Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Фонд свободных аминокислот и их производных при избыточном поступлении таурина и его функциональной недостаточности

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Фонд свободных аминокислот и их производных при избыточном поступлении таурина и его функциональной недостаточности"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ

'Л

На правах рукописи - £33 УДК 577.112.386+577.122.32/.33+577.122.38

СМИРНОВ ВИТАЛИЙ ЮРЬЕВИЧ

ФОНД СВОБОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИ ИЗБЫТОЧНОМ ПОСТУПЛЕНИИ ТАУРИНА И ЕГО ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на спискам не ученой степени кандидата биологических наук

Москва. 1998

Работа выполнена в лаборатории гшльгической биохимии f ¡нскггута бисхнмни Национальной Акайемш иаул Бгкруси

Шуодю дошзднтеод:

докмер медицинских наук, профессор JIM ИгфЗоа

кандидат биологических наук Е. И. Дороиеихо

Офяштыгю оевдшяъ»

Заслуженный деявшь тука ГФ, ад.-аазрр. FAM11 доктор медицинских тух, профессор ЛФ. Пснченхо

доктор биологических тух H.H. Сохсиш

OinoBagyaagaa qaimnaaa«

Институт ззалтщоттй физиологии и биохимии им. Я.М.Сеихоеа Р/Ш

Згаз-та состоится Ii шя 1998 г. ьчас. на загедаши диссертационного Соеата Д 001.02.01 по защите диссертаняй при Институте питания Российской академии метщжгккх науг (Москва, Устаэдскмй пр. 2/14)

С диссертацией иожко ошашмкш» в ОлЗдшлске Институте пишшя Российской амдшии кидвдикгш »шук.

Ааторефери разослан *16 * ггзреж: £59$г.

Ученый секретарь созста, "-шдкдэт ксдкидаских \ЩИ

í

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ахптльность ппобумы. Таур:т, конечный прездк? пресрзшский ссру-сагержшшх аминокислот в организме, яалягтся отксгителько незаменимы» нутряентам, сблгда«т ргдиспротектсркым, гптпоксад^птш. меыбргяоетабн-лкзируюшяи действием, яьигетса тсркожшм нейромодулятсрсн, проззл&ет гг-пато- а кзргггопротекторные, антарктические и шржггшзкшгые сеойсте-{К.Ияуез, 81; ЬАаюзш, 53; ¡и.ИихиЫе, 921-

Имеется достаточное число работ, «ионстриррощих шнрсхгЯ спектр эффектов фарадхояогичгсш ахпдашх доз этого соединения {В.К.Поэдег8, 83; В.СГуремм, 86; (Лзаюта; 23; £ЛЛ1нфг$В, 921. Ойдаго» по вк пер на исследованы рауляюрпж мешзюо! ежякяя твуркка а соноежрзяиях, февтмых с ззисгенкмаи, ¡а деге&ипгсфехиз процессы, опосредующее реализмшо его биологического действет, з частности, кп процессы фершгрззашя фепща свободных аминокислот и родогаениыхсоегшпякЯ, на гкертоззеистдае ргеощи промежуточного обмена, обмен, нейруэдципуоа, Неетясчегаисии остаются тапжв метаболические последствия кедостато«шссттгур1йа а орган: яме.

Продемонстрировано, -ггп эикоггшаз хсацнпрзцая таурина является ин-форМагтаяым показателем при пзтгаогкчеевг: сезтегкяях, сшрокшдзгошихся развитием метаболического дисбаланса (как ютаягпемак, тгх к кзепроизгедеи-ных в зкепгргаадгге). Эта поаялягт ярэдгадотэть, что часть извсстиш эффектов таургта егхревуетгя елшп»и га процесса сапс» Л,ю» и дггрг-дгюш свободных серусодержащда аишвкшит,. скяеам мпкозхндашюй защиты, функшо:в!ровг:шс трг-кпоргнис сг:т;м, з тскггг пзтагспгпгчгски обосновать

Пряазтмв cosjsEíKfK ЛАК. - ароматические гкюгг'кгязш; ЛРУЦ - амшго-кислоты с раззг пленной углгамкюодной-кеят; цД5р ~ П1!уфй7р5щя1Шое: ГК

- ггпокогешше аманохислота;СЙА- cspj-áátípjssiií.íe «яжехиштгы, ЦНС -центральная нервная система; ЦТК - тхл.тгя&срСккетта ккгкэк AST - «с-тлтапгкшнотрпкферт (КФ 2.6.1.1); ALT - е^яа^змгкэтраясферая (КФ 2.6.1.2); р-А!а - {5-алакин; DA — 3,4-даокеи&гшхэталгм71н (дзфамгэО; DOPAC

- 3,4-дно ксифен илухсуе» :зя кнеяога; ЕА - зтаиояамия; GA3A -у-амииоиаслянгя кислота; GDH - г.ттызтдепвдямхгязэ (¿СФ 1.4.1,2); 5-HIAA

- 5-оксиикдолуксусная кислота; 5-НТ - 5-оюзг.рЛ1тгыин (серстоаки); S-HT?

З-окси-Ь-трштгофан; HVA - 3-метохся-4-о*снфеннлуксусн?,я (гомовакилииовая) кислота; IDH - нэошпрап»гегзюге!Шг(КФ s.l.1.42); LA -лакгат; MDH - малатдегидрогеназэ (КФ I.Í.U7); 3-МТ - З-метохснткрзмян; NE - р-(3,4-диоксифеикл)-Э-окс1етклакш1 (иерггрегшин); 2-OG - 2-сксоглутаровая кислота; PEA - фосфоэтагадгмнгп PDH - пирувзтдегядрогеназа (КФ.1.2.4.2); РА - пировш:огоадгаа кислота (тгруват); Таи - 2-гиинсэтзн-сульфоновая кислота (таурин); Trp - 1_-триптофзи.

рациональность его применения для коррсхшш метаболического дисбаланса (Л.И.Нефёдов, 93).

Свойства этого соединения позволяют нспалыовать лекарственные препараты на его основе как эффективные средства при порлжешгях печени (S.Gentíie, 94; S.Yamamolo, Я), патологии сердечно-сосудистой системы (ATenaglia, 88; WJ.Renunc, 93), заболеваниях центральной нервной системы ¡З.К.Патасз, 63], катарактах и глаукоме, сахарном лмлбете, интоксикациях, § также наркоманию и алкоголизме (Л.И.Нгфедоа, 92|. Кроме того, учитывая глосскую степень нутриенткой незаменимости этого соезднеиня, онр&адша не-сЗходнмоль введения таурлна а состав продухто:» питания, в первую счерш» -датского.

хг-^тк <; КРУШГОИП тучтомя Работа

исполнялась s рамках темы "Механизмы реализации биологической активности таурина в центральной нервной системе: влияние на процессы формирования пула нейроактианых аминокислот н биогенных шипов в структурах с различной функционалыю-мгтэболнчсской ориентацией" N> госрегнстршин 19941731.

1Ды;з> ь >1,глч-1 нсслцуцйщмц. Целыо исследования было установление закономерностей действия таурина на процессы формирования фонда свободных «тшкжислог и их производных г ЦНС и периферических тканях, а также обоснование подходоз к iu коррекции путем нспаяьзовгшя та урина t качестве лекарственного препарата.

Для выполнения намеченной цели были поставлены следующие завами:

1. Исследовать формирование фонда нейроактявных аминокислот и биогенных аминов в отделах головного мозга (гипоталамус, средний мозг, стрнатум) н фонда аминокислот и родетсешшх соединений - а плазме крови и периферических тканях (печень, мышцы, миокард) при недостаточности та урина.

2. Выявить закономерности формирования фонда свободных аминокислот и их производных в плазме крови м периферических тканях в динамике поступления таурина в организм в фармакологически активных дозах при различных способах введения (внутрибрюшннный, субкокьнктнвальный).

3. Исследовать влияние избыточного поступления таурина на формирование фонда нейроваепшных соединений • отделах iслоеного мозга.

4. Выяснить возможность реализации центрального эффекта таурина при его субкоиъажктмвальном введении.

5. Обосновать прямгнение таурима дш коррекции фонда свободных аминокислот и их производных ж ЦНС и периферических тканях.

Научная новизна полученных Результатов. Впервые показано, что функциональная недостаточность таурина ú? vivo индушрует аминокислотный дисба-

лаке, а также изменение функционального состоят-.* серокшшкгеой системы v ИКС, вслычггопес п себя «здижгнае доступкет: г^таксгасишш» и усилетг, легрюшгп мглиатор«. При этом кзрушгютсч термальные гсототения «'гггжшя тормозных и всзСуядаюашх нейрстргнсшптсров в исслегогая-гал отпадая swsjotc го мозга.

Впсрпые дказапо, что дчигглшзе внутрЕбрявпшкое введение тзурииа :: фармакологически егпшшх дозах гкпшнругт п печекп и целом мозге рсаяжг' глигслжи и такла трнкг.рбоиошх кислот, а ¡гапразлеикое» юсЗроаюмк'Я'сдоч эффекте» тауркиа В етриатуме и стволе мозга пасется преимущественно гл\,! ••'У.ту.'.ч'^коИ.

Впервые покгзшо; что от,-гльпьа центральные-' эффекты тзурипг, С^кбвсакг а еодсрхсгнии торжшш к озгЗуядамцдх аминохиелст-■грлгемитгеров, повышение урсеш: трктца^кг о нклгдоганных oraess: поэта) ¡¿агуг Сыть реглизсеаиы яря его дшгельпом суЗко'плвнктизмыгои ввести«!, кглкгачесхй не влияя' на процессы формпроезина амнтмжкслстиого фонсз к ггртЛеричесхих тхгня*.

Отервш«« псмвгопеь CT«tncfiMf.'g гп rawtm,

ЬФуикшязняльная кевогякстноетъ иуркиа-ífj vis» иаяршрусгеикксгаг--гггогй лис(>ал«:с в периферически ткп'; л, киючгзаитй кетген-

tptiCKi сгрусодерлзсск акшгедаетог. czüt;-"í7 «гшпхгогогияетгдагеи:.'} фсст а ЦИС к кгрушггт «яэпякэтка «вевекат териодац-.

к ьззСузадгкйгс? adírwpsacasrK^» . .,

2. Ийьпачтаа гейяутаегягз тгуржа forft» гупэдг» к сстяядаи

иосаЗ сл-гг-лы гокзкегэмзза а ста ^змпя'етх сгатегз, тгк ti ргсгалз ме-дктгора, a тксхе к е&хгзкэрт каяюптастието £с-:еа icorat краль «загару» в nspnjrpnieaat ттагкх в пгкк* иогга щ^кедпгржэдпягазгкет, гпя-катоэ, оезэчкге psasma onáatrntep^enaiEsísw. ."•

3. Огдазыя» икарзтжя з^ом икут б!тгь ркдасвсгпн при его лгодешюа «jSs»át«dams£B««i еггзекг». яетс^ое cuaoesr лиеЗаязнс в ссятржггсэти тсрмомягх и !йе%55£ЗВ8йеж а^зетштляг-т5рз1!К4!Птергз в отделах мозга и nosusxtBts jpósjsj тргдйе^да, прмжпкя! ta влияя na пронеся г фер-ттр&итз «сяноякяояткяо <*ca¿a з пгр?ф{п«гсЕКх ткгкяс.

4. Прямей«!«» тгуупяз да вс&гсияя «Jas» стободпя езоякжнеяэт я их нрсякголтя о ÜKC *яш» с"гтгт& cCatssrnisTss! с пззкзй! его гсэдяга га npotteccu феругдргхлгпк:. «$зял» кеЯ?в«даяз»п уаакяюсвога Спягияш« аминов о струхтурзх'тшотакаго мота к сует css6t*5»ix жяаняшеазг в ntps'íepís«;;-ских тканях. ■

Штчно-пр'тгчсское ^чети гзботы, Обосшшде целсссобрзздосп» зхшчсяия тгуршга а состав искусственных смесей амкышгслот для трентс-¿льнего питания при состпшиях, сояроьохйиоиихсх нарушением процессов транспорта «шнохкслот, синтеза серусодгржэдмс ешшохксляг, кагиЗиром-•йием функциональной шишшя шшмаю в Ц1К.

Полазаю, что дафиюаг таурдаа сопуо-аидггтск ышссротонинвртчй-гздшз эффехзаюз, карушгшкм взакмосшвгй дожду фукхццс;шроазг»:еы дофа-эдшэзоА и ссрогоадшоэоЯ сзатсм и нормальных соотношений снстздздш 7с?лявиш и возбуждающих ¡игйрстраясмнпсроэ в стркатум» с спаяв мсзта. Тем гакым шясш1 рад ххглеа патоген газ юеьролсязчсйаи рагсгро£гтг, юясры«

нс&вадиъса пря Ш1Ш0ПКССХ1К зсгзэданях, еопроэааааишахск кадгс-г хпмасга» тг^рша (исхоторыа форгси огтаяезсиа, пгрхкисогшм). Спадуаг-уша* иащягдгнносгь аффехтаэ кдаш прн его гднтелыюм езззкшз в отко-змада дофа&ишюЗ и ссретонииосой 'скстеы обосновывает его прнизноди« в сопрогоадаждахсз фушиаиододксЯ кздостагочпосгтыо этих с ¡ж <бУрш»сошшг» днфетшш« состояния, расстройства сю).

Услиюсжю, что длительное с)€хояъкашшолы:ов ьзгдгшк таурш» га» .•хадвя способоу, обеспсчигааасш частично«<изменешг соопюмкнш тоомго-ж и гоэбужиюцш вейршгдагкроэ, увеличение коицмяраадзд трагггофг-з) ггкгрензведгшг нсйраышдагяоп зффаяов этого юасша в Ц1 ¡С.

Результаты прозадгажго нссждаевяш вку.ухили кетабшшчеехим обл-даздшгм даз регистрации препарата Тобяегеи тауриш" а «ал&лзг гетто- и тздиопротекгорз (ртзстрзцдошзое тоаагкдьстао от 35.OS.97, №12-1-6/4271).

АлтоРюв'.я теКота и пу^^пянуя, Осшанис попавх&иш райопд предетаз-.ю«м в штсрнхзд или доклйяшатаеь ¡а:

- Международном сшающ-ыг "Фихмяоплескяе бхииодгоесхне ос-яовы активности мозга", 1954, С-Псттрбург:

- 7-й Европейской коафереювм по гштгшпэ, 1893, Вгина;

- X Мезд)1»срэдном конгрессе по ззбоягватгам жчзнн, 1995, Галле;

- Макцушродиом шшншуые "Новы?. щпрацягшш в гепггодсгиа", 1996, С-Пстербург;

- Республиканском сншкшуме "Актуальные вопросы «патологии", 1996,Гродно;

- Международном симпозиуме "Аминокислоты и иа произзодиыг", 1996, Гродно;

- ХХХ111 Съезде Польского Биохимического Общества, 1597, Катовице;

- Международной конференции "Национальная политика в области здорового питания в республике Беларусь", 1997, Минск.

олузгстго"-')iwc>ct> г^тутштдтов, По теме днсггрташот опубликовано 15 рг-бот, из них 4 статьи.

Огруктстп и ofoex Л^^ОТЛИ» Диссертация состоит из вгедения, сСзс-тг .т.пературы, описания материалов и методов, рсэулхтатов собственных s»ccлда-кстгй и да обсуждения, заключения, еыводов к указателя используеисй гнг;-ратуры, включающего 154 источшпса. Работа тлозгека на 117 страницах шот:« полисного текста, содержит 8 рисунков н 31 тгблшу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

РЛатгцагш н метсди нссдедсзаза

Исследования проведены на 1&S бель» крысах-самцах гетерогенной популяции массоЯ 140-!80г,нгходикшксянастзидартиомраш1оиеЕИЕар1т.

Моделирование оетрш эффектов Тги >t riva произкшдоось его однокра-. -ным я/бр вселением в дозе, равной 1/10 LDj, (650 от/кг) на 30 мин {V.M.GandW, 921. ;;

Научит: дкнхмикн водайсгаи Tea lit vtm прскявдкяось посредствен гаедаекюго вгеде?гаэ крыка его 4% рсствора ("Тсуфон") в/бр по 1/10 LD« а сушi а течгкие 15 суг и с>ф!кйгью:шквзлыг6 о суммарной дом. 1/Ю LD» s к • 4sîs:î 15 сут. Субко1ГЬ501СШ®апы1ое essÉenas ТсиСыло пршгенеко, учтивая sr-j относительно плохую прошякемосп» о tioar пра нер*4«р!ге£сы:х способах esî дети. Кроне того, в преяваргггелшш гхсасримггаЕХ было про^еыокстрнро^t ;> наличие в гипоталамусе спедафачесгоЗ епегеыи апивсяго транспорта Тйи, ;а тгзсее кгс иеной диффузии в шпотадгмуз о пергыа шяг/ru после сто субхсж ююстнвалшого еведивга, что позволяет приргшетать текой способ к капрала ь-нм. ILI.Nefyodov, 94}.

Недостаточность Tau кодазтрегжг» пуяа евегяаю ержан его струк-тучного акавега и транспорпгаго антагониста - 0-Ah s газ? 35S ргсгесра в качестве есшстегнного источника питья (а зкзамажриой Тфт&Шя'лй в модели избыточного поступления Тги шшяпрашаО в течкпга 14 eyres, а таске однократным г/бр еадекиен Р-ЛЬ в дога 0,<5; 0,92; 1,84 а 3,63 г/кг I» 24 часа JJ.O Jacofesen, 68}.

Кр^с ззбг.аали дгштэтаияей. Кровь кшгдяе:*каяепрсгапагкре&ип1695 HQO« для определения кснютгтргий гшругзтзп лактоз, a тахжс получгли плгзму центрифугированием на холоду. Образам пачеки, скелетной мышцы, миокарда забирали в течение 1 шш поете забоя и фиксировали в хеидком азоте, кроме этого, часть печени использовали для субклеточного фракционирования.

Гояжюй кода ктекат и препарировали отш (гипопшшус, средний исзг н стриатум) на холоду (J.Glowinsky, ь6|; пробы фиксировали б жидком азоте в те--,ii<;jc 2 шш после хбоя; срсш до фиксации каждого из отделов поддерживалось цосгошшъгм. Митохондрии и гиалоплазиу получали днффсрелцнальмым цгн-трифугарозаинем 10% гоиогенатоа в среда выделения (И.М.Мосол оса, 71]. Активность PDH определяли по декарбоксидлрованию 11-14С]-гшрусата; нСОа улааливалн при nououci тиамнн пизрохлорнда, радиоактишость ¡ймермш на счетчике Mark II [J.E.Crciner, 74j. Актпаиости MOil, IDH u GDIS регистрировалась спсктрофотомстрич:ски по образованию или убыли т^станоилешшх форм vкоти I :.Hi идных коферЖ! ггоз {H.U.Bergmeytr, 62). Axniaiwcru AST и ALT измеряли по наработке РА, определимой спгктрофотометрическк в реакции s ^Д-дани1рофенилгйДра^ишм (S.RcUmarm, 57J. Содержание РА и LA олредж-ям lîpn помощи лактгтд1П1дрогс;;гаи (Ю.М.Островский, 791; глюкозы - по наработке NAD PU в глюкозе-6-фосфатдепмрогеназой реахши; глюкозо-6-фосфата - по наработке NADPH » дггидрогеиазной реакции, фруктозо-6-фосфага - после дабяаленяя в ту же среду фосфогсхсоизомгразы (БЛАегаурсв, 741; 2-OG -. гу> ;"5шж NAD H а глутаилтдегидрогеназной реакции; ыитохоедриальиое соотношение сеободоых форм NAD'/NADH оценивалось расчетным путем {SI .Н.Всликий, 1987}. .

Определение с&обэдиик аминокислот il их дериватов в плазме крови и тканях проводилось ка автоанализатор« амшю&лслот Т-335М (ЧСФР) методом одиоколоь'о'шо.ч капюносбмешюЗ хроиатогргфии я У-шпратной буферной еисм»?е на холонк« 22,0x0,35 сы, сфг.рпчссюгЛ кашоиообменник LGAN-2B (2цм) (Lacheina); дегектирогамне ejjh 5201ш по реакции с тшпшрншм. Огуг-шкние иенроахтмЕиых ашмокислот, Сяогсины^ аминов их предшественников и метаболитов в отделах головного ые-га прозойшн на ВЭЖХ-скетеме "Waters-206" (MiSiipom-V/itcrs, США). H£2pcaîrrssjsj0 аминокислоты определяли методом обратск!!о-флзпо(1 хро^атогрг4'1'."] ка колонке 3x150 мм, Диасорб-130 CisT (8 )iii) (Элсико, Россия) с изжратичсскны злюированнем после предколоночкой деризатизацпи с о-фталгеам альаепи^м и 2-мгркаптоэтанолом и флуориметри-чссхнм дгтектирозгнием (338/425иы). Биогенные амины, их предшественники и метаболиты определялись ыетодом ион-парной БЭЖХ на колонке Сепарон SGX С„, (5 цм, 3x150 мы) с электрохимический детектированием (Е.М.Дорошенко, 1994]. Регистрация и обработка хромаггограм осуикствлялась с помощью программно-аппаратного комплекса "МультиХром-Г. Статистическая обработка данных реализована по программам 3d и 7т из пакета BMDP [W.Dixon, 1977J. В работе использовались реактивы квалификации не ниже хч.

'Эффект ведпетвточетстн твур»ва а цсптраяшД «граасД скггсм» я фгригемся tsarnn

Виутркбрюшишое с.клсшге ß-AJa з йсслелоеанных дот через 24 часс. привело к уЕглкчсиюэ его содержания а плазме кроям и пермферическ»« тяж, а гжхе к снижению а печени Tau, Met, Cys, Ik и Туг. Одаосргммпю в иссяк-иигибировагась мнтохоедришшгая MDH (ртА). Подобная картина наблюдалась в плазме крези, кг также снйзгизсь KomstrrpatCi« Tau, и в сердечной мышце, где снизилась кстшетршю Суз. 3 скелетной миця;е дефицит Та J и«зу шфовал выраженный аминокислотиыЛ дисбаланс, характер которого соотест-стзует нарушениям процессов проигкугачкого обмена аминокислот (в перпуг очгредь ССЛ) и связанной с ними угитшщш нх углеродных скелетов о ЦТК.

0,7 с,5 ОД 0,4 0,3 0,2

о

05,46 г/кг ПО,92 t/st a Mí г/кг ®J,65 г/г г

Tea íO,l Cys slO Мй . Па Туг /I-АЬ ШЯ!й»

FecJ. Содсржанкг свободны* еминокксло? и их прсяшодяш (гшояь/ir) и м тивность митохондриалыгой маязхйгигрогашы (шом/г/аим) а печет«; крыс через 24 ч после внутрябрюшияного налети * на рис. J-7: р<0,05 по отношению х контролю;

При введении ß-A!a в дозе 0,46 г/ет а гстззмс креш воззгахаяи сысокс достоверные пологкительлые корреляции мсяду урояшши ССЛ (Cys, Ort) it ме-таболнчесхи пли функционально связанных с iri»:i «яаюхислот (Ser, Gíy). В печени при дозе 0,92 г/кг возникала отргаохедыаз корреляция Cys - Met. Kposte того, исчезали (или меняли езою нгравлетюсть) отрицательные корреляционные зависимости между уровням« Tau и его структурных simnoroa (ß-AIa, PEA) в печени и их уровнями в плазме крови. На основании зтого можно предположить, что недостаточность Таи, пнлуиироезнкзя парентералышм введением ß-А1а, влияет на процессы формирован'.« фонда свободных аминокислот и их производных (в первую очередь ССА и структурных анагюгоэ Таи) как на уровне нх метаболических превращений, так и на уровне нх конкурент«! за обшие снеге-

яы мг.шюго транспорт 1. Наиболее информатавнь&уи какааза-; «фЛ-л;;-ризукхшшн фонд нссзекдомных соединений, являлись Т*й к, ?-А1з е? гаезке крови (F-констакга Фишера 3,10 и 3,99), ß-Ala и Met <F «■ 3.13 к 3,04) п с«;-жч-ноа мышце. Проиедецшш дискрюшнакпшй анализ mmassst утрхят.-, «г» изМенсыы концентраций свободных аминокислот и из произымньь: в исклеванных тканях и плазме крови были обусловлены главным сказом изменены, уровней Tau, Met и ß-Aia.

В динамике хронического перорального введения 3% расгеорд f -АЬ его уровень значительно повысился на фоне тенденции обеднения пуда Tau во iws исследуемых линях и плазме крови. Изменения в уровнях свобода«'шкиадаз-лот и их производных С.иди менее выражены, чем при парентеральном аиалгнч; ß-AIa, что доказывает срйдлочтителькость моделирования фуншшншмой iti~ дзета пмностм Tau в/бр езедашем р-А*а.

Введение p-Aia to всех исследовании* дозах и сроках выээдало poer s: с содержания в стве&е uoses, чего не вайиадзлос! в стршлуме и гчьот&чаи^сс Cpiic.2). Это свидетельствует, что вмучявш изменсика в еадедшакк кгй-рснрайэвшсров • ив. дашнея <абсхвсшшш( нейрохшлчеекии,;; si-i«1 P-/äls в отражают i^teiec^mjinwwoc^ira Tay fc »ftiv

Pi.c.2. Ссдгржшпи свободсых аминокислот, биогенных аминов, их предшест-сешагкса, мгтабогаяоэ в стаоле ыозга (А) н гипоталамус« (Б) крыс nepei 24чзса после юогсрабрюштгоаго введения ß-Ala.

Через 24 часа после внутрибрюшикного введения р-АЬ в дозе 0,46 г/кг в тюле мозга яошсилось содержание МНРС - основного метаболит« КБ с ЦНС, в гипоталамусе снижался уровень 5-Н1АА. При дозе 0,92 г/кг в гипоталамусе снизилось содержание Таи, Туги 5-НТР, при дох 3,68 г/кг - 5-НТР и при всех дозах (кроме 3,86 г/кг) - Тф (рис.2). При введении р-А1а в дозах 1,84 и 3,68

r/r? Q гаюшаму» ягрузшзсь коррешдогагые связи р-Д1з с Tip ~л 3-НТ, э ess.r.j 53-AIa - 5-ШАА п Тф - 5-!ГТ - прм всез доха, что, наряду со снижением жЛ лргдгзестзепклхоз 5-5 i?» сзвдетельсгвуст ¿5 упятеяяи ero сгшгезз. D стг^чг казха vastes кздгвзамсь зеерргляцнеккыа зависимости р-А!з - 5-ИТ, р-Л-а - Тг-р и Т:р - 5-1 IT, из чего следует, -по о этом «гясяв мозга тахж? гроисхо-з^дтокииооой системы. В стрдатуме эдозе 3,63 ir.-r иопглюась гдояодягльгая херргляшюшш спеть 5-!ГГ - 5-Ш.АЛ, «гтея» чьстзуюшзя с5 ¿»¡¡гчггот 5-НТ. По данным дккркмтггктиото «агата гаяСаггг •.кг^сэхташяж! яогазатглямз! (F-KoncTSí¡Ta Ф'.якгрз > 2,0) а пиютки r/js ла--"•л -ки Тгр, р~А!а и HVA, а ствслг мозга - p-AJa, а сгршуке РЕ/V.

Т.гс«м сбр-тзом,4 о усасгиях фуихккегшьгюй мдестеточцойм Так й Ww о ^»фгрячгсгнх тхапях нцауцмруетсд аминокислоты.^ дэд&гхзке, который может да»гггельсгаскпь о нарушат» продагсоз (дошлугепгето ебмепя ани«о-<;ядет (я пгрпук» очередь ССА> я'егшаляоЯ с ннмк довюгцкя ж да.тгоз я ЦТК, а также измямь-тся фу?йзд»ТО5»гг. ::г cc.ínr/r.r,.: ' ::tf.cr.--> ттсЯ систем Щ1С. Напраал«кпзеть эфф«гсз вг. яслт^лхктн Тел 2 "yj4: л гтнотгзиусг яздгстся эттеимутееепкнп1» ^.«ж^сшзгсвсй, J.crí f? '4 .-;г1Г!?. - системы csiic^.r? сгла; ¿¿ступаклл мрездамг ■

4"¡íí!.t-a,тагосе скорости nvJpcjfcirnjpcsisn» Тг;>. "Лс:.!,.~ лргапегш-ап. тки» кг-уз«п» ягрмвдиш .ссстаопяяяй между похазт'слии?! систем ч

£узсдосга тузнсмнтгерся, ja тго мезеет yscesasán тг»?п»пке з гкчот?_т>му-V. xrpf -mslt Тта - GA.0A, Тзо - Asp и тагекяе jfc^KÍI At n Giv

Лгяякг® взбтсчясго воеттнкяяя ísyrrá í» cpsSícní фсаэ

кяЗоегю жшяжиеж«? я из грсаахдадч

Огзюгратиое upyipaí^joiiimhwe owaesnw Той í Í/Í0 Ш*, 29 мая) дуиведо я у&уэтеи:-;» его «¡дергает» в печени Н плазм; кг~з:з <»кз.З), as томя кэ его урссгкь з мо--« ч мистер». S плазме spoo;i лрп этем уретга Mí!,

Ala, Ser, APl'U n ЛАК, о пгчени гегроезэ еодгряите Суз, С!у и Ah, и сличалось — АРУЦ, Met и Ser. При атом шзнпхл» ииеохпгсстсягриыв отриштедыше связи между '"рбччямя АРУЦ и ГЛ о печена и вх урезижжт s плазме хрися, 'гго, герода», сб'ьясичэтсч активным транспортом этих амлнюивдот из кроги в печень.

Дгггигчсстч GDH и PDH выросли, tío а сумме с увеличением содержания 2-OG м раечтиого ссотиошсния NAD'/NADH может свидетельствовать об активации ю»холиза и утилизашги углеродных скелетоз амииокислот и ЦТК.

so

■згщщрогя

Spot контроля

Б

* i £11 fii g s^éa §5 ? а a s Ä

Р»;,3. Изменения ypoancñ saeteasьи вштокисло? и их произзояяде s пгчглл (А) и плазме кроаи (Б) 1фыс через 30 мин юисяв одаскрзтаого в/бр'вв*'дг-i:;w Tßu в дозе 1/10 LJ3».

EssÄiicäHos внуп^родвшаз введение крыеамТаи о дозе 1/iO LD» гуда» ja S sjyjKH 9хсгщ>ии$ш.етя»ит б печени колйентраяяа.СЯп m Lp и г а.-^зкнив урэаней Als и Тут, Одновременно происходило снижен«» ах?икя>» схЯ читохоцдуизлмтй MDH, штмшзматачмкой IDH и псиыснлск урока* 1А Срис.-}). 3 плазме крсен отмечены меж* выраздздые suints «едарза-ьояедсщтш «сюпмшЯ: умдичзлзсьлшш» кеттегпрэш» АЗа, На 3 cytssi гзадсродегпз з печени «изгнал ясшсилась гядаюсть PDH, шпапяюхзж-•••>А*еЙ MDH, sespiíuaca гошцжпдоЯ уросснь 1А и к «.«sa гддазкткж«зз юррелящ« мзжзу уровнем Таз и ¿кткшюсшо щтшлааа^гическэй МОИ. "ри ывм жшпелшо стга.лэсь гюная]рмия ß-Aljд?ис.4) л зогкиети'высоxas&¡~ •~ж«рные положительные гзрредяшш Tev-PEA г глчии, Tca-Lyi з rmmt ¿'роаи, и спршшзлькмс - у^сгнем Tau il озггкгносшо АУГ а плазме крепи, Beg эта, в сумме е пгпкх-еняем уропм глюко?ы з г.л5::и 8 cyî, может езндбтедьствозать об вктямии грсцессов лишат л печени ¿заспал вз фоне даполнггрльного видл;*« Ta*. Хврахтериа, 'по ссзтнсиелле астиеноегьй митохоздрнашюй и ивтоллазматаческоЯ форм ?4DH стаилось,-что соотест-стаует ситуации понижсинсгоглй)А)»когскеы iC.J.R,Tbcnv, 3570].

На 8 суг эксперимента 9 печени и плмме хром повысился уровень Tau, что может объясняться насыщением систем сгс конъюгации с желчными кислотами, s то время, ках в более поздние сроки могут включаться дополнительные аяалтизные механизмы поддержания него концентрации. В плазме кроен, кроме того, увеличились концентрации незаменимых аминокислот Thr u Lys, a в печени снизился уровень глюкозы. На 15 сут в печени и плазме крови повысилась концентрация Ala, что, возможно, саидетельствует об активации процессов глю-¡сонсогенеза. Одновременно в печени возникла положительная корреляция Tau-

У,:-.', ло i^xssrrcecpsRboßахгавацйяг.роцессоздегр»длпии ССАн связанного с •■¡шаа Si'¡írt3i эндогенного Tau при его дрлолшпеяьном введении в течении датямдо eposes.

мэ

ж-

^UtMWJPM»..........................

i а

—........................................

I

'£8 • ¡м

1

О

•я \ 4

□ 1 cjtci S3 «yrow 38 суток о 15 с,-т

fk г

I

гСп »л -V-......Щ- йз

Ьл^лШ'ОМДй

п.....'

ГШ i

№ Öt

T-J Ojo fía ,«a Т>т Mb Li» РЫ VI Mc MDH-a iß'«

•Л Саяяго грдаягашЯ езобеданз шиновкзлзг я ss протеас^ j®sr ¡шзэносгей фгрмеятга uaa тргшзрбоиоьш ши э взчгнл spas a i hüüsss ¿хелз1гй!юш s/бр введения Таи з 1/Ш LD^.

На фст-гг ¡s/бр ад;дения Tau значительно возросла его юндапраияз а «с»> дг-жй Mfcffiioe, ссибгиио чгрез 3 суток sseuepn шна, нота в срыт« Bosaus;* жгеюзжтсмрны« отридатепыще коррекция Tau - ß-Als и Tai - G¡y.

т&псдезос& с&дкегш? ашшохггелогж-т'едпа сгрдгчшЯ a, u аа*;»-»жй srateira. скелетной мышцы, К 15 сукам гкещашгкм кшшелиа m¡a¿>~ кислотного фонда сердечной мышцы исчезали, а а скелетной мускулатуре, м фоне еыссшо седгрдакия Tau, стпхашгсь кшдотращш Gäy, Asp и ß-Aia. К атоыу сроку эксперимента имеется тецкшяя к сашхеншо содержания Tay з гердечнсЯ мьшягз по сравнению с апрелем, что подтверждает сушесгаовгн»..' азтииомьых си лен транспорта и преерэзкнкй Tau о сердце.

В целом мозге опыты* лекготнш в/бр вмдпше Tau га ранних сроасх (í а 3 сут) от начала эксперимента увеличило активность PDH и GDH; ::.•« j cyj снизило активности ALT и ютгоплазматяческой MBH. Схожие изменения наблюдались после субконъюнктизального введения Tau: на I сут от качала эксперимента повышалась активность GDH, а к 15 сут - активность митохондриаль-яой IDH.

Концентрация Tau а печени И плазме крови при его субконъюиктиваль-нем введении не изменилась. На 1 сутки эксперимента в печени увеличилось содержание LA, в плазме крови - Ala и ß-Ala и снизилось - Не. Наиболее выраженные изменения при этом способе введения в периферических тканях отмечены к 3 и 8 сут эксперимента, когда в плазме крови повысились концентрации

¡¡ лигнит« аминокислот СП», Val и 31s), ССА (Суз. .Met), Leu, Giy я G¡а. Ha .' гут эти изменения не наблюлэлнсь. О печгни опытных животных на J и 3 су-

■ •< возникли зьгсокодостоаерные положительные корреляткгные связи ысжцу •»-<• внями Tau н его структурного аналога PEA. Урогаш свободных смкксклслот и

лени при этом гиачктельш не менялись. Таким образом, с^бконионктизаль-сведение Tau практически не анкет на процессы форшгрозашга амзшехле-rforo фовд п периферических тхалях; иаблхягемыг фахгцг азмгиенна в suhx свободных аминокислот кг кабдахзштсз х 15 суткгы эксперимента.

Мейрохисигсккс эффект теуугш щ» кз^ашрааиюя 'Bäs&eвлах ,

Сднокрэтное алуфнбрюшюшог вгедгши Tau вызвало через 20 мкн снятие концентрации ß-AJa в гипоталамусе крыс (рис.5). Стабильный урозеяъ "-t на фсае нагрузки, несмотря на высокую проницаемость сосудистой сетм ш--измуса, сшдэтелъгтвуст о функциональной значимое™ Tau в этом стдгле '„•.'•С и су&кстооваяни актявииз механизмов паацерхапкя его концентрация, лабление о спите положительной коррелятивной шш уровней Gfci и Asp с их дамн может расцениваться как нпруажиие процесса ижхтицяи «дазбуж-

■ -чцнх аминокислот. Характерно, что соотношение тормодои ыедыторов (Тси

»ABA) я возбуждающих (Gla + Asp) уменьшалось (pííc.5). В цело«, s пюота-цусе имело место спюсиюшюс о&даеше пула тормозных хезжпороз, чем; •:--эндимому, могут объясняться случаи амбиаалапаш аффектов Tau с ЦНС. -'пниентрашш катсхоламиноз при этом уменьшались, что севдстельста^эт сб jt--.егошн их биосинтеза. Нажшгоезыш корреляция Tau-Tyr б гжшлаяамусе -сытных животных исчезала, однако на фи» уменьшения древня DOPAC возникала положительная корреляция Tau-DA. Очевидно, «по наряду с и::ги5крс-^анисм синтеза катсхоламшка, npoussasm адгнтнаюс снижение их рсскяа. Это патгосрждаст влияние Tau ш коортаишно взаикодейстеш Giu-, GADA- ;i хатехоламивергичесхих снетш. Из зтем фокс происходило усиление скгпс» J-НТ, урозень которого уштчшилгя и положительно коррелировал с содержанием Тгр.

Б стрнатуме содержание Tau выросло (рис.5). Кромь трго, повысила^ концентрация DA, что с созникноиев.исм отрицательных корргляцкй Tau с WS, DOPAC и HVA может свидетельствовать об угнетении деградации DA. Функционально эти сдвиги могут служить основой тормозного действия Tau и стабилизации им моторной Функции ЦНС.

Рйс.5. Спита кейрсзктикшх ашшокислст, биогенных еышюз, ks 0pei. i . -

гекиикаа и >.;етгбол1ггоа з откяи головного uoara r,pus череи 22 "¿"н , .

еле одногратиого (650 иг/кг) виугрнбркйгнкного кзедж!!.'! Таи

Уровень Tea при его ехеднеонем сиутркСясцсошои взедешш Таи ys. ; t* чивался в стргатумг н cisais мозга чаша es 15 сут, » в пкштшыуее - на^-: -„<• с 3 суг. Через I сутки з стшда мозга уюатичиЕЗлесь соЕгржшпг Агр, GSy, 2-/ 5-ШАА н скнжгяссь - PEA; зта взиеаеяш кгчимя на 3 к 2 с>т, s гй ¿i снижалось содержание Tip и Cîy. D арнзтумб через I суш» ущиш»» ca. " жание PEA, через 3 суток -DA и С!у, osîîjto (iíjsíj tScyisxcasgaams D."i МТ похищалось. В гепоталгмуез d ерекгх ¿ :i 15 суг сгпвмлос«. содгргд!, к ИТ?, » срохе I суг - Gîu, m 3 cyœi псийпхпсгь содгржгкзз Gîy я нг 3 о; -Тгр(р яс.б).

Наряду с уггдичешггм DA ncrprmyt«, секгржага» Таи в стволе мозг ; сроках 1 к S сут) я d стрязтука {в срсхз» 1, В :t IS сут) положительно кора -регдло с содгржгнетм DA й его игл^ататеа (ÛOPAC n HVA), что гогогн акшеахет в этих отделах мозтэ дофгшпгамП скстгуи. S crmis ьгогга ка 'J ч ..■ суг нарушалось корреляция 5-НТ - 5-KIAA; яссяедда, а resœs сг."л:: Таи - ' HT, Тги - 5-KlAA,Tip - 5-КТ пояаяалгеь к 15 сут. 8 стрютуме на 3 сут шруа лись корреляции 5-КТР - 5-КТiiTip- S-HT. Hs-онец, втяодозиусена I и ; суг нарушалась корреляционная енгзь DOPAC -UVA, fia 3 к 3 cyr - сеязя Таи -5-НТ и Таи - 5-ШЛА, и на 3,8 и 15 суг - Тс» - 5-НТ и 5-IIT - 5-ШАА. По дж-ным дигкришшанткого анализа в отделах шага получена керряптая классификация реализаций по группам. Наиболее инфсрьстсашьс! погаззтглзш! в гипоталамусе являлись Тф, Tau, 5-НТ, 5-НТР, нередки шаге - Р-А!з, GA3/\ Тгрн 5-HIAA.

Fîîc4 Сдакги саяержжнда бшяшш шнноа, их мтбашяпз» предиксттшн--ксв и свободных амянсяажвот в в отделах головного ыояге upas дксаар-ке ежедневного внутрпбрюшиннаго ывдеюн Тш а вяе 1/10 XD, (650 мг/ст).

Таким образом, ежедневное виутрибрюшшшое введшие Tru в течение ÎÎ сут изменяет функционирование дофаминовой н серотсииновсй нейротраис-мттерных систем. Направленность эффектов Таи В стрнатуме и стволе мозга йа-яяется преимущественно дофашшергической. Активация дофаминовой системы включает усиление как синтеза (подозадтельная корреляция Туг - DA на 1 и 3 cyi), так и распада медиатора (положительные корреляции DA - DOPAC и DA -HVA в этих же сроках); к концу эксперимента усиливается синаггппескг.'Л выброс DA в стриатумс (повышение уровод 3-МТ). Можно предполагать также нарушение нормальных соотношений между показателями систем тормозных и возбуждающих трансмиттеров (исчезновение в гипоталамусе на сроках I, 3 и 8 сут корреляции Tau - GA8A н на 8 cyr - Таи - Asp и Таи - Glu). Изменение функционирования серотоннновой системы в гипоталамусе пол действием Таи, вероятнее всего, включает в себя угнетение синтеза медиатора и его деградации.

Через 3 сут ежедневного субконъюнктивального введения Таи во всех отдеЛах мозга повышалось соде окание Тгр, (J-Ala - в стриатуме и гипоталамусе и GABA - в гипоталамусе. Эти изменения исчезали в сроках 8 и 15 сут. Содержа-

K8s -\sp и G3a '¿ягг.мте&лось в стволе мозга на ! сут и уменьшалось в стриетукг 3 гут (рис.?). Во все сроки эксперимента, кроме 15 сут, в стволе мозга возня-кала псл->Ж1-.!%?льиаа коррелятивная езязь Tau - Р-А!э. В стриатуме такая же картяиа стме чгпа кг 15 сут эксперимента. В стволе мозга на сроках 1 и 3 сут но-пмялгеи полозкгельная корреляция Tau - Asp; а в сроках 3 и 8 сут - между уровнем Tau н уровнями DA и его метаболитов, что, возможно, может говорить об зстндаиии в этом отделе голодного мозга дофаминовой системы. В гипотаяз-муее нарушал?.» положительная корреляция Tau - GADA в гроках. 1 и 3 сут, еоз-никглз • To«. - G!y з сроках 1,3 и 3 сут; в стриатуме саязь Тал - Gly возникала гл 13 1-7.

Ol супса 03 суик ерздшй МОЗГ

П'З суха стришуц

■ц

Ji ГШ-j ,

11и ! • \'

Trp OAQ\ Р-.Ч» ¡ Тф <Vp , Chi ¡ Ту Asp Gis

"не.7. Изменения содержания биогенных аминов, их метаболятоа, щишесг-киников н свободных аминокислот в отделах головного мозга крые з дч-шмике субшгьюнктивального введения Tsu з суммарной дозе 1/10 Ш^.

Полученные данные свидетельствуют о том, что субзсоньюнктивзльжм сведение Tau приводит к дисбалансу в содержании тормозных тормозных и возбуждающих амииохислот-трансмиттероз в исследованных отделах мозга, а также к повышению в них в коротких сроках экепернмгнтз содержания Тф. Отсутствие повышения содержания Tau в отделах козга а определенной мере может объясняться появлением положительной корреляции между его уровнем и уровнем его транспорпюго антагониста, ß-Ala, зйрегнстрирогянной В стволе мозга.

Таким образом, отдельные центральные эффекты тэурина, наблюдаемые при его внутри&рюшинном введении (дисбаланс в содержании тормозных и возбуждающих аминокислот-трансмиттеров, активация дофаминовой системы), а также повышение уровня триптофана могут, быть реализованы при его дательном субко1гьюнктизальиом введении, практически не влияя на процессы формирования аминокислотного фонда в периферических тканях.

« « в

На основании получение результатов об актааируюикм влиянии таурика на ссротонка- н дофаммкергическую системы головного мозга можно гчк!» о сто применение гтого соединения для коррекции фонда кейроатшых cesserait при функциональных нцгушешиа ЦНС, сопровождаю идее* угнетаете« гаа систем (паргшгошшс, дгпрссеишшс состояния, рагтройлга сна), ш ж .-i рзшюиалмщм. Результат ftsSom, свидетельствующие о скособдасга теу^ккс уизличивать когшяпрац:е, кй%аменииш аминокислот в плазме крови, жшзл-cf.v®fi> ere згу&геадшй сшлгз в печени, а также реакши гликолиза и упгдажзш ¡твермяше сксяотоа «шшзкшюг в ЦТК, могут служшь ияабодкткяе efee-лая пршклттих. таурина в экстремальных и патологических мгуа^ ■ зх, сопроаождаоадаеся фунхшгоналыиш дефицитом таураня при кат»5ейа?«с-состоянию, поражмши печени и ЦНС.

ВЫВОДЫ

L В условию фушташтой шякшвчюш -пурияя bt iho, 'шягя&-¡v/-;':«'', допощшелышм ихут^&рютааши васямшем вфармгголот^ож «д.» тжашх дозах его тргизпгрти»«> сптггокисга Ц-алашета иадтарустся вмшюккс-ялтаьй дисбаланс, проявляющийся в сшакешш коицетршз! I'tpycmzjc yjiax • и-лкттжпт в печени, s тззве кют&грустся акпшют каллдеп«рс.геж зас" ргтаздя. Недостаточность теуркка изшт на прадасса форшгрозтш фокде сзз§эдных- аминокислот и их щюкявдаа (в первую очергз. ссруссдфкащих i? егруктурных аналогов тауркка) как tu уроггк ыгтабоянчеше превращений зтого класса соединений, гак и на уроакг iu кшиуреиини за общие системы ж актианого транспорта.

2. Недостаточность таурниа изменяет фуцхиконирззанпе есротсншгавой к дофаминовой систем. Напргдшшость гффехтоз деЗащята этого соединенна б стволе мозга и гипоталамус« валяется прсаыуврстаеюю «етиссротоикнергиче-ской и включает в себя снижение синтеза медиатора. В гипоталамусе нарушаются нормальные соотношения между системами тормозных и возбуждахидах ней-ротрансмитгеров.

3. Дополнительное внутрибрюшшшое введение пуриш в фармакологически активных дозах в течение 15 суток, вызывающее повышениг его кохиен-траиии in vivo, приводит к увеличению в плазме крови концентрации незамеим-мых аминокислот - треонина и лнзина, а также концентрации аланина в плазме крови и пенсии, активирует синтез эндогенного таурина в печени и практически

ре ■>. ш фонд сердечной я jxc/.sthoS шщ сжжй»«? >.

гигстз реакции утиггекцяи угаероетьи ех-чх ¡сз tscsiijoyi'^w * ■да .а 'кглот.

4 с.-етг^гкгсс введейиз таврите» в дозе 1/iO LD» з т? •

"Гй.-и.з 11 вунса e.muntr фуихнгкяпфо'елкке жфшяяоэоЯ и' ссразокллж:» :и-.ч*„л. л'£тмзи?ня дзфгмтгксзсй системы в стр'глуь.ч стеои ггкокк-г veKiKriKi sgsst ssw-K^a, tax я ргсяадз ыедаатсра. Нзь-гкекие сгротидаясее,! ел ¡«мм а гжстшмусе паддй!сги«!1 твурк-; гтаэ?азт тсртло-•S3«»» гл Cifsr-i «детого, таг. и его вярцваяк.

5. ляскай:« кзедгтаа tayr*'- - "т«й«ии ¡5<gy»n,»«q& -

tflb saryawf кгйетвз зе ," "чtcgwssraut«««лС? ^-s «psf.'rj «л ti a «vvrr •

¡a?, a s-з r^rcc-ojwtajras всеавйю» ef-p- r » ax o^^as кэда es»; • ztTj«x -.^птсфаиз, ;i?asnr-30i£3! j» асзштгс: прогсесч фггсй'уо-г--

кя« гччноовявгви» федз в крзферяч ear« тгт.«, что жпггг^г""*-? % тагнсясчмяк теспрпжго тогпрсязюдкт i i.1, - . *тя ..:

грсз/энпсм способе «то гзгд^пга

список ралот,

опувяяко&шных по теме доеезрвдш

1. NeiMe* L. I., Dorcshsnko Ye.M., SnsJrcov V.Yu. Гае subcCTjurit;-';} adrnbfcüaticn of taurine affects the formation of tte psol of лгиллсцуз amino adus KSd Усцгглс ет« sn CMS regions //. РЬумЫс£к*Д sail biccbec&a! bssl» cf Ъ^Аэ activity, Abs. of ths fat symp. St Peiertws, Jus» 22-24, ¡994, P.&S-67.

2. Nefycdiw L.L, Donateto Ye.M., Sminsov V.Yu. Metsbolic prsieiiffiHtcs for taurine to bt a censtlteht of tirJno acid mixtures //7th European Nutrition Conference, Vienna - May 24-28,1595. - p.34.

3. Bitviniov N.I., Msjrbkova N.D., Nefyodov LI., Dcrcshetfco Ye.M., Ssiirncv V.Yu. Taurine corrects arrJno асИ 1т.Ълппсг aad functional Ever stete in patents with extnbepatic cholesicds // X International Ccr^rrss of liver Diseases, October 19-21,1995, Falk Symposium Na 37. - p.422.

4. Нефёдов Л.И., Дсрсеенко EM,, Смирнов В.Ю., Зазьялогз Г.Н., Кди-ЙЮШ5Ч И.И. Таургш кцдугшруст дисбаланс пула иейроакгшшых ашшохнслот и биогетшх аьшно» в отделах головного мозга // Украинский биохимический журиал, J996. - Т.68, №1. - С.21-26.

5. Горсиштейм Б.И.» Смирной В.Ю., Караедом Л.М., Дср-гикн» О.М., ьфёдооЛ.И. Мемвюа ¿^йг.гаи пурина: рвий из «{¡самки -¡.«р. >.-..:• и» фонда сю&шьа вшижисяог н функциональную актпикюь ЦШ в псче-!!.>. // Новые напргвдгшш в кттологин. Фальк, с««познум Кг 92. - Те»-..«. с*«дашх доклада» С-ПекрЗдач Нюнь 21-22,1956. - с.90.

6. КсГуесЬУ Ы., КшйЙ N.N5., Зпмгооу УДГа., (Юз&Ьоу ¿А, Ш-Г., С :~ЫпАА., .ВзКаЛот N.1., №эд!акота N.0., Це&уьЦга !СН.» Т^алж* V.:.;-.. |.>тк№»с!» 1.1., РваЙ» Оч.. ОсЬтмкоу УА> ОагоЛсгЛо УсЛ1, у V.,

Р.У.,' БЯарко У.Г-„ П.ик 1X3.» РЬяосЬ«&.о В.Г., Осшыа«;а '»Д.» Г ..•• - ЛикуЛ.М., Кагас&ка Ы£н Кжгау N,1«. Ркврсса о!'аррКса'ас-п с? ¡с. о '-сакшс // Апя'г.о агк& а;4 ¡кй^'Л/ц (сЬошЙгу, .¿у, Ксг^г

аиайкю, пк<!&ж} ОасЪсг 23-25 19% ОЫш. АЬа^си -С'.'л1пэ ¡¡9Й. — р,65.

7. &Ыпт' У.Уи.» 1)СГ;ЬУ$» У«.М., ■ КеГуа5от 1Л. Мсйш-кг.-.:. оГ г: и оГКо?с-;3';а! * о«'! -.«нЬз {аЙ» с«кС,г5 пдосхв гуШ.я // и^.,.V.,

Г. Йглг<» \'Л'и,, Оок. Ке^&яг и,,. СскаяЬиЬ

г уау«'о*а ¡и К, ППсс5 оГ «ЕсПсаскззг от. ЕвЯаЬг&с {.тсскм ¡г. Ьйз^ рЬ

ч- Бородинский АЛЬ, Отршь ВДО., футчше» Б.П., »'/.Я.

г.;.; ;л!»5« экзогенного таврена иа^¡хззк&с&шг а печена ь;'ж // Лсфшьчне ; с. (роо? геиятояогпи 1-2 «шяфа, Ш5 Пед&зд. Тиксы - с.40.

10.Смк,ч'.ое В.КХ Фо№$«»С>шых ешшкас&зг и их крмяйаэкл: я т-:,>>ч п гошме крог» крис при п'Ятзчизм пдоужшш // хьу «л» с.52.

11. Нефёдов Л.И., Мажем» ПЛ., Цц?Х}кгав В.М.» Чк?к»ш ЛА.» Кесзз Ы.К., Курбат И.М, Сш^поа ВДО,, МсиюкоэДА, Ьясиавза 5Ш., Упишш К.П., Дорошенко Е.М., Фусточшко 8.П, ГоргаигкЙи Есржикипй АЛ»., Карасдоаа Л.М„ Клвмоадч ИЛЬ» Кйразз£1 АВ., (Йраглэ В.Н., Караг-гй Н«й. Аминокислота и их процжжшв в патогенез« и «гчекя» поражений печена // Вссш Акадамй Насук Бслгрус!. Сер. йм^ г,звук, 155?»}Ь% ~ С. 39-48.

12. Смирнов В.Ю., Дорошенко {;.М., Нсфгдоа ДДЦ Гс^нхясйи Караедова Л.М. Эффекты недоетаточиол<т тада^а »формпрогашш ф'лкэ омк-яокислот, их произБодкых в шнтрзлыюй нершюй системе и г.срифггрЕгчссж тканях // там же, С 83-92.

13. Жук И Г., Нефедов Л.И.. Ложко П.М., Смирнов В.Ю., Дорошенко Е.М. Применение тауринз для лечения острого панкреатита // там же, С. 74-78,

14. Р'и51ос7.спко В.Р., ВогоЙ!П5к.1 А.К., 5!п!то* \V.Yu. \Vpiyw еегозеппс] (зигупу па те1аЬо1!хт «^1гоЬс 5^с/ига // ХХХ1Н Zjazd [\iiskiego

■ (очуагг)^» МоЛ|ст!сгпс^о, Ка1ст!ес, 9-12 шгге^пк, 199?. - р.1бб.

il •

il Нефедов ЛИ., Курбат Н.М., Угляниш К. H., Смирнов В.Ю., Дорошенко Е.М., Горенитгйн Б.И., Еоулсз»нсги<1 А.Н., Кдраедова Л.М., Фусгоченко Б.П., Огт^юзехий С.Ю., !Саравай A.B., КурЛат М.Н., Ларина ТФ.', Оачимкиксз O.A., Мгсяахозз ЯД, Цыркуиоа В.М., Клнмоенч Н И., Дмитриев А.Л. Спениа-лшироыиныв смеем аминокислот для знтерзлмзого и гар«нтерАШчого ¡штання // Кшюнальшя политика s сбмсга адороэогэ trata«« я респу&ак« Беадруек Материалы международной конференции, 20-21 ноября, 155Т, ГЛкиис. - С. 7476.

Подписано u nenaïu 10.04.Эвг.Буаага офсо»кая 60ХЗД î/16 Г»! усл.а.л.3ахаз 90 Tupot 64 ака. Басплатио.

Ротапринткый участок ГрГКИ. г. Гродно,ул. Горксго щ*