Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течения и эффекты лечения язвенной болезни

Колчанова, Инесса Олеговна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течения и эффекты лечения язвенной болезни
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течения и эффекты лечения язвенной болезни"

На правах рукописи

КОЛЧАНОВА ИНЕССА ОЛЕГОВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ РИБОСОМНЫХ ГЕНОВ И ЕЕ МОДИФИЦИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРОЯВЛЕНИЯ, ТЕЧЕНИЕ И ЭФФЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Иванов Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неудахин Евгений Васильевич доктор медицинских наук Белохвостое Александр Сергеевич

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия постдипломного образования

Зашита состоится «_»_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного Совета К 208.072.03 в Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Марченко Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Язвенная болезнь (ЯБ) занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поражая от 2% до 10% населения экономически развитых стран (Василенко В.Х. и соавт., 1981; Журба Н.Н., 2001; Куртяну Б.Н., Шептулин А.А., 1990; Kuгata J.H., Haile B.M., 1984). Зажившие язвы рецидивируют у 32,6-87,5% пациентов, а у 12-30% развиваются такие осложнения, как перфорация, пилородуоденальный стеноз, пенетрация, кровотечение (Куртяну Б.Н., Шептулин А.А., 1990).

Период медицинской реабилитации у пациентов с язвенной болезнью достаточно продолжителен. Так, сроки рубцевания при традиционной комбинированной терапии достигают, по сводным данным, 6-12 недель (Григорьев П.Я., Исаков ВА, 1991, Циммерман Я.С., 1992), а в группе больных с длительно нерубцующимися язвами зарегистрировано их заживление после 5-15 лет отсутствия ремиссии (Шептулин А.А., 1996).

С современных позиций, патогенез язвенной болезни представляется как результат нарушения равновесия между факторами агрессии желудочного сока и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Лапина Т.Л., 1998; Малов Ю.С., Куликов А.Н., 2001; Мягкова Л.П., 1997; Malaty H.M. etal.,2000).

В последние годы в научной литературе появились публикации, связывающие нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки ЖКТ с активностью рибосомных генов (Сорин В.Ф. и соавт., 1990; Тимошин С.С. и соавт., 1991). Как известно, рибосомные гены у человека локализуются в коротких плечах акроцентрических хромосом и кодируют рибосомальную РНК, являющуюся важнейшим биополимером, необходимым как для построения рибосом, так и для синтеза любого белка в клетке. Таким образом, по современным представлениям, потенциальная возможность любой ткани и, в частности, слизистой оболочки ЖКТ к регенерации в значительной степени зависит от состояния не только белоксинтезирующего аппарата клеток, но и функциональной активности самих рибосомных генов.

В настоящее время экспрессия нескольких сотен копий рибосомных генов человека, кластеризованных на пяти парах акроцентрических хромосом, изучается непосредственно на метафазных хромосомах с помощью селективной окраски ядрышкообразующих районов нитратом серебра (Goodpasture С. et al., 1975; Howell W.M. et al., 1979). Межхромосомная и межиндивидуальная вариабельность этой экспрессии лежит в основе функционального полиморфизма рибосомных генов, который является специфичным наследуемым признаком индивидуальных хромосом (Ляпунова НА. и соавт., 2001; Taylor E.F., Leon P.A., 1981). Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению этого явления, вопрос о его роли в клиническом течении язвенной болезни в научной литературе не поднимался. Однако этот аспект представляется существенным в связи с перспективами возможного влияния на функциональную активность рибосомных генов и продуктов их транскрипции, а также влиянием функциональной активности рибосомных генов на скорость рубцевания язвенных дефектов, возникновение осложнений, в первую очередь таких, как кровотечение и перфорация.

Медико-социальная значимость язвенной болезни, а также потребность в дальнейшем углублении и развитии представлений об этиопатогенезе, молекулярно-генетических аспектах этого заболевания определили необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить активность рибосомных генов и их модифицирующее влияние на течение, клинические проявления и результаты лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Оценить функциональную активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью.

3. Изучить возможное влияние функциональной активности рибосомных генов на клинические проявления, особенности течения и результаты лечения язвенной болезни.

4. Рассмотреть особенности клинических проявлений язвенной болезни в зависимости от наследственной отягощенности.

5. Осуществить поиск возможных взаимосвязей между функциональной активностью рибосомных генов и наследственной отягощенностью по язвенной болезни.

6. На основе оценок функциональной активности рибосомных генов, наследственной отягощенности по ЯБ и других показателей разработать способы для вероятностного прогнозирования течения, эффектов лечения и исхода заболевания.

Научная новизна

Впервые проведена оценка функциональной активности рибосомных генов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлены взаимосвязи между особенностями клинического проявления, течения, результатами лечения рассматриваемых нозологических форм и функциональной активностью рибосомных генов. Доказана связь между функциональной активностью рибосомных генов, локализацией язвенного дефекта и возникновением осложнений язвенной болезни. Впервые показано модифицирующее влияние наследственной отягощенности и функциональной активности рибосомных генов на клиническое проявление и течение язвенной болезни. На основе показателей активности рибосомных генов и наследственной отягощенности впервые разработаны прогностические критерии риска возникновения язвенной болезни, а также возможных вариантов ее течения и результатов лечения.

Практическая значимость

методологическую основу и открывают перспективы для более глубокого изучения процессов репарации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также для установления индивидуальных особенностей саногенеза у больных с различной активностью рибосомных ' генов. В результате исследования разработаны практические рекомендации по формированию среди населения групп повышенного риска по развитию язвенной болезни и прогнозированию характера ее течения. Полученные данные о наследственной отягощенности и функциональной активности рибосомных генов представляют собой новые знания в области этиопатогенеза язвенной болезни и могут быть использованы при изложении соответствующих разделов медицинской и клинической генетики, патофизиологии, внутренних и хирургических болезней, а также других медико-биологических и клинических дисциплин.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных язвенной болезнью имеет место снижение среднего значения суммарной дозы функционально активных рибосомных генов по сравнению с общей популяцией за счет увеличения доли низкокопийных индивидов.

2. Функциональная активность рибосомных генов является одной из базисных основ, оказывающих модифицирующее влияние на локализацию язвенного дефекта, течение патологического процесса и результаты лечения.

3. Копийность активных рибосомных генов оказывает влияние на различный характер и степень выраженности интеграционных процессов между основными клиническими показателями течения язвенной болезни.

4. Влияние функциональной активности рибосомных генов на проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки носит как общий, так и дифференцированный характер. Рибосомные гены хромосом группы D и G оказывают свое влияние на различные морфофизиологические проявления заболевания.

5. Наследственная отягощенность по ЯБ не только увеличивает риск ее возникновения, но и оказывает модифицирующее влияние на возраст манифеста, варианты течения и исходы.

6. Функциональная активность рибосомных генов и наследственная отягощенность по ЯБ находятся между собой в сложных взаимоотношениях и оказывают интегрированное модифицирующее влияние не только на различия в проявлении язвенной болезни, но и демонстрируют особенности в их выраженности и направленности на различных этапах течения болезни.

Апробация и публикации

Результаты работы доложены на конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2004, 2005), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004, 2005), VIII Международной научной экологической конференции (Белгород, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), 19 Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Сочи, 2004), V съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), заседаниях региональных научных обществ медицинских генетиков, хирургов (Курск, 2004, 2005), межкафедральном заседании сотрудников КГМУ (Курск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 61 таблицей, 7 рисунками. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список использованной литературы включает 196 источников, из них 106 отечественных и 90 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал исследования

Материалом настоящего исследования послужили выборки из 181 больного с установленным диагнозом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и 48 практически здоровых лиц в возрасте от 16 до 82 лет. Формирование выборки осуществлялось сплошным методом, по мере

поступления больных на стационарное лечение в гастроэнтерологические отделения областной клинической больницы и больницы скорой медицинской помощи города Курска. В ходе всестороннего клинического и лабораторно-инструментального обследования исключались случаи острых и симптоматических язв.

Методы исследования

Общеклинические методы. При поступлении у больных тщательно собирался анамнез с учетом длительности заболевания, локализации язвы, особенностей течения" язвенной болезни, характера имевших место осложнений. Больным проводилось физикальное обследование, особое значение придавалось клиническим проявлениям язвенной болезни. Клинические анализы крови и мочи проводились по стандартным методикам. Всем обследованным больным проводилось эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, на его основании устанавливались локализация, форма, размеры и стадии развития язвенного дефекта, а также скорость заживления язвы и оценка эффективности лечения. Рентгенологическое исследование желудка и ДПК проводилось в единичных случаях. Полученные данные заносили в специально разработанную анкету, включавшую в себя 132 показателя.

Цитогенетический метод. Культивирование клеток крови (после стимуляции ФГА) и приготовление воздушно-сухих препаратов метафазных хромосом проводили по общепринятой методике (Кулешов Н.П., 1991). Культивирование лимфоцитов крови и приготовление препаратов проводили строго стандартно во всех случаях. Препараты выдерживали при комнатной температуре 7-14 дней, после чего осуществляли селективное окрашивание азотнокислым серебром по методу W.M. Howell (Howell W.M., 1980) в модификации Н.А. Еголиной (Ляпунова Н.А. и соавт., 1998). Размеры 10 окрашенных серебром ядрышкообразующих районов (Ag ЯОР) определяли визуально по принятой пятибалльной оценке (Ляпунова Н.А. и соавт., 1998). Сумма 10 Ag ЯОР служит мерой относительного количества активных рибосомных генов. Размеры Ag ЯОР хромосом определяли в 20 метафазных пластинках для каждого обследуемого.

Клинико-генеалогический метод. Наследственный характер язвенной болезни устанавливался с помощью клинико-генеалогического метода, который включал подробный сбор генетического анамнеза у пробандов с последующим графическим изображением родословных и изложением легенд. Полученный материал обрабатывался с использованием сегрегационного и корреляционного анализов, а также компонентного разложения общей фенотипической дисперсии, которые выполнялись с помощью программы «Gen» (Трубников В.И., 1992). Рекуррентный риск рассчитывался по сегрегационным частотам (Лильин Е.Т. и соавт., 1984).

Статистические методы. Статистическая обработка материала проведена на ПЭВМ Pentium 4, с использованием пакета прикладным программ Statistica 5.5А. При описании количественных признаков использовали параметры нормального распределения: среднее значение, стандартная ошибка среднего значения, несмещенная дисперсия (Урбах В.Ю., 1975). Для обработки качественных характеристик вычислялись: размер выборочной доли в процентах и ошибка выборочной доли. Для проверки статистических гипотез использовали параметрические критерии Стьюдента и Фишера. Уровень значимости принимали равным 0,05.

Описание сложного фенотипа с помощью набора характеристик приводит к необходимости использования специальных многомерных методов для анализа комплекса признаков. С этой целью в настоящем исследовании использованы методы многомерной статистики: дискриминатный, кластерный, корреляционный, регрессионный анализы (Реброва О.Ю., 2003).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

I. Особенности проявления и клинического течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Результаты исследования показали, что язвенная болезнь поражает людей преимущественно работоспособного возраста всех социальных слоев. Наиболее часто ЯБ встречается среди мужского населения: соотношение мужчин и женщин в обследованной выборке было 3:1.

Язвенный дефект в 75% случаев локализовался в двенадцатиперстной кишке и лишь в 25% случаев - в желудке. У 43% больных встречались различные осложнения язвенной болезни, которые в 64,4% случаев приводили к необходимости оперативного лечения язвенной болезни, при этом четверть больных оперировалась повторно.

Сравнительный анализ клинических проявлений язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБЖ и ЯБДПК) показал наличие значительных различий между ними. Наиболее значимыми явились показатели возраста манифеста заболевания (ЯБДПК манифестирует на 10 лет раньше ЯБЖ, t=3,69, p<0,05) и размеры язвенных дефектов (язвы в желудке, в среднем, на 3 мм больше язв ДПК, t=3,98, p<0,05). Похудание у больных ЯБДПК встречалось почти в 2 раза чаще, чем у больных ЯБЖ.

Несмотря на то, что не выявлено статистически достоверных различий в степени тяжести заболеваний, осложнения встречаются чаще при язвенном поражении желудка (56,10%), чем при язвенном поражении двенадцатиперстной кишки (36,43%). Результатом консервативного лечения у больных ЯБДПК являлось, как правило, рубцевание язв, а у больных ЯБЖ -лишь их уменьшение.

Помимо стандартного статистического анализа, были проведены многомерный корреляционный и кластерный анализы. Были обнаружены статистически достоверные различия в характере взаимного варьирования исследуемых показателей в зависимости от локализации язвенного дефекта. У пациентов с ЯБЖ наиболее значимые корреляционные взаимосвязи характеризовали осложненное течение заболевания: возраст появления осложнений, их количество, возраст радикальной операции. Наряду с этим наблюдалась утрата взаимосвязей между клиническими проявлениями заболевания, результатами консервативного лечения и качеством жизни больных. У больных язвенной болезнью ДПК, напротив, клинические характеристики течения заболевания находились в тесной взаимосвязи со скоростью купирования болевого синдрома и спектром необходимых для этого ксенобиотиков, возраст появления осложнений был сопряжен с возрастом манифеста заболевания.

Сравнение группы больных ЯБЖ и ЯБДПК с использованием линейно-дискриминантной функции показало наличие статистически значимых различий в особенностях манифеста, характере течения и исходов заболевания в зависимости от локализации язвенного дефекта ^=17,15, p<0,05). Изложенное выше позволяет рассматривать эти две группы больных как самостоятельные статистические совокупности.

Проведенное исследование показало гетерогенность язвенной болезни. На фенотипическом уровне это нашло отражение в выраженом континиуме проявлений, в полиморфности, в половом диморфизме, а также в широкой вариабельности возраста манифестации язвенной болезни.

II. Функциональная активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

Как показали результаты исследования, у больных язвенной болезнью средняя доза функционально активных рибосомных генов (РГ) была статистически достоверно ниже этого же показателя у здоровых людей, а доля низкокопийных индивидов выше по сравнению с контрольной группой (табл. 1).

Таблица 1

Стандартные статистики показателей функциональной активности РГ в норме и при ЯБ и их сравнительный анализ

Группа Здоровые (п=48) Р,Йр„% Больные ЯБ (п=134) t

Низкокопийные 22,92±6,07 39,55±4,22 2,25*

Среднекопийные 52,08±7Д1 45,52±4,30 0,83

Высококопийные 25,00±6Д5 14,93±3,08 1,45

*. р<0,05

Обнаружены статистически достоверные различия между активностью РГ у больных язвенной болезнью желудка и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, причем у больных ЯБДПК активность рибосомных генов была выше, чем у больных ЯБЖ, но, тем не менее, не достигала значений показателей контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Стандартные статистики показателей функциональной активности рибосомных генов в различных группах больных ЯБ

Группирующий признак и сравниваемые группы больных Функциональная активность РГ Критерий

1 Р

ЯБЖ (п=24) ЯБДПК (п=103) 17,83±0,36 18,78±0,18 2,30* 1,11

Осложненное течение ЯБ (п=52) Неосложненное течение ЯБ (п=80) 17,80±0,18 18,94±0,22 3,63* 1,66

«Открытая» язва (п=110) Болезнь оперированного желудка (п=24) 18,72±0,18 17,59±0,29 2,77* 1,78

* - р<0,05

Помимо этого показатели функциональной активности РГ у больных с неосложненным течением достоверно превышали таковые у больных с осложненным течением язвенной болезни, и как следствие этого, больные, перенесшие радикальную операцию (резекцию желудка) имели более низкие показатели активности рибосомных генов, чем больные с «открытыми» язвенными дефектами (табл. 2).

Сравнительный анализ больных с низкой, средней и высокой копийностью рибосомных генов показал значительные различия в характере течения и особенностях проявления язвенной болезни в зависимости от функциональной активности РГ. Прежде всего, все три группы больных достоверно различались между собой по размерам язвенного дефекта, причем при увеличении копийности рибосомных генов диаметр язвы уменьшался (от 11,00 мм у низкокопийных до 4,89 мм у высококопийных, t=2,51). Также низко-и среднекопийные больные отличались от высококопийных длительностью предшествовавшего манифесту язвенной болезни хронического гастрита, причем у высококопийных предъязвенный период был наиболее длительным (26,67 лет, t=6,35).

Наряду с этим наблюдались статистически достоверные различия в сроках купирования болевого синдрома, при этом болевой синдром быстрее купировался у высококопийных больных, чем у низко- или среднекопийных. Объективные результаты консервативного лечения также лучше были у высококопийных пациентов, у которых в 93,75% случаев к моменту выписки из

стационара язвенный дефект рубцевался, в группе низкокопийных такой результат достигался лишь в 71,43% случаев. Осложненное течение язвенной болезни чаще встречалось у низкокопийных индивидов по сравнению со средне- и высококопийными, и как следствие этого, хирургическое лечение использовалось у 66,04% низкокопийных больных и лишь у 10% высококопийных. Проведенный корреляционный анализ подтвердил наличие статистически достоверной связи функциональной активности рибосомных генов с основными показателями клинического течения язвенной болезни: размерами язвы, длительностью предшествовавшего хронического гастрита, степенью тяжести заболевания, скоростью купирования болевого синдрома и результатами консервативного лечения (табл. 3).

В зависимости от значения функциональной активности рибосомных генов их модифицирующее влияние проявлялось в большей степени на одни клинические показатели и утрачивалось по отношению к другим, причем в наибольшей степени это проявлялось среди низкокопийных больных. Так, корреляционные связи между такими значимыми показателями, как возраст манифеста заболевания и время появления первых осложнений, а также между степенью тяжести и динамикой состояния, были значительно сильнее в группе низкокопийных больных (г=0,70 и г=О,55, соответственно), чем у среднекопийных (г=0,50 и г=0,34, соответственно). В группе высококопийных больных наблюдалась полная дезинтеграция практически всех корреляционных взаимосвязей.

III. Наследственная отягощенность у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

По результатам клинико-генеалогического анализа подтверждено, что язвенная болезнь является генетически детерминированным заболеванием и существенная роль в его возникновении принадлежит наследственной предрасположенности. Результаты семейного анамнеза (табл. 4) согласуклся с ранее опубликованными данными различных исследователей (Альтшулер Б.А. и соавт., 1979).

Таблица 3

Матрица фенотппнческнх корреляций клинических проявлений язвенной болезни (общая выборка)

(п=134)

1 1,00 2

2 0,61 1,00 3

3 0,77 0,37 1,00 4

4 -,08 0,06 -,22 1,00 5

5 0,00 0,16 0,09 0,30 1,00 6

6 -,04 -,21 -.08 0,43 0,17 1,00 7

7 0,28 0,03 0,22 0,07 0,01 0,09 1,00 8

8 0,18 0,39 -,01 -,02 0,03 0,22 0,54 1,00 9

9 -,17 -,19 0,01 -.09 -,13 -,26 -,43 -,82 1,00 10

10 0,43 0,53 0,78 -,11 -,18 -,09 0,00 0,00 0,00 1,00 11

11 -,24 0,00 -,23 -,11 0,08 0,00 -,10 -.15 0,09 -,24 1,00 12

12 0,18 0,03 0,23 -,07 0,03 0,09 -,07 0,21 -,27 -,00 0,50 1,00 13

13 -,08 -,01 -,13 -,15 -,25 -,10 -,06 -.07 0,02 -,29 0,68 -,14 1,00 14

14 -,10 0,71 -,14 -,20 0,01 -,21 -,40 -,25 0,23 -,14 0,16 -,19 0,20 1,00

15 -,09 0,17 0,04 -,03 -,10 -,06 -,26 -,29 0,25 0,10 -,03 -.19 0,04 0,55

16 -,02 0,45 -,18 -,20 0,09 -,18 -,22 -,00 0,03 -,20 0,20 -,02 0,16 0,61

1,00

Примечание: статистически значимые коэффициенты корреляций выделены жирным шрифтом

1 - манифест, 2 - предшествующий гастрит, 3 - возраст осложнений, 4 - степень тяжести, 5 - динамика состояния, 6 - скорость купирования болей, 7 - размер язвы при поступлении, 8 - размер язвы после лечения, 9 - результат лечения, 10 - возраст радикальной операции, 11 - количество больных родственников, 12 - количество больных родственников I ст. родства, 13 - количество больных родственников II ст. родства, 14 - активность РГ, 15 - активность РГ хромосом группы В, 16 - активность РГ хромосом группы О

Нами показано статистически достоверное накопление случаев ЯБ среди родственников I и II степени генетического родства у больных язвенной болезнью по сравнению с общей популяцией. Не выявлено статистически значимых различий в степени наследственной отягощенности осложненной и неосложненной язвенной болезни, однако установлено, что у больных ЯБДПК родные сибсы болеют достоверно чаще, чем у больных ЯБЖ.

Таблица 4

Сравнительный анализ накопления случаев ЯБ среди родственников I и II степени родства у больных ЯБЖ и ЯБДПК

Степень Распространенность ЯБ

родства Больные ЯБЖ (п=37) Больные ДПК (П=И7) критерий

I степень 11,13 15,82 1,23

II степень 2,11 4,76 1,75

Родные братья и 11,51 24,06 2,36*

сестра пробанда

* - р<0,05

Проведение стандартного статистического анализа выявило значительные различия в возникновении и течении заболевания у больных с наследственной отягощенностью по сравнению с секундарными больными. Прежде всего это касается таких основополагающих показателей, как возраст манифеста заболевания и возраст появления первых осложнений. У больных с наследственной отягощенностью язвенная болезнь проявлялась в более молодом возрасте, а осложнения возникали не только раньше, но и чаще, чем у больных без наследственной отягощенности.

При проведении многомерного корреляционного анализа было установлено, что у секундарных больных активность рибосомных генов влияет как на размер язвы при поступлении (г=-0,39), так и на размер язвы после проведенного консервативного лечения (г=-0,31) и результаты лечения (г=0,31). У больных же с наследственной отягощенностью по ЯБ функциональная активность РГ коррелировала лишь с диаметром язвенного дефекта при поступлении (г=-0,38), а размер язвы при выписке и результаты лечения проявляли независимый характер вариабельности.

Помимо этого, установлены различия в показателях функциональной активности рибосомных генов у больных с «открытым» язвенным дефектом в зависимости от наследственной отягощенности. Так, в группе пациентов с наследственной отягощенностью по ЯБ активность рибосомных генов была достоверно выше, чем у секундарных больных (табл. 5).

Таблица 5

Функциональная активность рибосомных генов у больных с наследственной отягощенностью и у секундарных больных

"^-^Активность РГ Группирующий^, признак Больные с наследственной отягощенностью по ЯБ(^±Я) Больные без наследственной отягощенности поЯБ(1±хг) 1-критерий

«Открытая» язва (п=132) Болезнь оперированного желудка (п=30) 19,05±0,28 17,69±0,36 18,27±0,24 17,14±0,65 2,13* 0,73

ЯБЖ (п=36) ЯБДПК (п=117) 18,60±0,69 18,82±0,25 17Д7±0,33 18,56±0,28 1,77 0,67

* ■ р<0,05

IV. Оценка вероятности развития ЯБ и прогнозирование течения заболевания на основе показателей функциональной активности рибосомных генов.

Учитывая мультифакториальную природу ЯБ, для расчета генетического риска у потомства, наряду с клинико-генеалогическим методом, нами использовались так называемые эмпирические вероятности (Лильин Е.Т. и соавт., 1984). Оценка рекуррентного риска развития ЯБ менялась в зависимости от числа пораженных родителей. Риск развития ЯБ у ребенка в случае поражения ЯБ обоих родителей был существенно выше по сравнению с вариантом, когда оба родителя здоровы.

На основе данных о функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности по ЯБ были разработаны критерии индивидуального вероятностного прогнозирования развития язвенной болезни. В процессе построения линейно-дискриминантной функции (ЛДФ) проводилась оценка прогностической ценности каждого из выделенных

показателей. Полученная ЛДФ позволила верифицировать группу больных ЯБ и здоровых лиц с диагностической ошибкой 20% (табл. 6).

На этапе уже установленного диагноза язвенной болезни на основе полученных корреляционных взаимосвязей между особенностями течения ЯБ и функциональной активностью РГ открывается возможность прогнозирования различных по тяжести вариантов течения заболевания у каждого обследуемого с вероятностью 71%, риска возникновения осложнений с вероятностью 76%, необходимости радикального оперативного лечения с вероятностью 83% и эффективности консервативной терапии с вероятностью 76%.

Помимо линейно-дискриминантного анализа, нами был проведен логистический регрессионный анализ, который позволяет строить статическую модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным (в нашем случае по прогностически ценным признакам, полученным в ходе ЛДФ) (Реброва О.Ю., 2003)

Таблица 6

Диагностически ценные количественные характеристики активности РГ и наследственной отягощенности при сегрегации обследуемых на больных

и здоровых

Показатели Ценность Коэффициент

признака регрессии (Ь)

Доля больных родственников 19,65 0,84

I степени родства

Функциональная активность РГ 8,74 - 0,32

Доля больных родственников 3,28 11,6

II степени родства

Во всех пяти построенных нами моделях одними из самых ценных признаков были показатели функциональной активности рибосомных генов и наследственной отягощенности по ЯБ, что, с одной стороны, позволяет рекомендовать использование этих показателей в клинической практике врачей-гастроэнтерологов и абдоминальных хирургов в качестве прогностических критериев в развитии осложнений язвенной болезни, решении вопроса о необходимости оперативного лечения или адекватности подобранной консервативной терапии, а с другой стороны - свидетельствует об их

высокозначимой роли в этиологии, клиническом проявлении и течении язвенной болезни.

ВЫВОДЫ

1. У больных язвенной болезнью среднее значение показателя функциональной активности рибосомных генов ниже, чем в общей популяции (различия статистически достоверны, t=2,25). Проявление модифицирующего эффекта РГ находит отражение в локализации язвенного дефекта и подверженности к осложнениям.

2. Функциональная активность рибосомных генов оказывает влияние на формирование размеров язвенного дефекта, длительность предшествовавшего появлению язвы хронического гастрита, степень тяжести заболевания, длительность купирования болевого синдрома и результаты консервативного лечения.

3. Установлено модифицирующее влияние функциональной активности рибосомных генов на количество и выраженность корреляционных взаимосвязей между основными клиническими характеристиками течения язвенной болезни. У низкокопийных больных имеет место наиболее выраженная и статистически значимая интеграция как между клиническими показателями, так и активностью рибосомных генов. С повышением функциональной активности РГ у больных наблюдаются дезинтеграция и ослабление этих связей.

4. Рибосомные гены хромосом группы D и G, наряду с общим, оказывают и дифференцированное влияние на ряд морфофункциональных показателей язвенного процесса. В частности, функциональная активность РГ хромосом группы D коррелирует с размерами язвенного дефекта у больных ЯБЖ, а функциональная активность РГ хромосом группы G - с размерами язвы и длительностью гастрита у больных ЯБДПК.

5. В ходе исследования подтверждена мультифакториальная природа ЯБ, вклад генетических факторов в формирование ЯБ составил 62,2%, средовых -37,8%. Установлено, что наследственная отягощенность по ЯБ оказывает влияние не только на отдельные клинические проявления заболевания, но и на интеграцию различных звеньев патологического процесса.

6. Среди пациентов с «открытым» язвенным дефектом функциональная активность рибосомных генов статистически достоверно выше у больных с наследственной отягощенностью по ЯБ, чем у секундарных больных. Количество и характер корреляционных взаимосвязей между клиническими показателями течения заболевания и функциональной активностью рибосомных генов определяются выраженностью наследственной отягощенности по ЯБ.

7. Проведенное исследование показало возможность использования показателей функциональной активности РГ, сведений о наследственной отягощенности и комплекса диагностически ценных признаков, полученных при проведении многомерной статистической обработки данных, в качестве предикторов по ЯБ для прогнозирования риска возникновения заболевания, вариантов его течения и возможных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Взрослому населению, имеющему различную патологию желудочно-кишечного тракта, при планировании рождения ребенка представляется целесообразным прохождение медико-генетического консультирования с целью прогноза риска возникновения язвенной болезни у ребенка на основе разработанной таблицы рекуррентного риска развития язвенной болезни, представленной в настоящей работе.

2. Лицам с отягощенной наследственностью по язвенной болезни рекомендуется целенаправленное проведение исследований функциональной активности рибосомных генов с последующей оценкой риска развития ЯБ с использованием коэффициентов регрессии, полученных в ходе настоящего исследования.

3. При консультировании больных с установленным диагнозом язвенной болезни необходимо учитывать комплекс диагностически ценных признаков, полученных при проведении ЛДФ:

- функциональная активность РГ

- степень наследственной отягощенности

- доля больных родственников I степени родства

- доля больных родственников II степени родства

- возраст манифеста

- локализация язвенного дефекта

- длительность предшествовавшего гастрита

- степень тяжести заболевания

- количество обострений в первые годы болезни

- размер язвенного дефекта до лечения

- динамика состояния по сравнению с началом заболевания

- длительность болевого синдрома.

4. Использовать полученные значения диагностически ценных признаков для построения уравнений регрессии с целью прогнозирования тяжести течения язвенной болезни, вероятности развития осложнений и в дальнейшем осуществлять комплекс профилактических мероприятий, направленных на предупреждение их возникновения.

5. При решении вопроса о необходимости радикального хирургического лечения на основе показателей функциональной активности рибосомных генов, а также ряда других клинических характеристик представляется целесообразным осуществлять вероятностный прогноз не только возможных исходов, но и необходимость оперативного лечения у конкретного больного.

6. В случае длительно нерубцующихся язвенных дефектов для определения адекватности проводимой консервативной терапии осуществлять оценку регенерационных возможностей организма по функциональной активности РГ. В случае низкой активности рибосомных генов, помимо стандартной терапии, использовать препараты резерва.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванов В.П., Биличенко В.Б., Колчанова И.О., Рыжаева В.Н. Функциональная активность рибосомных генов как прогностический критерий в оценке клинического проявления и течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Сб. работ 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед-биолог, наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. -С.155-156.

2. Иванов В.П., Колчанова И.О., Рыжаева В.Н. Сравнительный анализ активности ядрышкообразующих районов хромосом у больных язвенной болезнью // Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем: материалы VIII Междунар. науч. экологич. конф. г. Белгород. - 2004. - С. 74-75.

3. Иванов В.П., Колчанова И.О., Биличенко М.В. Изучение влияния наследственной отягощенности на проявления и клиническое течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Материалы 19 Всерос. науч. конф. с междунар. участием «Физиология и патология пищеварения». - Сочи, 2004.-С. 48.

4. Иванов В.П., Рыжаева В.Н., Бушуева О.Ю., Колчанова И О. К оценке рибосомных генов у человека // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. -Томск, 2004. - Т. 1, № 2. - С. 7-8.

5. Иванов В.П., Полоников А.В., Хорошая И.В., Колчанова И.О. Роль генетических факторов в развитии язвенной болезни // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск, 2004. - Т. 1, № 2. - С. 8.

6. Иванов В.П., Колчанова И.О., Рыжаева В.Н., Бушуева О.Ю. Современные представления о фенотипическом проявлении дозы рибосомных генов в норме и при некоторых патологических состояниях // Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск, 2004. - Том 1, № 2. - С. 7.

7. Колчанова И.О., Биличенко М.В. Функциональная активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Материалы 69-й межвуз. науч. конф.студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». - Курск, 2004. - Ч. 1. -С. 53.

8. Колчанова И.О. К вопросу о функционировании ядрышковых организаторов у человека // Сб. науч. тр. «Передовые технологии науки и образования». - Курск, 2004. - С. 49-50.

9. Колчанова И.О. Наследственность и ее роль в течении язвенной болезни. Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития // «Аспирантские чтения - 2004»: сб. материалов докл. V науч. конф. молодых ученых. - Самара, 2004. - С.45-47.

10. Полоников А.В., Хорошая И.В., Колчанова И.О., Солодилова МА., Туточкина М.П. Комплексный анализ генетических маркеров подверженности язвенной болезни // Сб. науч. тр. «Передовые технологии науки и образования». - Курск, 2004. - С. 71-75.

П. Иванов В.П., Колчанова И.О., Хорошая И.В., Полоников А.В., Биличенко М.В. Сравнительный анализ течения и клинических проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от наследственной отягощенности // Тез. V съезда об-ва гастроэнтерологов России и ХХХ11 сес. Центр, науч.-исслед. ин-та гастроэнтерологии. - М, 2005. -С. 83-84.

12. Колчанова И.О., Биличенко М.В., Полоников А.В., Хорошая И.В. Анализ структуры заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки у жителей Курска и Курской области // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. тр. юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. - Курск, 2005. - Т. I. - С. 178-179.

13. Хорошая И.В., Колчанова И.О., Полоников А.В., Туточкина М.Н. Некоторые аспекты заболеваемости язвенной болезнью желудка // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. тр. юбил. науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. Курск, 2005. - Т. I. - С. 188-189.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 03.05.2005 г. Подписано в печать 05.05.2005 г. Формат 30x42 '/g Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 77А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

г*

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Колчанова, Инесса Олеговна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Распространенность, этиология и патогенез ЯБ.

1.2. Функциональная активность рибосомных генов в норме и при различных патологических состояниях.

1.3. Классификация, клиническое течение и подходы к лечению ЯБ.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

11.1. Материал исследований.;.

11.2. Методы исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА III. Особенности проявления и клинического течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки III. 1. Общеклиническая характеристика больных язвенной болезнью.

111.2. Сравнительная характеристика язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

111.3. Обсуждение.

ГЛАВА IV. Функциональная активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки IV.1. Функциональная активность рибосомных генов в норме и при язвенной болезни.

IV.2. Клинические проявления язвенной болезни и функциональная активность рибосомных генов.

IV.3. Обсуждение.

ГЛАВА V. Наследственная отягощенность у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

V. 1. Клинико-генеалогический анализ семей больных язвенной болезнью.

V.2. Анализ генетической детерминации язвенной болезни.

V.3. Наследственная отягощенность, клинические проявления и активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью.

V.4. Обсуждение.

ГЛАВА VI. Оценка вероятности развития ЯБ и прогнозирование течения заболевания на основе показателей функциональной активности рибосомных генов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течения и эффекты лечения язвенной болезни"

Язвенная болезнь занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, поражая от 2% до 10% населения экономически развитых стран [13, 30, 44, 143, 148]. Зажившие язвы рецидивируют у 32,6-87,5% пациентов, а у 12-30% развиваются такие осложнения, как перфорация, пилородуоденальный стеноз, пенетрация, кровотечение [28, 148 ].

Период медицинской реабилитации у пациентов с язвенной болезнью достаточно продолжителен. Так, сроки рубцевания при традиционной комбинированной терапии достигают, по сводным данным 6-12 недель [23, 24, 100], а в группе больных с длительно нерубцующимися язвами зарегистрировано их заживление после 5-15 лет отсутствия ремиссии [21, 104, 146].

В последние годы в научной литературе появились публикации, связывающие нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки ЖКТ с активностью рибосомных генов [83, 85]. Как известно, рибосомные гены у человека локализуются в коротких плечах акроцентрических хромосом и кодируют рибосомальную РНК, являющуюся важнейшим биополимером, необходимым как для построения рибосом, так и для синтеза любого белка в клетке. Таким образом, по современным представлениям, потенциальная возможность любой ткани и, в частности, слизистой оболочки ЖКТ к регенерации в значительной степени зависит от состояния не только белоксинтезирующего аппарата клеток, но и функциональной активности самих рибосомных генов.

В настоящее время экспрессия нескольких сотен копий рибосомных генов человека, кластеризованных на пяти парах акроцентрических хромосом, изучается непосредственно на метафазных хромосомах с помощью селективной окраски ядрышкообразующих районов нитратом серебра [135, 138, 139]. Межхромосомная и межиндивидуальная вариабельность этой экспрессии лежит в основе функционального полиморфизма рибосомных генов, который является специфичным наследуемым признаком индивидуальных хромосом [58]. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению этого явления, вопрос о его роли в клиническом течении язвенной болезни в научной литературе не поднимался. Однако этот аспект представляется существенным в связи с перспективами возможного влияния на функциональную активность рибосомных генов и продуктов их транскрипции, а также влияние функциональной активности рибосомных генов на скорость рубцевания язвенных дефектов, возникновения осложнений, в первую очередь таких как, кровотечение и перфорация.

Медико-социальная значимость язвенной болезни, а также потребность в дальнейшем углублении и развитии представлений об этиопатогенезе, молекулярно-генетических аспектах этого заболевания определило необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Оценить функциональную активность рибосомных генов у больных язвенной болезнью.

6. На основе оценок функциональной активности рибосомных генов, наследственной отягощенности по ЯБ и других показателей, разработать способы для вероятностного прогнозирования течения, эффектов лечения и исхода заболевания.

Научная новизна

Практическая значимость

Полученные результаты дают новые представления о возможном влиянии функциональной активности рибосомных генов на возникновение и течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они создают методологическую основу и открывают перспективы для более глубокого изучения процессов репарации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, а также для установления индивидуальных особенностей саногенеза у больных с различной активностью рибосомных генов.

В результате исследования разработаны практические рекомендации по формированию среди населения групп повышенного риска по развитию язвенной болезни и прогнозированию характера ее течения. Полученные данные о наследственной отягощенности и функциональной активности рибосомных генов представляют собой новые знания в области этиопатогенеза язвенной болезни и могут быть использованы при изложении соответствующих разделов медицинской и клинической генетики, патофизиологии, внутренних и хирургических болезней, а также других медико-биологических и клинических дисциплин.

Положения, выносимые на защиту

6. Функциональная активность рибосомных генов и наследственная отягощенность по ЯБ находятся между собой в сложных взаимоотношениях, и оказывают интегрированное модифицирующее влияние не только на различия в проявлении язвенной болезни, но и демонстрируют особенности в их выраженности и направленности на различных этапах течения болезни.

Апробация и публикации

Результаты работы доложены на конференциях молодых ученых КГМУ (Курск 2004, 2005), итоговых научных сессий КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск 2004, 2005), VIII Международной научной экологической конференции (Белгород, 2004), V научной конференции молодых ученых (Самара, 2004), 19 Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Сочи, 2004), V съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), заседаниях региональных научных обществ медицинских генетиков, хирургов (Курск, 2004, 2005), межкафедральном заседании сотрудников КГМУ (Курск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Колчанова, Инесса Олеговна

ВЫВОДЫ

2. Функциональная активность рибосомных генов оказывает влияние на формирование размеров язвенного дефекта, длительность предшествовавшего появлению язвы, хронического гастрита, степень тяжести заболевания, длительность купирования болевого синдрома и результаты консервативного лечения.

3. Установлено модифицирующее влияние функциональной активности рибосомных генов на количество и выраженность корреляционных взаимосвязей между основными клиническими характеристиками течения язвенной болезни. У низкокопийных больных имеет место наиболее выраженная и статистически значимая интеграция как между клиническими показателями, так и активностью рибосомных генов. С повышением функциональной активности РГ у больных наблюдается дезинтеграция и ослабление этих связей.

6. Среди пациентов с «открытым» язвенным дефектом, функциональная активность рибосомных генов статистически достоверно выше у больных с наследственной отягощенностью по ЯБ, чем у секундарных больных. Количество и характер корреляционных взаимосвязей между клиническими показателями течения заболевания и функциональной активностью рибосомных генов определяются выраженностью наследственной отягощенности по ЯБ.

7. Проведенное исследование показало возможность использования показателей функциональной активности РГ, сведений о наследственной отягощенности и комплекса диагностически ценных признаков, полученных при проведении многомерной статистической обработке данных, в качестве предикторов по ЯБ для прогнозирования риска возникновения заболевания, вариантов его течения и возможных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Взрослому населению, имеющему различную патологию желудочно-кишечного тракта при планировании рождения ребенка, представляется целесообразным прохождение медико-генетического консультирования с целью прогноза риска возникновения язвенной болезни у ребенка, на основе разработанной таблицы рекуррентного риска развития язвенной болезни, представленной в настоящей работе.

- функциональная активность РГ

- степень наследственной отягощенности

- доля больных родственников! степени родства

- доля больных родственников II степени родства

- возраст манифеста

- локализация язвенного дефекта

- длительность предшествовавшего гастрита

- степень тяжести заболевания

- количество обострений в первые годы болезни

- размер язвенного дефекта до лечения

- динамика состояния, по сравнению с началом заболевания

- длительность болевого синдрома.

4. Использовать полученные значения диагностически ценных признаков для построения уравнений регрессии с целью прогнозирования тяжести течения язвенной болезни, вероятности развития осложнений и, в дальнейшем, осуществлять комплекс профилактических мероприятий, направленных на предупреждение их возникновения.

5. При решении вопроса о необходимости радикального хирургического лечения на основе показателей функциональной активности рибосомных генов, а также ряда других клинических характеристик, представляется целесообразным осуществлять вероятностный прогноз не только возможных исходов, но и необходимость оперативного лечения у конкретного больного.

6. В случае длительно нерубцующихся язвенных дефектов, для определения адекватности проводимой консервативной терапии, осуществлять оценку регенерационных возможностей организма по функциональной активности РГ. В случае низкой активности рибосомных генов, помимо стандартной терапии, использовать препараты резерва.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Колчанова, Инесса Олеговна, Москва

1. Альтшулер, Б.А Некоторые проблемы генетики язвенной болезни. Сообщение I. Характер наследования и анализ различных форм заболевания / Б.А. Альтшулер, М.Ю. Меликова, Ю.Д. Шарец // Генетика.- 1979. Т. 15, № 12. -С. 2215-2223.

2. Альтшулер, Б.А. Генетическое исследование язвенной болезни (история и современное состояние проблемы) / Б.А. Альтшулер, М.Ю. Меликова //Клинич. медицина. 1980. - № 3. - С. 13 - 19.

3. Андерсон, Т. Введение в многомерный статистический анализ / Т. Андерсон. -М.: Физмат, 1963. 500 с.

4. Аскаров, У. А. Особенности клинического течения и сезонных обострений язвенной болезни в климатических условиях Узбекистана / У.А. Аскаров, Н.Д. Гонтмахер, С.С. Пулатова // Терапевт, арх. 1985. - Т. 57, № 10. - С. 135 - 136.

5. Балалыкин, Д. А. О российском приоритете в истории развития представлений об этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Д.А. Балалыкин // Хирургия. 2003. - № 4. - С. 67 -69.

6. Барановская, Л.И. К вопросу о природе Ag-полиморфизма ядрышкообразующих районов хромосом человека / Л.И. Барановская, И.В. Гарькавцев, Т.Г. Цветкова // Второй всесоюз. съезд мед. генетиков: тез. докл. -М. 1990. - С.37-38.

7. Барановский, А. Ю. Микробиология язвенной болезни желудка / А.Ю. Барановский, Н.Н. Гурин, К.В. Логунов // Рос. семейный врач. 1998. - № 1. -С. 29-34.

8. Барановский, Д. Ю. Микробиология язвенной болезни желудка -современные взгляды и проблемы / Д.Ю. Барановский, Н.Н. Турин, К.В. Логунов // Рос. семейный врач. 1998. - № 1. - С. 29 - 34.

9. Борисов, Ю. Ю. Реологические свойства желудочной слизи у больных язвенной болезнью / Ю.Ю. Борисов // Терапевт, арх. 1990. - Т. 63, № 2. - С. 43-45.

10. Буглак, Н. П. Личностные особенности больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Н.П. Буглак, A.M. Алексейчук, Л.С. Назарова //Врачеб. дело. 1997. - № 2. - С. 79 - 82.

11. Вайнштейн, С. Г. Курение табака и гастродуоденальные язвы / С.Г. Вайнштейн // Клинич. медицина. 1978. - № 3. - С. 11-18.

12. Василенко, В.Х. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, А.А. Шептулин. -М.: Медицина, 1981. 342с.

13. Василенко, В. X. Язвенная болезнь: (Современные представления о патогенезе, диагностике, лечении) / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, А.А. Шептулин / АМН СССР. М.: Медицина. - 1987. - 288 с.

14. Вейко, Н.Н. Определение количества рибосомных генов в индивидуальных геномах человека. Сравнение резлуьтатов молекулярного и цитогенетического анализа / Н.Н. Вейко, Н.А. Ляпунова, А.В. Богуш // Молекулярная биология. -1996.-Т. 30.-С. 1076-1085.

15. Вейко, Н.Н. Элементы структурной организации транскрибируемой области рибосомного повтора (рРНК) в лимфоцитах периферической крови человека / Н.Н. Вейко, Н.А. Ляпунова, Н.В. Косякова // Молекулярнаябиология. -2001. Т. 35, № 1. - С. 52-64.

16. Викторов, В.В. Сравнение Ag-вариантов ядрышкообразующих хромосом человека в популяциях Москвы и Забайкалья /В.В. Викторов, Н.А. Еголина, Н.А. Ляпунова // Второй всесоюз. съезд мед. генетиков: тез. докл. М., 1990. — С. 77-78.

17. Воскобойник, Н.И. Зависимость транскрипционной активности рРНК генов от их числа на хромосомах человека / Н.И. Воскобойник // Материалы II итог. конф. НИИ медицинской генетики / под ред. В.П. Пузырева. Томск.: Изд-во Томск., ун-та, 1992. — 246с.

18. Воскобойник, Н.И. Взаимосвязь функциональной активности ядрышкообразующих районов хромосом с репродуктивной патологией человека / Н.И. Воскобойник, Н.А. Ляпунова, В.В. Викторов // Генетика. 1993. -№ 3. - С. 508-513.

19. Геномная энциклопедия человека. Каталог-справочник картированных генов// Вестн. Ком. СССР по науке и технике АНСССР. М.,1991. - 443 с.

20. Григорьев, П. Я. Этиологические и патогенетические подходы к лечению язвенной болезни / П.Я. Григорьев, В.А. Исаков // Терапевт, арх. 1991. - Т. 63, №2.-С. 120-123.

21. Григорьев, П. Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения: рук-во / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко. Изд. 3-е, доп. и перераб. - СПб.: Изд-во СОТИС.- 1997.-513 с.

22. Гриневич, В. Б. Течение репаративного процесса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-статистическоеисследование) / В.Б. Гриневич, Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский // Терапевт, арх. 1993. - Т. 65, № 2. - С. 13 - 17.

23. Губачев, Ю. М. Динамические и психосоматические аспекты классификации язвенной болезни / Ю.М. Губачев, Н.И. Симаненков // Клинич. медицина. 1989. -№ 11.-С. 135- 136.

24. Далидович, К. К. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / К.К. Далидович, Ю.Х. Мараховский, B.JL Шестаков // Клинич. медицина. 1988. -№ 10.-С. 109-112.

25. Дорофеев, Г. И. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте /Г.И. Дорофеев ,В.М. Успенский. М.: Медицина. - 1984. - 160 с.

26. Дубцова, Е.А. Некоторые иммунологические аспекты язвообразования (обзор литературы) / Е.А. Дубцова // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. -2002.-№ 4.-С. 9-13.

27. Журба, Н.Н. Современные тенденции распространенности язвенной болезни и пути совершенствования медицинской помощи: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Н. Журба СПб., 2001. - 23с.

28. Захаров, А.Ф. Хромосомы человека: Атлас / А.Ф. Захаров, В.А. Бенюш , Н.П. Кулешов. -М.: Медицина, 1982. 187с.

29. Зацепина, О.В. Морфологическое изучение ядрышкообразующих районов хромосом клеток СПЭВ в Go-периоде, в вг-периоде и в митозе / О.В. Зацепина, П.Л. Гозак, Д.П. Бабаджанян // Молекулярная биология. 1988. - № 4. -С.1015-1025.

30. Ивашкин, В. Т. О патогенной роли Helicobacter pylori /В.Т. Ивашкин, С.Д. Положенцев, В.К. Султанов // Терапевт, арх. 1993. - Т. 65, № 2. - С. 11 - 13.

31. Ивашкин, В.Т. Эррадикация инфекции helicobacter pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния? / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 3. - С. 71 - 75.

32. Комаров, Ф. И. Хронобиологические аспекты язвенной болезни / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт // Терапевт, арх. 1985. - Т. 57, № 10. - С. 131 - 134.

33. Комаров, Ф. И. Клинико иммунологические аспекты различных вариантов течения язвенной болезни / Ф.И. Комаров, М.В. Серебрянская //Терапевт, арх. - 1990. - № 2. - С. 38 - 43

34. Кравец, И.А. Цитогенетические подходы к изучению межхромосомного полиморфизма ядрышкообразующих районов хромосом человека: автореф. дис. канд. биолог, наук / И.А. Кравец. М., 1994. - 19с.

35. Кристесашвили, Д.И. Сравнительный анализ популяционного полиморфизма, окрашивающихся серебром ядрышкообразующих районов хромосом человека / Д.И. Кристесашвили, В.А. Бенюш, Н.А. Еголина //Генетика. 1983. -№ 7. - С. 1205-1209.

36. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике / Н.П. Кулешов // Тез. докл. / II всесоюз. науч.-практ. конф. по цитогенетике человека. -М.: Наука, 1991. С. 96-109.

37. Кульбак, С. Теория информации и статистики / С. Кульбак. М.: Наука, 1967.-408с.

38. Курилович, С. А. Иммуногенетические аспекты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у инфицированных Helicobacter Pylori европеоидовзападной Сибири / С.А. Курилович, В.И. Коненков, Л.Г. Шлыкова //Терапевт, арх.- 2001.-№2.-С. 13-17.

39. Куртяну, Б. Н. Язвы желудка (вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения) / Б.Н. Куртяну, А.А. Шептулин.-Кишинев: «ШТИИНЦА». 1990. - 248 с.

40. Кухтевич, А.В. Течение язвенной болезни в зависимости от конституциональных особенностей больных / А.В. Кухтевич, О.В. Болотова, З.Г. Зилов // Клинич. медицина. 2001 - № 5. - С. 451 - 44.

41. Лакин, Г.Ф. Биометрия: учеб. пособие для биол. спец. вузов / А.В. Кухтевич, О.В. Болотова, В.Г. Зилов. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш.шк., 1990.-352 с.

42. Лапина, Т. Л. Язвенная болезнь: новые факты новые вопросы / Т.Л. Лапина // Арх. патологии. - 1998. - Т. 60, № 3. - С. 63 - 67.

43. Лильин, Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильин, В.И. Трубников, М.М. Ванюков. М. Медицина, 1984. - С. 106 - 146.

44. Лильин, Е. Т Генетика для врачей / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман Кадошников. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 1990. — 256 с.

45. Логинов, А. С. Факторы, способствующие возникновению хронического гастрита / А.С. Логинов, В.И. Касьяненко, В.Ф. Алексеев // Сов. медицина. -1987.-№9.-С. 65-67.

46. Логинов, А.С. Семейная язвенная болезнь / А.С. Логинов, Р.П. Лебедева //Сов. медицина. 1987. - № 8. - С. 61 - -63.

47. Лопина, О. Д. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка / О.Д. Лопина, А.А. Котлобай, A.M. Рубцов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - № 6. - С. 15-19.

48. Ляпунова, Н.А. Полиморфизм ядрышкообразующих районов хромосом человека: структурные и функциональные аспекты / Н.А. Ляпунова // Второй всесоюз. съезд мед. генетиков: тез. докл. -М. 1990. - С.537-538.

49. Ляпунова, Н.А. Морфо-функциональные варианты ядрышкообразующих районов хромосом человека / Н.А. Ляпунова, Т.Г. Цветкова, И.А. Кравец //Первый Рос. съезд мед. генетиков: тез. докл. 1994. - С.134.

50. Ляпунова, Н.А. Рибосомные гены в геноме человека: вклад в генетическую индивидуальность и фенотипическое проявление дозы гена /Н.А. Ляпунова, Н.А. Еголина, Т.Г. Цветкова // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2000. -№5.-С. 19-23.

51. Ляпунова, Н.А. Ядрышкообразующие районы (ЯОР) хромосом человека: опыт количественного цитологического и молекулярного анализа / Н.А. Ляпунова // Биологические мембраны. 2001. - Т. 18, № 3. - С. 189-199.

52. Малов, Ю.С. Состояние бикарбонатно-слизистого барьера у больных с гастродуоденальной патологией / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов // Терапевт, арх. -1991.-Т. 63, №2.-С. 34-37.

53. Малов, Ю. С. Взаимосвязь кислотно-основного состояния организма с желудочной секрецией гидрокарбонатных ионов у больных язвенной болезнью / Ю.С. Малов, А.Н. Куликов // Терапевт, арх. 2001. - № 2. - С. 6 - 10.

54. Математические методы в изучении генетики мультифакториальных заболеваний: учебно-метод. пособие /под ред. В.Н.Шабалина.- М.: Медицина, 1994.-70 с.

55. Мягкова, JI.II. Характер репарации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни / Л.П. Мягкова, О.А. Склянская, Т.Л. Лапина // Клинич. медицина. 1997. - № 5. - С. 21 - 25.

56. Назаренко, С.А. Сравнительный анализ активности ядрышкообразующих районов хромосом у спонтанных и медицинских абортусов / С.А. Назаренко, О.Г. Карташева // Генетика. 1991. -№ 6. - С. 1095-1103.

57. Назаренко, С.А. Фенотипический эффект функционирования ядрышкообразующих районов хромосом человека / С.А. Назаренко, О.Г. Карташева, С.Ю. Соловьева // Генетика. 1990. -№ 5. - С. 2058-2063.

58. Наследственная патология человека / под ред. Ю.Е. Вельтищева, Н.П. Бочкова. М.: Медицина, 1992. - Т. 1. - 275 с.

59. Попов,Д. Т. Особенности клинического течения язвенной болезни в подростковом и юношеском возрасте / Д.Т. Попов, С.П. Усова, Н.Б. Васильева // Клинич. медицина. 1980. - № 1. - С. 29 - 31.

60. Прокофьева-Бельговская, А.А. Основы цитогенетики человека / А.А. Прокофьева-Бельговская. -М.: Медицина, 1969.-597с.

61. Пучинскас, Ю. П. Группы крови системы AB0, выделение групповых антигенов и иммунопатологические сдвиги у больных хроническим гастритом и язвенной болезнь / Ю.П. Пучинскас, А.К. Рулис, Д.И. Спейчене // Терапевт, арх.- 1980.-№7.-С. 70-71.

62. Рабинович, П. Д. О классификации язвенной болезни / П.Д. Рабинович //Клинич. медицина. 1990. - № 1. - С. 146 - 147.

63. Рабинович, П. Д. Фукогликопротеиды в биологических жидкостях родственников больных язвенной болезнью / П.Д. Рабинович, Н.И. Домрачева //Вопр. мед. химии. 1977. - № 4. - С. 478 - 481.

64. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003.-305 с.

65. Саламайкин, Н. И. Гомеостаз пепсиногена при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей / Н.И. Саламайкин // Вятский мед. вестн. -2000. -№ 1.-С. 71-72.

66. Салимов, С. Г. Язвенная болезнь у однояйцовых близнецов / С.Г. Салимов, Ю.С. Ландышев, Е.И. Петрусенко // Клинич. медицина. 1966. - № 6. - С. 131 -132.

67. Сапроненков, П. М. Антигены HLA у монозиготных близнецов, конкордантных по аппендициту и осложненной дуоденальной язве / П.М. Сапроненков // Клинич. медицина. 1990. - № 6. - С. 128 - 129.

68. Сингер, М. Гены и геномы: В 2-х т.: пер. с англ. / М. Сингер, П. Берг. -М.:Мир, 1998.-373с.

69. Скрябин, Б.В. Исследование полиморфизма в пределах кластера генов рРНК человека / Б.В. Скрябин, В.М. Гиндилис, Н.С. Куприянова // Генетика. -1989. -№ 7. С.1302-1309.

70. Смагин, В. Г. Современные представления о неоднородности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / В.Г. Смагин, И.В. Зверков, В.А. Виноградов // Терапевт, арх. 1988. - № 2. - С. 134 - 141.

71. Современные методы хромосомного анализа в клинико-цитогенетических исследованиях / Т.А. Залетаева, Н.П. Кулешов, Д.В. Залетаев, О.Б. Барцева: Рос. мед. акад. последип. образоания. М.: Медицина, 1994. - 68с.

72. Созанский, О.А. Методические факторы вариабельности окраски серебром ядрышкообразующих районов хромосом человека / О.А. Созанский //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. -№ 1. - С. 114-116.

73. Созанский, О. А. Сравнительное изучение активности ядрышкообразующих районов метефазных хромосом в лимфоцитах крови и фибробластах кожи человека / О.А.Созанский, С.М. Терехов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1983. - № 6. — С. 1-12.

74. Сорин, В. Ф. Снижение активности ядрышковых организаторов клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки больных язвенной болезнью / В.Ф. Сорин, В.П. Морозов, Н.Н. Мамаев // Терапевт, арх. 1990. -№ 2. - С. 33-35.

75. Стрелков, JI.A. Транскрипция рибосомных генов в зародышах различной плоидности / JI.A. Стрелков, JI.H. Гаузе, К.А. Кафиани // Молекулярная биология. 1976. -№ 1. -С.99-107.

76. Суринов, В. А. Значение иммунной системы в формировании язвенной болезни у детей / В.А. Суринов, Я. С. Циммерман // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. - № 3. - С. 40 — 44.

77. Тимошин, С.С. Нарушение процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при язвах и эрозиях. / С.С. Тимошин, С.А. Алексеенко, Т.Ф. Боровская // Арх. патологии. 1991. - № 3. - С. 37 - 40.

78. Трубников, В. И. Прикладная генетика психических болезней: дис. д-ра. биол. наук / В.И.Трубников. М., 1992. - 233с.

79. Трубников, В.И. Многомерный генетический анализ антропометрических показателей. Сообщение 1. Генетическая корреляция между признаками / В.И. Трубников, В.М. Гиндилис // Вопр. антропологии. М.: Медицина, 1980. -Вып. 64.-С. 94-106.

80. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. -М.: Медицина, 1975.-295с.

81. Успенский, В. М. Особенности артериальной и венозной гемодинамики при язвенной болезни и хроническом гастродуодените / В.М. Успенский, И.В. Годунова, М.И. Бойко // Клинич. медицина. 1990. -№ 3. - С. 101-104.

82. Фогель, Ф. Генетика человека: В 3-х т.: пер. с англ. / Ф. Фогель, А.

83. Мотульски. М.: Мир, 1989. - 797с.

84. Фролькис, А. В. Генетически детерминированные факторы риска возникновения язвенной болезни / А.В. Фролькис, Э.П. Сомова //Терапевт, арх. 1977.-№6.-С. 90-93.

85. Харрисон, Д. Биология человека / Д. Харрисон, Д. Уайнер, Д. Теннер. -М.: Мир, 1976.-611с.

86. Хасанов, А. Г. Случай перфоративной язвы у однояйцовых близнецов / А.Г. Хасанов, В.М. Тимербулатов, P.M. Гарипов // Клинич. медицина. 1989. -№ 1.-С. 56

87. Хассаль, Э. Язвенная болезнь и современные подходы к инфекции helicobacter pylori / Э. Хассаль // Вопр.соврем. педиатрии. 2002. - Т. 1, № 2. -С. 26-31.

88. Цанчева, М. Популяционный полиморфизм окрашивающихся серебром ядрышкообразующих районов хромосом у человека / М. Цанчева, Н.А. Еголина, Т. Лозанова //Генетика. 1986. -№ 12. - С. 1325-1329.

89. Циммерман, Я. С. Очерки клинической гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман. Пермь: Изд-во Пермского ун-та. - 1992 г. - 336 с.

90. Циммерман, Я. С. Язвенная болезнь и проблема helicobacter pylori -инфекции: новые факты, размышления, предположения / Я.С. Циммерман //Клинич. медицина. 2001. - № 4. - С. 67 - 70.

91. Циммерман, Я. С. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori / Я.С. Циммерман, М.Р. Зиннатуллин // Клинич. медицина. -1999.-№2.-С. 52-56.

92. Циммерман, Я. С. Концепция патогенеза язвенной болезни и перспективы ее излечения / Я.С. Циммерман, И.И. Телянер // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 3. - С. 35 - 40.

93. Черноусов, А.Ф. Хирургия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / А.Ф. Черноусов, П.М. Богопольский, Ф.С. Курбанов.- М.: Медицина, 1996.-256 с.

94. Шарец, Ю. Д. Некоторые проблемы генетики язвенной болезни. Сообщение II. Анализ ассоциаций заболевания с некоторыми просто наследующимися признаками / Ю.Д. Шарец, Б.А. Альтшулер, Р.П. Лебедева //Генетика.- 1979.-Т. 15, № 12. С. 2225 - 2231.

95. Шаробаро, В. И. Клинические особенности заболевания, психологические изменения личности и активность антиоксидантной системы у больных язвенной болезнью / В.И. Шаробаро // Клинич. медицина. 2001. - № 5. - С. 39 -40.

96. Шептулин, А.А. Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни / А.А. Шептулин // Клинич. медицина. 1996. - № 8. - С. 17 - 19.

97. Эседов, Э. М. Роль ферментной антиоксидантной системы и инфекции helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни и их влияние на эффективность лечения / Э.М. Эседов, В.Р. Мурадова, С.Н. Мамаев //Терапевт, арх. 1999. - № 2. - С. 19 - 22.

98. Язвенная болезнь (Дискуссия за круглым столом) // Терапевт, арх.- 1990. -№ 2. С. 7 - 28.

99. Archidiaccono, N. Nukleolus organizer and N-band Listribution in morphologie and fluorescense variants of chromosomes / N. Archidiaccono, A. De Capoa, M. Ferraro // Hum. Genet. 1977. - Vol.37, N 3. - P.285-289.

100. Azuma, T. Pepsinogen С gene polymorphisms associated with gastric body ulce /Т. Azuma, N. Teramae, T.R. Hayakumo // Gut. 1993.- Vol 34. - P. 450-455.

101. Bedbrook, I.R. Cloning of Repeated Sequence DNA from Cereal Plants / I.R. Bedbrook, W.L. Gerlach // Genetic Engineering. 1980. - Vol.2, N 12. - P.l- 5.

102. Bloom, S. An improved techninque for selective silver staining of nukleolar regions in human cromosomes / S. Bloom, C.S. Goodpasture // Hum. Genet. 1976. -Vol.34, N6.-P. 199-206.

103. Buys, C.H.C.M Abundance of protein-bound sulfhydryl and disulfide groups at chromosomal nucleolus organizing regions / C.H.C.M Buys, I. Osinga //Chromosoma. 1980. - Vol.77, N 3. - P. 1 -11.

104. Buys, C.H.C.M. Frequencies of active nucleolus organizing regions in young and old people / C.H.C.M. Buys, I. Osinga, G.I.P.A. Anders // Clin. Genet. 1978. -Vol.14,N 5.-P.283.

105. Capoa, de A. Relationship Between the Number and Function of Human Ribosomal Genes / A. de Capoa, M.P. Felli, A. Baldini // Hum. Genet. 1988. -Vol.79.-P.301-304.

106. Capoa, de A. Rapporto tra colorabilita selettiva e struttura chemica degli organizzatori nuclolari attivi / A. de Capoa, M. Ferraro, P. Lavia // Atti. Assoc. genet. 1981. - Vol.27. -P.143-144.

107. Capoa, de A. Silver staining of the nucleolus organizer regions (NOR) reguires clusters of suifhyaryl groups / A. de Capoa, M. Ferraro, P. Lavia // Histochem and Cytochem. 1982. - Vol. 30, N 9. - P.908-911.

108. Cavalli-Sforza, L.L. The genetics of populations / L.L. Cavalli-Sforza, W.F. Bodmer. San Francisco: W.F. Freeman. - 1971. - 966 p.

109. Das, N. K. Demonstration of a non RNA nucleolar fraction by silver staining /N.K. Das //Exp. Cell Res. - 1961. - Vol. 26. - P. 428-431.

110. Daskal, Y. Evidence fron studiens on segregated nucleoli that nucleolar silver staining proteins С 23 and В 23 are in the fibrillar component / Y. Daskal, K.

111. Smetana, H. Buch//Exper. Cell res. -1980. Vol. 127, N 2. - P. 285-291.

112. Dipierri, I.E. A simple combined Ag -1 /RHG technique for human metaphase chromosomes / I.E. Dipierri, I. Fraisse // Hum. Genet. 1983. - Vol. 64, N3. - P. 286-287.

113. Dumont, M.C. Differential associative chromosomes / M.C. Dumont, M.I. Bello, M.R. Guichaoua // Hum. Genet. Vol. 82, N 1. - P. 35-39.

114. Ellis, A. The genetics of peptic ulcer / A. Ellis // Scand. J. Gastroenterol. -1985.-Vol. 110.-P. 25-27.

115. Evans, H.I. Location of the genes coding for 18S and 28S ribosomal RNA in the human genome / H. I. Evans, R.A. Buckland, M.L. Pardue // Chromosoma. -1974.-Vol. 48.-P. 405-426.

116. Ferguson-Smith, M.A. The association of satellited chromosomes with specific chromosomal regions in cultnred human somatic cells / M.A. Ferguson-Smith, S.D. Handmaver // Ann. Hum. genet. 1963. - Vol. 27, N 3. - P. 143-156.

117. Galperin-Lemaitre, H. Comparison of acrocentric associations in male and female cells. Relationship to the active nucleolar organizeers / H. Galperin-Lemaitre, L. Hens, B. Sele // Hum. Genet. 1980. - Vol. 54, N 3. - P. 349-353.

118. Garcia-Gonzalez, M. A. The polymorphic IL-1B and IL-1RN genes in the aetiopathogenesis of peptic ulcer / M.A. Garcia-Gonzalez, A. Lanas, S. Santolaria //Clinical & Experimental Immunology. 2001. - Vol.125, N 3. - P. 368.

119. Gerbi, S.A. Evolution of Eukarytie rRNA: Constraints Imposed by RNA Interactions / S.A. Gerbi, C. Jeppesen, B. Stebbins-Boaz // Biol. 1987. - Vol. 52. -P. 709-719.

120. Ghinelli, C. Gastric acidity and serum levels of pepsinogen I and gastrin in children with primary duodenal ulce / C. Ghinelli, S. Scuto, G. Banchini // An. Esp. Pediatr. 1983. - Vol. 19, N5. -P.379-382.

121. Goedhard, J.G. HLA and duodenal ulcer in The Netherlands / J.C. Goedhard, I. Biemond, A.S. Pena // Tissue Antigens. 1983. - Vol. 22, N3. - P. 213218,

122. Goodpasture, С. Visualisation of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining / C. Goodpasture, S.E. Bloom // Cromosoma. -1975.-Vol. 53.-P. 37-50.

123. Goodpasture, C. Human nucleolus organizer. The satellites or the stalks / C. Goodpasture, S.E. Bloom, T.C. Hsu // Am. I. Hum. Genet. 1976. - Vol. 28. - P. 559-566.

124. Hartung, M. Nucleolus organizers human meiotic oocytes studied by the silver NOR technique and electron microscopy / M. Hartung, C. Mirre, A. Stahl // Clin. Genet. 1980. - Vol. 17, N 1. - P. 71-72.

125. Hawley, R.S. Recombinational Controls of rDNA Redundancy in Drosophila /ELS. Hawley, C.H. Marcus // Annu. Rev. Genet. 1989. - Vol. 23. - P. 87-120.

126. Henderson, A.S. Loation of ribosomal DNA in the human chromosome complement / A.S. Henderson, D. Warburton, K.C. Alwood // Proc. nat. Acad. Sci. -1972. Vol.69. - P. 3394-3398.

127. Hoda, M. Are Genetic Influences on Peptic Ulcer Dependent or Independent of Genetic Influences for Helicobacter pylori Infection? / M. Hoda, M.D. Malaty, Y. David // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160, N1. - P. 105-109.

128. Hofgartner,F.I. Korrelated inhibition of ribosomal RNA synthesis and silveer staining by astinomycin D / F.I. Hofgartner, W. Krone, K. Iain // Human Genet. -1979. Vol. 47, N 3. - P. 329-333.

129. Hofgartner, F.I. Korrelated inhibition of ribosomal RNA synthesis and silver staining by actinomycin D / F.I. Hofgartner, W. Krone, K. Iain // Human Genet. -1979. Vol.47, N 3. - P. 329-333.

130. Hofqartner, F.I. Pattern of activity of nucleolus organizer during spermatogenesis in mammals as analyzed by silver staining / F.I. Hofqartner, M. Schmid, M. Krone // Chromosoma. - 1979. - Vol. 71, N 2. - P. 197-216.

131. Howell, W.M. Visualization of ribosomal gene activity: silver stains proteins associated with rRNA transcribed from oocyte chromosomes / W.M. Howell //Chromosome. 1977.-Vol. 62, N4.-P. 1234-1238.

132. Howell, W.M. An ammoniacal-silver stain technique specific for satellite III DNA regions on human chromosomes / W.M. Howell, Т.Е. Denton // Experientia. -1974.-Vol. 30.-P. 1364-1366.

133. Howell, W.M. Differential staining of the satellite of human acrocentric chromosomes / W.M. Howell, Т.Е. Denton, I.R. Piamons // Experientia. 1975. -Vol. 31.-P. 260-265.

134. Howell, W.M. Chromosome core structure revealed by silver staining / W.M. Howell, T.C. Hsu // Chromosome. 1979. - Vol.73. - P. 61-66.

135. Johnsen, R. Aetiology of peptic ulcer: a prospective population study in Norway / R. Johnsen, O.H. Forde, B. Straume // J. Epidemiol. Community Health. -1994. Vol. 48, N2. - P. 156-160.

136. Kimura, M. Characteristics of teen-age patients with juvenile duodenal ulcer. Relation between inherited hyperpepsinogenemia I and duodenal ulcer / M. Kimura, N. Uemura, K. Sumii // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 28, N1.- P. 25-30.

137. Kirch-Volders, M. Variability of NOR-staining in monozygotic and dizygotic twins / M. Kirch-Volders, R. Weltens, L. Hens // Eur. I. Cell Biol. 1980. - Vol. 22, N l.-P. 117-121.

138. Konishi, J. Genetic heterogeneity of combined gastric and duodenal ulcers detected by pepsinogen С gene polymorphism / J. Konishi, T. Azuma, Y. Kohli // J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 9, N4. - P. 334-339.

139. Konovalov, S.V. The clinical picture and treatment results in duodenal ulcers with a hereditary predisposition / S.V. Konovalov, A.A. Kurygin, K.N. Kovchan // Vestn. Khir. Im. 1.1. Grek. 1995. - Vol. 154, N4-6. - P. 18-21.

140. Kurata, J.H. Epidemiology of peptic ulcer disease / J.H. Kurata, B.M. Hail //Clin. Gastroenterol. 1984. - Vol. 13, N2. - P. 289-307.

141. Lerner, I.M. Genetic homeostasis / I.M. Lemer // Ann. Hum. Genet. 1954. -Vol. 41, N9.-P. 134.

142. Long, E.O. Repeated genes in eukaryotes / E.O. Long, I.B. Dawid // Ann. Rev. Biochem. 1980. - Vol. 49. - P. 727-764.

143. Malaty H.M., Graham D.Y., Isaksson I., Engstrand L., Pedersen N.L. Are genetic influences on peptic ulcer dependent or independent of genetic influences for Helicobacter pylori infection?// Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 10; 160(1). -P.105-109.

144. Markovis, V.D. Evidence for the inheritance of silver-stained nucleolus organizer regions / V.D. Markovis, R.G. Worton, I.M. Berg // Hum. Genet. 1978. -Vol. 41, N2.-P. 181-187.

145. Matsui, S. Intranuclear compartimentalization of DNA dependent RNA polimerases: Association of RNA polimerase I with nuclear organizing chromosomes / S. Matsui, A.A. Sandberg // Chromosome. - 1985. - Vol. 92, N 1. - P. 1-6.

146. McClintok, B.Z. The relation of particular chromosomal element to the development of the nucleoli in Zea mays / B.Z. McClintok //Z. Zellf. 1934. - Vol. 21, N2.-P. 294-295.

147. Menger, M.D. Microcirculation of gastric mucosa in pathogenesis of stomach ulcer / B.Z. McClintok //Zentralbl. Chir. 1994. - Vol. 119, N1. - P. 1-10.

148. Mikelsaar, A.-V. Populational polumorphisms in silver staining of nucleolus organizer regions in human acrocentric chromosomes / A.-V. Mikelsaar, T. Ilus //Hum. genet. 1979. - Vol. 51, N 3. -P.281-285.

149. Mikelsaar, A.-V. Inheritence of Ag-stainability of nucleolus organizer regions. Investigations of 7 families with trisomy 21 / A.-V. Mikelsaar, H.C. Schwarzacher, W. Schnedl // Hum. genet. 1977. - Vol. 38, N 2. - P. 183-188.

150. Misra, G.C. Early onset duodenal ulcer with special reference to serum alpha-1-antitrypsin activity / G.C. Misra, A.K. Samal, S.L. Bose.// J. Assoc. Physicians. India. -1991.-Vol. 39, N2.-P. 182-184.

151. Novik, A.V. Genetic aspects of hyperpepsinogenetic duodenal ulcer /A.V. Novik, T. Bandurina // Pediatriia. 1991. - Vol. 4. - P. 28-32.

152. Ohno, S. Nucleolus organizers in the causation in chromosomal anomalies in man / S. Ohno, I.M. Trujille, W.D. Kaplan // Lancet. 1961. - Vol. 2. - P. 123-126.

153. Olert, I. Cytological and histochemical studies on the selective silver staining of nucleolus organizer regions /1. Olert, G. Sawatski, H. Klin // Histochem. — 1979. — Vol. 60.-P. 91-99.

154. Pebusqye, M.I. Electron microscopic studies of silver stained proteins in nucleolar organizer regions: location in nucleoli of rat sympathetic neurons during light and dark periods / M.I. Pebusqye, R. Seite //1. Cell Sci. 1981. - Vol. 51. - P. 85-94.

155. Pelliceia, F. Localization of silver staining in interphase, prophase and metaphase lymphocyte / F.Pelliceia, A. de Capoa, G. Belloni // Exp. Cell Res. -1978. Vol. 115, N 2. - P. 439-444.

156. Petersen, G.M. Genetic and evolutionary implications in peptic ulcer disease / G.M. Petersen, J.I. Rotter // Am. J. Phys. Anthropol. 1983. - Vol. 62, N1. -P. 71-79.

157. Peura, D.A. Helicobacter pylori and ulcerogenes / D.A. Peura // Am. J. Med. 1996. - Vol. 20, N5. - P. 19-25.

158. Ploton, D. Ultrastructural localization of NOR in nucleoli of human breast cancer tissues using a one step Ag-NOR staining method / D. Ploton, H. Bobichon, I.I. Adnet // Biol. Cell.- 1982. - Vol. 43. - P. 229-232.

159. Ray, M. Nucleolar organizing regions of Human chromosomes / M. Ray, J. Pearson // Hum. genet. 1979. - Vol. 56, N 2. - P. 201-210.

160. Ritossa, F.M. Unstable redundancy of genes for ribosomal RNA / F.M. Ritossa // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1968. - Vol. 59, N 5. - P. 1124-1131.

161. Rotter, J.I. Gastric and duodenal ulcer are each many different diseas / J.I. Rotter // Dig. Dis. Sci. 1981. - Vol. 26, N2. - P. 154-160.

162. Royal, A. RNA syntesis in the ultrastrurtural and biochemical components of the nucleolus of Chinese hamstwr ovary cells / A. Royal, R. Simard // Cell Biologu. -1975.-Vol. 66.-P. 577-585.

163. Samloff, I.M. Pepsinogens, pepsins, and peptic ulcer / I.M. Samloff, R.T. Taggart // Clin. Invest. Med. 1987. - Vol. 10, N3. - P. 215-221.

164. Sanna, C.M. Duodenal ulcer in 2 dizygotic twins / C.M. Sanna, R. Antonucci, R. Corda // Pediatr. Med. Chir. 1990. - Vol. 12, N1. - P. 95-98.

165. Sapronenkov, P.M. HLA antigens in stomach ulcer / P.M. Sapronenkov, S.L. Savikin //Klin. Med. 1993. - Vol. 71, N3.-P. 36-37.

166. Takahashi, S. Regulation by Endogenous Interleukin-1 of mRNA Expression of Healing-Related Factors in Gastric Ulcers in Rats / S. Takahashi, N. Kobayashi, S. Okabe // Experimental Biology. 1999. - Vol. 291, N 2. - P. 634-641.

167. Schwarzacher, H. Nucleolus organizer regions and nucleoli / H. Schwarzacher, F. Wachtler // Human Genet. 1983. - Vol. 63, N 2. - P. 89-99.

168. Serrano, M.T. Cytokine effects on pepsinogen secretion from human peptic cells / M.T. Serrano, A.I. Lanas, S. Lorente // Gut. 1985. -Vol. 40. - P. 42-48.

169. Shahid, A. Serum alpha 1-antitrypsin and duodenal ulcer / A. Shahid, A.A. Siddiqui, S.J. Zuberi // J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. - Vol. 8, N6. - P. 505-507.

170. Sollner-Webb, B. Transcription of Cloned Eukaryotic Ribosomal RNA Genes /В. Sollner-Webb, J. Tower // Ann. Rev. Biochem. 1986. - Vol. 55. - P. 801-830.

171. Spector, D.L. Silver staining, immunofluorescence and immunoelectron microscopic localization of nacleolar phosphoproteins В 23 and С 23 / D.L. Spector, R.L. Ochs, H. Busch // Chromosoma. 1984. - Vol. 90. - P. 139-148.

172. Stanchev, I.N. Influence of the type of family predisposition on the age of ulcer disease onset / I.N. Stanchev // Folia Med. 1996. - Vol. 38, N1. - P. 33-38.

173. Sylvester, I.E. The human ribosomal RNA genes: structure and organization of the complete repeating unit / I.E. Sylvester, D.A. Whiteman, R. Podolsky // Hum. Genet. 1986. - Vol. 73, N 3. - P. 193-198.

174. Tache, Y. Potent inhibition of gastric acid secretion and ulcer formation by centrally and peripherally administered interleukin-1 / Y. Tache, E. Saperas // Annals of the New York Academy of Sciences. 1992. -Vol. 664, N 1. - P. 353-368.

175. Taylor, E.F. Familien silver staining patterns of human nucleolus organizer regions / E.F. Taylor, D. Martin, P.A. Leon // Am. I. Hum. Genet. 1981. - Vol. 33, Nl.-P. 67-76.

176. Uibo, R. Alpha 1-antitrypsin alio- and phenotypes in gastric and duodenal ulcer / R. Uibo, J. Parik, H.I. Maaroos, I.M. Samloff // Scand. J. Gastroenterol. -1991.-Vol. 186.-P. 105-107.

177. Varley, I.M. Patterns of silver staining of human chromosomes / I.M. Varley //Chromosome. 1977. - Vol. 61. - P. 207-214.

178. Vergnes, L. Human apolipoprotein A-IV reduces gastric acid secretion and diminishes ulcer formation in transgenic mice / L. Vergnes, N. Baroukh, T. Lehy //FEBS Lett.- 1999.-Vol. 22,Nl.-P. 178-181

179. Vuoristo, M. Functional characteristics of duodenal ulcer patients and their first-degree relatives / M. Vuoristo, P. Pikkarainen, I.M. Samloff // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1991. - P. 345-348.

180. Warbuton, D. Sequential silver staining and hybridization in situ on nucleolus organizing regions human cells / D. Warbuton, A.S. Henderson // Cytogenet. Cell. Genet. 1979. - Vol. 24. - P. 168-175.

181. Warner, I. R. The Assembly of Ribosomes in Hela cells / I.R. Warner // J. Med. Biol. 1966. - Vol. 19. - P. 383-398.

182. Washtler, F. Ribosomal DNA is located and transcribed in the dense fibrillar component of human Sertoli all nucleoli / F. Washtler, M. Hartung, M. Devictor //Exp. Cell Res. 1989. - Vol. 184, N 1. -P. 64-71.

183. Wellaver, P.K. Isolation and seguence organization of human irbosomal DNA / P.K. Wellaver, I.B. Dawid // Mol. Biol. 1979. - Vol. 128. - P. 289-303.

184. Worton, R.G. Human Ribosomal RNA Genes: Orientation of the Tanden Array and Conservation ot the 5" End / R.G. Worton, J. Sutherland, J.E. Sylvester //Science. 1988. - Vol. 239. - P. 64-67.

185. Zakharov, A.F. Polymorhisms of Ag-stained nucleolar organizer regions in man / A.F. Zakharov, A.Q. Davudov, V.A. Benjush // Hum. Genet. 1982. - Vol. 60, N7.-P. 334-339.

Информация о работе

Колчанова, Инесса Олеговна
кандидата медицинских наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.15

Диссертация

Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течения и эффекты лечения язвенной болезни - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы