Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Физиологические механизмы иммунной системы человека и млекопитающих при описторхозной инвазии
ВАК РФ 03.00.13, Физиология
Автореферат диссертации по теме "Физиологические механизмы иммунной системы человека и млекопитающих при описторхозной инвазии"
На правах рукописи
КАЛЁНОВА Людмила Федоровна
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУННОИ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА И МЛЕКОПИТАЮЩИХ ПРИ ОПИСТОРХОЗНОЙ
ИНВАЗИИ
03.00.13 - физиолох ия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук
Тюмень - 2005
Работа выполнена на кафедре фишо.юши человека и живошых Тюменской) го-оударс (ненно! о университет, лабораюрии иммунологии Тюменскою НИИ краевой инфекционной паюлшии и лаборатории экспсримстальной иммунологии I Ф Г У «НИИ клинической иммунолении» С'О РАМН
Научные ico н су л ь га н i ы:
Док юр медицинских паук, профессор Юрий Геннадиевич Сухоной Док юр медицинских наук, профессор Владимир Сергеевич Соловьев
Официальные оппонент ы.
Доктор биологических наук, профессор Рольф Максимович Цои Доктор медицинских наук, профессор Борис Германович Юшков Докчор медицинских наук Ольга Петровна Колесникова
Ведущее учреждение- ФГОУ В ПО «Омский государс шейный ni рарный университет»
Защита диссертации сосюигсн «27» октября 2005 юда на íacc uuihh циесерьт-ционною совета ДМ 212.274 07 при Тюменском юсударсгвенном vn и ворси i с i с (625003, г Тюмень, ул Пирогова, д. 31
С диссертацией можно олшкомшея в библиотеке Тюменскою юсу таре тонного универешета (625003, г Тюмень, ул. Семакова, д. 10)
Авгорефера! разослан « » сен гября 2005
Ученый секрешрь диссертационного сове:а доктор бноло1Ических наук, профессор Г.А Чирят ьев
7AJW ^
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Несмотря на более чем столетнюю историю, описторхоз по многим позициям остается еще недостаточно хорошо изученным (С.А. Беэр, 2005). В связи со сложностью системы «паразит-хозяин», состоящей из мгоклеточных организмов, находящихся на разных полюсах эволюционного развития - млекопитающего и гельминтов, возникает множество вопросов о механизмах ее функционирования. В теоретическом плане на первый план выступают вопросы об общебиологкческих закономерностях формирования системы «паразит-хозяин» (Б.А. Астафьев, 1986; С.А. Беэр, В.А. Ройтман, 2001; А.И. Гаврилов, 2001; В.Я. Глумов и др., 2001). В прикладном аспекте наиболее актуальными являются вопросы о физиологических механизмах функционирования иммунной системы в условиях хронической инвазии (H.H. Озерецковская, 2000; В. Sripa, S Kaewkes, 2001). Изучение этих вопросов может способствовать разработке более адекватной стратегии проведения лечебных и иммунореабилитационных мероприятий при описторхозе (Н.В. Карбышева и др., 2001; Н.В. Мерзлова и др., 2001; Т.Ф. Степанова, 2002; Н.П. Толоконская и др., 2002).
Исследование общебиологических закономерностей формирования системы «паразит-хозяин» и функционирования иммунной системы при описторхозной инвазии можно проводить с разных научных позиций.
С эволюционной точки зрения процесс взаимной коадаптации млекопитающих и описторхисов к существованию в системе «паразит-хозяин» занимает миллионы лет - со времени появления теплокровных организмов и перехода свободноживу-щего поколения гермафродитных описторхид к паразитированию в организме млекопитающих. Начиная с позднего плейстоцена и, особенно в голоцене (около 15-20 тыс. лет назад), в этот процесс включается человек (С.А. Беэр, 2005). Ретроспективный анализ показывает, что человек, ввиду своей эволюционной молодости, является наименее приспособленным к существованию в условиях системы «паразит-хозяин». Тем не менее, длительность персистенции описторхисов у человека соизмерима с продолжительностью его жизни (Д.Д. Яблоков, 1979; В.Д. Завойкин и др., 2001), сопровождается системными изменениями в организме и формированием различных патологических состояний (В.П. Сергиев и др., 1999; H.H. Озерецковская, 2000; Н.В. Мерзлова и др., 2001; М.А. Литвинова и др., 2002; Т.Ф. Степанова, 2002; Н.П. Толоконская и др., 2002).
С точки зрения паразитологии возможность формирования системы «паразит-хозяин» объясняется эволюционной адаптированностью Opisthorchis fehneus (Rivolta, 1984) к организменным условиям паразитизма. В том числе генетическим полиморфизмом, крупными размерами, особым местом локализации, способностью экранироваться от факторов иммунной системы и оказывать на нее супрессирую-щее воздействие (Г.В. Кондинский, 1984; Е.С. Лейкина, 1985; Б.А. Астафьев, 1986; А.Т. Котелкин и др., 2001; H.H. Озерецковская, 2000; R.M. Maizels et.al., 1993; В. Sripa, S. Kaewkes, 2001). Однако физиологические механизмы онтогенетической адаптации гемипопуляции описторхисов к существованию в теплокровном млекопитающем и механизмы супрессии его иммунной система изучены недостаточно.
С точки зрения иммунологии процесс форми®о12Й^^|^^||!^^<Мразит-хозяин» представляет собой смену типов специфического имф^щрэдртвета ^а па-
5 ла ам^._СО / I
разитарные антигены, развитие хронического воспаления с формированием специфических IgE-зависимых гранулем и последующим формированием специфической толерантности (Т.Г. Дроздова, 1987; H.H. Озерецковская, 2000; Н.В. Карбышева и др., 2002). Однако сохраняется недостаточность наших знаний о физиологических механизмах формирования специфической толерантности к паразитарным антигенам.
В динамике формирования системы «паразит-хозяин» отмечаются изменения неспецифических реакций иммунной системы и формирование вторичного иммунодефицитного состояния (Т.Г. Дроздова, 1987; JI.A. Кривцова, 1993; H.H. Озерецковская, 2000). Регистрируется как снижение, так и повышение числа и функциональной активности фагоцитов, Т- и B-системы иммунитета (Т.Г. Дроздова, 1987; C.B. Парфенов и др., 1989; Л.А. Кривцова, 1993; Ю.Г. Суховей, 1993; Н.В. Карбышева и др., 2002; Т.Ф. Степанова, 2002; В.В. Яковлева, 2002; Е.В. Кашуба, 2004). Однако физиологические механизмы функционирования иммунной системы в условиях системы «паразит-хозяин» и формирования хронического иммунодефицитного состояния при описторхозной инвазии изучены недостаточно.
Следует отметить, что существующая методология дифференцированной оценки иммунного статуса (Р.В. Петров, К.П. Лебедев, 1984; Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996; А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук, 1997; P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2001; A.A. Михайленко, 2004) не позволяет определить причины его модификации при хронической паразитарной инвазии.
Со своей стороны мы предлагаем рассмотреть процесс формирования системы «паразит-хозяин» и закономерности функционирования иммунной системы в новом аспекте - с точки зрения физиологии как процесс взаимной онтогенетической коадаптации млекопитающего и гельминтов. В последние годы установлено, что адаптация гомойотермных организмов развивается по кататоксической программе, одной из составляющих которой является активация иммуногенеза, а пойкило-термных - по синтоксической, для которой характерна, в частности, супрессия иммуногенеза (Г. Селье, 1982; К.В. Судаков, 1993; 1997; 2002; В.Н. Морозов, В.Э. Фризен, 1999; Ю.В. Ветрова и др., 2000). Согласно теории функциональных систем, разработанной П.К. Анохиным, реактивность системы, специфически ответственной за адаптацию, находится в строгом взаимодействии с другими физиологическими системами, участвующими в достижении полезных для организма приспособительных результатов гомеостатического уровня (П.К. Анохин, 1980). В эгой связи рабочей гипотезой нашего исследования явилось предположение о том, что закономерности функционирования иммунной системы при описторхозной инвазии могут представлять собой специфическую часть обшебиологической закономерности адаптации. Данный подход является интеграционным и в определенной мере объединяет предыдущие подходы. В то же время определение роли биологических программ не только хозяина, но и гельминтов в динамике их онтогенетической коадаптации, позволит по-новому (с точки зрения, которая до сих пор почти не принималась во внимание иммунологами и физиологами) рассмотреть сущность физиологических механизмов функционирования иммунной системы при паразитарной инвазии.
Длительное существование системы «паразит-хозяин» в пространственно-временном континууме предполагает периодический контакт с сопутствующими инфекционными агентами, что не исключает возможности усложнения системы до многокомпонентного паразитоценоза, состоящего из организмов, находящихся на разных уровнях организации - млекопитающего, гельминтов и микроорганизмов. Причем воздействие инфекционных антигенов возможно на различном исходном иммунофизиологическом фоне в инвазированном организме, что может приводить к развитию реакций перекрестной сенсибилизации или резистентности иммунной системы. В этой связи особый интерес вызывает процесс формирования паразитоценоза с туберкулезной инфекцией, в основе которой также лежат механизмы формирования хронического воспаления, но с формированием специфических ИФН-у-зависимых туберкулем (А.Н. Маянский, 2001). Известно, что на фоне описторхоза изменяется активность иммунного ответа на антигены микобактерий - от анергии до гиперергической реакции (Т.М. Азербаев и др., 1984; Г.С. Мурашкина, Н.М. Новикова, 2002; А.И. Новиков и др., 2002), в 2,6 раза увеличивается риск заражения 1уберкулезом (В.П. Сергиев и др., 1999) и формирования паразитоценоза (A.B. Васильев и др., 1986; Л.И. Русакова, 1993; Е.В. Кашуба, 2004). Несмотря на важность проблемы, изучению иммунофизиологических механизмов формирования хронического воспаления при «микстгранулематозном» паразитоценозе «опистор-хоз-туберкулез» уделяется недостаточно внимания.
Определение общебиологических закономерностей функционирования иммунной системы в условиях паразитоценоза «описторхоз-туберкулез» может иметь не только фундаментальное значение для иммунологии и физиологии, но и прикладное - для формирования адекватной стратегии проведения профилактических, диагностических, лечебных и иммунореабилитационных мероприятий при туберкулезе в очагах описторхозной инвазии.
Цель работы - в условиях модельного эксперимента и в наблюдениях на человеке изучить иммунофизиологические механизмы развития адаптационного ответа при описторхозной инвазии и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез».
Задачи исследования:
1. Разработать основные положения теории онтогенетической коадаптации пойкилотермных описторхисов и гомойотермного млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин» и концепции об адаптационном синдроме иммунной системы при описторхозной инвазии.
2. Изучить динамику изменения числа и репродуктивной активности гемипо-пуляции описторхисов и морфофизиологические показатели млекопитающего в динамике формирования системы «паразит-хозяин» в модельном эксперименте и выделить из них проявления, носящие характер общебиологических закономерностей адаптационного ответа пойкилотермных и гомойотермных организмов.
3. Изучить структурно-временной алгоритм специфических и неспецифических реакций иммунной системы в динамике описторхозной инвазии в модельном эксперименте и определить характер адаптационного ответа иммунной системы на длительную персистенцию паразитарных антигенов.
4. Изучить физиологические механизмы формирования специфической толерантности при описторхозной инвазии у млекопитающих в условиях модельного эксперимента и у человека в условиях иммунологической лаборатории.
5. Оценить влияние исходного уровня реактивности иммунной системы при описторхозной инвазии в зависимости от стадии адаптационного ответа на эффективность иммунореабилитационных мероприятий и формирование специфического иммунного ответа к инфекционным антигенам в эксперименте.
6. Оценить влияние исходного уровня реактивности иммунной системы при описторхозной инвазии в зависимости от стадии адаптационного ответа на специфические и неспецифические реакции хронического воспаления при паразитоцено-зе «описторхоз-туберкулез» в модельном эксперименте.
7. Изучить адаптивный тип иммунного, цитокинового и гормонального сшту-са человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоцено-зе «описторхоз-туберкулез» в условиях клинико-иммунологической лаборатории и выделить общие и частные проявления хронического воспаления.
Положения, выносимые на защиту:
1. Процесс формирования системы «паразит-хозяин» при описторхозной инвазии является процессом онтогенетической коадаптации пойкилотермных и го-мойотермных организмов с чередованием стадий с кататоксической и син токсической направленностью адаптационного ответа. Поддержание динамического равновесия в системе «паразит-хозяин» основано на принципе обратной связи и обеспечивается экскрецией гельминтами регуляторных метаболитов и формированием реакций хронического стресса (явление «гиперкортицизма») у млекопитающего.
2. Структурно-временной алгоритм специфических и неспецифических реакций иммунной системы при описторхозной инвазии является адаптационным синдромом иммунной системы (АСИС) с чередованием шести стадий повышения или снижения числа лимфоцитов, эозинофилов, уровня антител, ЦИК, функциональной активности нейтрофилов, Тх1- и/или Тх2-зависимого иммунитета в коррелятивной связи с кататоксической или синтоксической направленностью адаптационного ответа в эксперименте.
3. Исходный уровень реактивности иммунной системы при описторхозной инвазии в зависимости от стадии адаптационного ответа оказывает решающее влияние на эффективность иммунореабилитационных мероприятий с использованием иммунодепрессанта морфозина и вакцины БЦЖ; формирование специфического иммунного ответа на вакцину БЦЖ; специфические и неспецифические реакции хронического воспаления при паразитоцепозе описторхоз-туберкулез» в эксперименте.
4. Адаптивный тип иммунного, цитокинового и гормонального статуса человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» имеет общие и частные проявления хронического воспаления, основанные на балансе про- и противовоспалительных регуляторных цитокинов; повышении и снижении уровня кортизола; активации и десенситации рецепторного аппарата нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов; активации и супрессии специфического и неспецифического Тх1- и Тх2-зависимого иммунитета.
Научная новизна исследования:
Впервые в модельном эксперименте определено, что структурно-временной алгоритм онтогенетической коадаптации описторхисов и млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин» соответствует закономерностям адаптационного процесса гомойотермных и пойкилотермных организмов с характерным чередованием стадий с кататоксической или синтоксической направленностью ответа. Определено дозозависимое влияние экзометаболитов описторхисов на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры млекопитающего.
Определены основные черты адаптационного синдрома иммунной системы (АСИС) при описторхозной инвазии. Выделено шесть последовательных смен уровня реактивности иммунной системы (адаптивных типов) для стадий АСИС. Установлена интегративная связь Тх1-зависимого иммунитета с кататоксической, а Тх2-зависимого иммунитета с синтоксической направленностью адаптационного ответа. Определены некоторые проявления специфической толерантности при описторхозной инвазии у млекопитающих в эксперименте и у человека.
Определено влияние исходного уровня реактивности иммунной системы в зависимости от стадии адаптационного ответа при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитационных мероприятий с использованием иммуноде-прессанта морфозина и вакцины БЦЖ, формирование специфического иммунного ответа на туберкулин и на местно-тканевые, системно-интегративные и структурно-функциональные проявления хронического воспаления при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у млекопитающих в эксперименте.
Определены общие и частные проявления хронического воспаления у человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» по уровню экспрессии рецепторов и функциональной активности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, секреции про- и противовоспалительных цитокинов и кортизола.
Теоретическая значимость результатов исследования и возможные перспективы их использования:
Теория онтогенетической коадаптации паразита и хозяина и концепция адаптационного синдрома иммунной системы, разработанные и обоснованные на примере формирования системы «паразит-хозяин» при описторхозной инвазии, могут быть использованы при других гельминтозах. Адаптивные типы иммунного статуса, определенные в модельном эксперименте для каждой стадии адаптации, могут быть использованы для определения иммуно-адаптационной стадии при опистор-хозе у человека. Экспериментальная модель паразитоценоза «описторхоз-туберкулез» открывает новые возможности для изучения патогенеза и формирования стратегии проведения лечебных мероприятий при туберкулезной инфекции на фоне описторхозной инвазии.
Считаем перспективным: определение дифференцировочных критериев иммунного, цитокинового, гормонального и биохимического статуса человека для разных стадий адаптации при описторхозе; поиск препаратов, активирующих ката-токсическую программу адаптации при описторхозе для повышения эффективности лечебных и иммунореабилитационных мероприятий; изучение фармакологических свойств экзометаболитов описторхисов.
Степень внедрения:
Авторское свидетельство №1691867 на изобретение «Способ моделирования сочетанной патологии описторхоз-туберкулез». Государственный реестр изобретений СССР, 15 июля 1991 г. Методические рекромендации «Диагностика, лечение и основы профилактики сочетанной патологии «описторхоз-туберкулез» в регионе Крайнего Севера», утвержденные МЗ РСФСР (Л., 1990 г.). Некоторые положения диссертации опубликованы в монографии «Паразитоценотические аспекты инвазионно-инфекционной патологии (описторхоз-туберкулез)» (2002 г.). Материалы диссертации используются в лекционном курсе на кафедре физиологии с курсом иммунологии биологического факультета Тюменского государственного университета.
Апробация работы:
Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции «Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях» (Новосибирск, 1981); научно-практической конференции «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Тюмень, 1983); Всесоюзной конференции «Проблемы здоровья человека в Западно-Сибирском ТПК» (Новосибирск, 1983); научно-практической конференции «Описторхоз» (Курган, 1987); научной конференции «Экспериментальная и клиническая иммунология на Востоке страны» (Красноярск, 1988); научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте» (Тюмень, 1989); на I Всесоюзном съезде научного общества иммунологов (Сочи, 1989); У1 Всероссийском Съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Н.-Новгород, 1991); научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных» (Тюмень, 2000); научно-практической конференции «Человек и охрана здоровья» с международным участием (Тюмень, 2002); VII Всероссийском Форуме имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» с международным участием (С.Петербург, 2003); Объединенном иммунологическом Форуме (3-й Съезд иммунологов России, 6-й Национальный конгрессе РААКИ, 3-я Российская конференция «Цитокины. Воспаление. Иммунитет») (Екатеринбург, 2004).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 18 статей, из них 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, монография, изобретение, методические рекомендации.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 335 страницах, состоит из введения, 5 глав обзора литературы, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографии. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 12 рисунками. Список литературы включает 306 отечественных и 141 иностранных литературных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы, объекты и методы исследования.
1. Экспериментальная часть исследований. Экспериментальные исследования выполнены автором в лаборатории иммунологии Тюменского НИИ краевой инфекционной патологии, лаборатории микробиологии Уральского НИИ фтизио-пульмонологии, лаборатории экспериментальной иммунологии ТФ «НИИ клинической иммунологии» СО РАМН.*
Объекты исследования. Экспериментальные модели описторхоза и паразито-ценоза «описторхоз-туберкулез». Сирийские хомяки (9, исходной массы 80-90 г, п=1910), мыши линий СЗН/А (9, п=80) и СБА (9, п=40) исходной массой 20-21 г; метацеркарии, мариты, яйца трематоды Ор^чМ/згсМя /еИпеш (Щуо11а), микобакте-рии туберкулеза Я57/?у и ВСв (БЦЖ).
Материал для исследования: сыворотка и клетки крови, клетки селезенки и тимуса, внутренние органы животных (тимус, селезенка, надпочечники, печень, легкие, почки), экзометаболиты описторхисов, иммунотропные препараты, ант-гельминтик. Взятие крови из яремной вены и вскрытие сирийских хомяков проводилось под глубоким эфирным наркозом. Взятие крови и вскрытие мышей проводилось после цервикальной дислокации.
Модель описторхозной инвазии. Для воспроизведения описторхозной инвазии хомяков (п=540) заражали рег а? 50 метацеркариями Орийогс/ги felineus. Наблюдение за инвазированными животными проводилось в течение 380 суток (54-х недель). Контрольную группу (п=530) составили животные аналогичного возраста, пола и веса. Все животные были разделены на 20 подгрупп (п=24), вскрытие которых проводилось в разные сроки инвазии.
Модель изучения эффективности иммунореабилитационных мероприятий при описторхозной инвазии. Мероприятия проводились через 2, 10, 18, 26 и 38 недель после заражения животных описторхисами (п=360). В качестве иммуно-тропных препаратов использовались вакцина БЦЖ и иммунодепрессант морфозин. Вакцину БЦЖ вводили внутрибрюшинно однократно в дозе 0,2 мг в 0,2 мл физиологического раствора (п=120), а морфозин - внутрибрюшинно в течение 8 дней один раз в день в дозе 2,5 мг в 0,2 мл физиологического раствора (п=120). Антгель-минтик бильтрицид вводили животным рег оя однократно в субоптимальной дозе (30 мг/кг) после введения иммунотропных препаратов. Группой сравнения служили интактные (п=120) и животные, пролеченные одним бильтрицидом (п=120). Вскрытие животных проводилось через 2 недели после мероприятий.
Модель изучения влияния описторхозной инвазии на формирование специфического иммунного ответа на БЦЖ. Животных (п=50) заражали метацеркариями Ор./еНпеш, затем, через 2, 10, 18, 26 или 38 недель, подкожно в паховую область вводили МБТ вакцинного штамма БЦЖ в дозе 1,0 мг/мл в 0,2 мл физиологического раствора на животное. Животным группы сравнения (п=50) вводили БЦЖ. Активность иммунного ответа оценивали в реакции ГЗТ на внутрикожное введение
2 ТЕ ППД-Л через 4 недели после введения вакцины. Учет реакции ГЗТ проводили через 72 часа после введения туберкулина.
Модель паразитоценоза «описторхоз-туберкулез». Сирийских хомяков (п=72) заражали метацеркариями Op. felineus, затем, через 2 недели (п=36) или 10 (п=36) недель, подкожно в паховую область вводили МБТ штамма H37Rv в дозе 0,01 мг/мл в 0,2 мл физиологического раствора на животное. Группой сравнения служили интактные (п=72) и животные, зараженные МБТ (п=72). Вскрытие животных проводили через 8 недель после введения МБТ.
Методы исследования. Морфофизиологические - определение индексов тимуса, селезенки, надпочечников и печени в процентах от веса тела животного
Паразитологические Метацеркарии описторхисов выделялись из язей методом пептического переваривания. Проверка на жизнеспособность проводилась с 0,5% трипсина. Подсчет описторхисов проводился под бинокулярной лупой. Яйца описторхисов выделялись химико-седиментационным методом. Индивидуальная репродукция гельминтов определялась пересчетом числа яиц в 1 г фекалий на число описторхисов. Экзометаболиты готовились по методу Кондинского Г.В. (1984).
Микробиологические. Количественный высев МБТ из 10% взвеси легочных гомогенатов от зараженных животных на плотные питательные среды «Новая» и Левенштейна-Йенсена и подсчет колоний МБТ на чашке Петри. (Микробиологические исследования выполнены в УрНИИФП к.б.н. Костиной Г.И.)*.
Патоморфологические. Окрашивание препаратов проводилось гематоксилином и эозином, на соединительную ткань пикрофуксином по Ван-Гизону (Патоморфологические исследования выполнены в ТНИИКИП к.б.н Лазаревой O.A.)*
Иммунологические. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась в реакции с 1% суспензией дрожжевых клеток. Метаболическая активность нейтрофилов и макрофагов селезенки оценивалась в НСТ-тесте. Активность Тх2-зависимого иммунитета оценивалась методом АОК по lerne (1963), а Тх1-зависимого - методом Growl (1974). Активность специфических Т-супрессоров оценивалась методом Вислер-Стобо (1976). Уровень ЦИК в сыворотке крови определялся в реакции преципитации с 7% ПЭГ-6000 (усл.ед). Активность специфического иммунного ответа оценивалась по титрам антител в РИГА. (РИГА выполнена с.н.с. ТНИИКИП к.б.н. Постникова Т.Ф.)*
2. Клинико-иммунологическая часть исследований. Исследование иммунного, цитокинового и гормонального статуса человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе проводилось в лаборатории клинической иммунологии ТГИАКДП и кафедры инфекционных болезней ТГМА *
Материалом для исследования служила венозная кровь от 134 детей в возрасте 7-14 лет, из которых 46 детей были с описторхозной инвазией, 28 - с туберкулезной инфекцией, 20 - с паразитоценозом «описторхоз-туберкулез». Контрольную группу составили сопоставимые по возрасту и полу 33 условно здоровых ребенка (I и IIA группы здоровья).
Дети с описторхозиой инвазией находились в соматическом отделении ДКБ1 г.Тюмени с целью проведения антигельминтной терапии. Диагноз описторхоза ставился на основании обнаружения яиц гельминтов в фекалиях (методами Като-Кац или химико-седиментационным) и/или желчи, а также обнаружением противоопи-сторхозных антител в сыворотке. Обследование, уточняющее форму и длительность заболевания описторхозом, включало проведение инструментальных, эндоскопических, ультразвуковых и лабораторных методов исследования. На основании комплексного обследования в группу исследования было выбрано 48 детей с описторхозиой инвазией длительностью 2-3 года (из них 22 - на цитометрическое и 26 - на функциональное исследование иммунного статуса) и 7 детей с острой фазой описторхоза без сопутствующих острых и хронических инфекционных патологий.
Дети с типично протекающей туберкулезной инфекцией легких и паразитоце-нозом описторхоз-туберкулез находились на лечении в специализированном стационаре ОПТД г.Тюмени. Для определения диагноза туберкулезной инфекции легких применялась пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л, определение титров специфических антител, рентгенологические, лабораторные методы исследования. В группу исследования были выбраны дети без сопутствующих острых и хронических заболеваний. (Формирование групп детей .для иммуно-лабораторного обследования проведено в ТГМА к.м.н. Дроздовой Т.Г. и в ТГИАКДП к.м.н. Тюльковой Т.Е.)*
Методы исследования. Фенотип ИКК. Определение фенотипа иммуноком-петентных клеток (ИКК) - лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов проводилось с помощью моноклональных антител (МКА) методами прямой и непрямой имму-нофлюоресценции на проточном лазерном цитофлюориметре FACScan («Becton Dickinson», США) в программе Lysis II с учетом отрицательных (у1/у2) и положительных (CD45/CD14) контролей. Для фенотипирования клеток использовались МКА фирмы «Сорбент» (Москва) и «Becton Dickinson» (США). Определялись антигены: CD3 - Т-лимфоциты; CD4 - Т хелперы/индукторы; CD8 - Т-супрессоры/цитотоксические; CD20 - В-лимфоциты; CD 16 (Fcylll) - ЕК-клетки, активированные моноциты/макрофаги, нейтрофилы; CD7 - пре-Т и Т-лимфоциты; CD5 - Т- и В1-лимфоциты; CD23 (FceRII) - зрелые В2-лимфоциты, активированные макрофаги; CDllb (CR3) - нейтрофилы, моноциты, активированные Т- и В-лимфоциты; CD 14 - моноциты и нейтрофилы; CD25 - В-лимфоциты, активированные Т-лимфоциты, маркер готовности к пролиферации моноцитов/макрофагов; CD38 - незрелые моноциты и нейтрофилы, незрелые и активированные Т- и В-лимфоциты; CD44 - моноциты, гранулоциты, Т- и В-лимфоциты; CD71 - активированные клетки; CD95 - проапоптотический маркер клеток; CD34 -экспрессируется на незрелых клетках; CD54 (ICAM-1) - нейтрофилы, моноциты/макрофаги, Т- и В-лимфоциты; CD70 (Ki-24) - цитокинсекретирующие Т- и В-лимфоциты; HLA-DR - В-лимфоциты, моноциты/макрофаги и активированные Т-хелперы; Annexin V (AnV) - маркер апоптоза клеток. ( «CD-номенклатура» «Becton Dickinson», США, 2002).
О функциональной активности нейтрофилов судили по их поглотительной (ФП, с частицами латекса), метаболической (спонтанный и стимулированный вари-
анты НСТ-теста) и переваривающей способности (степень завершенности фагоцитоза - СЗФ) в тесте с 1% суспензией дрожжевых клеток.
Функциональную активность лимфоцитов определяли в морфологическом варианте РБТЛ с ФГА, PWM, декстрансульфатом (ДС), антигенами описторхисов (Н.Р. Линг, 1971) и двойной РБТЛ с аутологичными лимфоцитами (Р.В. Петров и др., 1979) в модификации Н.В. Старцевой (1984). Определение концентрации IgA, IgM, IgG проводилось по Манчини (1964), ЦИК - в тесте с 3,5%, 5% и 7% раствором ПЭГ (усл.ед.). Определение уровня IgE, кортизола, противоописторхозных и противотуберкулезных антител, цитокинов в сыворотке ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-2 проводилось методом ИФА («Вектор-БЕСТ» Новосибирск; «Протеиновый контур», СПб; «Becton Dickinson», США).
Полученные результаты обработаны статистически в программе «SPSS 11,5 for Windows».
Качество проведения автором исследований подтверждается наличием удостоверения врача клинической лабораторной диагностики, свидетельств о прохождении специализации и повышения квалификации по общей и инфекционной иммунологии, персонального международного сертификата по контролю качества CEQUAL Central European Quality Control Program (2002).
('"Автор выражает всем своим коллегам благодарность за помощь и содействие в проведении исследований.)
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Основные положения теории онтогенетической коадаптации пойкилотерм-ных описторхисов и гомойотермного млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин». В результате эволюционного развития у организмов сформировались универсальные биологические механизмы адаптации, способствующие их выживанию в пространстве и времени (П.К. Анохин, 1980) Установлено, что у теплокровных (гомойотермных) и хладнокровных (пойкилотермных) организмов процесс адаптации идет по различным программам. У гомойотермных организмов срочная адаптация развивается по кататоксической программе, для которой характерна активация процессов катаболизма и иммуногенеза, а у пойкилотермных - по синтаксической программе, для которой характерна активация процессов анаболизма и супрессия иммуногенеза. Долговременная адаптация, наоборот, у гомойотермных организмов развивается по синтоксической, а у пойкилотермных - по кататоксической программе (П.К. Анохин, 1980; Г. Селье, 1982; Н.А. Агаджанян, 1985; Ф.З. Меерсон, 1993; К.В. Судаков, 1997; 2002; В.Н. Морозов, В.Э. Фризен, 1999; Ю.В. Ветрова и др., 2000). Однако изучению биологических закономерностей существования организма в условиях длительной биологической агрессии (паразитизма) уделяется недостаточно внимания. Известные теории и концепции паразитизма рассматривают эти закономерности с метаболической, эволюционно-генетической, генетической, популяционной и других позиций (Л.И. Разумнюк, И.И. Даниленко, 2001). Нами предлагается теория онтогенетической коадаптации пойкилотермных гельминтов и гомойотермного млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин», которая исходит из следующих положений:
• гельминты обладают эволюционно детерминированной программой адаптации пойкилотермных организмов;
• млекопитающие обладают эволюционно детерминированной программой адаптации гомойотермных организмов;
• процесс формирования системы «паразит-хозяин» основывается на установлении тесных контактов между адаптивными реакциями пойкилотермных гельминтов и гомойотермного млекопитающего по принципу обратной связи.
Структурно-функциональные показатели адаптационного ответа гемипо-пуляции описторхисов в динамике формирования системы «паразит-хозяин». Для доказательства первого положения теории определен структурно-временной алгоритм адаптации описторхисов к существованию в организменных условиях млекопитающего (лабораторного животного) (рис. 1).
тивной активности в эксперименте
Процесс адаптации гельминтов к существованию в системе «паразит-хозяин» состоит из трех основных периодов. Первый период приходится на 1-3 недели инвазии и отражает процесс полового созревания и характеризуется отсутствием яиц. Второй период (4-16 недели инвазии) отражает максимум биологической активности гельминтов - стабильное число гельминтов в ГБС хозяина (в среднем 33,2±1,6 марит) и высокий уровень индивидуальной суточной репродуктивной активности с максимумом на 10 неделе (108±16 яиц на одного гельминта). Третий период начинается после 18-й недели инвазии и характеризуется стабильным снижением репродуктивной активности (в среднем по 2,0±1,1 яйца на одного гельминта) и числа гельминтов на 43,8% к концу срока наблюдения (54-й неделе). Сравнительный анализ показывает соответствие максимальной активности гельминтов стадии срочной (синтаксической) адаптации, направленной на активацию процессов полового созревания и размножение, а период их минимальной активности - стадии долговременной (кататоксической) адаптации, направленной на «переживание» неблагоприятных внешних условий (Ю.В. Ветрова и др., 2000).
Известно, что срочная адаптация пойкилотермных организмов сопровождается активацией процессов анаболизма и супрессией иммуногенеза (Ю.В. Ветрова и др., 2000; В.Н. Морозов, В.Э. Фризен, 1999). Но в связи с паразитическим образом жизни описторхисы могут реализовать свою биологическую программу только через организм хозяина. В этой связи нами определено влияние экзометаболитов описторхисов на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптационного ответа млекопитающего в эксперименте (табл.).
Под влиянием экзометаболитов в организме млекопитающего развивается дозозависимая (доза 1,0 мкг/мышь) супрессия активности Тх1-(ГЗТ, р<0,01) и Тх2-(АОК/Ю6, р<0,01) зависимого иммунитета, снижение индексов тимуса (р<0,01) и надпочечников (р<0,01), что свидетельствует о синтаксической направленности адаптации. Под влиянием низких доз экзометаболитов (0,01 мкг/мышь) отмечается одновременное повышение индексов тимуса и надпочечников, активация про воспалительного Тх1-зависимого (ГЗТ, %) и снижение активности противовоспалительного Тх2-зависимого (АОК/Ю6) иммунитета, что свидетельствует о кататоксической направленности адаптационного ответа. Влияние экзометаболитов описторхисов на индексы эндокринных органов и имму-нореактивность мышей линии СЗН/А (п=80)
Доза экзометаболитов (мкг) Индекс тимуса Индекс надпочечников АОК/Ю" ГЗТ, %
Контроль 0,072*0,005 0,035*0,001 284*33 25,4*1,5
0,001 0,094*0,007* 0,040*0,002* 217±39 31,1±2,5
0,01 0,118±0,010** 0,045±0,002** 64±25** 37,1*2,2**
0,1 0,100*0,009** 0,044*0,002** 191*63 29,2±2,1
1,0 0,047±0,006** 0,029±0,001** 109*20** 16,8*1,7**
10,0 0,085±0,008 0,036x0,002 210±66 29,8x2,1
100 0,089±0,009 0,036±0,002 209±29 27,8*1,9
1000 0,095*0,007* 0,039±0,002 201±41 27,7*2,2
Примечание■ *-р<0,05, **-р<0,01.
Комплекс полученных данных свидетельствует, что гельминты, имеющие свою нервную и эндокринную системы (В.В. Звягина, 1994; А.И. Голубев, Л.В. Малюгина, 2001), через экскрецию регуляторных метаболитов могут оказывать влияние на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптационного ответа в гомойотермном организме, и, таким образом, оказывать влияние на метаболическую направленность адаптации. Активация в организме хозяина синтоксической направленности адаптационного ответа создает максимально комфортные условия для полового созревания гельминтов и репродуктивной активности. Кататоксическая направленность адаптационного ответа у гемипопуляции описторхисов, как эндопаразитов, после 18-й недели инвазии может быть обусловлена изменением среды существования I порядка -адаптационного ответа у хозяина.
Таким образом, физиологические механизмы адаптации описторхисов к существованию в организме хозяина соответствуют биологическим закономерностям адаптации пойкилотермных организмов с чередованием стадий с синтоксической и кататоксической направленности адаптационного ответа В то же время выявлено отличие, котороее заключаются в способности гельминтов влиять на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптационного ответа в организме хозяина через экскрецию регуляторных метаболитов.
Структурно-функциональные показатели адаптационного ответа гомойо-термного млекопитающего в динамике формирования системы «паразит-хозяин» при описторхозной инвазии. Для доказательства второго положения теории определен структурно-временной алгоритм адаптации хозяина к длительному сосуществованию с гельминтами (рис. 2 и 3).
Выделеныь три основные стадии адаптации. Первая стадия (0-6 недели) характеризуется повышением индексов надпочечников (р<0,001 для 3-й недели), тимуса (р<0,01) и печени (р<0,01 на 3-й неделе), но снижением веса тела животных на 14,8% к 3-й неделе инвазии (р<0,05). Вторая стадия адаптации (8-18 недели) характеризуется снижением индексов надпочечников (р<0,001 на 14-й неделе), тимуса (р<0,05) и печени (р<0,05 на 10-й неделе), но увеличением индекса селезенки (р<0,01 на 8-й неделе) и веса тела на 24,9% (р<0,01 на 10-й неделе инвазии). Третья стадия (22-46 недели) - максимальным повышением индексов надпочечников (р<0,001 с 26-й по 46-ю недели инвазии), селезенки (р<0,001 для 18-46 недели) и массы тела (р<0,01 для 34 недели), но снижением индекса тимуса (р<0,01 для 34-50 недели).
Рис. 2. Динамика изменения массы тела, индексов надпочечников и тимуса хозяина при описторхозе в эксперименте
Рис 3 Динамика изменения индексов селезенки и печени при описторхозе в эксперименте
Известно, что смещение кривой структурно-функциональных параметров органа вверх означает напряжение эрготропных механизмов (симпатическая, или ка-таболическая фаза), вниз - активацию трофотропных механизмов (вагусная, или анаболическая фаза) адаптационного ответа (В.В. Власов, 1994; Н. ЬаЬогк, 1995). Весь спектр изученных структурно-функциональных параметров адаптационного ответа внутренних органов, участвующих в процессах метаболизма и иммуногенеза, свидетельствуют об активации на 1-6 неделях инвазии срочной адаптации с кататотоксической направленностью адаптационного ответа, а на 8-18 неделях -об активации долговременной адаптации с синтоксической направленностью
адаптационного ответа. При этом отмечена одна деталь - на 8-10 неделях инвазии происходит одновременное снижение индексов надпочечников и тимуса. Это может являться свидетельством активации срочной синтоксической программы адаптации, характерной только для пойкилотермных организмов (Ю.В. Ветрова и др., 2000). В связи с одновременным увеличением индексов тимуса (р<0,01) и селезенки (р<0,001) на 12-18 неделях инвазии, этот период адаптации мы назвали фазой «суперкомпенсации» иммунной системы. При развитии адаптации с синтоксической направленностью адаптационного ответа не происходит повышения устойчивости организма к гельминтам, и даже отмечается повышение их биологической активности, в связи с чем, она является «ложно-долговременной» или паразитарной стадией адаптации.
Известно, что когда полноценная адаптация не обеспечивается специфической адаптацией, включаются неспецифические механизмы в виде вегетативного контура регуляции, направленного либо на изоляцию патогена с целью поддержания функции поврежденного органа, либо на сопереживание с патогенном, конечным результатом которого является поддержание структурного гомеостаза организма (А.И. Колеватова, 1979). В этой связи развитие явления «гиперкортицизма» на 2246 неделях инвазии можно расценивать как активацию неспецифических механизмов адаптации, направленных на «сопереживание» с описторхисами. Развитие «гиперкортицизма» является характерным признаком хронического стресса и включения механизма торможения хронического воспаления (Л.Е. Панин, 1987; А.Ш. Зайчик и др., 1995), в основе которого лежит изменение нейроэндокринной регуляции обмена веществ и активации липидного обмена. Данная стадия адаптации названа нами стадией «гиперкортицизма» или формирования хронического стресса.
В связи с тем, что для многих хронических инфекционных заболеваний вирусной, бактериальной и паразитарной природы характерно повышение активности липидного обмена, в последние годы активно разрабатывается «липидологическая» теория паразитизма (Л.И. Разумнюк, И.И. Даниленко, 2001). Известно, что липидный тип обмена веществ способствует сохранению энергетического и структурного гомеостаза организма при длительном воздействии стрессор-ного фактора (Л.Е. Панин, 1987; М.А. Атаджанов, 1995). Снижение активности углеводного и активация липидного обмена является характерной чертой хронического описторхоза (Д.Д. Яблоков, 1979; Г.И. Непомнящих и др., 2001; М.Д. Орлов и др., 2001; И.В. Бакштановская и др., 2002; Г.Г. Крылов, 2005). В стадию «гиперкортицизма» не только восстанавливается структурный гомеостаз, но и повышается устойчивость к раздражителю - биологическая активность гельминтов снижается, что проявляется снижением числа и репродуктивной активности гельминтов. В основе снижения биологической активности гельминтов может лежать их зависимость от углеводного обмена (В.В. Звягина, 1994; О.И. Бибик, 1995; С.А. Беэр, 2005).
Длительное напряжение адаптационных возможностей организма приводит к истощению управляющих механизмов структурного и энергетического потенциала организма (В.В. Власов, 1994) и развитию стадии истощения после 50-й недели ин-
вазии. Она характеризуется относительной «нормализацией» индексов тимуса, селезенки и надпочечников, но снижением веса тела животных на 32,8%.
Таким образом, структурно-временной алгоритм адаптации млекопитающего к длительному сосуществованию с гельминтами соответствует биологической закономерностью адаптации гомойотермных организмов с чередованием стадий с ката-токсической, синтоксической и стрессорной направленностью адаптационного ответа. В то же время выявлено отличие, которое заключается в активации в гомойо-термном организме «ложно-долговременной» адаптации с синтоксической направленностью ответа, вплоть до активации срочной синтоксической адаптации, индуцированной экзометаболитами описторхисов.
Для доказательства третьего положения теории проведен корреляционный анализ между показателями биологической активности гельминтов и структурно-функциональными показателями адаптационного ответа хозяина. Выделена сильная отрицательная обратная связь (г=-0,417, р<0,01) между структурно-функциональным показателем (индексом) адаптационного ответа надпочечников и репродуктивной активностью гельминтов.
Структурно-временной алгоритм специфических и неспецифических реакций иммунной системы в динамике описторхозной инвазии. Известно, что адекватность приспособительных реакций организма обеспечивается за счет их специфических компонентов, которые соответствуют характеристикам действующих факторов (В.В. Власов, 1994). Специфически ответственной за адаптацию к инфекционным антигенам является иммунная система. В этой связи нами сформулирована концепция адаптационного синдрома иммунной системы при описторхозной инвазии, которая исходит из следующих положений:
• физиологические механизмы иммунной системы при описторхозной инвазии определяются биологической закономерностью адаптивных реакций системы, специфически ответственной за адаптацию с чередованием стадий повышения и понижения активности адаптационного ответа;
• функциональная и структурная целостность инвазированного организма обеспечивается необходимой мерой регуляции специфической и неспецифической активности иммунной системы на действие паразитарных антигенов;
• длительное напряжение функциональной активности иммунной системы сопровождается развитием истощения.
В соответствии с данными положениями нами проведен анализ структурно-временного алгоритма адаптивных реакций иммунной системы (рис.4-8).
Стадия срочной (кататоксической) адаптации. В ответ на антигены личинок описторхисов на 1-3 неделях инвазии повышается активность провоспалительного Тх1 -зависимого иммунитета. Специфическая составляющая иммунного ответа представлена АЗКЦ лейкоцитов - повышение титров антител, активности нейтрофилов (р<0,01) и макрофагов (р<0,01), а неспецифическая -повышением активности Тх1-зависимого (ГЗТ, р<0,01 на 1 неделе), но снижением активности Тх2-зависимого (АОК, р<0,001) иммунитета. Данную фазу адаптации ИС мы назвали провоспалительной. Повышение активности Тх1 -зависимого иммунитета обеспечивается повышением активности эрготропных механизмов с кататоксической направленностью адаптационного ответа. Активность Тх1-
зависимого иммунитета (ГЗТ) находится в положительной коррелятивной связи с массой тимуса (г=0,713; р<0,001), индексами надпочечников (г=0,527; р<0,001) и печени (г=0,653; р<0,01). В отрицательной коррелятивной связи - с массой тела животных (г=-0,383, р<0,05) и индексом селезенки (г=0,321, р<0,05). Полезным приспособительным результаом в эту стадию адаптации является элиминация 33,6% гельминтов. В то же время значительная часть личинок приживается (66,4%) и отмечаются значительные изменения в структурном гомеостазе организма -развивается воспалительный процесс в эпителии кровеносных сосудов и паренхиме печени (O.A. Лазарева и др., 1991; В.Я. Глумов и др., 2001; Г.Г. Крылов, 2005).
--«—ФАН | -•-НСТнф —
Рис 4. Динамика изменения функциональной активности нейтрофилов при опи-
сторхозе в эксперименте
Рис. 5. Динамика изменения числа лимфоцитов при описторхозе в эксперименте
42—^46 50- -54- I
Рис 6. Динамика изменения числа эозинофилов при описторхозе в эксперименте
1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54
Рис 7 Динамика изменения титра антител (РИГА) и уровня ЦИК при описторхозе в эксперименте
200! ® g 100 I
-200 ---
Недели инвазии
Рис. 8. Динамика изменения функциональной активности Txl- (ГЗТ) и Тх2- (АОК) зависимого иммунитета при описторхозе в эксперименте
Стадия синтоксической адаптации. В ответ на смену антигенов гельминтами на 4-6 неделях инвазии отмечается повышение активности Тх2-зависимого иммунитета. При этом специфическая составляющая иммунного ответа представлена АЗКЦ эозинофилов - повышение уровня ЦИК (р<0,001) и числа эозинофилов (р<0,001). Неспецифическая составляющая иммунного ответа представлена повышением активности системного Тх2-зависимого иммунитета до контрольного уровня и снижением активности Txl-зависимого (р<0,01). Данную фазу адаптации ИС мы назвали эозинофильной. Повышение активности Тх2-зависимого иммунитета обеспечивается повышением активности трофотропных механизмов с синтоксической направленностью адаптационного ответа. Активность Тх2-зависимого иммунитета находится в положительной коррелятивной связи с индексом селезенки (г=0,517; р<0,01), массой тела (г=0,397; р<0,05). В отрицательной коррелятивной связи - с индексами тимуса (г=-0,547; р<0,01), надпочечников (г=-0,457; р<0,01) и печени (г=-0,577; р<0,01). Но повышение активности эозинофилов сопровождается повышением активности гельминтов и способствует нарушению структурного гомеостаза собственного организма - формированию «миграционных дорожек» в паренхиме печени, разрушению дуктулярной выстилки печеночных протоков (O.A. Лазарева и др., 1991; И.Г. Рычагова и др., 1994; Г.Н. Пекло, Г.В. Кондинский, 1995; Г.Г. Крылов, 2005) и формированию эозинофильных воспалений в других органах, в частности почках (O.A. Лазарева и др., 1991) и миокарде (Г.Г. Крылов, 2005). При этом «полезный» приспособительный результат адаптационного процесса в системе «паразит-хозяин» проявляется повышением биологической активности гельминтов.
На 8-10 неделях инвазии отмечается снижение активности системного Txl-(р-'0,05) и Тх2-зависимого (р<0,05) иммунитета, что ассоциируется с максимумом синтоксической направленности адаптационного ответа организма и репродукции гечьминтов. Данную фазу адаптации ИС мы назвали фазой инфекционной иммуносупрессии. При этом «полезный» приспособительный результат в системе «паразит-хозяин» проявляется повышением биологической активности гельминтов и увеличением веса тела инвазированного животного.
На 12-16 неделях инвазии отмечается одновременное повышение активности Txl- и Тх2-зависимого иммунитета. При этом специфическая составляющая иммунного ответа представлена повышением уровня ЦИК (р<0,01) и числа плазматических клеток в паразитарных гранулемах (O.A. Лазарева и др., 1991; Г.Г Крылов, 2005). Неспецифическая составляющая представлена повышением активности системного Txl- (ГЗТ, р<0,01) и Тх2- (АОК, р<0,001) зависимого
иммунитета. Известно, что одновременное повышение активности системного Txl-и Тх2-зависимого иммунитета является характерным признаком иронического воспаления (М.П. Потапнев, 1995). При этом повышенная активность Txl-зависимого иммунитета направлена на синтез цитокинов (ИФН-у), активирующих макрофаги (И.С. Фрейдлин, 2001), а Тх2-зависимого на синтез цитокинов (ИЛ-4), активирующих процессы фиброплазии (I.A. Clark, К.А. Rockett, 1996; С. Bona, F. Bonilla, 1996). Об активном формировании паразитарных гранулем в этот период инвазии свидетельствуют результаты патоморфологического исследования печеночной параенхимы, проведенного нами (O.A. Лазарева и др., 1991) и другими исследователями (Г.Г. Крылов, 2005). Данную стадию адаптации ИС мы назвали фазой формирования хронического воспаления. Одновременное повышение активности Txl- и Тх2-зависимого иммунитета обеспечивается одновременной активацией кататоксической и синтаксической направленности адаптивного ответа с преобладанием кататоксического компонента (снижение веса тела на 24,3%). «Похудание» животных скорее всего обусловлено действием кахексина ФНО-а, как основного медиатора хронического воспаления (С.А. Кетлинский и др., 1992). Полезным приспособительным результатом данной стадии адаптации можно считать снижение числа (на 31%) и репродуктивной активности (в 51,4 раза) гельминтов. Но в результате повышенной активности иммунной системы развиваются иммунопатологические изменения во многих внутренних органах и истощается энергетический потенциал организма (Г.Г. Крылов, 2005), что создает угрозу для жизни организма.
Стадия «гиперкортицизма» или хронического стресса. На 22-30 неделях инвазии отмечается снижение реакций специфического иммунного ответа, выявляемое по снижению титров антител в РНГА (р<0,01) и уровня ЦИК (р<0,01 относительно предыдущей стадии) и системного Txl-зависимого иммунитета (ГЗТ,%) до контрольных значений. Активность системного Тх2-зависимого иммунитета сохраняется на высоком уровне (АОК, р<0,001). В связи с этим данную стадию адаптации ИС мы назвали фазой супрессии специфического иммунитета. Повышенная активность Тх2-зависимого иммунитета обеспечивается трофотроп-ными механизмами с синтоксической направленностью адаптационного ответа и находится в положительной коррелятивной связи с массой селезенки (г=0,869; р<0,001), печени (г=0,647; р<0,01), в отрицательной - с индексом надпочечников (г=-0,463; р<0,01). При этом отмечается снижение активности воспалительных процессов в печеночной паренхиме и активация процессов фиброплазии. Исследованиями Г.Г. Крылова (2005) на модели описторхозной инвазии показано, что на 120-е сутки после заражения животных регистрируется ограничение воспали 1ель-ной реакции в печени, усиление склеротических процессов, отмеченное по приросту индекса площади фиброза до 62,1% площади воспалительной инфильтрации.
На 36-42 неделях инвазии отмечается достоверное снижение активности Txl-зависимого иммунитета (ГЗТ, р<0,01 для 36 недели) относительно контрольного уровня и снижение активности Тх2-зависимого иммунитета относительно предыдущей фазы адаптации ИС. Данную стадию адаптации ИС мы назвали фазой формирования хронической иммунной недостаточности. Снижение активности иммунной системы ассоциируется с развитием явления «гиперкортицизма». Актив-
ность Txl-зависимого иммунитета находится в сильной отрицательной коррелятивной связи - с индексами надпочечников (г=0,764; р<0,01), селезенки (г=-0,527; р<0,01) и печени (г=-0,412; р<0,05). Активность Тх2-зависимого иммунитета находится в отрицательной коррелятивной связи с индексами надпочечников (г=-0,442; р<0,05) и селезенки (г=-0,317; р<0,05).
На 42-54 неделях инвазии отмечается одновременное снижение активности Тх 1 - и Тх2-зависимого иммунитета (АОК, р<0,05 после 46 недели). Данную стадию адаптации ИС мы назвали фазой истощения. Причем истощение структурно-функциональьых параметров иммунной системы происходит на десять недель (почти 20%) раньше, чем у других физиологических систем организма. Это соответствует физиологической закономерности адаптации, при которой активация специальных приспособлений может приводить к постепенному развитию специфической патологии в системах, за счет которых формируются специальные приспособления (В.В.Власов, 1994).
Таким образом, в связи с характерным чередованием стадий повышения и снижения числа лимфоцитов, эозинофилов, функциональной активности нейтро-филов, специфического и неспецифического Txl - и/или Тх2-зависимого иммунитета при адаптационном ответе организма к существованию в условиях длительной персистенции паразитарных антигенов, физиологические механизмы иммунной можно квалифицировать как адаптационный синдром иммунной системы (АСИС). При описторхозной инвазии АСИС состоит их шести стадий, каждая из которых характеризуется определенным уровнем реактивности иммунной системы или адаптивным типом иммунного статуса. При этом уровень реактивности Txl-зависимого иммунитета находится в интегративной связи с кататоксической, а Тх2-зависимого - синтоксической направленностью адаптационного ответа.
Физиологические механизмы формирования специфической толерантности при описторхозной инвазии. В экспериментах in vivo на линейных мышах установлено, что экзометаболиты описторхисов вызывают дозозависи-мую супрессию Txl- и Тх2-зависимого иммунитета (табл.) и формирование специфических Т-супрессоров (рис. 9). Значительное повышение функциональной активности Т-супрессоров проявляется при введении мышам экзометаболитов в высокой дозе - 100,0 мкг/мышь. Это может свидетельствовать, что при высоких концентрациях паразитарных антигенов (например, в фазу инфекционной иммуносу-прессии) в специфическом звене иммунной системе могут включаться физиологические механизмы формирования высокозонной толерантности (Г. Ада, А. Рамсей, 2002). Использование высокоточной технологии XXI века - проточной лазерной цитофлюориметрии для анализа маркеров дифференцировки лимфоцитов позволило нам определить некоторые проявления снижения специфического иммунного ответа при описторхозной инвазии у человека (рис. 10).
На основании определения маркеров дифференцировки лимфоцитов у детей 714 лет с описторхозной инвазией через 2-3 года от начала заболевания установлено нарушение начальной стадии дифференцировки лимфоцитов в тимусе - снижена экспрессия молекулярного комплекса CD3 (инт. фл.), ассоциированного с ТКР. Циркуляция в системном кровотоке повышенного числа CD3+CD4+CD8+ лимфоцитов свидетельствует о нарушении стадии негативной селекции в тимусе. Так на-
зываемые «двойные позитивы» во вторичных органах иммунной системы теряют маркер CD4+ и дифференцируются в CD3+CD8+ лимфоциты-супресоэры (Ярилин A.A., 1999). Также ускорен апоптоз активированных лимфоцитов (AnV, %). Данные признаки являются свидетельством активации механизмов снижения экспансии и элиминации клонов антиген-реактивных лимфоцитов.
500
-□Контроль а 0,01 мкг ■ 100,0 мкг
X
1шт.
ЯСК/сел х 1 млн
АОК/млн
АОК/сел х 1000
Рис 9 Влияние экзометаболитов описторхисов на формирование специфических Т-супрессоров (* - достоверность отличияр<0,05, **-р<0,01)
" ОКокгроль ООлисторхоз —
CD3, икг фл
CD3+CD4+CD8+ %
AnV %
С05+В1-лф %
IgM, мг%
Рис 10 Анализ рецепторного аппарата лимфоцитов и уровень Мпри опистор-хозеу человека (*-р<0,05; **-р<0,01) В то же время повышенный уровень ЦИК в хроническую стадию инвазии свидетельствует о некотором сохранении синтеза специфических антител В синтезе антител при хронизации инвазии может принимать участие В1 -система иммунитета, которая не нуждается в поддержке Т-системы (Е.В. Сидорова, 2004). Об этом свидетельствует повышение числа СБ5+В1-лимфоцитов (р<0,001) и уровня ^М (р<0,001) в системной циркуляции (рис. 10). Следует оговориться, что повышение активности В1-лимфоцитов может быть связано с репаративными процессами в собственном организме (Г. Ада, А. Рамсей, 2002), а также формированием аутоан-тител к регуляторным нейротрансмиттерам, нейропептидам и структурам головного мозга (А.Б. Полетаев и др. 2002; Г.Н. Крыжановский и др., 2003).
На следующем этапе исследований было проведено определение влияния исходного уровня реактивности иммунной системы в зависимости от стадии адаптационного процесса при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитационных мероприятий, формирование специфического иммунного ответа на инфекционные антигены и хронического иммунного воспаления в эксперименте.
Влияние исходного уровня реактивности ИС при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитационных мероприятий в зависимости от фазы АСИС. Эффективность иммунореабилитационных мероприятий оценивалась на фоне специфической антигельминтной терапии с использованием субоптимальной дозы бильгрицида, иммунодепрессанта морфозина и вакцины БЦЖ в разные фазы АСИС при описторхозной инвазии в модельном эксперименте.
В провоспалительную фазу АСИС (на 2 неделе инвазии) применение иммуно-депрессанта морфозина способствовало активации кататоксической направленности адаптационного ответа, определяемой по структурно-функциональным параметрам (одновременное повышение индексов тимуса с 0,028±0,001 до 0,032±0,001, р<0,05 и надпочечников с 0,023±0,001 до 0,026±0,001, р<0,05 по сравнению с одним бильтрицидом). При этом отмечалась модуляция активности иммунной системы: повышение уровня ГЗТ с 15,9±1,3°/о и уровня АОК/сел с 25±ЗхЮ3АОК у животных, пролеченных одним бильтрицидом, до 21,8±1,1% (р<0,05) и 72±6х103 (р<0,01) у животных, пролеченных бильтрицидом и иммунодепрессантом морфо-зином, и достоверное снижение числа гельминтов (р<0,05).
В фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС (на 10 неделе инвазии) применение вакцины БЦЖ способствовало активации кататоксической направленности адаптационного ответа (одновременное повышение индекса тимуса с 0,030±0,001 до 0,034±0,001, р<0,05 и надпочечников с 0,016±0,001 до 0,019±0,001, р<0,05 по сравнению с одним бильтрицидом). При этом отмечалась модуляция активности иммунной системы: повышение уровня ГЗТ с 19,4±1,4% и уровня АОК/сел с 15,3±3,3xl03AOK-у животных, пролеченных бильтрицидом, до 25,6±1,3% (р<0,05) и 69,4±11хЮ3АОК (р<0,01) у животных, пролеченных бильтрицидом и вакциной БЦЖ, и достоверное снижение чи£да гельминтов с 12,8±1,3 до 2,3±1,2 (р<0,01) и их репродуктивной активности с 195±28 до 12,4±6,1 (р<0,001).
Эффективность иммунореабилитации с использованием указанных препаратов снижается в фазу хронического воспаления (18 неделя) и супрессии специфического иммунитета (26 неделя) и исчезает в фазу формирования хронического иммунодефицита (38 неделя инвазии) АСИС, что свидетельствует об утрате иммунной системой возможности к реадаптации в стадию «гиперкортицизма».
Влияние исходного уровня реактивности ИС при описторхозной инвазии на формирование специфического иммунного ответа к вакцине БЦЖ в зависимости от фазы АСИС. Эксперимент проведен на модели описторхозной инвазии с использованием Тх1 -зависимого антигена - вакцины БЦЖ. Установлено, что специфический иммунный ответ у инвазированных животных на туберкулин (ГЗТ в реакции in vivo) отличается от такового у животных без инвазии на всех стадиях АСИС. В провоспалительную фазу формируется гиперергическая реакция (11,3±0,85 против 3,6±0,21 мм у животных без инвазии, р<0,001), в фазу инфекционной иммуносупрессии (р<0,05) и хронического воспаления - повышение реакции ГЗТ на туберкулин (р<0,05). Активность формирования иммунного ответа на вакцину БЦЖ снижается в фазу супрессии специфического иммунитета (р<0,05), а в фазу формирования хронического иммунодефицита АСИС - формируется анергия на туберкулин (1,29±0,28 против 3,2±0,22 мм в контроле, р<0,01), что свидетельствует об утрате способности к активации Txl-зависимого иммунитета в стадию «гиперкортицизма».
Влияние исходного уровня реактивности ИС при описторхозной инвазии на специфические и неспецифические механизмы формирования хронического воспаления при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» в зависимости от фазы АСИС в эксперименте. На первом этапе исследования у животных с описторхозной инвазией и туберкулезной инфекцией через 8 недель после заражения
описторхисами или МБТ определены иммунофизиологические параметры и на их основе выделены общие и специфические показатели гранулематозного процесса:
• снижение индексов надпочечников (р<0,05 и р<0,05) и тимуса (р<0,05 и р<0,05), но увеличение индекса селезенки (р<0,01 и р<0,01) и веса тела животных (р<0,05 и р<0,05);
• увеличение титров специфических противоописторхозных (р<0,01) и противотуберкулезных (р<0,01) антител, уровня ЦИК (р<0,01 и р<0,01);
• снижение активности системного Тх1(ГЗТ, р<0,05 и р<0,05)- и Тх2(АОК, р<0,05 и р<0,05)-зависимого иммунитета относительно контрольных уровней.
Проведенное нами патоморфологическое исследование показало, что у инфицированных МБТ животных развился гранулематозный процесс туберкулезного генеза в легочной ткани и печеночной паренхиме, а у инвазированных животных -гранулематозный процесс паразитарного генеза в печеночной паренхиме (O.A. Лазарева и др., 1991). При этом адаптивный тип иммунного статуса у животных с инвазией и инфекцией характерен для фазы инфекционной иммуносупрессии АСИС, а структурно-функциональные показатели гомеостаза - для стадии срочной синтаксической адаптации, установленной для одной описторхозной инвазии.
На втором этапе исследования проведено изучение закономерностей функционирования иммунной системы при паразитоценозе на экспериментальной модели «описторхоз-туберкулез». Эксперимент состоял из двух серий. В первую серию эксперимента (рис.11) заражение животных МБТ проводилось в провоспалитель-ную фазу АСИС (2 неделя инвазии), а вскрытие проводилось в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС (10 неделя инвазии).
Рис. II. Функциональная система при паразитоценозе, воспроизведенном в провос-палительную фазу АСИС (*-р<0,05; **-р<0,01) Определено, что при данном паразитоценозе одновременно повышается активность противоописторхозного (р<0,01) и противотуберкулезного (р<0,001) иммунного ответа (по титрам антител), системного Тх1(ГЗТ, р<0,05 и р<0,05)- и Тх2(АОК, р<0,01 и р<0,001)-зависимого иммунитета относительно одной инвазии и одной инфекции, соответственно. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе хронического воспаления АСИС. При этом повышается активность формирования не только паразитарных гранулем, но и туберкулем в печеночной паренхиме (О А. Лазарева и др., 1991), отмечается снижение репродуктивной активности гельминтов (р<0,001) и числа колоний МБТ (р<0,05). Структурно-функциональные показатели внутренних органов, ответственных за процессы иммуногенеза и метаболизма, характерны для стадии срочной синтоксической адаптации.
Рис. 12 Функциональная система при паразитоценозе, воспроизведенном в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС (*- р<0,05; **-р<0,01).
Во вторую серию эксперимента (рис. 12) заражение животных МБТ проводилось в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС (10 неделя инвазии), а вскрытие проводилось в фазу хронического воспаления АСИС (18 неделя инвазии). При данном паразитоценозе отмечено одновременное снижение активности противо-описторхозного (р<0,05) и противотуберкулезного (р<0,01) иммунного ответа, системного Тх1(р<0,05 и р<0,05)- и Тх2(р<0,01 и р<0,05)-зависимого иммунитета относительно одной инвазии и одной инфекции, соответственно. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе супрессии специфического иммунитета АСИС. При этом выявило снижение активности гранулематозного процесса опи-сторхозного и туберкулезного генеза относительно одной инвазии и одной инфекции в печени, в то же время были выявлены туберкулемы в селезенке (O.A. Лазарева и др., 1991). Отмечено повышение биологической активности гельминтов (р<0,05) и МБТ (р<0,05) относительно одной инвазии и одной инфекции. Структурно-функциональные параметры органов иммунной системы характерны для фазы «суперкомпенсации», но с элементами повышения активности процессов катаболизма (снижение веса тела, р<0,05) и развития «гиперкортицизма» (повышение индекса надпочечников, р<0,01) относительно одной инвазии.
Анализ результатов данных исследований позволил нам выделить несколько ключевых моментов. Во-первых, подобность изменений структурного гомеостаза -веса тела, индексов внутренних органов, участвующих в процессах иммуногенеза и метаболизма, и энантиостаза - специфического и системного иммунитета при опи-сторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у экспериментальных животных свидетельствует об общности управляющих механизмов формирования хронического воспаления, независимо от вида его специфичности. Во-вторых, характер хронического воспаления при паразитоценозе определяется исходным уровнем реактивности ИС в зависимости от фазы АСИС при описторхозной инвазии и возможно формирование перекрестной сенсибилизации или резистентности ИС в отношении антигенов гельминтов и МБТ. В-третьих, при формировании хронического воспаления местные реакции иммунной системы (клеточно-тканевые) опережают системно-интегративные, а изменения системного иммунитета опережают структурно-функциональный ответ. Все вместе позволяет заключить, что в основе формирования хронического воспаления вне зависимости от вида его специфичности лежит общий регуляторный механизм, который регулирует «саногенное» равновесие между разноуровневыми процессами иммунного ответа и метаболизма, не допускающий стойкой гипоксии большого числа тканей. Данный механизм известен, как правило «системно-местного равновесия
защит» (А.Ш Зайчик и др., 1995). Интимные механизмы взаимной регуляции иммунной, нервной и эндокринной систем (НЭИС) в последние годы активно изучаются (В.В. Абрамов и др., 2001; Г Н. Крыжановский и др., 2003). Но данный механизм, «спасая» структурный и энергетический гомеостаз организма способствует снижению активности специфического иммунного ответа и, таким образом, сдвигает баланс между саногенезом и патогенезом в сторону патогенеза.
Адаптивный тип иммунного статуса человека при описторхозной инвазии и туберкулезной инфекции. Общие и частные проявления хронического воспаления. Комплексное исследование иммунного, цитокинового и гормонального статуса детей 7-14 лет с описторхозной инвазией длительностью 2-3 года и туберкулезом легких с использованием передовых лабораторных технологий позволило выделить наиболее, на наш взгляд, существенные общие системные реакции при описторхозной инвазии и туберкулезной инфекции:
• достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-Iß, ФНО-а, ИФН-у, принимающих участие в формировании гранулем, и противовоспалительного ИЛ-4, принимающего участие в формировании фиброзной капсулы (С. Bona, F. Bonilla, 1994; I.A. Clark, К.A. Rockett, 1996);
• достоверное повышение числа эозинофилов;
• изменение рецепторной и функциональной активности нейтрофилов: достоверное повышение уровня метаболической активности, снижение экспрессии рецепторов адгезии (CD54), активации (CD71) и связывания ЦИК (CD1 lb, CD 16), что может лежать в основе снижения активности поглощения и переваривания м/о и длительной циркуляции крупномолекулярных ЦИК;
• изменение рецепторной активности моноцитов: достоверное снижение экспрессии рецепторов, участвующих в связывании ЛПС грам(-)бактерий и МБТ (CD 14), трансформации в макрофаги классическим и альтернативным путем активации (CD16, CD23), кооперации с лимфоцитами (CD38, CD54), активации (CD71) и презентации антигенов (HLA-DR), но 2-кратное повышение экспрессии рецептора для ИЛ-2 (CD25), посредством которого макрофаги приобретают способность к делению в очаге хронического иммунного воспаления, и апоптоза (AnV);
• выход в системный кровоток лимфоцитов, не завершивших дифференци-ровку в тимусе - достоверное повышение числа CD3+CD4+CD8+ или CD3+CD4-CD8- лимфоцитов;
• достоверное повышение способности лимфоцитов к активации средней (CD25 и HLA-DR) стадии формирования иммунного ответа, что сопровождается повышением цитокинсекретирующей способности Тх 1 (ИФН-у)- и Тх2(ИЛ-4)-лимфоцитов;
• повышение активности B-системы иммунитета - достоверное повышение числа С020-клеток, уровня IgE, специфических антител и крупномолекулярных ЦИК, принимающих специфическое участие в формировании гранулем;
• достоверное повышение апоптоза (AnV) активированных лимфоцитов.
Весь комплекс показателей - специфический спектр флогогенных цитокинов,
запускающих механизмы хронического воспаления, адаптивные изменения рецеп-торных систем нейтрофилов и моноцитов (включение механизма десенситации), кроме того, повышение способности к пролиферации моноцитов (пролиферация
макрофагов в очаге воспаления происходит постоянно) (Д.Н. Маянский, 1991), одновременное повышение уровня специфических антител, IgE и ЦИК, активности системного Тх1(ИФН-у)- и Тх 1 (ИЛ-4)-зависимого иммунитета - наиболее характерен для адаптивного типа иммунного статуса фазы хронического воспаления. В связи с этим данные признаки можно расценивать как общие системно-интегративные проявления хронического воспаления, вне зависимости от вида специфичности гранулематозного процесса.
В то же время выявлены некоторые отличительные особенности хронического воспаления для каждой из этих патологий в отдельности. Для одной описторхозной инвазии наиболее характерно:
• повышение активности лимфопоэза, сопровождаемое достоверным повышением общего числа лимфоцитов в периферической крови;
• повышение активности иммуногенеза, сопровождаемое достоверным повышением активности дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе (повышение числа CD3, CD4 и CD8 лимфоцитов) и B-лимфоцитов в лимфоузлах (повышение числа CD23 позитивных лимфоцитов);
• выход из тимуса лимфоцитов, не завершивших последний этап негативной селекции - достоверное повышение числа CD3+CD4+CD8+ лимфоцитов или так называемых «двойных позитивов», которые заканчивают свою дифференцировку во вторичных лимфоидных органах и становятся CD3+CD8+ лимфоцитами-супрессорами (A.A. Ярилин, 1999);
• повышение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе - достоверно повышено число лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней (CDllb и CD54) и поздней (CD71 и CD70) активации;
• снижение эффекторной стадии иммунного ответа - достоверно снижены уровень антител и активность пролиферативного ответа на антигены описторхисов в РБТЛ относительно острой стадии инвазии, снижена цитотоксическая (по уровню экспрессии CD56) и супрессорная активность лимфоцитов (в двойной РБТЛ);
• достоверное увеличение числа В2-клеток-памяти (одновременно повышена экспрессия маркеров CD 10, CD38, CD21), не нуждающихся в поддержке Тх2-лимфоцитов (снижена пролиферативная активность B-лимфоцитов на Тх2-зависимый митоген PWM), при неизменном количестве B-предшественников (по реакции пролиферации на воздействие декстрансульфатом) (A.B. Пронин, 1981 );
• повышение активности В1-системы иммунитета (повышено число CD20+CD5+ лимфоцитов, уровень IgM), ассоциированной со слизистыми и участвующей в формировании толерантности к антигенам и в репаративных процессах (Г. Ада, А. Рамсей, 2002);
• достоверное повышение уровня ИЛ-6, способствующего негативной регуляции активности специфического иммунного ответа и повышению апоптоза активированных клеток (И.С. Фрейдлин, 2001);
• достоверное снижение уровня кортизола.
Наличие своеобразных механизмов управления иммунным ответом при описторхозной инвазии, в том числе преобладание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6, а также параллельное формирование механизмов специфической толерантности (рис. 10) свидетельствуют о переходе фазы хронического воспаления
АСИС в фазу «торможения» специфического иммунитета, то есть о затухании воспалительного процесса.
Для одной туберкулезной инфекции характерно:
• повышение числа «незрелых» нейтрофилов (достоверно повышена экспрессия маркеров CD34 и CD38) и снижение уровня их апоптоза (AnV) (A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин, 2001);
• повышение числа «незрелых» моноцитов (экспрессирующих CD34) и их готовности к активационному апоптозу (CD95) (И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян, 2001);
• повышение числа «незрелых» лимфоцитов (достоверно повышена экспрессия CD34), уменьшение числа зрелых Т-лимфоцитов (снижен относительный показатель CD3 и CD4 лимфоцитов);
• изменение дифференцировки в тимусе: повышено число CD3+CD4-CD8-лимфоцитов или так называемых «двойных негативов», являющихся Т1-лимфоцитами с убТКР и участвующих в цитотоксических реакциях против инфицированных МВТ макрофагов (A.A. Ярилин, 1999; А.Н. Маянский, 2001);
• повышение уровня ИФН-у (в 4 раза по сравнению с контролем);
• изменение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе - достоверно снижено число лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней (CDllb и CD54) и поздней (CD71) активации, что сопровождается снижением уровня ИЛ-2 (р<0,01);
• гиперактивация B-системы иммунитета - достоверно повышен уровень иммуноглобулинов всех классов - IgA, IgM, IgG, а также ЦИК всех размеров;
• достоверное повышение уровня кортизола.
Значительное повышение уровня системного ИФН-у и гиперактивация В-системы иммунитета свидетельствуют о преобладании механизмов специфической активации воспалительного процесса при туберкулезе у детей. Параллельно выделены характерные изменения иммунного статуса, свидетельствующие о «несовершенстве» иммунного ответа на МБТ у детей. Высказывается предположение о вероятностном механизме, способствующем сдвигу баланса между саногенезом и патогенезом в сторону патогенеза. Во-первых, это может быть обусловлено задержкой физиологического созревания иммунной системы у детей, о чем свидетельствует циркуляция «незрелых» ИКК. Во-вторых, это может быть связано с высокой инфицирующей дозой и токсическим влиянием МБТ, способствующим формированию инфекционной иммуносупрессии. В-третьих, это может быть обусловлено повышенным уровнем кортизола, который способен угнетать иммуногенез на ранних этапах его формирования (В.В. Абрамов и др., 2001). Последнее предположение представляется более вероятным, хотя не исключает предыдущие.
Адаптивный тип иммунного статуса человека при паразитоценозе «опи-сторхоз-туберкулез». Общие и частные проявления хронического воспаления. Для определения влияния описторхозной инвазии на закономерности хронического воспаления при паразитоценозе у человека, проведен сравнительный анализ иммунного, цитокинового и гормонального статуса при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у детей 7-14 лет с компонентами паразитоценоза.
Общими чертами адаптивного типа иммунного статуса человека при парази-тоценозе, соответствующими адаптивному типу иммунного статуса при опистор-хозной инвазии и туберкулезной инфекции являются: повышенный уровень про-воспалительных ФНО-а и ИЛ-1р и противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-6 цитоки-нов, числа эозинофилов, уровня Т^ и апоптоза ИКК. То есть из комплекса выделенных нами общих системно-интегративных признаков хронического воспаления при паразитоценозе осталась только треть.
Отличительными признаками иммунного статуса при паразитоценозе от инфекции и инвазии являются:
• достоверное повышение фенотипической (СЭ54, СОНЬ, С016, С071), поглотительной и переваривающей активности нейтрофилов;
• достоверное повышение способности моноцитов/макрофагов к связыванию антигенов (по уровню экспрессии СО 14, СО 16, СБ23), кооперации с лимфоцитами (С054, С03 8), активации (С071) и презентации антигена (НЬА-ОЯ), но снижение их способности к делению (С025);
• достоверное повышение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе на всех стадиях активации, но снижение эффекторной стадии иммунного ответа - снижение титров противоописторхозных и противотуберкулезных антител;
• достоверное снижение уровня цитокинов, участвующих в формировании гранулем - ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4, но значительное повышение уровня ИЛ-6 и апоптоза всех ИКК.
Уровень кортизола при паразитоценозе достоверно повышен относительно описторхоза, но снижен относительно туберкулеза и соответствует контрольному уровню.
Анализ полученных результатов показывает, что при паразитоценозе у детей формируется адаптивный тип иммунного статуса, который в значительной степени отличается от такового при одной инвазии и одной инфекции, и выявляет черты, характерные для фазы супрессии специфического иммунитета АСИС и снижения активности хронического воспаления. Одним из известных негативных регуляторов активности специфических реакций иммунной системы является ИЛ-6 (С.А. Кетлинский и др., 1992; В.В. Абрамов и др., 2001). В этой связи значительное повышение уровня системного ИЛ-6 может лежать в основе снижения активности специфического иммунного ответа через активацию механизма апоптоза активированных ИКК и, таким образом, истощения клона антиген-реактивных лимфоцитов.
Отличительной особенностью адаптивного типа иммунного статуса при паразитоценозе от такового при одной туберкулезной инфекции является повышение фенотипической «зрелости» нейтрофилов и моноцитов (достоверное снижение числа клеток, экспрессирующих С034).
Подобность адаптивных типов иммунного статуса у млекопитающих (в эксперименте) и человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» свидетельствует о решающем влиянии управляющих механизмов адаптации на формирование реакций системного иммунитета при патологии, в основе которой лежит хроническое воспаление вне зависимости от вида его специфичности.
Заключение
Таким образом, анализ полученных результатов показал, что процесс онтогенетической коадаптации описторхисов и млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин» соответствует биологическим закономерностям адаптации гомойотермных и пойкилотермных организмов и состоит из трех стадий. В первую стадию адаптации в системе «паразит-хозяин» работает отрицательная обратная связь - в гомойотермном хозяине активируется кататоксическая, а у пойкилотермных гельминтов - синтоксическая направленность адаптационного ответа. Во вторую стадию в системе активируется положительная связь - две синтоксические направленности адаптационного ответа «объединяются» и синхронно усиливают друг друга. На третьей стадии в системе включается отрицательная обратная связь - в организме хозяина развиваются реакции хронического стресса (явление «гиперкортицизма»), что вызывает активацию кататоксической программы у гельминтов. Это представляет собой эффект «раскачивания» адаптационных возможностей системы и способствует их истощению. Способность описторхисов оказывать влияние на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры в организме хозяина на молекулярно-биологическом уровне можно считать их основным эвоюционным приобретением как эндопаразитов для сохранения себя как вида в пространстве и времени. Возможность развивать реакции хронического стресса (явление «гиперкортицизма») свидетельствует о способности млекопитающих противостоять длительной биологической агрессии гельминтов.
Анализ адаптивных реакций иммунной системы при формировании системы «паразит-хозяин» показал, что они представляют собой адаптационный синдром системы, специфически ответственной за адаптацию. При этом формирование Тх1-иммунодефицита на поздних стадиях инвазии является закономерным адаптационным ответом организма хозяина на хроническую персистенцию паразитарных антигенов. Отсутствие подобного механизма могло бы привести к несовместимым с жизнью иммунопатологическим изменениям во внутренних органах. В то же время закономерности АСИС лежат в основе изменения системно-интегративных проявлений хронического воспаления, независимо от вида его специфичности, а также снижения способности к реабилитации и формированию специфического иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены на поздних стадиях инвазии.
В эксперименте на животных показано, что при формировании хронического воспаления на фоне описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразито-ценоза «описторхоз-туберкулез» местные реакции иммунной системы (клеточно-тканевые) опережают системно-интегративные, а изменения системного иммунитета опережают структурно-функциональный адаптационный ответ. В клинических условиях показано, что в основе формирования хронического воспаления вне зависимости от вида его специфичности лежит общий регуляторный механизм, основанный на балансе про- и противовоспалительных цитокинов и кортизола (ФНО-а, ИФН-7, ИЛ-4/ИЛ-6, кортазол).
выводы
1. Физиологические механизмы адаптации описторхисов к существованию в организме млекопитающего соответствуют биологическим закономерностям адаптации пойкилотермных организмов с чередованием стадий с синтоксической и кататоксической направленностью адаптационного ответа (повышение или снижение числа и репродуктивной активности гельминтов). Отличие заключается в способности гельминтов влиять на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптационного ответа в организме хозяина через экскрецию регуляторных метаболитов.
2. Физиологические механизмы адаптации млекопитающего к длительному сосуществованию с описторхисами соответствуют биологическим закономерностям адаптации гомойотермных организмов с чередованием стадий с кататоксической (увеличение индексов тимуса и надпочечников), синтоксической (снижение индексов тимуса и надпочечников) и стрессорной (явление «гиперкор-тицизма») направленностью адаптационного ответа. Отличие заключается в том, что активация синтоксической направленности адаптационного ответа является «ложно-долговременной» и индуцированной экзометаболитами описторхисов
3. Повышение активности специфического, нейтрофильного и системного Тх1-зависимого иммунитета и кататоксической направленности адаптационного ответа способствует элиминации 33,6% личинок описторхисов. Повышение уровня ЦИК, числа эозинофилов и синтоксической направленности адаптационного ответа способствует максимальному повышению биологической активности гельминтов. Одновременная активация Тх1 - и Тх2-зависимого иммунитета сопровождается элиминацией 31% гельминтов и снижением их репродуктивной активности в 51,4 раза. Развитие явления «гиперкортицизма» способствует ограничению функциональной активности Тх1-зависимого иммунитета и элиминации 11,6% марит описторхисов.
4. Характерное чередование стадий повышения или понижения числа лимфоцитов, эозинофилов, уровня специфических антител и ЦИК, функциональной активности нейтрофилов, Тх1- и Тх2-зависимого иммунитета в динамике опистор-хозной инвазии является адаптационным синдромом иммунной системы (АСИС). Выделено шесть фаз АСИС, каждая из которых характеризуется определенным адаптивным типом (уровнем реактивности) иммунного статуса. Активность Тх1-зависимого иммунитета находится в интегративной связи с кататоксической, а Тх2-зависимого - синтоксической направленностью адаптационного ответа.
5. Формирование специфической толерантности к паразитарным антигенам проявляется в фазу супрессии специфического иммунитета АСИС снижением титров специфических антител и уровня ЦИК, пролиферативной реакции лимфоцитов на антигены описторхисов и обусловлено дозозависимой активацией экзометаболитами описторхисов специфических Т-супрессоров, снижением экспрессии на лимфоцитах молекулярного комплекса СОЗ, ассоциированного с ТКР, и апоптозом активированных лимфоцитов. Формирование специфического иммунного ответа на поздних стадиях инвазии ассоциируется с повышением числа С05+В1 лимфоцитов.
6. Эффективность реабилитации Тх1- и Тх2-зависимого иммунитета при опи-сторхозной инвазии повышается при использовании иммунодепрессанта морфози-
на в провоспалительную фазу, а в фазу инфекционной иммуносупрессии - вакцины БЦЖ. Возможность реабилитации Тх1-зависимого звена иммунной системы снижается в фазы хронического воспаления и супрессии специфического иммунитета и утрачивается в фазу формирования хронической иммунной недостаточности АСИС.
7. Специфический иммунный ответ на Тх1-зависимый антиген (вакцина БЦЖ) на фоне описторхозной инвазии проявляется формированием гиперергической реакции ГЗТ на туберкулин в провоспалительную фазу, в фазу супрессии специфического иммунитета - снижением реакции, и формированием анергии на туберкулин - в фазу хронической иммунной недостаточности АСИС.
8. При заражении инвазированных животных МБТ Н37Яу в провоспалительную фазу АСИС формируется перекрестная сенсибилизация иммунной системы, сопровождаемая повышением титров антител, активности системного Тх1- и Тх2-зависимого иммунитета и формирования гранулем описторхозного и туберкулезного генеза. При заражении инвазированных животных МБТ Н37Яу в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС формируется перекрестная резистентность иммунной системы, сопровождаемая снижением титров антител, активности системного Тх1- и Тх2-зависимого иммунитета и формирования гранулем описторхозного и туберкулезного генеза.
9. Иммунный статус человека при описторхозной инвазии и туберкулезной инфекции имеет системно-интегративные проявления хронического воспаления -повышение уровня ИЛ-1Р, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4, числа эозинофилов, уровня ^Е и крупномолекулярных ЦИК, повышение метаболической активности, но снижение экспрессии рецепторов адгезии (С054), активации (С071), связывания ЦИК (С011Ь, СБ 16) и переваривающей способности нейтрофилов, снижение экспрессии рецепторов адгезии (СЭ54, С038), активации (С071), презентации антигенов (НЬА-ОИ) у моноцитов, но повышение их способности к делению (СБ25), одновременное повышение активности Тх1 (ИФН-у)- и Тх2(ИЛ-4)-зависимого иммунитета и апоптоза ИКК.
10. Отличительной особенностью иммунного статуса детей 7-14 лет с описторхозной инвазией длительностью 2-3 года является формирование специфической толерантности к антигенам описторхисов, повышенное число СГ)3+С04+С08+ лимфоцитов, повышенный уровень ИЛ-6 и пониженный - корти-зола. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе затухания хронического воспаления и переходу в фазу супрессии специфического иммунитета АСИС.
11. Отличительной особенностью иммунного статуса детей 7-14 лет с туберкулезом легких является увеличение числа фенотипически «незрелых» (несущих маркер С034) нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, С03+СП4-С08- лимфоцитов, повышенный уровень ИФН-у и кортизола. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе активации хронического воспаления.
12. Адаптивный тип иммунного статуса детей 7-14 лет с паразитоценозом «описторхоз-туберкулез» относительно компонентов паразитоценоза характеризуется снижением концентрации ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-4; у нейтрофилов - повышением экспрессии рецепторов адгезии (СЭ54), связывания ЦИК (СБ11Ь, С016), акта-
вации (CD71) и переваривающей способности; у моноцитов - повышением экспрессии рецепторов адгезии (CD54, CD38), связывания ЛПС (CD 14) и антигенпре-эентации (HLA-DR), но снижением экспрессии CD71 и CD25; у лимфоцитов - повышением экспрессии рецепторов средней (CD25, HLA-DR), поздней (CD71) активации и уровня ИЛ-2, но снижением титров противоописторхозных и противотуберкулезных антител на фоне значительного повышения уровня ИЛ-6 и апоптоза активированных ИКК. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе супрессии специфического иммунитета АСИС.
Список опубликованных работ по теме диссертации Статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ 1 Состояние иммунной системы у детей при описторхозе до и после лечения / [Э.А. Кашуба, В.И. Крылов, Л.Ф. Калёнова и др.] // Мед. паразитол. и паразитар. болезни - 1985. - № 2. - С. 12 - 16.
2. Состояние гетерологичного иммунитета при описторхозе на разных стадиях развития инвазии / Л.Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. - 1991. - № 5. - С. 21 - 23.
3. Патоморфологические изменения в печени и органах иммунной системы золотистых хомяков при экспериментальном заражении описторхозом и туберкулезом / O.A. Лазарева, Л.Ф. Калёнова, В.А. Золотухин // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. - 1991. - № 2.-С. 16-18.
4. Формирование хозяино-паразитоценотических отношений при экспериментальной микстпатологии описторхоз-туберкулез в зависимости от фазы описторхозной инвазии / Л.Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба, В.А. Золотухин // ЖМЭИ. - 1992. - № 4,-С. 20-22.
5. Влияние кратности заражения на хозяино-паразитарные отношения при опи-сюрхозе / Л.Ф. Калёнова, Т.Ф. Степанова, Э.А. Кашуба // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. - 2003. - № 1. - С. 16 - 21.
6 Функционирование паразитоценоза при описторхозе-туберкулезе в разные стадии инвазии (экспериментальное исследование) / [Э.А. Кашуба, Л.Ф. Подклетнова, Т.Ф. Степанова и др.] // ЖМЭИ. - 2003. - № 1. - С. 17 - 23.
Статьи
7. Сравнительная оценка циркулирующих Т-, В- и О-лимфоцитов у различных групп населения с субклинической формой описторхозной инвазии / Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова, Н.И. Нестерова // Вопросы патогенеза, клиники и диагностики описторхоза. - Л., 1982. - С. 34 - 36.
8. Достижения в изучении особенностей клиники и патогенеза инфекционных, паразитарных и микст-заболеваний у детей / Э.А. Кашуба, Л.Б. Мальцева, Т.Г. Дроздова, А.И. Клепалова, М.Д. Орлов, Л.Ф. Калёнова // Актуальные проблемы здоровья жителей Западно-Сибирского ТПК: Материалы научной конференции. - Тюмень, 1983. - С. 75 - 78.
9 Морфологическая характеристика мщонуклеарных клеток периферической крови (МКПК) индуцированных декстрг н^ужфмам.у детей в норме и патологии /
Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова, Т.Г. Дроз, ;ова /^Кб&йвйй^рно-дриспособительные
СПетербург « 09 MB мт .
■mi ' I >*
механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте: Материалы научной конференции. - Тюмень, 1984. - С. 126 - 128.
10. Некоторые особенности ответа мононуклеарных клеток больного описторхозом под действием различных митогенов / [Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова, М.Д. Орлов и др.] // Гельминтозы человека. Республиканский сборник научных трудов. - Л., 1985.-С. 106-111.
11. Влияние микобактерий туберкулеза на иммунную систему животных, инвази-рованных описторхисами / [Л.Ф. Калёнова, В.А. Золотухин, Э.А. Кашуба и др.] // Научные основы оздоровительной работы при гельминтозах и некоторых арбови-русных инфекциях: Материалы научной конференции. - Омск, 1989. - С. 56 - 63.
12. Динамика формирования антителообразующих клеток в селезенке при экспериментальном описторхозе в зависимости от кратности заражения / Л.Ф Калёнова., Э.А. Кашуба, В.А. Золотухин // Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте: Материалы конфренции. - Тюмень, 1989. - С. 77 - 79.
13. Калёнова, Л.Ф. Хозяино-паразитоценотические отношения при микстпатологии описторхоз-туберкулез с инфицированием в раннюю фазу инвазии/ Л.Ф. Калёнова // Описторхоз, современное состояние проблемы, перспективы развития: Материалы юбилейной конференции. - Тюмень, 1991. - С. 81 - 83.
14. Патоморфологическая характеристика экспериментального описторхоза при иммунизации вакциной БЦЖ на ранней стадии инвазии / [O.A. Лазарева, Л.Ф. Калёнова, В.А. Золотухин и др.] // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития. - Тюмень, 1991. - С. 120 - 123.
15. Развитие гломерулонефрита при хронической описторхозной инвазии и микстпатологии «описторхоз-туберкулез» / [O.A. Лазарева, Л.Ф. Калёнова, Е.Г. Криван-кова и др.] // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития. - Тюмень, 1991. - С. 123- 125.
16. Калёнова, Л.Ф. Системно-адаптационный принцип оценки иммунореактивно-сти организма при хронической инфекционно-паразитарной патологии и его экспериментальное обоснование / Л.Ф. Калёнова // Тюменский медицинский журнал. -2002. -№3-4. -С. 76- 78.
17. Иммунологические аспекты хронической описторхозной инвазии / [Л.Ф. Калёнова, Ю.Г. Суховей, В.А. Козлов и др.] // Тюменский медицинский журнал - 2004,-№ 1.-С.31-36.
18. Особенности иммунопатогенеза туберкулеза органов дыхания и его сочетание с хроническим описторхозом у детей / Е.В. Кашуба, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова // Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы: Материалы научно-практической конференции Уральского НИИ фтизиопульмонологии. - Екатеринбург, 2004. - С. 196-200.
19. Сравнительная характеристика иммунного статуса детей с активным туберкулезом в зависимости от уровня противотуберкулезных антител / [Т.Е. Тюлькова, Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Ю.П. Чугаев, Л.Ф. Калёнова и др ] // Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы:
Материалы научно-практической конференции Уральского НИИ фтизиопульмоно-логии. - Екатеринбург, 2004. - С. 201 - 204.
Тезисы
20. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у жителей северных и южных районов Тюменской области' коренное и пришлое население / [Э.А. Кашуба, Л.Ф Калёнова, Л.Г. Черемных и др.] // Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях: Материалы III Всесоюзной конференции. - Новосибирск, 1981. - Т. 3. - С. 95 - 96.
21 Калёнова, Л.Ф Оценка неспецифической активности циркулирующих лимфо-цитов-супрессоров у детей больных описторхозом / Л.Ф. Калёнова // Теоретические и практические вопросы профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний Сибири и Дальнего Востока: Материалы СО АМН СССР. - Новосибирск, 1983. - С. 209.
22. Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета при опи-сторхозе у детей (Т-лимфоциты) / Л.Ф. Калёнова, И.С. Шинкарева // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Материалы научно-практической конференции. - Тюмень, 1983. - С. 63 - 64.
23 Клиническая, иммунологическая и биохимическая характеристика сочетанного течения описторхоза и бронхиальной астмы у детей / [Э.А. Кашуба, В.И. Олехно-вич, В П Мананников, Л Ф. Калёнова и др.] // Проблемы здоровья человека в Западно-Сибирском ТПК: Материалы Всесоюзной конференции. - Новосибирск, 1983.-Т. ГГ. - С. 203-204.
24. Экспресс-диагностика скрытых аллергологических реакций при инфекционной и паразитарной патологии / Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова, Г.И. Костенко // Методы массового обследования состояния здоровья населения в Тюменском ТПК. - Тюмень, 1984.-С. 86-88.
25. Модуляция иммунного ответа при описторхозе в разные сроки инвазионного процесса / [Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова, В.П. Мананников и др.] // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: Материалы научной конференции. - Челябинск, 1984. - Вып. 9 -С. 55 -56.
26. Влияние метаболитов описторхов на формирование первичного иммунного ответа у мышей / [Л Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба, Б.А. Бахметьев и др.] // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Материалы научной конференции. - Тюмень, 1985. - С. 99.
27. Экспериментальное моделирование смешанной инвазии-инфекции «опистор-хоз-туберкулез» и влияние различных штаммов микобактерий на жизнедеятельность описторхид / [В.А. Золотухин, A.B. Васильев, А.Е. Александрова, Г.Г Мордовской, Л.Ф. Калёнова и др.] // Описторхоз: Материалы научно-практической конференции и 4 совещания Координационного Совета. - Курган, 1987. - С. 50-51. 28 Предварительные результаты и перспективы экспериментального и клинического изучения и коррекции иммунологических взаимосвязей описторхид и микобактерий туберкулеза / [В А. Золотухин, А.Е. Александрова, Л.Ф. Калёнова и др.] // Экспериментальная и клиническая иммунология на Востоке страны: Материалы научной конференции. - Красноярск, 1988. - С. 88.
29. Изучение иммунологических взаимосвязей сочетанной патологии «описторхоз-туберкулез» / В.А. Золотухин, Л.Ф. Калёнова, Т.Ф. Постникова // 1 Всесоюзный съезд иммунологов. - Сочи, 1989. - С. 110.
30. Калёнова, Л.Ф. Состояние гетерологичного иммунитета в системе хозяино-паразитных отношений при описторхозе на фоне суперинвазии и микстпатологии (экспериментальное исследование) / Л.Ф. Калёнова // 1 Республиканский симпозиум иммунологов Узбекской ССР. - Ташкент, 1991. - С. 262 - 263.
31. Калёнова, Л.Ф. Влияние вакцины БЦЖ на хозяино-паразитные отношения при описторхозе / Л.Ф. Калёнова // 6 Всероссийский съезд МЭП. - Н.-Новгород, 1991. -Т. 2.-С. 35-36.
32. Влияние вакцины БЦЖ на гетерологичный иммунитет при описторхозе в разные стадии инвазии / Л.Ф. Подклетнова, Т.Ф. Степанова, Э.А. Кашуба // Тюменский медицинский журнал. - Тюмень, 2000. - № 3 - 4. - С. 34.
33. Сравнительная характеристика иммунного статуса детей с локальным туберкулезом и другими проявлениями первичной туберкулезной инфекции / [Э.А. Кашуба, Е.В. Чебышева, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова и др.] // Ж. Иммунология Урала: Материалы 1 конференции иммунологов Урала. - Е-бург, 2001. - С. 57 - 58.
34. Роль первичной туберкулезной инфекции в развитии локального туберкулеза у детей / [Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова и др.] // Ж. Научный вестник: Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 2001. - С. 61.
35. Состояние иммуно-эндокринных взаимосвязей при туберкулезной инфекции у детей / [Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова и др.] // Ж. Иммунология Урала: Материалы II Конференции иммунологов Урала. - Пермь, 2002.-С. 105.
36. Некоторые особенности иммунного статуса часто болеющих детей разных возрастных групп / [Л.Ф. Подклетнова, Е.В. Чебышева, H.H. Кулахметова и др.] // Ж. Иммунология Урала: Материалы II Конференции иммунологов Урала. — Пермь, 2002.-С. 95.
37. Системный подход к лабораторной оценке функциональной активности ней-трофилов / [Л.Ф. Подклетнова, Т.Е. Тюлькова, Е.В. Чебышева и др.] // Ж. Научный вестник: Материалы III терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - 2002. - № 1 (15). - С. 86.
38. Значимость факторов диагностики и риска первичного инфицирования и развития локального туберкулеза у детей / [Е.В. Чебышева, Т.Е Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова и др.] // Ж. Научный вестник: Материалы III терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - 2002. - № 1 (15). - С. 103 - 104.
39. Влияние туберкулезной инфекции на иммунореактивность организма детей с описторхозной инвазией / [Э.А. Кашуба, Л.Ф. Подклетнова, Е.В. Чебышева и др.] // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Материалы второй научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С. 188.
40. Иммунологические особенности гиперергической реакции на туберкулин у детей с локальным туберкулезом / [Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова, Е.В. Чебышева и др.] // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Материалы второй научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С. 213.
41. Сравнительная характеристика иммунологических показателей при разных формах первичной туберкулезной инфекции у детей / [Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Подклетнова, Е.В. Чебышева к др.] // Ж.Медицинская иммунология: Материалы VT Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»». - 2002. -№2.-С. 263.
42. Состояние иммунного статуса детей с хроническим описторхозом / [Л.Ф. Подклетнова, Е.В. Чебышева, Т.Е. Тюлькова и др.] // Сб. трудов 5-го Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - Москва, 2002.-Т. И.-С. 579.
43. Особенности иммунореактивности детского организма при различных проявлениях туберкулезной инфекции / [Э.А. Кашуба, Е.В. Чебышева, Л.Ф. Подклетнова и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы первого конгресса педиатров-инфекционистов России. - Москва, 2002. - С. 67 - 68.
44. Калёнова, Л.Ф. Хроническая описторхозная инвазия - хронический стресс / Л Ф. Калёнова // Ж. Научный вестник: Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 2002. - № 7 - 8. - С. 73.
45.Калёнова, Л.Ф. Системно-адаптационный принцип оценки иммунолаборатор-ных показателей при хронической описторхозной инвазии / Л.Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба // Ж. Научный вестник: Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 2002. - № 7 - 8. - С. 74.
46. Калёнова, Л.Ф. Взаимовлияние туберкулезной инфекции и описторхозной инвазии на иммунореактивность организма детей с микстпатологией / [Л.Ф. Калёнова, Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба и др.] // Ж. Научный вестник: Материалы VIII международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 2002. - № 7 - 8. - С. 74.
47. Калёнова, Л.Ф. Системно-функциональный подход к оценке иммунореактивности детей с первичной туберкулезной инфекцией / [Л.Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба, Е В Чебышева. и др ] // Проблемы инфекции в клинической медицине: Материалы научной конференции и 8-й съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. - СПб., 2002. - С. 146.
48. Калёнова, Л.Ф. Многоуровневое исследование активности нейтрофильного звена иммунитета при хронической инфекционной патологии / [Л.Ф. Калёнова, Э.А. Кашуба, Е.В. Чебышева и др.] // Медицинская иммунология: Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». - 2003. - Т. 5.-№ 3-4 - С.298.
49. Сравнительная характеристика иммунного статуса у пациентов с активным туберкулезом в зависимости от уровня противотуберкулезных антител / Т.Е. Тюлькова, Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Ю.П. Чугаев, Л.Ф. Калёнова // Медицинская иммунология: Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным
участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». -2003. - Т. 5. - № 3 - 4,- С. 479.
50. Активность Т-хелперов 1 и 2 типа при туберкулезе органов дыхания у детей / [Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Ю.П. Чугаев, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Калёнова и др.] // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - Москва, 2003.-С. 164.
51. Состояние клеточного звена иммунитета при различных проявлениях первичной туберкулезной инфекции у детей / Е.В. Чебышева, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Калёнова Н Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - Москва, 2003. - С. 164.
52. Активность Т-хелперов 1 и 2 типа при туберкулезе органов дыхания на фоне хронического описторхоза у детей / [Э.А. Кашуба, Е.В. Чебышева, Ю.П. Чугаев, Т.Е. Тюлькова, Л.Ф. Калёнова и др.] // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. - Москва, 2003. - С. 68.
53. Возможная связь типа иммунного ответа с типом адаптации при хронической описторхозной инвазии / Л.Ф. Калёнова, Ю.Г. Суховей, Т.Ф. Степанова // Объединенный иммунологический Форум: Материалы форума. - Екатеринбург, 2004,-С.205.
54. Активационные маркеры лимфоцитов детей, первично инфицированных М. tuberculosis, после применения специфической химиопрофилактики / [Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Е.В. Кашуба, Э.А. Кашуба, Л.Ф. Калёнова и др.] // Объединенный иммунологический Форум: Материалы форума. - Екатеринбург, 2004. -С. 183.
55. Peculalarities of pathogenesis of ТВ and chronical opistorchosis in children / E.V. Kashuba, E.A. Kashuba, Yu.P. Chugaev, Т.Е. Tyulkova, L.F. Podkletnova // Pulmonol-ogy. - Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATDL). Russian Respiratory Society. 14-th National Congress on Lung Diseases. - Moscov, Iune 22- 26, 2004. - P. 67.
56. Influence revaccination on development of a tubercular infection / [Т.Е. Tyulkova, E.V. Kashuba, E.A. Kashuba, Yu.P. Chugaev, L.F. Kalyonova et.al.] // Pulmonology. -Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATDL). Russian Respiratory Society. 14-th National Congress on Lung Diseases. - Moscov, Iune 22- 26, 2004. - P. 82.
57. Иммунологические аспекты гиперергической реакции на туберкулин / [Т.Е. Тюлькова, Е.В. Чебышева, Э.А. Кашуба, Ю.П. Чугаев, Л.Ф. Калёнова и др.] // Научный вестник. - Тюмень, 2004. - № 1. - С. 217.
Степанова, Т.Ф. Паразитоценотические аспекты инвазионно-инфекционной патологии (описторхоз и туберкулез): монография / Т.Ф. Степанова, Л.Ф. Подклет-нова. - Тюмень: Изд-во ТГУ. - 2002. - 112 с.
Диагностика, лечение и основы профилактики сочетанной патологии «описторхоз-туберкулез» в регионе Крайнего Севера: методические рекомендации, утвержденные МЗРСФСР- Л., 1990.-18 с.
Способ моделирования сочетанной патологии описторхоз-туберкулез: изобретение №1691867. - Государственный реестр изобретений СССР, 15.7. 1991.
( I.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АЗКЦ апгителозависимая клеючная цитотоксичность АОК - аптителообразующие клетки АСИС - адаптационный синдром иммунной системы ГБС - гепатобилиарная система
ГЗТ- реакция гиперчувствительности замедленного типа
ИЛ - интерлейкин
ИС - иммунная система
Л ПС липополисахарид
МБТ микобактерии туберкулеза
IICTcn - спонтанный вариант геста с питросиним тетразолием
ТЕ - губеркулиновые единицы
ТКР - Т-клеточный рецептор
Txl, Тх2 - Т-хелперы 1-го, 2-го типа
усл. ед. - условные единицы оптической плотности
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЭБ - эритроциты барана
IgM - сывороточный иммуноглобулин класса М CD - cluster of differentiation A11V - annexin V
»17128
РНБ Русский фонд
2006-4 11242
Подписано в печать 12 09.2005 Ри 501 рафия Бума! а 80 г/м" Форма! A4 210*297
[ираж 100 зкэ. Копировальный цепгр ООО «Методика» 625026 г Тюмень, ул. Мельникате, 86 гсл /факс (3452) 20-40-03
Содержание диссертации, доктора биологических наук, Каленова, Людмила Федоровна
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА! Формирование системы «паразит-хозяин» при гельминто- 15 зах.
1. Механизмы адаптации гельминтов.
2. Специфические и неспецифические реакции иммунной системы хозяина. 2Q
ГЛАВА И. Формирование системы «паразит-хозяин» при описторхоз-ной инвазии.
ГЛАВА III. Влияние описторхозной инвазии на формирование иммунного ответа к микобактериям туберкулеза.^
1. Иммунный ответ на микобактерии туберкулеза
2. Влияние описторхозной инвазии на чувствительность организма к туберкулезной инфекции.
ГЛАВА IV. Обоснование положений теории онтогенетической коадап-тации пойкилотермных описторхисов и гомойотермного млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин».
1. Современные методологические подходы к оценке иммунного статуса.
2. Общебиологические закономерности адаптации. Понятия адаптации.
3. Закономерности функционирования иммунной системы при инфекционных заболеваниях. ^
4. Основные положения теории онтогенетической коадагитации пойкилотермных гельминтов и гомойотермного млекопитающего при формировании системы «паразит-хозяин». ^
ГЛАВА V. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Экспериментальная часть исследований.
2. Иммунолабораторная часть исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА VI. Структурно-временной алгоритм онтогенетической коадап-тации пойкилотермных описторхисов и гомойотермного млекопитающего в динамике формирования системы «паразит-хозяин» в эксперименте.^
1. Физиологические механизмы адаптации пойкилотермных гельминтов к существованию в гомойотермном организме . ^
2. Физиологические механизмы адаптации гомойотермного организма к сосуществованию с пойкилотермными они- jqq сторхисами.
ГЛАВА VII. Структурно-временной алгоритм специфических и неспе- 111 цифических реакций иммунной системы в динамике опи-сторхозной инвазии в эксперименте.
1. Закономерности специфических и неспецифических реакций иммунной системы при описторхозной инвазии. j j j
2. Функциональные взаимосвязи иммунной системы при описторхозной инвазии. Фазы адаптационного ответа иммунной системы. Адаптивные типы иммунного статуса.
3. Механизмы снижения активности специфического иммунитета при описторхозной инвазии
ГЛАВА VIII. Влияние стадии адаптации иммунной системы при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитацион- ^ ных мероприятий в эксперименте.
ГЛАВА IX. Влияние стадии адаптации иммунной системы при описторхозной инвазии на формирование иммунного ответа к ин- J52 фекционным антигенам в эксперименте
ГЛАВА X. Влияние стадии адаптации иммунной системы при описторхозной инвазии на общие и частные проявления хронического воспаления при «микстгранулематозном» паразитоце-нозе «описторхоз-туберкулез в эксперименте. *
ГЛАВА XI. Системная характеристика адаптивного типа иммунного статуса человека с описторхозной инвазией длительностью у}1 2-3 года.
1. Факторы неспецифической иммунорезистентности.
2. Клеточное звено иммунной системы.
3. Гуморальное звено иммунной системы.
4. Цитокиновый статус и уровень кортизола.
ГЛАВА XII. Системная характеристика иммунного статуса человека с туберкулезом органов дыхания.
1. Факторы неспецифической иммунорезистентности.
2. Клеточное звено иммунной системы.
3. Гуморальное звено иммунной системы.
4. Цитокиновый статус и уровень кортизола.
ГЛАВА XIII. Адаптивный тип иммунного статуса человека при «микст-ранул ематоз ном» паразитоценозе «описторхоз-туберкулез». Общие и частные проявления хронического воспаления
1. Факторы неспецифической иммунорезистентности.
2. Клеточное звено иммунной системы.
3. Гуморальное звено иммунной системы.
4. Цитокиновый статус и уровень кортизола.
Введение Диссертация по биологии, на тему "Физиологические механизмы иммунной системы человека и млекопитающих при описторхозной инвазии"
Актуальность исследования. Несмотря на более чем столетнюю историю, описторхоз по многим позициям остается еще недостаточно хорошо изученным. (Беэр, 2005). В связи со сложностью системы «паразит-хозяин», состоящей из многоклеточных организмов, находящихся на разных полюсах эволюционного развития - млекопитающего и гельминтов, возникает множество вопросов о механизмах ее функционирования. В теоретическом аспекте наиболее актуальными являются вопросы о биологических закономерностях формирования системы «паразит-хозяин» (Колеватова, 1979; Астафьев, 1986; Беэр, Ройтман, 2001; Гаврилов, 2001; Разумнюк, Даниленко. 2001). В прикладном аспекте наиболее актуальными являются вопросы о физиологических механизмах функционирования иммунной системы в условиях длительной перси-стенции паразитарных антигенов во внутренней среде организма (Озерецковская, 2000; Sripa, Kaewkes, 2001).
С эволюционной точки зрения процесс формирования системы «паразит-хозяин» занимает миллионы лет — со времени появления теплокровных организмов и перехода свободноживущего поколения гермафродитных описторхид к паразитированию в организме млекопитающих (Беэр, 2005). Ретроспективный анализ показывает, что человек, ввиду своей эволюционной молодости, является наименее приспособленным к существованию в условиях системы «паразит-хозяин» (Беэр, 2005). Тем не менее, длительность персистенции описторхисов у человека соизмерима с продолжительностью его жизни (Яблоков, 1979; Завой-кин и др., 2001), сопровождается системными изменениями в организме и формированием различных патологических состояний (Сергиев и др., 1999; Озе-рецковская, 2000; Литвинова и др., 2002; Степанова, 2002; Толоконская и др., 2002).
С точки зрения паразитологии возможность формирования системы «паразит-хозяин» объясняется высокой адаптированностью Opistorchis felineus (Rivolta, 1984) к организменным условиям паразитизма. В том числе, генетическим полиморфизмом, крупными размерами, особым местом локализации, способностью экранироваться от факторов иммунной системы и оказывать на нее супрессирующее воздействие (Кондинский, 1984; Лейкина, 1985; Астафьев, 1986; Котелкин и др., 2001; Озерецковская, 2000; Maizels et.al., 1993; Sripa, Kaewkes, 2001). Однако физиологические механизмы адаптации описторхисов к существованию в организме млекопитающего и супрессии иммунной системы изучены недостаточно.
С точки зрения иммунологии процесс формирования системы «паразит-хозяин» представляет собой смену типов специфического иммунного ответа на антигены жизненного цикла гельминтов, развитие хронического воспаления с формированием специфических IgE-зависимых гранулем и последующим формированием специфической толерантности (Дроздова, 1987; Озерецковская, 2000; Карбышева и др., 2002). Однако механизмы супрессии специфического иммунитета при описторхозной инвазии изучены недостаточно.
В динамике формирования системы «паразит-хозяин» отмечаются изменения неспецифических реакций иммунной системы и формирование вторичного иммунодефицитного состояния (Дроздова, 1987; Кривцова, 1993; Озерецковская, 2000). Причем снижение активности иммунной системы усиливается на фоне снижения активности гельминтов при хронизации инвазии и сохраняется через 2,5 года после дегельминтизации (Суховей, 1993; Шонин, 1998; Степанова, 2002). Однако физиологические механизмы функционирования иммунной системы в условиях длительной персистенции паразитарных антигенов во внутренней среде организма и формирования иммунодефицитного состояния при описторхозной инвазии изучены недостаточно. Следует отметить, что существующая методология дифференцированной оценки иммунного статуса (Петров, Лебедев, 1984; Стефани, Вельтшцев, 1996; Чередеев, Ковальчук, 1997; Хаитов, Пинегин, 2001; Михайленко, 2004) не позволяет определить причины его модификации при хронической паразитарной инвазии.
Мы предлагаем рассмотреть процесс формирования системы «паразит-хозяин»» и закономерности функционирования иммунной системы с точки зрения физиологии, как процесс онтогенетической коадаптации млекопитающего и гельминтов. Известно, что регуляция процесса адаптации осуществляется нервной, эндокринной и иммунной системами. При этом установлено, что процесс адаптации у гомойотермных организмов развивается по кататоксической программе, одной из составляющих которой является активация иммуногенеза, а пойкилотермных - по синтоксической, для которой характерна, в частности, супрессия иммуногенеза (Селье, 1960; 1982; Судаков, 1993; 1997; 2002; Морозов, Фризен, 1999; Ветрова и др., 2000). В этой связи рабочей гипотезой нашего исследования явилось предположение о том, что закономерности функционирования иммунной системы в условиях длительной персистенции паразитарных антигенов могут представлять собой специфическую часть общебиологической закономерности адаптации. Данный подход является интеграционным и в определенной мере объединяет предыдущие подходы. В то же время определение закономерностей адаптации не только хозяина, но и гельминтов, позволит по-новому (с точки зрения, которая до сих пор почти не принималась во внимание иммунологами и физиологами) рассмотреть сущность физиологических механизмов адаптации иммунной системы при паразитарной инвазии.
Длительное существование системы «паразит-хозяин» в пространственно-временном континууме предполагает периодический контакт с сопутствующими инфекционными агентами, что не исключает возможности усложнения системы до многокомпонентного паразитоценоза, состоящего из организмов, находящихся на разных уровнях организации — млекопитающего, гельминтов и микроорганизмов. В этой связи особый интерес вызывает процесс формирования паразитоценоза с туберкулезной инфекцией, в основе которой также лежат механизмы хронического воспаления, но с формированием специфических ИФН-у-зависимых туберкулем (Маянский, 2001). Известно, что на фоне опи-сторхоза изменяется активность иммунного ответа на антигены микобактерий -от анергии до гиперергической реакции на туберкулин (Азербаев и др., 1984; Мурашкина, Новикова, 2002; Новиков и др., 2002), в 2,6 раза увеличивается риск заражения туберкулезом (Сергиев и др., J999) и формирования паразитоценоза (Васильев и др., 1986; Русакова, 1993; Кашуба, 2004). Несмотря на важность проблемы, изучению иммунофизиологических механизмов хронического воспаления при «микстгранулематозном» паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» уделяется недостаточно внимания.
Определение физиологических механизмов адаптации иммунной системы при описторхозной инвазии и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» может иметь не только фундаментальное значение для иммунологии и физиологии, но и прикладное - для формирования адекватной стратегии проведения профилактических, диагностических, лечебных и иммунореабилитационных мероприятий в очагах описторхозной инвазии.
Цель работы - в условиях модельного эксперимента и в наблюдениях на человеке изучить иммунофизиологические механизмы развития адаптационного ответа при описторхозной инвазии и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез».
Задачи исследования:
1. Изучить алгоритм изменения биологической активности описторхисов и морфофизиологических показателей млекопитающего в динамике формирования системы «паразит-хозяин» в модельном эксперименте и выделить из них проявления, носящие характер общебиологических закономерностей адаптации.
2. Изучить структурно-временной алгоритм изменения активности специм фических и неспецифических реакций иммунной системы в динамике описторхозной инвазии и определить характер ее адаптационного ответа на длительную персистенцию паразитарных антигенов в эксперименте.
3. Определить некоторые механизмы супрессии специфического иммунитета при описторхозной инвазии.
4. Оценить влияние исходного иммутюфизиологического фона иммунной системы при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитационных мероприятий и формирование иммунного ответа к инфекционным антигенам в эксперименте.
5. Оценить влияние исходного иммунофизиологического фона иммунной системы при описторхозной инвазии на развитие хронического воспаления при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез».
6. Изучить иммунный, цитокиновый и гормональный статус человека при описторхозной инвазии и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» и выделить общие и частные проявления хронического воспаления.
Положения, выносимые на защиту.
1. Процесс формирования системы «паразит-хозяин» при описторхозной инвазии является процессом онтогенетической коадаптации млекопитающего и гельминтов, основанным на взаимодействии биологических программ адаптации гомойотермных и пойкилотермных организмов с чередованием стадий с кататоксической или синтоксической направленностью адаптационного ответа.
2. Адаптационный ответ иммунной системы в динамике описторхозной инвазии представляет собой циклическое изменение активности ее специфических и неспецифических реакций с формированием стабильного иммуносу-прессивного исхода и соответствует закономерностям иммуногенеза на антигены жизненного цикла гельминтов и биологическим закономерностям адаптации млекопитающего и гельминтов.
3. Состояние исходного иммунофизиологического фона при описторхозной инвазии оказывает решающее влияние на эффективность иммунореабили-тационных мероприятий с использованием иммунодепрессанта морфозина и А вакцины БЦЖ, формирование специфического иммунного ответа на вакцину БЦЖ, специфические и неспецифические реакции хронического воспаления при паразитоценозе описторхоз-туберкулез» в эксперименте.
4. Иммунный, цитокиновый и гормональный статус человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» имеет общие и частные проявления хронического воспаления, основанные на балансе про- и противовоспалительных цитокинов и уровня кор-тизола; активации или десенситации рецепторного аппарата нейгрофилов, моноцитов, лимфоцитов; активации или супрессии специфического и неспецифического Тх1 - и Тх2-зависимого иммунитета.
Научная новизна исследования.
Впервые в модельном эксперименте определено, что структурно-временной алгоритм онтогенетической коадаптации млекопитающего и опи-сторхисов при формировании системы «паразит-хозяин» соответствует биологическим закономерностям адаптации гомойотермных и пойкилотермных организмов с характерным чередованием стадий с кататоксической или синтоксиче-ской направленностью адаптационного ответа. Определено дозозависимое влияние экзометаболитов описторхисов на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры млекопитающего.
Определены основные черты адаптационного ответа иммунной системы при длительной персистенции паразитарных антигенов во внутренней среде организма при описторхозной инвазии. Установлена цикличность изменения активности специфических и неспецифических механизмов адаптации иммунной системы с формированием стабильного иммуносупрессивного исхода. Установлена интегративная связь клеточного (Txl-зависимого) иммунитета с кататоксической, а гуморального (преимущественно Тх2-зависимого) иммунитета с синтоксической направленностью адаптационного ответа. Определены некоторые механизмы супрессии специфического иммунитета при описторхозной инвазии.
Впервые установлено влияние исходного иммунофизиологического фона при описторхозной инвазии на эффективность иммунореабилитационных мероприятий с использованием иммунодепрессанта морфозина и вакцины БЦЖ, формирование специфического иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены, специфические и неспецифические проявления хронического воспаления при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» в эксперименте.
Выделены общие и частные проявления иммунного, цитокинового и гормонального статуса человека при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез», являющиеся системно-интегративными критериями стадии хронического воспаления.
Теоретическая значимость результатов исследования и возможные перспективы их использования:
Теория онтогенетической коадаптации млекопитающего и гельминтов при описторхозной инвазии может быть использована при других гельминтозах. Иммунная система может служить маркером общего адаптационного процесса при длительной биологической агрессии, а адаптивные типы иммунного статуса, установленные в модельном эксперименте для каждой стадии адаптационного процесса, могут быть использованы для определения иммуно-адаптационной стадии при описторхозе у человека. Установленные иммунофи-зиологические механизмы адаптации организма могут служить основой для разработки лечебных и иммунореабилитационных мероприятий при описторхозной инвазии. Экспериментальная модель паразитоценоза «описторхоз-туберкулез» продемонстрировала новые возможности для изучения патогенеза и формирования стратегии проведения лечебных мероприятий при туберкулезной инфекции на фоне описторхозной инвазии. Выделенные системно-интегративные критерии хронического воспаления при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у человека, могут использоваться для определения стадии хронического воспаления при различных гранулематозных патологиях.
Полученные данные открывают перспективу к определению дифференци-ровочных критериев иммунного, цитокинового, гормонального и биохимического статуса человека для разных стадий адаптации при описторхозе; поиску препаратов, активирующих кататоксическую программу адаптации при описторхозе для повышения эффективности лечебных и иммунореабилитационных мероприятий; изучению фармакологических свойств экзометаболитов опистор-хисов.
Степень внедрения:
Авторское свидетельство №1691867А1 на изобретение «Способ моделирования сочетанной патологии описторхоз-туберкулез» (Государственный реестр изобретений СССР, 15 июля 1991 г). Методические рекомендации «Диагностика, лечение и основы профилактики сочетанной патологии «описторхоз-туберкулез» в регионе Крайнего Севера» (Л., 1990 г.). Некоторые положения диссертации опубликованы в монографии «Паразитоценотические аспекты инвазионно-инфекционной патологии (описторхоз-туберкулез)» (2002 г.). Материалы диссертации используются в лекционном курсе на кафедре физиологии с курсом иммунологии биологического факультета Тюменского государственного университета. Результаты работы внедрены в практическую деятельность ряда клинических учреждений г.Тюмени.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции «Адаптация человека в различных климато-географических и производственных условиях» (Новосибирск, 1981); научно-практической конференции «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины» (Тюмень, 1983); Всесоюзной конференции «Проблемы здоровья человека в Западно-Сибирском ТПК» (Новосибирск, 1983); научно-практической конференции «Описторхоз» (Курган, 1987); научной конференции «Экспериментальная и клиническая иммунология на Востоке страны» (Красноярск, 1988); научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные механизмы внутренних органов и головного мозга в норме, патологии и эксперименте» (Тюмень, 1989); на I Всесоюзном съезде научного общества иммунологов (Сочи, 1989); YI Всероссийском Съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Н.Новгород, 1991); научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных» (Тюмень, 2000); научно-практической конференции «Человек и охрана здоровья» с международным участием (Тюмень, 2002); VII Всероссийском Форуме имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» с международным участием (С.-Петербург, 2003); Объединенном иммунологическом Форуме (3-й Съезд иммунологов России, 6-й Национальный конгрессе РААКИ, 3-я Российская конференция «Цито-кины. Воспаление. Иммунитет») (Екатеринбург, 2004).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 18 статей, из них 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, монография, изобретение, методические рекомендации.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 325 страницах, состоит из введения, 5 глав обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографии. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 13 рисунками. Список литературы включает 306 отечественных и 141 иностранных литературных источника.
Заключение Диссертация по теме "Физиология", Каленова, Людмила Федоровна
выводы
1. Физиологические механизмы адаптации описторхисов к длительному существованию в организме млекопитающего соответствуют биологическим закономерностям адаптации пойкилотермных организмов с чередованием стадий с синтоксической и кататоксической направленностью адаптационного ответа (повышение или снижение числа и репродуктивной активности гельминтов). Отличие заключается в способности гельминтов влиять на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптационного ответа в организме хозяина через экскрецию регуляторных метаболитов.
2. Морфофизиологические механизмы адаптации млекопитающего к длительному существованию в условиях биологической агрессии описторхисов соответствуют биологическим закономерностям адаптации гомойотермных организмов с чередованием стадий с кататоксической (увеличение индексов тимуса, печени и надпочечников), синтоксической (снижение индексов тимуса, печени и надпочечников) направленностью адаптационного ответа и активацией неспецифических механизмов адаптации (снижение индекса тимуса, повышение индекса надпочечников и массы тела). Отличие заключается в том, что активация синтоксической направленности адаптационного ответа индуцирована экзометаболитами описторхисов и является «ложно-долговременной». А
3. Цикличная смена активации специфических механизмов (уровня специфических антител и ЦИК, нейтрофилов или эозинофилов, клеточного или гуморального иммунитета) и неспецифических механизмов (клеточного и гуморального иммунитета) адаптации иммунной системы с формированием стабильного иммуносупрессивного исхода в динамике описторхозной инвазии является адаптационным синдромом иммунной системы (АСИС) в условиях длительной персистенции паразитарных антигенов во внутренней среде организма. Активность клеточного (Txl-зависимого) иммунитета находится в интегративной связи с кататоксической, а гуморального (преимущественно Тх2-зависимого) - синтоксической направленностью адаптационного ответа.
4. Повышение активности специфического, нейтрофильного, клеточного иммунитета и кататоксической направленности адаптационного ответа сопровождается частичной элиминацией личинок описторхисов. Повышение уровня ЦИК, числа эозинофилов и синтоксической направленности адаптационного ответа сопровождается максимальным повышением биологической активности гельминтов. Одновременная активация макрофагов, повышенный уровень ЦИК, клеточного и гуморального иммунитета сопровождается частичной элиминацией гельминтов и снижением их репродуктивной активности. Активация неспецифических механизмов адаптации сопровождается снижением функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета и элиминацией гельминтов.
5. Снижение активности специфического иммунитета в динамике описторхозной инвазии ассоциируется с активацией специфических Т-супрессоров, снижением экспрессии на лимфоцитах молекулярного комплекса CD3, ассоциированного с ТЬСР, активацией CD5+B1-лимфоцитов и апоптозом активированных лимфоцитов.
6. Эффективность реабилитации клеточного и гуморального иммунитета при описторхозной инвазии повышается при использовании иммунодепрессанта морфозина в провоспалительную фазу и вакцины БЦЖ в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС. Возможность реабилитации клеточного звена иммунной системы сохраняется в фазы хронического воспаления и супрессии специфического иммунитета и утрачивается в фазу супрессии Txl-зависимого иммунитета АСИС.
7. Специфический иммунный ответ на Txl-зависимый антиген (вакцина БЦЖ) при описторхозной инвазии проявляется формированием гиперергиче-ской реакции ГЗТ на туберкулин в провоспалительную фазу, снижением реакции в фазу супрессии специфического иммунитета и формированием анергии на туберкулин в фазу супрессии Txl-зависимого иммунитета АСИС.
8. При воспроизведении паразитоценоза «описторхоз-туберкулез» в провоспалительную фазу АСИС формируется перекрестная сенсибилизация иммунной системы, сопровождаемая повышением титров антител, активности клеточного и гуморального иммунитета, формирования гранулем описторхоз-ного и туберкулезного генеза и снижением биологической активности гельминтов и МБТ. При воспроизведении паразитоценоза «описторхоз-туберкулез» в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС формируется перекрестная резистентность иммунной системы, сопровождаемая снижением титров антител, активности клеточного и гуморального иммунитета, формирования гранулем описторхозного и туберкулезного генеза и повышением биологической активности гельминтов и МБТ.
9. Общими проявлениями хронического воспаления у человека при описторхозной инвазии и туберкулезной инфекции являются повышение числа эозинофилов, снижение экспрессии рецепторов активации и функциональной активности нейтрофилов, снижение экспрессии рецепторов активации и антиген-презентации, но повышение способности к делению моноцитов, повышение числа и функциональной активности В-лимфоцитов, повышение уровня ИЛ-ip, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4 и апоптоза ИКК.
10. Отличительной особенностью иммунного статуса детей 7-14 лет с описторхозной инвазией длительностью 2-3 года является формирование супрессии специфического иммунитета, повышение уровня ИЛ-6 и понижение уровня кортизола. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе затухания хронического воспаления.
11. Отличительной особенностью иммунного статуса детей 7-14 лет с туберкулезом легких является увеличение числа фенотипически «незрелых» (несущих маркер CD34) нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, гиперактивация В-системы иммунитета, повышение уровня ИЛ-8, ИФН-у и кортизола. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе специфической активации хронического воспаления.
12. Адаптивный тип иммунного статуса детей 7-14 лет с паразитоценозом «описторхоз-туберкулез» отличается от одной инвазии и одной инфекции повышением числа эозинофилов, повышением фенотипической «зрелости» (CD34) и функциональной активности нейтрофилов, снижением способности к делению моноцитов, снижением титров противоописторхозных и противотуберкулезных антител, снижением ФНО-а, ИФН-у и ИЛ-4, но повышением уровня ИЛ-6, повышением уровня кортизола относительно инвазии и снижением относительно инфекции, повышением апоптоза всех ИКК. Данный адаптивный тип иммунного статуса соответствует переходу фазы хронического воспаления в фазу супрессии специфического иммунитета.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В своем эволюционном развитии биологические организмы постоянно испытывают воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды. В результате противостояния факторам внешней среды у них сформировались универсальные физиологические механизмы адаптации, способствующие их выживанию в пространстве и времени (Анохин, 1980), основанные на регулятор-ном влиянии нервной, эндокринной и иммунной систем. В то же время принцип универсальности не исключает возможности их разнообразия в зависимости от природы живых организмов и факторов воздействия окружающей среды.
При изучении влияния абиотических факторов внешнего мира на процессы адаптации живых организмов установлено, что у теплокровных (гомойотерм-ных) и хладнокровных (пойкилотермных) организмов процесс адаптации идет по разнонаправленным программам. У гомойотермных организмов срочная адаптация развивается по кататоксической программе, для которой характерна активация процессов катаболизма и иммуногенеза, а у пойкилотермных организмов - по синтоксической программе, для которой характерна активация процессов анаболизма и супрессия иммуногенеза. Долговременная адаптация, наоборот, у гомойотермных организмов развивается по синтоксической, а у пойкилотермных - по кататоксической программе (Анохин, 1980; Агаджанян, 1985; Селье, 1982; Судаков, 1993; 1997; 2002; Меерсон, 1993; Морозов, Фризен, 1999; Ветрова и др., 2000;).
Воздействие внешнего мира на живые организмы может проявляться и в виде биологической агрессии, в то же время физиологические механизмы адаптации организмов при биологической агрессии изучены недостаточно. Связано это с особенностями функционирования иммунной системы, специфически ответственной за адаптацию. Достаточно хорошо изучены специфические механизмы формирования иммунного ответа на инфекционные антигены, в то время как физиологические механизмы функционирования иммунной системы в условиях хронической инфекционной патологии, в том числе при гельминтозах, изучены недостаточно.
Настоящая работа посвящена изучению закономерностей функционирования системы «паразит-хозяин» и физиологических механизмов адаптации иммунной системы в условиях длительной персистенции паразитарных антигенов на модели описторхозной инвазии.
Рассматривая данный вопрос с позиций физиологии, у нас возникло предположение, что процесс онтогенетической коадалтации двух сложноорганизованных, но находящихся на разных полюсах эволюционного развития организмов — гомойотермного млекопитающего и пойкилотермных гельминтов - может являться процессом взаимодействия двух разнонаправленных программ адаптации, которые, в свою очередь, могут сопровождаться соответствующими изменениями функциональной активности иммунной системы. Это предположение явилось рабочей гипотезой нашего исследования. Определение общих закономерностей адаптационного ответа млекопитающего и гельминтов позволило по-новому (с точки зрения, которая до сих пор почти не принималась во внимание иммунологами и физиологами) оценить закономерности функционирования иммунной системы при формировании системы «паразит-хозяин».
Анализ структурно-временного алгоритма адаптации гемипопуляции описторхисов к существованию в организменных условиях хозяина позволил устаА новить как его соответствие биологическим закономерностям адаптации пойкилотермных организмов, так и отличие. Соответствие заключается в том, что срочная адаптация развивается по синтаксической, а долговременной - по кататоксической программам. Основное отличие заключается в том, что гельминты реализуют свою биологическую программу через изменение биологической программы адаптации в гомойотермном организме хозяина. При этом многоклеточные гельминты, имеющие свою нервную и эндокринную системы, экскретируют нейропептиды и гормоноподобные вещества (экзометаболиты) во внутреннюю среду хозяина (Звягина, 1994; Голубев, Малютина, 1995; 2001; Луценко, 1995) и, таким образом, вызывают активацию процессов анаболизма и супрессию иммуногенеза в организме хозяина.
Следует отметить, что активация процессов анаболизма и супрессия иммуногенеза являются характерными признаками как срочной синтоксической программы адаптации пойкилотермных организмов (Морозов, Хадарцев, 1998; Ветрова и др., 2000), так и долговременной адаптации гомойотермиых организмов (Анохин, 1980; 1993; Котельников, Морозов, 1992; Судаков, 1997; 2002; Морозов, Хадарцев, 1998). При описторхозной инвазии первоначальная активация синтоксической адаптации в организме млекопитающего происходит под воздействием антигенов и экзометаболитов гельминтов. На наш взгляд, способность активировать синтоксическую направленность адаптации в гомойотермном организме хозяина можно считать главным эвоюционным приобретением гельминтов как эндопаразитов. Активация синтоксической направленности адаптации в организме хозяина в условиях модельного эксперимента продолжается четвертую часть инвазии (25%), а срочной синтоксической - всего в течение двух недель (3,7% от длительности изученного периода инвазии), но этого времени гельминтам достаточно для выделения огромного числа яиц и, таким образом, сохранения себя как вида в пространстве и времени.
Анализ структурно-временного алгоритма адаптации организма млекопитающего к сосуществованию с гельминтами позволил установить его соответствие биологическим закономерностям адаптации гомойтермных организмов и выделить отличия. Соответствие заключается в развита срочной адаптации по кататоксической, а долговременной адаптации - по синтоксической программе. Основное отличие заключается в том, что активация синтоксической программы адаптации инициируется экзометаболитами гельминтов и не сопровождается повышением устойчивости к ним (как раздражителю), а даже, наоборот, способствует повышению биологической активности гельминтов, в связи с чем, она является «ложно-долговременной», или паразитарной. Вторым отличем является наличие стадии «стрессорнрй» или «аварийной» адаптации, основанной, по всей вероятности» на изменении нейро-эндокринной регуляции обмена веществ и преимущественной активации белково-липидного типа обмена веществ.
На первом этапе формирования системы «паразит-хозяин» при внедрении описторхисов в организме хозяина активируется программа срочной адаптации, которая направлена на решение задачи элиминации гельминтов с помощью активации энантиостаза (функциональной активности) системы, специфически ответственной за адаптацию. Повышение активности специфических механизмов иммунной системы и процессов катаболизма способствуют частичной элиминации из организма личинок гельминтов.
Но при этом в системе «паразит-хозяин» создаются две проблемы. Во-первых, активация энантиостаза сопровождается нарушением структурного гомеостаза, к тому же 66,4% гельминтов успевают достичь желчных протоков, где становятся практически недоступными для факторов иммунной системы (Даугалиева, 1994; Беэр, 2005). Во-вторых, активация процессов катаболизма в организме хозяина ограничивает гемипопуляцию гельминтов в гормонах роста и аминокислотах, необходимым им для полового созревания и репродукции (синтеза белка de novo) (Луценко, 1995).
Поэтому на втором этапе формирования системы «паразит-хозяин» задачи гельминтов и хозяина объединяются на активацию синтоксической программы, направленную на повышение процессов анаболизма (синтез белка de novo) и А супрессию иммуногенеза. Но инициаторами являются главным образом антигены и экзометаболиты гельминтов. Как показали наши исследования, именно экскреция активированными гельминтами метаболитов во внутреннюю среду хозяина активирует в последнем процессы анаболизма и супрессию иммуногенеза. С одной стороны, это свидетельствует об активации в организме хозяина программы долговременной (синтоксической) адаптации, направленной на снижение функциональной активности системы, специфически ответственной за адаптацию (энантиостаза), ради восстановления и сохранения структурного гомеостаза организма (Котельщиков^ Морозов, 1992). Но, с другой стороны, при этом не реализуется главная задача - не формируется повышенная устойчивость к гельминтам, как раздражителю. Кроме того, процессы нарушения гомеостаза продолжаются, что связано с механическим и токсическим влиянием гельминтов, а также аутопатологическим влиянием циркулирующих иммунных механизмов (Крылов, 2005; Ischicawa et. al., 1994; Flisser et. al., 1994; Carter et. al., 1996; Mutapi et. al, 1996). Таким образом, активация синтоксической программы адаптации в инвазированном организме не способствует стабилизации системы «паразит-хозяин».
В связи с системной циркуляцией антигенов, иммунных комплексов и провоспалительных цитокинов процесс воспаления распространяется в другие органы и ткани, что создает угрозу жизни инвазированного организма. При нарушении структуры тканей и невозможности радикально элиминировать гельминтов с помощью специфических механизмов иммунной системы запускаются триггерные механизмы хронического воспаления (Маянский, 1991; Крыжановский и др., 2003).
Как показали наши исследования, при развертывании программы хронического воспаления в организме хозяина параллельно активируются адаптивные механизмы его негативной регуляции. Это проявляется активацией механизмов неспецифической адаптации, ассоцированной с изменением типа обмена веществ (Панин, 1987; Маянский, 1991; Крыжановский и др., 2003), что сопровождается относительным восстановлением структурного и А энергетического гомеостаза организма, снижением активности воспаления, биологической активности гельминтов и даже их элиминации (на 11,6%). То есть, при включении в организме хозяина «аварийной» программы адаптации, включающей в себя механизмы активации липидного обмена веществ, в гемипопуляции гельминтов включается программа долговременной (кататоксической) адаптации, направленная на «переживание» неблагоприятных метаболических (внешних) условий существования, сопровождаемая развитием стадии истощения и частичной гибелью. При реализации программы неспецифической (сп^рессорной) адаптации организм хозяина достигает повышения устойчивости к гельминтам (раздражителю), но при этом окончательно «жертвует» энантиостазом - Txl-зависимым и Тх2-зависимым иммунитетом (цена адаптации).
Представленный анализ закономерностей онтогенетической коадаптации гемипопуляции описторхисов и организма млекопитающего показал, что процесс формирования единой биологической системы «паразит-хозяин» основывается не только на принципе обратной связи. В стадию срочной адаптации в системе работает отрацательная обратная связь - у млекопитающего активируется кататоксическая программа, а у гельминтов -синтоксическая программа адаптации. В стадию синтоксической адаптации в системе вначале активируется положительная обратная связь - две синтоксические программы «объединяются» и синхронно усиливают друг друга, а затем отрицательная отратная связь, связанная с активацией иммунной системы на участие в механимзах хронического воспаления. При этом происходит «изнашивание» регуляторных механизмов углеводного обмена в организме млекопитающего и энергетический потенциал системы быстро истощается, что создает угрозу для ее существования. Поэтому в системе «паразит-хозяин» включается отрицательная обратная связь - происходит изменение энергетической основы адаптации у хозяина и система переходит на «экономный» (липидный) режим энергетического существования, что приводит к активации кататоксической программы у гельминтов.
Проведенные исследования послужили основой для разработки основных положений теории онтогенетической коадаптации гельминтов и млекопитающего при формировании единой биологической системы «паразит-хозяин», которая основывается на следующих положениях:
• гельминты обладают эволюционно выработанной и генетически детерминированной программой адаптации пойкилотермных организмов,
• млекопитающие обладают эволюционно выработанной и генетически детерминированной программой адаптации гомойотермных организмов,
• процесс формирования системы «паразит-хозяин» основывается на установлении тесных контактов между адаптивными реакциями пойкилотермных гельминтов и гомойотермного млекопитающего по принципу обратной связи.
Анализ закономерностей функционирования иммунной системы, специфически ответственной за адаптацию организма к биологической агрессии, выявил цикличность изменения активности ее физиологических механизмов. В связи с особенностями структуры антигенов гельминтов, специфическими механизмами иммунной системы и общебиологическими закономерностями адаптации весь процесс адаптационного ответа иммунной системы можно разделить на семь фаз.
В первую фазу в ответ на воздействие корпускулярных антигенов личиночных стадий развития гельминтов активируются специфические реакции клеточного (Txl-зависимого) иммунитета, а под влиянием нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции адаптационного процесса -процессы катаболизма. Провоспалительная фаза.
Во вторую фазу под влиянием растворимых антигенов марит гельминтов активируются реакции эозинофильного (преимущественно Тх2-зависимого) иммунитета, а под влиянием нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции адаптационного процесса - процессы анаболизма. Эозинофильная фаза.
В третью фазу под влиянием экзометаболитов гельминтов снижается активность иммунитета, максимально повышается активность процессов л анаболизма. Фаза транзиторной инфекционной иммунносупрессии.
В четвертую фазу в организме хозяина активируются специфические и неспецифические механизмы хронического воспаления, что реализуется путем формирования специфических паразитарных гранулем и сопровождается одновременным повышением активности Txl- и Тх2-зависимого иммунитета, процессов анаболизма и катаболизма. Фаза хронического воспаления.
В пятую, шестую и седьмую фазы в организме хозяина активируется «аварийная» программа адаптации, ассоциированная с активацией липидного обмена веществ (Непомнящих и др., 2001; Орлов и др., 2001; Бакштановская и др., 2002), что сопровождается последовательным снижением специфического, клеточного и гуморального иммунитета. Фазы супрессии специфического иммунитета, супрессии Txl-зависимого иммунитета и супрессии Txl- и Тх2-зависимого иммунитета.
Таким образом, в стадию неспецифической («аварийной») адаптации реализуется один из физиологических постулатов — устойчивость долговременной адаптации сопровождается «изнашиванием» системы, специфически ответственной за адаптацию (Меерсон, 1993). При этом снижение активности специфических и неспецифических механизмов адаптации иммунной системы является, по нашему мнению, основной закономерностью адаптации организма к существованию в условиях длительной биологической агрессии гельминтов, что способствует сохранению структурного и энергетического потенциала и самой жизни организма хозяина. Отсутствие подобного механизма могло бы привести, на наш взгляд, к ранней гибели организма от иммунопатологических изменений, в то же время этот механизм лежит в основе формирования хронического иммунодефицитного состояния при оттисторхозе.
Выявленные особенности адаптационного ответа иммунной системы инвазии с формированием стабильного иммуносупрессивного исхода, можно квалифицировать, на наш взгляд, как адаптационный синдром иммунной системы при длительной биологической агрессии. Концепция адаптационного синдрома иммунной системы исходит из следующих положений:
• иммунная система при описторхозной инвазии, как регуляторная и специфически ответственная за адаптацию, принимает непосредственное участие в регуляции адаптационного процесса;
• активность физиологических механизмов иммунной системы при описторхозной инвазии определяется специфическими закономерностями иммуногенеза на антигены жизненного цикла гельминтов и биологическими закономерностями адаптационного ответа млекопитающего и гельминтов;
• функциональная и структурная целостность инвазированного организма обеспечивается необходимой мерой регуляции активности специфических и неспецифических механизмов адаптации иммунной системы;
• длительное напряжение функциональной активности иммунной системы сопровождается формированием стабильного иммуносупрессивного исхода.
В свете полученных результатов весь процесс взаимной адаптации млекопитающего и гельминтов при формировании системы «паразит-хозяин» можно разделить на четыре стадии адаптации.
В первую стадию адаптации отмечается активация иммунной системы под влиянием антигенов гельминтов на ранних стадиях инвазии, что обеспечивает организму поиск нового решения или выхода из создавшейся ситуации, но связана с «расточительными» для организма процессами. Стадия срочной или специфической адаптации.
Вторая стадия адаптации связан с гиперактивацией физиологических механизмов адаптации гельминтов и выделением ими экзометаболитов во внутреннюю среду хояина, что приводит к выраженным изменениям у последнего закономерностей адаптационного процесса и активации программы «срочной синтоксической адаптации». При этом в системе «паразит-хозяин» активируется положительная обратная связь - две синтоксические программы объединяются и синхронно усиливают друг друга, что сопровождается транзиторной супрессией физиологических механизмов иммунной системы млекопитающего и максимальным повышением биологической активности гельминтов. Стадия «срочной синтоксической адаптации гельминтов». Но наличие положительной обратной связи создает угрозу для существования всей системы.
В третью стадию адаптации в системе происходит активация неспецифических механизмов адаптации под влиянием биологической программы долговременной адаптации млекопитающего, направленная на активацию механизмов хронического воспаления. При этом в системе включается отрицательная обратная связь - у млекопитающего активируются неспецифические механизмы адаптации, основанные на активации иммунной системы и нейро-эндокринной регуляции механизмов хронического воспаления, что приводит к частичной элиминации гельминтов.
В четвертую стадию активируются механизмы «аварийной» или «стрессорной» адаптации, в основе которой может лежать изменение нейро-эндокринной регуляции обмена веществ и преимущественной активации белково-липидного типа обмена веществ. При этом отмечается активация программы кататоксической адаптации у гельминтов и перманентное снижение активности специфических и неспецифических механизмов иммунной системы. Активация «стрессорной» программы адаптации свидетельствует о способности млекопитающих противостоять длительной биологической агрессии гельминтов, но ценой этой адаптации является супрессия функциональной активности клеточного (Txl-зависимого) и гуморального (Тх2-зависимого) иммунитета. Стадия «стрессорной» адаптации хозяина. На основании проведенных исследований и выделении стадии «стрессорной» адаптации описторхоз можно считать болезнью нарушенной адаптации.
В основе снижения специфического иммунитета при описторхозной инвазии может лежать несколько механизмов. В экспериментах in vivo на линейных мышах установлено, что экзометаболиты описторхисов вызывают дозо-зависимую активацию специфических Т-супрессоров и одновременную супрессию Txl - и Тх2-зависимого иммунитета. У детей с описторхозом через 2-3 года от начала инвазии выявляется, во-первых, нарушение начальной стадии дифференцировки лимфоцитов в тимусе - снижение экспрессии молекулярного комплекса CD3, ассоциированного с антигенраспознающим рецептором (ТКР). Во-вторых, нарушение конечной стадии дифференцировки лимфоцитов в тимусе -незавершенности негативной селекции лимфоцитов, приводящей к выходу в системный кровоток «двойных позитивов» (CD3+CD4+CD8), которые во вторичных органах иммунной системы теряют маркер CD4+ и дифференцируются в CD3+CD8+ лимфоциты-супрессоры. Повышение цитокинсекретирующей активности Тх2-зависимого иммунитета (ИЛ-4^ ИЛ-6), принимающих участие в активации фиброплазии (Clark, Rockett, 1996; Bona, Bonilla, 1996) и реципрокно способствующих снижению активности специфического иммунитета. В результате гиперстимуляции фиброгенеза (Непомнящих и др., 2001; Крылов, 2005) формируется трансантигенный и трансметаболический барьер на всем протяжении желчных протоков. Это способствует снижению биологической активности гельминтов, поступления антигенов в системную циркуляцию и, соответственно, снижению специфического иммунитета. Участие В1-системы иммунитета, увеличение числа CD5+B1-лимфоцитов в системной циркуляции и избирательное повышение уровня IgM. Известно также участие ИЛ-6 в индукции синтеза ИЛ-18, участвующего в модуляции уровня кортизола (Sugama et.al., 2002). Кроме того, ускоренный апоптоз активированных лимфоцитов. Весь комплекс полученных экспериментальных и клинико-лабораторных данных позволяет уточнить и, в определенной степени, объяснить физиологические механизмы формирования специфической толерантности, которые проявляются при описторхозной инвазии в снижении титров антител, формировании анергии на антигены гельминтов in vitro в РБТЛ.
Переходя от решения теоретических вопросов к прикладным аспектам исследования, мы исследовали влияние установленной нами цикличности стадий АСИС на эффективность иммунореабилитационных мероприятий, формирование иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены, а также на механизмы формирования хронического воспаления при «микстграл нулематозном» паразитоценозе «описторхоз-туберкулез».
Наиболее перспективной стратегией проведения иммунореабилитационных мероприятий при описторхозе, на наш взгляд, может быть стратегия, основанная на применении иммунотропных препаратов, обладающих антигомоток-сическим эффектом (Толоконская, 2002). Данный эффект предусматривает одновременное воздействие на обоих членов системы — гельминтов и хозяина - с целью активации у них кататоксической программы адаптации. Как нами установлено, при активации кататоксической программы адаптации у хозяина повышается активность Txl-зависимого иммунного ответа, а у гельминтов с нижается репродуктивная активность. Подобный эффект нами выявлен в реакциях in vitro и in vivo у вакцины БЦЖ и иммунодепрессанта морфозина.
В условиях модельного эксперимента дифференцированное использование иммунодепрессанта морфозина в провоспалительную фазу, а вакцины БЦЖ в синтоксическую и фазу хронического иммунного воспаления АСИС способствовало активации у хозяина и гельминтов кататоксической программы адаптации. При этом отмечалась модуляция активности иммунной системы и снижение биологической активности гельминтов, что позволило значительно снизить терапевтическую дозу антгельминтика бильтрицида и обеспечить наиболее оптимальный выход организма из патологического состояния. Установлено, что эффективность иммунореабилитационных мероприятий снижается в фазу супрессии специфического иммунитета и исчезает в фазу супрессии Txl-зависимого иммунитета, что свидетельствует об утрате иммунной системой возможности к реадаптации при развертывании программы активации неспецифических механизмов адаптации.
Установлено, что в провоспалительную фазу АСИС формируется гиперер-гическая реакция на туберкулин. В фазу инфекционной иммуносупрессии - повышенная активность ГЗТ на туберкулин. В фазу хронического воспаления -умеренное повышение активности реакции ГЗТ на туберкулин. В фазу супрессии специфического иммунитета - снижение активности реакции ГЗТ на туберкулин. В фазу супрессии Txl-зависимого иммунитета - анергия на туберкулин. л
Эти данные свидетельствуют, что формирование специфического иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены напрямую зависит от стадии АСИС. Причем активность иммунного ответа может варьировать в широких пределах - от гиперергической реакции до формирования анергии. Но при реализации программы неспецифической адаптации активность иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены снижается, что может свидетельствовать о снижении и даже утрате способности к активации Txl -зависимого иммунитета на поздних стадиях развития инвазии.
Изучение влияния стадии адаптационного ответа иммунной системы при описторхозной инвазии на механизмы хронического воспаления при паразито-ценоз а проведено на экспериментальной модели «описторхоз-туберкулез». Особенностью, объединяющей эти две патологии, является общий механизм формирования хронического воспаления.
При «микстгранулематозном» паразитоценозе, воспроизведенном на фоне описторхозной инвазии в провоспалительную фазу АСИС, одновременно повышается активность специфического противоописторхозного и противотуберкулезного иммунного ответа, системного Txl- и Тх2-зависимого иммунитета относительно компонентов паразитоценоза. Адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе формирования хронического воспаления АСИС. Данные патоморфологического исследования свидетельствуют, что активность иммунной системы действительно направлена на формирование гранулем описторхоз ного и туберкулезного генеза, что сопровождается снижением числа и биологической активности гельминтов и микобактерий.
При паразитоценозе, воспроизведенном на фоне описторхозной инвазии в фазу инфекционной иммуносупрессии АСИС, одновременно снижается активность специфического противоописторхозного и противотуберкулезного иммунного ответа, системного Txl- и Тх2-зависимого иммунитета. Адаптивный тип иммунного статуса соответствует фазе супрессии специфического иммунитета АСИС. Патоморфологические исследования подтверждают, что снижение л активности иммунной системы сопровождается снижением активности образования гранулем паразитарного и туберкулезного генеза, что, в свою очередь, сопровождается повышением числа МВТ и биологической активности гельминтов.
Анализ результатов данных исследований позволил нам выделить несколько ключевых моментов. Однонаправленность изменений структурного гомеостаза - веса тела, индексов внутренних органов, участвующих в процессах иммуногенеза и метаболизма, и энантиостаза — специфического и системного иммунитета при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у экспериментальных животных, свидетельствует об общности управляющих механизмов формирования хронического воспаления, независимо от вида его специфичности. Характер хронического воспаления при паразитоценозе определяется исходным уровнем реактивности ИС в зависимости от фазы АСИС при описторхозной инвазии и возможно формирование перекрестной сенсибилизации или резистентности ИС в отношении антигенов гельминтов и МБТ. При формировании хронического воспаления местные реакции иммунной системы (клеточно-тканевые) опережают системно-интегративные, а изменения системного иммунитета опережают структурно-функциональный ответ. Все вместе позволяет нам заключить, что в основе формирования хронического воспаления вне зависимости от вида его специфичности лежит общий регуляторный механизм, который регулирует «саногснное» равновесие между разноуровневыми процессами иммунного ответа и метаболизма, не допускающий стойкой гипоксии большого числа тканей. Данный механизм известен в физиологии, как правило «системно-местного равновесия защит» (А.Ш. Зайчик и др., 1995). Но данный механизм, «спасая» структурный и энергетический гомеостаз организма способствует снижению активности специфического иммунного ответа на МБТ и, таким образом, сдвигает баланс между саногенезом и патогенезом в сторону патогенеза. Интимные механизмы взаимной регуляции иммунной, нервной и эндокринной систем (НЭИС) в последние годы активно изучаются (В.В. Абрамов и др., 2001; Г.Н. Крыжановский и др., 2003).
Комплексное исследование иммунного, цитокинового и гормонального статуса детей 7-14 лет с описторхозной инвазией длительностью 2-3 года, туберкулезом легких и паразитоценозом «описторхоз-туберкулез» с использованием передовых лабораторных технологий позволило выделить системно-интегративные проявления хронического воспаления при данных патологиях вне зависимости от вида их специфичности:
• достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1р и противовоспалительного ИЛ-4, принимающих участие в формировании иммунного ответа, гранулем и фиброзной капсулы (С. Bona, F. Bonilla, 1994; I.A. Clark, К.А. Rockett, 1996);
• достоверное снижение числа нейтрофилов и увеличение числа эозинофилов и лимфоцитов в периферической крови (кл/мкл);
• достоверное повышение уровня спонтанной метаболической активности нейтрофилов (НСТ сп), уменьшение числа нейтрофилов, экспрессирующих рецепторы адгезии (CD54), активации (CD71) и связывании ЦИК (CD 16), что может лежать в основе снижения активности поглощения (ФП) и переваривания (СЗФ) поглощенных м/о;
• достоверное уменьшение числа моноцитов, экспрессирующих рецепторы активации (CD71) и увеличение числа моноцитов, вступивших на путь апоптоза (AnV);
• достоверное увеличение числа О-лимфоцитов и лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD34, CD5, CD8, уменьшение числа лимфоцитов, экспрессирующих маркер «хоминга» CD44, увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих CD25, HLA-DR и вступивших на путь апоптоза (AnV);
• достоверное увеличение числа CD20, CD23 позитивных лимфоцитов, концентрации специфических антител, IgM, IgE, ЦИК 3,5% и 5% относительно контрольного уровня.
Комплекс показателей - специфический спектр флогогенных цитокинов, запускающих механизмы хронического воспаления, адаптивные изменения ре-цепторных систем нейтрофилов и моноцитов (включение механизма десенси-тации), повышение уровня специфических антител - наиболее характерен для адаптивного типа иммунного статуса фазы хронического воспаления. В связи с этим данные признаки можно расценивать как общие системно-интегративные критерии хронического воспаления, вне зависимости от вида специфичности гранулематозного процесса.
В то же время выявлены некоторые отличительные особенности хронического воспаления для каждой из этих патологий в отдельности.
Для одной описторхозной инвазии наиболее характерно:
• достоверное снижение числа нейтрофилов, экспрессирующих CD38 и CD lib, но увеличение числа нейтрофилов, вступивших на путь апоптоза (CD95, AnV);
• достоверное снижение числа активированных моноцитов (по уровню экспрессии CD 1 lb, CD 16 и CD23);
• повышение активности иммуногенеза, сопровождаемое достоверным повышением активности дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе (повышение числа CD3 и CD4 лимфоцитов) и В-лимфоцитов в лимфоузлах (повышение числа CD23 позитивных лимфоцитов);
• нарушение дифференцировки лимфоцитов в тимусе - увеличение числа CD3+CD4+CD8+ лимфоцитов или так называемых «двойных позитивов», которые заканчивают свою дифференцировку во вторичных лимфоидных органах и становятся CD3+CD8+ лимфоцитами-супрессорами (А. А. Ярилин, 1999);
• повышение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе -достоверно повышено число лимфоцитов, экспрессирующих маркеры поздней (CD71 и CD70) активации;
• снижение цитотоксической (по уровню экспрессии CD56) и суирессор-ной активность лимфоцитов (в двойной РБТЛ);
• достоверное увеличение числа В2-клеток-памяти (повышение экспрессии CD 10 и CD21), не нуждающихся в поддержке Тх2-лимфоцитов (снижение пролиферативная активность В-лимфоцитов на Тх2-зависимый митоген PWM);
• повышение активности В1-системы иммунитета (повышено число CD20+CD5+ лимфоцитов, уровень IgM), ассоциированной со слизистыми и участвующей в формировании толерантности к антигенам и в репаративных процессах (Г. Ада, А. Рамсей, 2002);
• достоверное повышение уровня ИЛ-6, способствующего негативной регуляции активности специфического иммунного ответа и повышению апоптоза активированных клеток (И.С. Фрейдлин, 2001);
• достоверное снижение уровня кортизола относительно контрольного уровня. v
Наличие своеобразных механизмов управления иммунным ответом при описторхозной инвазии, в том числе преобладание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6, параллельное формирование механизмов специфической толерантности свидетельствуют о переходе фазы хронического воспаления в фазу супрессии специфического иммунитета, то есть о затухании воспалительного процесса. В основе снижения активности специфического иммунитета при описторхозной инвазии может лежать формирование механизмов десенситации рецепторов нейтрофилов и моноцитов, специфической толерантности, что коррелирует с повышенным уровнем противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6 (Goppel-Struebe, Stroebel, 1995; Kolb, Kolb-Bachofen, 1998; Paludan, 1998). Особая роль в этом отводится ИЛ-6, обладающего негативным системным влиянием на специфические иммунные реакции на фоне сниженного уровня кортизола (Кетлинский и др., 1992; Абрамов и др., 2001; Caruso et.al., 1996). При этом формирование механизмов десенситации рецепторных систем нейтрофилов и моноцитов, а также повышенный уровень в системной циркуляции противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-6 могут лежать в основе изменения и снижения активности иммунного ответа на сопутствующие инфекционные антигены.
Для одной туберкулезной инфекции характерно:
• увеличение числа «незрелых» нейтрофилов (достоверно повышена экспрессия маркеров CD34 и CD38), снижение способности к адгезии (по уровню экспрессии CD54, CD44) и уровня их апоптоза (CD95 и AnV);
• увеличение числа «незрелых» моноцитов (экспрессирующих CD34), снижение способности к адгезии (по уровню экспрессии CD1 lb, CD44), повышение их способности к трансформации в макрофаги (по уровню экспрессии CD 16, CD23) и готовности к апоптозу (CD95);
• изменение дифференцировки в тимусе: увеличение числа CD3+CD4-CD8- лимфоцитов или так называемых «двойных негативов», являющихся Т1-лимфоцитами с убТКР и участвующих в цитотоксических реакциях против инфицированных МБТ макрофагов; v
• изменение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе -достоверно снижено число лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней (CD54) и поздней (CD71) активации, что сопровождается снижением уровня ИЛ-2;
• гиперактивация В-системы иммунитета - достоверно повышен уровень иммуноглобулинов всех классов - IgA, IgM, IgG, а также ЦИК всех размеров;
• достоверное повышение уровня кортизола.
Значительное повышение уровня системного ИЛ-1|3 и ИФН-у (в 4 раза относительно контроля) и гиперактивация В-системы иммунитета свидетельствуют о преобладании механизмов специфической активации воспалительного процесса при туберкулезе у детей. Выход в системную циркуляцию «незрелых» ИКК и «двойных негативов» свидетельствует о «несовершенстве» иммунного ответа на МВТ у детей. Высказывается предположение о вероятностном механизме сдвига баланса между саногенезом и патогенезом в сторону патогенеза. Во-первых, это может быть обусловлено задержкой физиологического созревания иммунной системы у детей. Во-вторых, это может быть связано с высокой инфицирующей дозой и токсическим влиянием МВТ, способствующим формированию инфекционной иммуносупрессии. В-третьих, это может быть обусловлено повышенным уровнем кортизола, который способен угнетать иммуногенез на ранних этапах его формирования (В.В. Абрамов и др., 2001). Последнее предположение представляется более вероятным, хотя не исключает предыдул щие.
Проявляется также отличие адаптивного типа иммунного статуса при паразитоценозе и от инфекции и от инвазии:
• достоверное снижение числа нейтрофилов и моноцитов, повышение числа эозинофилов (кл/мкл);
• достоверное повышение фенотипической «зрелости» нейтрофилов (по уровню экспрессии CD34), активности (по уровню экспрессии CD 14, CD71), поглотительной (ФП), переваривающей (СЗФ) активности нейтрофилов и уровня их апоптоза (AnY); \
• достоверное повышение способности моноцитов/макрофагов к связыванию антигенов (по уровню экспрессии CD 14), кооперации с лимфоцитами (CD54, CD38), снижение их способности к активации (CD71) и делению (CD25), повышение готовности к апоптозу (CD95) и уровня апоптоза (AnV);
• достоверное повышение способности лимфоцитов к участию в иммунном ответе на средней (CD25, HLA-DR) и поздней (CD71) стадиях активации, уровня ЦИК 5%, но снижение эффекторной стадии иммунного ответа - снижение титров противоописторхозных и противотуберкулезных антител, и повышение уровня апоптоза (AnV);
• достоверное повышение уровня ИЛ-1 и ИЛ-2, участвующих в формировании иммунного ответа, но снижение уровня цитокинов, участвующих в формировании гранулем - ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4, и значительное повышение уровня ИЛ-6;
• уровень кортизола при паразитоценозе достоверно повышен относительно описторхоза и снижен относительно туберкулеза и соответствует контрольному уровню.
Адаптивный тип иммунного статуса при паразитоценозе в значительной степени отличается от такового при одной инвазии и одной инфекции и выявляет черты, характерные для фазы супрессии специфического иммунитета АСИС и снижения активности хронического воспаления. При этом торможение специфического иммунитета распространяется на формирование реакций иммунного ответа описторхозтюго и туберкулезного генеза, то есть свидетельствует о формировании перекрестной резистентности. Одним из известных негативных регуляторов активности специфических реакций иммунной системы является ИЛ-6 (С.А. Кетлинский и др., 1992; В.В. Абрамов и др., 2001). В этой связи значительное повышение уровня системного ИЛ-6 может лежать в основе снижения активности специфического иммунного ответа через активацию механизма апоптоза активированных ИКК и, таким образом, истощения клона антиген-реактивных лимфоцитов. При этом регуляция хронического воспаления основывается, по-нашему мнению, на балансе про- и противовоспалительных цитокинов ИЛ-Р, ФНО-а/ИЛ-4, ИЛ-6 и стресс-ассоциированного гормона кор-тнзола. В связи с установленным фактом повышения уровня эозинофилов и IgE при изученных гранулематозных патологиях, высказывается мнение об их участии в триггерных механизмах хронического воспаления.
Подобность изменений адаптивных типов иммунного статуса при паразитоценозе «описторхоз-туберкулез» у млекопитающих в модельном эксперименте и у человека, на наш взгляд, свидетельствует о решающем влиянии интегрированного физиологического фона при описторхозной инвазии на формирование реакций хронического воспаления, вне зависимости от вида специфичности гранулематозного процесса.
Таким образом, изучение физиологических механизмов адаптации иммунной системы на модели описторхозной инвазии показало, что иммунная система может служить маркером общего адаптационного процесса при длительной биологической агрессии. Выделенные общие и частные проявления иммунного, цитокинового и гормонального статуса при описторхозной инвазии, туберкулезной инфекции и «микстгранулематозной» патологии «описторхоз-туберкулез» могут служить дифференцировочными критериями стадии хронического воспаления.
Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Каленова, Людмила Федоровна, Тюмень
1. Абарбарчук, А.И. Участие лимфоидиой системы в гуморальной системно-антисистемной регуляции метаболизма / А.И. Абарбарчук, А.П. Парахон-ский // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 32.
2. Абрамов, В.В. Высшая нервная деятельность и иммунитет: коллектив, монография / В.В. Абрамов и др.. Новосибирск: СО РАМН, 2001. -123 с.
3. Абросимова, А.А. Естественные нейротропные аутоантитела в сыворт-ке больных с ишемическим инсультом, эпилепсией и болезнью Паркинсона / А.А. Абросимова, М.А. Соколов, А.Б. Полетаев и др. // Нейроиммунология. -2003.-Т. 1., № 2. С. 9-10.
4. Авдеенко, В.Г. Противотуберкулезные IgE-антитела (I часть). Иммуно-доминантные антигены/ В.Г. Авдеенко, Г.А. Космиади, А.В. Баенкий и др. // Проблемы туберкулеза. 2002а. - № 2. - С. 30-33.
5. Авдеенко, В.Г. Противотуберкулезные IgE-антитела (II часть). Исследование концентрации при различных формах туберкулеза / В.Г. Авдеенко, Г.А. Космиади, А.В. Баенкий и др. // Проблемы туберкулеза. 20026. - № 3. -С. 45-48.
6. Агаджанян, Н.А. Адаптация человека и животных к экстремальным условиям внешней среды: монография / Н.А. Агаджанян. М: Изд-во УДН, 1985. -184 с.
7. Агаджанян, Н.А. Физиология человека: учебное пособие / Н.А. Агаджанян и др.. М.: «Медицинская книга», 2003. - 528 с.
8. Ада, Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ: монография / Г. Ада, А Рамсей. Пер. с англ. -М.: Медицина, 2002. 344 с.
9. Азербаев, Т.М. Влияние описторхоза на характер туберкулиновой чувствительности / Т.М. Азербаев, А.В. Пулысис, О.Ю. Анфилофьева и др. // Актуальные проблемы туберкулеза в Сибири. Томск, 1984. - С. 93-96.
10. Алексеева, М.И. Угнетающее действие сыворотки крови больных некоторыми паразитарными заболеваниями на фагоцитарную активность макрофагов / М.И. Алексеева, Е.К. Боглазова, К.А. Лебедев // Мед. паразитол. и парази-тарн. болезни. 1980. - № 6. - С. 31-33.
11. Альбертинский, Б.И. Опыт анализа защитных функций организма на основе понятий теории регулирования в физиологии / Б.И. Альбертинский, Г.С. Кан, В.Н. Черниговский // Вестник АМН СССР. 1982. - № 5. - С. 72-87.
12. Анохин, П.К. Очерки по физиологии функциональных систем: монография / П.К. Анохин. М.: «МГУ», 1975. - 447 с.
13. Анохин, П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы: монография / П.К. Анохин. -М.: Наука, 1980. 196 с.
14. Астафьев, Б.А. Гельминтозы человека с позиции теории паразито-хозяинных отношений / Б. А. Астафьев // Экология гельминтозов и эпидемиологические (эпизоотологические) особенности гельминтозов в условиях антропо-прессии. М., 1986. - С. 20-38.
15. Астафьев, Б.А. Иммунопатологические проявления и осложнения гельминтозов: монография / Б.А. Астафьев. М., 1987. - 124 с.
16. Астафьев, Б.А. Иммунологические реакции в патогенезе и клинике гельминтозов / Б.А. Астафьев // Иммунологические и биохимические аспекты взаимоотношений гельминта и хозяина. М., 1988. - С. 4-5. '
17. Астафьев, Б.А. Экспериментальные модели паразитозов в биологии и медицине / Б.А. Астафьев, Л.С. Яроцкий, М.Н. Лебедева. — М.: Наука, 1989. -278 с.
18. Атаджанов, МА. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при хроническом стрессе / М.А. Атаджанов, Н.С. Баширова, А.И. Усманходжаева и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1995. - № 1. -С. 46-48.
19. Баяндина Д.Г. Новый зарубежный антигельминтик широкого спектра действия празиквантель / Д.Г. Баяндина, А.И. Кротов, А.И. Черняева // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. - 1981. - № 5. - С. 62-70.
20. Баяндина, Д.Г. Метод повышения воспроизводимости экспериментальной модели описторхоза / Д.Г. Баяндина, Г.Н. Казанцева, А.И. Кротов и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1985. - № 6. - С. 77-79.
21. Белозеров, Е.С. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим описторхозом / Е.С. Белозеров, Е.Г. Филиппов, К.Б. Са-дыков и др. // ЖМЭИ. 1978. - № 2. - С. 78-80.
22. Беклемишев, Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция: монография / Н.Д. Беклемишев. М.,: Медицина, 1986. -256 с.
23. Беклемишев, Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа / Н.Д. Беклемишев // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 15-22.
24. Белоцкий, С.М. Факторы естественной резистентности при инфекциях / С.М. Белоцкий, А.П. Суслов, В.И. Литвинов // Иммунология инфекционного процесса. -М., 1993. С. 72-89.
25. Березанцев, Ю.А. Новые химико-седиментационные методы копроово-скопической диагностики описторхоза и других гельминтозов / Ю.А. Березанцев, Ф.И. Межазакис, И.А. Павлюков // Актуальные проблемы описторхоза. -Томск, 1986.-С. 108-109.
26. Беэр, С.А. Биология возбудителя описторхоза: монография / С.А. Беэр. -М., 2005. -336 с.
27. Беэр, С.А. Роль теоретической паразитологии в прикладных паразито-логических исследованиях / С.А. Беэр, В.А. Ройтман // Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями М., 2001. - С. 32-34.
28. Бодня, Е.И. Соотношение циклических нуклеотидов, гормональных и иммунологических показателей при хроническом описторхозе / Е.И Бодня // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 85.
29. Богоявленский, Ю.К. Микроморфологические и гистохимические исследования тканей Opistorchis felineus после применения антигельминтиков / Ю.К. Богоявленский // Актуальные проблемы описторхоза. — Томск, 1986. С. 8-9.
30. Бронштейн, A.M. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии описторхоза. Сообщение I. Лечение описторхоза в ранней стадии болезни /
31. A.M. Бронштейн, H.H. Озерецковская, В.К. Карнаухов и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. —1980. № 5. - С. 44-48.
32. Бронштейн, A.M. Анализ причин неэффективности лечения описторхоза в очаге этой инвазии / А.М. Бронштейн, Н.Н. Озерецковская, В.Г. Бычков // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1987. - № 2. - С. 22-25.
33. Бурмистрова, А.Л. Иммунный гомеостаз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника: монография/ А.Л. Бурмистрова -Челябинск, 1997.-216 с.
34. Бычков В.Г. Клинико-морфологическая структура суперинвазионного описторхоза / В.Г. Бычков, В.Е. Ярославский, А.Г. Гиновкер и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1984. - № 5. - С. 13-16.
35. Бычков, В.Г. Сопоставление числа описторхисов в организме хозяина и выделяемых яиц с фекалиями / В.Г. Бычков, В.И. Иванских, О.А. Молокова и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1990. — № 2. - С. 14-15.
36. Бычков, В.Г. Снижение воспроизводимости сирийских хомяков к инвазии O.felineus после повторного введения / В.Г. Бычков, В.Е. Ярославский, О.А. Молокова и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1990. - № 4. -С. 36-38.
37. Васильев, А.В. Туберкулез легких, осложненный описторхозом в условиях Крайнего Севера / А.В. Васильев, Р.И. Шендерова, З.И. Гинзбург и др. // Проблемы туберкулеза. 1989. -№ 6. - С. 41 - 43.
38. Васильев, Н.В. Гельминтные инвазии, аллергизация населения и проблемы патоморфоза / Н.В. Васильев // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития. Тюмень, 1991. -С. 29-31.
39. Вейсфейлер, Ю.К. Биология и изменчивость микобактерий туберкулеза и атипичные микобактерии (экспериментальные и клинические исследования): монография / Ю.К. Вейсфейлер. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1975.-216 с.
40. Ветрова, Ю.В. Неспецифические (синтоксические и кататоксические) механизмы адаптации к длительному воздействию холодового раздражителя / Ю.В. Ветрова, О.В. Гуськова-Алексеева, В.Н. Морозов и др. // Вестник НМТ. 2000. - Т. 7, № 3 - 4. - С. 100 - 105.
41. Виноградов, В.В. Стресс: морфобиология коры надпочечников: монография / В.В. Виноградов. Мн: Беларуская навука, 1998. - 319 с.
42. Вихрук, Т.И. Строение тимуса, селезенки и паховых лимфатическихузлов белых крыс при иммунокоррекции в процессе адаптации к физическим нагрузкам / Т.И. Вихрук, М.Г. Ткачук И Архив анат. — 1991. — № 6. — С. 56 61.
43. Власов, В.В. Реакция организма на внешние воздействия: общие закономерности развития и методические проблемы исследования: монография / В.В. Власов. Иркутск: Из-во Иркут. ун-та, 1994. - 344 с.
44. Воложин, А.И. Адаптация и компенсация универсальный биологический механизм приспособления: монография / А.И. Воложин, Ю.К. Субботин. -М.: «Медицина», 1987. -176 с.
45. Гаврилов, Р.И. К вопросу происхождения паразитизма / Р.И. Гаврилов // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 31.
46. Гергерт, В.Я. Иммунология туберкулеза / В.Я. Гергерт // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М: Медицина, 2000. - С. 18-21.
47. Гиг Ван, Дж.П. Прикладная общая теория систем: монография / Дж.П. Гиг Ван.- М.: Мир, 1981. 196 с. (пер. с англ.)
48. Гиновкер, А.Г. Значение инвазионного градиента метацеркариев при описторхозе в эксперименте / А.Г. Гиновкер, Л.П. Костерина, Л.А. Коновалова и др. // Современное состояние проблемы описторхоза. Л., 1981. — С. 103 -109.
49. Гиновкер, А.Г. Закономерности интеграции и дезинтеграции окончательного хозяина и паразита при описторхозе / А.Г. Гиновкер // Описторхоз: Современное состояние проблемы, перспективы развития. — Тюмень, 1991. С. 44-47.
50. Глумов В.Я. Морфогенез и патогенез поражений внутриорганных сосудов печени при описторхозе / ВЛ. Глумов, Г.С. Иванова, Е.Л. Баженов и др. // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 71.
51. Голубев, А.И. Влияние «экологического момента» на ультраструктуру нейронов гельминтов/ А.И. Голубев, Л.В. Малютина // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии. М., 1995. - С. 47 — 48.
52. Голубев, А.И. Ультраструктурные особенности нейронов центральной нервной системы гельминтов как отражение ^паразитического образа жизни /
53. А.И. Голубев, JI.B. Малютина // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 70.
54. Горохов, В.В. Паразитизм как явление биологического прогресса/ В.В. Горохов // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1998. - № 2. - С. 24-27.
55. Гриневич, Ю.А. Методы определения ЦИК / Ю.А. Гриневич, А.И. Алферов //Лаб. дело. 1981. -№ 8. - С. 493.
56. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов: монография / Е.В. Гублер. Л., 1978. - 294 с.
57. Давыдовский, И.В. Проблема причинности в медицине (этиология): монография / И.В. Давыдовский. М.: Гос. изд-во мед. лит., 1962. - 176 с.
58. Даугалиева, Э.Х. Механизм развития клеточного и гуморального иммунного ответа при гельминтозах / Даугалиева, Э.Х. // Гельминтозоонозы меры борьбы и профилактика. - М., 1994. - С. 63 - 65.
59. Джабарова, В.И. Пути повышения эффективности препаратов группы карбаматбензимидазола при экспериментальном многокамерном эхинококкозе //Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -М., 1987.-23 с.
60. Долгушин, И.И. Регуляторные пептиды нейтрофилов (нейтрофилоки-ны) / И.И. Долгушин, А.В. Зурочка, А.В. Чукичев // Иммунология. 1995. - № 4.-С. 40-45.
61. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз: монография / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. Екатеринбург, 2001.-279 с.А
62. Дроздов, В.Н. Описторхоз у детей: монография / В.Н. Дроздов, Н.А. Зубов, Е.Г. Варман-М: Медицина, 1969. 136 с.
63. Дроздов, В.Н. Микст-патология:, описторхоз в сочетании с туберкулезом и хламидиозом / В.Н. Дроздов, А.В. Лысоз, А.И. Новиков // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Новосибирск, 2002. - С. 115
64. Дроздова, Т.Г. Клинико-иммунологическая характеристика описторхоза у детей / Т.Г. Дроздова: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.10. Новосибирск, 1987.- 19 с.
65. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 54 - 58.
66. Ерохин, В.В. Патоморфогенез туберкулеза / В.В. Ерохин // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, 2000. - С. 13-17.
67. Железникова, Г.Ф. Оценка иммунного статуса при острых инфекционных заболеваниях: новый методологический подход / Г.Ф. Железникова // Клиническая лабораторная диагностика. -1999. № 1. - С. 18 - 20.
68. Железникова, Г.Ф. Иммуномодулирующее действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г.Ф. Железникова // Иммунология. 2000. - № 4. -С. 20-24.
69. Завадский, К.М. К проблеме прогресса живых и технических систем /л
70. К.М. Завадский // Теоретические вопросы прогрессивного развития живой природы и техники. JL, 1970. - С. 3 - 28.
71. Зайчик, А.Ш. Нарушения иммунитета и метаболические расстройства: коллектив, монография / А.Ш. Зайчик и др.. СПб.: Изд-во ППМИ, 1995. -202 с.
72. Запарий, С.П. Паразитарные инвазии у детей в г. Омске / С.П. Запа-рий, О.Ю. Старостина, JI.M. Толмачева и др. // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Новосибирск, 2002. - С. 242 - 243. .
73. Захарова, JI.А. Функциональное значение пептидов гипоталамуса, гипофиза и тимуса в регуляции иммунной системы в раннем онтогенезе / Л.А. Захарова, В.Я. Арион, Й.Ю. Ермилова // Аллергология и иммунология. 2004. -Т.5, № 1. - С. 29.
74. Звягина, В.В. Гистологические и гистохимические особенности мета-церкарий возбудителя описторхоза / В.В. Звягина // Гельминтозоонозы меры борьбы и профилактика. - М., 1994. -С. 69 - 71.
75. Золотова, И.А. Показатели фагоцитарной активности у больных токсо-карозом / И.А. Золотова, Н.И. Тумольская, Т.А. Червинская и др. // Мед. па-разитол. и паразитар. болезни. 2002. - № 4. - С. 35 - 36.
76. Зуевский, В.П. Патоморфологические изменения сосудистого русла печени животных различных возрастных групп при экспериментальном описторхозе / В.П. Зуевский, В.И. Лаптина // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 72.
77. Ильинских, Е.Н. Изучение макрофагальной активности у золотистых хомяков на фоне описторхозной инвазии / Е.Н. Ильинских, Д.П. Кудрявцев, Б.В. Шилов и др. // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. -2001.-С. 89.
78. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987.-472 с. (пер. с нем).
79. Казаков, М.А. Влияние IL-la на функциональную активность фагоцитов / А.А. Казаков, М.А. Анциферова // Мед. иммунология. — 2002. — Т. 4, № 2. -С. 122-123.
80. Казначеев, В.П. Адаптация и конституция человека: монография / В.П. Казначеев, С.В. Казначеев. Новосибирск. Сиб. отд-ние, 1986. -120 с.
81. Каплан, Е.Я. Оптимизация адаптивных процессов организма: монография / Е.Я. Каплан, О.Д. Цыренжапова, JI.H. Шантанова. М.: Наука, 1990. - 94 с.
82. Карбышева, Н.В. Иммунный ответ при хроническом описторхозе / Н.В. Карбышева, А.Н. Трунов, И.Н. Киушкина // Актуальные проблемы инфектоло-гии и паразитологии. 2001. - С. 84.
83. Карбышева, Н.В. Экорсол в лечении описторхоза / Н.В. Карбышева, Н.В. Киушкина, С.Ф. Танашкин // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. - С. 91.
84. Карпухина, Н.В. Влияние описторхоза на течение туберкулеза / Н.В. Карпухина, А.В. Козлова, А.В. Челидзе и др. // Новые аспекты проблемы описторхоза. Курган, 1987. - С. 75 - 76.л
85. Кеннеди, К. Экологическая паразитология: монография / К. Кеннеди. М., 1978. - 230 с. (пер. с англ.)
86. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы: монография / С.А Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 255 с.
87. Климович, В.Б. Дискуссионные аспекты эволюционной иммунологии / В.Б Климович // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №2. - С. 123 - 124.
88. Кноринг, В.Е. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких / В.Е. Кноринг, И.С. Фрейдлин, А.С. Симбирцев и др. // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 1. - С. 61 - 68.
89. Коваленко, Ф.П. Экспериментальное обоснование новой концепции патогенеза описторхоза / Ф.П. Коваленко, Е.А. Черникова, В.Ю. Михалев и др. // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. — С. 35 -36.
90. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов: монография / JI.B. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. М.: РГМУ, 2000. - 64с.
91. Когосова, Л.С. Эффективность применения тималина в комплексном лечении больных туберкулезом легких / Л.С. Когосова, Е.Ф. Чернушенко // Проблемы туберкулеза. — 1990. № 10. — С. 29 - 32.
92. Кондинский, Г.В. Паразитоценология: Теоретические и прикладные проблемы / Г.В. Кондинский, Е.С. Шульман // Медицинская паразитоценология -Киев: Наукова думка, 1985. С. 36 -40.
93. Котельников, В.П. Нейрогуморальные механизмы адаптации к крио-травме / В.П. Котельников, В.Н. Морозов // Вестник РАМН. 1992. — № 11-12. -С. 51-57.
94. Кораблев, В.Н. Туберкулез у больных с хроническими трематодозами /В.Н. Кораблев //Проблемы туберкулеза. -1991. -№ 1.- С. 52-54.
95. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система: монография / Е.А. Кор-нева, Э.К. Шхинек Л., 1988.
96. Крыжановский, Г.Н. Нейроиммунопатология: коллектив, монография / Г.Н. Крыжановский и др.. М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003.-438 с.
97. Крылов, Г.Г. Патоморфологические изменения экониши Opistorchis felineus у различных хозяев / Г.Г. Крылов // Паразитологические проблемы больших городов: Материалы научной конференции. — СПб., 1996. — С. 49 50.
98. Крылов, Г.Г. Суперинвазионный описторхоз: пато- и морфогенез осложненных форм и микст-патологии / Г.ГЧ Крылов: автореф.дис. . д-рамед.наук: 03.00.19. / ФГУ «Научный Центр проф. и леч.пит.» ТюмНЦ СО РАМН. М., 2005.-46 с.
99. Кулиева, Н.С. Экспериментальная химиотерапия смешанной инвазии (ниппостронгилез и гименолепидоз) у белых мышей / Н.С. Кулиева: автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 1988.-23 с.
100. Лазовская, А.Л. Факторы патогенности МБТ / А.Л. Лазовская, Л.М. Пинчук // Проблемы туберкулеза. 1988. - № 8. - С. 72 - 76.
101. Лебедев, К.А. Иммунный статус человека. Необходимость системного подхода / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, B.C. Авдеева // Физиология человека. -1989. Т. 15, № 1. - С. 131-142.
102. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике: монография / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Наука, 1990. 224 с.
103. Лебедев, К.А., Иммунная недостаточность (выявление и лечение): монография / К.И. Лебедев, Понякина И.Д. М.: Медицинская книга, 2003. - 443 с.
104. Лебедев, К.А. Интерпретация клинического анализа крови с определением субпопуляций лимфоцитов при воспалении: монография / К.А. Лебедев, Понякина И.Д. // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3, № 1. - С. 50 - 61.
105. Лейкина, Е.С. Иммунитет при гельминтозах / Е.С. Лейкина // Основы общей гельминтологии: Патология и иммунология при гельминтозах. М.: Наука, 1976. - Том III. - С.89-168.
106. Лейкина, Е.С. Стимуляция и супрессия гельминтами иммунных реакций хозяина на гетерологичные антигены. Сообщение II. Иммуносупрессивное действие гельминтов /Е.С. Лейкина // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. -1978. -№ 6. -С. 12-23.
107. Лейкина, Е.С. Современное состояние проблемы иммунологии описторхоза и перспективы ее дальнейшего развития / Е.С. Лейкина // Материалы научной конференции «Современное состояние проблемы описторхоза». Л., 1981.-С. 52-59.
108. Лепехин, А.В. Иммунологические показатели у больных хроническим описторхозом / А.В. Лепехин, Н.С. Бужак, Г.М. Ратнер и др. // Труды Томского медицинского института. 1983. - Т. 32. — С. 170 — 181.
109. Лепехин, А.В. Особенности клинического течения инфекционных заболеваний в природном очаге описторхоза:коллектив. монография / А.В. Лепехин и др. Томск: Издательство Томского университета, 1984. - 104 с.
110. Логачев, Е.Д. Морфофункциональная характеристика органов репродуктивной системы возбудителя описторхоза / Е.Д. Логачев, Л.В. Начева, В.М. Гребенщиков // Актуальные проблемы описторхоза. Томск, 1986. — С. 10 — 11.
111. Линг, Н.В. Стимуляция лимфоцитов: монография / Н.В. Линг. — Москва, 1971.-288 с.
112. Литвинов, В.И. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы / В.И. Литвинов, В.Я. Гергерт // Проблемы туберкулеза. 1999. - № 3.-С.8-11.
113. Лукшина, Р.Г. Клиника, диагностика и лечение некоторых смешанных гельминго-протозойных инвазий человека / Р.Г. Лукшина, И.К. Москаленко, В.А. Коробова и др. // II Всесоюзный съезд паразитологов: Материалы съезда. -Киев, 1983.-С. 196-198.
114. Луценко, Л.И. Гормональная регуляция развития и плодовитости стронгилят / Л.И. Луценко // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии: Материалы научной конференции. -М., 1995. С. 90 - 91.
115. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 48 - 52.
116. Ляшенко, Ю.И., Иванов А.И. Смешанные инфекции: монография / Ю.И. Ляшенко, А.И. Иванов. Л.: Медицина, 1989. - 240 с.
117. Макарков, А.И. Механизмы регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцированного лимфоцита / А.И. Макарков, Г.В. Порядин, Ж.М. Салмаси // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 4 - 8.
118. Матусевич, C.JI. Псориаз и описторхоз: коллектив, монография / Ма-тусевич С.Л. и др. Тюмень, 2000. - 232 с.
119. Маянский, Д.Н. Аварийные рычаги иммунитета / Д.Н. Маянский // 1-й Всесоюзный иммунологический съезд: Материалы съезда. Сочи, 1989. — Т. 1. -С. 75.
120. Маянский, Д.Н. Проблемы иммунитета в общей патологии. Методические аспекты современной иммунологии: монография / Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1991.-117с.
121. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге: монография / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск, 1989. - 117 с.
122. Маянский, А.Н. Современная эволюция идеи И.И.Мечникова о внут-рисосудистом воспалении / А.Н. Маянский // Иммунология. — 1995. № 4. - С. 8-14.
123. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление: монография / Д.Н. Маянский.-М., 1991. 197 с.
124. Маянский, А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогене-тические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. - 2001. - № 2 - С. 53 -63.
125. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии: монография / Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов. Новосибирск, 1997. - 250 с.
126. Медведский, М.А. Роль белков острой фазы воспаления в формирование пути иммунного ответа / М.А. Медведский, А.В. Полевщиков, П.Г. Назаров // Иммунология Урала. 2002. - № 1 (2) - С. 47.
127. Медуницин, Н.В. Приобретенный иммунитет при инфекциях / Н.В. Медуницин // Иммунология инфекционного процесса. М., 1994. - С. 122 -147.
128. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика: монография / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981. - 278 с.
129. Меерсон, Ф.З. Адаптационная медицина. Концепция долговременной адаптации: монография / Ф.З. Меерсон. -М.: Дело, 1993. -138 с.
130. Месарович, М.Д. Теория систем и биология: точка зрения теоретика / М.Д. Месарович // Системные исследования. М., 1970. - С. 152 - 161.
131. Методическое руководство. Применение серологических реакций как дополнительного метода диагностики туберкулеза: / под ред. Э.А. Степановой. -Л., 1981.-16 с.
132. Мигдалович, М.Г. Клиническое значение иммунорегулирующей функции нейтрофилов крови больных описторхозом до и в динамике после лечения бильтрицидом / М.Г. Мигдаловия: автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Челябинск, 1995. 27 с.
133. Михайленко, А.А. Гипотеза пространственно-временной организации функциональной активности иммунной системы / А.А. Михайленко // Медицинская иммунология. 2004. ~ Т. 6. - № 3 - 5. - С. 239 - 240.
134. Моисеенко, А.В. Сочетанное течение дизентерии с описторхозом / А.В. Моисеенко: автореф. дисс. . докт. мед. наук. Томск, 1986. - 32 с.
135. Морозов, В.Н. Системные механизмы адаптации при криовоздействи-ии и способы их коррекции / В.Н. Морозов: автореф. дисс. . докт. мед. наук. -Тула, 1999.-45 с.
136. Морозов, В.Н. Роль синтоксических программ адаптации в предупреждении крионекрозов / В.Н. Морозов, А.А. Хадарцев // Вестник НМТ. 1998. -Т. 5.-№ 3-4. — С. 38 — 41.
137. Морозов, В.Н. Адаптационные возможности организма человека в длительному воздействию холодового раздражителя / В.Н. Морозов, В.Э. Фри-зен // Вестник НМТ. 1999. - Т. 6, № 1. - С. 84 - 87.
138. Морозов, С.Г. Аутоантитела к белкам ткани мозга при патологии нервной системы / С.Г. Морозов, Б.Б. Гнеденко, Л.Ф. Панченко и др. // Ней-рохимия. 1996. - № 2. - С. 98 - 102.
139. Мошковский, Ш.Д. Элементы патогенеза гельминтозов / Ш.Д. Мош-ковский // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1959. - Т.28, № 6. - С. 717727.
140. Назаров, П.Г. Холинергические пути иммунорегуляции / П.Г. Назаров // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 12.
141. Налобин, А.В. К вопросу о функциональном состоянии коры надпочечников у больных описторхозом / А.В. Налобин // Сборник трудов Тюменского гос. мед. института. Тюмень, 1968. - Т. 1. - С. 466 - 467.
142. Несмеянов А.А. Белки и пептиды: монография / А.А. Несмеянов. — М., 1995.-Т. 1.-214 с.
143. Никоненко, Б.В. Модели и подходы для изучения иммунитета при инфекциях / Б.В. Никоненко, Д.А. Адамбеков // Иммунология инфекционного процесса. М., 1994. - С. 29 - 39.
144. Озерецковская, Н.Н. Формирование патологического процесса в острой и хронической фазах гельминтозов / Н.Н. Озерецковская // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1970. -№ 5. - С. 515 — 525.
145. Озерецковская, Н.Н. Иммунологические факторы в восприимчивости к паразитарным болезням, их патогенезе и клинике / Н.Н. Озерецковская // Мед. паразитол. и паратитарн. болезни. 1981. — № 6. - С. 12-18.
146. Озерецковская, Н.Н. Клинические проблемы описторхоза. Результаты исследований в 11 пятилетке и их направление в следующем пятилетии / Н.Н. Озерецковская // Актуальные проблемы описторхоза. Томск, 1986. - С. 52 -54.
147. Озерецковская, Н.Н. Биологические аспекты терапии паразитарных болезней / Н.Н. Озерецковская // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1990.5.-С. 21-25.
148. Озерецковская, Н.Н. Толерантность к антигенам описторхисов: иммунитет или генетика / Н.Н. Озерецковская, Э.Е. Шуйкина, С.Б. Парфенов // Описторхоз. Современное состояние проблемы, перспективы развития. — Тюмень, 1991.-С.171-174.
149. Озерецковская, Н.Н. Эозинофилия крови и иммуноглобулинемия Е: особенности регуляции при гельминтозах и аллергических болезнях / Н.Н. Озерецковская // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни 1997. -№ 2. — С. 3 - 9.
150. Озерецковская, Н.Н. Подходы отечественной школы паразитологов-иммунологов к терапии паразитарных болезней / Н.Н. Озерецковская // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1998. - № 2. - С. 12 - 15.
151. Орлов, М.Д. Перспективы изучения описторхоза у детей с позиции мембранной патологии / М.Д. Орлов, Э.А. Кашуба, Л.Ф. Чернецова и др. //
152. Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии: Материалы первой Международной юбилейной конференции, 110-летию со дня открытия проф. К.Н. Виноградовым сибирской двуустки у человека. 2001. - С. 72 - 73.
153. Осипов, С.Г. Методы определения ЦИК (обзор литературы) / С.Г. Осипов, В.В. Еремеев // Лаб. дело. 1983. - № 11. - С. 3 - 9.
154. Павлов, Б.А. Острый описторхоз: монография / Б.А. Павлов. Томск: Изд-во Томского университета. - 1990. - 144 с.
155. Павловский, Е.Н. Современное состояние учения о природной очаговости болезней человека / Е.Н. Павловский // Природноочаговые болезни человека. М., 1960. - С. 6 - 40.
156. Павловский, М.П. Влияние спленэктомии на иммунологическую реактивность / М.П. Павловский, С.Н. Чуклин, Г.Л. Орел // Хирургия. 1993. - № 6. -136-141.
157. Панин, Л.Е. Биохимические изменения стресса: монография / Л.Е. Панин. Новосибирск, 1987. - 197 с.
158. Пекло, Г.Н. Влияние описторхозной инвазии на показатели поствакцинального иммунитета к брюшному тифу, выраженность и частоту прививочных реакций / Г.Н. Пекло: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 1973. -33 с.
159. Пекло, Г.Н. О патогенетической роли воспаления при описторхозе / Г.Н. Пекло, Г.В. Кондинский // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии: Материалы научной конференции. — М., 1995. — С. 121 -122.
160. Петров, Р.В. Диагностика иммунологических состояний на основании баланса в функционировании компонентов иммунной системы / Р.В. Петров, К. А. Лебедев // Иммунология. 1984. - № 6. - С. 38 - 43.
161. Петров, Ю.Ф. Роль фасциол в возникновении неспецифических реакций на туберкулин / Ю.Ф. Петров, Е.Ф. Мужжавлев, Х.С. Абдуллаев // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии: Материалы научной конференции. М., 1995. - С. 35 — 36.
162. Перевозчикова, Н.Г. Цистицеркоз печени как модель саморегулирующейся паразитарной системы / Н.Г. Перевозчикова, О.В.л
163. Иванова // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии: Материалы первой Международной юбилейной конференции, 110-летию со дня открытия проф. К.Н. Виноградовым сибирской двуустки у человека. 2001. - С. 32.
164. Плотников, Н.Н. Описторхоз: монография / Н.Н. Плотников. Изд-во АМН СССР. М., 1953. - 154 с.
165. Подклетнова, Л.Ф. Хозяино-паразитные отношения и гетерологичный иммунитет при описторхозе под влиянием суперинвазии и других дополнительных воздействий / Л.Ф. Подклетнова: дис . канд. биол. наук: 03.00.19. -Защищена 11.05. 2001. Тюмень, 2001.-152 с.
166. Покровский, В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс: коллектив, монография / В.И. Покровский и др. -М, 1979. 280 с.
167. Покровский, В.И. Иммунный статус больных инфекционной патологией, проблемы иммунотерапии инфекций / В.И. Покровский, В.И. Литвинов,
168. B.Я. Гергерт и др. // Иммунология инфекционного процесса. М., 1993. - С. 210-221.
169. Покровский, В.И. Инфекционный процесс / В.И. Покровский, И.В. Рубцов // Иммунология инфекционного процесса. — М., 1993. С. 10-28.
170. Полетаев, А.Б. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза: монография / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. -М.: Медицина, 2002. 168 с.
171. Помогаева, А.П. Клиника и иммунный статус детей больных описторхозом / А.П. Помогаева // Научные основы оздоровительной работы при гель-минтозах и некоторых арбовирусных инфекциях: Материалы научной конференции. Омск, 1989. - С. 148 - 153.
172. Порядин, Г.В. Иммунная система и воспаление / Г.В. Порядин, Ж.М. Салмаси, А.Н. Казимирский / Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармокологии: Материалы 5-о конгресса. М., 2002. — Том 1.1. C. 269-280.
173. Пособие. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека: пособие для врачей-лаборантов. М., 2001. 53 с.
174. Постникова, Т.Ф. Иммунологическая реактивность хозяина при описторхозе /Т.Ф. Постникова: автореф. дисс. . канд. биол. наук. 1988.-22 с.
175. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34 - 40.
176. Пустовалова, В.Я. Описторхоз как государственная и международная проблема гельминтологии / В.Я. Пустовалова, Т.Ф. Степанова, В.Г. Филатов и др. // Доктор Лэндинг. 1994. - № 3. - С. 20 - 22.
177. Приймак, А.А. Туберкулез и вакцинопрофилактика / А.А. Приймак, А. А. Аксенова, Т.С. Радина и др. // Проблемы туберкулеза. 1992.-№ 1-2. - С. 56-57.
178. Пронин, А.В. Функциональная активность иммунокомпетентных клеток у крыс при экспериментальной инфекции Micoplasma arthritidis / А.В. Пронин: автореф. дисс. . канд. биол. наук. -М., 1981. 25 с.
179. Ройт, А. Иммунология: монография / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл.- Изд-во «Мир». 2000. - 592 с. (пер. с англ.)
180. Румянцев, С.Н. Конституционный иммунитет и его молекулярно-экологические основы: монография / С.Н. Румянцев. 1983. —209с.
181. Русакова, Л.И. Эффективность противотуберкулезной терапии у больных детей с сочетанной патологией «туберкулез-описторхоз» / Л.И. Русакова: автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1992.-26 с.
182. Рычагова, И.Г. Клеточные механизмы противопаразитарной защиты при инвазии описторхисами / Рычагова И.Г., Симон Ж.Т., Бычков В.Г., и др.- Тюмень, 1994. С. 2 - 8. (Деп. в ВИНИТИ).
183. Сапин, М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит: монография / М.Р. Сапин, Д.Б. Никтюк. М.: АПП «Джангар». - 2000. - 184 с.
184. Саркисов, Д.С. Об антагонистической регуляции функций как важнейшем механизме поддержания гомеостаза / Д.С. Саркисов // Клиническая медицина. 1990. - Т. 58, № 8. - С. 7 - 12.
185. Саркисов, Д.С. Общая патология человека: учебное пособие / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров. М., 1997. - 608 с.
186. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме: монография / Г. Селье. М.; Наука.-1960.-254 с.
187. Селье, Г. На уровне целого организма: монография / Г. Селье. М.: Наука. 1972. - 123 с.
188. Селье, Г. Стресс без дистресса: монография / Г. Селье. М.: Прогресс, 1982.-127 с.
189. Сепиашвили, Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 2. - С. 5 -14.
190. Сепиашвили, Р.И. Основы физиологии, иммунной системы: монография / Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина-Здоровье, 2003. - 240 с.
191. Сергиев, В.П. Регистрируемая и истинная распространенность паразитарных болезней / В.П. Сергиев // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. -1991.-№2.-С. 5-8.
192. Сергиев, В.П. Значение паразитарных болезней в патологии человека / В.П. Сергиев, Малышев Н.А., Дрынов И.Д. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. 4. - С. 4 - 8.
193. Серов, В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени: монография / В.В. Серов, К. Лапиш. -М. 1989. - 211 с.
194. Сидорова, Е.В. Королевство В-лимфоцитов / Е.В. Сидорова // Медицинская иммунология. ~ 2004. Т. 6., № 3 - 5. - С. 176 - 185.
195. Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты: коллектив. монография: под редакций В.А. Козлова, С.В. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004.-324 с.
196. Скрябин, К.И. Описторхоз как санитарная социально-экономическая проблема Советского Севера / К.И. Скрябин // Мед. паразитология. 1932. -Т.1, Вып. 3 -4. — С. 120-121.
197. Степанова, Т.Ф. Описторхоз: новые взгляды на инвазионную болезнь, основы клинической реабилитации, методологию крупномасштабных оздоровительных работ: монография / Т.Ф. Степанова. — Тюмень 2002. - 196 с.
198. Стрелис, А.К. Некоторые особенности течения туберкулеза легких в сочетании с хроническим описторхозом / А.К. Стрелис, А.И. Задорожний, М.А. Кузьмичев и др. // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1985. - № 5. -С. 11-13.
199. Судаков, К.В. Функциональные системы организма в норме и патологии / К.В. Судаков // Экспериментальная и прикладная физиология. Системные механизмы реабилитации. М., 1993. - Т. 2. - С. 17 - 33.
200. Судаков, К.В. Информационные свойства функциональных систем: теоретические аспекты / К.В. Судаков // Вестник РАМН. 1997. - № 12. - С. 4
201. Судаков, К.В. Теория функциональных систем: новый подход к системе интеграции физиологических процессов в организме / К.В. Судаков // Российский физиологический журнал им. ИМ.Сеченова. — 2002. Том 88. - № 12. -С. 1590-1599.
202. Суховей, Ю.Г. Роль некоторых иммунорегуляторных механизмов в патогенезе, клинике и исходах описторхозной инвазии / Ю.Г. Суховей: автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 1993. — 18 с.
203. Суховей, Ю.Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалительных заболеваниях часто и длительно болеющих лиц / Ю.Г. Суховей: автореф. дисс. докт. мед. наук. Новосибирск, 1998. - 37 с.
204. Суходолова, Г. Адаптационно-компенсаторные возможности детского организма при отравлении амитриптилином / Г. Суходолова, Е. Неудахин, М. Фридлянд и др. // Ж. Врач. 1994. - № 7. - С. 17 - 18.
205. Титова, Е.Н. Фагоцитоз у детей малых народов Севера / Е.Н. Титова, И.И. Балашева // Клиническая иммунология и аллергология: Материалы областной научно-практической конференции. — Томск, 1995. С. 43 - 44.
206. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы. Нейтрофилы: монография / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука. - 2000. - Т. 1. - 130 с.
207. Трунов. А.Н. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях: монография / А.Н. Трунов. Новосибирск. - 1997. - 145 с.
208. Урсов, И.Г. Профилактика туберкулеза: монография / И .Г. Урсов. -Новосибирск, 1991. 220 с.
209. Филиппов, Е.Г. Клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет при хроническом описторхозе / Е.Г. Филиппов // Материалы III объединенного съезда гигиенистов, микробиологов и инфекционистов Казахстана. Алма-Ата, 1980. - Т. 3.-С. 215-216.
210. Фонталин, Л.Н. Иммунологическая толерантность: монография / JI.H. Фонталин, JI.A. Певницкий. -М.: Медицина, 1978. 284 с.
211. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: монография / И.С. Фрейдлин. СПб, 1998. - 231 с.
212. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспалитель-ных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. -1999. № 5. - С. 28 - 32.
213. Фрейдлин, И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И.С. Фрейдлин // Иммунодефицитные состояния. СПб: Фолиант, 2000. - С. 17 -89.
214. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы. Моноциты: монография / И.С. Фрейдлин, АЛ. Тотолян. СПб.: Наука. - 2000. - 100 с.
215. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы. Лимфоциты: монография / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - 390 с.
216. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы: монография / P.M. Хаитов. М., ВИНИТИ РАН, 2001. - 224 с.
217. Хаитов, P.M. Генетика иммунного ответа / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 13 - 15.
218. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995. - № 4. -С. 3-8.
219. Хаитов, P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 14 - 17.
220. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / Р.М Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61 - 64.
221. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2001.-№ 4. - С. 4-6.
222. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология: монография / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. - 219 с.
223. Хайдарлиу, С.Х. Нейромедиаторные механизмы адаптации: монография / С.Х. Хайдарлиу. Кишинев: «Штинца», 1989. - 180 с.
224. Чарыев, О. Иммунотерапия эхинококкоза овец / О. Чарыев // Материалы докладов научной конференции «Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и терапии». М., 1995. - С. 189 - 190.
225. Чередеев, А.Н. Патогенетический принцип оценки иммунного статуса / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Клиническая лабораторная диагностика. -1997. -№ 7. С. 31-35.
226. Черешнев, В.А. Физиология иммунной системы и экология / В.А. Че-решнев, Н.Н. Кеворков, С.В. Бахметьев и др. // Иммунология. 2001. — № 3. -С. 12-16.
227. Черешнев, В.А. Иммунофизиология: монография / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедев. Екатеринбург: УрО РАН. - 2002. -258 с.
228. Черешнев, В.А. Адренергические механизмы реализации эффектов глюкокортикоидов на иммунный ответ / В.А. Черешнев, С.Ю. Шилов, Ю.И. Шилов // Аллергология и иммунология. — 2004. — Т.5, № 1. — С. 324.
229. Черешнев, В.А. Иммунофизиология: проблемы и перспективы развития / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков // Медицинская иммунология. ~ 2002. — Т.4, №2.-С. 135-136.
230. Черкасский, Б.Л. Системный подход в эпидемиологии: монография / Б.Л. Черкасский. -М.: Медицина, 1988. -288 с.
231. Черногорюк, Г.Э. Антигельминтная эозинофилия и ее влияние на ассоциированность заболеваний легких и желудка с хроническим описторхозом /а
232. Г.Э. Черногорюк, Ф.Ф. Тетенев, Т.Н. Бодрова и др. // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии: Материалы международной юбилейной конференции.-2001.-С. 85.
233. Чернушенко, Е.Ф. Поиск путей повышения эффективности противотуберкулезной ревакцинации детей с иммунной недостаточностью / Е.Ф. Чернушенко, Л.П. Кадан, И.Ф. Круглова и др. // Проблемы туберкулеза. 1996. -№1.- С. 29-32.
234. Чернух, A.M. Эксперимент, экспериментатор и клиника заболеваний человека / A.M. Чернух // Биологическая характеристика лабораторных животных и экстраполяция на человека экспериментальных данных. М., 1980. - С. 5 -6.
235. Черных, Е.Р. Субпопуляцнонная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких / Е.Р. Черных, JI.B. Сахно, М. А. Хонина и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 7. - С. 43 -48.
236. Чернышева, О.Н. Закономерности адаптации иммунной системы / О.Н. Чернышова, С.И. Ткач, С.Д. Чернова // Аллергология и иммунология. -2004.-Т. 5,№ 1.-С, 48.
237. Чижевский, A.JI. Земное эхо солнечных бурь: монография / A.JI. Чижевский, М, 1976. — 127 с.
238. Чиркин, В.В. Вторичные иммунодефицита: монография / В.В. Чир-кин, В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов. -М.: Медицина, 1999. 248 с.
239. Чуйкова, К.И. Метод прогнозирования затяжного течения псевдотуберкулеза у лиц с хроническим описторхозом / К.И. Чуйкова // Клиническая иммунология и аллергология: материалы областной научно-практической конференции. Томск, 1995. - С. 49.
240. Шевырева, М.П. Паразитарные болезни: профилактика, а не смерть / М.П. Шевырева // Врачебная газета. 2002. - № 8. - С. 6 - 7.
241. Шмальгаузен, И.И. Интеграция биологических систем и их саморегуляция / И.И. Шмальгаузен. Бюлл. МОИП, Отд. биол. - 1961. - Т. 66. -№2.-С. 118-133.
242. Шонин, A.JI. Клинико-иммунологическая характеристика резидуаль-ной фазы описторхоза / A.JI. Шонин: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 1998.-24 с.
243. Шубик, В.М. Иммунная система человека в экстремальных климато-экологических условиях / В.М. Шубик, С.В. Петленко, B.C. Смирнов // Имму-нодефицитные состояния. СПб: «Фолиант», 2000. - С. 237-292.
244. Шуцкая, Е.И. Особенности клиники и лечения туберкулеза у больных описторхозом / Е.И. Шуцкая, В.В. Колпакова // Проблемы туберкулеза. 1985. - № 6. - С. 54-58.
245. Юшков, Б.Г. Иммунная система и регуляция физиологических функций: монография / Б.Г. Юшков, В.А. Черешнев, В.Г. Климин, М.В. Черешнева. -Екатеринбург, 2001. — 74 с.
246. Яблоков, Д.Д. Описторхоз человека: монография / Д.Д. Яблоков. — Томск, 1979.-238 с.
247. Ярилин, А.А. Основы иммунологии: монография / А.А. Ярилин. — М., 1999.-606 с.
248. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилина и др. // Медицинская иммунология. 2000. - Т.2., № 1. -С. 7-16.
249. Adler, F.L. Competition of antigens / F.L. Adler // Progr. Allergy. 1964. -Vol. 8.-P. 41-51.
250. Agematsu, K. CD27: a memori B-cell marcer / K. Agematsu, S. Hokibara, H. Nugomo, A. Komiyama // Immunol. Todey. 2000. - Vol. 21. - P. 204 - 206.
251. Aggarwal, B. Cytokines: from clones to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 292. - P. 335 - 345.
252. Andreassen, J. Concomitant immunity in adult tapeworm infections / J. Andreassen // VII European multicolloqium of Parasitology. Parma, 1996. - P. 175.
253. Arend, W.P. Effects of immune complexes on production by human monocytes of interleukin / W.P. Arend, F.G. Toslin, R.T. Massoni // J.Immunol. 1985. -Vol. 134. - № 6. - P. 3868 - 3875.
254. Assunta, M.M. Blood IgA, IgM, IgE levels are influenced by sex and HLA phenotip / M.M. Assunta, T. Stella, C. Calogero // Exp.and Clin. Immunogenet. -1989.-№4.-P. 251-257.
255. Babior, B.M. The respiratory burst oxidase / B.M. Babior // Hematol. Oncol. Clin. Nopth. Am. 1998. - Vol. 2. - P. 201 - 212.
256. Bacon, K. Chemokines in disease models and Pathogenesis / K. Bacon, J. Oppengeim // Cytokine and Growth Factor Rewiews. 1998. - Vol. 9. - P. 167 -173.
257. Baron, S. The interferons', mechanisms of action and clinical applications / S. Baron, S. Tyring, W. Fleischmann et.al. // JAMA. 1991. - Vol. 266. - P. 1375 -1384.
258. Barnes, P. Tuberculosis: Pathogenesis. Protection, and Control / P. Barnes, R.L. Modlin, J.J. Ellner//Ed. B. Bloom. Washington, 1994. -P. 417-435.
259. Belton, E. Secretion of cytokines by human macrophages upon infection by pathogenic mycobacteria / E. Belton, L. Horgen, N. Rastogi // Microb. Pathog. -2000. Vol. 28, N. 5. - P. 313 - 318.
260. Bloom, B.R. Immunology of bacteria and parasites / B.R. Bloom // Immunol. Today. 1989. -V. 10, N12. -P.397-399.
261. Blotta, M.H. Corticosteroids ingibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes / M.H. Blotta, R.N. DeKruyff, D.T. Umetsu // J. Immunol. 1997. - V. 158. - N. 12. - P. 5589-5595.
262. Bnogal, B.S. Immunobiology of parasites / B.S. Bnogal et.al. // Copenhagen: Munksgaard., 1989. 207 p.
263. Bona, C. Textbook of immunology / C. Bona, F. Bonilla. Amsterdam, 1996.-406 p.
264. Butterworth, A.E. Human immunity to schistosomes: some questions / A.E. Butterworth // Parasitol. Today. 1994. - № 10. - P. 378 - 379.
265. Callard, R. The cytokine. Facts book / R. Callard, A. Gearing. London, 1994.-265 p.
266. Carding, S. Cytokines in T cells development / S. Carding, A. Hayday, K. Bottomly // Immunology Todey. -1991. Vol. 12. - P. 239 - 244.
267. Caruso, C. Citocine production pathway in the elderly / C. Caruso, G. Candore, D. Cigna et. al. // Immunol. Research. 1996. - Vol. 15. - P. 84 - 90.
268. Carvalho, E.M. Immunology of strongyloidiasis / E.M. Carvalho // 8-th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994. - P. 29.
269. Cassatella, M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils / M.A. Cassatella // Immunol. Nodey. 1995. - Vol. 16. - P. 21 - 26.
270. Clark, I.A. Nitric oxide and parasitic disease / LA. Clark, K.A. Rockett // Adv. Parasitol. 1996. - № 37. - P. 1 - 58.
271. Clark, E. How В and T cells talk to each other / E. Clark, J. Ledbetter // Nature. 1994. - Vol. 367. -P. 425 -427.
272. Clark, W.M. Reduction of central nervous system ischemic injurj by monoclonal antibody to intercellular adhesion molecules / W.M. Clark, K.P. Madden, R. Rothlein, J.A. Ziven // J. Neurosurg. 1991. - Vol. 75. - P. 623 - 627.
273. Coffman, R.J. Antibody to interleukin-5 inhibits helminthinduced eosino-philia in mice / R.J. Cofftnan et.al. // Science. 1989. - № 4915. p. 308 - 310.
274. Correa-Olivera, R. Schistosomiasis cyto-kines and human immune response to Schistosoma mansoni antigens / R. Correa-Olivera, L.C.C. Malaquias, P.L. Falcao, et.al. // Abstract of 8th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994.-P. 29.
275. Dampney, R. A. L. Funccional organization of central pathway regulating the cardovwascular system / R. A. L. Dampney // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74, № 2.-P. 323-356.
276. Dannenberk, A.M. Immune mechanisms in pathogenesis of pulmonary tuberculosis / A.M. Dannenberk // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol.11. - Suppl.2. -P.5369-5378.
277. Delespesse, G. The low-affinity receptor for IgE / G. Delespesse, M. Sar-fati, C. Wu et. al // Immunol. Rev. 1992. - Vol. 125. - P. 77- 83.
278. Diab, M. Modulation of cell-mediated immunity in mici with chromic unisecsual jr bisexual Schistosoma mansoni cercarial infection / M. Diab, K. Kamal et. al. //Ann.trop.Med.ParasitoL 1993. - Vol. 83, N1. -P.25-30.
279. Dixon, J.B. Host metacestode interplay: the role of macrophagesi / J.B. Dixon// 8-th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994. -P.48.
280. Doherty, T.M T-cell regulation of macrophage function / T.M. Doherty // Current opinion in immunol. 1995. - Vol. 7. - P 400 - 404.
281. Douwas, G.S. Natural mycobactericstatic activity in human monocyte-derived adherent cells / G.S. Douwas, E.M. Berger et. al. // Amer. Rev.Resp.Dis. -1986. Vol.134, N1. -P.44-48.
282. Dugas, N. Regulation by endogenous interleukin-10 of the expression of nitric oxide synthase induced after ligation of CD23 in human monocytes / N. Dugas, M. Palacios-Calender, B. Dugas et. aL. // Cytocines. 1998. - Vol. 10. - P. 680 -689.
283. Gasser, A. Generation of multinucleated giant cells in vitro by culture of human monocytes wich cytokine-cnitaining supernatants / A. Gasser, J. Most // Infect. and hnmun. -1999. Vol. 67. - P. 417 - 420.
284. Gillespie, M. Interleukin-18: perspectives on the newest interleukin / M. Gillespie, N. Horwood // Citokine and Growth Factor Reviews. 1998. - Vol. 9. - P. -109-116.
285. Glatman-Freedman, A. Serum Therapy for tuberculosis revisted: reapprisal of the role of antibody-mediated immunity against Mycobacterium tuberculosis / A. Glatman-Freedman, A. Casadewall // Clin. Microb. Rev. 1998. - Vol. 11; - P. 514 -532.
286. Glen, J. Manual of Allergy and Immunology / J. Glen, Ir.M.D. Lowlor, J. Thomas et.al. // Brondi and Company Boston / New York / Toronto / London. 1995.
287. Goodnow, C.C. Altered immunoglobulin expression end functional silencing of self-reactive В lymphocytes in transgenic mice / C.C. Goodnow, J. Crosbie, S. Adelstein et. al. // Nature. 1988. - Vol. 334. - P. 676 - 682.
288. Goodnow, C.C. Induction of self tolerance in mature peripheral В lymphocytes / C.C. Goodnow, J. Crosbie, H. Jorgensen et.al. // Nature. 1989. - Vol. 342. -P. 385-391.
289. Golding, S. Tenidap-modulated proinflammatory cytokine activation of a monocyte cell line / S. Golding, P. Emery, S. Young // J. Immunol. 1995. - Vol. 154.-P. 5384-5390.
290. Goppelt-Struebe, M. Synergistig induction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) by platlet-derived growth factor and IL-1 / M. Goppelt-Struebe, M. Stroebel // FEBS Letters. 1995. - Vol. 374. - P. 375 - 378.
291. Gottstein, B. Protective immune mechanisms against echinococcus multilo-cularis / B. Gottstein // Abstract of 8th International Congress of Parasitology. Izmir. -1994.-P. 47.
292. Gowen, J.W. Humoral and cellular elements in natural and acquired resistance to typhoid / J.W. Gowen // Amer. J. Human Genet. 1992. - Vol. 4. - P. 285 -302.
293. Grelli, S. Early phase of Thl/Th2 switch during experimental Schistosoma mansoni infection in mice / S. Grelli, C. Mattencci, A. Ghoneim et. al. // VII European multicolloqium of Parasitology-Parma, 1996.-P. 177.
294. Gresel, D. Asingle immunization protects rats against mansoni: Role of IgA antibodies / \D. Gresel, J.-M. Balloul, et. al. I I Bull.Soc.fr.parasitoL 1990. - I, Suppl. №1. -P.642.
295. Hamburger, J. A granuloma inducing egg antigen of Schistosoma mansoni: synthesis in egg culture end by cell free translation / J. Hamburger // 8-th International Congress of Parasitology. Ismir, 1994. - P. 205.
296. Hirata, M. Immunogljbulins inside Schistosoma japonicum eggs from the liver of mice / M. Hirata, T. Hieda, H. Tsutsumi // J. Parasitol. 1986. - Vol. 72. - N 4. — P.578-582.
297. Eisenstein, Т.К. Immunity to Salmonella infection // Host defences to intracellular pathogens / Т.К. Eisenstein, B.M. Sultzer et. al.- N.-Y.: Plenum Publ. Corp.-1983.-P. 261-296.
298. Ellner, J.J. Dichotomies in the reactivity to worm antigen in human Schi-somiasis mansoni / J.J. Ellner // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. - P. 1351 - 1359.
299. Ellner, J.J. Review: the immune response in human tuberculosis / J.J. Ellner //J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. P. 1351 - 1359.
300. Ellner, Y.J. Immunologic aspects of mycobacterial ifections / Y.J. Ellner, R.S. Wallis // Rev.Infect.Dis. 1989. - Vol. 11, N 2. - P. 455 - 459.
301. Ierne, N.K. Plague formation in agar by single Antibody-producing cell / N. K. Ierne, A. Nordin // Science. 1963. - Vol. 140. - P. 405 - 406.
302. Ischikawa, N. Immune control of goblet cell responses to intestinal nematode infections / N. Ischikawa, D. Wakelin, I. Mahido // VII European multicollo-qium of Parasitology -Parma, 1996.-P. 177.
303. Jakson A. Basic phenotyping of lymfocites: Selection and testing of grents and interpretation of data / A. Jakson // Clin. Immunol. Newslett. 1990. - N 10. - P. 43-55.
304. Janewey, Ch. Immunobiology / Ch. Janewey, P. Travers. London: Current Biology Ltd. - 1994. - 480 p.
305. Janewey, Ch. Immunobiology: the immune system in health and disease / Ch. Janewey, Travers P. Travers, M. Walport, J. Capra. London, 1999. - 635 p.
306. Juffermans, N.P. Inerleukin-1 signaling is essential for host defense during murine pulmonary tuberculosis (In Process Situation) / N.P. Juffermans, S. Florquin, L. Camaglio // J.Infect.Dis. 2000. - Vol. 182, N. 3. - P. 902 - 908.
307. Felleisen, R. Cellular immune response in alveolar echinococcosis to recombinant antigens / R. Felleisen, V. Limmerman, N. Muller, B. Gottstein // Abstract of 8lh International Congress of Parasitology. Izmir. 1994. - P. 155.
308. Fenton, M.J. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes / M.J. Fenton, M.W. Vermeulen // Inf. Immunol. 1996. - Vol. 64. - P. 683-690.
309. Flisser, A. Immune response to intestinal taeniasis in the hamster model for Taenia solium / A. Flisser, G. A vita, J. Amfrosio et. al. // 8-th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994. - P. 30.
310. Florine, J. van Milligen. Resistaute against Fasciola hepatica at gut level: eosinofilis, IgGl and IgG2a surround the parasite in the gut wall of immune rats /
311. Florine J. van Milligen, Ian B.W.J. Cornelissen et.al. // VII European multicolloqium of Parasitologi. Parma, 1996. - P. 182.
312. Frank, M. The role of complement in inflammation and phagocitosis / M. Frank, L. Fries //Immunol. Todey. 1991. - Vol. 12. - P. 322-328.
313. Fridman, W. Fc-receptors and immunoglobulin binding factors / W. Frid-man // FASEB. J. -1991. Vol. 5. - P. 2684 - 2689.
314. Khalife, J. Functional role of human IgG subclasses in eosinophil-mediated killing of Schistosomulo of Schistosoma mansoni / J. Khalife // J.Immunol.- 1989. -N 12. -P.4422 4427.
315. Khalife, J. Immunity in human Schistosomiasis mansoni: functional role of IgG subclasses / J. Khalife //Bull. Soc.fr. Parasitol. 1990. - I. Suppl., N 1. - P. 531.
316. Kalgina, G. Cell immunity in patients with chronic opisthorchiasis in the early period after biltricide treatment / G. Kalgina, T. Stepanowa et. al. // Abstracts of VII European Multicolloqium of Parasitology. Parma. 1996. - Vol. 38., N1-2.-P. 202.
317. Kaufman, S.H.E. Immunity to intracellular microbial pathogens /S.H.E. Kaufman // Immunology Today. 1995. - Vol. 16, № 7. - P. 338 - 342.
318. Kolb, H. Nitricoxide in autoimmune disease: citotoxic or regulatory mediator? / H. Kolb, V. Kolb-Bachofen // Immunol. Todey. 1998. - Vol. 19. - P. 556 -562.
319. Krahenbuhl, J. L. Role of micobacterial constituents in regulation ofAmacrophage effector function. In: Virulence mechanisms of bacterial pathogens / Krahenbuhl J. L. // ASM Press, Washington, 1995. P. 97 - 114.
320. Krischnaswamy, G. Human endothelium as a source of multifunctional cytokines: molecular regulation and possible role in human disease / G. Krischnaswamy, J. Kelley, L. Yerra et. al. // J. Interferon and Cytokine Research. 1999. -Vol. 19.-P. 91-104.
321. Kronenberg, M. Conserved lipid and peptide presentation functions of non-classical class 1 molecules / M. Kronenberg, L. Brossay, Z. Kusera, J. Forman // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. -P. 515-521. ч
322. Kumadana, M. Recoveij from immunesuppression in mice infected with Schistosoma japonicum bj treatment of praziguantel / M. Kumadana, Y. Hosaka et. al. // Jap. J. med. Sci. Biol. 1987. - V. 40. - №2. P.89-93.
323. Laborit, H. Reaction organique а Г agression et choc / H. Laborit // Paris, 1995.-262 p.
324. Lakroft, S.G. The IgE and IgG subclass responses of mice to four helminter parasites / S.G. Lakroft // Cell. Immunol. 1989. - Vol. 119. - P. 193-201.
325. Lester, M. Down-regulating effects of IL-4 on IFN-y response in atopic dermatilis / M. Lester, M. Hofer, M. Gately et. al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154. -P. 6174-6181.
326. Levy, O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocites / O. Levy // Eur. J. Haemotol. 1998. - Vol. 56. - P. 263 - 277.
327. Lichtman, M.A. Classification and clinical manifestations of neutrophil disorders / M.A. Lichtman // Williams Hematology. 5th ed. 1995. - P. 810 - 815.
328. Lynch, N.R. Allergic reactivity and helminthic infections / N.R. Lynch, I.Di. Hagel, M.C. Prisco et. al. // Abstract of 8th International Congress of Parasitology.-Izmir, 1994.-P. 18.
329. Lucey, D.R. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infection, neoplastic, and inflammatory diseases / D.R. Lucey, M. Clerici, G.M. Shearer // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 9. - P. 532 - 562.
330. Longworth, D.L. Incorporation of arachidonic acid by microfilarie of Brugia malayi / D.L. Longworth, D.W. Foster, A.M. Drowak If I.Infect.Diseases. -1986. -Vol.152.-P.1317-1323.
331. Mackey, C. T-cell memory: the connection between function, phenotype and migration pathways / C. Mackey // Immunology Todey. 1991. - Vol. 12. - P. 189-195.
332. Maizels, R.M. Immunological modulation and evasion by helminth parasites in human populations / R.M. Maizels, D.A.P. Bundy, M.E. Selkirk et.al. // Nature. -1993. V. 365. - P. 769 - 804.
333. Mansour, M.M. Serological differentiation of acute and chronic schistosomiasis mansoni by antibody responses to Keuhole limpet hemocyanin / M.M. Mansour, Ali P. Omer et. al. // Amer.J.trop. Med. Hyg. 1989. - Vol. 41. - N 3. -P.338-344.
334. Marikowsky, M. Parasites and allergy: evidence for a'caure and effect relationship / M. Marikowsky, R. Arnon, Z. Richelson // J. Immunol. 1988. - Vol. 142. -P. 273-278.
335. Mazingue, C. Density-dependent fecundity of O. viverrini in humans, based on faecal recovery of fluces / C. Mazingue, C. Walker et.al. // Int. Arch. Allergy. -1987.-Vol.83.-P. 12-18.
336. McLaren, D.Y. Schistosoma mansoni: the parasite surfasce in reiationto host immunity / D.Y. McLaren Chichester. - etc.: Wiley. -1980. - XY. - 229p.
337. McLaren, D.Y. Schistosoma mansoni: the parasite surfasce in reiationto host immunity / D.Y. McLaren // Trop. Diseases Bull. 1990. - Vol. 78. - N 5. - P. 472.
338. Mogbel, R. Parasites and allergy: evidence for a caure and effect relationship / R. Mogbel, D. Pritchard // Clin. And Exp. Alltrgy. 1990. - 20. - N6. - P.611-618.
339. Morel, P. Crossregulation between Thl- and Th2-cells / P. Morel // Critical Rewiews in Immunol. 1998. - Vol. 18. - P. 275 - 303.
340. Mossmann, T. Cytokine secretion phenotypes of TH cells: how many subsets, how much regulation? / T. Mossmann // Immunol. Todey. 1996. - Vol. 17. -N. 3.-P. 138- 146.
341. Mutapi, F. Humoral responses to Schistosoma haemotobium in high and low infection communities / F. Mutapi, P. Nahlovu, M.EJ. Woolhouse, P. Hagon // VII European Multicolloqium of Parasitology.-Parma, 1996. -P. 179.
342. Nogueria-Mchado, J.A. Effect of granulocyte ingibitory factor on granuloma formation in mice infected with S. mansoni / J.A. Nogueria-Mchado, L.J. An-tunes et.al. //Ann. Trop.Med.Parasitol. 1988. - Vol. 82, N4. -P.377-382.
343. Nossal, G.J.F. Apostscript: the response of the host to the enviroment / G.J.F. Nossal//Pijgr.Immunol. -1986. -P.961-973.
344. Okamura, H. Regulation of interferon-y production by IL-12 and IL-18 / H. Okamura, S. Kaschiwamura, H. Tsutsui et. al. // Current Opinion in Immunol. -1998.-Vol. 10.-P. 259-264.
345. Ottenhof, H.M. Novel human immunodeficienies reveal the essential role of type-1 cytokines in immunity and vaccine development / H.M. Ottenhof, D. Ku-mararate, J.-L. Casanova // Immunol. Today. 1998. - Vol. 19. - P. 491 - 494.
346. Paludan, S. Interleukin-4 and Interferon-y: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 48. - P. 459 -468/
347. Pearce, E.J. Immunity to helmints / E.J. Pearce, S.L. James // Curr. Opin. Immunol. 1989. - №2.-P.375-379.
348. Pearce, E.J. Immunodepression in parasitic infections / E.J. Pearce, B.F. Hall, A. Cher // J.hnmunol. 1990. - Vol. 144, N 7. - P.2751-2756.
349. Pestel, J. Specific Schistosoma mansoni rat T-cels clones 1 generations and functional analysis in vitro and in vivo / J. Pestel, C. Dissons et. al. // J.Immunol. -1985. Vol.134, N 6. —P.4132-4139.
350. Peralta M. Evangeline. Failure of highly immunogenic filarial proteins to provide hostprotective immunity / Peralta M. Evangeline, Schmitz Kathleen A., T.V. Rajan //Exp.Parasitol.-1999.-Vol.91, N4.-P.334-340.
351. Ramsey, R.J. Density-dependent fecundity of O. viverrini in humans, based on faecal recovery of fluces / R.J. Ramsey, D.L. Boros et. al. // Trans. Roy. Soc. trop. Med. Hyg. 1989. - Vol.83, N 2. ~ P.241-242.
352. Reiner, A. Peactivity of IgE in human Schistosoma mansoni sera to S.mansoni antigens / A. Reiner, H. Zahner // Parasitol. Res. 1989. - N5. - P.392-395.
353. Roach, D.R. Tumor necrosis factor (TNF) and a TNF-mimetic peptide modulate the granulomatous respons to Micobacterium bovis BCG infection in vivo / D.R. Roach, H. Briscoe, K. Baumgart et. al. I I Infect. Immunol. 1999. - Vol. 67. -P. 5473-5476.
354. Rogers, M.V. Analysis and comparison of immune reactivity in guinea-pigs immunized with eguvalent number of normal or radiationattenauted cercariae of Schistosoma mansoni / M.V. Rogers, D.J. McLaren//Parasit. 1987. - Vol.95, N1. -P.43-59.
355. Rogers, D.E. Host mechanisms, which act to remove bacteria from the blood stream / D.E. Rogers // Bacterid. Rev. 1990. - Vol. 24. - P. 50 - 60,
356. Rumjanek, F.D. Immunity in human Schistosomiasis mansoni: functional role of IgG subclasses / F.D. Rumjanek, D.J. McLaren, S.R. Smithers // Molec.Biochem.Pfrasit. 1993. - Vol.9. - P.337. .
357. Sabah, A.A. S.mansoni: Chemotherapy of infections of different ages / A.A. Sabah, C. Fletcher et. al. // Exp.Parasitol. 1986. - Vol.61, N3. - P.294-303.
358. Saraclar, G. Lymphocyte subpopulations end serum immunoglobulin E levels in ascariasis / G. Saraclar, G. Adalioglu et. al. // TurkJ.Pediat.- 1988.-N3.-P.135-144.
359. Salafsky, B.W. The role of essential fatty acids and prostaglandins in cer-carial penetration {Schistosoma mansoni) / B.W. Salafsky, A.C. Fusco, J. Antonacci // J.Parasitol. 1984. - Vol.70, N 5. - P.656-660.
360. Schweitzer, A. МНС-restricted antibody response to an 86 kilodalton antigen of Sch.mansoni I A. Schweitzer // Bull. Soe. fr. parasitol. 1990. - N 8, Suppl 1. -P. 501.
361. Schwander, S.K, Enhance response to Mycobacterium tuberculosis antigens by human alveolar lymphocytes during active pulmonary tuberculosis / S.K.
362. Schwander, M. Torres, E. Sada et. al. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 178. - P. 1434 -1445.
363. Smith, S.M. Characterizacion of human Mycobacterium bovis Bacille-Calmette-Guerin-reactive CD8+ T-cells / S.M. Smith, A.S. Malin, P.T. Lickey et. al. // Infect. Immunol. 1999. - Vol. 67. - P. 5223 - 5230.
364. Smith, S.M Role of CD8+ T-cells tumor necrosis factor-alpha and its soluble receptor in mycobacterial infections Coulson / S.M. Smith, H.M. Dockrell // Immunol. Cell Biol. 2000. - Vol. 78, N 4. - P. 325 - 333.
365. Stewart, G.R. Onchocerciasis modulates the immune response to mycobacterial antigens / G.R. Stewart, M. Boussinego, T. Coulson et. al. // CI in. and Exp. Immunol. 1999. -Vol. 117. -N3. -P. 517-523.
366. Stronger, S. Differential effects of citolytic cell susets on intracellular infection / S. Stronger, R.J. Mazzaccaro, K. Uyemura et. al. // Science. 1997. - Vol. 276.-P. 1684-1687.
367. Stronger, S. Granulysin: a lethal weapon of citolytic T cells / S. Stronger, J. Rosat, B.R. Bloom et. al. // Immunol. Todey. 1999. - Vol. 20. - P. 390 - 398.
368. Sugama, S. Neurons of the superior nucleus of the medial habenula and ependimal cells express IL-18 in rat CNS / S. Sugama, B.P. Cho, H. Baker et. al. // Brain. Res. 2002. - Vol. 958 (1). - P. 1 - 9.
369. Taylor, D.W. Modulation of the immune response to Schistosoma mansoni by kupffer eels / D.W. Taylor, J.R. Kusel // Abstract of 8th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994. - P. 205.
370. Tanaka, M. Image diagnosis and treatment of human opisthorchiasis / M. Tanaka, H. Ohmae et. al. // Jap.J.parasitol. 1988. - Vol.37. - N 6. - P. 393 - 397.
371. Terry, R. Immunodepression in parasitic infections / R. Terry, K. Hudson // Fortschr. Zool. 1982. - Vol.27. -P. 125 - 139.
372. Thomson, A. The Cytocine Handbook / A. Thomson. London, 1992. -418 p.
373. Tuazon, C.U. Influence of Salmonella and other gram-negative bacteria on the survival of mice infected with S.japonicum / C.U. Tuazon, J. Nash et. al. // J. infect. Dis. 1986.-Vol. 154.-Nl.-P. 179-182.
374. Van der Winkel, J. Human IgG Fc receptors heterogeneity: molecular aspects and clinical implications / J. Van der Winkel, P. Capel // Immunol. Todey.1993.-Vol. 14.-P. 215-220.
375. Vanham, G. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy / G. Vanham, Z. Toossi, C.S. Hirsch et. al. // Tubercle and Lung Disease. 1997. - Vol. 78, N 3 - 4. - P 145 -158.
376. Varadhachary, A.S. Differencial ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death / A.S. Varadhachary, S.N. Perdow, C. Hu // Proc. Nath. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - P. 5578 - 5783
377. Vogl, Catherine A. Immunostimulatoryeffect of murine interferon gamma and interleukin-12 on Schistosoma mansoni / Catherine A. Vogl // Abstr. Senior and Collegiate Acad. Sci.Soc. 1998. -N 2. -P. 108.
378. Wakelin, D. Parasitic and Infections Diseases / D. Wakelin. New York,1994.-P. 83-100.
379. Weinberg, E.D. Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens / E.D. Weinberg, Washington, 1995. - P. 79 - 93.
380. Wongratanacheewin, S. Immunodepression in hamsters experimentally infected with Opisthorchosis viverini / S. Wongratanacheewin, W. Rattanasiriwilai, R. Priwan, S. Sirisinha//J. Helminthol. 1987. - Vol. 61, N2. -P. 151-156.
381. Woolhouse, M.E.J. Immunoepidemiology of human schistosomes //M.E.J. Woolhouse //Abstract of 8th International Congress of Parasitology. Izmir, 1994. -P. 205.
382. Yamada, H. Protective role of interleukin-1 in micobacterial infection in IL-1 alpha/beta double-knockout mice / H. Yamada, S. Mizumo, R. Horai // Lab.Invest. 2000. - Vol. 80, N. 5. - P. 759 - 767.
383. Zhongming, L. hnmunogenicity of DHA Vaccines expressing tuberculosis proteins fused to tissue plasminogen activator signal sequences / L. Zhongming, A. Howard, C.Kelleyet. al.//Infect. Immunol.- 1999.-Vol. 67.-P.4780-4786.
384. Zinkernagel, Rolf M. Что недостает иммунологии для понимания иммунитета? / Rolf М. Zinkernagel // Иммунология и аллергология. 2001. - Т. 2, №1.-С. 7-15.
385. Zinkernagel, Rolf М. Антигенная регуляция иммунного ответа / Rolf М. Zinkernagel, Hans Hengartner // Избранные статьи. Екатеринбург, 2003. - С. 16 -19.
-
Каленова, Людмила Федоровна
-
доктора биологических наук
-
Тюмень, 2005
-
ВАК 03.00.13
- Морфо-функциональные параллели состояния печени и регенерации скелетных тканей при описторхозной инвазии (клинико-экспериментальное исследование)
- Структурные изменения печени при действии холодового фактора на фоне описторхоза (экспериментальное исследование)
- Хозяино-паразитные отношения при описторхозе под влиянием суперинвазии и других дополнительных воздействий
- Репаративная регенерация и имплантационный рост опорных тканей на фоне динамики морфо-функционального состояния печени при описторхозе.
- Компенсаторно-приспособительные эндоэкологические реакции паренхимы печени в процессе формирования хозяино-паразитарных отношений при описторхозе на различных этапах онтогенеза хозяина
