Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Фенотипическая характеристика некоторых мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией в московской популяции

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Фенотипическая характеристика некоторых мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией в московской популяции"

На правах рукописи № г

ЛУКЕ УАНКАПАСА АМАЛИЯ

ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ МЕМБРАННЫХ АНТИГЕНОВ ЛЕЙКОЦИТОВ У ДЕТЕЙ С ТИМОМЕГАЛИЕЙ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

03.00.15 - генетика 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003464968

Работа выполнена на кафедре детских болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузъменко Лариса Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Асанов Алий Юрьевич

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

доктор медицинских наук, профессор

Финогенова Наталья Анатольевна

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии, и иммунологии Росздрава

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Защита состоится 22 апреля 2009 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан

20

2009

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

О.Б. Гигани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В 60-х гг. XX в. была доказана ведущей роль тимуса в регуляции иммунитета. Основываясь на этом факте, педиатры из разных регионов бывшего Советского Союза убедительно показали, что у детей грудного и раннего возраста с увеличенным тимусом (тимомегапией) имеет место иммунодефицитный синдром (Т.В. Матков-ская 1979, 1983, 1986; М.Г. Алиев и соавт, 1982; Ш.Г. Гусейнов, 1983; А.Ф. Тяжкая 1983, 1986; Е.Т. Дадамбаев, 1985; Ю.П.Ткаченко, 1986; Л.В. Пушко и соавт., 1987; Л.Г. Кузь-менко, 1988). Рядом исследователей (А.Ф. Тяжкая 1983, 1986; Л.В. Пушко и соавт., 1987; Л.Г. Кузьменко, 1988) было показано, что в основе указанного синдрома лежит сниженный уровень сывороточной тимической активности, вследствие чего циркулирующие в крови Т-лимфоциты не достигают необходимой степени зрелости. Клиническим выражением иммунодефицита у детей с тимомегалией является их высокая предрасположенность к возникновению ряда патологических состояний и заболеваний, из которых наибольшую социальную значимость имеет чрезвычайно высокая предрасположенность к возникновению острых респираторных инфекций (ОРИ), нередко сопровождающихся затяжным и осложненным течением.

Причины возникновения тимомегалии у детей первых лет жизни до настоящего времени не выяснены, но известно, что это состояние не менее, чем у 20 %, детей является врожденным, при этом ни состояние здоровья матери до и во время беременности, ни особенности течения данной беременности на формирование тимомегалии влияния не оказывают (З.И. Эсмурзиева, 2007, 2008). В связи с этим представляется целесообразным проведение поиска генетических маркеров, обусловливающих как формирование тимомегалии, так и ее влияния на состояние здоровья детей. Целесообразность проведения поиска генетических маркеров у детей с тимомегалией диктуется также фактом существования чистых линий экспериментальных животных, имеющих предрасположенность к определенным заболеваниям, среди которых существуют линии с большой массой тимуса (Е.В. Грунтенко, 1975).

Представляется логичным указанный поиск провести в системе главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - МНС), контролирующим функции иммунной системы, и, прежде всего, в той части МНС человека, которая кодирует мембранные лейкоцитарные антигены (Human Leucocyte Antigens - HLA). Работ посвященных исследованию данного вопроса у детей с тимомегалией крайне мало.

В то же время известно, что на системе HLA, одной из самых полиморфных систем человека, покоится клиническая иммуногенетика, одним из направлений которой является разработка проблемы «HLA и болезни». Попытка выявления ассоциаций фенотипиче-ских маркеров генов МНС с заболеваниями и патологическими состояниями у человека относится к числу важных проблем современной иммуногенетики и педиатрии, что и определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования: оценка фенотипической вариабельности мембранных антигенов лейкоцитов как фактора предрасположенности к тимомегалии (в московской популяции).

Задачи исследования:

1) изучить размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых локусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости;

2) определить гены-кандидаты системы HLA предрасположенности к тимомегалии;

3) у детей с тимомегалией оценить факторы генетической предрасположенности к

возникновению острых респираторных инфекций.

Научная новизна. Впервые у детей с тимомегалией в московской популяции

• изучен размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых локусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости;

• исследованы и проанализированы с позиции «функциональной» гомозиготности антигены II класса AOKycaDRBl;

• выявлены антигены системы HLA, способные расцениваться в московской популяции детей как маркеры предрасположенности к тимомегалии;

• у детей с тимомегалией обнаружены маркеры предрасположенности к частому возникновению острых респираторных инфекций.

Практическая значимость. Полученные данные могут быть использованы для формирования группы риска часто болеющих детей и при определении подхода к их дифференцированной диспансеризации, лечебным и профилактическим мероприятиям.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с тимомегалией в московской популяции имеются особенности фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых локусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости.

2. Гены I класса (А2 и В18) главного комплекса гистосовместимости у детей московской популяции могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов предрасположенности к тимомегалии.

3. Предрасположенность детей к тимомегалии и к частому возникновению острых респираторных инфекций кодируется одними и теми же генами 1 класса системы HLA и аллелями гена DRB1 II класса МНС, сочетание которых расценивается как «функциональная» гомозиготность с предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.

Внедрение в практику. Основные положения, выводы и рекомендации внедрены в педагогический процесс кафедры детских болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов и используются при проведении лабораторных занятий, семинаров и чтении лекций студентам, интернам, ординаторам, аспирантам.

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации доложены на семинарах кафедры детских болезней и совместной научной конференции кафедры детских болезней и кафедры биологии и общей генетики медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 92 источника на русском и 67 источника романской языковой группы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованных детей и дизайн исследования. Работа выполнена на кафедре детских болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Л.Г. Кузьменко) в период 2005-2008 гг. Исследования проводились на базе Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы в инфекционном боксированном отделении для детей грудного и раннего возраста (зав. отделением H.H. Чижикова) при участии врачей рентгенологического отделения (зав. отделением - Н.И. Пыхов) и отделения ультразвуковой диагностики

(зав. отделением - к.м.н. Л.Ю. Неижко). Исследование мембранных маркеров МНС системы НЬА сублокусов А. В и ОЯВ1 проводилось в лаборатории типирования и селекции доноров (зав. лабораторией - к.м.н. А.Г. Долбин) Московского координационного центра органного донорства.

В работе представлен анализ результатов наблюдения и обследования 69 детей (мальчиков - 40, девочек - 29). 48 детей на момент обследования были в возрасте 14 дней - 11 месяцев, 12 - в возрасте 1 - 4 лет, 9 - в возрасте 10-18 лет. Все дети последней возрастной группы на первом году жизни находились по поводу различных нозологических форм на обследовании и лечении в Морозовской детской городской клинической больнице, и у каждого из них на том этапе была выявлена тимомегалия. У 45 из 69 включенных в исследование детей был изучен катамнез, продолжительность которого исчислялась от 2 до 18 лет.

Критерии включения детей в группу наблюдения:

• наличие тимомегалии, верифицированной рентгенологически и/или с помощью ультразвукового исследования (УЗИ);

• возраст пациентов на момент диагностики тимомегалии - не более 11 месяцев;

• отсутствие грубых органических поражений центральной нервной системы;

• отсутствие клинически выраженных заболеваний эндокринной системы; ■ отсутствие хромосомных болезней и известных генетических синдромов.

Все дети родились от неродственного брака, 67 из них от одноплодной беременности и одна пара двуяйцевых близнецов. По этнической принадлежности (по утверждению родителей и с учетом фамилий) 52 ребенка были русской этнической группы, 10 - представителями других восточнославянских этносов, 7 - представителями не славянских этносов.

Скиаскопическая картина при тимомегалии характеризовалась наличием на рентгенограммах грудной клетки в прямой проекции парамедиастинально расположенной с одной или обеих сторон от сосудистого пучка овальной, треугольной или лентовидной тени, выполняющей сердечную талию слева и/или вазокардиальный угол справа (рис.1).

Рис. 1. Рентгенограмма ребенка Р., 3 месяцев: справа в области верхнего средостения тень сосудистого пучка и сердца суммируется с тенью увеличенной правой долей тимуса, выступающей в виде треугольной тени и выполняющей вазокардиальный угол.

Помимо скиаскопической характеристики для оценки величины тимуса использовались кардиотимикоторакальный (КТТИ) и вазокардиальный индексы (ВКИ), отражающие размеры тимуса. КТТИ, введенный в клиническую практику J. Gewolb et al. (1979), представляет собой отношение ширины кардиотимической тени у бифуркации трахеи (точка carina) к ширине грудной клетки на уровне купола диафрагмы (рис. 2).

ВКИ был предложен и введен в клиническую практику Л.Г. Кузьменко (1986). Он выражается в процентах и представляет отношение кардиотимической тени у бифуркации

Кардиотимикоторакал ьны й индекс

Рис.2. Схема расчета КТТИ

трахеи (точка carina) к максимальной ширине тени сердца. Использование КТТИ и ВКИ позволило перейти от описательной к количественным характеристикам тимуса. Таким образом, клинико-рентгенологическое заключение о тимомегапии нами делалось на основании визуального выявления на рентгенограммах грудной клетки в прямой проекции па-рамедиастинально расположенной с одной или обеих сторон от сосудистого пучка овальной, треугольной или лентовидной тени, выполняющей сердечную талию слева и/или ва-зокардиальный угол справа при КТТИ > 0,37 и ВКИ > 60 %.

У 8 из 69 детей верификация тимомегапии проводилась с помощью УЗИ тимуса по методу С.М. Воеводина (1989), у 9 - с помощью обоих указанных методов. В детском возрасте при УЗИ тимус хорошо визуализируется (рис. 3).

Рис. 3. Ультразвуковая сканограмма тимуса у ребенка периода новорожденности (пунктиром обозначен тимус) Показанием для проведения рентгенографии грудной клетки являлось подозрение на патологический процесс в легких. УЗИ тимуса с информированного согласия матери проводилось специально с целью определения параметров тимуса (длины, поперечного и саг-

гитального размеров, объема, массы органа) и его структуры. За нормальную массу тимуса принимались значения, находящиеся в диапазоне 25-75-го центилей. У детей первых трех месяцев жизни нормальные значения массы находились в пределах 12,2-21,1 г, у детей 4-6 месяцев в пределах 17,5-30,0 г, у детей 6-24 месяцев в пределах 12,0-34,0 г. Превышение массы органа выше указанных предельных нормальных значений принималось за тимомегалию (Л.Г. Кузьменко и соавт., 2002).

Из 69 детей, включенных в исследование, 62 имели фенотип детей, характерный для представителей восточнославянского этноса в грудном и раннем возрасте: светлый цвет волос и глаз, выраженный белый цвет кожи (напоминающий цвет фарфора), несколько уплощенное лицо, округлые контуры тела. К моменту проведения данного исследования Уз наблюдавшихся детей при нормальных пропорциях тела имели показатели длины и массы тала, окружностей головы и грудной клетки, превышающие значения 75-го центи-ля. У 'Л детей эти показатели были в пределах нормальных значений.

Из 69 детей 60 находились в больнице в связи с ОРИ, ассоциированными с феб-рильными судорогами (3), острым обструктивным бронхитом (34), острым стенозирую-щим ларингитом (2), острым обструктивным бронхитом в сочетании с острым стенози-рующим ларингитом (2), приступом бронхиальной астмы (7); у 8 детей ОРИ ассоциировались с острым средним отитом и/или тубатитом; 3 ребенка находились на обследовании и лечении в связи с инфекцией мочевых путей, 1 - с легким сотрясением головного мозга. 9 практически здоровых подростка были приглашены для проведения данного исследования из дома. В анамнезе у 2 из них были указания на повторяющиеся приступы удушья, 7 из 9 относились к группе часто болеющих детей.

К моменту рождения наблюдавшихся детей средний возраст матерей был (М ± о) 26,9 ± 4,8, отцов 28,4 ± 5,7 лет. 85,3 % матерей и 17,4 % отцов страдали различными хроническими соматическими заболеваниями (аллергическими, аутоиммунными инфекцион-но-воспалительными). В 37 семьях были сибсы: в 27 семьях (73 %) здоровые, в 10 семьях (27 %), отягощенные хроническими заболеваниями (хронический тонзиллит, бронхиальная астма); ряд из них относился к группе часто болеющих детей. У родственников наблюдавшихся детей второй линии родства имели место такие заболевания как гипертоническая болезнь, аллергические заболевания, хронические воспалительные заболевания; в 13 % семей родственники страдали злокачественными новообразованиями.

У 2Л наблюдавшихся детей антенатальный период протекал неблагоприятно (на фоне угрозы прерывания беременности, анемии, нефропатии, заболеваний инфекционного генеза - генитальный герпес, уреаплазмоз, ОРВИ; 3 матери во время данной беременности получали глюкокортикостероидные препараты).

85,5 % детей родились через естественные родовые пути, 14,5 % - путем операции кесарева сечения. 88,4 % детей родились на сроке гестации 38-40 недель, 11,6 - на сроке 31-36 недель. Масса тела недоношенных детей при рождении была в пределах 2300 -2900 г, длина 41—49 см. Пропорции тела недоношенных детей приближались к пропорциям тела доношенных. Масса тела доношенных детей была в пределах 2550-3600 длина -50-54 см. Оценка по шкале Апгар у 96 % детей была в пределах 8-9 баллов, у 3 детей (4 %) - в пределах 7-8 баллов.

В неонатальном периоде у 3 детей, родившихся на 38-40-й неделях гестации, имелись признаки морфофункциональной незрелости. У 18 детей (26 %) наблюдались последствия перинатального поражения ЦНС в виде синдрома гипервозбудимости (у 6), изменения тонуса скелетной мускулатуры (у 12). 53 детей (76,8 %) можно было отнести к группе часто болеющих детей. У части из них ОРИ осложнялись синдромом фебрильных судорог (5), бронхиальной обструкции (35), явлениями стенозирующего ларингита (4), гнойно-воспалительными заболеваниями (7), дисбиозом кишечника (2). Помимо этого у 2 детей наблюдались явления повторяющейся острой надпочечниковой недостаточности,

еще у 2 аллергические реакции немедленного типа (отек Квинке), у 22 атопического дерматита.

К моменту начала наблюдения значительных отклонений в показателях физического и нервно-психического развития у детей не отмечалось.

Методы исследования. При выполнении данной работы использовались как общеклинические, так и специальные методы. Общеклинические методы: объективное исследование пациента, оценка показателей физического и нервно-психического развития, клинический и биохимический анализы крови, анализы мочи (в том числе по методу Не-чипоренко, по показаниям - по Зимницкому), рентгенография грудной клетки, ультразвуковое сканирование тимуса и другие методы, необходимые для верификации основного заболевания, послужившего поводом для госпитализации.

К специальным методам относилось определение антигенов HLA, кодируемых генами МНС локусов А, В и DRB1, которое проводилось в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте по Terasaki P.I. (1964) в модификации, предложенной Национальным институтом здоровья США (Ray J.G. et al., 1976 - 1977). Данный метод до настоящего времени при определении трансплантационных антигенов не потерял своего значения. У детей, находившихся на лечении в больнице, забор крови в количестве 3,0 -4,0 мл для определения антигенов HLA проводился с 9 до 10 часов в момент взятия у ребенка крови для биохимического исследования, определения ее групповой принадлежности и других исследований, при которых было необходимо проводить венопункцию. У детей, приглашенных для исследования из дома, забор крови осуществлялся в те же часы. Исследовались 18 специфичностей локуса А, 34 - локуса В и 13 - локуса DRB1. Указанные специфичности были определены у всех 69 наблюдавшихся детей.

Сравнение результатов частоты выявления антигенов HLA, кодируемых генами МНС I класса, наблюдавшихся детей (1-я группа) проводилось с данными исследования случайной выборки московской популяции, включавшей 150 обследованных (2-я группа) в той же лаборатории, в которой проводилось исследование крови наблюдавшихся нами детей. Сравнение встречаемости мембранных антигенов HLA, кодируемых генами локуса DRB1, в группе наблюдавшихся детей, проводилось с данными A.B. Зилова (1999), исследовавшего случайную выборку из 135 жителей г. Москвы и Московского региона

Статистический анализ результатов. Обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М), ошибки средней (ш), среднего квадратического отклонения (а). Достоверность средних величин оценивалась по критерию Стьюдента и оценки достоверности показателя р. Использовались следующие уровни значимости различий: р < 0,05 (достоверность 95 %); р < 0,01 (достоверность 99 %); р < 0,001 (достоверность 99,9 %) При анализе малых выборок использовался критерий К, обозначающий частоту признака по отношению к общей выбор ке, принятой за 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение антигенов Н1А, кодируемых сублокусами А, В и ОЯВ1 системы МНС. Результаты распределения антигенов I класса НЬА, кодируемых сублокусами А и В системы МНС, представлены на рис. 4 и 5.

Проведенное исследование позволило установить, что антиген А2 в 1-й группе встречался у 65,2% обследованных, во 2-й - у 49,3 %, р < 0,05. Выявленная частота антигена А2 у детей с тимомегалией в московской популяции превышала его распространен-Проведенное исследование позволило установить, что антиген А2 в 1-й группе встречался

у 65,2% обследованных, во 2-й - у 49,3 %, р< 0.05. Выявленная частота антигена А2 у детей с тимомегалией в московской популяции превышала его распространен

Рис. 4. Распределение наиболее часто встречавшихся антигенов НЬА, кодируемых генами I класса (сублокус А), у детей с тимомегалией (1 группа) и в группе сравнения (2 группа), %

ность (согласно данным Ю.М. Зарецкой, 1986) в европейских, азиатских и африканских популяциях. Антиген А10 был выявлен детей 1-й группы в 12 раз реже, чем во 2-й (у 1,45% 18,0 % соответственно, р < 0,001). Все остальные антигены по частоте их выявления у представителей сравниваемых групп статистически значимых различий не имели.

Рис.5. Распределение наиболее часто встречавшихся антигенов НЬА, кодируемых генами I класса (сублокус В), у детей с тимомегалией (1 группа) и в группе сравнения (2 группа), %.

При анализе распределения антигенов HLA сублокуса В в 1-й и 2-й группах, кодируемых генами I класса установлено, что наиболее значимые различия были в частоте выявления антигенов В14, В 18 и В40. Антиген В18 в 1-й группе был выявлен у 21,4 % обследованных против 10,0 % в группе сравнения (р < 0,05). Антиген В14, встречавшийся во 2-й группе у 6,7 %, не обнаружен ни у одного ребенка с тимомегалией, а антиген В 40, выявленный в группе сравнения у 12,0 % обследованных, в группе детей с тимомегалией обнаруживался в 2, 8 раза реже (р < 0,05). Помимо этого в 1-й группе, по сравнению с индивидуумами 2-й группы, выявлена тенденция к повышению встречаемости антигена В13 (у 18,8 и 10,0 % соответственно), однако различие оказалось статистически не достоверным (t= 1,66, р > 0,05).

Частота выявления антигена В18 у детей с тимомегалией значительно превышала таковую не только в московской популяции, но и в популяциях разной этнической и расовой принадлежности. Согласно данным Ю.М. Зарецкой на материале 8-го Международного

совещания экспертов по трансплантационным антигенам, распространенность носитель-ства антигена В18 в европейских популяциях была сопоставима с данными выборок московской популяции, составляя 10,8 %; распространенность гена В18 в африканских популяциях составляла 1,4 %, а среди представителей азиатских этнических групп данный ген не был обнаружен.

На рис.6, представлено распределение наиболее часто встречавшихся антигенов HLA, кодируемых генами II класса (сублокус DRB1), у детей с тимомегалией и в группе сравнения. Проведенный анализ показал, что встречаемость некоторых аллелей гена DRB1 у детей с тимомегалией статистически достоверно отличалась от встречаемости их в контрольной выборке московской популяции. Из 16 вариантов антигенов HLA, кодируемым геном сублокуса DRB1, статистически значимые различия выявлены по встречаемости антигенов *08, *12, *13. В частности, антиген DRB1 *08 встречался у 8,7%

Рис.6. Распределение некоторых антигенов локуса ОРВ1 у детей с тимомегалией (1 группа)и в группе сравнения (2 группа)

детей с тимомегалией и 0,5 % в контрольной выборке (р < 0,05), антиген DRB1 *12 у 11,6 % детей основной группы и 3 % в контрольной выборке (р < 0,05), антиген DRB1 *13 у 29 и 12 % соответственно (р < 0,01). Таким образом, все три указанных аллеля значительно чаще встречались у наблюдавшихся нами детей с тимомегалией.

В группе детей с тимомегалией обратила на себя внимание достаточно высокая степень гомозиготности. Гомозиготными в сублокусе А были 13 из 69 обследованных детей (К = 0,19): каждая 3-я девочка и каждый 10-й мальчик; 8 из 9 гомозиготных девочек имели генотип А2/А2; среди гомозиготных мальчиков этот генотип был только у 1 из 4, т.е у девочек генотип А2/А2 встречался в 3,5 раза чаще. Гомозиготность в локусе В выявлена у 14 детей (К = 0,2): у 6 из 29 девочек (К = 0,2) и у 8 из 40 мальчиков (К = 0,2). В целом в исследованных двух локусах I класса МНС гомозиготными были 24 из 69 обследованных, т.е. каждый третий ребенок; у 4 из 69 детей гомозиготность была выявлена в двух указанных локусах (К = 0,058). В локусе DRB1 гомозиготность выявлена у 7 из 29 девочек (К = 0,24) и 10 из 40 мальчиков (К = 0,25); т.е. в этом локусе гомозиготным был каждый четвертый ребенок.

При суммации данных по исследованным трем локусам оказалось, что гомозиготными хотя бы в одном из трех локусов были 31 из 69 детей (44,93 %), различие между индивидуумами разного пола статистически недостоверно (в группе девочек К = 0,483, в группе мальчиков К =0,425, р > 0,05). Гомозиготными в двух локусах были 9 из 69 детей (К = 0,16), 1 ребенок из 69 был гомозиготным по трем исследованным локусам.

Помимо классического подхода к проблеме гомозиготности, при обсуждении данного вопроса считаем необходимым остановиться на концепции «функциональной» гомозиготности, выдвинутой в 2005 - 2006 гг. российскими учеными-иммунологами М.Н. Болдыревой и Л.П. Алексеевым. Данная концепция базируется на постулате, что в процессе

ю

долговременного сосуществования микро- и макроорганизмов, исчисляемого миллионами лет, у млекопитающих, в том и у человека, выработался механизм защиты, ассоциированный с МНС, и именно с той частью этого комплекса, который кодирует лейкоцитарные антигены человека. Анализ многочисленных литературных источников и собственных наблюдений привел авторов к убеждению, что аллели локуса ОКВ1 *01, *03, *04, *08, *09 * 10, *17 являются маркерами предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, а аллели *07, * 11, *12, * 13, * 14, * 15, *16 ассоциированы с чувствительностью к инфекционным болезням. И те, и другие широко распространены в популяционных группах. Наиболее неблагоприятным вариантом для макроорганизма при его взаимодействии с инфекционным агентом является наличие в генотипе двух аллелей гена, ассоциированных с чувствительностью к инфекции, и, наоборот, развитие аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием в генотипе двух аллелей гена, ассоциированных с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Ассоциация двух аллелей гена из одной группы авторы назвали «функциональная гомозиготность».

Накопление в популяции аллелей, ассоциированных с устойчивостью к инфекции, ограничивается развитием аутоиммунной реакцией, что приводит к снижению фергильно-сти. Если гипотеза функциональной гомозиготности верна, то в системе МНС осуществляется два вида отбора. Один из них поддерживает полиморфизм на уровне антигенрас-познающих структур и обеспечивает адаптивный иммунитет. Другой (более древний и общий) осуществляется на более «грубом» уровне и контролирует чувствительность/устойчивость иммунного ответа, в том числе на уровне популяции через процессы репопуляции (М.Н. Болдырева, Р.М. Хаитов и др., 2005).

С учетом существования понятия функциональной гомозиготности, тех детей, которые получили одинаковые гены от обоих родителей, мы в дальнейшем стали называть истинными гомозиготами.

Анализ результатов нашего исследования показал, что помимо истинных гомозигот, сведения о которых приведены выше, функциональными гомозиготами в сублокусе 01*131 были 24 из 69 детей (34,8 %): 9 из 29 девочек (К = 0,31) и 15 из 40 мальчиков (К = 0,375), р > 0,05, т.е. каждого третьего ребенка с тимомегалией в московской популяции в сублокусе 011В1, ассоциированным с гуморальным иммунным ответом, можно было расценивать как функционально гомозиготного. При этом в исследованной группе детей функциональная гомозиготность с чувствительностью к инфекционным заболеваниям имела место у 20 из 69 обследованных (29 %), с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям лишь у 4 из того же количества обследованных (5,8 %), т.е. в 5 раз чаще. При суммации данных об истинных и «функциональных» гомозиготах в группе детей с тимомегалией с предрасположенностью к аутоиммунным и чувствительностью к инфекционным заболеваниям, было установлено, что предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям была у 7 мальчиков и 4 девочек (К = 0,16), чувствительность к инфекционным - у 16 мальчиков и 11 девочек (К = 0,39), т.е у детей данной группы чувствительность к инфекционным заболеваниям встречалась в 2,4 раза чаще, чем к аутоиммунным.

При суммации данных о количестве гомозигот во всех трех исследованных сублоку-сах (с учетом «функциональных» в сублокусе 1ЖВ1) было установлено, что гомозиготными были 50 из 69 детей, т.е практически Уа наблюдавшихся детей.

НЬА антигены и некоторые заболевания у детей с тимомегалией. При анализе частоты выявления антигенов НЬА установлено, что у наблюдавшихся нами детей с тимомегалией, ассоциированной с различными заболеваниями в момент проведения исследования мембранных лейкоцитарных антигенов, чаще выявлялись такие антигены как А2, А11, В5, В7, В8, В12, В13 и В18. Носителями хотя бы одного из аллелей генов, кодирующих указанные антигены были 68 из 69 детей (98,6 %) основной группы. Ассоциации фе-нотипических маркеров генов указанных локусов с теми или другими заболеваниями, имевшими место у наблюдавшихся нами детей представлено в табл. 1.

Таблица 1

Сравнительная частота выявления некоторых антигенов НЬА у детей с тимомега-лией, ассоцированой с некоторыми заболеваниями и патологическими состояниями

Заболевание или Патологического состояние Количество детей п Частота выявления HLA - антигенов, критерии К

А2 All В5 В7 В8 В12 В13 В18

Острый обструктивный бронхит 30 0,57 0,17 0,03 0,27 0,17 0,03 0,23 0,13

Бронхиальная астма 7 0,71 0,14 0,14 0,29 0 0,43 0,29 0,29

ОРИ, ассоциированные с острым стенозирующим ларингитом 4 0,75 0,25 0 0 0 0,5 0 0,5

Разные заболевания, не сопровождающиеся синдромом бронхиальной обструкции 28 0,68 0,25 0,21 0,07 0,1 0,14 0,18 0,25

Как следует из данных табл. 1, антигены HLA А2 и В18 встречались у детей с тимо-мегалией при всех рассмотренных нозологических формах. Частота выявления этих антигенов проанализирована дополнительно в двух подгруппах детей с тимомегалией, наблюдавшихся в катамнезе: в подгруппе часто болеющих (22) и эпизодически (редко) болеющих (16). В подгруппе часто болеющих детей антиген HLA-A2 выявлялся с частотой К=0,68 антиген HLA-B18 - К=0,25; в подгруппе эпизодически болеющих детей указанные антигены встречались с частотой К=0,63 и К=0,31 соответственно. Статистически значимого различия в выявлении частоты антигенов HLA-A2 и HLA-B18 в подгруппах часто и эпизодически болеющих детей не обнаружено (р > 0,05).

Антиген А2 выявлялся практически у 2Л всех обследованных детей с тимомегалией, а антиген В18 - у 'А. Антиген А2 выявлялся как у девочек, так и у мальчиков, но у девочек в 1,7 раза чаще, чем у мальчиков (у мальчиков К = 0,5, у девочек К = 0,86, р < 0,01) и практически с одинаковой частотой у представителей разных этнических групп: у русских (К=0,69), у других представителей восточнославянской группы (К=0,6), у представителей не славянского этноса (К=0,57). Различие между указанными группами статистически недостоверно (р > 0,05).

Антиген В18 у детей разного пола выявлялся с одинаковой частотой (у мальчиков К=0,24, у девочек К = 0,2; р > 0,05). У детей с тимомегалией, больных ОРИ с явлениями обструктивного бронхита, данный антиген обнаруживался реже, чем при бронхиальной астме. В то же время при бронхиальной астме чаще, чем при других заболеваниях, выявлялся антиген В7 (К = 0,43).

При анализе данных о частоте выявления антигенов А2 и В18 нами не получено статистически значимого различия от возраста обследованных детей. Так из 59 детей в возрасте до 4 лет с тимомегалией антиген А2 выявлен у 34 (К = 0,58), из 9 детей в возрасте от 4 до 18 лет антиген А2 был обнаружен у 5 (К = 0,56), р > 0,05. т.е статистически значимое различие в частоте выявления антигена А2 у детей грудного и раннего возраста и у детей школьного возраста отсутствовало. То же следует отметить и в отношении антигена В18: из 59 детей в возрасте до 4 лет антиген В18 вьивлялся у 12 (К= 0,27), из 10 детей в возрасте4-18лет-уЗ(К = 0,3), р>0,05.

Сведения об антигенах, кодируемых сублокусом 011В1 II класса МНС, были проанализированы с позиции истинной и «функциональной» гомозиготности (табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления гстеро- и гомозигот в группах часто п редко болеющих _детей с тимомегалней_

Индикаторы Часто болеющих детей, Эпизодически болеющих детей, п

п = 22 = 16

Гетерозиготность 0,273 0,438

Гомозиготность:

1) предрасположенность к ауто- 0 0,562

иммунным болезням 0 0,312

в т.ч. истинная 0 0,250

функциональная

2) чувствительность к инфекци-

онным болезням 0,727 0

в т.ч. истинная 0,273 0

функциональная 0,454 0

Сведения представленные в табл. 2 убедительно свидетельствуют, что частота гете-розиготности в сравниваемых группах детей с тимомегалней не имела статистически значимого различия (р >0,05), хотя в группе эпизодически болеющих детей гетерозигот было в 1,6 раз больше, чем в группе часто болеющих. В то же время в группе эпизодически болеющих детей достоверно чаще (р < 0,001) выявлялась предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, а в группе часто болеющих - чувствительность к инфекционным заболеваниям (р < 0,001).

Помимо указанных в табл. 2 пациентов, в катамнезе наблюдалось еще 7 больных бронхиальной астмой. Среди них были два подростка (мальчики) с длительностью катам-неза 13 и 17 лет, у которых с момента наступления пубертатного периода приступы удушья прекратились. Оба мальчика не имели мембранного маркера лейкоцитов НЬА-А2, а по маркерам, кодируемым локусом ОЮ31 один из них был гетерозиготом, другой - гомо-зиготом с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. В семье данного подростка были случаи аутоиммунных заболеваний: сестра была больна системной красной волчанкой. У трех детей, возраст которых на момент катамнеза был в пределах 4 - ■ 5 лет, бронхиальная астма, начавшись в возрасте 1 - 2 лет, сопровождалась тяжелыми приступами удушья, нередко провоцируемыми ОРИ. У всех указанных трех пациентов имелись мембранные маркеры НЬА-А2, у двух из них в сублокусе В выявлялся фенотип НЬА-В13,В18, третий ребенок был гомозиготным НЬА-В7,В7. Все эта дети оказались истинными (2) или «функциональными» (1) гомозиготами с чувствительностью к инфекции. Еще двое детей раннего возраста, страдавшие частыми обострениями бронхиальной астмы, имели фенотип мембранных антигенов НЬА-А2 и НЬА-В12; один из них был гетерозигот, другой - «функциональный гомозигот с чувствительностью к инфекции. Таким образом, более тяжелое течение бронхиальной астмы наблюдалось у детей, имевших фенотип мембранных антигенов лейкоцитов НЬА-А2 и были «функциональными» или истинными гомозиготами с чувствительностью к инфекции.

Заключение. Проведенное исследование свидетельствует, что система главного комплекса гистосовместимости, являясь одной из самых полиморфных систем человека, у детей с тимомегалней (по крайней мере, в московской популяции) имеет менее выраженный полиморфизм генов, кодирующих мембранные антигены лейкоцитов человека, и достаточно высокую степень гомозиготности, не зависящую от пола. В настоящее время на столь малой выборке не предоставляется возможным ответить на вопрос, почему гомози-готность НЬА-А2/А2 у девочек встречается в 2,5 раза чаще, чем у мальчиков. Однако, ес-

ли это не является случайным и ген HLA-A2 является маркером предрасположенности к тимомегалии, то можно полагать, что предрасположенность к этому состоянию в большей степени передается через мать, а не через отца. Заключение о возможности рассмотрения гена HLA-A2 в качестве гена-кандидата предрасположенности к тимомегалии в московской популяции можно сделать на основании следующих критериев: 1) выявлена статистически достоверная более высокая частота мембранного антигена лейкоцитов человека HLA-A2 в группе детей с тимомегалией, по сравнению со случайной выборкой из московской популяции; 2) встречаемость этого антигена у детей с тимомегалией не зависела от пола, возраста, этнической принадлежности, а также от нозологической формы заболевания, имеющего место у ребенка на момент обследования.

Значительная частота выявления антигена HLA-A2 у наблюдавшихся нами детей с бронхиальной астмой согласуется с данными литературы, поскольку, по наблюдениям ряда исследователей (G.L.Racheledssky et al., 1983), ген HLA-A2 является маркером предрасположенности к бронхиальной астме. Генами, предрасполагающими к развитию бронхиальной астмы являются также гены HLA- В7 (М.А. Петрова, 1984), HLA-B8 и HLA-B12 (Р.Л. Карселадзе и др., 2002).

Другим геном-кандидатом предрасположенности к тимомегалии может рассматриваться ген HLA-B18, который достоверно реже встречался в случайных выборке из московской популяции и существенно реже среди представителей европейских, азиатских и африканских этносов. На гене HLA-B18 следует остановиться отдельно. Согласно данным А.Л. Бондаренко (1999), ген HLA-B18 у больных гепатитом С относится к числу маркеров сниженного уровня и функциональной активности CD4- и CD8- клеток, сниженной функциональной активности клеток фагоцитарной системы. Однако можно полагать, что такое состояние лимфоцитов с фенотипом CD4- и CD8 развивается не при гепатите С, а гепатит С возникает в силу носительства индивидуумами гена HLA-B18. Если это так, то такие индивидуумы в целом будут склонны не только к гепатиту С, а ко многим заболеваниям, контролируемым Т-звеном иммунной системы. На это, в частности, может указывать склонность носителей гена HLA-B18 к грибковой сенсибилизации, Mycoplasma pneumoniae- инфекции (J1.M. Цыбалова и др., 1983), а также к длительной колонизации слизистой оболочки носоглотки бактериальными агентами (С. Фургал, 1997), пневмококковой инфекции (JI.M. Цыбалова и др., 1983), клещевому энцефалиту (Л.О. Черницына, 1990). По имеющимся у нас наблюдениям, дети - носители антигена HLA-В18 отличались высокой склонностью к возникновению ОРИ, и все они относились к группе часто болеющих детей как в момент проводимого нами обследования, так и по данным катамнсза.

Выводы

1. У детей с тимомегалией в московской популяции достоверно чаще, чем в группе сравнения, регистрируются антигены HLA, кодируемые генами I класса МНС А2 и В18, атакже генами II класса МНС сублокуса DRB1 аллелями *08, *12, *13.

2. В качестве генов-кандидатов маркеров тимомегалии в московской популяции можно рассматривать гены HLA-A2 и HLA-B18.

3. Гены HLA-A2 и HLA-B18 у детей с тимомегалией в московской популяции одновременно являются и маркерами предрасположенности к возникновению острых респираторных инфекций.

4. Выявленная у детей с тимомегалией в московской популяции высокая частота истинной и «функциональной» гомозиготности аллелей сублокуса HLA-DRB1, является дополнительным фактором, обусловливающим склонность этого контингента детей к частому возникновению острых респираторных и других инфекций.

Практические рекомендации

Установленную фенотипическую вариабельность мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией рекомендуется учитывать при проведении медико-генетического консультирования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Кузьменко Л.Г. Луке Уанкапаса А. Система HLA у детей с врожденной тимомегалией как маркер нарушенной адаптации к некоторым инфекционным агентам //Материалы Международного симпозиума, посвященного 80-летию академика РАМН Н.А. Агаджаня-на: Адаптационная фгоиология и качество жизни - проблемы традиционной и инновационной медицины. - М., 2008. - С. 177 - 179.

2. Кузьменко J1.I"., Долбин А.Г., Луке Уанкапаса А., Дмитриева Н.Г. Особенности распределения антигенов системы HLA у русских детей с тимомегалией в московской популяции/Ж Педиатрия имени Г.Н. Сперанского,-2008.-Т.87,№4.-С. 155- 157.

Луке Уанкапаса Амалия (Перу)

«Фснотипическая характеристика некоторых мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией в московской популяции»

В работе представлен анализ результатов наблюдения и обследования 69 детей с тимомегалией, верифицированной рентгенологически и/или с помощью ультразвукового исследования. Все дети родились от неродственного брака; по этнической принадлежности 52 ребенка были русскими, 10 представителями других восточнославянских этносов, 7 представителями не славянских этносов. У всех наблюдавшихся детей были определены антигены HLA, кодируемые генами МНС сублокусов А, В и DRB1 в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте по Terasaki P.I.

Установлено, что у детей с тимомегалией в московской популяции достоверно чаще, чем в группе сравнения, регистрируются антигены HLA, кодируемые генами I класса МНС А2 и В18, а также генами II класса МНС сублокуса DRB1 аллелями "08, *12, *13. В качестве генов-кандидатов маркеров тимомегалии в московской популяции можно рассматривать гены HLA-A2 и HLA-B18, которые одновременно являются и маркерами предрасположенности к возникновению острых респираторных инфекций. Выявленная у детей с тимомегалией в московской популяции высокая частота истинной и «функциональной» гомозиготности аллелей сублокуса HLA-DRB1, является дополнительным фактором, обусловливающим склонность этого контингента детей к частому возникновению острых респираторных и других инфекций.

Luque Huancapaza Amalia (Peru)

"Phenotypical characteristics of some membrane antigens of leucocytes of children with thymomegalia in the Moscow population".

The paper presents analysis of results of care and examination of 69 children with thymomegalia, verified by means of X-ray and/or ultrasonic study. All the children were born as a result of exogamic marriages; in terms of ethnical origin 52 children were Russian, 10 children of eastern Slavic origin and 7 were of non-Slavic origin. All the children under study have revealed HLA antigens, coded by MHC genes of subloci А, В and DRB1, in a standard, two-stage micro-lymphocytotoxic test by Terasaki P.I.

It has been established that the children with thymomegalia in Moscow population confidently have more frequently, than in the compared group, registered HLA antigens, coded by genes of I class МНС A 2 and В18, as well as genes of II class MHC of subloci DRB1 of alleles *08, *12, *13. As candidate genes, markers of thymomegalia in the Moscow population one can consider HLA-A2 and HLA-B18, which, simultaneously, are markers of disposition/proneness to acute respiratory viral infections. A high frequency of actual and "functional' homozygosity of alleles of HLA-DRB1 sublocus, that has been found in the children with thymomegalia of the Moscow population, is additional factor stipulating the proneness of this children population to acute respiratory viral and other infections

\

Подписано в печать: 17.03.2009

Заказ № 1726 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Луке, Уанкапаса Амалия (Перу)

Список сокращений. ведение.

Глава 1. Роль главного комплекса гистосовместимости в контроле иммунного ответа.

1.1. Общие представления о главном комплексе гистосовместимости и мембранных антигенах лейкоцитов человека.

1.2. Роль HLA в контроле иммунного ответа.

1.3. Особенности распределения некоторых антигенов HLA в различных человеческих популяциях.

1.4. Взаимосвязь главного комплекса гистосовместимости с предрасположенностью к болезни.

1.5. Тимомегалия и лейкоцитарные антигены человека.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС

I и II классов, у детей с тимомегалией

3.1.Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС

I класса (сублокусы А и В) у мальчиков.

3.2. Распределение антигенов системы HLA, кодируемых генами МНС

I класса (сублокусы А и В) у девочек.

3.3. Анализ результатов исследования антигенов HLA-A и HLA-B в общей группе наблюдавшихся детей.

3.4. Распределение антигенов II класса системы HLA (сублокус DRB1) у детей с тимомегалией.

Глава 4. Антигены системы HLA, кодируемые сублокусами МНС HLA-A, HLA-B, и HLA-DRB1, и некоторые заболевания у детей с тимомегалией.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Фенотипическая характеристика некоторых мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией в московской популяции"

Актуальность темы

В 60-х гг. XX в. была доказана ведущей роль тимуса в регуляции иммунитета. Основываясь на этом факте, педиатры из разных регионов бывшего Советского Союза убедительно показали, что у детей грудного и раннего возраста с увеличенным тимусом (тимомегалией) имеет место иммунодефи-цитный синдром [4, 16, 17, 37, 41-44, 65, 71]. Рядом исследователей [37, 59, 71] было показано, что в основе указанного синдрома лежит сниженный уровень сывороточной тимической активности, вследствие чего циркулирующие в крови Т-лимфоциты не достигают необходимой степени зрелости. Клиническим выражением иммунодефицита у детей с тимомегалией является их высокая предрасположенность к возникновению ряда патологических состояний и заболеваний, из которых наибольшую социальную значимость имеет чрезвычайно высокая предрасположенность к возникновению острых респираторных инфекций (ОРИ), нередко сопровождающихся затяжным и осложненным течением.

Причины возникновения тимомегалии у детей первых лет жизни до настоящего времени не выяснены, но известно, что это состояние не менее, чем у 20 %, детей является врожденным, при этом ни состояние здоровья матери до и во время беременности, ни особенности течения данной беременности на формирование тимомегалии влияния не оказывают [78, 79]. В связи с этим представляется целесообразным проведение поиска генетических маркеров, обусловливающих как формирование тимомегалии, так и ее влияния на состояние здоровья детей. Целесообразность проведения поиска генетических маркеров у детей с тимомегалией диктуется также фактом существования чистых линий экспериментальных животных, имеющих предрасположенность к определенным заболеваниям, среди которых существуют линии с большой массой тимуса [10, 15].

Представляется логичным указанный поиск провести в системе главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - МНС), контролирующим функции иммунной системы, и, прежде всего, в той части МНС человека, которая кодирует мембранные лейкоцитарные антигены (Human Leucocyte Antigens - HLA). Работ посвященных исследованию данного вопроса у детей с тимомегалией крайне мало.

В то лее время известно, что на системе HLA, одной из самых полиморфных систем человека, покоится клиническая иммуногенетика, одним из направлений которой является разработка проблемы «HLA и болезни». Попытка выявления ассоциаций фенотипических маркеров генов МНС с заболеваниями и патологическими состояниями у человека относится к числу важных проблем современной иммуногенетики и педиатрии, что и определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования: оценка фенотипической вариабельности мембранных антигенов лейкоцитов как фактора предрасположенности к тимомегалии (в московской популяции).

Задачи исследования:

1) изучить размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости;

2) определить гены-кандидаты системы HLA предрасположенности к тимомегалии;

3) у детей с тимомегалией оценить факторы генетической предрасположенности к возникновению острых респираторных инфекций.

Научная новизна

Впервые у детей с тимомегалией в московской популяции • изучен размах фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB1 главного комплекса гистосовместимости;

• исследованы и проанализированы с позиции «функциональной» гомозигот-ности антигены II класса сублокуса DRB1;

• выявлены антигены системы HLA, способные расцениваться в московской популяции детей как маркеры предрасположенности к тимомегалии;

• у детей с тимомегалией обнаружены маркеры предрасположенности к частому возникновению острых респираторных инфекций.

Практическая значимость

Полученные данные могут быть использованы для формирования группы риска часто болеющих детей и при определении подхода к их дифференцированной диспансеризации, лечебным и профилактическим мероприятиям.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с тимомегалией в московской популяции имеются особенности фенотипической изменчивости мембранных антигенов лейкоцитов, кодируемых сублокусами А, В и DRB 1 главного комплекса гистосовместимо-сти.

2. Гены I класса (А2 и В18) главного комплекса гистосовместимости у детей московской популяции могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов предрасположенности к тимомегалии.

3. Предрасположенность детей к тимомегалии и к частому возникновению острых респираторных инфекций кодируется одними и теми же генами I класса системы HLA и аллелями гена DRB 1 II класса МНС, сочетание которых расценивается как «функциональная» гомозиготность с предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации внедрены в педагогический процесс кафедры детских болезней медицинского факультета Россий6 ского университета дружбы народов и используются при проведении лабораторных занятий, семинаров и чтении лекций студентам, интернам, ординаторам, аспирантам.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на семинарах кафедры детских болезней и совместной научной конференции кафедры детских болезней и кафедры биологии и общей генетики медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 2 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 92 источника на русском и 67 источника романской языковой группы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, выписками из историй болезни.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Луке, Уанкапаса Амалия (Перу)

выводы

1. У детей с тимомегалией в московской популяции достоверно чаще, чем в группе сравнения, регистрируются антигены HLA, кодируемые генами I класса МНС А2 и В18, а также генами II класса МНС сублокуса DRB1 аллелями *08, *12, *13.

2. В качестве генов-кандидатов маркеров тимомегалии в московской популяции можно рассматривать гены HLA-A2 и HLA-B18.

3. Гены HLA-A2 и HLA-B18 у детей с тимомегалией в московской популяции одновременно являются и маркерами предрасположенности к возникновению острых респираторных инфекций.

4. Выявленная у детей с тимомегалией в московской популяции высокая частота истинной и «функциональной» гомозиготности аллелей сублокуса HLA-DRB1, является дополнительным фактором, обусловливающим склонность этого контингента детей к частому возникновению острых респираторных и других инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Установленную фенотипическую вариабельность мембранных антигенов лейкоцитов у детей с тимомегалией рекомендуется учитывать при проведении медико-генетического консультирования.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Луке, Уанкапаса Амалия (Перу), Москва

1. Алексеев Л.П. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA // Иммунология. 1985. р - №1. - С. 10 - 16.

2. Алексеев Л.П. Биологические роль система HLA // Иммунология. 1985. - №3. - С. 5- 10.

3. Алексеев Л.П., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы её реализации//Вестник АМН СССР, 1988. -№5.-С. 30-37.

4. Алиев М.Г., Гусейнов Ш.Г., Курбанов Т.Г. Гормональный и иммунологический статус у детей гиперплазией вилочковой железы // проблемы эндокринологии. 1982. - Т. 28, №5. - С. 42 - 46.

5. Белоусов О.Г., Цыганкова С.Г. HLA антигены у больных хронической почечной недостаточностью // Материалы VII Междунар. совещания по тканевому типированию. — Ленинград, 1981. С. 157.

6. Болдырева М.Н., Хаитов P.M., Дедов И.И. и др. Новый взгляд на механизм HLA Ассоциированной предрасположенности к СД I типа в 11 популяциях // Иммунология. 2005. - Т.26.- №6. - С. 324-329.

7. Болдырева М.Н. HLA (II класса) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности: Автореф. дисс. . д.м.н. М., 2007. 47с.

8. Бондаренко А.Л. HLA и болезни. Киров, 1999. 194с.

9. Бородин П.М., Шюллер JL, Виделез И.Ю., Грунтенко Е.В. Генетическая дифференциация тимуса у мышей разных линий в связи со злокачественным ростом // Генетика. 1976. - Т.12, №7. - С. 68 - 72.

10. Волкова В.В. Значение генетических факторов в возникновение полипо-зного статуса: Автореф. дисс. . к.м.н. С -Пб., 1996. - 15с.

11. Грунтенко Е.В. Тимус и канцерогенез. Генетические аспекты проблемы // Успех и современной биологии. 1973. - Т.75, вып.2. - С.278 - 294.

12. Гусейнов Ш.Г. Клинико-метаболические особенности и лечение гиперплазии вилочковой железы в сочетании с пневмонией у детей раннеговозраста (клинико-экспериментальные исследование). Автореф. дисс. . к.м.н. — Баку, 1983.-24 с.

13. Дадамбаев Е.Т. Состояние иммунологической реактивности и содержание мелатонина при бронхопневмонии у детей раннего возраста с увеличенной вилочковой железой. Автореф. дисс. . д.м.н. Харьков, 1986. -30с.

14. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритм гормонов. М.: Медицина. - 1992.

15. Джумагазиев А.А. Ассоциация антигенов системы HLA с патологией раннего возраста // Педиатрия.-1995.- №3. С.43-46.

16. Дробаченко О.А. Особенности иммуно-метаболических взаимоотношений у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями и пути их направленной терапий: Автореф. дисс. . к.м.н. С-Пб. 1993. -23с.

17. Жуков-Вережников Н.Н., Бочко Г.М. Антигены гетерогенные // БМЭ. -Изд-е 3. Т.2. - С. 22-23.

18. Журкин А.Т., Гундалах А.И., Моисеева JI.M. Распределение антигенов системы HLA у больных острым и хроническими вирусным гепатитом // 2-й все союз. Съезд инфекционистов: Тез. докл. Ташкент, 1985. С.191-192.

19. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика.-М.Медицина, 1983.-208 с.24.3арецкая Ю.М., Абрамов В.Ю. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA-DR, Теория, Клиника, Практика).-М.: Медицина, 1986174 с.

20. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Триадафарм, 2002. -138 с.

21. Зотиков Е.А. Группы крови. // БМЭ: Изд-е 3-е. Т.6. - С.498 - 499.

22. Ивановская Т.Е. Гиперплазия вилочковая железы и статус тимико-лимфатикус у детей грудного возраста // Педиатрия, 1970.-№ 1.- С.22 29.

23. ИвановскаяТ.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В. и др. Патология тимуса у детей. С-Пб.: Сотис, 1996. - 272с.

24. Илеек Я.Ю., Зайцева Г.А., Тарасова Е.Ю. Некоторые иммунологические параметры при остром и хроническом гломерулонефрите у детей // Урология и нефрология, 1995. №3. - С.9 -11.

25. Калинина Н.М. Взаимосвязь между антигенами гистосовместимости, фактором некроза опухоли и течением ВИЧ-инфекции // Вестник РАМН. 1996 - №8. - С.13 - 17.

26. Карпентер Т. Главный комплекс гистосовместимости // Внутренние болезни / Под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др. М.: Практика-Мак-Гроухилл, 2002. С.2138-2146.

27. Ковалев Ю.Р., Дзеранова Н.Я., Серова Л.Д. и др. Распределение антигенов системы HLA и показатели липидного обмена у больных ишемиче-ской болезнью сердца // Клин. мед. 1988. - №4. - С. 27 - 30.

28. Козина Т.Т. Прогнозирование и первичная профилактика частных респираторных заболеваний у детей в раннем возрасте: Автореф. дисс. . к.м.н. Астрахань, 1996. - 20 с.

29. Криотесчашвили JI.B. Клиническое значение исследовния иммунофунк-циональных показателей при гломерулонефрите у детей: Автореф. дисс. . к.м.н. Ленинград, 1984.-27с.

30. Кузьменко Л.Г. Тимомегалия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дисс. . д.м.н. Москва, 1988.-30с.

31. Кузьменко Л.Г., Бахаэддин Э. Май, Неижко Л.Ю. и др. Метод ультразвукового сканирования в оценке состояния вилочковой железы у детей раннего возраста // Педиатрия. 1994. - №6. - С.56 - 58.

32. Кузьменко Л.Г., Семенихина К.И., Неижко Л.Ю. и др. Оценка величины вилочковой железы у детей первых двух лет жизни по данными ультразвукового сканирование // Педиатрия. 2002. — №6. - С.22 - 26.

33. Левин В.И., Буглова Е.Е., Иванов И.П. и др. HLA-антигены, ассоциирование с лабильностью кроветворной системы у больных раком легкого при проведении лучевой терапии //Антигены гистосовместимости и заболевания: Сб. науч. тр. С-Пб., 1999. - С.73 - 78.

34. Матковская Т.В. Клинико-иммунологическая особенности у детей с увеличенным тимусом // Педиатрия. 1979. - №11. — С. 31 - 34.

35. Матковская Т.В. Клинико-иммунологические показатели у детей с увеличенным тимусом // Педиатрия. 1983. - №4. - С.43 - 44.

36. Матковская Т.В. Синдром увеличенного тимуса у детей . Учебно-методическое пособие. - Томск, 1985. - 44с.

37. Матковская Т.В. Увеличение тимуса у детей. Томск: Изд-во Томского Университета, 1991. 152 с.

38. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (Десятой пересмотр, МКБ-10. ВОЗ, Женева 1992 (русская версия - 1995). - Т.1, часть 1, - С. 290.

39. Медуницын Н.В., Алексеев Л.П. Система 1а-антигенов, генетика, структура, функция. -М.: Медицина, 1987. 175 с.

40. Папаян А.В., Серова Д.Д., Савенкова Н.Д., и др. Заболевание почек и главный кмоплекс гистосовместимости // Педиатрия.-1990.-№4.-С.91-95.

41. Папаян А.В., Хури М., Левиашвили Ж.Г. и др. Ассоциация антигенов гистосовместимости и вторичных форм пиелонефрита у детей // Антигены гистосовместимости и заболевании: Сб. науч. тр. С-Пб., 1991. С.95 - 99.

42. Папаян А.В., Савенкова Н.Д., Серов Ю.А. и др Антигены HLA как прогностический критерий и исхода нефротического синдрома у детей // Антигены гистосовместимости и заболевания: Сб. науч. тр. С.-Пб., 1991. -С.91 - 95.

43. Платков Е.М., Семенов Г.В., Левин В.И. Антигены HLA у больных разными формами бронхиальной астмы//Иммунология, 1995.-№2.-С.59-6 1.

44. Петрова М.А. Особенности распределение антигенов HLA у больных различным формами бронхиальной астмы // Актуальные вопросы пульмонологии. Л., 1984. С.9 - 12.

45. Петрунин Ю.Т. Тканевые ( HLA) антигены в клинике инфекционных болезней: Автореф. дисс. . д.м.н. Москва, 1987. 32 с.

46. Покровский В.И, Петрунин Ю.П., Шапкин Ю.П. и др. Риск заболевания менингококковой инфекцией детей с различными фенотипами HLA // Ж. микробиология. 1981. — №1. - С.54- 55.

47. Пишальников А.Ю., Теплова С.Н., Русанова Н.И. и др. Распределение антигенов HLA 1-го класса, некоторые особенности иммунограммы у детей с тимомегалией // Тез. докладов I съезда иммунологов'Россия. Новосибирск, 1992.-С.467-468.

48. Попов М.С., Зайратьянц О.В. Первичная и вторичная гипреплазия тимуса в случае внезапной смерти // Арх. патологии. 1984. - №11.- С.74 - 79.

49. Пучковская И.А., Шульгина И.С., Минеев М.Т. и др. Иммунология глазной патология. М.: Медицина. 1983. - 207 с.

50. Пушко Л.В., Тюрин Н.А., Арион В.Я. и др. Содержание циркулирующего тимического фактора в крови здоровых и больных детей с тимомегалией // Педиатрия.- 1985. №8.-С. 29-31.

51. Ройт А, Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. - 592 с.60а Сапа Ю.С. Лимфатико-гипопластическии диатез как HLAассоциированное состояния // Материалы пятой областной комплексной целевой программ здоровья Днепропеторвск, 1995. - Т. 1. - С. 168.

52. Семенов Г.В., Левин В.И., Гомско Н.Н. и др. Иммуногенетические параметры HLA у жителей Минска // Антигены гистосовместимости и заболевания: С-Пб. 1991. - С.9 - 16.

53. Серга А.П. Иммуногенетические маркеры гломерулонефрита у детей: Автореф. дисс. . к.м.н., Д., 1995. -21 с.

54. Серова Л.Д., Матей Г., Минеев М.Г. и др. Распределение тканевых антигенов у славянских народов // Мат. 7 междунар. совещания по тканевому типированию. Ленинград, 1981.-С. 133.

55. Серова Л.Д., Нечаев М.Н., Маншикина Н.П. Иммуногенетическая HLA-система и коронарных артериосклероз // Иммуногенетический мониторинг патологических состояний и иммунореабилитация: Тез. докл. Всесо-юз. конф.-Москва, 1995.-С. 107- 108.

56. Синдром увеличенной вил очковой железы у детей / Под ред. М.И. Мар-тыновой, Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрина. М.: Изд-во РУДН, 1993. - 200 с.

57. Снелл Дж., Доссе Ж., Нэнтенсон С. Совместимость тканей. М.: Мир, 1979.-501с.

58. Соринсон С. Н., Малышева Е.Б., Зайцева Г.А. и др. Иммуногенетические аспекты проблеме вирусного гепатита В // Успехи гематологии. Вып. 13. -Рига, 1987. - С.64- 83.

59. Султанов Х.К. Система HLA у детей больных пневмонией стафилококковой этиология // Иммуногенетическое аспекты аутоиммунных заболеваний с вторичных иммунодефицитов человека: Тез. докладов I все союзного симпозиума . Новосибирск, 1989. - С.66 - 67.

60. Суслова Т.А., Берлинсон М.Е., Николенко В.Н. Ассоциация HLA и острого лимфобластного лейкоза у детей // Антигены гистосовместимости и заболеваний: Сб. науч. тр. С-Пб., 1991. - С.57 - 60.

61. Топурия А.Ш. Иммуногенетические маркеры ревматизма: Автореф. дисс. . к.м.н., Тбилиси, 1996. 25 с.

62. Тяжкая А.В., Гюллинг Э.В., Волощук М.И. и др. Эндокринная функция вилочковой железы у детей раннего возраста с тимомегалией //Педиатрия.- 1983.-№9. -С. 24-29.

63. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000.-432 с.

64. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - №8. - С.7 -16.

65. Цыбалова Л.М., Попова Т.А., Карпухин Г.И. Антитела системы HLA у лиц с различной предрасположенностью к возбудитетям острых респираторных заболеваний // Ж. миробиологии, 1983. №10. - С.64 - 68.

66. Чистяков Д.Ю. Влияние антигенов HLA системы гистосовместимости на клинико-патогенетические проявления микробно-восполительный заболеваний почек у детей: Автореф. дисс. . к.м.н. Тюмень, 2001. - 25 с.

67. Шабалин В.Л., Серова Л.Д. Клиническая иммуногенетика. Л.: Медицина.- 1988.-311 с.

68. Эсмурзиева З.И Ультразвуковая характеристика вилочковой железы плодов разных сроков гестации у детей первого года жизни: Авторф. дисс.к.м.н., М., 2008. 25 с.

69. Яйцев С.В. Влияние иммуногенетических особенностей и адекватной заместительный гормонотерапии на отдельные результаты хирургического лечения дифференцированных форме рака щитовидной железой: Автореф. дисс. . к.м.н. Челябинск, 1990.-23 с.

70. Ярилин А.А. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. 608 с.

71. Alexeev L., Khaitov R., Boldyreva M. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 185,258.

72. Amiel J. Study of leucocyte phenotype in hodgkins disease / In. Histocompatibility testing. Copenhagen, 1967. - h. 79.

73. Amor A., Roitberg-Tambu A. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 186.

74. Bach F.M., Reinsmoen N., Segall. Definition of HLA antigens with cellular reactions//transplant. Proc. 1983. - 15.-№1.-P. 102.

75. Balner H. The major histocompatibility system of subhumanprimats species / In. The major histocompatibility system of animals, New York, 1987. P. 79/

76. Berger R., Bernheim A., Sasportes M., Hauptman H., Hous J., Legrand L., Fel-lous M. Region mapping of the short arm of chromosome 6 // Clin. Genet. -1979.-№15. P. 245.

77. Bernard J. I/ Hematologic geographique // Nouv. Rev. Franc. Hemat. 1975. -15. №6. P. 683-698.

78. Bignon J-O. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 218.

79. Bjorkman P.J., Parham P. Structure, function and diversity of class I major histocompatibility complex molecules // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. -P. 253 -288.

80. Bodmer J.G., Marschal S.E., Albert E.D. et al Nomenclature for factors of the HLA system, 1994//Tissue Antigens. 1994. - Vol. 44.-P. 1-187.

81. Albert etal.) Berlin, 1984.-P. 11

82. Bradley J.A., Mowat A.M., Balton E.M. Processed MHC class I alloantigen as the stimulus for CD4 T-cell dependent antybodymediated graftrejection // Immunology today. 1992. - Vol. 13. - P. 434-438.

83. Burroughs A.K., Butter В., Sternberg M.G. et al molecular mimicry in liver disease // Nature. 1992. - Vol. 358. - P. 377-378.

84. Cantwell L., Holdsworth R. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 307.

85. Chandanayingyong D. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 313.

86. Charron D. Les antigens HLA-DR. Expression cellulaire et structure moleculaire //Ann. Immunol. 1982. 133. №2. P. 155-159.

87. CoIombe W., Rash S., Cann H. et HLA-DR antigens in chiruseamerican families //Num. Immunol. 1982. 4. №4. P. 229.

88. Contu L., Caracassi C. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 243.

89. Dausset J., Hors J., Busson M. et al. Serological definited HLA-antigens and long-term survival cadaver kidney transplants // New. Engl J. Med. 1974. -V.290.-P. 279.

90. Dausset J. HLA complex in human biology in the light of associations with disease // Transplant Proc. 1977.-9. №1. - P. 523-529.

91. Dausset J., Contu L. The MHC end immune response in man // Immunolo. 80. 4th Int. Congr. Immunol. Paris, July, 1980. London, 1980. - P. 513-529.

92. Dausset J. Iso-leuco-anticops //Acta haemat. 1958. - №20. - P. 156 - 166.

93. Dalton T.A., Bennett M. D.J.C. Autoimmunie disease and Histocompatibility complex: therapeutic implications // Amer J. / Med. 1992. - Vol. 92. - P. 183-188.

94. Doherty P.C., Zinkemgel R.M. // Lancet. 1975. - Vol.1. - P. 1406 - 1409. цит. По M.H. Болдыревой и Л.П. Алексееву HLA и естественный отбор гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности». // Иммунология. - 2006.- Т.27, №3. - С. 172 - 176.

95. Dogli-Esposti М.А., Abraham L.T., McCann V. et al // Ancestral haplotipes reveal the role of the central MHC in the immunogenetics of I DDM // Immu-nogenetics. 1992. - Vol. 36. - P. 345.

96. Drabek J., Bartova A. et al // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 205.

97. Finch F. Lawlor T. et al // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 212.

98. Fitzpatrick J., Keown P.A. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 334.

99. Gaya A., Ercilla G. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 245.

100. Gaur L., Montero Ph.D. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 175.

101. Germain R.N. МНС-dependent antigen processing and peptide presentation: Providing ligands for T-lymphocyte activation // Cell. 1994. - Vol. 76. -P.287.

102. Gewolb J., Lebewitz L.K., Taesch N.W. Thymus sitze and its relationship to the respiratory distress syndrome // J. Pediatr. 1979. - V. 95, №1. - P. 108 -111.

103. Graungoard В., Bonde L., Grunnet N. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 302.

104. Gyodi E., Benczur M. Palffycy et al. // Hum. Immunn. 1982 - Vol. 4. - P. 209-217.

105. Hammond M.G. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 253.

106. HLA (1997). Ed. Terasaki P.L., Gjertson D.W. Los Angeles, 1997. - цит. по Болдыревой М.Н. и Алексееву Л.П. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» //Иммунология. -2006. - Т.27, №3.-С. 172- 176.

107. Hand Н., Choi Н-В. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 280.

108. Hardy S., Ehninger G. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 224.

109. Haworth S., Sinnot P. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 208.

110. Hedrick P.W. Female choice and variations in the major histocompatibility complex // Genetics. 1992. - Vol. 132. №2. -P.575 - 581.

111. Hill A.V. //Parasitology. 1991. - Vol.12 - Suppl. - P. 575 - 584. - цит. no Болдыревой M.H., Алексееву Л.П. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» // Иммунология . -2006. - Т. 27, № з. С. 172 - 176.

112. Hirschberg Н., Bergh O.G., Thorsby Е. Antigen-presenting properties of human vascular endothelial cells //Exp. Med. 1980. - Vol. 152, № 2. - P. 249.

113. Hasselbalch H., Nielsen M.B., Jerresen D.L. et al. Sonographyc measurement of the thymus in infants //Eur. Radiolog. 1996. - Vol 6, № 5ю - P 700 -703.

114. Hasselbalch H., Jerresen D.L., Ersboll A.K. et al. Thymus size evaluated by sonography. A longitudinal study on infants during the first year of life //Acta Radiolog. 1997. - Vol. 38, № 2. - P. 222 - 227.

115. Huang G., Spaepen M. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 199.

116. Jersild G., Steffensen K. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 206.

117. Juji T. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 271.

118. Keem L.V., Triedish G., Peterson G.B., et al. Assigment of the major histocompatibility complex to chromosome 6 in family with a pericentric inversion // Human hered. 1974.-24. P. 273-276.

119. Kim O.H., Kim W.S., Jung M.J. Us in the diagnosis of Pediatric Chest Disease //Radiographics. 2000. - Vol. 20. - P. 653 -671.

120. Keskinen P., Ronni Т., Matikainen S et al. Regulation of HLA class I and class II expression by intrerferons and influenza. A in human peripheral blood mononuclear cells //Immunology. 1997. - Vol. 93, № 7. - P. 421 - 429.

121. Lamont S. J. Immunogenetics and the major histocompatibility complex //Immunology report/ Indiana. - 1993. - P. 48.

122. Lazidov P., Adan K., Polymenidis Z. et al // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 228.

123. Lee J. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 267.

124. Le Bouteiller P., Rodriguez A.M., Mallet V. et al. Placental exprettion of HLA class I genes//Am. J. Reprod. Immun. 1996. - Vol. 35.-P. 216 - 225.

125. Lester S., Chen Z. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 329.

126. Lipsitch M. et al. (2003) цит. По Болдыревой M.H. HLA (II класса) и естественный отбор «функцональный» генотип. Гипотеза «преимуществафункциональной» гетерозиготности» // Иммунология . 2006. - Т. 27, № 3. - С.172 - 176.

127. Martinetti М., Daielli С. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 238.

128. Moller Е., Bohme G., Valogerdy М. et al. Speculations an mechanisms of HLA associations with autoimmune disease and the specificity of autoreactive T-lymphocytes // Immunol. Rev. 1990. - Vol. 118. - P. 5 - 19.

129. Moraes M. E., Mordis J.R. // // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 290.

130. Naumova Е., Ivanova R., Lepage V. et al. // // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 201.

131. Racheledsky G.L., Terasaki P., Katz R.M., Stegal S.B. Lymphocite and histocompatibility antigens in extrinsie asthma // monogh. Allergy. 1977. Vol. 11.-P. 35.

132. Robert J.S., Gimbrone M.A., Cotran R.S. La expression vascular endothelium is inducible by activated T cells and by human interferon // J. exp. Med. -1983.- 157, №5.-P. 1339.

133. Rollack M.S., Zhou S.F. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 257.150a. Sadehar J.V. et al. //Diabetologia. 2003. - Vol. 46, № 8. - P. 1110 - 1105.

134. Santilli I., Postus K., Bias W. Relationship of histocompatibility antigens with atopic disease status and mold sensivity // Allergy clin. Immunol. 1978. -Vol. 61.-P. 166.

135. Smilek D., Lock C., McDevitt H. Antigen recognition and peptide mediated immunotherapy in autoimmune disease // Immunol. Rev. 1990. - Vol. 118.-P. 37-71.

136. Svejgaard A., Platz P., Ryder L.P. // Immunol. Rev. 1983. - Vol. 7. - P. 193-218.

137. Tang T.F., Bray R. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 320.

138. Tanigaki N., Tosi R., The genetic control of human la alloantigens: a three loci model derived from the immunochemical analysis of supertypic specifities //Immunol. Rev. 1982. - Vol. 66. - P.5.

139. Ticrcy J-M., Sanchez-Mazas A. et al. // In.: HLA 1997. Ed. Terasaki P.I. Gjertson D.W. UCLA Tissue typing Laboratory. Los Angeles, California. 1997. P. 249.

140. Williams K.A., Hart D.N.O., Farbe J.K. et al. Distribution and quantitation of HLA-FBC and DR (la) antigens on human kidney and other tissues //Transplantation. 1980. - Vol. 29, № 4. - P. 274.

141. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. (1974) //Nature. 1974. - Vol. 251. - P. 547-548.

142. Zinkernagel R. Major histocompatobility gene complex disease associations may replect T-cell-mtdiated immunopathology //Eur. J. Invest-1986. Vol. 16, №2.-P. 101 - 105.