Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят

Нечаева, Алёна Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по сельскому хозяйству на тему
Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят
ВАК РФ 06.02.03, Звероводство и охотоведение

Автореферат диссертации по теме "Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят"

На пиавах пукпииси

004605105

Нечаева Алёна Владимировна

Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят

06.02.03 - ветеринарная фармакология с токсикологией

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Краснодар-2010

7 7 июн гт

004605105

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кубанском государственном аграрном университете

Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук,

Трошин А.Н.

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук,

Семененко М.П.

кандидат биологических наук, Невструев H.A.

Ведущая организация: ГНУ Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт Россельхозакадемии

Защита состоится 11 июня 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 220.038.07 при Кубанском государственном аграрном университете (350044, Краснодар, ул.Калинина 13).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Кубанский государственный аграрный университет».

Автореферат разослан 11 мая 2010 г. и размещен на сайте http://www.kufasau.ru

Ученый секретарь диссертационного совета доктор ветеринарных наук, профессоре^—

Родин И.А.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Существенным фактором, сдерживающим рост и развитие животных, является дисбаланс железа в организме (McGowan, Chrichton, 1924; Venn с соавт., 1947; В.А. Аликаев, 1968; А.И. Карелин, 1975, 1983; С.С. Абрамов с соавт., 1990, 2004; С.П. Ковалев, 1999; А.Х. Шеуджен, 2004; В.В. Сазонова, 2007). У поросят недостаток железа является частой причиной развития алиментарной анемии (А.И. Карелин, 1983), которая впоследствии приводит к задержке развития и роста поросят, возникновению заболеваний пищеварительного и респираторного трактов. При интенсивном ведении свиноводства и отсутствии своевременных мероприятий анемией заболевает до 100% новорожденных поросят, а смертность доходит до 30-35%. (А.И. Карелин, 1983; Б.Д. Кальницкий, 1985).

Для контроля заболевания наиболее часто используют железодекстрано-вые средства в форме препаратов для инъекций (Benger, 1958; T.B. Полу шина с соавт. 1974; A.B. Ариповский с соавт. 2001).

Однако железодекстраны могут вызывать ряд побочных эффектов: тахикардия, одышка, тошнота, рвота, диарея, слезотечение, крапивницу, инфильтраты в месте инъекции, ухудшение аппетита, снижение прироста живой массы, снижение резистентности организма и повышение чувствительности к инфекциям (http://farmakokinetika.info, GreenbergG., 1976).

Все это, а также необходимость импортзамещения и снижения стоимости лечебно-профилактических мероприятий при алиментарной анемии является важной предпосылкой разработки новых ферропрепаратов (О.В. Мерзлен-ко,1998; В.И. Дорожкин, 1998).

Цель и задачи исследования: Основной целью данного исследования является разработка, изучение и внедрение в ветеринарную практику нового железосодержащего лекарственного средства для лечения и профилактики анемии животных ферро-квин, которые выполнялись на кафедре терапии и фарма-

кологии факультета ветеринарной медицины Кубанского госагроуниверситета и на предприятии ООО «Биометаллика».

Для реализации поставленной цели были определены задачи:

- разработать технологию получения и изучить основные физико-химические свойства нового препарата ферро-квин;

- определить токсикологические свойства разработанного лекарства;

- изучить его основные фармакологические свойства;

- определить лечебную эффективность препарата при железодефицитной анемии новорожденных поросят;

- определить профилактическое действие препарата при железодефицитной анемии новорожденных поросят;

- разработать соответствующую нормативную документацию по контролю качества и применению ферро-квина в ветеринарии.

Научная новизна: В процессе проведенных научных исследований разработан новый железосодержащий препарат ферро-квин, отличающийся менее выраженным побочным действием и более низкой ценой; изучены физико-химические свойства; токсичность и фармакологические свойства; определена его эффективность при железодефицитной анемии новорожденных поросят.

Материалы разработки препарата защищены патентом на изобретение №2338516 «Железосодержащее средство для профилактики и лечения анемии у животных». RU Cl, А61 КЗ 1/047, М„ ФГУ ФИПС, 2008.

Практическая значимость: В результате проведенных исследований разработаны технология производства нового препарата ферро-квин, параметры его применения при железодефицитной анемии поросят, инструкция по применению в ветеринарии, утвержденная заместителем руководителя Рос-сельхознадзора по Краснодарскому краю и республике Адыгея Н.В. Когденко и ТУ 9336-001-26582716-07.

На защиту выносятся :

- разработка нового железосодержащего препарата ферро-квин;

- результаты изучения основных токсикологических и фармакологических свойств ферро-квина;

- результаты изучения профилактической и лечебной эффективности ферро-квина.

Апробация работы: Основные положения и результаты исследования изложены в настоящей диссертационной работе. Материалы этой работы доложены на:

- научных конференциях факультета ветеринарной медицины ФГОУ ВПО Кубанский госагроуниверситет (2006-2010 гг.);

- международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ГНУ Краснодарского НИВИ Россельхозакадемии, 2006 г.

Публикации: основные положения диссертации опубликованы в 9 печатных работах, в том числе 2, в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации: работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, обсуждение выводов, предложения, список литературы и приложения. Диссертация содержит 31 таблицу, 2 диаграммы. Использовано 258 литературных источников, в том числе 154 иностранных.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась на кафедре терапии и фармакологии ФГОУ ВПО «Кубанский государственный аграрный университет» в соответствии с ведомственной тематикой плана научно-исследовательских работ КубГАУ по заданию 4.12, № регистрации 0910049842 и в ООО «Биометаллика» по госконтракту № 2509р/4899 от 17.06.04 при поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере.

Препарат ферро-квин изготовлен в научно-производственном внедренческом предприятии ООО «Ветфарм», согласно патенту на изобретение № 2338516 «Железосодержащее средство для профилактики и лечения анемии у животных» Яи С1, А61 КЗ 1/047, М., ФГУ ФИПС, 2008, по разработанной опытно-промышленной технологии получения.

Клинические, фармакологические, токсикологические, морфологические и биохимические исследования проведены с использованием 150 белых мышей; 129 белых крыс; 36 морских свинок; 6 кроликов; 28 свиноматок и 213 поросят. Доклиническое изучение ферро-квина проводили в соответствии с требованиями Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Р.У. Хабриев, 2005). Токсичность ферро-квина изучали в острых и хронических опытах, оценивали общее влияние на организм, органы и системы, а также путем изучения специфической токсичности (местно-раздражающего, тератогенного, эмбриотоксического и аллергизирую-щего действия), с патоморфологическими исследованиями органов и тканей, ветеринарно-санитарной оценкой продуктов убоя после назначения препарата.

Определение острой токсичности ферро-квина осуществляли по методу Г.Н. Першина (1950) на белых мышах и белых нелинейных крысах, путем однократного введения им препарата в дозах во много раз превышающих лечебные и профилактические. О токсическом действии препарата судили по количеству погибших животных, картине интоксикации, по изменению показателей

крови и результатам паталогоанатомического вскрытия убитых животных после его применения.

Хроническую токсичность изучали на белых крысах по методу Лима и соавторов (1961). Животным опытных групп исследуемый препарат вводили перорально, внутримышечно и внутрибрюшинно, в дозах превышающих терапевтическую в 10 раз, при пероральном и внутримышечном введении и в дозе составляющей '/ю от дозы ЬО50. О токсическом влиянии препарата судили по картине интоксикации.

Для гематологических исследований кровь получали из сосудов хвоста и из сердца. При исследовании крови определяли ее основные морфологические показатели: содержание эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, клеток лейко-формулы. Содержание эритроцитов и лейкоцитов определяли методом их подсчета в камере Горяева; гемоглобина - гемоглобин-цианидным методом (с аце-тонциангидрином); скорость оседания эритроцитов - микрометодом Панченко-ва; гематокритное число - центрифугированием крови в капиллярной трубке с последующим определением результата по отсчетной шкале; ферментные элементы крови - унифицированным методом морфологического исследования с дифференцированным подсчетом лейкоцитарной формулы (по В.Г. Мухину); цветной показатель - делением количества гемоглобина на количество эритроцитов, изучение обмена белков в крови проводили по содержанию общего белка - рефрактометрически.

При биохимических исследованиях определяли содержание общего белка, белковых фракций, содержание сывороточного железа и показателей ферментов печени.

Влияние препарата на эмбриональное развитие и генеративную функцию животных проводили на белых крысах путем вычисления процента пред- и постимплантационной гибели эмбрионов, обнаружения аномалий и уродств.

Местно-раздражающее действие ферро-квина проверяли на кроликах, применяя метод накожных аппликаций, при внутрикожном введении и путем

нанесения на конъюнктиву, а также на крысах путем внутрижелудочного введения, с последующим исследованием слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Оценку кожно-резорбтивного действия определяли при помощи «пробирочного метода» на белых мышах, и методом накожных аппликаций у белых крыс.

Аллергизирующее действие изучали на белых крысах путем нанесения ферро-квина, в дозе в 5 раз превышающую сенсибилизирующую, на выстриженные участки кожи боковой поверхности тела животных.

Исследование иммунотоксичности проводили путем определения фагоцитарной активности макрофагов перитонеального экссудата мышей; оценки степени влияния ферро-квина на нейтрофилы крови мышей путем определения количества НСТ-положительных нейтрофилов; оценки степени влияния на систему комплимента с помощью метода титрования сывороточного комплемента; а также определением влияния ферро-квина на реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

Изучение распределения и остаточных количеств ферро-квина проведено по определению содержания железа в органах, тканях и биологических жидкостях фотометрическим методом. Содержание ферро-квина определяли в крови, печени, почках, бедренной мышце, костном мозге.

О качестве мяса судили по результатам ветеринарно-санитарной экспертизы мяса поросят, убитых после применения им препарата. Исследования проводили общепринятыми методами: внешним обследованием туш, органолепти-ческой оценкой мяса, бульона и жира, определением концентрации водородных ионов с помощью рН, определение бактериальной обсемененности туши методом отпечатков с поверхности и глубоких слоев мышц, реакцию на пероксида-зу, формольную реакцию и определение коэффициента - кислотность-окисляемость.

Опыты по определению лечебно-профилактической эффективности фер-ро-квина проведены на свиноводческих фермах ЗАО САФ «Искра» Тимашев-

ского, ООО «Восход» Брюховецкого, ЗАО «Дружба» Каневского и ОАО им. Чапаева Динского районов Краснодарского края.

Лечебное и профилактическое действие препарата изучали на новорожденных поросятах в сравнении с широко применяемыми в хозяйствах ферро-препаратами. Критерием эффективности препарата служили результаты комплексных клинических, биохимических, гематологических методов исследования, а также данные контрольного взвешивания.

За всеми животными в течение периода назначения препаратов ежедневно вели клинические наблюдения, учитывая общее состояние, активность, аппетит, состояние и цвет кожи и видимых слизистых оболочек, частоту сердечных сокращений, количество дыхательных движений, продуктивность, заболеваемость и сохранность. Показателем продуктивности служил прирост массы тела животных. Взвешивание проводили индивидуально до назначения препарата и по окончании опыта. На основании полученных данных высчитывали средний и среднесуточный прирост живой массы животных.

Полученные в опытах данные подвергнуты биометрической обработке с помощью программного обеспечения. Критерий достоверности определяли по таблице Стьюдента.

3. Результаты собственных исследований 3.1. Разработка, получение и физико-химические свойства

В препарате ферро-квин железодекстрановый комплекс стабилизировали дополнительно многоатомным спиртом сорбитолом с целью уменьшения соотношения железа к декстрану. В лабораторных условиях изготовили субстанцию железо-декстрано-сорбитолового комплекса содержащую до 50% трехвалентного железа.

Лекарственные формы ферро-квина- раствор для инъекций и раствор для внутреннего применения получали путем растворения в дистиллированной воде до требуемого содержания железа. Для стерилизации препарата его автокла-вировали 30 минут при 120°С.

Стандартизацию ферро-квина (табл. 1) проводили по органолептическим, физико-химическим и биологическим показателям (для комплексной оценки качества железосодержащих и железополимерных препаратов для парентераль-

ного применения) предложенным Кирюткиным Г.В. с соавт. (1981) и с учетом

Таблица 1

Физико-химические и биологические показатели ферро-квина для инъекций

Наименование показателя Характеристика и норма

Внешний вид, цвет, запах и вкус Жидкость красно-коричневого цвета, с запахом и вкусом фенола, с слегка железистым оттенком

Растворимость Растворим в воде, нерастворим в ацетоне, бензине и этаноле

Наличие посторонних примесей Не допускается

Наличие осадка Допускается наличие до 0,3% легко суспендирующегося при взбалтывании осадка

РН 7,1-7,4

Наличие ионов железа Не допускается

Содержание суммарного железа в препарате, мг/мл 75,0 ±3,7

Содержание фенола, мг/мл 1,0 ±0,1

Плотность, г/см' 1,10-1,12

требований российской, европейской и американской фармакопей.

3.2. Токсические свойства ферро-квина

Изучение острой токсичности проведено на белых мышах и крысах с использованием стерильного препарата ферро-квин.

В результате исследований установлено, что при пероралыюм применении ферро-квина при всех дозах за весь период наблюдения за животными на протяжении 14 дней гибели животных не наблюдалось. При введении препарата белым мышам в дозах 0,05-0,3 мл , белым крысам в дозах 0,5-5,0 мл не обнаружено какого-либо токсического действия. С увеличением дозы для мышей до 0,4 мл при внутреннем применении в течение 3-4 часов отмечались первичные клинические признаки интоксикации.

Умеренная степень интоксикации проявлялась для крыс в дозе 30 мл/кг массы тела и для мышей в дозе 20 мл/кг массы тела .

Токсикометрическую оценку ферро-квина определяли при внутрибрю-шинном введении белым крысам, в объеме 5,0 мл, белым мышам в дозе 1,0 мл. Полученные данные позволили определить параметры острой токсичности ферро-квина. Для белых крыс МПД ферро-квина составляет 13,0 мл/кг, ЬО|6-14,5, Ю}0- 17,67, ЬЭ84-20,7, иэ100-22,0 МЛ/КГ.

Для белых мышей МПД ферро-квина составляет 12,0 мл/кг, 13,2,

ЬО50- 15,5, иЭ84- 18,6, 1Аоа-20,0 мл/кг.

В результате проведенных исследований установлено, что данные препараты по степени воздействия на организм в соответствии с нормативами ГОСТ 12.1.007-76 относятся к 4-му классу опасности - малоопасные вещества.

Хроническую токсичность препарата ферро-квин изучали при инъекционном введении ферро-квина в объеме, превышающем максимально допустимый уровень.

В результате изучения полиорганной недостаточности установлено, что коэффициенты массы внутренних органов крыс (Морпша х 1000/ M(pVltu), которым применяли препарат, существенно не отличались от контроля. Ферро-квин в хроническом опыте не оказывает токсического эффекта и существенно не влияет на структуру внутренних органов.

При исследовании крови животных, получавших ферро-квин, не отмечено достоверных изменений в морфологическом составе крови и биохимических показателях по сравнению с показателями в крови животных контрольной группы. Внутреннее и внутримышечное введение препарата в десятикратной терапевтической дозе - 750 мг/кг, в течение 14 дней крысам не сказывалось отрицательно на их состоянии, способствовало увеличению количества гемоглобина, эритроцитов, билирубина, а так же активации аминотрансфераз на 8-10%, в физиологических пределах для данного вида животных, а при длительном внутрибрюшинном введении препарата присутствует тенденция к снижению эритроцитов и гемоглобина на 5-7% и соответственным увеличением концентрации билирубина на 15-18%.

С учетом полученных результатов при изучении хронической токсичности ферро-квина и LDs0, полученной при определении острой токсичности, установлено, что препарат ферро-квин не обладает кумулятивным эффектом при внутреннем и внутримышечном его введении. Ввиду отсутствия смертности животных в опытных группах рассчитать коэффициент кумуляции не представлялось возможным.

При изучении местнораздражающего действия установили, что в результате визуальной оценки состояния кожи и измерения толщины её складки было отмечено, что аппликация препарата не вызывает местную реакцию в виде де-сквамации, аллергической экземы, дерматита. При исследовании раздражающего действия препарата для инъекций при внутрикожном способе введения установлено, что через 30 и 60 минут после введения красителя ферро-квин, оказывал слабое раздражающее действие. Через 180 минут и 4 часа раздражающее

действие препарата отсутствовало. При визуальной оценке состояния конъюнктивы, роговицы и век глаз кроликов, которым наносили ферро-квин на конъюнктиву, установлено, что препарат вызывает слабое раздражение конъюнктивы спустя один час после закапывания, которое проходило уже ко второму часу. При однократном внутрижелудочном введении белым крысам в рекомендуемых терапевтических дозах. При осмотре и гистологическом исследовании желудочно-кишечного тракта патологических изменений обнаружено не было. Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что изучаемый препарат местнораздражающим действием не обладает.

Оценка кожно-резорбтивного действия ферро-квина показала, что 20-тикратная аппликация ферро-квина на кожные покровы животных не вызывает гибели животных, не нарушает целостности кожи на месте нанесения, не нарушает функционирования организма животных.

При изучении аллергизирующего действия установлено, что 20-тикратная накожная аппликация препарата не вызывала явлений сенсибилизации. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии аллергенных свойств исследуемого препарата.

Исследования эмбриотоксического и тератогенного свойства ферро-квина не выявили существенных различий в плодовитости крыс опытных и контрольной групп. Среднее количество плодов на самку в контрольной группе составило 9,9±0,4, а у крыс, получавших ферро-квин в дозе 5 мл/кг массы тела на 5 и 10 дни беременности 9,7±0,6 и 9,7±0,4 соответственно. Крысята, рожденные от самок опытных групп, не отличались от крысят контрольных самок. Проведенные морфологические исследования показали отсутствие аномалий развития внутренних органов и скелета плодов, рожденных от крыс опытных групп.

При изучение иммунотоксичности установлено, что препарат не оказывал негативного влияния на фагоцитарную активность макрофагов (% фагоцитоза по сравнению с контролем достоверно не отличается), не влиял на количество НСТ-положительных нейтрофилов, не менял титр комплемента в сыворотке

крови морских свинок, не оказывал существенное действие на индукцию сенсибилизированными лимфоцитами медиаторов разнонаправленного действия.

При определении качества мяса после убоя органолептические, химические и микроскопические показатели мяса животных опытных и контрольных групп не различались, и соответствуют требованиям, предъявляемым к доброкачественному мясу.

3.3. Фармакологические свойства ферро-квина Как показывают данные изучения фармакокинетики препарата при различных способах введения, наибольшей в концентрации железо содержится в крови и костном мозге, элиминируется преимущественно в печени. Препарат быстро всасывается и утилизируется в обмене веществ. При введении препарата орально, подкожно, внутримышечно и внутрибрюшинно максимальная концентрация в крови препарата наблюдается через 3 часа после введения (табл. 2).

Таблица 2

Содержание железа в органах и тканях крыс после внутримышечного введения ферро-квина _в дозе 1 мл/кг массы тела*_

Биосубстрат Содержание железа препарата (мкг/г ткани) через, часов Содержание железа препарата (мкг/г ткани) через, суток

1 3 6 12 18 1 3 5 7 9

24 64 24 33 25 21 17 5 0 0

Кровь 27 62 21 27 19 14 5 9 0 0

29 57 15 19 12 9 0 0 0 0

0 23 22 19 7 9 5 0 0 0

Печень 0 27 28 19 12 9 0 0 0 0

0 24 24 22 29 19 2 0 0 0

0 4 17 0 0 0 0 0 0 0

Почки 0 0 19 0 0 0 0 0 0 0

0 5 11 0 0 0 0 0 0 0

57 49 35 25 19 22 12 7 0 0

Мышцы 72 37 37 22 28 34 27 15 0 0

64 50 31 28 24 31 9 2 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Содержимое толстого кишечника 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12 46 32 22. 29 32 28 18 0 0

Костный мозг (бедренная кость) 9 41 38 31 22 29 21 12 0 0

11 36 44 35 26 30 19 11 0 0

* Данные приведены за вычетом концентрации эндогенного железа в ткани

Через 3 суток после введения ферро-квина при пятидневном пероральком или внутримышечном применении остаточные количества ферро-квина определяются во всех исследуемых органах и биологических жидкостях. На седьмые сутки после введения препарата ферро-квин практически отсутствует во всех органах, тканях и жидкостях организма подопытных животных.

В результате проведенных исследований влияния ферро-квина на показатели красной крови выявили, что применение препарата белым крысам способствует повышению количества эритроцитов и повышения содержания в них гемоглобина. В первой опытной группе количество эритроцитов составило 7,2-1012/л, во второй опытной группе количество эритроцитов составило 7,1-1012/л. При этом характерно повышенное содержание гемоглобина в крови, которое в опытных группах было достоверно выше контроля. Анализ цветного показателя также свидетельствует о благоприятном влиянии ферро-квина на красную кровь. Концентрация железа в опытных группах существенно превышала показатель контрольных животных на 28,6 и 24,5% соответственно.

При исследовании крови животных, получавших ферро-квин, с целью выявления влияния исследуемого препарата на показатели обмена веществ не отмечено достоверных изменений в морфологическом составе крови и биохимических показателях крови (табл. 3). Уровень глюкозы, липидов и холестеро-ла, существенно не отличался в опытной и контрольной группах, и соответствовал норме. Общий белок сыворотки крови опытных животных немного выше, по сравнению с группой контроля, однако соответствует норме. Применение препарата сопровождается также активацией аминотрансфераз на 8-10%, что косвенно свидетельствует о феномене слабого гепатоцитолиза и повышением на 5-10% концентрации креатинина и мочевины в крови, что говорит о напряженном функционировании выделительной системы, однако все вышеуказанные изменения не превышают показатели нормы для данного вида животных.

Таблица 3

Показатели крови белых крыс при применении ферро-квина

Показатель Контроль Опыт

Эритроциты, Ю'^/л 6,0+0,41 6,2±0,82

Лейкоциты, Ю^/л 9,6+2,04 11,6+0,91

Гемоглобин, г/л 115,2±7,7 119,0+9,55

Общий белок, г/л 66,9±2,94 70,5±4,93

Альбумин, г/л 42,0+3,91 37,7+3,18

Мочевина, мМ/л 3,2+0,47 4,3+0,24

Крсатинин, мкл/л 79,4±6,55 90,4+8,38

Глюкоза, мМ/л 4,6±1,04 5,3+0,26

Общие липиды, г/л 4,1±0,50 4,4±0,31

Холестерол, мМ/л 2,7±0,24 2,8+0,22

АсАТ, Е/л 45,0+3,34 56,4+1,41

АлАТ, Е/л 39,3+2,17 40,2+2,2

Щелочная фосфатаза, Е/л 62,111,3 42,2+3,15

Билирубин, мкл/л [,2±0,11 2,5±0,06

Примечание - Р<0,05; Р<0,01

Это свидетельствует об отсутствии существенных изменений в показателях жирового и углеводного обмена при применении ферро-квина.

3.4. Профилактическая эффективность ферро-квина при алиментарной анемии

При изучении влияние препарата на показатели крови белых крыс установлено, что ферро-квин способствует повышению количества эритроцитов и повышения содержания в них гемоглобина. В первой опытной группе (ферро-квин, внутримышечно в дозе 75 мг/кг массы тела) количество эритроцитов составило 7,3-10|2/л, что соответствует 132,7% от контроля (5,5-1012/л), во второй опытной группе (ферроглюкин, внутримышечно в дозе 75 мг/кг массы тела) количество эритроцитов составило 7,27-1012/л, что соответствует 132,2% от контроля (5,5-1012/л). При этом характерно повышенное содержание гемоглобина в крови, которое в опытных группах было достоверно выше контроля на 49,4% и 48,1% соответственно. Анализ цветного показателя также свидетельствует о благоприятном влиянии ферро-квина на показатели красной крови. Концентра-

ция железа в опытных группах существенно превышала показатель контрольных животных на 28,6 и 24,5% соответственно.

Во второй серии опытов определили профилактическую эффективность назначения ферро-квина свиноматкам во второй половине супоросности: за 30 дней до и в течение 30 дней после опороса препарат применяли внутрь в дозе 0,5 г (в пересчете на железо) в сравнении с сульфатом железа (в той же дозе) и негативным контролем.

Установлено, что свиноматки опытной группы имели уровень гемоглобина и сывороточного железа в течение последнего месяца беременности и месяца после опроса выше, чем до начала опыта и в сравнении с контролем.

Диаграмма 1. Уровень гемоглобина у свиноматок до и после опороса при применении ферро-квина

" 70--______---___---;—__—_

60 -'-.-'-.-1-<-1--1--

30 21 14 7 1 5 15 30

дни доопороса и после опороса

Назначение ферро-квина свиноматкам значительно снизило заболеваемость поросят алнментарной анемией. Отсутствие мертворожденных и низкий процент заболевших в опытной группе (7,4 %) по сравнению с контролем (51,6 %), а также более высокие значения массы тела поросят при рождении (в среднем на 10%), указывают на то, что применение ферро-квина способствует рождению жизнеспособных поросят.

При изучении профилактической эффективности на новорожденных поросятах отмечали достоверное повышение концентрации железа у опытных

животных в динамике, особенно в группах, где поросятам вводили ферро-квин (на 74,4% и 60,5%). В контроле снижение уровня железа прогрессировало, и на конец опыта составило 8,6 Мкмоль/л, т.е. на 100 и 95% меньше, чем в опытных группах.

Клинические признаки анемии на 21 день регистрировали у одного поросенка, профилактическая эффективность применения препарата ферро-квин составила 96%. Профилактическая эффективность в группе, где поросятам вводили ферроглюкин, составила 88%. В контрольной группе заболеваемость составила 92%.

К 21-му дню жизни лучшие результаты по приросту живой массы тела получены в группе с применением ферро-квина - в среднем 4180 г на поросенка, во второй опытной группе, где применяли ферроглюкин, прирост живой массы в среднем составил 3030 г и в группе отрицательного контроля - 3220 г.

Таким образом, введение ферро-квина оказывает профилактическое действие при алиментарной анемии поросят. В сыворотке крови опытных поросят отмечена повышенная концентрация железа на фоне увеличения уровня гемоглобина и содержания эритроцитов, что указывает на интенсивное использование этого элемента в процессах кроветворения.

3.5. Терапевтическая эффективность ферро-квина при алиментарной анемии поросят

В ходе опыта установили, что уровень гемоглобина у подопытных поросят повышался до 15 дней жизни. В группе с применением ферро-квина в дозе 1,0 мл на голову гемоглобин повышался до 92,5 г/л; в дозе 1,5 мл/гол - 101; с использованием урсоферрана - 115,3 и с использованием феррроглюкина -98,5 г/л. У животных контрольной группы и подопытных - ферро-квин в дозе 0,5 мл/гол - напротив, к пятидневному возрасту уровень гемоглобина возрастал, а к 15-тидневному возрасту снижался до 78,7 и 78,5 г/л соответственно. С этим согласуется и увеличение количества эритроцитов. Цветовой показатель

крови, также повышался в пятидневном возрасте с последующим снижением к 15 дню жизни, как у подопытных животных, так и отрицательного контроля.

К тридцатидневному возрасту морфогематологические показатели крови поросят выровнялись, однако, у подопытных животных из группы ферро-квин в дозе 1,5 мл/гол уровень гемоглобина был достоверно выше на 13,6 и 22,0% относительно групп с применением урсоферрана, ферроглюкина и контрольной группы, соответственно, и составил 99,2 г/л. В период с 30 дней до двухмесячного возраста, динамика роста гемоглобина и эритроцитов у подопытных животных сохранялась, наиболее высокие показатели гемоглобина наблюдались в группе ферро-квина - 1,0 мл/гол и ферро-квин - 1,5 мл/гол и составляли 106,0 г/л и 104,6 г/л соответственно. Такая же картина наблюдалась и в значениях цветного показателя, наиболее высокие результаты были получены в опытных группах. Уровень эритроцитов во всех группах не имел существенных различий.

Изучая влияние препаратов на биохимические показатели сыворотки крови, установили, что у поросят из опытных групп содержание сывороточного железа было закономерно выше, относительно отрицательного контроля.

Поросята опытных групп были более активны, имели характерную розовую окраску кожи и слизистых оболочек, имели лучший аппетит, чем отличались от отрицательного контроля.

Наиболее активное действие на улучшение гематологических показателей, обменных процессов и стимуляцию роста поросят оказывает препарат ферро-квин в дозе 1,0-1,5 мл и урсоферран, ферроглюкин и ферро-квин в дозе 0,5 мл обладают слабой активностью и не оказывают должного эффекта.

Влияние препаратов на рост и развитие поросят

Таблица 4

Показатель Группа 5 день 21 день 60 день

Ферро-квин - 0,5мл/гол 21 18 18

Ферро-квин- 1 мл/гол 24 22 21

Кол-во животных, гол Ферро-квин- 1,5 мл/гол 23 22 21

Урсоферран 23 23 21

Ферроглюкин 23 23 23

Контроль 24 23 20

Ферро-квин - 0,5мл/гол 32,4 84,0 293.4

Ферро-квин - 1 мл/гол 39,3 128,0 405.0

Масса общ., кг Ферро-квин - 1,5 мл/гол 37,6 112,0 407,0

Урсоферран 35,1 110,0 402,0

Ферроглюкин 36,2 106,0 375,0

Контроль 37,5 110,0 318,0

Ферро-квин - 0,5мл/гол 1,55±0,16 4,67±0,47 16,3±0,42

Ферро-квин - 1 мл/гол 1,64±0,09 5,82±0,88 19,30±0,28

Ср. масса 1-й гол., кг Ферро-квин - 1,5мл/гол 1,63±0,09 5,09±0,19 19,35^0,21

Урсоферран 1,521:0,03 4,78±0,54 19,15±0,47

Ферроглюкин 1,58±0.11 4,61±0,60 16,3±0,35

Контроль 1,56±0,10 4,78±0,81 15,9±0,27

Ферро-квин - 0,5мл/гол - 155,8±10.3 245,8±19,1

Ферро-квин-1 мл/гол - 211,8±54,1 294,3±14,2

Среднесуточный прирост, г Ферро-квин - 1,5мл/гол - _173,0±4,9 295,3±18,4

Урсоферран - 164,0±28,3 293,8±7,8

Ферроглюкин 1 150,5±34,6 244,5±7,8

1 Контроль - 159,5±33,2 238,8±2,0

Примечание - Р<0,05

Экономическую эффективность применения ферро-квина рассчитывали по методу, предложенному И.Н. Никитиным (1974).

Установили, что применение ферро-квина при анемии новорожденных поросят экономически целесообразно, на один затраченный рубль экономическая эффективность составляет 6,4 руб.

выводы

1. Разработан лекарственный препарат для профилактики и лечения желе-зодефицитной анемии ферро-квин, представляющий собой лекарственную форму трехвалентного железа гидроксида с декстран-сорбитоловым комплек-сообразоватслем. Использование сорбитола позволило уменьшить содержание декстрана, повысить стабильность препарата.

2. Ферро-квин обладает низкой токсичностью для теплокровных животных. В остром опыте при внутреннем и внутримышечном применении в максимально возможных дозах не вызывает гибели животных, по ГОСТ 12.1.007-76 относится к 4-му классу опасности - малоопасным веществам. При внутри-брюшинном применении LD50 1325 мг железа на 1 кг массы крыс и 1162 мг железа на 1 кг массы для мышей. В хроническом эксперименте внутреннее и внутримышечное введение препарата в десятикратной терапевтической дозе -750 мг/кг, в течение 14 дней крысам не сказывалось отрицательно на их состоянии. Ферро-квин не обладает раздражающим, кожно-резорбтивным и аллерги-зирующим действиями. Ферро-квин не оказывает отрицательного действия на качество и вкусовые свойства мяса, после применения препарата убой животных возможен по истечении семи дней.

3. Введение препарата способствовало увеличению количества гемоглобина, эритроцитов, билирубина, а так же активации аминотрансфераз на 8-10%.

4. Препарат ферро-квин фармакологически активен, быстро всасывается и активном участвует в минеральном обмене веществ. Он не оказывает существенного влияния на обмен глюкозы, липидов и холестерола, количество которых соответствовало норме.

При введении препарата внутримышечно максимальная концентрация железа наблюдается через три часа после введения. Наибольшая часть железа из препарата ферро-квин (до 84%) распределяется в костном мозге, крови и мышцах. На 7 сутки после введения препарата ферро-квин практически отсутствует во всех органах, тканях и жидкостях организма подопытных животных,

5. Внутримышечное введение ферро-квина в дозе 1-1,5 мл новорожденным поросятам предупреждает развитие железодефицитной анемии, способствует увеличению количества гемоглобина на 14-33% и эритроцитов на 15-31%. Профилактическая эффективность составила 96%. Назначение препарата ежедневно по 0,5 г супоросным свиноматкам с кормом за 30 дней до и в течение 30 дней после опороса способствует увеличению у них количества гемоглобина на 36% и сывороточного железа на 9-18%, атак же живой массы новорожденных поросят на 10%.

6. Терапевтическое применение ферро-квина при железодефицитной анемии поросят дозе 1,5 мл/кг способствует увеличению количества гемоглобина на 22,8%, повышению уровня сывороточного железа до физиологического, а так же увеличению прироста живой массы на 7-19%. Эффективность применения с лечебной целью составила 98%.

7. Опытно-промышленное производство ферро-квина в объеме 600 литров в год освоено в ООО НПВП «Ветфарм» г. Тимашевска.

На препарат разработаны Инструкция по применению в ветеринарии, утвержденная заместителем руководителя Россельхознадзора по Краснодарскому краю и республике Адыгея и технические условия по его контролю (ТУ 9336001-26582716-07).

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Ветеринарной практике рекомендуется препарат ферро-квин для профилактики и лечения анемии новорожденных поросят.

Применение препарата рекомендуется в установленном порядке утвержденной инструкцией по применению ферро-квина для профилактики и лечения анемии у животных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Нечаева A.B. Клиническая оценка профилактической эффективности лекарственного средства «ферро-квин» при анемии у поросят / Нечаева A.B.// Материалы конференции молодых ученых. Краснодар: ФГОУ ВПО КубГАУ, 2006.-С. 273-274.

2. Нечаева A.B., Трошин А.Н. Изучение мутагенной активности и канцерогенное™ железосодержащего препарата ферро-квин / A.B. Нечаева, А.Н. Трошин II Труды Кубанского государственного аграрного университета. Краснодар, 2008. -№ 10.-С. 178-182.

3. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Кожно-резорбтивное действие железосодержащего препарата ферро-квин / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях. Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ГНУ Краснодарского НИВИ. Краснодар: Символика, 2006. - С. 78-81.

4. Трошин А.Н,, Нечаева A.B. Эмбриотоксические и тератогенные свойства железосодержащего препарата ферро-квик / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Там же.-С. 82-84.

5. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Иммунотоксичность железосодержащего препарата ферро-квин / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Труды Кубанского государственного аграрного университета. - Краснодар: КГАУ, 2006. - № 4. -С. 136-145.

6. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Фармакопрофилактика алиментарной анемии поросят / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Материалы I Международной научно-практической конференции «Новости научной мысли». - Днепропетровск, Наука и образование, 2006. - Т. 6. - С. 95-97.

7. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Инфекции на фоне ферротерапии железо-дефицита и возможные пути их предотвращения / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Материалы Международной конференции «Фундаментальные и прикладные

исследования высшей школы». М.: Современные наукоемкие технологии», 2007. -№3.~ с. 37-38.

8. Трошин А.Н., Нечаева A.B. Некоторые параметры оценки эффективности применения ферропрепаратов / А.Н.Трошин, А.В.Нечаева // Материалы XV международного Московского ветеринарного конгресса. М.,2007.-е. 180-181.

9. Трошин А.Н., Когденко Н.В., Нечаева A.B. Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра / А.Н.Трошин, Н.В. Когденко, A.B. Нечаева // Научный журнал КубГАУ, 2007. - № 28(4). - http://ej.kubagro.ru/ 2007/04/pdf/05.pdf.

10. Патент № 2338516 RU Cl, А61К31/047. Железосодержащее средство для профилактики и лечения анемии у животных / Трошин А.Н., Нечаева A.B. // М, ФГУ ФИПС, 2008.

Подписано в печать 11.05.2010 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Офсетная печать Печ.л 1 Заказ №347 Тираж 100 экз._

Отпечатано в типографии КубГАУ 350044, г. Краснодар, ул. Калинина, 13

Содержание диссертации, кандидата ветеринарных наук, Нечаева, Алёна Владимировна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Биологическая роль и метаболизм железа в организме животных

2.2. Гипо и гиперферриемия животных

2.3. Применение препаратов железа при анемии животных

3. Материалы и методы исследований

4. Собственные исследования

4.1. Разработка, получение и физико-химические свойства

4.2. Токсические свойства ферро-квина

4.2.1. Острая токсичность

4.2.2. Хроническая токсичность

4.2.3. Местно-раздражающее и кожно-резорбтивное действие

4.2.4. Аллергизирующее действие

4.2.5. Эмбриотоксические и тератогенные свойства

4.2.6. Иммунотоксичность

4.2.7. Ветеринарно-санитарная оценка мяса

4.3. Фармакологические свойства ферро-квина

4.3.1. Фармакокинетика и изучение остаточных количеств

4.3.2. Влияние ферро-квина на показатели красной крови

4.3.3. Влияние ферро-квина на белковый, углеводный и жировой обмены веществ

4.4. Применение ферро-квина при анемии новорожденных поросят

4.4.1. Профилактическая эффективность

4.4.2. Терапевтическая эффективность ферро-квина

4.5. Экономическая эффективность применения ферро-квина

Введение Диссертация по сельскому хозяйству, на тему "Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят"

Управление обменными процессами, трансформирующими растительные корма в животный белок является актуальной задачей ветеринарной медицины и фармации. Одним из существенных факторов, сдерживающих рост и развитие животных, является дисбаланс (недостаток или избыток) железа (McGowan, Chrichton, 1924; Venn с соавт., 1947; В.А. Аликаев, 1968; А.И. Карелин, 1975, 1983; С.С. Абрамов с соавт., 1990, 2004; С.П. Ковалев, 1999; А.Х. Шеуджен, 2004; Сазонова В.В., 2007).

Интенсификация свиноводства и создание искусственных условий содержания для животных привели к повсеместному распространению дефицита железа в организме поросят.

Дефицит железа приводит к уменьшению уровня гемоглобина и снижению активности железосодержащих ферментов, тесно связанных с синтезом белка и другими важными клеточными функциями. Кроме того, железо гемоглобина выполняет важную роль в образовании комплекса «кислород-гемоглобин» и пролонгировании (увеличении продолжительности) его существования, по времени достаточном для достижения этим комплексом самых периферических частей организма, где он по ходу постепенно распадается и отдает тканям освобождающийся кислород. При недостатке железа продолжительность существования такого комплекса в различной степени сокращается, возникает состояние гипоксии. В этом случае компенсаторно учащаются дыхание, работа сердца, развивается его гипертрофия. Кроме того, дефицит железа в организме приводит к уменьшению уровня гемоглобина и снижению активности железосодержащих, ферментов (http://www.allvet.ru/).

Недостаток железа является основной причиной развития алиментарной анемии (А.И. Карелин, 1983). Что впоследствии приводит к задержке развития и роста поросят, осложнениям в виде извращенного аппетита, диспепсии, гастроэнтерита и бронхопневмонии, приводящих к гибели от 15 до 20% подсосных поросят. При интенсивном ведении свиноводства и отсутствий своевременных профилактических мероприятий анемией заболевает до 100% новороз жденных поросят, смертность доходит до 30-35%. (А.И. Карелин, 1983; Б.Д. Кальницкий, 1985).

Из всех известных инфекционных и незаразных болезней свиней железо-дефицитная анемия поросят до настоящего времени является одной из важнейших проблем в свиноводстве.

В профилактических и лечебных целях используют фармакологические средства, содержащие железо, в том числе, в форме препаратов для инъекций (Benger, 1958; Пат. 507585, Т.В. Полушина с соавт. 1974; Пат. 2198665, А.В. Ариповский с соавт. 2001).

В нашей стране и во многих других, в качестве инъекционных форм для профилактики и лечения железодефицитной анемии чаще всего используют железодекстрановые препараты, которые после однократной внутримышечной инъекции предохраняют поросят от анемии (Becker С.Е. с соавт., 1966). Широко распространены такие препараты как, ферроглюкин, урсоферран, седи-мин, феранимал, ферродекс, биофер и многие другие.

Железодекстраны имеют ряд побочных эффектов: тахикардия, одышка, тошнота, рвота, диарея, слезотечение, крапивница, инфильтраты в месте инъекции, ухудшение аппетита, снижение прироста живой массы, снижение резистентности организма и повышение чувствительности новорожденных поросят, инъецированных железодекстраном, к инфекциям (http://farmakokinetika.info, Greenberg G., 1976).

Недостаточная эффективность применяемых в животноводстве и ветеринарии железосодержащих средств, наличие существенных побочных эффектов, являются предпосылкой разработки и изучения фармакологических свойств новых ферропрепаратов (О.В. Мерзленко,1998; В.И. Дорожкин, 1998).

В связи с этим, а так же необходимостью импортзамещения и возможностью снизить стоимость лечебных и профилактических мероприятий разработан, изучен и внедрен в сельскохозяйственное и промышленное производство новый железосодержащий препарат - ферро-квин, представляющий собой гидроксид трехвалентного железа, стабилизированный декстраном - сорбито-ловым комплексообразователем.

Цель и задачи исследования: основной целью данного исследования является изучение и внедрение в ветеринарную практику нового железосодержащего лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики анемии животных - препарата ферро-квин, которые выполнялись на кафедре терапии и фармакологии факультета ветеринарной медицины Кубанского госагроуниверситета и предприятии ООО «Биометаллика».

Для реализации поставленной цели были определены задачи: разработать технологию получения и изучить основные физико-химические свойства нового препарата ферро-квин; определить основные токсикологические свойства разработанного лекарства; изучить основные фармакологические свойства препарата; определить лечебную эффективность препарата при железодефи-цитной анемии новорожденных поросят; определить профилактическое действие препарата при железоде-фицитной анемии новорожденных поросят; разработать соответствующую нормативную документацию по контролю качества и применению ферро-квина в ветеринарии.

Научная новизна: В процессе проведенных научных исследований разработан новый железосодержащий лекарственный препарат ферро-квин, отличающийся менее выраженными побочными действием декстрана и более низкой ценой; изучены физико-химические свойства; токсичность и фармакологические свойства; определена его эффективность при. железодефицитной анемии новорожденных поросят.

Материалы разработки препарата защищены патентом на изобретение № 2338516«Железосодержащее средство для профилактики и лечения анемии у животных». RUC1, А61 КЗ 1/047, М., ФГУ ФИПС, 2008.

Практическая значимость: В результате проведенных исследований разработаны технология производства нового препарата ферро-квин, параметры его применение при железодефицитной анемии новорожденных поросят, технические условия по контролю препарата и инструкция по его применению.

На защиту выносятся :

- разработка нового железосодержащего препарата ферро-квин;

- результаты изучения основных токсикологических и фармакологических свойств ферро-квина;

- результаты изучения профилактической и лечебной эффективности ферро-квина.

-научных конференциях факультета ветеринарной медицины ФГОУ ВПО Кубанский госагроуниверситет (2006 - 2010 гг.);

-международной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ГНУ Краснодарского НИВИ Россельхозакадемии, 2006 г.

Публикации: основные положения диссертации опубликованы в 9 печатных работах, в том числе 2 в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации: работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, заключение, выводы, предложения, список литературы и приложения. Диссертация содержит 31 таблицу 2 диаграммы. Использовано 258 литературных источников, в том числе 154 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Звероводство и охотоведение", Нечаева, Алёна Владимировна

6. выводы

1. Разработан лекарственный препарат для профилактики и лечения же-лезодефицитной анемии ферро-квин, представляющий собой лекарственную форму трехвалентного железа гидроксида с декстран-сорбитоловым комплек-сообразователем. Использование сорбитола позволило уменьшить содержание декстрана, повысить стабильность препарата.

2. Ферро-квин обладает низкой токсичностью для теплокровных животных. В остром опыте при внутреннем и внутримышечном применении в максимально возможных дозах не вызывает гибели животных, по ГОСТ 12.1.00776 относится к 4-му классу опасности - малоопасным веществам. При внутри-брюшинном применении LD50 1325 мг железа на 1 кг массы крыс и 1162 мг железа на 1 кг массы для мышей. В хроническом эксперименте внутреннее и внутримышечное введение препарата в десятикратной терапевтической дозе -750 мг/кг, в течение 14 дней крысам не сказывалось отрицательно на их состоянии. Ферро-квин не обладает раздражающим, кожно-резорбтивным и ал-лергизирующим действиями. Ферро-квин не оказывает отрицательного действия на качество и вкусовые свойства мяса, после применения препарата убой животных возможен по истечении семи дней.

3. Введение препарата способствовало увеличению количества гемоглобина, эритроцитов, билирубина, а так же активации аминотрансфераз на 810%.

5. Внутримышечное введение ферро-квина в дозе 1—1,5 мл новорожденным поросятам предупреждает развитие железо дефицитной анемии, способствует увеличению количества гемоглобина на 14-33% и эритроцитов на 15— 31%. Профилактическая эффективность составила 96%. Назначение препарата ежедневно по 0,5 г супоросным свиноматкам с кормом за 30 дней до и в течение 30 дней после опороса способствует увеличению у них количества гемоглобина на 36% и сывороточного железа на 9-18%, а так же живой массы новорожденных поросят на 10%.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существенным фактором, сдерживающим рост и развитие животных, является дисбаланс железа в организме (McGowan, Chrichton, 1924; Venn с соавт., 1947; В.А. Аликаев, 1968; А.И. Карелин, 1975, 1983). У поросят недостаток железа является частой причиной развития алиментарной анемии, которая впоследствии приводит к задержке развития и роста поросят, возникновению заболеваний пищеварительного и респираторного трактов. При интенсивном ведении свиноводства и отсутствии своевременных мероприятий анемией заболевает до 100% новорожденных поросят, а смертность доходит до 30-35%. Железодефицит оказывает отдаленное отрицательное влияние на репродуктивные качества животных (Турченко А.Н., Буфатин О.И., Баранов В.Г., 1983).

Для контроля заболевания наиболее часто используют железодекстрано-вые средства в форме препаратов для инъекций (Benger, 1958; Полушина Т.В. с соавт. 1974; Ариповский А.В. с соавт. 2001).

Однако железодекстраны могут вызывать ряд побочных эффектов: тахикардия, одышка, тошнота, рвота, диарея, слезотечение, крапивница, инфильтраты в месте инъекции, ухудшение аппетита, снижение прироста живой массы, снижение резистентности организма и повышение чувствительности к инфекциям (http://farmakokinetika.info, Greenberg G., 1976).

Все это, а также необходимость импортзамещения и снижения стоимости лечебно-профилактических мероприятий при алиментарной анемии является важной предпосылкой разработки новых ферропрепаратов (Мерзленко О.В.,1998; Дорожкин В.И., 1998).

В условиях кафедры терапии и фармакологии ФГОУ ВПО Кубанского государственного аграрного университета и ООО «Биометаллика» при поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере был разработан новый железосодержащий препарат ферро-квин. Его лекарственная форма для инъекций была изготовлена в научно-производственном внедренческом предприятии ООО «Ветфарм», согласно патенту на изобретение № 2338516 «Железосодержащее средство для профилактики и лечения анемии у животных» по разработанной опытно-промышленной технологии.

В препарате ферро-квин железодекстрановый комплекс стабилизировали дополнительно многоатомным спиртом сорбитолом с целью уменьшения соотношения железо : декстран. В лабораторных условиях изготовили субстанцию железо-декстрано-сорбитолового комплекса, содержащую до 50% трехвалентного железа.

Лекарственные формы ферро-квина - раствор для инъекций и раствор для внутреннего применения получали путем растворения в дистиллированной воде до требуемого содержания железа. Для стерилизации препарата его авто-клавировали 30 минут при 120 °С.

Стандартизацию ферро-квина проводили по органолептическим, физико-химическим и биологическим показателям (для комплексной оценки качества железосодержащих и железополимерных препаратов для парентерального применения) предложенным Кирюткиным Г.В. с соавт. (1981), и с учетом требований российской, европейской и американской фармакопей.

В экспериментах по изучению острой токсичности установлено, что при пероральном применении ферро-квина при всех дозах за весь период наблюдения за животными на протяжении 14 дней гибели животных не выявлено. При введении препарата белым мышам в дозах 0,05-0,3 мл, белым крысам в дозах 0,5-5,0 мл не обнаружено какого-либо токсического действия. С увеличением дозы для мышей до 0,4 мл при внутреннем применении в течение 3-4 часов отмечались первичные клинические признаки интоксикации.

При внутримышечном введении препарата белым мышам и белым крысам однократная инъекция препарата в максимально допустимых дозах не вызывает гибели животных, клиническая картина отравления слабо выражена. Умеренная степень интоксикации проявлялась для крыс в дозе 30 мл/кг массы тела и для мышей в.дозе 20 мл/кг массы тела . Следовательно, по степени воздействия на организм в соответствии с нормативами ГОСТ 12.1.007-76 изучаемый препарат относится к 4-му классу опасности - малоопасные вещества.

Хроническую токсичность препарата ферро-квин изучали при инъекционном введении ферро-квина. Ферро-квин в хроническом опыте не оказывает токсического эффекта и существенно не влияет на структуру внутренних органов. При исследовании крови животных, получавших ферро-квин, не отмечено достоверных изменений в морфологическом составе крови и биохимических показателях по сравнению с показателями в крови животных контрольной группы. Внутреннее и внутримышечное введение препарата в десятикратной терапевтической дозе - 750 мг/кг, в течении 14 дней крысам не сказывалось отрицательно на их состоянии, способствовало увеличению количества гемоглобина, эритроцитов, билирубина, а так же активации аминотрансфераз на 8-10%, в физиологических пределах для данного вида животных, а при длительном внутрибрюшинном введении препарата присутствует тенденция к снижению эритроцитов и гемоглобина на 5-7% и увеличению концентрации билирубина на 15-18%.

С учетом полученных результатов при изучении острой и хронической токсичности ферро-квина, установлено, что препарат не обладает кумулятивным эффектом при внутреннем и внутримышечном его введении.

Оценка кожно-резорбтивного действия ферро-квина показала, что 20-ти кратная аппликация ферро-квина на кожные покровы животных не вызывает гибели животных, не нарушает целостности кожи на месте нанесения, не нарушает функционирования организма животных.

При изучении аллергизирующего действия установлено, что 20-ти кратная накожная аппликация препарата не вызывала явлений сенсибилизации.

Исследования эмбриотоксического и тератогенного свойства ферро-квина не выявили существенных различий в плодовитости крыс опытных и контрольной групп. Среднее количество плодов на самку в контрольной группе составило 9,9+0,4, а у крыс, получавших ферро-квин в дозе 5 мл/кг массы тела на 5 и 10 дни беременности 9,7+0,6 и 9,7+0,4 соответственно. Крысята, рожденные от самок опытных групп, не отличались от крысят контрольных самок. Проведенные морфологические исследования показали отсутствие аномалий развития внутренних органов и скелета плодов, рожденных от крыс опытных групп.

Изучением иммунотоксичности установлено, что препарат не оказывал негативного влияния на фагоцитарную активность макрофагов (% фагоцитоза по сравнению с контролем достоверно не отличается), не влиял на количество НСТ-положительных нейтрофилов, не менял титр комплемента в сыворотке крови морских свинок, не оказывал существенное действие на индукцию сенсибилизированными лимфоцитами медиаторов разнонаправленного действия.

Нашими исследованиями также установлено, что качество мяса после убоя, органолептические, химические и микробиологические показатели мяса животных опытных и контрольных групп не различались и соответствуют требованиям, предъявляемым к доброкачественному мясу. Вместе с тем, фер-ротерапия в ряде случаев вызывает обызвествление тканей в месте инъекции, что проявляется в течение нескольких дней после обработки животных. Клинические признаки выражаются в уплотнении мышц в месте введения ферро-препарата. При вскрытии обнаруживают участки кальцификации в месте инъекции, реже в других тканях (www.merckvetmanual.com).

Проведенное нами изучение фармакологических свойств ферро-квина, в частности, данные изучения фармакокинетики препарата ферро-квин при различных способах введения, показывают что, в наибольшей концентрации железо содержится в крови и костном мозге, элиминируется преимущественно в печени. Препарат быстро всасывается и активно участвует в минеральном обмене веществ. При введении препарата орально, подкожно, внутримышечно и внутрибрюшинно максимальная концентрация в крови препарата наблюдается через 3 часа после введения.

При однократном внутримышечном применении остаточные количества ферро-квина определяются во всех исследуемых органах и биологических жидкостях, кроме содержимого кишечника. Наибольшая часть железа из препарата ферро-квин (до 84%) распределяется в костном мозге, крови и мышцах. На 7 сутки после введения препарата ферро-квин практически отсутствует во всех органах, тканях и жидкостях организма подопытных животных. По данным R.P. Lawrence с соавт. (Патент США 5624668, 1995), железодекстраны в сыворотке крови после тестовой внутривенной инфузии находятся различное время. Период половинной утилизации из сыворотки крови имферона (imferon) составляет 6, инфеда (InFed) 34, а дексферрума - 59 часов (после введения обычной внутривенной дозы в 100 мг).

В результате проведенных исследований влияния ферро-квина на показатели красной крови выявили, что однократное применение препарата белым крысам способствует повышению количества эритроцитов и повышения содержания в них гемоглобина. В опытной группе количество эритроцитов со

19 ставило 6,2-10 /л, в контрольной группе количество эритроцитов составило

1 ^

6,0-10 7л. При этом характерно повышенное содержание гемоглобина в крови, которое в опыте было достоверно выше контроля. Анализ цветного показателя также свидетельствует о благоприятном влиянии ферро - квина на красную кровь. Концентрация железа в опытных группах существенно превышала показатель контрольных животных на 28,6 и 24,5% соответственно.

При исследовании крови животных, получавших ферро-квин, с целью выявления влияния исследуемого препарата на показатели обмена веществ не отмечено отрицательных изменений в морфологическом составе крови и биохимических показателях крови. Уровень глюкозы, липидов и холестерола, существенно не отличался в опытной и контрольной группах, и соответствовал норме. Общий белок сыворотки крови опытных животных немного выше, по сравнению с группой контроля, однако соответствует норме. Применение препарата сопровождается также активацией аминотрансфераз на 8-10%, что косвенно свидетельствует о феномене слабого гепатоцитолиза и повышением на

5-10% концентрации креатинина и мочевины в крови, что говорит о напряженном функционировании выделительной системы, однако все вышеуказанные изменения не превышают показатели нормы для данного вида животных. Это свидетельствует об отсутствии существенных изменений в показателях жирового и углеводного обмена при применении ферро-квина.

Профилактическая эффективность ферро-квина при алиментарной анемии. Изучая влияние препарата на показатели крови белых крыс установили, что ферро - квин способствует повышению количества эритроцитов и повышения содержания в них гемоглобина. В опытной группе (ферро-квин, внутримышечно в дозе 75 мг/кг массы тела) количество эритроцитов составило

12 1 ^ 7,3-10 /л, что соответствует 132,7% от контроля (5,5-10 7л), во второй опытной группе (ферроглюкин, внутримышечно в дозе 75 мг/кг массы тела) коли

12 чество эритроцитов составило 7,27-10 /л, что соответствует 132,2% от кон-10 троля (5,5-10 /л). При этом характерно повышенное содержание гемоглобина в крови, которое в опытных группах было достоверно выше контроля на 49,4% и 48,1% соответственно. Анализ цветного показателя также свидетельствует о благоприятном влиянии ферро - квина на красную кровь. Концентрация железа в опытных группах существенно превышала показатель контрольных животных на 28,6 и 24,5% соответственно.

Изучая профилактическую эффективность назначения ферро - квина свиноматкам во второй половине супоросности: за 30 дней до и в течение 30 дней после опороса применяли его внутрь в дозе 0,5 г (в пересчете на железо) в сравнении с сульфатом железа (в той же дозе) и негативным контролем, ус-тановленовили, что свиноматки опытной группы имели уровень гемоглобина и сывороточного железа в течение последнего месяца беременности и месяца после опроса выше, чем до начала опыта и в сравнении с контролем.

Назначение ферро-квина свиноматкам значительно снизило заболеваемость поросят алиментарной анемией. Отсутствие мертворожденных и низкий процент заболевших в опытной группе (7,4 %) по сравнению с контролем (51,6 %), а также более высокие значения массы тела поросят при рождении (в среднем на 10%) , указывают на то, что применение ферро - квина способствует рождению жизнеспособных поросят.

При изучении профилактической эффективности на новорожденных поросятах отмечали достоверное повышение концентрации железа у опытных животных в динамике, особенно в группах, где поросятам вводили ферро -квин (на 74,4% и 60,5%). В контроле снижение уровня железа прогрессировало, и на конец опыта составило 8,6 Мкмоль/л, т.е. на 100 и 95% меньше, чем в опытных группах. Профилактическая эффективность применения ферро-квина составила 96%. Профилактическая эффективность в группе, где поросятам вводили ферроглюкин, составила 88%. В контрольной группе заболеваемость составила 92%.

К 21-му дню жизни лучшие результаты по приросту живой массы тела получены в группе с применением ферро-квина — в среднем 4180 г на поросенка, во второй опытной группе, где применяли ферроглюкин, прирост живой массы в среднем составил ЗОЗОг и в группе отрицательного контроля -3220г.

Следовательно, введение ферро - квина предупреждает развитие алиментарной анемии поросят. В сыворотке крови опытных поросят отмечена повышенная концентрация железа на фоне увеличения уровня гемоглобина и содержания эритроцитов, что указывает на интенсивное использование этого элемента в процессах кроветворения.

Наши данные согласуются с исследованиями П.А. Воробьева (2001), указывающего, что первый объективный эффект от применения ферропрепаратов наблюдается около седьмого дня после начала лечения. Он выражается в возникновении ретикулоцитарного криза, проявляющегося многократным (в 2-10 раз по сравнению с исходным) увеличением количества ретикулоцитов. В. течении следующих 14 дней наблюдают рост количества гемоглобина и числа эритроцитов.

Терапевтическая эффективность ферро-квина при алиментарной анемии поросят. В ходе опыта, установили, что уровень гемоглобина у подопытных поросят повышался до 15 дня жизни, в группе с применением ферро-квина в дозе 1,0 мл на голову до 92,5 г/л, в группе с применением ферро-квина в дозе 1,5 мл/гол — 101 г/л, с урсоферраном —115,3 г/л, и в группе с использованием феррроглюкина — 98,5 г/л. У животных контрольной группы и подопытных -ферро-квин в дозе 0,5 мл/гол, напротив, к пятидневному возрасту уровень гемоглобина возрастал, а к 15-ти дневному возрасту снижался до 78,7 и 78,5 г/л соответственно. С этим согласуется и увеличение количества эритроцитов. Цветовой показатель крови, таюке повышался в 5 дневном возрасте с последующим снижением к 15 дню жизни, как у подопытных животных, так и отрицательного контроля.

К тридцатидневному возрасту показатели крови поросят выровнялись, однако у подопытных животных из группы ферро-квин в дозе 1,5 мл/гол, уровень гемоглобина был достоверно выше на 13,6 и 22,0 % относительно групп с применением урсоферрана, ферроглюкина и контрольной группы соответственно, и составил 99,2 г/л. В период с 30 дней до 2-х месячного возраста, динамика роста гемоглобина и эритроцитов у подопытных животных сохранялась, наиболее высокие показатели гемоглобина наблюдались в группе ферро-квина-1,0 мл/гол и ферро-квин-1,5 мл/гол и составляли 106,0 г/л и 104,6 г/л соответственно. Такая же картина наблюдалась и в значениях цветного показателя, наиболее высокие результаты были получены в опытных группах. Уровень эритроцитов во всех группах не имел существенных различий. У поросят из опытных групп содержание сывороточного железа было закономерно выше относительно отрицательного контроля.

К 21-му дню жизни лучшие результаты по приросту живой массы тела получены в группе с применением ферро-квина в дозе 1,0 мл/гол и ферро-квина в дозе 1,5 мл/гол. В этих же группах зафиксирован и самый низкий уровень заболеваемости, который составил 8,3 и 4,4% соответственно. Поросята опытных групп были более активны, имели характерную розовую окраску кожи и слизистых оболочек, имели лучший аппетит, чем отличались от отрицательного контроля.

Наиболее активное действие на улучшение гематологических показателей, обменных процессов и стимуляцию роста поросят оказывают препараты ферро-квин в дозе 1,0-1,5 мл и урсоферран, ферроглюкин и ферро-квин в дозе 0,5 мл обладают слабой активностью и не оказывают должного эффекта.

Обобщая результаты опытов по изучению влияния ферро-квина на организм животных можно утверждать, что он обладает адекватной фармакологической активностью и может быть использован в качестве средства этиотроп-ной терапии и профилактики железодефицитной анемии поросят.

Экономическая эффективность применения ферро-квина при анемии новорожденных поросят, рассчитанная по методу И.Н. Никитина (1974), составляет 6,4 руб.

Библиография Диссертация по сельскому хозяйству, кандидата ветеринарных наук, Нечаева, Алёна Владимировна, Краснодар

1. Абрамов С.С. Латентная железодефицитная анемия у телят / С.С. Абрамов, С.В. Засинец// Ветеринария.- 2004.-№6.- С. 43-45

2. Авилов В.М. Выступление на годичном общественном собрании отделения ветеринарной медицины. // Докл. РАСХН. М., 1998.

3. Андреев Г.И. Ферритин как маркер железодефицитной анемии и опухолевый маркер/ Г.И. Андреев.- СПбГПУ, 2003. с. 2-4. egor67@mail.ru

4. А.с. 182865 СССР. Способ получения препарата ферамид/ М.А.Азизов. 1963

5. А.с. 150749 СССР, МПК6 А61К31/661, А61К31/295, А61К31/683, А61Р7/06. Средство против алиментарной анемии поросят/ В.А. Аликаев,

6. B.А.Аликаев, Д.П. Иванов, Н.М. Никольская Н.М.-№ 746136, заявл. 26.09.1961, опубл. 01.01.1962.

7. АС 1832123 СССР МПК5 C07F15/02. Способ получения диглутамата железа / Н.М.Клесов, З.Б.Бакасова.-№ 1392885 , заявл. 15.02.1991, опубл. 07.08.1993

8. А.с. 1212404 СССР, А 23 К 1/16. Кормовая добавка для сельскохозяйственных животных / А.А.Лимаренко, В.И. Минакова, Н.Н.Бондаренко, Н.А. Нюпенко, И.Я. Романова, В.В. Паршин, бюл. №7, 1982.

9. АС 1660573 ФРГ МПК 6 А61К38/17. Способ получения концентрата гемма / Линдроос П.Г.С., №2656157; заявл. 3359217, 30.11.1981 опубл. 30.06.1991

10. Ю.Бабич Я.А. Марганец, медь, кобальт активаторы тканевых ферментов/ Я.А. Бабич // Тр. Саратовского зоотехн. вет. ин-та. - Саратов, 1968.-т. 14.1. C.174-180.

11. Белехов Г.П. Минеральное и витаминное питание сельхозживотных / Г.П.1.IV

12. Белехов, А.А.Чубинская.- JI. М.: Госиздатсельхозлитер, 1960. 251 с.

13. Беленышй М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М. Л. Беленький. Л.: Медицина, 1963. -152 с.

14. Беренштейн Ф.Я. Микроэлементы в физиологии и патологии животных / Ф.Я. Беренштейн.- Минск, 1966 с. 196.

15. Биохимия продуктивности и резистентности животных/ В. Г. Герасименко. -Киев: В ища школа, 1987. С.224.

16. Бинеев Р. Г. Хелаты микробиогенных металлов в системе почва-растение-животное / Р. Г. Бинеев., X. Ш. Казаков. Казань, 1987. - 27 с.

17. Божко В.И. Анемия / В.В.Никольский, В.И.Божко, В.А.Бортничук и др // Болезни молодняка свиней. Киев: Урожай, 2-е изд., перераб. и доп., 1989. - С. 60-73.

18. Божко В.И. Профилактика анемии поросят железодекстрановыми препаратами / В.И.Божко // Материалы научной конференции БСХИ. Белгород, 1993. -С 88.

19. Бузлама B.C. Ферроколан при профилактике алиментарной анемии поросят/ В.С.Бузлама //Ветеринария.- 1997. № 2 - С. 53-55.

20. Бушев А.В. Физиолого-биохимическое обоснование применения хелат-комплексов железа и меди в технологии выращивания свиней Д: Авто-реф.дис. канд. биол. Наук/ А.В. Бушев; Ульяновск, 1993. 23 с.

21. Вавилыч Е.В. Влияние микроэлементов на рост, развитие и некоторые показатели состава крови молодняка крупного рогатого скота/ Е.В.Вавилыч // Труды Горьковского СХИ. Горький, 1980. - Т. 149. - С. 38-40.

22. Васильева Н.С. Стимуляция роста, развития и профилактика алиментарной анемии поросят под влиянием экологически чистых препаратов (янтарной кислоты с гемовитом) Д: Автореф. дис. к.с.-х. наук / Н.С.Васильева; РГАЗУ.-М., 1996.-С. 21

23. Вернадский В.И. Химические элементы, их классификация и формы нахождения в земной коре / В.И. Вернадский // Избр. Соч.- М., 1954. т. 1.

24. Виноградов А.П. Основные закономерности в распределении микроэлементов между растениями и средой/ А.П. Виноградов //Микроэлементы в жизни растений и животных. М.: Изд-во АН СССР, 1952. - С. 7-21.

25. Власюк П.А. Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине / П.А.Власюк // Сборник статей- Киев. Наукова думка , 1966- с. 36-64.

26. Вовненко Е.Н. Профилактика диспепсии телят ферроглюкином / Е.Н. Во-вненко, Н.Пузырева// Ветеринария.- 1978.-№4.-С. 90.

27. Гасанов А.С. Сукцинат железа для профилактики железодефицитной анемии поросят/ А.С. Гасанов //Животновод для всех. 2004. -№1. С. 75.

28. Георгиевский В.И. Минеральное питание животных/ В.И. Георгиевский , Б .П. Аненков, В.Т.Самохин. М.: Колос. 1979. - с. 471.

29. Денисова О.Ф. Хелат-комплексный препарат антианемической направленности /О.Ф. Денисова, О.А.Липатова // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Материалы Международного координационного совещания. Воронеж, 1997. - С. 203.

30. Дорожкин В.И. Влияние биокоординационных соединений на функцию печени / В.И. Дорожкин //Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных: Материалы Международного координационного совещания. Воронеж, 1997. - С. 204.

31. Дорожкин В. И. Фармакологические и токсикологические свойства биоокординационных соединений Д: Автореф. дисс. докт. биол. Наук / В.И. До-рожкин; Воронеж, 1998.-45с.

32. Дробкин А. А. Микроэлементы и естественные радиоактивные элементы в жизни растений и животных / А.А.Дробкин /УМ. Ак. Наук.- 1958.- 34 с.

33. Дурдыев С. Д. Влияние витамина В12, метионина, молочнокислого железа, фолиевой и аскорбиновой кислот на кровь, костномозговой пунктат и привесы подсосных телят Д: Автореф. дис. канд. биол. Наук / С.Д.Дурдыев; Ашхабад, 1966.-26С.

34. Ермоленко В.М. Физиология метаболизма железа/ В.М.Ермоленко, Н.Н.Филатова// Анемия.- 2004.- №1.- С. 3-10.

35. Железо в питании и продуктивности риса / А.Х. Шеуджен, В.В.Прокопенко, Т.Н.Бондарева, М.Н.Броун.- Майкоп: ГУРИПП «Адыгея», 2004.-С. 152.

36. Заянчковский И. Ф. Физиологические особенности и болезни новорожденных/ И.Ф.Заянчковский.- Уфа, 1989.- С. 46-76.

37. Зинченко Л.И. Минерально-витаминное питание коров / Л.И.Зинченко и др. Л.:Колос, 1980.-С. 36-41.

38. Кабыш А.А. Микроэлементы и эндемические болезни животных/ А.А. Ка-быш // Микроэлементы в биологии и их применение в медицине и сельском хозяйстве. X Всесоюзная науч. Конф. Чебоксары, 1986.-е. 167-169.

39. Калашник И. А. Стимулирующая терапия в ветеринарии /И.А. Калашник.-Киев: Урожай, 1990.-2-е изд., перераб. и доп.- С 125.

40. Кальницкий Б.Д. Минеральные вещества в кормлении животных/ Б.Д. Кальницкий-М.: Агропромиздат, 1985.- С. 207.

41. Кальницкий Б.Д. Максимально допустимые и токсические уровни незаменимых микроэлементов в рационах животных / Б.Д. Кальницкий //Сельское хоз-во за рубежом. -1979. № 11. - С. 39.

42. Кальницкий Б. Д. Хелатные соединения микроэлементов в кормлении поросят раннего отъёма / Б.Д. Кальницкий // Микроэлементы в биологии и их применение в медицине и сельском хозяйстве. Т. 3. -1986. - С. 160-161.

43. Карелин А.И. Профилактика анемии поросят/ А.И. Карелин. М., 1975. - с. 13-16.

44. Карелин А.И. Анемия поросят / А.И. Карелин.- М.: Россельхозиздат, 1983. 166 с.

45. Карпуть И.М. Рекомендации по диагностике и профилактике алиментарной анемии и иммунной недостаточности поросят / И.М. Карпуть, Г.М.Николадзе. Витебск, 2001.

46. Карпуть И.М. Диагностика и профилактика алиментарной анемии поросят / И.М. Карпуть, Г.М.Николадзе// Ветеринария.- 2003. № 4.- С. 34.

47. Карпуть И. М. Незаразные болезни молодняка/ И.М. Карпуть // Мн.: Ура-жай, 1989.- С.58.

48. Карпуть И.М. Полисахаридно-белковый препарат в профилактике иммунного дефицита у поросят при алиментарной анемии / И.М. Карпуть, Г.М.Николадзе// Весщ акадэмп аграрных навук РэспублЫ Беларусь.- 2000.- N 4,- С.64-69.

49. Квачев В.Г. Куфер, железа сукцинат / В.Г.Квачев; http://www.ivm.kiev.ua/ labs/immunopat.shtml, 2003

50. Ковалев С.П. Анемия новорожденных телят (этиология, патогенез, диагностика и профилактика) Д: Автореферат диссертации . доктора ветеринарных наук / С.П.Ковалев. СПб., 1999.

51. Коваль М.П. Микроэлементы: естественная резистентность и развитие телят / М.П. Коваль, Н.С. Медведицкий // Ветеринария. 1983. - №9. -С. 35.

52. Ковальчук И.С. Биологическая доступность минеральных веществ / И. С. Ковальчук //Животноводство, 1974.- №9. С. 2-9.

53. Ковальский В.В. Геохимическая экология и ее биологическое значение / В.В. Ковальский // Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине. -Киев, 1963. С. 23-35.

54. Ковальский В. В. Краткий обзор результатов исследований по проблемам микроэлементов за 1977 год / В.В.Ковальский, А.Ф.Ноллендорф, Упитис В.

55. B. // Микроэлементы в СССР. Рига, 1979.- №20. - С. 3-50.

56. Ковальский В.В. Проблема микроэлементов в животноводстве и пути ее решения/ В.В.Ковальский // Вопросы химизации животноводства. М., 1964.1. C. 187-207.

57. Кондратьев Ю. Н. Критерии обеспеченности животных микроэлементами / Ю.Н.Кондратьев, В. И. Шушлебин //Проблемы патологии обмена веществ в современном животноводстве. Воронеж, 1981. - С. 8-10.

58. Кудрявцев А.П. Роль железа, меди и кобальта в кроветворении у поросят-сосунов/ А.П. Кудрявцев // Сб. Научных работ Сиб. НИВИ, 1970. Вып. 18.-С. 282-284.

59. Кузнецов С.Г. Биологическая доступность и метаболизм минеральных веществ у молодняка свиней Д : Авторефер. Дис. д-ра биол. наук / С.Г. Кузнецов.- М., 1989. 37 с.

60. Кузнецов С. Г. Биологическая доступность минеральных веществ из химических добавок для молодняка свиней / С.Г. Кузнецов, А.П.Батаева,

61. Б.Д.Кальницкий // Животноводство, 1986. № 11. - С. 53-55.

62. Ломова Е.А. Эффективность железодекстранов при анемии телят/ Е.А. Ломова// Ветеринария.-1977.-№8.- С.91-3.

63. Мамаев Н.Х. Влияние макро-микроэлементов на репродуктивную активность ремонтного молодняка / Н.Х. Мамаев, И.Н.Джамапудинова // Вестн. Рос. Акад. С.-х. Наук, 1993 №5. - с. 56-58.

64. Мерзленко О.В. Фармакологические свойства препаратов, полученных на основе биокоординационных соединений металлов с аскорбиновой кислотой: Дисс. докт. вет. Наук/ О.В. Мерзленко; Троицк.- 1998.- С. 334.

65. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П.Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова М.: Медицина, 1991.- 496с.

66. Мовсум-Заде К.К. Гидролизаты белка в ветеринарии / К.К.Мовсум-Заде, Берестов В.А.- М., 1989.-С. 68, 121-124.

67. Моссорова Р.В. Микроэлементы в животноводстве и растениеводстве/ Р.В. Моссорова. Фрунзе, 1962. - С. 41.

68. Олль Ю.К. Минеральное питание животных в различных природохозяйст-венных условиях / Ю.К.Олль. Ленинград, 1967. - С. 24-31.

69. Орлинский Б.С. Добавки и премиксы в рационах / Б.С. Орлинский. М.: Россельхозиздат, 1984.-С. 16-21.

70. Павлов В.И. Хелатные соединения железа в кормлении поросят раннего отъема/ В.И. Павлов, А.П. Батаева // Бюл. ВНИИ физиологии, биохимии и питания с/х животных, 1983.- вып. 4.- С.45-48.

71. Пат. 507585 СССР, С08В37/02. Способ получения железодекстранового комплекса / Полушина Т.В. и др. 1974.

72. Посташ И.Ю. Обмен сывороточного железа у дойных коров и телят раннего возраста / И.Ю. Посташ, В.М.Холод // Известия национальной академии Наук Беларуси.- 2004.-ЖЗ.- С. 91-93.

73. Профилактика незаразных болезней молодняка / С.С.Абрамов, И.Г.Арестов, И.М.Карпуть и др. М.: Агропромиздат, 1990. -91-101 с.

74. Самохин В.Т. Гипомикроэлементозы и здоровье животных / В.Т. Самохин // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных. -Воронеж, 1997. С. 12-17.

75. Самохин В.Т. Профилактика нарушений обмена микроэлементов у животных / В.Т. Самохин.- М.: Колос, 1981. С. 144.

76. Сазонова В.В. Анемия собак и кошек, её дифференциальная диагностика и комплексная терапия Д: Автореферат, дисс. д. вет. Наук/ В.В.Сазонова; Воронеж, 2007.-С. 51.

77. Серова О. Анемия при беременности / О. Серова// Медицинская газета.-2004.-№ 37, 19.05.

78. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста: диагностика и современная терапия / М.К. Соболева // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии .-2003.- т. 2.- №2.- С. 32-37

79. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей и кормящих матерей и ее лечение и профилактика препаратами Мальтофер и Мальтофер Фол/ М.К. Соболева// Педиатрия.- 2001.- т. 5.-С. 27-32.

80. Соловьев Б.Н. Возрастная динамика уровня сахара и гемоглобина в крови у поросят /Б.Н. Соловьев //Физиологические основы повышения продуктивности с/х животных. Саратов, 1984.- С. 104

81. Турченко А.Н. Микроэлементы и воспроизводительная функция коров/ А.Н.Турченко, О.И. Буфатин, В.Г.Баранов и др. //Ветеринария, 1983. № 12.-С. 54.

82. Трошин Н.А. Задачи и проблемы ветеринарной фармации в России / Н.А. Трошин / «Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях». Международная научно-практическая конференция, Воронеж.- 2002.- С. 669-670.

83. Уразаев Н.А. Мониторинг геохимии сельскохозяйственных экосистем и проблемы производства экологически чистых продуктов животноводства /

84. Н.А.Уразаев, А.В. Никитин // Актуальные проблемы ветеринарно-санитарного контроля сельскохозяйственной продукции: Тезисы докладов научно-практической конференции. Москва, 1995. - С. 52.

85. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева.-2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 2005. С. 41-86.

86. Чернов В.М. Применение внутримышечных препаратов железа в клинической практике / В.М. Чернов, И.С.Тарасова, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология, 2004.- т. 49.- № 3.- С. 21-29.

87. Шеуджен А.Х. Биогеохимия / А.Х. Шеуджен.- КубГАУ, 2007.- №32(8).- С. 126.

88. Шманенков Н.А. Применение химических веществ в животноводстве / Н.А.Шманенков. М: Колос, 1964. - С. 128-135.

89. Ших Е.В. Взаимодействие железа и кальция/ Е.В. Ших // Русский медицинский журнал,2006.-. т. 14.- № 4.- С. 274-276.

90. Adam Z. Iron Supplementation and Malaria: A Randomized, Placebo-Controlled Field Trial in Rural Ethiopia / Z. Adam// Doctoral thesis University of London.: London, UK.

91. Ahn E. Iron bioavailability in prenatal multivitamin supplements with separated and combined iron and calcium / E.Ahn, B. Kapur, G. Koren // J Obstet Gynaecol Can, 2004.- 26(9).- P. 809-14.

92. Aisen P. Clin. Haematol. / P. Aisen // 1982.- P. 11,241-57.

93. Alderton G. Arch. Biochem. Biophys / G.Alderton, W.H.Ward, H.L.Ferold // 1946.- 11.- 9-12. http://cheminfo.asm.md/index.php?option=comionfiles& func=download&fileid= 142

94. Ashmead H.D. The absorption and metabolism of iron amino acid chelate / Ashmead H.D. // Arch Latinoam Nutr., 2001.- Mar.-51(1 Suppl 1).- P. 13-21.

95. Pat. 4216144 USA, МКИ A 23 L 1/304. Soluble iron proteinates / H.H. Ashmead (USA).- № 10/841610; Publication Date: 05/13/2008.

96. Asmead H. de W. Intestinal absorption of various sources of iron/ H. de W.

97. Asmead, H. Zuniro, 1992 // www.norel.net, 2006

98. Barry D.M.J. Increased incidence of gram-negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration / D.M.J. Barry, A.W. Reeve// Pediatrics, 1977.-60,-P. 908-912.

99. Brady. Use iron methionate during gestation / Brady // Michigan State University, 1978 / www.norel.net, 2006

100. Brian Relative absorbtion of different iron compounds as compared to iron amino acid chelate (Ferrochel) / Brian, Hallberg // Acta Med Scand, I960.- P. 368

101. Brune M. Iron losses in sweat / M. Brune, B. Magnussen , H. Persson, L. Hallberg // Am. J. Clin. Nutr., 1986.- P. 43, 438-443.

102. Bacon B.R. Hepatic microsomal function in rats with chronic dietary iron overload // B.R. Bacon , J. F. Healey, C.H. Brittenham, and others // Gastroenterol, 1986. -№90:1844.- P. 53.

103. Becroft D.M. Intramuscular iron-dextran and susceptibility of neonates to bacterial infections. In vitro studies / D.M. Becroft, M.R.Dix, K. Farmer // Arch. Dis. Child., 1977.- №10. P. 778-781.

104. Beliles, iron-dextran toxicity / Toxicol. Appl. Pharmacol., 1972.- P.23, 537

105. Belder A.N. Medical Applications of Dextran and its Derivatives / A.N. Belder in // Polysaccharides in Medicinal Applications, (Dumitriu, S. ed.) Marcel Dekker, New York, 1996. P. 505-524.

106. Bezwoda W. The importance of gastric hydrochloric acid in the absorption of nonheme food iron / W. Bezwoda, R. Charlton, T. Bothwell // J. Lab. Clin. Med., 1978.-P. 92, 108-116.

107. Baggs R.B. Nutritional iron deficiency as a determinant of host resistance in the rat / R.B. Baggs, S.A. Miller//J. Nutr., 1973.-103,-P.1554-1560

108. Braasch, 1891: (cited by Doyle с соавт., 1927).

109. Binger. Iron Dextran Injection 10 per cent, US pat. 1 820 741, 1958, Iron Toxicity In Newborn Pigs: http://www.merckvetmanual.com /mvm/index.jsp?cfile=htm/bc/211600.htm, 2003.

110. Brock J.H. Iron in infection, immunity, inflammation and neoplasia /J.H. Brock, J.W. Halliday, M.J. Pippard, L.W. Powell, eds. // Iron Metabolism in Health and Disease. Philadelphia: WB Saunders, 1994.- P. 353-389.

111. British Journal of Haematology, 2003, p. 555

112. Bryan C.P. The papyrus ebers / C.P. Bryan. D. Appleton and Co., New York, 1931.- P.156.

113. Bonnar J. Do pregnant women take their iron / J. Bonnar, A. Goldberg , J.A. Smith//Lancet, 1969.- 1(7592).-P. 457-8.

114. Boyd E.M. The acute oral toxicity of reduced iron /Е.М. Boyd and M.N.Shanas// Can. Med. Assoc, 1963.- P.171-175.

115. Braunitzer G. Z. physiol. Chem / G. Braunitzer , Gehring-Muller, Hil-schmann, Hilse, Hobom, Rudloff, and Wittmann-Liebold, 1961.- P. 325, 283

116. Bezeau L. M. Effect of Injectable Iron-Dextran on Dairy Calves and Lambs by Animal Science Section / L. M .Bezeau, R. D. Clark// Canada Agriculture Research Station, Lethbridge, Alberta, 1965.- November.- P. 283-285

117. Bullen J.J. Role of iron in bacterial infection / J.J. Bullen, H.J.Rogers, E.Griffiths // Curr Top Microbiol Immunol, 1978.- P. 1-35.

118. Bullen J.J. The significance of iron in infection/ J.J. Bullen// Rev Infect Dis., 1981.- 1127.-P. 38.

119. Callahan K.S. Blood, Fluids, Electrolytes and Hematologic Drugs / K.S. Callahan. Remington. Sci et Pr of Pharm. Ch., 1995.- P. 54.

120. Carlson R.H. Effects of intramuscular injections of iron-dextran in newborn lambs and calves / R.H. Carlson, M.J.Swenson, G.M.Ward. J.Amer.//Vet. Med. Assoc., 1961.- 139.-P. 157-461.

121. Casanueva E. Iron and Oxidative Stress in Pregnancy/ E. Casanueva, F.E.Viteri //J. Nutr., 2003.-133.- 1700S-1708S

122. Chandra R.K. Iron, immunity, and infection: Is there a casual link? / R.K. Chandra // Food Nutr. Bull., 1981.- P.49-52.

123. Charlton R.W. Definition, Prevalence and Prevention of Iron Deficiency/ R.W. Charlton, Т.Н. Bothwell // Clinics in Hematology, 1982,- P. 309-325

124. Conrad M.E. Iron absorption and transport / M.E. Conrad, J.N.Umbreit, E.G. Moore // Am. J. Med. Sci., 1999.- P. 213-229.

125. Conrad M.E. Iron absorption and transport an update / M.E. Conrad, J.N. Umbreit// Am. J. Hematol., 2000.-P. 287-298.

126. Conrad M.E. Polymerization and intraluminal factors in the absorption of hemoglobin iron / M.E. Conrad , S.Cortell, H.L.Williams, A.L.Foy // J. Lab. Clin. Med., 1966.-P. 659-668.

127. Cook S.F. / J. Biol. Chem., 1929.-№ 82.-P.595-609.

128. Crichton R.R. Inorganic biochemistry of iron metabolism / R.R.Crichton// Molecular mechanisms to clinical consequences -2nd ed.: John Wiley & Sons Ltd., 2001.- P. 355 c.

129. Chu S.W. Effect of iron deficiency on the susceptibility of Streptococcus pneumoniae in the rat/ S.W.Chu, Welch K.J., Murray E.S., Hegsted D.M.// Nutr. Rep. Int., 1976.- P.605-609

130. Dhur A. Iron status, immune capacity and resistance to infections /А. Dhur, P.Galan, S.Hercberg /Сотр. Biochem. Physiol. A., 1989. -P.l 1-19

131. Danielson B.G. Reduction of plasma fibrinogen, immunoglobulin G, and immunoglobulin M concentration by immunoadsorption therapy with tryptophan and phenylalanine adsorbents / B.G. Danielson, B. Wirkstrom. //Artif. Organs. — 1991. —№ 9. P.986-990.

132. Egeli A.K. Effect of an oral starter dose of iron on haematology and weight gain in piglets having voluntary access to glutamic acid-chelated iron solution / A.K. Egeli, T.Framstad // Acta Vet Scand., 1998.- P. 359-65.

133. Egeli A.K. Evaluation of the efficacy of parentally administred glutamic acid-chelated iron and iron — dextran injected subcutaneosly in Duroc and Norwegian Landrace piglets / A.K. Egeli, T. Framstad// Zentralbl Veterinarmed, 1998.-P. 53.

134. Egeli A.K. The effect of peroral administration of amino acid-chelated iron to pregnant sows in preventing sow and piglet anaemia / A.K. Egeli, T. Framstad, D. Gronningen // Acta Vet Scand., 1998. P.77-87.

135. Fermi G. Haemoglobin and Myoglobin / G. Fermi, M.F. Perutz // Oxford Univ. Press: New York, 1982.- P. 104

136. Farmer K. Administration of parenteral iron to newborn infants / K.Farmer, D.M.O.Becroft / Arch. Dis. Child., 1976.-P. 500-501

137. Feeney Reviews of isoln, properties and biological functions / Feeney, Ko-matsu, Transferrins // Struct. Bonding, 1966.-P. 149-206

138. Ferguson C. Historical Introduction to the Development of

139. Material Science and Engineering as a Teaching Discipline / C.Ferguson, p. 18

140. Fruton J. S. General Biochemistry / J. S. Fruton, S. Simmonds // 2nd Ed. John Wiley and Son, Inc.: New York, 1958

141. Fleming M.D. Microcytic anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene / M.D. Fleming, C.C. Trenor III, M.A. Su с соавт.// Nat. Genet., 1997.-P. 383-386.

142. Fenton H.J.H. Oxidation of tartaric acid in presence of iron / H.J.H. Fenton// J. Chem. Soc., Trans., 1894.- 65.-P. 899-910.

143. Galan P. Interleukin 2 production in iron-deficient children / P.Galan, H.Thibault, P. Preziosi, S.Hercberg // Biol. Trace Elem. Res., 1992.- P. 421-426

144. Greenberg G. Sarcoma after intramuscular iron injection / G.Greenberg // Br. Med. J., 1976. N 1. - P. 1508 - 1509.

145. Garcia-Casal M.M. Vitamin A and beta-carotene can improve nonheme iron absorption from rice, wheat and corn by humans / M.M.Garcia-Casal.c соавт. // J. Nutr., 1998.-№128.-P. 646-650.

146. Geisser P. . Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations / P.Geisser, M. Baer, E. Schaub // Drug Research, 1992.- 42(11).- P. 1439-1452

147. Gosselin R. E. Clinical Toxicology of Commercial Products / R. E. Gosselin с соавт., Baltimore : Williams and Wilkins, 1976.-P. 153-158.

148. Green R. Body iron excretion in man / R.Green, R.Charlton, H.Seftel // Acol-laborative study. Am. J. Med., 1968.- P. 336-353.

149. Greenberg G. Sarcoma after intramuscular iron injection / G. Greenberg // Br. Med. J. 1976. -N 1. - P. 1508 - 1509.

150. Grootveld M. Non-transferrin-bound iron in plasma or serum from patients with idiopathic hemochromatosis / M.Grootveld, J.D.Bell, B.Halliwell с соавт. // J. Biol.Chem., 1989.-P. 4417-4422.

151. Haber F. Proc. Roy. / F.Haber, J.Weiss // Soc. Ser. A, 1934.- P. 332-351.4 i

152. Haberland A. Fe /Vitamin С An appropriate in vitro model system to initiate lipid peroxidation / A. Haberland, W.Damerau, R.Stosser, I.Schimke, G.Baumann // Journal of Inorganic Biochemistry, 1996. - P. 43-53.

153. Hallberg L. Calcium and iron absorption: mechanism of action and nutritional importance / L.Hallberg, L.Rossander-Hulten, M. Brune, A.Gleerup. // Eur J Clin Nutr., 1992.- P. 317-327.

154. Harrison H. Ferritin / H. Harrison, G. L. Eichhorn // Inorganic Biochemistry , Elsevier, New York, 1973.- P. 253-277

155. Hart E. B. Iron in nutrition. VII. Copper as a supplement to iron for hemoglobin building in the rat / E. B. Hart, H.Steenbock, J.Waddell, C.Elvehjem A // J. Biol. Chem., 1928.- P.797-812

156. Hart E.B. Anemia in suckling pigs / E. B. Hart, C.A. Elvehjem, H. Steenbock, G. Bohstedt, J.M. Fargo // Wisconsin Agr. Expt. Sta. Bull., 1929.-P. 409.

157. Hart R. C. Nutritional iron statusand susceptibility to Proteus mirabilis pyelonephritis in the rat / R. C. Hart, S. Kadis, and W. L. Chapman Jr. // Can. J.Microbiol, 1982.-P.713-717 '

158. Hertrampf E. Iron amino acid chelates / E.Hertrampf, M. Olivares // Int J Vitam Nutr Res., 2004.- Nov.- P.435-43.

159. Heymann Biochem. Z./ Heymann, Oppenheimer, 1928.- P. 199, 468

160. Holmberg C.G. Acta Chem. Scand./ C.G.Holmberg, C.B. Laurell, 1947.-P. 944-950.

161. Hoppe. Iron acute toxicity/ Hoppe// Am. J. Med. Sci., 1955. -P. 230, 491

162. Hosking C.S. Acute toxicity of ferric chloride / C.S. Hosking // Aust. Pae-diatr. J.,1970.-№ 6.-P. 92

163. Humbert J.R. Iron deficiency and infection: A dilemma / J.R.Humbert, L.L. Moore//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1983.-№ 2.-P.403-406.

164. Hungerford D.M. Jr. Interactions of pH and ascorbate in intestinal iron absorption./ D.M. Hungerford Jr., M.C. Linder// J. Nutr., 1983.-№ 113.-P. 26152622.

165. Kalt-Wasser J.P. Niechzial Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparation / J.P. Kalt-Wasser, E.Werner // Arznneimittielfor-schung, 1987.-№37.-P. 122-129.

166. Katz / J. Clin. Invest., 1961.- №40.- P.2143-2152.

167. Kang J.O. In vivo formation of hydroxyl radicals following intragastric administration of ferrous salts in rats/ J.O. Kang, A.Slivka, G.Slater, G.Cohen// Journal of Inorganic Biochemistry, 1989.-P.55-69.

168. Kang J.O. Toxicity associated with iron overload found in hemochromatosis: possible mechanism in a rat model / J.O. Kang, C.Jones, B.Brothwell // Clin Lab Sci, 1998.-P.350-354.

169. Kapsokefalou M. Iron loading and large doses of ascorbic acid promote lipid peroxidation in whole serum in guinea pigs // M.Kapsokefalou, D.D.Miller. British Journal of Nutrition, 2001.-P.681-687.

170. Kaltwasser J.P. Erythropoietin and iron / J.P.Kaltwasser, R.Gottschalk // Kidney Int Suppl, 1999.-S49-S56.

171. Kegley E.B. Elsevier Sci. / E.B. Kegley// Nut. Res., 2002.- № 22.-P. 11-12

172. Kletzinsky V. Ein Kritischer Beitrag des Chemiatrie des Eisens/ V.Kletzinsky, Z. Gellschaft// Aerzte Wien, 1854.- P.281-289

173. Kochan I. The role of iron in bacterial infections with special consideration of host-tubercle bacillus interaction / I. Kochan // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1973, P.1-30

174. Kochan I. Virulence-associated acquisition of iron in mammalian serum by Escherichia coli /1. Kochan // J Infect Dis, 1977.- Apr.- P. 623 632.

175. Konigsberg. Globin / Konigsberg // J. Biol. Chem., 1962.- P.237, 1549, 2547; 1963.-P. 238,2016, 2028

176. Lemacher S. The development of plasma iron concentration and hemoglobin content in piglets in the first three days of life and the significance of prenatal anemia / S.Lemacher, H. Bostedt // Tierarztl Prax., 1994.- Feb.- P.39-45.

177. Lange J. Medicinalium Epistolarum Miscellanea / J. Lange. Basel, Switzerland, 1554.-P. 74-77

178. Larkin H.A. Gastrointestinal flora in iron-deficient piglets / H.A. Larkin, J. Hannan// Res Vet Sci., 1985.- Jul.-P.5-9.

179. Larkin H.A. Intestinal absorption and structure in iron deficient piglets / H.A. Larkin, J.Hannan// Res Vet Sci., 1984.- Mar.-P. 199-204.

180. Laurell C.B. Acta Chem. Scand. / C.B. Laurell, B. Ingelman, 1947.-t. l.-P.770.776.

181. Lewis A J. Bioavailability of Iron in Iron Proteinates/ A.J. Lewis // Nebraska swine report, 1999,-P. 18-20.

182. Lindvall Chemother. / Lindvall, Andersson// Brit. J. Pharmacol., 1961.-№ 17.-P. 358.

183. Loh Teck Chwen The Effects of Iron Supplementation in Preweaning Piglets / Loh Teck Chwen, Leong Kah Heng, Too Heng Lee, Mah Choew Kong, Choo Pow Yoon // Mai J Nutr, 2001 .-№7.-P. 41-49

184. Lynch S.R. Interaction of iron with other nutrients/ S.R. Lynch // Nutr. Rev., 1997.- № 55.-P. 102-110.

185. Martin S.W. The Relationship of Hematology and Serum Chemistry Parameters to Treatment for Respiratory Disease and Weight Gain in Ontario Feedlot Calves / S.W. Martin, J.H Lumsden // Can J Vet Res, 1987.-№ 51 .-P. 499-505

186. Mann S. Feeritins isolated from the bacterium Pseudomonos aeroginosa / S. Mann , J.V.Bannister, R.J.P.Williams // J. Mol. Biol., 1986.-№ 138.-P. 225-232.

187. McGowan J. P. Iron deficiency in pigs / J. P. McGowan, A. Chrichton// Bio-chem. J., 1924.- №18.-P.265.

188. McGuigan M.A. Acute iron poisoning / M. A.McGuigan // Pediatr Ann., 1996.-Jan.- P. 33-38.

189. Meneghini I.R. Iron homeostasis, oxidative stress, and DNA damage / I.R. Meneghini // Free Rad. Biol. Med., 1997.-№23.-P.783-92.

190. Miller E. R. Baby pig anemia / E.R.Miller, Duane E. Ullrey // Michigan State University, Department of Veterinary Science, Penn State, 1999.- Aug.- P. 26

191. Miller E.R. / J. Animal Sci., 1981.-№ 52.-P. 783.

192. Montreuil J. Biochim. Biophys./ J.Montreuil, J.Tornelat, S. Mullet.: Acta,1960.-Р.413-421.

193. Murray M.J. The adverse effectof iron repletion on the course of certain infections / M.J.Murray, A.B.Murray, M.B.Murray, C.J. Murray // Brit. Med. J., 1978.-№2.-P.l 113-1115.

194. Muirhead H. Structure of hemoglobin. A three-dimensional fourier synthesis of reduced human hemoglobin at 5.5 A resolution / H. Muirhead, M. Perutz // Nature, 1963.-P. 633-638.

195. Nenortiene P. Preparation, analysis and anti-anemic action of peroral powders with ferrous oxalatec. Ferosol-1. / P.Nenortiene, M.Sapragoniene, A.Stankevicius, A.P. Matusevicius, G. Daunoras // Medicina (Kaunas), 2002.- №38.-P.63-68.

196. Nenortiene P. Preparation, analysis and anti-anemic action of peroral powders with ferrous oxalate. Ferosol 2 / P.Nenortiene, M.Sapragoniene, A.Stankevicius, A.P. Matusevicius, G. Daunoras // Medicina (Kaunas), 2002.- №38.-P.69-76.

197. O'Brien I.G. The structure of enterochelin and related 2,3-dihydroxy-N-benzylserine conjugates from Escherichia coli / I.G.O'Brien, F.Gibson // Biochim. Biophys. :Acta, 1970.- P. 393-402.

198. Osborne J.C. Increased susceptibility to bacterial endotoxin of pigs with iron-deficiency anemia /J.C.Osborne, J. W. Davis// J. Amer. Vet. Med. Assoc., 1968. -152:1630.

199. Otto B.R. Transferrin and heme-compounds as iron sources for pathogenic bacteria / B.R.Otto, A.M.J.J. Verweij-van Vugt, D.M. MacLaren// Crit. Rev. Microbiol., 1992.-P. 217-233.

200. Oppenheimer S.J. Iron and infection in infancy report of field studies in Papua New Guinea /S.J. Oppenheimer, R.G.Hendrickse, S.B. MacFarlane, J.B. Moody, C.Harrison, M. Alpers M et al.//

201. Protocol and description of cohort. Ann Trop Paediatr, 1984.-P.145—153.

202. Pat. 2972567 US. Novak Witt, (1961).

203. Pat 1820741 US, Iron Dextran Injection 10 per cent / Benger, 1958.

204. Pat. 5624668 US, Iron dextran formulations / Lawrence Richard P., Lange Ralf A., Wu Chin, Helenek Mary J.,1995

205. Parmley R.T. Uhrastructural cytochemistry and radioautography of hemoglobin-iron absorption / R.T.Parmley, J.C.Barton, M.E.Conrad // Exp Mol Pathol, 1981.- 34.- P.131-44.

206. Perls M. Virchows Arch. / M.Perls.: A, 1867.-P. 44-48.

207. Peters J.P. Respiratory properties of hemoglobin / J.P.Peters, Van Slyke// Quantitative Clinical Chemistry, Baltimore, 1932.

208. St. Pierre T.G. Inorg. Chem. / St. Pierre, T.G. Harris, L. Webb, D.J.Macey, 1990.-P. 1870-4.

209. Puschmann M. Increased resistance of iron deficient mice to invasive Salmonella infection / M. Puschmann, A. M.Ganzoni// Infect. Immun., 1977.-P.663-664.

210. Prochorov A.M. Nano-disperse iron for the treatment and prevention of iron-deficiency anemia in weaning pigs /A.M. Prochorov, G.V. Pavlov, A.C. Godwin, Okpattah // 10th Foresight Conference on Molecular Nanotechnology, 2004.

211. Sacks P. V. Comparative Bioavailability of Elemental Iron Powders for Repair of Iron Deficiency Anemia in Rats. Studies of Efficacy and Toxicity of Car-bony 1 Iron / P. V. Sacks, D. N. Houchin// Am. Jrnl. Clin. Nutrition, 1978.-P. 566571.

212. Sacks P. V. , Elemental Iron Powders for Food Enrichment /Р. V. Sacks, D. N. Houchin // Acid Solubility as a Predictor of Bioavailability, Am. Jrnl. Clin. Nutrition, 1978.-P. 571-576.

213. Satterthwaite R. W. Dextrin. / R. W Satterthwaite, D. J. Iwinski / in Industrial Gums, R. L. Whistler, Ed. Academic Press, New Yor, 1973.-P. 577-599.

214. Schade A.L. An iron-binding component in human blood plasma / A.L. Schade, L.Caroline // Science, 1946.- №104.-P. 340-341.

215. Springer Ch. Prevalence of Iron Deficiency / Ch.Springer. Switzerland, 1999. -P.80.

216. Small В: M. Iron Metabolism and Deficiency/B.M. Small // State University of New York at Buffalo, 2003.-oct.-P. 1-3

217. Scrimshaw N. S. Synergism of nutrition, infection, and immunity / N. S. Scrimshaw, J.P.San Giovanni// Am. J. Clin. Nutr., 1997.-P.464-477.

218. Sorensen M.M. The protein in whey / M.M. Sorensen, S.P.L. Sorensen // Cr Trav Lab Carlsberg, 1939.-P.55-99.

219. South P.K. Meat enhances nonheme iron absorption in pigs / P.K. South, X. Lei, D.D. Miller// Nutrition Research, 2000.- P. 1749-1759.

220. Spector W. S. Handbook of Toxicology / W. S. Spector,Ed. Saunders, Philadelphia, 1956.-P. 142-143.

221. Shoden A. Iron storage / A.Shoden, P.Sturgeon // Acta Haematol., 1959.-P.140.

222. Shelanski H.A. Acute and chronic toxicity tests of carbonyl iron powder / H.A. Shelanski// Bulletin of the National Formulary Committee, 1950.-P. 87-94.

223. Svoboda M. Effect of oral administration of Fe2+-fumarate on erythrocyte profile and growth rate of suckling piglets / M.Svoboda, J. Drabek // Acta. Vet. Brno, 2002.-P. 217-222

224. Svoboda M. Effect of Per Os Iron Lactate Supplement on Development of Haematological Profile of Piglets in the Early Postnatal Period / M.Svoboda, J.Bouda, J.Drabek, J Doubek // Acta Vet. Brno, 2004.-P. 431-436.

225. Skikne B. Iron absorption / B.Skikne, R.D.Baynes, J.H. Brock, J.W.Halliday, MJ.Pippard, L.W.Powell, eds. // Iron Metabolism in Health and Disease. Philadelphia: WB Saunders, 1994.-P. 151-187.

226. Suveges T. Piglet losses due to parenteral application of iron-dextran preparations / T.Suveges, R.Glavits // Acta Vet Acad Sci Hung., 1976.-P.257-262.

227. Tarr H. L. A. The Formation of Dextran by Leuconostoc mesenterioides / H. L. A. Tarr, H. Hibbert//Can. J. Research, 1931.-№ 5.-P.414.

228. Umbreit J.N. Iron absorption and cellular transport: the mobilfer-rin/paraferritin paradigm. Semin / J.N. Umbreit, M.E.Conrad, E.G.Moore, L.F.Latour // Hematol., 1998.- №35.- P. 13-26.

229. Umbreit J.N. Identification and localization of iron transport proteins in nor1.Umal and iron deficient cells / J.N. Umbreit, M.E.Conrad, M.Simovich // Blood, 2000.-№ 96.-P. 221.

230. Venn A.J. Iron metabolism in piglet anemia / A.J.Venn, R.A.McCance, E.M.Widowson // J. Com. Path., 1947.- № 57.- P. 314-325

231. Varandal J. De Morbis et Affectibus Mulierum Libri Tres/ J.Varandal. Lyons, France. 1615

232. Vulpe C.D. Nat. Genet. / C.D.Vulpe, Y. M.Kuo, T. L.Murphy, L.Cowley, C.Askwith, N.Libina, J.Gitschier & G. J.Anderson, 1999.-P. 195-199.

233. Weaver.Ferrous Fumarate / Weaver // Am. J. Med. Sci., 1961.- P. 241, 296

234. Wheby M.S. Hemoglobin iron absorption kinetics in the iron deficient dog / M.S. Wheby D, A. Spyker // Am. J. Clin. Nutr., 1981.-P. 1686-1693.

235. Wyllie J.C. An electron microscopic study of heme uptake by rat duodenum / J.C.Wyllie, N.Kaufman // Lab Invest 1982.- P. 471-476.

236. Weinberg E. D. Iron and infection / E. D.Weinberg // Microbiol. Rev. 1978.-P. 45-66

237. Worwood M. Ferritin in human tissues and serum / M.Worwood Clinics in Haematology, 1982.-P. 275-307.

238. Wu J. Geochim. Cosmochim / J. Wu, G.W.Luther III. Acta, 1996.- P. 27292741.

239. Yip R. Iron / R.Yip, P.R. Dallman, E.E.Ziegler, L.J.Filer, eds // Present knowledge in nutrition (7th Ed), ILSI Press, Washington DC, 1996.-P. 278-292.

Информация о работе

Нечаева, Алёна Владимировна
кандидата ветеринарных наук
Краснодар, 2010
ВАК 06.02.03

Диссертация

Фармако-токсикологические свойства ферро-квина и его применение при железодефицитной анемии поросят - тема диссертации по сельскому хозяйству, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы