/кг/мин добутамина), парасимпатический тонус ниже, чем днем. С этим может быть связана внезапная сердечная смерть при эпилепсии, которая возникает главным образом ночью (Opeskin Е. et al., 2003; Langan Y. et al., 2005). Результаты исследований указывают на то, что сердце животных с абсансной судорожной активностью имеет меньшие функциональные возможности в ночное время, поэтому его декомпенсация и донозологическое состояние при пролонгированной функциональной нагрузке возникают раньше, чем днем.

Подтверждением тому служит снижение SDNN в дневное зремя, которое происходит после того, как стрессовая нагрузка соответствует дозе добутамина 30 мкг/кг/мин. Стресс-тест на фоне ночного увеличения пик-волно зой активности сопровождается прогрессирующим снижением (Р < 0,01) SDKN начиная с функциональной нагрузки, соответствующей 20 мкг/кг/мин добутамина. Снижение общей ВСР при меньшей функциональной нагрузке в ночное 1;ремя, а также ранние ишемические изменения в миокарде при стресс-тесте свидетельствуют о перенапряжении регуляторных систем и последующем срыве их функциональных возможностей.

Из этого следует, что при стресс-тесте у животных с абсансной судорожной активностью проявляется сопряженность циркадных изменений пик-волновой активности мозга и функциональных возможностей сердца, обусловленных особенностями вегетативной регуляции сердечного ритма в разное время суток. Известно, что гипоталамо-гипофизарное звено эндокринной системы играет важную роль в координации ритмических процессов организма (Welsh D. К. et al., 2010). При судорожном синдроме изменения состояния сердечно-сосудистой системы опосредуются через вегетативную область гипоталамуса (Stewart M. et al., 2009). Это дает основание полагать, что снижение количества SWD в дневное время способствует реализации возможностей центральны?; механизмов вегетативной регуляции сердца, тогда как ночью, на фоне повышенной пик-волновой активности, эти возможности ограничены.

7. Ауторегуляция мозгового кровообращения при прогрессирующем снижении систолической функции сердца и её связь с проявлением судорожной активности

Снижение систолической функции сердца нередко приводит к хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая является одним из наиболее распространенных, прогностически неблагоприятных заболеваний сердечнососудистой системы. Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о том, что у значительной части людей, страдающих ХСН, возникают нарушения церебральной гемодинамики (Симоненко В. Б., 2001; Фонякин A.B., 2012; Lepic T. et al., 2012), сопровождающиеся повышенной CA (Halaris A. et al., 2009; Montepietra S. et al., 2009). По этому вопросу наиболее распространено мнение, что причиной повышения CA является гипоксия, обусловленная мозговой гипоциркуляцией. Мнения авторов об ассоциированности

прогрессирующей сердечной дисфункции с возможностями ауторегуляции церебральной гемодинамики часто крайне противоречивы (Saha M. et al., 2003; Eicke В. M. et al., 2005; Lepic T. et al., 2012).

В данном разделе представлены результаты исследования ауторегуляции мозговой гемодинамики у крыс линии Wistar в зависимости от степени систолической дисфункции при прогрессирующей доксорубицин-индуцированной сердечной недостаточности (СН), а также изучена её связь с проявлением СА. С помощью МРТ и эхокардиографии (рис. 10) выделяли компенсированную (КСН), раннюю декомпенсированную (РСД) и тяжелую декомпенсированную (ТСД) стадии CH. Линейную скорость кровотока (ЛСК) в базилярной артерии мозга изучали методом транскраниальной допплерографии.

Рис. 10.

МРТ

сердца и ЭхоКГ при компенсированной сердечной недостаточ -ности у крыс линии Wistar

Для объективной оценки потенциальных возможностей ауторегуляции мозговой гемодинамики использовали гиперкапнический и компрессионный функциональные нагрузочные тесты, активирующие соответственно метаболический и миогенный механизмы ауторегуляции (Аронов Д. М., 2007).

Транскраниальная допплерография не выявила изменений ЛСК в базилярной артерии мозга у животных с КСН и РСД, что свидетельствует об отсутствии нарушений мозговой циркуляции. Кроме того, адекватная «откликаемость» базилярной артерии животных с КСН на гиперкапническую и компрессионную функциональные нагрузки отражает высокие резервы метаболического и миогенного каскадов ауторегуляции (рис. 11).

Отсутствие уменьшения объемной скорости кровотока в общей сонной артерии и ЛСК в базилярной артерии мозга при РСД, а также сохранение реактивности на компрессионный тест позволяют исключить уменьшение доставки кислорода к мозгу этих животных. В то же время некоторое снижение (по сравнению с КСН) резерва метаболического каскада ауторегуляции свидетельствует о перенапряжении систем регуляции в ответ на гиперкапнический тест. Дальнейшее усугубление систолической функции приводит к ТСД, прогрессирующему уменьшению фракции выброса и снижению кровотока в общей сонной и базилярной артериях. Функциональные нагрузочные тесты выявили значительное снижение как метаболического, так и миогенного резерва ауторегуляции.

Рис. 11. Транскраниальная допплеровская визуализация базилярной артерии мозга крысы линии \Vistar с компенсированной сердечной недостаточностью (А) и регистрация в ней кровотока в покое (Б), при гиперкапническом (В) и компрессионном (Г) функциональных тестах

Известно, что снижение церебральной гемодинамики ниже критического уровня сопровождается повышением СА (Верещагин Н. В. и др., 2005). В связи с этим предстояло выяснить, на какой стадии СН начинает повышаться СА и всегда ли это связано с гипоксией. Исследования показали, что несмотря на отсутствие изменений кровотока в общей сонной артерии и базилярной артерии мозга при РСД порог СА животных снижается. Сохранение реактивности на компрессионный тест позволяет полагать, что повышение СА обусловлено не только с циркуляторными нарушениями в мозге. В значительной мере оно связано со снижением возможностей антисудорожных механизмов при РСД, которые направлены на ослабление или купирование судорожного процесса (Карганов М. Ю. и др., 2001; Крыжановский Г. Н., 2002). Прогрессирующее усугубление систолической функции приводит к ТСД, сопровождающейся шиемией мозга, обусловленной снижением церебральной гемодинамики и нарушением ее ауторегуляции, что приводит к значительно большему, чем при РСД, снижению порога СА мозга.

Таким образом, прогрессирующее снижение систолической функции сердца неодинаково сказывается на резервных возможностях ауторегуляции мозговой гемодинамики, что влияет на формирование и усугубление СА. При этом повышение судорожной активности на фоне систолической дисфункции не всегда обусловлено ишемией мозга.

артерия

••.ЧСС

■'Время кровоток

I Ур?

ЧеЛ ТАМ*

8. Роль моноаминергическнх механизмов мозга в проявлении судорожной активности при снижении систолической функции сердца

Учитывая важную роль моноаминергическнх механизмов мозга в формировании судорожных состояний (Pintor М. et al., 2005; Nilsen К. В. et al., 2010), изучен метаболизм моноаминов мозга у животных с компенсированной (КСН) и декомпенсированной (ДСН) сердечной недостаточностью (СН), а также ее влияние на проявление судорожной активности. Снижение систолической функции моделировали у крыс линии Wistar с помощью доксорубицина (Казаченко А. А. и др., 2008; Лушникова Е. Л. и др., 2011).

Пороговая доза ПТЗ, вызывающая клонико-тонические судороги у животных с КСН, статистически достоверно не отличалась от контроля, хотя имела тенденцию к снижению. У животных с ДСН судорожная активность значительно повышалась, о чем свидетельствует снижение (относительно контроля) на 37% (Р < 0,01) пороговой дозы ПТЗ, вызывающей клонико-тонические судороги.

Анализ исследования метаболизма МА у животных с разной СА на фоне КСН и ДСН выявил ряд новых результатов. Изменения содержания МА и их метаболитов в исследованных отделах мозга имеют регионально-специфический характер и зависят от стадии СН (рис. 12). Так, при КСН содержание НА и ДА в гиппокампе не изменялось, тогда как уровень ДОФУК и отношение ДОФУК/ДА увеличивались относительно контроля на 36 и 42% (р < 0,01) соответственно. В гипоталамусе увеличение НА, ДА и ДОФУК превышало контрольный уровень на 28, 31 и 24% соответственно. При исследовании метаболизма серотонина (СТ) в гиппокампе обнаружено увеличение (на 37%) только продукта его деградации (5-ОИУК), а в гипоталамусе статистически достоверно увеличено содержание СТ и 5-ОИУК. Анализ соотношения ДОФУК/ДА в среднем мозге, а также 5-ОИУК/СТ в коре показал, что при КСН значительно увеличен метаболизм ДА и СТ. Обнаруженное повышение уровня МА и их метаболитов в исследованных отделах мозга дает основание полагать, что при КСН происходит увеличение активности МА-ергических механизмов.

Иной характер изменений обнаружен при ДСН. Увеличение содержания НА (на 29%) в гиппокампе сопровождается значительным снижением уровня ДА и ДОФУК - на 37 и 22% соответственно. Похожий характер сдвигов обнаружен и в среднем мозге. В гипоталамусе содержание ДА не изменяется, однако уровень ДОФУК уменьшается (на 27%), а НА - увеличивается (на 33%). Считается, что ДОФУК образуется в основном из вновь синтезируемого и вновь захваченного терминалями ДА. Поэтому снижение отношения ДОФУК/ДА, обнаруженное в исследованных отделах мозга, отражает снижение активности ДА-ергической системы при ДСН.

Исследование содержания СТ и 5-ОИУК у животных с ДСН выявило в основном снижение его метаболизма в исследованных отделах мозга. При этом содержание 5-ОИУК в гиппокампе, гипоталамусе и коре было значительно ниже контрольного уровня.

Рис. 12. Содержание моноаминов (нг/мг ткани) в разных отделах мезга крыс линии при компенсированной и декомпенсированной сердечной недостаточности: □ -контроль; 131-КСН; й-ДСН; *-р < 0,05; **-р < 0,01

Кроме того, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что тяжесть кардиальных дисфункций неодинаково сказывается на МА-синтезируюих возможностях мозга. Введения предшественников синтеза дофамина и серотонина (мадопара-125 и 5-окситриптофана) показали, что при ДСН МА-синтезирующие возможности исследованных структур мозга ниже, чем при КСН. Это согласуется со снижением порога СА у животных с ДСН, поскольку снижение функциональной активности ДА- и СТ-ергической систем повышает чувствительность мозга к факторам, провоцирующим судорожную активность.

Таким образом, при компенсированной и декомпенсированной стадиях СН проявляется разная сопряженность изменений в мозге с кардиогенными дисфункциями. При КСН изменения в мозге могут быть обусловлены напряжением центральных механизмов вегетативной регуляции компенсаторных функций сердца, обеспечивающих церебральную гемодинамику. Прогрессирующая СН приводит к длительному перенапряжению и постепенному истощению этих механизмов, что проявляется в снижении метаболических возможностей МА-ергических систем мозга при ДСН. Подтверждением этому служат результаты введения предшественников синтеза ДА и СТ, которые показали, что МА-синтезирующие возможности мозга при ДСН снижены. Снижение возможностей МА-ергических систем мозга может приводить к необратимому рассогласованию функций центральных и вегетативных механизмов, обеспечивающих регуляцию сердечной деятельности.

9. Влияние судорожной активности, возникающей после локального нарушения церебральной микроциркуляции, на гемодинамику и регуляцию сердечного ритма у животных с разными функциональными возможностями сердца

Острое нарушение церебральной гемодинамики нередко провоцирует сложный комплекс нарушений, в том числе судорожный синдром и вегето-висцеральные дисфункции (Caniilo О., 2009; Козловская И. Б., 2011; Фонякин А. В. и др., 2010, 2012; Бояринцев В. В., 2013). Вегетативный дисбаланс регуляции функций сердца, индуцированный ишемическим инсультом (ИИ), является одной из причин смерти, даже если церебральные нарушения после их лечения не проявляются (Фонякин А. В. и др., 2004, 2011; Баевский P.M., Берсенева А. П., 2006). Высказывалось предположение о том, что вероятность повреждения сердца после инсульта, по-видимому, индивидуальна для разных пациентов (Dhamoon М. S. et al., 2007), хотя этот вопрос малоизучен. Проведенные исследования позволили изучить влияние постинсультной судорожной активности на гемодинамику и регуляцию сердечного ритма у животных с разными функциональными возможностями сердца.

С помощью общепринятого стресс-теста с добутамином крыс-самцов линии Wistar разделили на две группы: с высокими (I группа) и низкими (II группа) функциональными возможностями сердца (рис. 13). Локальное нарушение церебральной микроциркуляции, которое приводит к ишемическому инсульту (ИИ), моделировали с помощью фокального фотохимического тромбирования сосудов теменной области коры левого полушария мозга у контрольных и двух групп экспериментальных животных (рис. 14).

Через сутки (острый период ИИ), 5 сут (подострый период ИИ) и 35 сут (восстановительный период) после фототромбирования сосудов (Moon S. К. et al., 2009) изучали временной и спектральный анализы ВСР, а также определяли СА мозга. В те же постинсультные периоды проводили исследования ЭхоКГ и определяли порог ПТЗ-индуцированных судорог. Оказалось, что в остром периоде ИИ у животных обеих групп судорожная готовность не отличается от контроля, тогда как в подостром периоде она была выше контрольного уровня (р < 0,05).

-

-

) | i A

Ц \ [1

< :;>i ¡V4 ij -Hi k tyW »: I 1 I I yfl \ \ m I Vj* ? w

амШ.

UMi •AMI Ч liW iK/s

пм^тпь,

Рис. 13. Телеметрическая онлайн-регистрация ЭКГ сигналов у крыс линии \Vistar. А - ишемические изменения миокарда животных с низкими функциональными возможностями сердца при стресс-тесте с добутамином (50 мкг/кг/мин); Б — отсутствие изменений на ЭКГ у животных с высокими функциональными возможностями сердца при инфузии той же дозы добутамина (программа ЬаЬС11а11

Рис. 14. MPT головного мозга крысы линии Wistar через 35 сут после локального нарушения церебральной микроциркуляции, индуцированного фотохимическим эффектом бенгальского розового. Субкортикально в теменной области левого полушаркя определяется постинсультный очаг округлой формы без выраженного перифоь ального отека. Смещения срединных структур нет

Иной характер изменений обнаружен в восстановительном периоде. Так, через 35 суток после ИИ у животных I группы судорожный порог не отличается от контроля, тогда как у животных II группы был ниже контроля на 37% (р < 0,01).

Анализ результатов исследования гемодинамики и ВСР не выявил различий соответствующих показателей у контрольных животных I и II групп. Не обнаружено различий между группами и в остром периоде ИИ. Поэтому в табл. 3 соответствующие результаты представлены как средние значения двух групп. Согласно результатам эхокардиографии (табл. 3), у животных обеи>с групп острый период ИИ сопровождается увеличением сердечного выброса (СВ), его скорости (СВС), индекса ударной работы левого желудочка (ИУР ЛЖ) и среднего давления в легочной артерии (ДЛАср), что указывает на повышенную функциональную нагрузку, которую испытывает сердечно-сосудистая система независимо от индивидуальных возможностей сердца.

В подостром периоде характер изменений гемодинамики у животных 1 и II групп был разным. Так, у животных с исходно высокими функциональными возможностями сердца ЛСС снижалось, однако СВС была выше контрольного уровня. У животных с низкими функциональными возможностями с ердца увеличение ОПСС и ЛСС происходит на фоне снижения ССРМ (р < 0,Э 1). Последнее указывает на нарушение диастолической функции сердца.

Через 35 сут после ИИ (восстановительный период) у животных I группы не выявлено изменений гемодинамики, тогда как у II - сохраняется снижение ССРМ (на 36%), свидетельствующее о пролонгированном нарушении диастолической функции сердца. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что низкие функциональные резервы миокарда могут служить предпосылкой для постинсультных нарушений гемодинамики, которые сохраняются длительное время после ИИ.

Результаты исследования ВСР свидетельствуют о нарушении механизмов регуляции функций сердца в остром и подостром периодах. Однако в каждом из них не обнаружено статистически значимых различий между соответствующими показателями ВСР у животных I и II групп. Так, в остром и подостром периодах у

Таблица 3. Изменения показателей гемодинамики у крыс линии \Vistar в разные периоды после ишемического инсульта

Показатель Контроль Постинсультный период

Острый подострый восстановительный

I группа II группа I группа II группа

СВ, мл/мин 123±10,71 157±11,81 р < 0,05 141±12,40 113±7,57 133±9,84 127±8,57

ДЛАср, мм.рт.ст. 12,0±0,77 15,0±1,08 р < 0,05 10,0±0,64 14,0±0,97 11,0±0,71 14,0±0,81

лее, 103дин-с-см"5 7,81±0,60 7,65±0,58 5,67±0,41 р < 0,01 9,92±0,62 р < 0,01 6,61±0,47 8,85±0,58

ИУР ЛЖ, г-м/м" 13,2±0,72 16,8±1,10 р < 0,05 14,4±0,99 13,4±0,77 15,7±1,18 14,1±0,87

СВС, мл/мс 1,80±0,11 2,70±0,15 р < 0,001 2,17±0,10 р < 0,05 1,76±0,14 1,90±0,12 1,92±0Д 1

ССРМ, см/с 3,68±0,24 3,43±0,22 3,47±0,25 2,55±0,13 р < 0,01 3,43±0,21 2,36±0,18 р < 0,01

ОПСС, 103дин-с- см"5 59±4,15 55±3,91 53±3,47 74±4,49 р < 0,05 59±3,95 63±4,27

всех животных с ИИ происходит уменьшение общей мощности спектра (Р < 0,001) и увеличение симпато-вагального индекса, что отражает смещение баланса вегетативной регуляции сердца в сторону преобладания симпатических влияний.

В восстановительном периоде у животных I и II групп обнаружен не только разный уровень СА, но и разный характер ВСР, что отражает особенности нейровегетативной регуляции сердечного ритма у животных с высокими и низкими функциональными возможностями сердца. Так, через 35 сут после ИИ судорожная активность у животных с высокими функциональными возможностями сердца не отличалась от контроля, при этом у них обнаружено повышение активности парасимпатического звена регуляции. Остальные параметры ВСР возвращались к контрольному уровню. В отличие от этого у животных II группы высокая СА мозга на фоне низких функциональных возможностей миокарда предопределяет негативное влияние на восстановление вегетативной регуляции сердца в постинсультный период. У этих животных сохраняется неблагоприятное нарушение баланса активности симпатической и парасимпатической нервной системы со смещением его в сторону симпатического звена регуляции. Это согласуется с данными клинических исследований пациентов в постинсультном периоде, где установлено, что у больных с плохим прогнозом отношение LF/HF выше, чем с хорошим (Graff В. et al., 2013).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в подостром периоде ИИ обнаружены повышенная судорожной активности и дисфункции гемодинамики, различающиеся у животных с высокими и низкими функциональными

возможностями сердца, причем у вторых они были более тяжелы;. В подостром периоде не проявляются особенности нарушений вегетативной рефляции сердца, связанные с его функциональными возможностями, однако последние предопределяют разную перспективу восстановления после ИИ.

Таким образом, риск сердечно-сосудистых осложнений и перспектива их восстановления после локального нарушения церебральной микроциркуляции связаны не только с характером церебрального поражения (локализацией очага, его площадью, глубиной и т.д.), но также с индивидуальными функциональными возможностями миокарда и судорожной активностью мозга, обусловленной нарушением церебральной гемодинамики.

ВЫВОДЫ

1. Уровень прогрессирующей судорожной активности мозга предопределяет разные механизмы гемодинамики и вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, что отражает взаимосвязь церебральных и кардиальных дисфункций. Кратковременное повышение судорожной активности сопровождается активацией парасимпатических влияний на сердце, однако увеличение С)Тс, ТреакТепс1, а также снижение 8В№Ч и ТР свидетельствуют о перенапряжении регуляторных систем и высоком риске жизнеугрожающих аритмий. Пролонгированная судорожная активность приводит к смещению вегетативного баланса в сторону повышения симпатических влияний на сердце, что еще больше увеличивагт вероятность возникновения фатальных желудочковых аритмий и донозологического состояния.

2. Анализ инотропных и люзитропных резервов миокарда при судорожной активности мозга указывает на то, что уменьшение диастолического резерва сердца, предшествующее снижению систолической функции, может служить предиктором возникновения кардиальных дисфункций.

3. Увеличение с возрастом уровня неконвульсивной судорожной активности мозга у крыс линии \УАО/11ц усугубляет изменения гемодинамики и вегетативной регуляции сердечного ритма. Снижение судорожной активности с помощью конвулекса дает возможность улучшить вегетативную регуляцию сердца, однако такая возможность сохраняется до тех пор, пока среднее количество пик-волновых разрядов не превышает 30 за час, а индекс пик-волновой активности 2,86 %.

4. Снижение абсансной судорожной активности с помощью противо-судорожных препаратов разного механизма действия неодинаково влияет на функциональные возможности сердца. После применении конвулекса толерантность сердца крыс линии ХУАС/Яу к функциональной нагрузке ниже, чем после применения ламотриджина, поэтому его декомпенсация при стресс-индуцированном тесте возникает раньше.

5. Циркадные изменения функциональных возможностей сердца ассоциированы с абсансной судорожной активностью мозга. Ночью, ксгда возникает максимально высокая пик-волновая активность, функциональные возможности сердца снижены и их поддержание обеспечивается большим напряжением регуляторных механизмов. В связи с этим эффективная терапия кардиальных

изменений при абеаненой судорожной активности должна быть обеспечена с позиций учета циркадности SWD-aктивнocти.

6. Повышение судорожной готовности (СГ) мозга происходит на ранней и тяжелой стадиях прогрессирующей систолической дисфункции сердца, несмотря на разные резервные возможности церебральной ауторегуляции и мозговой кровоток. На ранней стадии происходит повышение СГ при неизменённом мозговом кровотоке. Тяжелые изменения систолической функции сердца снижают метаболический и миогенный резервы церебральной ауторегуляции, а также кровоток не только в общей сонной артерии, но и в базилярной артерии мозга.

7. Состояние моноаминергических нейромедиаторных систем мозга зависит от тяжести изменений систолической функции сердца и сопряжено с уровнем судорожной готовности (СГ). При компенсированной сердечной недостаточности порог СГ не изменяется, а содержание моноаминов и моноаминсинтезирующие возможности исследованных структур мозга повышаются, тогда как при тяжелых изменениях систолической функции повышение СГ сопровождается снижением моноаминсинтезирующих возможностей.

8. Высокая судорожная готовность, возникающая после локального нарушения церебральной микроциркуляции, сопровождается снижением катехол-аминсинтезирующих возможностей мозга, вносит свой вклад в формирование изменений кардиальных функций и перспективу их восстановления в зависимости от индивидуального функционального резерва сердечно-сосудистой системы.

9. Тяжелая стадия структурно-функциональных изменений дофаминергичес-ких нейронов нигростриатной системы (ДННС) значительно увеличивает вероятность формирования судорожного статуса. Дисбаланс вегетативной регуляции сердца и риск фатальных желудочковых аритмий возникают не только при ранних симптомных, но и при досимптомных изменениях ДННС. Повышение активности дофаминергической системы с помощью предшественника синтеза дофамина (Ь-ДОФА) эффективно восстанавливает структуру вариабельности сердечного ритма лишь при досимптомных изменениях ДННС.

10. Тяжесть и восстановление изменений функционального состояния сердечно-сосудистых системы после судорог зависят не только от их количества, но и от индивидуальной резистентности организма к гипоксии. После многократно повторяющихся припадков постсудорожное восстановление гемодинамики у низкоустойчивых к гипоксии животных происходит позже, чем у высокоустойчивых. Следовательно, при коррекции сердечно-сосудистых дисфункций, возникающих в постиктальный период, следует проводить антиишемическую кардиопротективную терапию одновременно с противосудорожной.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уменьшение диастолического резерва сердца, предшествующее снижению систолической функции при судорожной активности мозга, может служить предиктором возникновения кардиальных нарушений.

2. Анализ ЭКГ и вариабельность сердечного ритма не обеспечивают объективную оценку вклада судорожной готовности мозга, возникающей после ишемического инсульта, в формирование сердечно-сосудистых дисфункций и перспективу их восстановления. Для этой цели следует проводить комплексную оценку гемодинамики.

3. При прогнозе сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных судорожной активностью мозга, и разработке эффективных способов их лечения необходимо учитывать индивидуальную чувствительность организма к гипоксии. В случае его низкой резистентности к недостатку кислорода, выявленной при функциональной нагрузке, необходимо проводить антиишемическую кардиопротективную терапию одновременно с противосудорожной.

4. Согласно результатам анализа стресс-ЭхоКГ, противосудорожные препараты разного механизма действия неоднозначно сказываются на функциональных возможностях сердца, поэтому при терапии судорожной активности мозга необходимо учитывать особенности влияния противосудорожных препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы.

5. Поскольку циркадные изменения функциональных возможностей сердца ассоциированы с судорожной активностью, то терапию сопутствующей кардиальной дисфункции необходимо проводить с учетом пик-волновой активности мозга, возникающей в течение суток.

6. На основании результатов исследований разработаны и опубликованы научно-практические и учебно-методические рекомендации, которые апробированы и внедрены в научно-исследовательскую работу отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии Московского НИИ психиатрии - филиал ФГБУ «ФМИЦПН» Минздрава РФ (акт о внедрении); в практическую работу лаборатории архитектоники мозга ФГБНУ «Научный центр неврэлогии» (акт о внедрении); в учебный процесс и научно-исследовательскую работу Института биологии и химии ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет» (акт о внедрении).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии

1. Мамалыга М. Л. Восстановление внутриклеточных изменений в ЦНС после судорог разного генеза и их связь с резистентностью организма к гипоксии: Монография / М. Л. Мамалыга. - М.: Прометей, 2011.-239 с.

2. Мамалыга М. Л. Взаимообусловленность церебральных и сердечно-сосудистых нарушений при судорожной активности мозга: Монография / М. Л. Мамалыга. -М.: МПГУ, 2015.-224 с.

Публикации в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ

3. Мамалыга М. Л. Индивидуальные особенности восстановления внутриклеточных изменений в ЦНС после аудиогенного судорожного припадка / М. Л. Мамалыга, Л. М. Мамалыга // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. медицина. - 2010. - № 3. — С. 194-196..

4. Мамалыга M. JI. Динамика изменения содержания РНК в системе нейрон-глия моноаминергических ядер мозга в процессе дезадаптации. / М. Л. Мамалыга, Л. М. Мамалыга // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. медицина. - 2010. - № 4. - С. 326-329.

5. Мамалыга М. Л. Обмен моноаминов в головном мозге крыс с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза // Нейрохимия. — 2012. — Т. 29, № 1. - С. 45-51 .{Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

6. Мамалыга M. Л. Циркадные изменения структуры сердечного ритма при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, № 10. - С. 489^194. СЖурнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

7. Мамалыга M. Л. Изменения вариабельности сердечного ритма при фармакологическом воздействии в досимптомной и симптомной стадиях болезни Паркинсона (экспериментальное исследование) // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 8. - С. 57-60. (Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

8. Мамалыга M. Л. Ауторегуляция мозгового кровообращения при прогрессирующей сердечной недостаточности и ее связь с проявлением судорожной готовности // Анналы клинической и экспериментальной невролопги. - 2013. -Т. 7, № 3. - С. 26-31. (.Журнал индексирован в Elsevier BVEMBASE).

9. Мамалыга M. Л. Обмен моноаминов в ЦНС при компенсированной и декомпенсированной сердечной недостаточностию // Нейрохимия. - 2013. - Т. 30, № 1. - С. 79-86. {Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

10. Мамалыга M. Л. Регуляция сердечного ритма при разном уровне судорожной готовности II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. -Т. 155, № 4. - С. 415-418. {Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

11. Мамалыга M. Л. Влияние хронической сердечной недостаточности на проявление судорожной готовности и ее связь с резистентностью организма к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. — 2013. - № 3. - С. 55-59. {Журнал индексирован в Elsevier BV EMBASE).

12. Мамалыга M. Л. Циркадные изменения функции сердца при абсансной эпилепсии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. -Т. 114, № 3. - С. 50-54. {Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

13. Мамалыга M. Л. Влияние противосудорожной терапии абсансной эпилепсии на функциональные возможности сердца // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 5. - С. 571-576. {Журнал индексирован в SCOPUS,Web of Science).

14. Мамалыга M. Л. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при прогрессирующей абсансной эпилепсии и ее лечении // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2014. - Т. 100, № 5. - С. 581-591. {Журнал индексирован в SCOPUS).

15. Мамалыга М. Л. Особенности обмена моноаминов в ЦНС после ишемического инсульта и их связь с проявлением судорожной готовности // Нейрохимия. - 2014. - Т. 31, № 2. - С. 140-146. {Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

16. Мамалыга M. JI. Регуляция сердечного ритма у мышей с досимптомной и симптомной моделями болезни Паркинсона // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2014. — № 1. — С. 33—36. (Журнал индексирован в SCOPUS).

17. Мамалыга М. Л. Особенности гемодинамики и регуляции сердечного ритма в разные периоды после ишемического инсульта / Ю. И. Бузиашвили, С. Т. Мацкеплишвили, М. Л. Мамалыга // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 8, вып. 2. - С. 14-20. {Журнал индексирован в SCOPUS, Web of Science).

18. Mamalyga M. L. Correction of the recording artifacts and detection of the functional deviations in ECG by means of syndrome decoding with an automatic burst error correction of the cyclic codes using periodograms for determination of the code component spectral range / E. D. Adamovic, P. L. Aleksandrov, О. V. Gradov, M. L. Mamalyga // Cardiometry. - 2015. - № 6. - P. 65-76. {Журнал индексирован Elsevier BVEMBASE).

Научно-практнческие и учебно-методические рекомендации, разработанные по результатам исследования

19. Мамалыга М. Л. Физиологические основы взаимообусловленных процессов в мозге и сердце: Научно-практические и учебно-методические рекомендации по результатам исследования / М. Л. Мамалыга. — М.: МПГУ, 2014. — 124 с.

20. Мамалыга М. Л. Инновационные технологии изучения сердечно-сосудистой системы и механизмов ее регуляции: Научно-практические и учебно-методические рекомендации по результатам исследования / М. Л. Мамалыга. — М.: МПГУ, 2014. -80 с.

Публикации в других изданиях, материалах конференций, съездов

21. Мамалыга М. Л. Влияние противосудорожных препаратов на содержание моноаминов в ЦНС у животных с разными адаптивными возможностями // VI Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, 2010. - С. 199-200.

22. Мамалыга М. Л. Особенности компенсаторно-восстановительных процессов в мозге животных в постсудорожный период и их связь с состоянием моноаминергических систем // Тезисы докладов. «XXI съезд Физиологического общества им. И. П. Павлова». - Москва - Калуга, 2010. - С. 379.

23. Мамалыга М. Л. Особенности репарационных процессов в ЦНС после судорог и их связь с состоянием моноаминергических систем // Материалы III научно-практической конференции неврологов Северо-Западного федерального округа Российской Федерации с международным участием. «Актуальные проблемы неврологии». — Сыктывкар, 2010-С. 103-105.

24. Мамалыга М. Л. Влияние мексидола на судорожную готовность и обмен моноаминов в мозге крыс после судорог на фоне хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2011- С. 161—164.

25. Мамалыга М. Л. Проявления судорожной готовности и метаболизм моноами-

нов в мозге крыс с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза // Научные труды III съезда физиологов СНГ. - Ялта, 2011. - С. 64.

26. Мамалыга М. JI. Влияние хронической сердечной недостаточности на судорожную готовность и состояние медиаторных механизмов в мозге крыс // Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2011. - Ч. 2. - С. 204-205.

27. Мамалыга М. JI. Состояние моноаминергических систем ЦНС в постсудорожный период у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью // VII междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». — Судак, 2011. - С. 281—282.

28. Мамалыга М. Л. Хроническая сердечная недостаточность пролонгирует повышенную судорожную готовность и модулирует активность моноаминергических систем мозга // Научно-практическая конференция «Кардионеврология». - Самара, 2011. - С. 54—55.

29. Мамалыга М. Л. Влияние адаптации к гипоксии на эффективность антисудорожных препаратов и восстановление внутриклеточных изменений в ЦНС после судорог // Конференция «Адаптационные стратегии живых систем». — Крым, 2012.-С. 169-170.

30. Мамалыга М. Л. Вариабельность сердечного ритма у крыс в динамике формирования судорожной готовности при пентилентетразоловом киндлинге // III Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2012. — С.143-144

31. Мамалыга М. Л. Метаболизм моноаминов в ЦНС при коморбндных кардиоцеребральных нарушениях // Труды IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2012. - С. 172-174.

32. Мамалыга М. Л. Возможности ауторегуляции церебрального кровотока при хронической сердечной недостаточности и их связь с проявлением судорожной готовности // II Национальный конгресс «Кардионеврология». - М., 2012. - С. 401.

33. Мамалыга М. Л. Циркадные изменения структуры сердечного ритма при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности // XVII ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН. - М„ 2013.-С. 264.

34. Мамалыга М. Л. Ауторегуляция мозгового кровообращения при хронической сердечной недостаточности и ее связь с проявлением судорожной готовности // IX международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии». — Судак, 2013. - С. 215-216.

35. Mamalyga М. L. Influence of heart failure severity on the autoregulation of cerebral circulation and manifestation of convulsive readiness // European Journal of Heart Failure Supplements.-2013,-№ 12. - P. 55.

36. Мамалыга M. Л. Состояние сердца при разном уровне судорожной готовности (экспериментальное исследование) // Всероссийская конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». - Томск, 2013.-С. 74-75.

37. Мамалыга М. JI. Влияние лечения мадопаром досимптомнои и симптомной стадий болезни Паркинсона на изменения вариабельности сердечного ритма // VI научно-практическая конференция неврологов Северо-Западного федерального округа Российской Федерации с международным участием «Актуальные проблемы неврологии». - Сыктывкар, 2013. - С. 75-76.

38. Мамалыга М. JI. Влияние противосудорожной терапии абсанс эпилепсии на функциональные возможности сердца. Российский национальный конгресс кардиологов // Материалы конгресса «Кардиология: от науки - к практике». -СПг, 2013.-С. 358-359.

39. Мамалыга М. JI. Структура сердечного ритма при досимптомной и ранней симптомной стадиях нигростриатной дофаминергической недостаточности // IV Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII Международным симпозиумом по ЭХО кардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2013. - С. 182-183.

40. Mamalyga М. L. Autoregulation of cerebral circulation in progressive heart failure and its relationship to seizure readiness // XXVI International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function and XI International Conference on Quantification of Brain Function with PET. - Shanghai, China, 2013. - P. 272-273.

41. Мамалыга M. JI. Нарушение вариабельности сердечногэ ритма при формировании судорожной готовности // XXII съезд физиологического общества имени И. П. Павлова. Тезисы докладов. - Москва-Волгоград, 2013. - С. 324.

42. Мамалыга М. JI. Влияние деадаптации на уровень судорожной готовности организма. / Мамалыга М. JL, Мамалыга Л. М. // Труды научной конференции и круглого стола, посвященные приоритетным исследованием в области естественных наук. - М., 2014. — С. 29-34.

43. Мамалыга М. Л. Влияние хронической сердечной недостаточности на проявление судорожной готовности и метаболизм моноаминов в мозге. / Мамалыга М. Л., Мамалыга Л. М. // Труды научной конференции и круглого стола, посвященные приоритетным исследованиям в области естественных наук. - М., 2014.-С. 34-39.

44. Мамалыга М. Л. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в разные периоды после ишемического инсульта // V Международный Конгресс «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2014. - С. 133-134.

45. Mamalyga М. L. Effect of post-infarction changes of heart on autoregulation of cerebral circulation and manifestation of seizure activity // Cardiovascular Research. — 2014. - Vol. 103, suppl. 1. - P. 76.

46. Мамалыга M. Л. Влияние прогрессирующей абсансной эпилепсии на гемодинамику и вегетативную регуляцию сердечного ритма // X Международный междисциплинарный конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии». -Судак, 2014. - С. 224-225.

47. Mamalyga М. L. Effect of drugs in pre-symptom and symptom stage of parkinson's disease on heart rhythm variants (experimental study) // The X International Congress on Non-Motor Dysfunctions in Parkinson's Disease and Related Disorders. - France, 2014. -P. 277.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДд — диастолическое артериальное давление

АДпульс - пульсовое артериальное давление

АДс — систолическое артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление АСА - абсансная судорожная активность

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ДА - дофамин

ДЛА - давление в легочной артерии ДННС — дофаминергические нейроны нигростриатной системы ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота

ДСН - декомпенсированная сердечная недостаточность

ЗС - задняя стенка левого желудочка

ИИ — ишемический инсульт

иЛСПла - индекс линейной скорости

потока легочной артерии

ИЛСС - индекс легочного сосудистого

сопротивления

ИПСС - индекс периферического сосудистого сопротивления ИРЛЖ - индекс работы левого желудочка

ИРПЖ - индекс работы правого желудочка

ИУРЛЖ - индекс ударной работы

левого желудочка

ИУРПЖ - индекс ударной работы

правого желудочка

ИЭАР - индекс эластичности

артериального резервуара

КДО - конечно-диастолический объем

левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСН - компенсированная сердечная недостаточность

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КСР — конечно-систолический размер

левого желудочка

ЛА — легочная артерия

ЛЖ - левый желудочек

ЛСК - линейная скорость кровотока

ЛСС — легочное сосудистое

сопротивление

МА — моноамины

МЖП — межжелудочковая перегородка

МФТИ - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-

тетрагидропиридин

НА — норадреналин

5-ОИУК - 5-оксииндолилуксусная

кислота

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОСА — общая сонная артерия ОСК - объемная скорость кровотока ПЖ - правый желудочек ПИПСС - пульсовой индекс периферического сосудистого сопротивления

ПНС - парасимпатическая нервная система

ПТЗ - пентилентетразол

РСД — ранняя стадия декомпенсации

СА — судорожная активность

СВ — сердечный выброс

СВС — скорость выброса сердца

(ударного объема)

СИ - сердечный индекс

СИ — сердечная недостаточность

СНС - симпатическая нервная система

СНСДЗС — средняя нормализованная

скорость движения задней стенки

ССДЗС - средняя систолическая

скорость движения задней стенки

ССРМ - средняя скорость

расслабления миокарда

ССС - сердечно-сосудистая система

ССЦУВ - средняя скорость

циркулярного укорочения волокон

ТСД - тяжелая стадия декомпенсации

УИ - ударный индекс

УО — ударный объем

ФВ - фракция выброса левого

желудочка

ФУ - фракция укорочения левого желудочка

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦВД - центральное венозное давление

ЧС — черная субстанция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография

НЕ - мощность высокочастотного

спектра

1С - индекс централизации ЬЕ - мощность низкочастотного спектра

LF/HF - симпато-вагальный индекс PI - пульсационный индекс RI - индекс периферического сопротивления

RMSSD - квадратный корень суммы разностей последовательных RR-интервалов

SDNN - стандартное отклонение NN-интервалов

SI - стрессовый индекс (индекс напряжения)

SWD - пик-волновые разряды ТАМХ - усредненная го времени максимальная скорость кровотока ТР — общая мощность спектра Ved - максимальная конечная диастолическая скорость Vps - пиковая систолическая скорость кровотока

Mamalyga Maxim Leonidovich

FUNCTIONAL INTERRELATION OF CEREBRAL AND CARDIOVASCULAR DISORDERS IN PROGRESSING SEIZURE ACTIVITY OF DIFFERENT GENESIS, ITS PARTICULARITIES AND CORRECTION

We performed complex physiological and neurochemical study of mutual relation of cerebral and cardiovascular disorders in progressive convulsion and non-convulsion (absence) epilepsy, as well as degenerative changes in the brain which increased the seizure readiness. We studied the changes in the functional condition of cardiovascular system (CVS), possibilities of autoregulation of cerebral hemodynamic, as well as neurophysiologic and neurochemical reorganization with progressive seizure activity (SA) of the brain and its treatment. We experimentally tested the effect of anticonvulsant therapy on hemodynamic and functional heart activities. Use of exercise test allowed us to establish that the treatment of SA with different anticonvulsants differently affects functional capabilities of the heart. The detected mechanisms of autonomous CVS regulation and changes in hemodynamic in progressive convulsive and non-convulsive epilepsy allowed us to evaluate the role of S A of the brain in formation of cardiovascular complications and prospective of its recovery, as well as possibility of lethal ventricular arrhythmias. The received results form new conceptual view of mechanisms of interrelated brain and cardiovascular disorders in progressive SA of different genesis and its treatment.