Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Физиолого-генетический анализ поведения и естественных форм обучения у дрозофилы

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Камышев, Николай Григорьевич

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Задачи и методы генетики поведения (краткий исторический экскурс).

Относительная роль генотипа и среды в формировании поведения формальная" генетика поведения).

Генетические подходы к решению вопросов о механизмах поведения.

Генетика и эволюция поведения.

Генетика и адаптивное значение поведения.

Дрозофила как объект генетических исследований.

Генетика семейства Р-элементов у дрозофилы.

Р-элементы как молекулярно-биологические инструменты.

Генетико-физиологические исследования механизмов обучения и памяти у дрозофилы.

Парадигмы обучения у дрозофилы.

Мутации, вызывающие неспособность к обучению или дефекты памяти, у дрозофилы.

Глава 2. Материал и методы.

Линии и мутанты дрозофилы, использованные в работе.

Создание коллекции Р-инсерционных мутантов.

Условия разведения и содержания мух до опыта.

Методы регистрации общей активности.

Модифицированный метод Коннолли.

Модифицированный метод Лучниковой.

Метод временных выборок при регистрации двигательной активности в чашках. 58 Запись и анализ этограмм в чашках диаметром 25 мм (взаимодействие с группой мутантов е).

Регистрация поведения ухаживания и выработка условнорефлекторного подавления ухаживания.

Выработка и оценка сохранения условного рефлекса на запаховые раздражители при подкреплении электрошоком.

Инструментальное обучение избеганию теплового шока.

Измерения продолжительности жизни.

Планирование экспериментов и анализ данных.

Статистическая обработка результатов наблюдений общей активности.

Планирование эксперимента и статистический анализ данных по условнорефлекторному подавлению ухаживания.

Подход, основанный на теории нормального распределения.

Подход, основанный на статистике Уилкоксона.

Подход, основанный на прямом вычислении вероятностей (рандомизационный анализ).

Локализация Р-элемента in situ.

Глава 3. Спонтанное поведение и взаимодействие особей в группе, не связанное с половым поведением.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Физиолого-генетический анализ поведения и естественных форм обучения у дрозофилы"

Результаты и обсуждение.75

Взаимодействие особей в камерах Коннолли (100x100x10 мм).75

Взаимодействие особей в стаканчиках (диаметр 25 мм, высота 100 мм).78

Снижение активности не связано с ухудшением физического состояния мух при увеличении плотности группы.80

Спонтанная активность и взаимодействие особей в чашках разного диаметра (25 и 100 мм).82

Подавление активности в групповой ситуации как результат оперантного взаимообучения особей.87

Роль предшествующего опыта в детерминации уровня двигательной активности 97 Двигательная активность и пространственное распределение особей в стаканчиках.102

У особей, содержавшихся в группе в стаканчиках со средой, не развивается безусловного торможения активности.104

Особенности двигательного поведения и его зависимость от предшествующего опыта в раннем онтогенезе имаго.106

Механизм последействия группового содержания на активность изолированных из группы особей.111

Адаптивная ценность различных форм взаимодействия особей в группе.117

Рефлекс свободы у дрозофилы.118

Глава 4. Условнорефлекторное подавление ухаживания.122

Введение.122

Результаты.125

Проявление условнорефлекторного подавления заживания в тесте с обездвиженными девственными самками. 125

Проявление условнорефлекторного подавления ухаживания в тесте с подвижными оплодотворенными самками. 128

Сравнение проявления условнорефлекторного подавления ухаживания в тесте на сохранение памяти и в тесте повторного обучения. 130

Вызвано ли улучшение проявления условнорефлекторного подавления ухаживания в тесте повторного обучения сенсибилизацией к антиафродизиаку?. 131

Вносит ли вклад в перенос обучения в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания "обучение обучению"?. 132

Вносят ли свой вклад в перенос обучения усвоенные реакции самца на поведение самок?. 134

Каков вклад в проявление условнорефлекторного подавления ухаживания инструментального обучения?. 135

Обсуждение. 137

Оценка степени проявления условнорефлекторного подавления ухаживания: состоятельность разных статистических подходов. 137

Специфические и неспецифические компоненты переноса обучения в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания. 139

Рабочая модель условнорефлекторного подавления ухаживания у дрозофилы. 140

Компоненты специфического переноса в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания. 146

Тест с оплодотворенными самками как новый протокол в исследованиях условнорефлекторного подавления ухаживания. 147

Динамика проявления памяти в парадигме условнорефлектрного подавления ухаживания. 147

Глава 5. Выявление Р-инсерционных линий с нарушениями способности к обучению или дефектами памяти. 149

Введение. 149

Результаты и обсуждение. 150

Выявление мутантных линий с нарушением способности к оперантному обучению. 150

Выявление мутантных линий с дефектами памяти после выработки условнорефлекторного подавления ухаживания. 154

Глава 6. Дальнейшее изучение Р-инсерционных мутантов, проявляющих

- 5неспособность к обучению или дефекты памяти в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания.161

Сравнение поведения выделенных мутантов в тесте с девственной и в тесте с оплодотворенной самкой.161

Поведение выделенных мутантов в парадигме классического условного рефлекса на ольфакторные раздражители с подкреплением электрошоком.170

Поведение выделенных мутантов в парадигме инструментального обучения избеганию теплового шока.171

Проявление мутационных дефектов после конгенизации Р-инсерционных линий. 173

Глава 7. Заключение.182

Выводы.198

Благодарности.201

Литература.203

Список использованных сокращений

БС - безусловный стимул ИА - индекс активности ИО - индекс обучения

ИОкор - скорректированный индекс обучения

ИОнпр - непараметрическая версия индекса обучения

ИУ - индекс ухаживания

ИУН - индекс ухаживания наивных самцов

ИУТ - индекс ухаживания самцов, прошедших тренировку п.о. - пара оснований (единица измерения длины молекул ДНК) т.п.о. - тысяча пар оснований (единица измерения длины молекул ДНК)

УС - условный стимул

Введение

Актуальность проблемы

Основная задача современной генетики поведения состоит в выявлении отдельных генов, определяющих формирование различных поведенческих реакций, изучении их структуры и закономерностей пространственной и временной экспрессии, идентификации их первичных продуктов и изучении функций последних на молекулярном, клеточном, нейрофизиологическом и поведенческом уровнях. Интенсивное исследование этих вопросов было начато после расшифровки молекулярных основ генетического кода, когда и стало возможным выяснение конкретных путей от генов к поведению. Эта область привлекла внимание многих исследователей, использовавших в качестве объекта плодовую мушку дрозофилу.

Широкий фронт исследований по программе "от гена к поведению", начатый в 60-е годы Сеймуром Бензером (Benzer, 1967; Бензер, 1975), сделал дрозофилу классическим объектом нейрогенетики. Этому способствовали и исследования, проводившиеся в лаборатории сравнительной генетики поведения, теоретической основой которых служили представления о гомологии генов. Они позволили установить сходство в нейрологических и поведенческих эффектах гомологичных генов, контролирующих последовательные этапы кинуренинового пути обмена триптофана у дрозофилы и медоносной пчелы (Понома-ренко, 1975, 1976; Лопатина и др., 1976; Пономаренко, Лопатина, 1981). Имеющиеся данные о существенной гомологии генов, экспрессирующихся в мозге человека и нервной системе дрозофилы (Banfi et al., 1996), свидетельствуют об актуальности и перспективности дальнейшего использования дрозофилы для изучения молекулярных основ поведения.

В изучении генома дрозофилы в последние десятилетия достигнуты огромные успехи (Miklos, Rubin, 1996), и есть все основания считать, что установление полной последовательности ДНК всего генома Drosophila melanogaster будет завершено в ближайшие 3 года. Число генов в геноме дрозофилы оценивается примерно как 12000, причем мутации в двух третях от общего числа генов не приводят к очевидной потере какой-либо функции (Miklos, Rubin, 1996). Тщательное изучение поведения дрозофилы и обнаружение его новых форм и аспектов, которые могли бы послужить новыми фенотипами при изучении мутационных дефектов, необходимо для дальнейшего прогресса генетики поведения дрозофилы и изучения ее генома в целом.

К сожалению, используемые в генетике поведения дрозофилы поведенческие тесты страдают тем недостатком, что часто не имеют четкой физиологической интерпретации. Так, разные авторы наблюдали и усиление, и подавление, и отсутствие изменений двигательной активности после помещения особей дрозофилы в групповую ситуацию в различных экспериментальных условиях (Sakai et al., 1958; Ewing, 1963, 1967; Hay, 1973; Kovac et al., 1979; Dijken, van et al., 1987). Двигательная активность является одним из базовых тестов, используемых для выяснения вопроса о том, нормальны или нарушены у разных генетических вариантов моторные функции. Тестирование мух в составе группы часто используется для того же и в различных ситуациях обучения (Quiim et al., 1974; Menne, Spatz, 1977; Platt et al., 1980; Tempel et al., 1983; Tully, Quirn, 1985). Разноречивые данные об уровне активности в разных экспериментальных ситуациях свидетельствовали о том, что в регуляцию уровня активности могут быть вовлечены ранее неизвестные мотивации, безусловные рефлексы и пластические изменения поведения. Одна из целей настоящей работы состояла в попытке упорядочения этих разрозненных данных и формировании целостной картины механизмов физиологической регуляции активности в групповой ситуации.

У дрозофилы общее число генов, которые были идентифицированы на сегодняшний день как необходимые для процессов обучения или памяти (в основном, в парадигме обучения на запаховые раздражители при подкреплении электрошоком), равно 24 (Dubnau, Tully, 1998). При этом 7 из них проявляли дефекты тех сенсомоторных реакций, которые необходимы для успешного обучения в парадигме запах - электрошок. Более того, Преа (Preat, 1998) показал, что некоторые мутанты, у которых эти функции предполагались нормальными (dunce, rutabaga, amnesiac), начинают проявлять сенеомоторные дефекты после воздействия электрошока. Таким образом, наблюдаемые у них дефекты проявления условного рефлекса, приписываемые ранее дефектам памяти, могут быть частично обусловлены неассоциативными эффектами электрошока. Это диктовало необходимость использования для изучения механизмов памяти таких форм обучения, в которых применялись бы естественные для дрозофилы стимулы.

В силу исторического развития методов искусственного мутагенеза и отбора поведенческих мутантов наиболее насыщенной мутациями по обучению оказалась Х-хромосо-ма дрозофилы. Известен лишь один пример целенаправленного поиска аутосомных мутаций, нарушающих способность к ассоциативному обучению у дрозофилы, увенчавшийся обнаружением двух таких мутаций (Boynton, Tully, 1992; Dura et aL, 1993). Все вышесказанное предполагало, что к настоящему моменту выявлена лишь часть генов, которые кодируют компоненты молекулярного механизма памяти. Одной из основных задач этой работы было выявление новых аутосомных мутаций, вызывающих дефекты памяти в естественной форме обучения дрозофилы - парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания самца за оплодотворенной самкой.

Цель и задачи исследования

Цель исследования состояла в построении физиологических моделей, объясняющих поведение особей дрозофилы в групповой ситуации и пластические изменения поведения ухаживания у самцов, разработке на их основе поведенческих тестов с ясной физиологической интерпретацией для их использования в исследованиях по генетике поведения, создании новых генетических моделей для изучения механизмов обучения и памяти у дрозофилы путем выделения новых поведенческих мутаций.

Эта цель предусматривала решение следующих задач.

1. Изучить проявление у дрозофилы различных компонентов общей активности в ситуациях, часто используемых в практике исследований по генетике поведения:

- у одиночных особей и у мух в группе;

- при использовании экспериментальных камер (сосудов) различной формы и размера - культуральных стаканчиках, чашках Петри, квадратных камерах;

- в присутствии питательной среды и в ее отсутствие;

- при развитии общей активности и взаимодействия особей в онтогенезе.

2. Изучить проявление компонентов общей активности в зависимости от предшествующего индивидуального опыта.

3. По итогам проведенных исследований общей активности:

- объяснить противоречивые данные литературы о характере влияния групповой ситуации на общую активность;

- отделить компоненты поведения, обусловленные спонтанной активностью, от компонентов, связанных с определенными мотивациями, безусловными или условными рефлексами.

4. Изучить сравнительную динамику и особенности проявления условнорефлекторного подавления ухаживания в обычно применяемом тесте с девственной самкой и в тесте повторного обучения с оплодотворенной самкой, дав физиологическое обоснование последнему.

5. Изучить особенности поведения в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания у известных мутантов с нарушениями памяти.

6. Создать коллекцию мутантных линий дрозофилы на основе мутагенеза в системе с единственным неавтономным Р-элементом и выявить линии с нарушениями памяти в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания.

7. Изучить поведение выделенных Р-инсерционных линий в других парадигмах обучения, установить цитогенетическую локализацию у них Р-элемента.

8. Провести повторное изучение характеристик памяти у Р-инсерционных линий после замещения у них генотипической среды проведением 10 повторных скрещиваний с линией white.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения двигательной активности у мух в группе происходят в результате проявления ими трех безусловнорефлекторных реакций: (1) убегания от приблизившейся особи (возрастает частота побежек); (2) прерывания побежки при встрече с другой особью (укорачивается длительность побежки); (3) удерживания мух на пищевом ресурсе, если там присутствуют другие особи. Снижению уровня агрессии внутри группы служит выработка у особей условных рефлексов двух типов. Методом проб и ошибок мухи научаются избегать проявлений активности, так как их активность наказывается ударами, получаемыми от других особей, а покой позволяет избежать наказания. В условиях гетерогенной среды вырабатывается также классический условный рефлекс на факторы обстановки. Безусловные стимулы - исходящие от других особей сигналы угрозы - блокируют попытки инициализации активности мухами в пассивных скоплениях и ассоциируются с факторами обстановки, в которой эти скопления преимущественно образуются.

2. Выработка условнорефлекторного подавления ухаживания в большинстве случаев происходит по механизму контробусловливания - снижения аттрактивное™ стимулирующего ухаживание феромона (афродизиака), ведущее место в котором занимает активация аверсивной мотивационной системы антиафродизиаком. Проявление условного рефлекса зависит от сохранения в памяти: (1) правильного внутреннего представления аверсивного БС (антиафродизиака); (2) ассоциации между УС (афродизиаком) и БС; (3) прямой ассоциации между УС и аверсивной мотивационной системой, посредующей действие БС. Короткое время сохранения правильного внутреннего представления БС определяет более короткую динамику сохранения условного рефлекса в тесте с девственной самкой, чем в тесте повторного обучения. Избирательное нарушение условной связи между УС и БС при сохранении интактной связи УС - аверсивная система определяет сходное проявление динамики памяти у некоторых мутантов в тестах с оплодотворенной и девственной самками. Нарушение связи УС - аверсивная система приводит к обучению без непосредственного проявления условного рефлекса в ходе тренировки. У мутантов с нарушениями аверсивной мотивационной системы условный рефлекс вырабатывается на основе другого механизма - переноса сенсорных свойств БС на УС. УС приобретает способность вызывать консумматорные реакции, ранее вызываемые предъявлением БС (блокировка попыток копуляции).

Научная новизна

Впервые дано объяснение противоречивым результатам, полученным разными авторами относительно влияния групповой ситуации на активность особей дрозофилы. Показано, что направление изменения активности в групповой ситуации зависит от того, высок или низок исходный уровень активности одиночных особей в данных экспериментальных условиях: исходно высокий уровень активности снижается в групповой ситуации, а низкий повышается.

Впервые обнаружено проявление у дрозофилы Павловского рефлекса свободы.

Впервые описан инструментальный условный рефлекс, самопроизвольно вырабатываемый у особей дрозофилы в группе и приводящий к снижению их активности и уровня агрессии в группе в целом: активная муха наказывается ударами, получаемыми от других особей, а ее покой позволяет избежать наказания.

Впервые проведено прямое выделение мутантов по признаку нарушения у них инструментального условного рефлекса.

Впервые обнаружена защита пищевого ресурса самками дрозофилы, протекающая без открытого проявления агрессии - выявлена безусловнорефлекторная реакция удерживания особи на пищевом ресурсе, если там присутствуют другие особи.

Впервые описан самопроизвольно вырабатываемый в гетерогенной среде у мух в группе классический условный рефлекс на факторы обстановки, где в качестве безусловных выступают стимулы, исходящие от других особей, которые блокируют попытки инициализации активности у особей в пассивных скоплениях (сигналы угрозы, нанесение превентивных ударов приближающимся особям), а в качестве условных - факторы обстановки, которые отличают места, где преимущественно образуются скопления.

Впервые проведен анализ факторов переноса обучения в тесте повторного обучения в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания самца за оплодотворенной самкой. Показано, что факторы неспецифического переноса и неассоциативные модификации поведения не играют существенной роли в переносе обучения, что позволяет рассматривать этот тест в качестве теста на ассоциативную память. Он рекомендован в качестве нового протокола в исследованиях по генетике поведения дрозофилы.

Впервые в исследованиях на дрозофиле проведен физиолого-генетический анализ компонентов памяти, формируемых при выработке одного условного рефлекса, по их семантическому содержанию.

Впервые показано, что выработка условнорефлекторного подавления ухаживания у дрозофилы может происходить по двум механизмам. В норме - по механизму контробусловливания на основе изменения аффективных свойств УС. При нарушениях аверсивной мотивационной системы, посредующей аффективные свойства БС, - по механизму обычного классического условного рефлекса на основе переноса сенсорных свойств БС на УС.

Впервые проведено прямое выделение мутантов по признаку проявления дефектов памяти в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания. Впервые выделены мутанты, у которых предполагается нарушение аверсивной мотивационной системы и нарушение формирования условной связи между УС и аверсивной системой.

Научно-теоретическое и практическое значение

Работа подвела теоретическую основу под разрозненные и противоречивые наблюдения, которые имелись в литературе относительно влияния групповой ситуации на общую активность дрозофилы. Выявлено несколько ранее неизвестных механизмов регуляции активности у одиночных особей и у мух в группе, включающих как безусловнореф-лекторные, так и условнорефлекторные реакции. Это должно способствовать более осмысленному применению тех тестов в генетике поведения дрозофилы, которые используют различные параметры общей активности или включают взаимодействие особей в группе.

Физиолого-генетический анализ механизмов условнорефлекторного подавления ухаживания продемонстрировал возможности и перспективность нового для исследований на дрозофиле подхода, основанного на вычленении различных компонентов памяти по их семантическому содержанию. Важное теоретическое значение имеет вывод о возможности выработки условного рефлекса по другому механизму в случае нарушения механизма контробусловливания.

Выявление ранее неизвестных поведенческих реакций (безусловно- и условнореф-лекторных) и введение в практику исследований по генетике поведения теста повторного обучения в парадигме условнорефлеюгорного подавления ухаживания создают предпосылки для выявления новых поведенческих фенотипов при изучении генов с ранее не установленными функциями.

Выделение Р-инсерционных мутантов, проявляющих дефекты памяти в парадигме условнорефлекторного подавления ухаживания, и их характеристика создали предпосылки для их дальнейшего молекулярно-генетического изучения, направленного на выявление новых молекулярных компонентов, участвующих в механизмах обучения и памяти.

Выявление молекулярных основ обучения и памяти представляет несомненное практическое значение для медицины.

Большое число работ посвящено использованию контробусловливания для так называемой поведенческой терапии (Wölpe, Plaud, 1997). В частности, оно используется для лечения алкоголизма, наркомании, других вредных привычек, включая курение, разных фобий. Изучение физиологических и молекулярных механизмов, лежащих в основе контробусловливания, имеет практическое значение и в этой области.

Разработанные поведенческие тесты могут применяться как для фундаментальных исследований в области генетики поведения, так и для практических целей - экспресс-оценки вредоносности различных факторов окружающей среды на жизнедеятельность организма.

Апробация работы

Материалы исследований докладывались на 3-ем Европейском симпозиуме по ней-рогенетике дрозофилы (Сен-Реми, Франция, 1990), на совещании по нейромодуляции, обучению и памяти у беспозвоночных (Берлин, 1991), на региональной конференции международного общества нейробиологии беспозвоночных "Простые нервные системы" (Пущино, 1994), на 1(Х1) международном совещании по эволюционной физиологии (С.Петербург, 1996), на сателлитном симпозиуме ХХХШ Международного конгресса по физиологическим наукам "Молекулярные и генетические основы адаптивного поведения" (Колтуши, 1997), на ХУЛ Съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Камышев, Николай Григорьевич

Выводы

1. Обоснованы физиологические модели, объясняющие поведение дрозофилы в групповой ситуации и пластические изменения поведения ухаживания у самцов. На их основе разработаны поведенческие тесты, которые имеют ясную физиологическую интерпретацию и рекомендуются для использования в исследованиях по генетике поведения. Выделены новые поведенческие мутации, служащие генетическими моделями для изучения механизмов обучения и памяти у дрозофилы.

2. Взаимодействие особей дрозофилы в группе изменяет их исходную двигательную активность таким образом, что высокий уровень активности снижается, а низкий - повышается. Одним из факторов, определяющих исходную высокую активность одиночных особей в экспериментальных камерах небольшого размера, является проявление ими Павловского рефлекса свободы.

3. У особей, помещенных в групповую ситуацию, возрастает частота побежек и укорачивается их длительность. В этом проявляются две безусловнорефлекторные реакции мух друг на друга, соответственно, - убегание от приблизившейся особи и прерывание побежки при встрече с другой особью. Совместное проявление этих реакций фиксирует активность особей и частоту их встреч, сопровождаемых драками, на относительно высоком уровне.

4. В течение первых пяти минут взаимодействия в группе мухи методом проб и ошибок научаются избегать проявлений активности, так как их активность наказывается ударами, получаемыми от других особей, а покой позволяет избежать наказания. Выработанный инструментальный условный рефлекс приводит к существенному снижению уровня агрессии внутри группы. У известных мутантов с нарушениями краткосрочной памяти dnc и rut выработка этого условного рефлекса нарушена. Эта впервые описанная форма обучения предложена и успешно испытана в качестве теста для выявления мутантов с нарушениями оперантного обучения.

5. В условиях гетерогенной среды проявляются два дополнительных фактора, подавляющих активность мух в группе. Первый - это безусловнорефлекторная реакция удерживания мух на пищевом ресурсе, если там присутствуют другие особи. Второй - это выработка у мух в группе классического условного рефлекса на факторы обстановки. Безусловные стимулы - исходящие от других особей сигналы угрозы - блокируют попытки инициализации активности мухами в пассивных скоплениях и ассоциируются с факторами обстановки, в которой эти скопления преимущественно образуются. Этот впервые описанный условный рефлекс сохраняется после изоляции особей из группы от трех часов до одних суток в зависимости от возраста мух и определяемой им интенсивности суточных изменений активности.

6. Предложена и обоснована модель выработки условнорефлекторного подавления ухаживания по механизму контробусловливания - изменения аффективных свойств стимула, ведущее место в котором занимает активация аверсивной мотивационной системы. Согласно модели проявление условного рефлекса зависит от сохранения в памяти: (1) правильного внутреннего представления БС; (2) ассоциации между УС и БС; (3) ассоциации между УС и аверсивной мотивационной системой, опосредующей действие БС. Различия в динамике этих трех различных по содержанию форм памяти и их избирательный блок у разных мутантов объясняют: (1) более короткую динамику сохранения условного рефлекса в тесте с девственной самкой, чем в тесте повторного обучения у самцов дикого типа; (2) сходную динамику проявления условного рефлекса в этих двух тестах у некоторых мутантов; (3) наблюдаемое в ряде случаев обучение без непосредственного проявления условного рефлекса в ходе тренировки.

7. При повторной выработке у самца условнорефлекторного подавления ухаживания за оплодотворенной самкой обнаруживается перенос обучения. Проявление условного рефлекса в тесте повторного обучения сохраняется дольше (до 8 часов), чем в тесте с девственной самкой (до 3 часов), где самцу предъявляется только УС. Факторы неспецифического переноса и неассоциативные модификации поведения не играют существенной роли в переносе обучения. Тест повторного обучения предложен в качестве нового протокола в исследованиях ассоциативной памяти у дрозофилы.

8. Из коллекции Р-инсерционных линий выделены 4 линии, проявляющие дефекты памяти после выработки условнорефлекторного подавления ухаживания. Цитогенетиче-ская локализация инсерций Р-элемента в этих линиях (Р171 - 48А-В, Р153 - 49В-С, Р124 -67В-68А, Р95 - 77C-D) ни в одном случае не совпадает с локализацией ранее известных мутаций, вызывающих нарушения памяти. Сохранение мутантного фенотипа после замены генетического фона у этих линий подтверждает его обусловленность мутациями, вызванными инсерцией Р-элемента.

9. Установлены предполагаемые места действия мутационных блоков, изменяющих проявление условнорефлекторного подавления ухаживания. У Р-инсерционного мутанта Р153, так же как и у мутантов dnc, rut, lot и amn, предполагается нарушение формирования

-200или сохранения условной связи между УС и БС, у мутанта Р171 - условной связи между УС и аверсивной системой, у мутантов Р124 и Р95 - нарушение самой аверсивной системы.

10. У Р-инсерционных мутантов с нарушениями аверсивной мотивационной системы условный рефлекс вырабатывается не на основе контробусловливания, а на основе переноса сенсорных свойств БС на УС. УС приобретает способность вызывать консумма-торные реакции, ранее вызываемые предъявлением БС (блокировка попыток копуляции).

11. Выделенные Р-инсерционные мутанты проявляли отклонения от нормального поведения и в других парадигмах обучения. У всех четырех мутантных линий наблюдалось замедление выработки инструментального условного рефлекса избегания теплового шока. После выработки условного рефлекса на запаховые раздражители при подкреплении электрошоком у мутантов Р153иР171 наблюдалось худшее, чем у дикого типа, проявление условного рефлекса, по крайней мере, в немедленном тесте на память.

Благодарности

Я считаю приятным долгом выразить глубокую признательность заведующему лабораторией сравнительной генетики поведения профессору Валентине Васильевне Поно-маренко за неизменно благожелательное отношение, предоставление всех необходимых условий для выполнения работы и постоянное побуждение к ее скорейшему написанию.

Приношу огромную благодарность Галине Петровне Смирновой, стоявшей у истоков поведенческих экспериментов с дрозофилой и основавшей высочайшую культуру их проведения в лаборатории. Ее преданность делу, тонкая наблюдательность и непревзойденная тщательность в экспериментальной работе могут служить образцом для всех последующих поколений исследователей. Работая вместе с Галиной Петровной Смирновой, получаешь неоценимое удовольствие, так как все выводы опираются на высоконадежные и стройные результаты. Без ее самоотверженного труда получение результатов, описанных в главе 1, было бы просто невозможным.

Сердечно благодарю К. Г. Илиади и Ю. В. Брагину, у которых я имел удовольствие быть научным руководителем, за их энтузиазм, приведший к получению интереснейших результатов, которые составной частью вошли в данную работу и служат основой для всех наших дальнейших исследований.

Я благодарен другим своим соавторам - Е. В. Савватеевой-Поповой, Е. А. Камыше-вой, И. В. Парафенюк, Е. В. Токмачевой, А. В. Попову, О. Е. Никифорову, Г. О. Ивановой, А. В. Медведевой за плодотворное сотрудничество. Благодарю также своих немецких (Martin Heisenberg, Gerold Wustmann) и французских (Thomas Preat, Matthew Cobb) коллег, с которыми мне довелось сотрудничать при выполнении этой работы.

Большую признательность я испытываю к инженеру А. И. Ильину за конструирование и изготовление регистрирующих приборов и экспериментальных камер, которые были использованы в ходе выполнения работы.

Хотелось бы выразить теплые чувства коллективу лаборантов H. Н. Фомичевой, М. И. Мананковой, В. Ю. Исаевой, А. А. Волковой, Г. А. Мочаловой, О. Н. Городецкой, В. В. Пагиной и Н. А. Карпович, которые в разное время обеспечивали содержание дрозофилы в лаборатории и сохранили чистоту коллекций мутантных линий. Всегда приятно работать в атмосфере взаимопонимания и зная, что имеешь дело с надежными помощниками.

Я благодарен всем сотрудникам лаборатории сравнительной генетики поведения и теперешней лаборатории нейрогенетики, рядом с которыми мне посчастливилось работать, начиная с 1974 года, за доброжелательное отношение, помощь и взаимодействие

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Камышев, Николай Григорьевич, Санкт-Петербург

1. Беляев Д. К. Биологические аспекты доместикации животных. В кн.: Генетика и селекция новых пород сельскохозяйственных животных. Алма-Ата. 30-44. 1970.

2. Беляев Д. К. Генетические аспекты доместикации животных. В кн.: Проблемы доместикации животных и растений. М. 39-45. 1972.

3. Бензер С. От гена к поведению. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведения. Ред. В. В. Пономаренко. Л. Наука. 5-21. 1975.

4. Бородин П. М. Применение диаллельного анализа в генетико-физиологических исследованиях. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. В серии: Руководство по физиологии. Ред. Л. В. Крушинский. Л. Наука. 78-91. 1981.

5. Вайдо А. И., Енин Л. Д., Ширяева Н. В. Скорость проведения потенциалов действия по хвостовому и большеберцовому нервам у линий крыс, селектированных по возбудимости нервно-мышечного аппарата. Генетика. 21 : 262-264. 1985.

6. Вилкок Д. Психогенетика и эволюция поведения. В кн. : Актуальные проблемы генетики поведения. Ред. В. В. Пономаренко. Л. Наука. 59-70. 1975.

7. Гинзбург Э. X. Описание наследования количественных признаков. Новосибирск. Наука. 1984.

8. Дьюсбери Д. Поведение животных. Сравнительные аспекты. М. Мир. 1981.

9. Ерофеева M. H.) Erofeeva M. N. Contributions a l'etude des reflexes conditionnels destructifs. Compte rendu de la société de biologie Paris. 79 : 239-240. 1916.

10. Ерофеева M. H. Дополнительные данные о разрушительных условных рефлексах. Известия Петроградского научного института им. П. Ф. Лесгафта. 3 : 69-73. 1921.

11. Илиади К. Г. Изучение способности к формированию ассоциативной памяти у му-тантных линий дрозофилы, полученных методом Р-инсерционного мутагенеза. Автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб. 1996.

12. Илиади К. Г., Великсар Д. С., Камышев Н. Г. Р-инсерционный мутагенез у дрозофилы в системе с единственным на геном неавтономным Р-элементом. Bui. Acad. Sti. Rep. Moldova. Sti. biol. chim. (5) : 29-32. 1993.

13. Кайданов Л. 3. Генетические последствия отбора по адаптивно важным признакам (в экспериментах с дрозофилой). Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Л. 1982.

14. Кайданов Л. 3., Лучникова Е. М. Принципы генетического анализа поведения. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. В серии: Руководство по физиологии. Ред. Л. В. Крушинский. Л. Наука. 21-77. 1981.

15. Кайданов Л. 3., Мыльников С. В., Иовлева О. В., Галкин А. П. Направленный характер генетических изменений при длительном отборе линий Drosophila melanogaster по адаптивно важным признакам. Генетика. 30 : 1085-1097. 1994.

16. Кайданов Л. 3., Галкин А. П., Иовлева О. В., Сиделева О. Г. Направленные транспозиции в геноме мобильного элемента hobo в длительно селектируемой линии Drosophila melanogaster. Цитология и генетика. 30 (1) : 23-30. 1996.

17. Кайданов Л. 3., Мыльников С. В., Галкин А. П., Иовлева О. В., Кузнецова О. В., Зимина Н. Генетические эффекты дестабилизирующего отбора при селекции по адаптивно важным признакам в линиях Drosophila melanogaster. Генетика. 33 (8) : 1102-1109. 1997.

18. Камышев Н. Г. Продолжительность жизни и ее связь с двигательной активностью у мутантов дрозофилы метаболического пути триптофан-ксантомматин. ДАН СССР. 253 (6) : 1476-1480. 1980.

19. Камышев H. Г., Илиади К. Г., Брагина Ю. В.) Kamyshev N. G., Iliadi К. G, Bragina J. V. Drosophila conditioned courtship: Two ways of testing memory. Learn. & Mem. 6 (1) : 1-20. 1999a.

20. Камышев H. Г., Камышева E. А., Иванова Г. О. Аутосомные мутации у дрозофилы, нарушающие способность коперантному обучению. Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 81 (8) : 69-73. 1995.

21. Камышев H. Г., Камышева Е. А., Иванова Г. О.) Kamyshev N. G., Kamysheva Е. А., Ivanova G. О. Autosomal mutations in Drosophila whieh reduce opérant learning ability. Neuroscience and Behav. Physiol. 27 (3) : 254-257. 1997.

22. Камышев H. Г., Камышева E. A., Смирнова Г. П., Парафенюк И. В. Взаимообучение особей дрозофилы в групповой ситуации методом проб и ошибок. Журн. общ. биологии. 55 (6) : 737-748. 1994.

23. Камышев Н. Г., Смирнова Г. П., Пономаренко В. В. Влияние мутаций, блокирующих последовательные этапы метаболического пути триптофан-ксантомматин, на двигательную активность Drosophila melanogaster, Журн. общ. биологии. 49 (4) : 501-511. 1988.

24. Корочкин Л. И., Романова Л. Г., Камышев Н. Г., Смирнова Г. П. Эффект налоксона на развитие мозга и поведение Drosophila melanogaster. Докл. АН СССР. 316 (4) : 988-990. 1991.

25. Крушинский Л. В. Некоторые актуальные вопросы генетики поведения и высшей нервной деятельности. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. В серии: Руководство по физиологии. Ред. Л. В. Крушинский. Л. Наука. 6-20. 1981.

26. Крушинский Л. В., Молодкина Л. Н. Новая экспериментальная модель хронического заболевания нервной системы. Журн. высш. нервн. деят. 10 : 679-685. 1960.

27. Крушинский Л. В., Полетаева И. И. Поведение животных как фактор микроэволюции. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. В серии: Руководство по физиологии. Ред. Л. В. Крушинский. Л. Наука. 303-334. 1981.

28. Лобашев M. Е. Генетика. Издание второе. Л. Изд-во ЛГУ. 1969.

29. Лопатина Н. Г., Маршин В. Г., Никитина И. А., Пономаренко В. В., Смирнова Г. П., Савватеева Е. В., Чеснокова Е. Г. Влияние некоторых мутаций на поведенческие и нейро-логические признаки насекомых. Журн. высш. нервн. деят. 26 (4) : 785-791. 1976.

30. Лучникова Е. М. Двигательная активность насекомых как фактор поведенческой устойчивости к инсектицидам. Исследования по генетике. Сб. 2. Л. Изд-во ЛГУ. 37-45. 1964.

31. Лучникова Е. М. Характер генетического определения общей двигательной активности/). melanogaster. Генетика. 6 : 36-46. 1966.

32. Мазер К., Джинкс Дж. Биометрическая генетика. М. Мир. 1985.

33. Мазинг Р. А. Изменчивость и наследственность фотореакции у ПгояорЬИа melanogaster. Журн. общ. биологии. 4 (4) : 209-231. 1943.

34. Маркова Е. В., Маслак А. А. Рандомизация и статистический вывод. М. Финансы и статистика. 1986.

35. Митрофанов В. Г., Сидорова Н. В., Григорьева Г. А., Фалилеева Л. И. Генетический контроль изолирующих механизмов в роде ЭгозорМШ. Генетика. 34 (9) : 1189-1199. 1998. Монтгомери Д. К. Планирование эксперимента и анализ данных. Л. Судостроение.1980.

36. Павлов И.П. Рефлекс свободы (совместно с д-ром М. М. Губергрицем). В кн.: Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных условные рефлексы. Полное собрание трудов. 3 : 268-272. 1949.

37. Панов Е. Н. Поведение животных и этологическая структура популяций. М. Наука.1983.

38. Пономаренко В. В., Лопатина Н. Г. Мутации гомологичных генов в исследованиях по сравнительной генетике поведения. В кн.: Вопросы общей генетики. М. 313-323. 1981.

39. Рокицкий П. Ф. Введение в статистическую генетику. Минск. Вышейшая школа.1974.

40. Романова Л. Г. Генетическое изучение повышенной чувствительности к звуку у крыс. В кн.: Актуальные проблемы генетики поведения. Ред. В. В. Пономаренко. Л. Наука. 120-136. 1975.

41. Романова Л. Г., Калмыкова Л. Г. Наследование патологических форм поведения и некоторых психических болезней. В кн.: Физиологическая генетика и генетика поведения. В серии: Руководство по физиологии. Ред. Л. В. Крушинский. Л. Наука. 219-280. 1981.

42. Рунион. Р. Справочник по непараметрической статистике. М. Финансы и статистика.1982.

43. Савватеева Е. В., Камышев Н. Г. Влияние на двигательную активность и обучение D. melanogaster мутаций, затрагивающих метаболизм циклического аденозин 3*5 монофосфата. Докл. АН СССР. 243 : 1564-1567. 1978.

44. Савватеева Е. В., Камышев Н. Г., Розенблюм С. Р. Получение температуро-чувствительных мутаций, затрагивающих метаболизм циклического аденозин 3!5 монофосфата у D. melanogaster. Докл. АН СССР. 240 : 1443-1445. 1978.

45. Савватеева Е. В., Камышев Н. Г.) Sawateeva Е. V., Kamyshev N. G. Behavioral effects of temperature-sensitive mutations affecting metabolism of cAMP in D. melanogaster. Pharm. Biochem. Behav. 14 : 603-611. 1981.

46. Савватеева E. В., Переслени И. В., Корочкин Л. И. Температуро-чувствительные мутанты дрозофилы с измененной активностью фосфодиэстеразы цАМФ: найден ли ген для кальмодулина? Докл. АН СССР. 281 : 1233-1237. 1985.

47. Симонов П. В. "Рефлексы цели и свободы" в сравнительной физиологии высшей нервной деятельности. Ж. высш. нервн. деят. 39 (3) : 415-420. 1989.

48. Симонов П. В. Эмоции и поведение: потребностно-информационный подход. В кн.: Физиология поведения: нейробиологиеческие закономерности. В серии: Руководство по физиологии. Ред. П. Г. Костюк. Л. Наука. 486-523. 1987.

49. Смирнова Г. П., Камышев Н. Г., Пономаренко В. В. Двигательная активность мутантов метаболического пути триптофан-ксантомматин у Drosophila melanogaster. ДАН СССР. 246 (2) : 472-474. 1979.

50. Трут Л. Н. Очерки по генетике поведения. Новосибирск. Наука. 1978.

51. Турбин Н. В., Хотылева Л. В., Тарутина Л. А. Диаллельный анализ в селекции растений. Минск. Наука и техника. 1974. .

52. Хайнд Р. Поведение животных. Синтез этологии и сравнительной психологии. М. Мир. 1975.

53. Холлендер М., Вулф Д. Непараметрические методы статистики. М. Финансы и статистика. 1983.

54. Шарагина JI. М., СавватееваЕ. В., Атаманенко А. А. Изучение активности фосфодиэ-стеразы циклических нуклеотидов у мутантных линий Drosophila melanogaster. Генетика. 33 (6) : 784-787. 1997.

55. Aceves-Pina E. O., Quinn W. G. Learning in normal and mutant Drosophila larvae. Science. 206: 93-96. 1979.

56. Ackerman S. L., Siegel R.W. Chemically reinforced conditioned courtship in Drosophila. responses of wild type and the dunce, amnesiac and don giovanni mutants. J. Neurogenet. 3 : 111-123. 1986.

57. Antequera F., Bird A. Number of CpG islands and genes in human and mouse. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 90 : 11995-11999. 1993.

58. Armstrong R. C., Montminy M. R. Transsynaptic control of gene expression. Annu. Rev. Neurosci. 16 : 17-29. 1993.

59. Ashburner M. Drosophila, A laboratory handbook. Cold Spring Harbor Press. Cold Spring Harbor. New York. 1989.

60. Asztalos Z., von Wegerer J., Wustmann G., Dombradi V., Gausz J. et al. Protein phosphatase 1-deficient mutant Drosophila is affected in habituation and associative learning. J. Neurosci. 13 : 924-930. 1993.

61. Ballinger D. G., Benzer S. Targeted gene mutations in Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 86 : 9402-9406. 1989.

62. Bastock M., Manning A. The courtship of Drosophila melanogaster. Behavior. 8 : 85-111.1955.

63. Bellen H. J., Gregory B. K., Olsson C. L., Kiger J. A. Jr. Two Drosophila learning mutants, dunce and rutabaga, provide evidence of a maternal role for cAMP on embryogenesis. Dev. Biol. 121 (2) : 432-444. 1987.

64. Bellen H. J., Kiger, J. A. Sexual hyperactivity and reduced longevity of dunce females of Drosophila melanogaster.Gemtics. 115 : 153-160. 1987.

65. Bellen H. J., Kiger, J. A. Maternal effects of general and regional specificity on embryos of Drosophila melanogaster caused by dunce and rutabaga mutant combinations. Roux. Arch. dev. Biol. 197 (5): 258-268. 1988.

66. Belvin M. P., Yin J. C. P. Drosophila learning and memory: recent progress and new approaches. BioEssays. 19 (12) : 1083-1089. 1997.

67. Benzer S. Behavioral mutants of Drosophila isolated by countercurrent distribution. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 58 : 1112-1119. 1967.

68. Berg C. A. Spradling A. C. Studies on the rate and site-specificity of P element transposition. Genetics. 127 : 515-524. 1991.

69. Bindra D. Components of general activity and the analysis of behavior. Psychol. Rev. 68 (3) : 205-215. 1961.

70. Bingham P. M., Kidwell M. G., Rubin G. M. The molecular basis of P-M hybrid dysgenesis: The role of the P element, a P strain-specific transposon family. Cell. 29 : 995-1004. 1982.

71. Boakes R. A. Interactions between type I and type II processes involving positive reinforcement. In: Mechanisms of learning and motivation. A memorial volume to Jerzy Konorski. Ed. A. Dickinson, R. A. Boakes. N. Y. Erlbaum, Hillsdale. 233-268. 1979.

72. Bolwig G. M., Del Vecchio M., Hannon G., Tully T. Molecular cloning of linotte in Drosophila. a novel gene that functions in adults during associative learning. Neuron. 15 (4) : 829-842. 1995.

73. Boulianne G. L., Livne-Bar I., Humphreys J. M., Liang Y., Lin C., Rogaev E., George-Hyslop P. Cloning and characterization of the Drosophila presenilin homologue. Neuroreport. 8 : 1025-1029. 1997.

74. Boynton S., Tully T. Latheo, a new gene involved in associative learning and memory in Drosophila melanogaster, identified from P element mutagenesis. Genetics. 131 (3) : 655-672. 1992.

75. Broadie K. Forward and reverse genetic approaches to synaptogenesis. Curr. Opin. Neuro-biol. 8 :128-138. 1998.

76. Broadie K., Rushton E., Skoulakis E. M. C., Davis R. L. Leonardo, a Drosophila 14-3-3 protein involved in learning, regulates presynaptic function. Neuron. 19 : 391-402. 1997.

77. Bruell J. H. Behavioral population genetics and wild Mus musculus. In: Contributions to behavior-genetic analysis: The mouse as a prototype. Ed. G. Lindzey , D. D. Thiessen. N. Y. Appleton Century Crofts. 261-291. 1970.

78. Booker R., Quinn W. G. Conditioning of leg position in normal and mutant Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 78 : 3940-3944. 1981.

79. Brand A. H., Perrimon N. Targeted gene expression as a means of altering cell fates and generating dominant phenotypes. Development. 118 : 401-415. 1993.

80. Burnet B., Connolly K., Mallinson M. Activity and sexual behavior of neurological mutants in Drosophila melanogaster. Behav. Genet. 4 : 227-235. 1974.

81. Burnet B., Burnet L., Connolly K., Williamson N. A genetic analysis of locomotor activity in Drosophila melanogaster. Heredity. 61 : 111-119. 1988.

82. Bartelt R. J., Schaner A. M., Jackson L. L. Cis-vaccenyl acetate as an aggregation phero-mone in Drosophila melanogaster. J. Chem. Ecol. 11 : 1747-1756. 1985.

83. Burg M. G., Hanna L., Kim Y.T., Wu C. F. Development and maintenance of a simple reflex circuit in small-patch mosaics of Drosophila: effects of altered neuronal function and developmental arrest. J. Neurobiol. 24 (6): 803-823. 1993.

84. Callahan C. A., Muralidhar M. G., Lundgren S. E., Scully A. L., Thomas J. B. Control of neuronal pathway selection by a Drosophila receptor protein-tyrosine kinase family member. Nature. 376: 171-174. 1995.

85. Chen C. N., Denome S., Davis R. L. Molecular analysis of cDNA clones and the corresponding genomic coding region of the Drosophila dunce+ locus, the structure gene for cAMP phosphodiesterase. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 86 : 3599-3603. 1986.

86. Choi K.-W., Smith R. F., Buratowski R. M., Quinn W. C. Deficient protein kinade C activity in turnip, a Drosophila learning mutant. J. Biol. Chem. 266 : 1599-1606. 1991.

87. Cobb M., Connolly K., Burnet B. The relationship between locomotor activity and courtship in the melanogaster species sub-group of Drosophila. Anim. Behav. 35 : 705-713. 1987.

88. Collins R. L,, Fuller J, L. Audiogenic seizure prone (asp): A gene affecting behavior in linkage group VHI of the mouse. Science. 162 : 1137-1139. 1968.

89. Connolly K. J. The social facilitation of preening behaviour in Drosophila melanogaster. Anim. Behav. 16 : 385- 391. 1968.

90. Connolly K., Cook. R Rejection responses by female Drosophila melanogaster. Their ontogeny, causality, and effects upon the behavior of the courting male. Behaviour. 52 : 155-171. 1973.

91. Connoly J. B., Roberts I. J. H., Armstrong D., Kaiser K., Forte M., et al. Associative learning disrupted by impaired Gs signaling in Drosophila mushroom bodies. Science. 274 : 21042106. 1996.

92. Cook R. The extent of visual control in the courtship tracking of Drosophila melanogaster. Biol. Cybernetics. 37 : 41-51. 1980.

93. Cook R., Cook A. The attractiveness to males of female Drosophila melanogaster. effects of mating, age, and diet. Anim. Behav. 23 : 521-526. 1975.

94. Cooley L., Kelley R., Spradling A. Insertional mutagenesis of the Drosophila genome with single P elements. Science. 239 : 1121-1128. 1988.

95. Corfas G., Dudai Y. Adaptation and fatigue of mechanosensory neuron in wild type Drosophila and in memory mutants. J. Neurosci. 16 : 5593. 1990.

96. Cowan T. M., Siege! R. W. Mutational and pharmacological alterations of neuronal membrane function disrupt conditioning in Drosophila. J. Neurogenet. 1 : 333-334. 1984.

97. Cowan T. M., Siegel R. W. Drosophila mutations that alter ionic conduction disrupt acquisition and retention of a conditioned odor avoidance response. J. Neurogenet. 3 : 187-201. 1986.

98. Dauwalder B., Davis R. L. Conditional rescue of the dunce learning/memory and female fertility defects with Drosophila or rat transgenes. J. Neurosci. 15 (5 Pt 1) : 3490-3499. 1995.

99. Davidsson P., Blennow K. Neurochemical dissection of synaptic pathology in Alzheimer's disease. Int. Psychogeriatr. 10 : 11-23. 1998.

100. Davis R. L. Physiology and biochemistry of Drosophila learning mutants. Physiol. Rev. 76 : 299-317. 1996.

101. Davis R. L., Kauvar L.M. Drosophila cyclic nucleotide phosphodiesterases. Adv. Cyclic Nucleotide Protein Phosphorylation Res. 16 : 393-402. 1984.

102. De Belle J. S., Heisenberg M. Expression of Drosophila mushroom body mutations in alternative genetic backgrounds: a case study of the mushroom body miniature gene (mbm). Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93 : 9875-9880. 1996.

103. DeJianne D., McGuire T. R, Pruzan-Hotchkiss A. Pavlovian counterconditioning of proboscis extention in Drosophila melanogaster. J. Comp. Psychol. 99 : 74-80. 1985.

104. Devay P., Pinter M., Yalcin A. S., Friedrich P. Altered autophosphorylation of adenosine 3',5'-phosphate-dependent protein kinase in the dunce memory mutant of Drosophila melanogaster. Neuroscience. 18 (1) : 193-203. 1986.

105. DeZazzo J., Tully T. Dissection of memory formation: from behavioral pharmacology to molecular genetics. Trends Neurosci. 18 : 212-218. 1995.

106. Diamond M. S., Springer T. A. The dynamic regulation of integrin adhesiveness. Curr. Biol. 4 : 517. 1994.

107. DiAntonio A. Learning something ORIGINal at the Drosophila neuromuscular junction. Neuron. 23 : 1-2. 1999.

108. Dickinson A., Dearing M. F. Appetitive-aversive interactions and inhibitory processes. In: Mechanisms of learning and motivation. A memorial volume to Jerzy Konorski. Ed. A. Dickinson, R. A. Boakes. N. Y. Erlbaum, Hillsdale. 203-231. 1979.

109. Dijken F. R. van, Stolwijk H., Scharloo W. Locomotor activity in Drosophila melanogaster. Neth. J. Zool. 35 : 438-454. 1987.

110. Dow M. A., von Schilcher F. Aggression and mating success in Drosophila melanogaster. Nature. 254: 511-512. 1975.

111. Drain P., Folkers E., Quinn W. G. CAMP-dependent protein kinase and the disruption of learning in transgenic flies. Neuron. 6 : 71-82. 1991.

112. Dubnau J., Tully T. Gene discovery in Drosophila: new insights for learning and memory. Annu. Rev. Neurosci. 21 : 407-444. 1998.

113. Dudai Y. Behavioral plasticity in a Drosophila mutant, dunce DB276. J. Comp. Physiol. 130 : 271-275. 1979.

114. Dudai Y. Neurogenetic dissection of learning and short-term memory in Drosophila. Ann. Rev. Neurosci. 11 : 537-563. 1988.

115. Dudai Y., Jan Y.-N., Byers D., Quinn W. G. Dunce, a mutant of Drosophila deficient in learning. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 73 : 1684-1688. 1976.

116. Dudai Y., Quinn W. G. Memory phases in Drosophila. Nature. 262 : 576-577. 1976.

117. Dudai Y., Sher B., Segal D., Yovell Y. Defective responsiveness of adenylate cyclase to forskolin in the Drosophila memory mutant rutabaga. J. Neurogenet. 2 (6) : 365-380. 1985.

118. Dudai Y., Uzzan A., Zvi S. Abnormal activity of adenylate cyclase in the Drosophila memory mutant rutabaga. Neurosci. Lett. 42 (2) : 207-212. 1983.

119. Dudai Y., Zvi S. Multiple defects in the activity of adenylate cyclase from the Drosophila memory mutant rutabaga. J. Neurochem. 45 (2): 355-364. 1985.

120. Duerr J. S., Quinn W. G. Three Drosophila mutations that block associative learning also affect habituation and sensitization. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 79 : 3646-3650. 1982.

121. Dura J.-M., Preat T., Tully T. Identification of linotte, a new gene affecting learning and memory in Drosophila melanogasier. J. Neurogenetics. 9(1): 1-14. 1993.

122. Dura J. M., Taillebourg E., Preat T. The Drosophila learning and memory gene linotte encodes a putative receptor tyrosine kinase homologous to the human RYK gene product. FEBS Lett. 370 (3) : 250-254. 1995.

123. Eggleston W. B. P element transposition and excision in Drosophila. Interactions between elements. Thesis.University of Wisconsin, Genetics. 203. 1990.

124. Engels W. R. The estimation of mutation rates when premeiotic events are involved. Environmental Mutagenesis. 1 : 37-43. 1979.

125. Engels W. R. P elements in Drosophila. In: Mobile DNA. Ed. D. Berg, M. Howe. American Society of Microbiology. Washington. D.C. 437-484. 1989.

126. Engels W. R. The origin of P elements in Drosophila melanogasier. BioEssays. 14 : 681686. 1992.

127. Engels W. R. P Elements in Drosophila In: Transposable elements. Ed. H. Saedler, A. Gierl. Berlin. Springer-Verlag. 103-123. 1996.

128. Engels W. R., Benz W. K., Preston C. R., Graham P. L., Phillis R. W., Robertson H. M. Somatic effects of P element activity in Drosophila melanogaster: Pupal lethality. Genetics. 17 : 745-757. 1987.

129. Engels, W. R., Johnson-Schlitz D. M., Eggleston W. B., Sved J. High-frequency P element loss in Drosophila is homolog-dependent. Cell. 62 : 515-525. 1990.

130. Ewing A. Attempts to select for spontaneous activity in Drosophila. Anim. Behav. 11 : 369-378. 1963.

131. Ewing A. Genetics and activity in Drosophila melanogaster. Experientia. 23 : 330-332.1967.

132. Falconer D. S. Introduction to quantitative genetics. Edinburgh. Oliver and Boyd. 1960.

133. Feany M. B., Quinn W. G. A neuropeptide gene defined by the Drosophila memory mutant amnesiac. Science. 268 : 869-873. 1995.

134. Ferveur J.-F. The pheromonal role of cuticular hydrocarbons in Drosophila melanogaster. BioEssays 19 : 353-358. 1997.

135. Ferveur J.-F., Cobb M., Jallon. J.-M. Complex chemical messages in Drosophila. In: Neurobiology of sensory systems. Ed. R. N. Singh, N. J. Strausfeld. Plenum Publishing Co. 397-409. 1989.

136. Fisher R. A. The Design of experiments. 8th edition. Edinburgh. Oliver and Boyd. 1966.

137. Folkers E. Visual learning and memory of Drosophila melanogaster wild type C-S and the mutants dunce, amnesiac, turnip and rutabaga. J. Insect Physiol. 28 : 535-539. 1982.

138. Folkers E., Drain P. F., Quinn W. G. Radish, a Drosophila mutant deficient in consolidated memory. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 90 : 8123-8127. 1993.

139. Folkers E., Spatz H.-C. Visual learning perfomance of Drosophila melanogaster is altered by neuropharmaca affecting phosphodiesterase activity and acetylcholine transmission. J. Insect Physiol. 30 : 957-965. 1984.

140. Foster J. L., Gutman J. J., Hall L. M., Rosen O. M. Drosophila cAMP-dependent protein kinase. J. Biol. Chem. 259 : 13049-13055. 1984.

141. Fuller J. L., Collins R. L. Genetics of audiogenic seizure in mice: A parable for psychiatrists. Seminars in Psychiatry. 2 (1) : 75-87. 1970.

142. Fuller J. L., Hahn M. E. Issues in the genetics of social behavior. Behav. Genet. 6 (4) : 391406. 1976.

143. Fuller J. L., Thompson W. R. Foundations of behavior genetics. St. Louis. Mosby. 1978.

144. Fuller J. L., Wimer R. E. Behavior genetics. In: Comparative Psychology: A Modern Survey. Ed. D. A. Dewsbury, D. A. Rethlingshafer. New York. McGraw-Hill. 197-237. 1973.

145. Gailey D. A., Hall J. C., Siegel R. W. Reduced reproductive success for a conditioning mutant in experimental populations of Drosophila melanogaster. Genetics. Ill : 795-804. 1985.

146. Gailey D. A., Siegel R. W. A mutant strain in Drosophila melanogaster that is defective in courtship behavioural cues. Anim. Behav. 38 : 163-169. 1989.

147. Gailey D. A., Jackson F. R., Siegel R. W. Male courtship in Drosophila. The conditioned response to immature males and its genetic control. Genetics. 102 : 771-782. 1982.

148. Gailey D. A., Jackson F. R., Siegel R. W. Conditioning mutations in Drosophila melanogaster affect an experience-dependent behavioral modification in courting males. Genetics. 106 : 613-623. 1984.

149. Gailey D. A., Villella A., Tully T. Reassessment of the effect of biological rhythm mutations on learning in Drosophila melanogaster. J. Comp. Physiol. A. 169 : 685-697. 1991.

150. Gisquet-Verrier P., Dekeyne A., Alexinsky T. Differential effects of several retrieval cues over time: Evidence for time-dependent reorganization of memory. Animal Learning & Behavior 17 : 394-408. 1989.

151. Gloor G. B., Nassif N. A., Johnson-Schlitz D. M., Preston C. R , Engels W. R. Targeted gene replacement in Drosophila via P element-induced gap repair. Science. 253 : 1110-1117. 1991.

152. Golic K. G. Local transposition of P elements in Drosophila melanogaster and recombination between duplicated elements using a site-specific recombinase. Genetics. 137 : 551-63. 1994.

153. Gotz K. G., Biesinger R. Centrophobism in Drosophila melanogaster. Behavioral modification induced by ether. J. Comp. Physiol. A 156 (3) : 319-327. 1985.

154. Gotz K. G., Biesinger R. Centrophobism in Drosophila melanogaster.II. Physiological approach to search and search control. J. Comp. Physiol. A 156 (3) : 329-337. 1985.

155. Green M. M. Genetic instability in Drosophila melanogaster. De novo induction of putative insertion mutations. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 74 : 3490-3493. 1977.

156. Griffith L. C., Verselis L. ML, Aitken K. M., Kyriacou C. P., Danho W., Greenspan R. J. Inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase in Drosophila behavioral plasticity. Neuron. 10 : 501-509. 1993.

157. Griffith L. C., Wang J., Zhong Y., Wu C.-F., Greenspan R. J. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and potassium channel subunit Eag similarly affect plasticity in Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10044-10048. 1994.

158. Grotewiel M. S., Beck C. D., Wu K. H , Zhu X. R, Davis R. L.Integrin-mediated short-term memory in Drosophila.Nature. 391 (6) : 455-460. 1998.

159. Hall J. C. Complex brain and behavioral functions disrupted by mutations in Drosophila. Dev. Genet. 4 : 355-378. 1984.

160. Hall J. C. The mating of a fly. Science. 264 : 1702-1714. 1994.

161. Hall J. C., Greenspan R. J. Genetic analysis of Drosophila neurobiology. Annu. Rev. Genet. 13 : 127-95. 1979.

162. Han P.-L., Levin L. R , Reed R. R., Davis R. L. Preferential expression of the Drosophila rutabaga gene in mushroom bodies, neural centers for learning in insects. Neuron. 9 : 619-627. 1992.

163. Han P. L., Meller V., Davis R. L. The Drosophila brain revisited by enhancer detection. J. Neurobiol. 31 : 88-102. 1996.

164. Hazelrigg T., Levis R, Rubin G. M. Transformation of white locus DNA in Drosophila. Dosage compensation, zeste interaction, and position effects. Cell. 36 : 469-481. 1984.

165. Hay D. A. Effects of genetic variation and culture conditions on the social behaviour of Drosophila melanogaster. Behav. Genet. 3 : 107-120. 1973.

166. Hegde P., Gu G. G., Chen D., Free S. J., Singh S. Mutational analysis of the Shab-encoded delayed rectifier K(+) channels in Drosophila. J. Biol. Chem. 274 (31) : 22109-22113. 1999.

167. Heinonen O., Soininen H., Sorvari H., Kosunen O., Paljàrvi L., Koivisto E., Riekkinen P. Loss of synaptophysin-like immunoreactivity in the hippocampal formation is an early phenomenon in Alzheimer's disease. Neurosci. 64 : 375-384. 1995.

168. Heisenberg M., Borst A., Wagner S., Byers D. Drosophila mushroom body mutants are deficient in olfactory memory. J. Neurogenet. 2 : 1-30. 1985.

169. Heisenberg M., Wolf R. Vision in Drosophila. Genetics of microbehavior. Berlin. Springer-Verlag. 1984.

170. Hemmat M., Eggleston P. Competitive interactions in Drosophila melanogaster: recurrent selection for aggression and response. Heredity. 60 : 129-137. 1988.

171. Henkel-Tiggs J., Davis R. Rat homologs of the Drosophila dunce gene code for cyclic AMP phosphodiesterases sensitive to rolipram and RO-20-1724. Mol. Pharmacol. 37 : 7-10. 1989.

172. Hiraizumi Y. A new method to distinguish between meiotic and premeiotic recombina-tional events in Drosophila melanogaster. Genetics. 92 : 543-554. 1979.

173. Hoffmann A. A. Geographic variation in the territorial success of Drosophila melanogaster males. Behav. Genet. 19 (2) : 41-55. 1989.

174. Holliday M., Hirsch J. Excitatory conditioning of individual Drosophila melanogaster. J. Exper. PsychoL 12 : 131-142. 1986.

175. Hong C. S, Koo E.H. Isolation and characterization of Drosophila presenilin homolog. Neuroreport. 8 : 665-668. 1997.

176. Hotta Y, Benzer S. Mapping of behaviour in Drosophila mosaics. Nature. 240 (5383) : 527-535. 1972.

177. Houck M. A., Clark J. B., Peterson K. R, Kidwell M. G. Possible horizontal transfer of Drosophila genes by the mite Proctolaelaps regalis. Science. 253 . 1125-1128. 1991.

178. Jacobs M. E. Influence of light on mating of Drosophila melanogaster. Ecology. 41 : 182188. 1960.

179. Jacobs M. E. Influence of beta-alanine on mating and territorialism in Drosophila melanogaster. Behav. Genet. 8 : 487-502. 1978.

180. Joiner M. A., Griffith L. C. CaM kinase II and visual input modulate memory formation in the neuronal circuit controlling courtship conditioning. J Neurosci. 17 (23): 9384-9391. 1997.

181. Joiner M. A., Griffith L. C. Mapping of the anatomical circuit of CaM kinase-dependent courtship conditioning in Drosophila. Learn. & Mem. 6 : 177-192. 1999.

182. Kaiser K. From gene to phenotype in Drosophila and other organisms. Bioessays. 12 (6) : 297-301. 1990.

183. Kaiser K., Goodwin S. "Site-selected" transposon mutagenesis of Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 87 : 1686-1690. 1990.

184. Kalderon D., Rubin G. M. Isolation and characterization of Drosophila cAMP-dependent protein kinase genes. Genes Dev. 2 (12A) : 1539-1556. 1988.

185. Kamb A., Tseng-Crank J., Tanouye M. A. Multiple products of the Drosophila Shaker gene contribute to potassium channel diversity. Neuron. 1 : 421-430. 1988.

186. Kamin L. J. The retention of an incompletely learned avoidance response. J. Comp. Physiol. Psychol. 50 : 457-460. 1957.

187. Kane N. S., Robichon A., Dickinson J. A., Greenspan R. J. Learning without performance in PKC-deficient Drosophila. Neuron. 18 : 307-314. 1997.

188. Kankel D. R., Hall J. C. Fate mapping of nervous system and other internal tissues in genetic mosaics of Drosophila melanogaster. Dev. Biol. 48 (1): 1-24. 1976.

189. Kaufman P. D., Rio D. C. P element transposition in vitro proceeds by a cut-and-paste mechanism and uses GTP as a cofactor. Cell. 69 : 27-39. 1992.

190. Kauvar L. M. Defective cyclic adenosine 3'-5'-monophosphate phosphodiesterase in the Drosophila learning mutant dunce. J. Neurosci. 2 : 1347-1358. 1982.

191. Kelley M. R., Kidd S., Berg R. L., Young M. W. Restriction of P element insertions at the Notch locus of Drosophila melanogaster. Mol. Cell Biol. 7 : 1545-1548. 1987.

192. Kidwell M. G. Hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster: The relationship between the P-M and I-R interaction systems. Genet. Res. Camb. 33 : 105-117. 1979.

193. Kidwell M. G. Evolution of hybrid dysgenesis determinants in Drosophila melanogaster. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 80 : 1655-1659. 1983.

194. Kidwell M. G. P-M mutagenesis. In: Drosophila. A Practical approach. Ed. D. B. Roberts. IRL Press. Oxford. 59-82. 1986.

195. Kidwell M. G. Horizontal transfer of P elements and other short inverted repeat transposons. In: Transposable elements and evolution. Ed. J. F. McDonald. Kluwer Academic Publishers. London. 1993.

196. Kidwell M. G., Kidwell J. F., Sved J. A. Hybrid dysgenesis in Drosophila melanogaster. A syndrome of aberrant traits including mutation, sterility, and male recombination. Genetics. 86 : 813-833. 1977.

197. Konorski J. Integrative activity of the brain: An interdisciplinary approach. Chicago. University of Chicago Press. 1967.

198. Kovac L., Peterajova E., Pogady J. Drosophila melanogaster, a new subject in research on behaviour and in pharmacology. Agressologie. 20D : 239-244. 1979.

199. Krasne F. B., Glanzman D. L. What we can learn from invertebrate learning. Annu. Rev. Psychol. 46 : 585-624. 1995.

200. Mariath H. A. Operant conditioning in Drosophila melanogaster wild-type and learning mutants with defects in the cyclic AMP metabolism. J. Insect Physiol. 31 : 779-787. 1985.

201. Masliah E. Mechanisms of synaptic disfunction in Alzheimer's disease. Histol. Histopathol. 10 : 509-519. 1995.

202. Masliah E., Mallory M., Hansen L., DeTeresa R., Alford M., Terry R. Synaptic and neuritic alterations during the progression of Alzheimer's disease. Neurosci. Lett. 174 : 67-72. 1994.

203. Médioni J., Vaysse G. Suppression conditionelle d'un reflexe chez la Drosophile {Drosophila melanogaster): acquisition et extinction. C. R. Soc. Biol. 169: 1386-1391. 1975.

204. Médioni J., Cadieu N., Vaysse G. Sélection divergente pour la rapidité d'acquisition d'un conditionnement chez la drosophile (Drosophila melanogaster). C. R. Soc. BioL 172 : 961-967. 1978.

205. Menne D., Spatz H. C. Colour vision in Drosophila melanogaster. J. Comp. Physiol. 114 : 301-312. 1977.

206. Mihalek R. M , Jones C. J., Tully T. The Drosophila mutation turnip has pleiotropic behavioral effects and does not specifically affect learning. Learn. & Mem. 3 (5) : 425-444. 1997.

207. Miklos G. L. G., Rubin G. M. The role of the genome project in determining gene function: insight from model organisms. Cell. 86 : 521-529. 1996.

208. Min K. T., Benzer S. Spongecake and eggroll: two hereditary diseases in Drosophila resemble patterns of human brain degeneration. Curr. Biol. 7 : 885-888. 1997.

209. Muller U., Spatz H.-Ch. Ca2+-dependent proteolytic modification of the cAMP-dependent protein kinase in Drosophila wild-type and dunce memory mutant. J. Neurogenet. 5 : 95-114. 1989.

210. Mullins M. C., Rio D. C., Rubin G. M. Cis-acting DNA sequence requirements for P element transposition. Genes and Development. 3 : 729-738. 1989.

211. Mullis K. B. The unusual origin of the polymerase chain reaction. Sci. Am. 262 (4) : 56-61, 64-65. 1990.

212. Nakagami Y., Saito H., Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine toxicity on the rat striatum in vivo. Jpn. J. Pharmacol. 71.: 183-186. 1996.

213. Narise T., Narise S. Chemical communication of emigration behavior of Drosophila melanogasier. I. Strain difference. Japanese J. Genet. 65 : 37-45. 1990.

214. Navarro J., del Solar E. Pattern of spatial distribution in Drosophila melanogasier. Behav. Genet. 5 (1) : 9-16. 1975.

215. Nighorn A., Healy M. J., Davis R. L. The cyclic cAMP phosphodiesterase encoded by the Drosophila dunce gene is concentrated in the mushroom body neuropil. Neuron. 6 : 455-467. 1991.

216. O'Dell K., Burnet B., Jallon J.-M. Effects of the hypoactive and inactive mutations on mating success in Drosophila melanogasier. Heredity. 62 : 373-381. 1989.

217. O'Hare K., Driver A., McGrath S., Johnson-Schlitz M. Distribution and structure of cloned P elements from the Drosophila melanogaster P strain '2. Genet. Res. Camb. 60 : 33-41. 1992.

218. O'Hare K., Rubin G. M. Structure of P transposable elements and their sites of insertion and excision in the Drosophila melanogasier genome. Cell. 34 : 25-35. 1983.

219. O'Kane C. J., Gehring W. J. Detection in situ of genomic regulatory elements in Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 84 : 9123-9127. 1987.

220. Okuda S., Nishiyama N., Saito H , Katsuki H. Hydrogen peroxide-mediated neuronal cell death induced by an endogenous neurotoxin, 3-hydroxykynurenine. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 93 : 1253-1258. 1996.

221. Okuda S., Nishiyama N., Saito H., Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. J. Neurochem. 70 : 299-307. 1998.

222. Pearson S. J., Reynolds G. P. Increased brain concentrations of a neurotoxin, 3-hydroxykynurenine, in Huntington's disease. Neurosci. Let. 144 : 199-201. 1992.

223. Pellegrini-Giampietro D. E., Cozzi A., Moroni F. The glycine antagonist and free radical scavenger 7-Cl-thio-kynuranate reduces CA1 ischemic damage in the gerbil. Neurosci. 63 : 701709. 1994.

224. Perrimon N. Creating mosaics in Drosophila. Int. J. Dev. Biol. 32 (3 Spec No) : 243-247.1998.

225. Pirrotta V. Vectors for P-mediated transformation in Drosophila. In: Vectors: A survey of molecular cloning vectors and their uses. Eds. R L. Rodriguez, D. T. Denhardt. Boston. Butterworths. 437-456. 1988.

226. Piatt S. A., Holliday M., Drudge O. W. Discrimination learning of an instrumental response in individual Drosophila melanogaster. J. Exp. Psychol.: Animal behavior processes. 6 : 301311. 1980.

227. Poffenberger A. T. The influence of improvement in one simple mental process upon other related processes. J. Educational Psychol. 6 : 459-474. 1915.

228. Postman L. Transfer, interference and forgetting. In: Woodworth and Schlosberg's experimental psychology. 3rd edition. Eds. J. W. Kling, L. A. Riggs. New York. Holt, Rinehart and Winston. 1019-1132. 1971.

229. Preat T. Decreased odor avoidance after electric shock in Drosophila mutants biases learning and memory tests. J. Neurosci. 18 (20) : 8534-8538. 1998.

230. Quan F., Wolfgang W., Forte M. The Drosophila gene coding for the a subunit of a stimulatory G protein is preferentially expressed in the nervous system. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 86 : 4321. 1989.

231. Qui Y., Chen C.-N., Malone T., Richter L., Beckendorf S. K., Davis R. L. Characterization of the memory gene dunce of Drosophila melanogaster. J. Mol. Biol. 222 : 553-565. 1991.

232. Qui Y., Davis R. L. Genetic dissection of the learning/memory gene dunce of Drosophila melanogaster. Genes Dev. 7 (7B): 1447-1458. 1993.

233. Quinn W. G., Harris W. A., Benzer S. Conditioned behavior in Drosophila melanogaster. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 71 : 708-712. 1974.

234. Quinn W. G., Sziber P. P., Booker R. The Drosophila memory mutant amnesiac. Nature. 277 : 212-214. 1979.

235. Reuter G., Gausz J., Gyurkovics H., Friede B., Bang R. et al. Modifiers of position-effect variegation in the region from 86C to 88B of the Drosophila melanogaster third chromosome. Mol. Gen. Genet. 210 : 429-436. 1987.

236. Rio D. C. Molecular mechanisms regulating Drosophila P element transposition. Annu. Rev. Genet. 24 : 543-578. 1990.

237. Rio D. C., Rubin G. M. Identification and purification of a Drosophila protein that binds to the terminal 31-base-pair repeats of the P transposable element. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 85 : 8929-8933. 1988.

238. Robertson H. M., Preston C. R , Phillis R. W., Johnson-Schlitz D , Benz W. K., Engels W. R. A stable genomic source of P-element transposase in Drosophila melanogaster. Genetics. 118 : 461-470. 1988.

239. Rohrbough J., Pinto S., Mihalek R. M., Tully T., Broadie K. latheo, a Drosophila gene involved in learning, regulates functional synaptic plasticity. Neuron 23 (1) : 55-70. 1999.

240. Rorth P. A modular misexpression screen in Drosophila detecting tissue-specific pheno-types. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93 : 12418-12422. 1996.

241. Rubin G. M., Kidwell M. G., Bingham P. M. The molecular basis of P-M hybrid dysgenesis: The nature of induced mutations. Cell. 29 : 987-994. 1982.

242. Rubin G. M., Spradling A. C. Genetic transformation of Drosophila with transposable element vectors. Science. 218 : 348-353. 1982.

243. Sakai K., Narise T., Hiraizumi Y., Iyama S. Studies on competition in plants and animals. IX. Experimental studies on migration in Drosophila melanogaster. Evolution. 12 : 93-101. 1958.

244. Salz H. K., Cline T. W., Schedl P. Functional changes associated with structural alterations induced by mobilization of a P element inserted in the Sex-lethal gene of Drosophila. Genetics. 117: 221-231. 1987.

245. Sardar A. M., Bell J. E., Reynolds G. P. Increased concentrations of the neurotoxin 3-hydroxykynurenine in the frontal cortex of HIV-1-positive patients. J. Neurochem. 64 : 932-935. 1995.

246. Sawateeva E. V., Korochkina S. E., Peresleny I. V., Kamyshev N. G. Map expansion around ts-mutations in genes controlling cAMP metabolism in D. melanogaster. D. I. S. 61 : 144-146. 1985 a.

247. Schacter D. L., Tulving E. Memory systems. Cambridge, Massachusetts. Massachusetts Institute of Technology Press. 1994.

248. Schaeffer E., Smith D., Mardon G., Quinn W., Zuker C. Isolation and characteriszation of two new Drosophila protein kinase C genes, including one specifically expressed in photoreceptor cells. Cell. 57 : 403-412. 1989.

249. Schwartz B., Reisberg D. Learning and Memory. New York-London. WW. Norton & Co.1991.

250. Searles L. L., Jokerst R. S., Bingham P. M., Voelker R. A., Greenleaf A. L. Molecular cloning of sequences from a Drosophila RNA polymerase II locus by P element transposon tagging. Cell. 31 : 585-592. 1982.

251. Sentry J. W., Kaiser K. Application of inverse PCR to site-selected mutagenesis of Drosophila. Nucleic Acids Res. 22 (16) : 3429-3430. 1994.

252. Sexton C. J., Stalker H. D. Spacing patterns of female Drosophila paramelanica. Anim. Behav. 9 : 77-81. 1961.

253. Shwarz T. L., Tempel B. L., Papazian D. M., Jan Y.-N., Jan L.-Y. Immunological charac-terzation of K+ channel components from the Shaker locus and differential distribution of splicing variants in Drosophila. Neuron 2 : 119-127. 1990.

254. Siegel R. W., Hall J. C. Conditioned responses in courtship behavior of normal and mutant Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 76 : 3430-3434. 1979.

255. Simmons M. J., Raymond J. D., Johnson N., Fahey T. A comparison of mutation rates for specific loci and chromosome regions in dysgenic hybrid males of Drosophila melanogaster. Genetics. 106 : 85-94. 1984.

256. Simon A. F., Boquet I., Synguelakis M., Preat T. The Drosophila putative kinase linotte (Derailed) prevents central brain axons from converging on a newly described interhemispheric ring. Mech. Dev. 76 (1,2) : 45-55. 1998.

257. Skinner B. F. The behavior of organisms. New York. Appleton-Century-Krofts. 1938.

258. Skoulakis E. M. C , Davis R. L. Olfactory learning deficits in mutamts for leonardo, a Drosophila gene encoding a 14-3-3 protein. Neuron. 17 : 931-944. 1996.

259. Skoulakis E. M., Kalderon D., Davis R. L. Preferential expression in mushroom bodies of the catalytic subunit of protein kinase A and its role in learning and memory. Neuron. 11 (2) : 197-208. 1993.

260. Sokal R. R., Rohlf F. J. Biometry. 3rd ed. New York. W.H. Freeman & Co. 1995.

261. Spear N. E. Forgetting as retrieval failure. In: Animal Memory. Eds. W. K. Honig, P. H. R. James. New York-London. Academic Press. 47-109. 1971.

262. Spradling A. C. P element-mediated transformation.In: Drosophila. A practical approach. Ed. D. B. Roberts. Oxford. IRL Press. : 175-197. 1986.

263. Spradling, A. C., Rubin G. M. Transposition of cloned P elements into Drosophila germ line chromosomes. Science. 218 : 341-347. 1982.

264. Strauss R, Hanesch U., Kinkelin M., Wolf M., Heisenberg M. no-bridge of Drosophila melanogaster. portrait of a structural brain mutant of the central complex. J. Neurogenet. 8 : 125155. 1992.

265. Summers K. M., Howells A. J., Pyliotis N. A. Biology of eye pigmentation in Insects. Adv. Insect Physiol. 16: 119-167. 1982.

266. Suzuki D. T. Temperature-sensitive mutations in Drosophila melanogaster. Science. 170 (959) : 695-706. 1970.

267. Swinderen B. van, Hall J. C. Analysis of conditioned courtship in dusky-Andante rhythm mutants of Drosophila. Learn. & Mem. 2 : 49-61. 1995.

268. Taube J. S. , Burton H. L. Head direction cell activity monitored in a novel environment and during a cue conflict situation. J. Neurophysiol. 74 (5) : 1953-1971. 1995.

269. Tempel B. L., Bonini N., Dawson D. R, Quinn W. G. Reward learning in normal and mutant Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 80 : 1482-1486. 1983.

270. Tempel B. L., Livingstone M. S., Quinn W. G. Mutations in the dopa decarboxylase gene affect learning in Drosophila. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 81 : 3577-3581. 1984.

271. Thorndike E. L. Animal intelligence: An experimental study of the associative processes in animals. Psychological Monographs. 2 (Whole No. 8). 1898.

272. Thorndike E. L. Animal intelligence: Experimental studies. New York. Macmillan. 1911.

273. Tinbergen N. On aims and methods of ethology. Zeitschrift fur Tierpsychologie. 20 : 410429. 1963.

274. Tohgi H., Abe T., Takashi S., Kimura M., Takashi J., Kikuchi T. Concentrations of serotonin and its related substances in the cerebrospinal fluid in patients with Alzheimer type dementia. Neurosci. Let. 141 : 9-12. 1992.

275. Tohgi H., Abe T., Takashi S., Takashi J., Hamato H. Concentration of serotonin and its related substances in the cerebrospinal fluid of Parkinsonian patients and their relations to the severity of symptoms. Neurosci. Let. 150 : 71-74. 1993.

276. Tompkins L., Siegel R. W., Gailey D. A., Hall J. C. Conditioned courtship in Drosophila and its mediation by association of chemical cues. Behav. Genet. 13 : 565-578. 1983.

277. Tower J., Karpen G. H, Craig N., Spradling A. C. Preferential transposition of Drosophila P elements to nearby chromosomal sites. Genetics. 133 : 347-359. 1993.

278. Tsubota S., M. Ashburner M., Schedl P. P element-induced control mutations at the r gene of Drosophila melanogasier. Mol. Cell. Biol. 5 : 2567-2574. 1985.

279. Tully T., Boynton S., Brandes C., Dura J.-M., Mihalek R. et al. Genetic dissection of memory formation in Drosophila melanogasier. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 55 : 203-211. 1990.

280. Tully T., Quinn W. G. Classical conditioning and retention in normal and mutant Drosophila melanogasier. J. Comp. Physiol. A 157 : 263-277. 1985.

281. Tully T., Preat T., Boynton S C., Del Vecchio M. Genetic dissection of consolidated memory in Drosophila. Cell. 79 : 35-47. 1994.

282. Vaysse G., Médioni J. Nouvelles expériences sur le conditionnement et le pseudoconditionnement du réflexe tarsal chez la drosophile (Drosophila melanogasier). Effets de chocs électriques de faibles intensité. C. R. Soc. BioL 170: 1299-1306. 1976.

283. Venard R. Attractants in courtship mutants. Development and neurobiology of Drosophila. Eds. O. Siddiqi, P. Babu, L. M. Hall, J. C. Hall. New York. Plenum Press. 1980.

284. Venard R., Antony C., Jallon J.-M. Drosophila hemoreceptors. J. Neurobiology of sensory systems. Eds. R. N. Singh, N. J. Strausfeld. Plenum Publishing Corp. 377-385. 1989.

285. Vincent J. P., Girdham C. H., OTarrell P. H. A cell-autonomous, ubiquitous marker for the analysis of Drosophila genetic mosaics. Dev. Biol. 164 (1) : 328-31. 1994.

286. Wagner A. R. Habituation and memory. In: Mechanisms of learning and motivation. A memorial volume to Jerzy Konorski. Ed. A. Dickinson, R. A. Boakes. New York. Erlbaum, Hillsdale. 53-82. 1979.

287. Wagner A. R. SOP: A model of automatic memory processing in animal behavior. In: Information processing in animals: memory mechanisms. Eds. N. E. Spear, R. Miller. New York. Erlbaum, Hillsdale. 1981.

288. Wehner R., Gartenmann G., Jungi T. Contrast perception in eye color mutants of Drosophila melanogaster and Drosophila subobscur a. J. Insect Physiol. 15 : 815-823. 1969.

289. Williams J. A., Bell J. B. Molecular organization of the vestigial region in Drosophila melanogaster. EMBO J. 7 : 1355-1363. 1988.

290. Willingham D. B. Systems of memory in the human brain. Neuron. 18 (1) : 5-8. 1997.

291. Wolf R., Wittig T., Liu L., Wustmann G., Eyding D., Heisenberg M. Drosophila mushroom bodies are dispensable for visual, tactile, and motor learning. Learn. & Mem. 5: 166-178. 1998.

292. Wolpe J., Plaud J. J. Pavlov's contributions to behavior therapy. The obvious and the not so obvious. Am. Psychol. 52 (9) : 966-972. 1997.

293. Wustmann G., Heisenberg M. Behavioral manipulation of retrieval in a spatial memory task for Drosophila melanogaster. Learn. & Mem. 4 : 328-336. 1997.

294. Wustmann G., Rein K., Wolf R., Heisenberg M. A new paradigm for operant conditioning of Drosophila melanogaster. J. Comp. Physiol. A 179 : 429-436. 1996.

295. Wylie H. H. An experimental study of transfer of response in the white rat. Behavior Monographs. No. 16. 1919.

296. Yamanaka M. K., Saugstad J. A., Hanson-Painton O., McCarthy B. J., Tobin S. L. Structure and expression of the Drosophila calmodulin gene. Nucleic Acids Res. 15 : 3335-3348. 1987.

297. Yin J. C. P., Del Vecchio M. D., Zhou H., Tully T. CREB as a memory modulator: induced expression of a dCREB2 isoform enhances long-term memory in Drosophila. Cell. 81 : 107-115. 1995 a.

298. Yin J. C. P., Wallach J. S., Del Vecchio M., Wilder E. L., Zhou H., Quinn W. G., Tully T. Induction of a dominant-negative CREB transgene specifically blocks long-term memory in Drosophila. Cell. 79 : 49-58. 1994.

299. Yin J. C. P., Wallach J. S., Wilder E. L., Klingensmith J., Dang D. et al. Drosophila CREB/CREM homolog encodes multiple isoforms including a PKA-responsive transcriptional activator and antagonist. Mol. Cell. Biol. 15 : 5123-5130. 1995 b.

300. Zawistowski S., Richmond R. C. Experience-mediated courtship reduction and competition for mates by male Drosophila melanogaster. Behav. Genet. 15 : 561-569. 1985.

301. Zawistowski S., Richmond R. C. Experience-mediated reduction in courtship of Drosophila melanogaster in large and small chambers. J. Comp. Physiol. 101 : 90-93. 1987.

302. Zawistowski S. A replication demonstrating reduced courtship of Drosophila melanogaster by associative learning. J. Comp. Psychol. 102 : 174-176. 1988.-227

303. Zhan S. S., Beyruether K., Schmitt H.P. Quantitative assesment of the synaptophysin im-muno-reactivity of the cortical neuropil in various neurodegenerative disorders with dementia. Dementia. 4 : 66-74. 1993.

304. Zucker I. Motivation, biological clocks, and temporal organization of behavior. New York-London. Handb. Behav. Neurobiol. 6 : 3-21. 1983.