Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Физико-химические и биологические свойства препаратов иммуноглобулинов при разных способах удаления и инактивации вирусов

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зубкова, Наталия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Обеспечение вирусной безопасности сырья, используемого для изготовления иммуноглобулинов.

1.2. Методы получения иммуноглобулинов и вирусная безопасность препаратов.

1.3. Дополнительные технологические приемы инактивации вирусов

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.МАТЕРИАЛ Ы.

2.1.1. Получение иммуноглобулина G.

2.1.2. Приготовление раствора гидроокиси алюминия.

2.2. МЕТОДЫ.

2.2.1. Определение повреждений структуры IgG.

2.2.1.1. Оптическая плотность растворов.

2.2.1.2. Молекулярный состав.

2.2.2. Определение изменений функциональной активности IgG.

2.2.2.1. Изменения в области Fc-фрагмента.

2.2.2.2. Изменения в области /^-фрагмента.

2.2.3. Оценка эффективности элиминации и инактивации вирусов.

2.2.3.1. Метод полимеразной цепной реакции.

2.2.3.2. Метод определения инфекционности вируссодержащего материала.

2.2.4. Определение примесей и ионного состава иммуноглобулинов 42 2.2.4.1. Определение состава методом иммуноэлектрофореза.

2.2.4.2. Определение концентрации анионов и катионов.

2.2.4.3. Определение содержания ионов хлора (СГ).

2.2.4.4. Определение удельного сопротивления растворов иммуноглобулина

2.2.5. Другие методы

2.2.5.1. Определение остаточного трибутилфосфата.

2.2.5.2. Статистическая обработка результатов.

2.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.3.1. Изучение влияния тепловой обработки на физикохимические и биологические свойства иммуноглобулинов.

2.3.1.1 .Прогрев препаратов в отсутствие стабилизаторов.

2.3.1.2. Прогрев раствора иммуноглобулина в присутствии стабилизаторов.

2.3.1.3. Оценка вирусной безопасности иммуноглобулинов при тепловой обработке препарата.

2.3.2. Использование химических реагентов в технологии производства иммуноглобулинов.

2.3.2.1 .Сольвент-детергентный метод.

2.3.2.2. Изменение содержания нуклеиновых кислот после сольвент-детергентной обработки.

2.3.2.3. Обработка иммуноглобулина неорганическими адсорбентами.

2.3.2.4. Оценка эффективности элиминации вирусов адсорбентами.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Физико-химические и биологические свойства препаратов иммуноглобулинов при разных способах удаления и инактивации вирусов"

Ухудшение эпидемиологической ситуации диктует необходимость введения в технологический процесс производства иммуноглобулинов дополнительных стадий инактивации вирусов [Филатов Ф.П., Голосова Т.В., 2001]. Большинство методов, используемых в производстве препаратов крови, наряду с воздействием на вирусы оказывают влияние на такие лабильные белки, какими являются иммуноглобулины. Поэтому выбор метода дополнительной обработки обусловлен не только его действенностью на вирусы, но и в равной степени, необходимостью сохранения нативной структуры и функций иммуноглобулинов. Это, прежде всего, относится к препаратам нового поколения, для которых методы инактивации вирусов, такие как ферментативный гидролиз и химическая модификация (3-пропиолактоном, хорошо зарекомендовавшие себя на протяжении десятилетий, оказались непригодными. При использовании этих методов происходят глубокие изменения структуры иммуноглобулинов, приводящие к нарушению биологической полноценности препаратов: изменению эффекторных функций и времени циркуляции в организме [В.В. Анастасиев, 2000; Skvaril F, 1988].

В последние годы предприняты меры по внедрению в технологический процесс производства иммуноглобулинов сольвент-детергентного и теплового методов [Мартин Т.Д., 1996; Nowak Т., 1993; Uemura Y., 1994]. Однако авторы не приводят сведений о характере изменений, происходящих в иммуноглобулинах, при использовании данных методов. Т.В., 2001]. Остаются неизученными повреждения на уровне Fc- и Fab2- фрагментов молекулы IgG, а это необходимо обязательно учитывать, чтобы избежать побочных эффектов при применении препарата. Нет данных о влиянии химических реагентов, используемых для инактивации, на функциональную активность IgG.

Поэтому исследование физико-химических и биологических свойств иммуноглобулинов при разных способах вирусной инактивации является актуальной проблемой. На основании мониторинга основных физико-химических показателей стабильности IgG, в частности, молекулярного состава и изменения физических свойств можно выбрать оптимальные условия обработки препарата, апробировать новые методы инактивации вирусов. На основании изменений биологических свойств иммуноглобулинов, а именно, антикомплементарной активности и уровню антител, можно судить о степени повреждения молекулы IgG на уровне Fc- и Fab2- фрагментов. Принципиально важным в решении этих задач является то, что выбранные методы инактивации должны сохранять нативную структуру IgG и быть эффективными против большинства вирусов.

Цель исследования - биологические и физико-химические свойства иммуноглобулинов при разных способах инактивации вирусов и выбор оптимальных условий проведения процедур инактивации.

Задачи исследования

1. Провести оценку изменений биологических и физико-химических свойств иммуноглобулинов при разных способах инактивации вирусов.

2. Выбрать оптимальные условия обработки при тепловом и сольвент-детергентном методах инактивации.

3. Оценить возможность использования неорганического адсорбента гидроокиси алюминия для элиминации вирусов и выбрать оптимальные условия обработки препарата.

4. Оценить эффективность инактивации вирусов при разных способах обработки препарата.

Научная новизна исследования

По результатам проведенных экспериментов предложен новый комплекс параметров обработки препарата, оптимальных для сохранения нативной структуры IgG и приводящих к эффективной инактивации вирусов.

Проведено сравнительное исследование физико-химических и биологических свойств иммуноглобулина при разных способах инактивации вирусов в препарате. Предложен новый вариант тепловой обработки, не вызывающий денатурации и агрегации иммуноглобулина.

Разработано несколько вариантов очистки иммуноглобулинов после сольвент-детергентной обработки. Установлено, что сольвент-детергентная обработка не изменяет физико-химические и биологические свойства препарата.

Обосновано использование неорганических адсорбентов для удаления вирусов и оптимизированы условия обработки препарата. Показано, что при обработке раствора иммуноглобулина гелем гидроокиси алюминия можно достигнуть инактивации вирусов без изменения физико-химических и биологических свойств препарата.

Научная новизна подтверждена патентом на «Способ получения иммуноглобулинового препарата» (№2000123227/14, приоритет от 07.09.2000).

Научно-практическая значимость работы

В условиях производства получены и охарактеризованы три экспериментальные серии иммуноглобулина для внутривенного введения, изготовленные со стадией тепловой инактивации вирусов. В настоящее время исследуются изменения физико-химических и биологических свойств препарата в процессе длительного хранения.

Показано, что при сольвент-детергентном методе инактивации вирусов в качестве детергента предпочтительнее использовать холат натрия, так как он может быть удален из раствора без использования специфических ионообменников.

Стадия удаления вирусов с помощью неорганических адсорбентов включена в регламент производства иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения № 1200-02, согласованного с Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А.Тарасевича 27 марта 2002 года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основные параметры прогрева растворов иммуноглобулинов (концентрация белка, солей, рН, температура и вид стабилизаторов), определяющие сохранность биохимических и биологических свойств иммуноглобулинов при тепловой инактивации вирусов. Уровень вирусной редукции при оптимальном режиме обработки.

2. Сольвент-детергентная обработка в сочетании с предложенными технологическими приемами удаления реагентов из раствора препарата не влияет на физико-химические и биологические свойства иммуноглобулина.

3. Обработка препарата минеральным неспецифическим адсорбентом приводит к снижению концентрации вирусов, вместе с тем процесс адсорбции не оказывает влияния на структуру и функциональную активность иммуноглобулинов.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 13 работ. Материалы диссертации доложены: на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1998г); на конференции «Производственная трансфузиология на рубеже XXI века» (Москва 1999 г); на 8-й и 10-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (С.-Петербург 2000 и 2002 годы)

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного теста, иллюстрирована 12 таблицами и 13 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 169 источников, из которых 122 иностранные.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Зубкова, Наталия Васильевна

6. Результаты работы положены в основу нескольких вариантов технологических схем получения вирусологически безопасного препарата, в которых учтены факторы влияния, как на физико-химические свойства иммуноглобулина, так и на состояние вирусов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Вирусная безопасность препаратов, изготовленных из плазмы, - важное основание для их клинического применения. Как показал многолетний опыт, гарантией вирусной безопасности является обязательное соблюдение ряда требований к исходному сырью, производственному процессу и конечному препарату. Эти требования включают следующее: 1) тщательный отбор доноров и обязательную проверку на отсутствие вирусов в индивидуальных порциях крови; 2) применение методов фракционирования, позволяющих удалять и инактивировать вирусы; 3) включение в технологический процесс одной или более дополнительных стадий инактивации вирусов. Кроме того, в полученном препарате необходимо присутствие или отсутствие определенных антител против вирусов, передающихся с кровью.

Известно, что использование для тестирования плазмы даже самых современных методов анализа не всегда гарантирует получение вирусбезопасного сырья. Поэтому для получения иммуноглобулина предпочтительнее использовать метод спиртового фракционирования по Кону. В настоящее время спиртовый метод признан в качестве основного, для получения иммуноглобулина во многих странах мира. Его высокая эффективность против большого числа вирусов подтверждена многочисленными исследованиями [Morgenthaler; J.J, 1993 Yap P.L.et al; 1996 Tabor E.,1999 и др.], в то же время, существует риск переноса с препаратами еще не известных вирусов, или вирусов, наличие которых в крови и ее препаратах в настоящее время не определяют [Голосова Т.В., 1998].

Ухудшение эпидемиологической ситуации диктует необходимость введения в технологический процесс производства иммуноглобулинов дополнительных стадий инактивации вирусов в целях гарантии качества и безопасности препарата. Большинство методов, внедряемых в производство, наряду с воздействием на вирусы, влияют и на такие лабильные белки, какими являются иммуноглобулины. Степень их повреждения, особенно под воздействием физических факторов и химических реагентов, остается мало исследованной. Кроме того, необходимо уточнять параметры технологического процесса и выбирать оптимальные условия обработки. Немаловажным является также подтверждение противовирусной эффективности выбранных методов.

Некоторые пути к решению этих задач намечены в настоящей работе, цель которой заключалась в изучении физико-химических и биологических свойств иммуноглобулина при разных способах инактивации вирусов и выбор оптимальных условий проведения процедур инактивации. J О степени межмолекулярного взаимодействия и внутримолекулярной перестройки судили по изменению в препаратах полимеризованных, агрегированных и фрагментированных форм. По уровню изменения активности антител оценивали сохранение структуры в Fab-области, а по антикомплементарной активности - изменения в Fe-части молекулы IgG. На основании мониторинга этих показателей и потерь иммуноглобулина при обработке, определяли оптимальные условия обработки иммуноглобулинов. Одновременно оценивали эффективность элиминации вирусов методом ПЦР и их инактивации и удаления на культуре клеток.

В процессе работы мы регистрировали изменения в иммуноглобулинах при использовании различных подходов к инактивации вирусов в препаратах:

1. Разрушении вирусов с помощью тепловой обработки и химическими реагентами;

2. Удаление вирусов с помощью адсорбентов.

На первом этапе работы мы изучали поведение иммуноглобулинов при тепловой обработке. Преимущество прогрева перед другими методами инактивации вирусов заключалось в его высокой эффективности против большинства вирусов, включая безоболочные [Chandra S., 1999; Nowak Т. et al, 1993 и др.]. Стандартный режим пастеризации в течение 10 часов при 60°С подтвердил свою высокую эффективность в производстве других препаратов крови. Предварительные опыты показали, что прогрев при этих условиях 5%-ного раствора иммуноглобулина приводил к полимеризации молекул IgG. Было очевидным, что для того, чтобы избежать этих нежелательных последствий необходимо создание специальных условий для этого белка.

Существует два основных подхода к решению этой проблемы: прогрев в отсутствие стабилизаторов при низкой концентрации белка и прогрев в присутствии стабилизаторов. В работе были использованы оба подхода.

Основными параметрами, определяющими оптимальные условия тепловой обработки иммуноглобулина, были значения концентрации белка, солей и рН раствора. Проведено три серии экспериментов: 1) по определению концентрации белка, при которой изменения молекулярного состава минимальны; 2) по оптимизации рН раствора; 3) по оценке влияния солей на стабильность иммуноглобулина при прогреве.

Результаты наших исследований показали, что изменения структуры IgG были минимальны при прогреве раствора иммуноглобулина при концентрации белка 5 мг/ мл, содержании С1-иона не более 2 ммоль, удельном сопротивлении раствора не менее 5 кОм-см, рН от 4,4 до 4,8. В этом случае не выявлено заметных изменений молекулярного состава IgG. Критериями, свидетельствующими о сохранении структуры иммуноглобулина, были показатели функциональной активности IgG. Результаты исследований показали, что при прогреве в этих условиях сохранялась активность противовирусных и антибактериальных антител.

Кроме этого было установлено снижение антикомплементарной активности IgG, что является положительным фактором для этого препарата.

На втором этапе работы были изучены свойства иммуноглобулина при добавлении в препарат различных стабилизаторов. Поскольку при пастеризации иммуноглобулина с концентрацией белка 5 мг/мл изменения молекулярного состава практически не обнаруживались, прогрев проб проводили при концентрации белка 10 мг/мл, где эти изменения были заметны. При прогреве IgG в течение 10 часов при 60°С и рН раствора 4,44,8 было установлено, что стабилизирующим эффектом обладали различные сахара, однако более выражен эта способность была у 10% мальтозы. При этом молекулярный состав гретых проб практически не отличался от исходного препарата. Более слабый стабилизирующий эффект был получен при использовании 20% сахарозы и 10% сорбита. В то же время при прогреве препарата с аминокислотами (глицином + изолейцином) мы наблюдали дестабилизацию иммуноглобулинов, характеризующуюся образованим в пробах полимеров и увеличении в 2 раза димеров.

Прогрев разбавленных растворов иммуноглобулина (0,5-1,0%) сопряжен с определенными технологическими трудностями, заключающимися в прогреве значительных объемов препарата. Поэтому дальнейшие наши усилия были направлены на поиск возможности прогрева 5% раствора иммуноглобулина. Это позволило бы проводить инактивацию вирусов в готовом препарате. Установлено, что для того, чтобы избежать глубоких изменений в IgG, необходимо было введение стабилизаторов. Вначале для этой цели мы использовали многоатомный спирт сорбит в конечной концентрации 33% [Uemura Y.et al,1994; Hirao Y.,1996]. Исследования показали, что прогрев раствора иммуноглобулина с этим стабилизатором приводил к формированию агрегированных молекул (до 4 % полимеров и 10% димеров). Требовалась дополнительная очистка от нежелательных примесей и стабилизатора, что приводило к снижению выхода препарата более чем на 20%. Неэффективным было также использование для прогрева других стабилизаторов, таких как сахароза, глюкоза, мальтоза.

Как свидетельствуют данные литературы, кроме прогрева при 60°С в технологии производства иммуноглобулина используют также мягкие условия тепловой обработки. По данным Tsay и соавт. [1997] температурный режим от 45 до 55°С считается оптимальным для снижения антикомплементарной активности и уменьшения побочных эффектов, связанных с внутривенным применением препарата.

Результаты наших исследований показали, что лучшие результаты были получены при прогреве 5% раствора иммуноглобулина в течение 10 часов при 50°С в присутствии 10% мальтозы, при рН 4,4-4,8, содержании ионов хлора менее 20 ммоль. Не выявлено изменений молекулярного состава препарата после прогрева. Активность антител полностью сохранялась.

Очевидно, что создание оптимальных условий прогрева иммуноглобулина может стать стабилизирующим фактором для вирусных частиц. Поэтому, независимо от режима прогрева, любой процесс инактивации вирусов, ориентированный на промышленный метод, должен быть оценен по способности инактивировать или элиминировать вирусы с различными структурными особенностями.

Эффективность элиминации и инактивации мы оценивали в модельных опытах, используя два методических подхода: 1) определение концентрации вирусных частиц методом ПЦР; 2) определение инфекционности вируссодержащего материала на чувствительной линии клеток до и после прогрева.

Результаты исследований по оценке эффективности инактивации вирусов при прогреве иммуноглобулина щадящим способом при температуре 50°С показали, что не выявлено статистически достоверного снижения концентрации и показателей биологической активности вирусов гепатита А, С и Синдбис. Несмотря на то, что результаты, полученные на культуре клеток, свидетельствовали о снижении инфекционности ВИЧ-1 после прогрева, этот метод все же нецелесообразно использовать для инактивации вирусов.

Результаты исследований по изучению действия на геном вирусных гепатитов стандартного режима тепловой обработки (60°С, 10 часов) показали, что после тепловой обработки препарат был свободен от РНК вируса гепатита С, в то же время в препарате обнаруживалась ДНК гепатита В. Отсутствие РНК вируса гепатита С после прогрева являлось доказательством его полной инактивации. В то же время наличие ДНК гепатита В не всегда может свидетельствовать о сохранении патогенных свойств, так как тепловая обработка, повреждает, главным образом, ферменты и белки вирусов, а особенностью метода ПЦР является то, что в качестве источника для репликации может быть использован любой, даже деструктурированный биологический материал [Филатов Ф.П.и др., 1997; Шевченко Ю.Л., 2000]. Это подтвердило дальнейшее изучение на культуре клеток, которое показало, что прогрев разбавленного раствора иммуноглобулина без стабилизаторов в течение 10 часов при 60°С приводил к п инактивации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) более чем вЮ раз, вируса Синдбис в 10 раз, гепатита А в 103-104 раз. Таким образом, эти данные подтвердили достаточно высокую эффективность стандартного режима прогрева при 60°С против вирусов, как имеющих липидную оболочку так и без нее.

Несмотря на высокую эффективность тепловой инактивации вирусов, при внедрении в производство иммуноглобулина необходимо жестко соблюдать температурные параметры прогрева. Так по данным наших исследований при превышении температуры более 61°С наблюдалась агрегация IgG независимо от условий прогрева, наличия или отсутствия стабилизатора.

На втором этапе работы были исследованы свойства иммуноглобулинов при разных методах химической инактивации вирусов. Одним из таких методов, наиболее часто применяемых в технологии производства иммуноглобулина, является обработка препарата растворителем и детергентами.

Раствор иммуноглобулина обрабатывали одним из следующих способов:

1) трибутилфосфатом и тритоном Х-100 в конечной концентрации 1% при 30°С в течение 6 часов;

2) трибутилфосфатом и твином-80 в конечной концентрации 0,3 и 1% соответственно при 24°С в течение 6 часов;

3) трибутилфосфатом и натрием холатом в конечной концентрации 0,3 и 0,2% соответствено при 30°С в течение 6 часов.

Результаты исследований показали, что при всех вариантах сольвент-детергентной обработки не изменялся молекулярный состав препарата. Содержание антител сохранялось на прежнем уровне.

Следует отметить, что эффективное удаление реагентов из раствора IgG является главной проблемой при химической инактивации вирусов. При всех вариантах сольвент-детергентной обработки в растворе образовывались мицеллярные структуры, освобождение от которых необходимо проводить в две стадии. На первой удалять мицеллярные структуры липофильными агентами, на второй проводить окончательную очистку препаратов. Разработано два варианта эффективного удаления реагентов на стадии окончательной очистки: 1) хроматографией на СМ-сефарозе FF в случае комбинации ТБФ с неионными детергентами 2) двукратной ультрафильтрацией с использованием мембран 10 кДа в случае комбинации сольвента с холатом натрия. Для оценки эффективности очистки с нашим участием был разработан метод газожидкостной хроматографии для определения остаточного количества ТБФ.

Предварительная очистка иммуноглобулина касторовым маслом уменьшала содержание ТБФ в пробах в 10-20 раз, но остаточное количество его составляло от 0,3 до 0,5 мг/мл. Для того, чтобы удалить реагенты до неопределяемого уровня, необходима была дополнительная очистка хроматографией или ультрафильтрацией.

Таким образом, апробированные способы СД-обработки можно рекомендовать для внедрения в технологию производства иммуноглобулина. При этом применение ТБФ в комбинации с холатом натрия имеет некоторые преимущества перед другими вариантами обработки, так как реагенты в этом случае можно удалять путем ультрафильтрации без использования хроматографии. Кроме того, холат натрия является продуктом преобразования холиевой кислоты и считается, в отличие от твина и тритона, малотоксичным соединением.

Основным недостатком всех вариантов сольвент-детергентной инактивации является тот факт, что они не оказывают влияния на вирусы, не имеющие липидной оболочки.

На следующем этапе работы была изучена возможность использования для этой цели геля гидроокиси алюминия, который, как известно, обладает способностью адсорбировать на себя вирусные и бактериальные антигены [Czirok Е, 1987; Demi L. et al., 1999]. В настоящее время гидроокись алюминия обычно используют в технологии производства иммуноглобулина для дополнительной очистки препарата от нежелательных примесей.

Результаты наших исследований показали, что обработка гидроокисью алюминия, независимо от концентрации геля и условий проведения процедуры, не влияла на структуру молекулы IgG и ее функциональную активность. При добавлении гидроокиси алюминия из расчета 50 мл/л и более нами отмечена очистка иммуноглобулина от примесей так называемых «минорных» белков, которые обычно присутствовали в исходных образцах препарата. Но недостатком метода являлось то, что гидроокись алюминия кроме «минорных» белков сорбировала на себя до 20% IgG при максимальной концентрации геля.

Но главной задачей, которую мы ставили, было изучение возможности использования неспецифических адсорбентов для удаления вирусов. Для этого был проведен ряд модельных экспериментов по аналогии с тепловой обработкой. Учитывая, что механизм действия гидроокиси алюминия на вирусы основан на сорбции последних из раствора, мы предположили, что метод ПЦР будет адекватным для выполнения этой работы.

Результаты исследований, полученные с помощью метода ПЦР, показали, что эффективность элиминации вирусов зависела от вирусной нагрузки и от концентрации геля, добавленного в пробы. Так, при обработке растворов иммуноглобулинов гидроокисью из расчета 50-150 мл/л уровень элиминации вирусов гепатита В и С был достаточно высоким и составлял не менее 3 logio ГЭ/мл.

На следующем этапе при проведении модельных экспериментов мы использовали вирусы ВИЧ-1, гепатита А и Синдбис. Результаты исследований показали, что даже при максимальной концентрации геля 150 мл/л, уровень снижения концентрации вирусов после обработки не превышал 3,5 logio TCID. Этого недостаточно, чтобы признать этот способ элиминации вирусов надежным средством для обеспечения вирусной безопасности иммуноглобулина. Но обработку гидроокисью алюминия можно сочетать с другими методами инактивации, например, с обработкой препарата растворителем и детергентами. Благодаря такому сочетанию методов можно достигнуть не только инактивации оболочных вирусов, которые разрушаются при обработке растворителями и детергентами, но и безоболочных вирусов, которые сорбируются на гель.

Таким образом, в представленной работе изучено влияние на физико-химические и биологические свойства иммуноглобулинов различных способов инактивации/элиминации вирусов. На основании полученных результатов нами предложено несколько методов инактивации вирусов для внедрения их в технологию производства иммуноглобулинов. Предложенные варианты обработок не влияли на физико-химические свойства и структуру молекулы IgG, при этом сохранялась функциональная активность препарата. Комбинации различных методов инактивации вирусов составлены с учетом особенностей их действия. Так обработка гидроокисью алюминия, позволяет элиминировать вирусы, как имеющие липидную оболочку, так и без нее. При этом обработка иммуноглобулина трибутилфосфатом в комбинации с натрием холатом вносит дополнительнай вклад в процесс инактивации и позволяет усилить действие гидроокиси алюминия, существенно увеличивая уровень инактивации оболочных вирусов.

При использовании неионных детергентов обязательной является стадия хроматографической очистки на СМ-сефарозе FF, которая по данным специалистов фирмы Bayer также вносит дополнительный вклад в процесс очистки от вирусов. При тестировании 42 различных хроматографических сорбентов лучшие результаты были достигнуты с ионообменниками на основе сефарозы FF [Либин В., 1999]. При прохождении через колонку доказана элиминация таких безоболочных вирусов, как гепатита А и полиовирус.

Преимущества и недостатки прогрева раствора иммуноглобулина при 60°С, как наиболее эффективного средства инактивации вирусов, были описаны выше.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зубкова, Наталия Васильевна, Нижний Новгород

1. Анастасиев В.В. Иммуноглобулин для внутривенного введения.-Нижний Новгород, 2000.- С. 168

2. Анастасиев В.В. Физико-химические и биологические свойства иммуноглобулинов при разичных условиях снижения антикомплементарной активности// Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук,- Горький.-1979г.

3. Анастасиев В.В., Киселева И.А., Новикова Л.П. и др. Получение из плазмы крови доноров иммуноглобулина для внутривенного введения// Гематология и трансфузиология.- 1985.- 10.- С.46-48

4. Анастасиев В.В., Киселева И.А., Сергеева И.В. и др. Очистка иммуноглобулина для внутривенного введения от гемпигмента и хорианического гонадотропина// Гематология и трансфузиология.-1986.- 6.- С.60-62

5. Андерсон И., Коннон С.И. Оценка эффективности удаления/инактивации вирусов в процессе хроматографической очистки альбумина и иммуноглобулина//Вестник службы крови России. -2000.-№3.- С.41-44

6. Биологические мембраны. Методы/Под ред.Финдлея Дж., Эванза У.-М.: Мир.- 1990.-С.422

7. Введение в мембранологию/Под ред Болдырева А.А.- М.Изд-во МГУ.-1990.-С.208

8. Вирусология. Методы/ Под ред. Мейхи Б. М.: Мир, 1988.- 144 с.

9. Вирусология: В 3-х томах. Т.З /Под ред. Филдса Б,- М.: Мир, 1989. -С.452

10. Ю.Голосова Т.В., Сомова А.В, Филатов Ф.П. Вирусная безопасность гемотрансфузий// Трансфузиология и служба крови. Тезисы конференции 17-19 ноября 1998.-М.- С. 194

11. П.Голосова Т.В., Сомова А.В., Ковалева Е.П. Организация и стратегия профилактики вирусных инфекций в учреждениях службы крови// Проблемы гематологии. 1996,- №1 .-С.6-10

12. Голосова Т.В., Туполева Т.А. Сомова А.В. Еще раз о концепции вирусной безопасности гемотрансфузий.//Вестник службы крови.-1998.- №1.- С.6-9

13. Зе Юан С.,Болтон, Дэвид С. Обеззараживание озоном крови и ее продуктов//Патент США, №4632980, 30.12.85

14. Иммунологические методы/Под ред. Фримеля X.- М.: Мир.- 1979.-С.519

15. Иммунология: В 3-х томах./Под.ред.У.Пола.- М.: Мир.- 1987.-1989.-С.80-83

16. Карякин А.В., Панов В. П. Перспективы развития государственной службы контроля вирусной безопасности препаратов и компонентов крови//Трансфузиология и служба крови. Тезисы конференции 17-19 ноября 1998.-М.- С.194

17. Клиническое применение иммуноглобулина для внутривенного введения: Сб. научных трудов//Под ред. Анастасиева В.В. -Н.Новгород, 1998.- С. 59

18. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. 36 докл.- М.: Медицина.- Женева.-1988,- С. 137

19. Коротяев А.И., Бабичев С. А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб.: 1998.- С.592

20. Кулагин В.Ф., Нигматулин Т.Г., Загидуллин Н.В. Способ инактивации вирусной контаминации в препарате человеческого лейкоцитарного интерферона//Патент RU №2080877 С1, 12.04.94

21. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа.-1990-С.352

22. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем//Под редакцией Шептулина А.А. М.ТЭОТАР МЕДИ! 1НА.-1999.- 432с.

23. Максимов С.Л., Ющук Н.Д. Гепатит G// Эпидемиология и инфекционные болезни,- 1999.- №3,- С.63-64

24. Мартин Т.Д. Вопросы применения вводимого внутривенного иммуноглобулина/ЛГерапевтический архив,- 1996.-№10.-С.83-88

25. Мартин Т.Д. Вопросы применения внутривенного иммуноглобулина// Терапевтический архив .- 1996,- №10.-С.83-88

26. Методические указания по определению антиальфастафиллизина в сывороточных препаратах крови человека и животных. Москва. -1984.-С.20

27. Мигунов В.Н., Позина И.М. и др. Эффективность обработки холодным этанолом по методу Кона сырья, содержащего поверхностный антиген вирусного гепатита В, при изготовлении гамма-глобулина//Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1985. -№ 9. - С. 116-117.

28. Мор Дж. Исследование и разработка нового жидкого иммуноглобулина для внутривенного введения: Vigam Liquid// Отчет о первой конференции по биотехнологии производства препаратов из плазмы.

29. Donnstream. Тридцать первый выпуск, Остров Мечты, Квинсленд, Австралия - 27-30.03.1999 .- С.22-23

30. Мукомолов С.Л., Валькова И.В., Чайка Н.А. Вирусные гепатиты.- С.Петербург, 1992.- С.96

31. Новикова Н.А., Новиков В.В., Добротина Н.А., Мазепа В.Н. Вирусология.- Н.Н.:ННГУ им.Лобачевского, 2002,- С.242

32. Нурмухамедова Е. Инфицированность вирусом гепатита G реципиентов продуктов крови//РМЖ.- 1997.-5(12)

33. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот.- М.: Наука, 1985.-С.536

34. Пул А. Антитела к ферментам и их применение. В кн. Лизосомы. Методы исследования/ Под. Ред. Дингла Дж. М.: Мир. - 1980. -С.257-334

35. Скоупс Р. Методы очистки белков.-М.: Мир, 1985.-С. 358.

36. Сомова А.В., Багрянцева С.Ю., Голосова Т.В. Специфические антитела к HesAg в препаратах иммуноглобулинов// Производственная трансфузиология на рубеже XXI века: Тезисы докладов. Москва 16-18 ноября 1999. - С.56-57

37. Структура и функции антител/Под ред. Глинна.- Москва: Мир.- 1983.-С.113-196

38. Спектроскопия биополимеров (YI Всесоюзная конференция). Хроника//Биофизика.- 1990.-35 (4).-С.702-703

39. Филатов Ф.П., Голосова Т.В. Общие принципы национальной концепции вирусной безопасности гемотрансфузий// Новое в трансфузиологии. Информационный бюллетень.- 2001. 28.- С. 19-24

40. Филатов Ф.П., Голосова Т.В. Проблемы вирусной безопасности в службе крови России//Мир вирусных гепатитов.- 2001.-5.-С.4-7

41. Христофоров B.C., Баталова Т.Н., Кулевацкий Д.П. Структурные изменения в подклассах IgG человека при тепловой агрегации//Биофизика.-1995.- 35.-№ 4,- С.682-683.

42. Христофоров B.C., Баталова Т.Н., Кулевацкий Д.П. Структурные изменения в подклассах IgG человека при тепловой агрегации//Биофизика.- 1995,- 35(4).- С.682-683

43. Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б. Безопасное переливание крови.- С.Петербург, 2000.- С.320

44. Шторх X. Вирусологическая безопасность клеточных и плазменных компонентов крови//Гематол. и трансфузиол.- 1997.-т.42.-№1.- С.32-34

45. Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения.- М.:Химия.- 1976.- С.127-174

46. Alonso W.R., Trukavinski S., Savage M. end other Viral inactivation of intramuscular immune serum globulins// Biologicals.- 2000.- 28(1).- P.5-15

47. Aubin J.T., Defer C., Vidaud M. Large-scale screening for human parvovirus В19 DNA by PCR: application to the quality control of plasma for fracionation//Vox Sang.-2000.-78(l).- P.7-12

48. Barin F. Viruses and unconventional transmissible agents: update on transmission via blood// Transfus Clin Biol.-2000.-7(1).-P.5-10

49. Bertolini J., Davies J., Wu J. and otrer Chromatographic purification of immunoglobulin//Materials of Plasma Protein Biotecnology Meeting.- 1999.-March 27th-30th

50. Biesert L. Viral validation studies of immunoglobulin preparations // Clin Exp Rheumatol.- 1996,- 14,- P. 47-52

51. Blood separation and plasma fractionation/ Editer James Robinson Harris.-Copyright.- 1991.-P.497

52. Boros В., Toth I., Peterfy F. Method for the production of clinically applicable human immunoglobulin preparation with high IgA content//Ann Immunol Hung.- 1972.- 16(0).-P.95-103

53. Bos O.J., Sunye D.G., Nieuweboer C.E. Viral validation of pH-treated human immunoglobulin products prodused by the Cohn fractionation process//Biologicals.- 1998.- 26(4).- P.267-276

54. Bradley D., Hess R., Tao F. Pressure cycling technology: a novel approach to virus inactivation in plasma// Transfus.- 2000,- 40(2).- P. 193-200

55. Brenner B. Clinical experience with Octagam, a solvent detergent (SD) virus inactivated intravenous gammaglobulin// Clin Exp Rheumatol.-1996.-14.- P.115-119

56. Bresee J.S., Mast E.E., Coleman P.J. Hepatitis С virus infection associated administration of intravenous immune globulin. A cohort study // JAMA.-1996.- 276. P.1563-1567

57. Bridonneau P., Marcilly H., Vernois-Martin M. Liquid pasteurization of an immunoglobulin preparation without stabilizer: effects on its biological and biochemical properties.//Vox. Sang.-1996.- 70. P.203-209

58. Bruegger at al. Liquid immunoglobulin formulation//WO Patent №96/07429, 14.03.96

59. Burbach GJ, Bienzle U, Neuhaus R and other Intravenous or intramuscular anti-HBs immunoglobulin for the prevention of hepatitis В reinfection after orthotopic liver transplantation//Transplantation.-1997.- 15(63).- P.478-480

60. Burnouf Т., Radosevich M. Reducing risks of infection from plasma products: specific preventative strategies// Blood Rev. 2000. - 14(2).-P.94-110

61. Burnouf Т., Radosevich M. Viral safety of intravenous immunoglobulins G for therapeutic use// Transfus Clin Biol.- 1995,- 2(3).- P.167-169

62. Bush M.P., Kleinman S.N. Nucleic acid amplification testing of blood donors for transfusion-transmitted infectious diseases// Transfusion.- 2000.-40(2).-P.l43-149

63. Chand C.E., Eo H.G., Lee Y.S. end other Human intravenous immunoglobulin preparation and virus inactivation by pasteurization and solvent detergent treatment//Prep Biochem Biotechnol.- 2000. 30(3).1. P.177-197

64. Chandra S., Cavanaugh J.E., Lin C.M. Virus reduction in the preparation of intravenous immune globulin: in vitro experiments// Transfusion.- 1999.-39(3).- P.249-257

65. Cohn E., Strong L., Hughes W. Preparation and properties of serum and plasma proteins //J. Amer. Chem. Soc. 1946. - 68. - P. 459

66. Czirok E, Petheo G, Szollosy E. et all Adsorption to Al(OH), gel of Escherichia coli is correlated with О and К antigens and with type of extraintestinal infection//Acta Microbiol Hung.- 1987.- 34(3-4).- P. 219-224

67. Cristiano К., Wirz M., Gentili G. Do intravenous immunoglobulin prodacts manufactured from plasma collected in Italy place immunocompromised patients at risk of contracting human herpesvirus 8?//Transfusion. 2000. - 40(2).- P.258-259

68. Damodaran S, Kinsella JE. The effects of neutral salts on the stability of macromolecules. A new approach using a protein-ligand binding system// J BiolChem.-1981.-10(256).-P.3394-339

69. Demi L., Schirmbeck R., Reimann J. et all Purification and characterization of hepatitis В virus surface antigen particles in Drozdphila Schneider-2 cells//J Virol Methods.- 1999.- 79(2).- P.205-217

70. Dichtelmuller H., RudnickD., Breuer B. Validation of virus inactivation and removal for the manufacturing procedure of two immunoglobulins and a 5% serum protein solution treated with beta-propiolactone// Biologicals.1993.- 21(3).- P.259-268

71. Dodd R.Y. Infectious risk of plasma donations: relationship to safety of intravenous immune globulins// Clin Exp Immunol.- 1996.-104.- P.31-34

72. Ebeling F., BaerM., Hormila P. end other Tolerability and kinetics of a solvent-detergent-treated intravenous immunoglobulin preparation in hypogammaglobulinemia patients// Vox Sang.- 1995.- 69(2).- P.91-94

73. Eriksson B, Westman L, Jernberg M. Virus validation of plasma-derived products produced by Pharmacia, with particular reference to immunoglobulins// Blood Coagul Fibrinolysis.-1994.- 5(3).- P.37-34

74. Farci P. , Alter H.J., Wong D.C. Prevention of hepatitis С virus in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization//Proc Natl Acad Sci USA .- 1994. Aug 2;91(16).- P.7792-7796

75. Fasano M.B. Risks and benefits of intravenous immunoglobulin treatment in children// Curr Opin Pediatr. 1995. - 7(6). - P.688-694

76. Fletcher C.V., Goodroad B.K., Cummins L.M. Pharmacokinetics of gyperimmune anti-human immunodeficiency virus immunoglobulin in pesons with AIDS Antimicrob Agents Chemother// 1997,- 41(7). P.1571-1574

77. Foster P., Welch A., McLean C. Studies on the removal of abnormal prion protein by processes used in the manufacture of human plasma products//Vox Sang. 2000.- 78(2).- P.86-95

78. From the Centers for Disease Control and Prevention: outbreak of hepatitis С associated with intravenous immunoglobulin administration United States, Octovber 1993 - June 1994//JAMA.-1994,- 10. -P.424

79. Furge P., Gratz P., Geiger H. Morden method for the manufacture of coagulation factor concentrates// Transfus Sci.- 1990.- 11.- P.23-33

80. Gehringer W., Selosse P. Process for preparing virus-inactivated immunoglobulin solutions//USA Patent, № 5.648.472, Jul.15, 1997

81. Goheen S.C., HilsenbeckJ.L. High-performance ion-exchange chromatography and adsorption of plasma proteins// J Chromatogr A. -1998.-Aug 7;816 (1).- P. 89-96

82. Gutteridge C.N., Veys P., Newland A.C. Safety of intravenous immunoglobulin for treatment of auto-immune trombocytopenia//Acta Haematol.- 1998,- 79(2).- P.88-90

83. Hamalainen E., Suomela H., Ukkonen P. Virus inactivation during intravenous immunoglobulin production//Vox Sang.- 1992.- 63(1).- P.6-11

84. Hamamoto Y., Harada S., Yamamoto N. and other Elimination of viruses (human immunodeficiency, hepatitis B, vesicular stomatitis and Sindbis viruses) from an intravenous immunoglobulin preparation// Vox Sang. -1987.-53.- P. 65-69

85. Handa A., Dickstein В., Young N. Prevalence of the newly described human circovirus, TTV, in United States blood donors// Transfusion. 2000.-40(2).-P.245-251

86. Hansen-Schmidt S., Silomon J., Keller F. Osmotic nephrosis due to high-dose immunoglobulin therapy containing sucrose (but not with glycine) in a patient with immunoglobulin A nephritis// Am J Kidney Dis.- 1996.- 28(3).-P.451-453

87. Hart H., Reid K., Hart W. Inactivation of viruses during ultraviolet light treatment of human intravenous immunoglobulin and albumin// Vox Sang.-1993.- 64(2).- P.82-88

88. Harvey J., Alter H.J. Hepatitis С virus and eliminating post-transfusion hepatitis// Nature Medcine.- 2000,- 6(10). P. 1082-1086

89. Haskin J.A., WarnerD.J., BlankD.U. Acute renal failure after large doses of intravenous immunoglobulin//Ann Pharmacother.- 1999.- 33(7-8).- P. 800803

90. Hilfenhaus J. Virus safe plasma proteins: elimination of the viruses of risk by the manufacturing procedure// Transfus Sci.- 1990.- 11.- P.35-41

91. Hils J., Kussat V., Pohl G. Adsorption behavior of type A and type В influenza viruses on aluminium hydroxide gel//Virologie.- 1976.-27(2).- P. 103-109

92. Hirao Y. Liquid globulin composition for intravenous injection, process for producing the same, and method of ingibitig globulin dimmer increase in said composition// European Patent № 0 702 960 A1, 27.03.1996

93. Hong F., Ruiz R., Price H. Safety profile of WinRho anty-D// Semin.Hematol.- 1998. 35(1). - P.13

94. Horowitz В., Prince A.M., Horowitz M.S. Viral safety of solvent-detergent treated blood products// Dev Biol Stand.-1993.- 81.- P. 147-161

95. Jonas M.M. Hepatitis С virus infection: clinical aspects and treatment with interferon alfa //Clin. Ther. 1996. - 18. - Suppl. В. - P. 110-125

96. Karina E. and other A pere factor I protein and a process for producing said protein//EP 0 449 897 В1, 19.12.89

97. Kapurdova M., Petkov M., Marchev N. Adsorption of antigens K88 and K99 on aluminium hydroxide gel//Vet Med Nauki.- 1987,- 24(1).- 15-18

98. Katz J. Desorption of porcine parvovirus from aluminum hydroxide adjuvant with subsequent viral immunoassay or hemagglutination assay// Vet Res Commun.-1987.-l l(l).-P.83-92

99. Klein H.G., Dodd R.Y. Current status of solvent/detergent frozen plazma// Transfusion.- 1998. 38.- №1,- P. 102-107.

100. Kluge A., Dopfer R., Pfeiffer-Wolf I., Roelcke D. Immunoglobulin high-dose therapy: RBC-alloantibodies in commercial preparations and haemolytic anaemia: a case report //Beitr. Infusionsther. Transfusionsmed. 1994. - 32. p.474-475

101. KohlerM., Wieding J.U. Virus inactivation plasma //Infusionsther Transfus.- 1994.- 21(1).-P.73-76

102. Krawaczynki K., Alter H.J., Tankersley D.L. Effect of immune globulin on the prevention of experimental hepatitis С virus infection// J Infect Dis.-1996.-173(4). -P.822-828

103. Laurence M.Cummins, David A Peterson Hyperimmune globulin against Hepatitis С virus and method for making same// AU-B-73624/91/19.03.91

104. Leigh A.Sawyer Antibodies for the prevention and treatment of viral diseases// Antiviral Research.- 2000,- 47.-P.57-77

105. LevyJ.B., PuseyC.D. Nephrotoxicity of intravenous immunoglobulin// QJM. 2000.-93(11).-P.751-755

106. Lin L., Wiesehahn G.P., Morel Ph.A. Use of methoxypsoralen and long wavelength ultraviolet radiation for decontamination of platelet concentrate// Blood.- 1989.- 74(1).- P. 517-525

107. McCue J.P., Hein R.N., Tenold R. Three generations of immunoglobulin G preparations for clinical use// Rev Infect Dis .- 1986.-8(4).-P.374-381

108. Miekka S.I., Busby T.F., Reid B. New methods for inactivation of lipid-enveloped and non-enveloped viruses/ Haemophilia.- 1998.-4(4).- P.402-408

109. Miller J.L., Petteway S.R., Lee D.C. Ensuring the pathogen safety of intravenous immunoglobulin and other human plasma-derived therapeutic proteins// J.Allergy Clin.Immunol.- 2001.- 108(4). -P.91-94

110. Morgenthaler J. Effect of ethanol on viruses. In Morgenthaler J-J (ed): «Virus Inactivation in Plasma Products.» 1989. Basel: Karger, P. 109- 121.

111. Morgenthaler J.J, Omar A. Partitioning and inactivation of viruses during isolation of albumin and immunoglobulins by cold ethanol fractionation//Dev Biol Stand.- 1993.- 81.- P. 185-190

112. Muller-Breitkreutz K. Results of virus marker screening of unpaind donations and probability of window period donations in 1997// Vox Sang.- 2000.- 78(3).- P.149-157

113. Nemes E., Teichman F., Roos D. at al. Activation of Human of Granulocytes by intravenous immunoglobulin Preparations is mediatiated by Fc-RII and Fc-RIII Receptors//Pediatric Recearch.- 2000. 47.- P.357-361

114. Newland A.C.,Burton I., Cavenagh J.D. Vigam-S, a solvent-detergent-treated intravenous immunoglobulin, in idiopatic trombocytopenic purpura// Transfus Med.- 2001,- 11(1).- P.37-44

115. Niel C., de Oliveira J.M., Ross R.S. High prevalence of TT virus infection in Brazilian blood donors// J. Med.Virol.- 1999. 57(3).- P.259-263

116. Nowak Т., Niedrig M., Bernhardt D. Inactivation of HIV, HBV, HCV related viruses and other viruses in human plasma derivatives by pasteurization //Dev. Biol. Stand. 1993,- 81.- P. 169-176.

117. Nubling C., GronerA., Lower J. GB virus C/hepatitis G virus and intravenous immunoglobulins// Vox Sang.- 1998.-75(3). P. 189-192

118. O'Grady J., Losikoff A., Poiley J. Virus removal studies using nanofiltration membranes// Dev Biol Stand.- 1996.- 88.- P.319-326

119. Omar A., KempfC., Immelmann A. Virus inactivation by pepsin treatment at pH 4 of IgG solution: factors affecting the rate of virus inactivation//Transfusion.- 1996.- 36(10).- P.866-872

120. Ponzetto A., Hoyer В., Popper H. Titration of the infectivity of HDV in chimpanzes// J. Infect. Dis. 1987.- V.155.- P.72-78

121. Prohaska W., Wolff C., Schluter K. and other Immunoglobulin preparations from hepatitis С antibody-positive plasma donors: influensce on diagnosis and risk of infection in heart transplant recipients// Clin. Investig. -1992,- 70 (7).-P.573-578

122. Ramasamy I., Tran E., Farrugia A. Measurement of anticomplementary activity in therapeutic intravenous immunoglobulin preparations//Biologicals.-1997.- 25(1). P.87-92

123. ReidK.G., Cuthbertson В., Jones A.D. Potential contribution of mild pepsin treatment at pH 4 to the viral safety of human immunoglobulin products//Vox Sang.- 1988.- 55(2).- P.75-80

124. Rogers M.N., Saldanha J., Allain J. Report of EPFA/NIBSC workshop Nucleic acid amplification test (NAT) for detection of blood borne viruses//Vox Sang.-1997. 72(4).- P. 199-200

125. Rousell R.H., Good R.A., Pirofsky B. and other Non-A поп В hepatitis and the safety of intravenous immune globulin, pH 4,2: a retrospective survey. Preliminery communication//Vox.Sang.- 1988.- 54(1).- P. 6-13

126. Rousell R.H., Budinger M.D., Keppler D.C. and other Anticomplementary activity and the safety of intravenous immunoglobulin// Clin Ther.- 1989.-11(1). P. 143-150

127. Ruibal Brunet I.J., Noa Romero E., Rivero Mas A.T. Inactivation of BVDV (experimental model for hepatitis C) using low pH and heat treatment in intravenous human immunoglobulins// Sangre(Barc).-1999.-44(5).-P.352-356

128. Rutter G.H. Requirements for safety and quality of intravenous immunoglobulin G preparations // J Neurosurg Psychiatry.- 1994.- Nov (57).-P.2-5

129. Sampson I. A., Hodgen A.N., Arthur I.N. The separation of immunoglobulin M from human serum by fast protein liquid chromatograpy//J. Immunol. Methods.- 1984.-13.-№ 69(1).- P. 9-15

130. Simmonds P., Davidson F., Lycett C. Detection of a novel DNA virus (TTV) in blood donors and blood products// Lancet.- 1998.-352(9123).-P.1394

131. Skripchenco A., Robinette D., Wagner S. Comparison of methylene blu and methylene violet for photoinactivation of intracellular virus in red cell suspensions// J. Photochem. and Photobiol.- 1997.- 65(3).-P.451-455

132. Skvaril F, Gardi A. Differences among available immunoglobulin preparations for intravenous use// Pediatr Infect Dis J/.- 1988.- 7(5). P.43-48

133. Solheim В., Rollag H., Svennevig J. Viral safety of solvent-detergent treated plasma// Transfusion. 2000. - 40(1). - P.84-90

134. Solyom F, Perenlei L, Roith J. Sheep-pox vaccine prepared from formaldehyde inactivated virus adsorbed to aluminium hydroxide gel// Acta Microbiol Acad Sci Hung.- 1982,- 29(2).- P.69-75

135. Stefanovic J., Starsia Z, Murgasova et all. In vitro effects of organic solvents on immunity indicators in serum// J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol.- 1987.-31(1).- P.l-7

136. Stephan W. Inactivation of hepatitis viruses and HIV in plasma and plasma derivatives by treatment with beta-propiolactone/UV iradiation// Curr Stud Hematol Blood Transfus.- 1989.- 56.- P.122-127

137. Stephan W., Dichtelmuller H. Beta-propiolactone as a sterilizing agent in the manufacture of intravenous immunoglobulin preparations// Arzneimittelforschung.- 1983.- 33(9).- P.1230-1231

138. Stiehm E.R., Fletcher C.V. , Moferon L.M. Use of human immunodeficiency virus (HIV) human hyperimmune immunoglobulin in HIV type 1-infected children (Pediatric AIDS clinical trials group protocol 273)//J Infect Dis.-2000. 181(2).- P.548-554

139. Storch H., Ponsel G., Igel H. Plasma donor screening and product safety// Beitr Infusionsther Transfusionsmed. 1997. - 34.- P.31-36

140. Stucki M., MoudryR, KempfC. etall Characterisation of a chromatographically produced anti-D immunoglobulin product// J Chromatogr В Biomed Sci Appl.- 1997,- 700(1-2).- P.241-248

141. Tabor E. The epidemiology of virus transmission by plasma derivatives: clinical studies verifying the lack of transmission of hepatitis В and С viruses and HIV type 1 //Transfusion.-1999.- 39(11/12).- P.l 160-1168

142. Tanaka К., Shigueoka Е.М., Campos T.C.X.B. A chromatographic method for the production of a human immunoglobulin G solution for intravenous use.// Braz. J. Med. Biol. Res. 1998.-31.- №11.- P. 1375-1381.

143. Tanaka K., Sawatani E.,Dias G.A. and other Purification of human IgG by chromatographic method from the precipitate F- I+II+III of Cohn method//Materials of Plasma Protein Biotecnology Meeting.- 1999.-March 27th-30lh

144. Tanaka K., Sawatani E.JDias G.A. and other High quality human immunoglobulin G purified from Cohn fractions by liquid chromatography//Braz J Med Biol Res.- 2000.- 33(1).- P.27-30

145. Tayot J.L., Tardy M., Gattel P. Large scale use of Spherosil ion exchangers in plasma fractionation// Dev Biol Stand.- 1987.- 67. P. 15-24

146. Teitel J.M. Viral safety of haemophilia treatment product// Ann Med.-2000.-32(7).-P.485-492

147. Troccoli N.M., Mclver J., Losikoff A. Removal of virus from human intravenous immune globulin by 35 nm nanofiltration// Biologicals.-1998.-26(4).-P.321-329

148. Tsay, Walnut Creek, Jesmok, Pilone Heat-treated IgM antibody preparations//EP 0 450 412 Bl, 09.07.1997

149. Uemura Y., Yang Y., Heldebrant C., Takechi K., Yokoyama K. Inactivation and elimination viruses during preparation of human intravenous immunoglobulin// Vox Sang. 1994. - 67. - P. 246-254

150. Uemura Y., Uriyu K., Hirao Y. and other Inactivation and elimination of viruses during the fractionation of an intravenous immunoglobulin preparation: liquid heat treatment and polyethylene glycol fractionation// Vox Sang.- 1987.- 53. P. 65-69

151. Whang Т., Daly В., Yin J. Metal-ion discrimination by phage t7//J Iron Biochem.-1996.- 63(1).- P. 1-7

152. Werner Gehringer, Patrick Selosse Process for preparing virus inactivated immunoglobulin solutions //USP 5 648 472/ Jul. 15, 1997

153. WHO Expert Committee on Biological Standartization (1982). Report of an informal meeting on intravenous immunoglobulins (human). Geneva

154. Widell A., Zhang Y.Y., Andersson-Care B. At least three hepatitis С virus strain implicated in Swedis and Danish patients with intravenous immunoglobulin-associated hepatitis C//Transfusion.- 1997.- 37(3).- P.313-320

155. Wieding J.U., Hellstern P., Kohler M. Inactivation of viruses in fresh-frozen plasma// Ann Hematol.- 1993,- 67.- P. 259-266

156. Winward D.B., Brophy M.T. Acute renal failure after administration of intravenous immunoglobulin: review of the literature and case report// Pharmacotherapy.- 1995.-15(6).- P.765-772

157. Yap P.L. Intravenous immbnogammaglobulin and hepatitis С virus: an overview of transmission episodes with emphasis on manuphacture date.// Clin. Ther. 1996. - 18 .- P.43-58

158. Yap P.L. The virus safety of intravenous immunoglobulin.// Clin Exp Immunol. 1996. - May.- V.104. - №l.-P.35-42.

159. Yei S., YuM.W., Tankersley D.L. Partitioning of hepatitis С virus during Cohn-Oncley fraction of plasma// Transfusion.- 1992.- 32(9).- P.824-828

160. Yoto Y., Kudoh Т., Haseyama K. Incidence of human parvovirus B19 DNA detection in blood donors//Brit J Haemat.- 1995.- 91 (4).- P. 1017-1018

161. ZahorskaR., Buchowich I. Viral validation of the bio-globulin production process// Med Dosw Microbiol.- 1995.- 47(1-2).- P.89-94

162. Zang XX, Sun Y, Shen F, Wang D, Zhou L, Wang J, Kung E. Molecular structure alteration of IgG increased anticomplementary activity ofintravenous immunoglobulin// Zhongguo Yao Li Xue Bao.- 1995.-16(5). P.415-419

163. Zhang R., Szerlip H.M. Reemergence of sucrose nephropathy: acute renal failure caused by high-dose intravenous immune globulin therapy// South Med J.- 2000,- 93(9).- P.901-904

164. Zuhrie S.R., WebsterA.D., Davies R. A prospective controlled crossover trial a new heat-treated intravenous immunoglobulin// Clin Exp Immunol.-1995.- 99(1).- P. 10-151. РОССИЙСКАЯгосударственна^