Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эволюционный анализ длинных концевых повторов эндогенных ретровирусов генома человека

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Артамонова, Ирена Игоревна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1 Краткая история изучения ретровирусов б

2.2 Структура и жизненный цикл ретровирусов

2.3 Ретроэлементы: происхождение, типы и структура

2.4 Интеграция ретровирусов в геном клетки-хозяина

2.5 Классификация ретровирусов

2.6 Классификация HERV

2.7 Биологическое значение ретроэлементов и эндогенных ретровирусов

2.8 Длинные концевые повторы и их локализация в геноме

2.9 Семейство HERV-K10 (HML-2)

3. Алгоритмы и методы

3.1 Получение предварительной выборки последовательностейИР

3.2 Классификация последовательностей

3.3 Составление базы данных длинных концевых повторов

3.4 Анализ геномного окружения

4. Результаты и обсуждение

4.1 Распределение последовательностей LTR по хромосомам

4.2 Распределение последовательностей в пределах каждой из хромосом

4.3 Анализ геномного окружения

4.3.1 Сегменты по Гимза

4.3.2 Анализ локального GC-состава, характеризующего места локализации исследуемых последовательностей

4.3.3 Протяженные участки синтении геномов человека и

4.3.4 Частота однонуклеотидных полиморфизмов

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эволюционный анализ длинных концевых повторов эндогенных ретровирусов генома человека"

По последним оценкам, более 50% генома человека составляют разнообразные повторяющиеся последовательности, а на долю эндогенных ретровирусов человека (Human Endogenous Retroviruses - HERVs) и их фрагментов приходится около 8 из них [IHGSC, 2001]. Эти элементы генома, по-видимому, являются следами инфекций клеток зародышевого пути предков человека их древними экзогенными предшественниками.

Используя в процессе жизнедеятельности функциональный аппарат клетки, эндогенные ретровирусы сами вносят вклад в функционирование генома клетки-хозяина. Часть из них сохранила способность к транскрипционной активности и синтезу вирусных белков. Кроме того, являясь источником большого числа регуляторных последовательностей, эндогенные ретровирусы могут модулировать экспрессию близлежащих генов. Эти свойства определяют особую роль эндогенных ретровирусов в эволюции генома хозяина. Внедрение ретровируса может не только разрушить ген или изменить расстояние между генами, размер интрона и т.п. - такое же влияние могут оказать и другие типы мобильных элементов, но и привести к возникновению новых регуляторных механизмов. Тем самым, внедрение новых эндогенных ретровирусных элементов и их закрепление в процессе эволюции, изменяет структуру и может влиять на регуляцию локуса клетки-хозяина, в который они интегрировали. При этом ретровирусы выступают как важный фактор придания геному пластичности. Особую роль при этом играют HERV, большинство из которых специфичны для генома человека.

С другой стороны, способность ретровирусов к перемещениям в геноме ограничивается тем, что как уже было отмечено выше, внедрение ретровируса часто вызывает серьезную перестройку функции геномного локуса. Тем самым, частота перемещений не может быть слишком большой - иначе нестабильность генома будет угрожать существованию вида, особенно для видов с небольшим числом потомков у одной особи (таких, как все млекопитающие). Заметим, что у насекомых, где большое число потомков даёт возможность легко «экспериментировать» с геномом отдельной особи, частоты перемещений существенно выше - в качестве примера можно упомянуть транспозиционные взрывы и эпидемию Р-элемента у дрозофилы.

Экспансия повторов сдерживается также ограничениями на размер генома. Природа таких ограничений не совсем ясна, однако их существование подтверждается, в частности, современными результатами секвенирования генома рыбы фугу.

Поэтому, эволюционируя в составе генома клетки-хозяина, последовательности эндогенных ретровирусов подчиняются законам развития хозяйского генома, в свою очередь влияя на его эволюцию и отражая ее. С другой стороны, HERV представляют собой уникальные филогенетические маркеры, с помощью которых представляется возможным отслеживать эволюционную историю данного локуса.

Секвенирование генома человека впервые открыло возможность полногеномного анализа распределения различного рода повторяющихся элементов относительно хромосом, генов и других структурных и функциональных элементов генома. Кроме того, создалась возможность полногеномного анализа и классификации самих этих элементов.

Целью данной работы является изучение последовательностей длинных концевых повторов (Long Terminal Repeat - LTR) эндогенных ретровирусов человека семейства HERV-K10 (HML-2), анализ их распределения в геноме человека и характеристика геномного окружения мест внедрения этих последовательностей. Выбор данного объекта исследования был продиктован широкой представленностью этих последовательностей в геноме человека и их относительно сохраненной функциональной активностью.

2. Обзор литературы

Существует несколько путей, посредством которых эндогенные ретровирусы могут влиять на функционирование генома. Это непосредственно экспрессия вирусных генов, геномные перестройки, являющиеся результатом интеграции HERV, и участие целого ряда регуляторных элементов, входящих в состав последовательности ретровируса, в экспрессии генов клетки-хозяина [Sverdlov, 2000]. В настоящее время изучению биологической активности эндогенных ретровирусов посвящено немало работ, однако мы все еще далеки от полного понимания всех функций HERV в геноме.

Основные регуляторные элементы HERV, такие как промотор, энхансер, сигнал полиаденилирования, последовательности, связывающие ядерные рецепторы гормонов и т.д., сосредоточены преимущественно в длинных концевых повторах (Long Terminal Repeat - LTR), фланкирующих последовательность ретровируса. Кроме того, зачатую гомологичная рекомбинация между 3' и 5' LTR приводит к делеции структурных вирусных генов и образованию в геноме одиночных LTR, в результате чего количество последних, как правило, сильно превышает количество полных провирусов в геноме. Поэтому одиночные LTR эндогенных ретровирусов человека заслуживают отдельного внимания.

Среди известных семейств эндогенных ретровирусов (всего их более двадцати) изучаемое нами семейство HERV-K10 (HML-2) привлекает к себе внимание по нескольким причинам. Это семейство относительно обширно (в гаплоидном геноме присутствуют около 50 полноразмерных элементов); некоторые его представители транскрипционно активны и содержат хорошо сохранившиеся в процессе эволюции открытые рамки считывания (Open Reading Frame - ORF) вирусных белков. В отличие от представителей большинства других семейств HERV, HERV-K кодируют функциональные ферменты, вирусные частицы и аутоантигены, что указывает на сохранение у некоторых из них свойств ретровирусов [Medstrand and Mager, 1998]. Ретровирусные белки, кодируемые HERV-K, активно экспрессируются в различных клеточных линиях. Вирусные частицы HERV-K, содержащие функциональную обратную транскриптазу, были описаны в плаценте и тератокарциномах. Таким образом, семейство HERV-K10 (HML-2) можно считать одним из наиболее биологически активных семейств HERV и мы остановимся на описании его характеристик несколько подробнее.

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Артамонова, Ирена Игоревна

5. Выводы

1. Составлен банк данных полноразмерных последовательностей длинных концевых повторов эндогенных ретровирусов семейства HERV-K10 (HML-2) генома человека.

2. Все последовательности LTR HERV-K10 (HML-2) были разбиты на 12 групп, в пределах каждой из которых последовательности можно считать эволюционирующими независимо.

3. Показано неравномерное распределение последовательностей LTR по хромосомам человека.

4. Проанализировано взаимное расположение изучаемых последовательностей в индивидуальных хромосомах человека. Для большинства хромосом выявлено существование кластеров последовательностей длинных концевых повторов HERV-K10 (HML-2).

5. Показано отсутствие корреляции между расстоянием между последовательностями LTR на хромосоме и уровнем дивергенции между ними.

6. Охарактеризована взаимосвязь положения кластеров последовательностей LTR и особенностей их геномного окружения. Показано, что:

6.1 места локализации последовательностей LTR характеризуются повышенным GC-составом;

6.2 расположение кластеров LTR хорошо согласуется с разделением хромосом на R- и G-сегменты по Гимза;

6.3 отсутствуют строгие корреляции между плотностью однонуклеотидных полиморфизмов для региона и содержанием последовательностей LTR HERV-K10 (HML-2);

6.4 отсутствуют корреляции между положениями кластеров изучаемых последовательностей и границами участков синтений геномов человека и мыши.

6. Карты хромосом

Рисунки (6-29). Для каждой из хромосом человека представлены плотность однонукпеотидных полиморфизмов (SNP) (слева) и идеограмма с указанием приблизительной локализации последовательностей LTR HERV-K10 (HML-2). Слева от идеограммы обозначены номера R- и G-сегментов по Гимза.

- Соответствует одиночной последовательности LTR;

-< символизирует полный провирус, а обозначает LTR деформированного провируса (в том случае, когда второй LTR провируса отсутствует).

Латинская буква справа от стрелки указывает на принадлежность данной последовательности LTR одному из 12 структурных семейств. Одна буква напротив нескольких стрелок соответствует последовательностям в составе дупликаций. Квадратными скобками показаны кластеры изучаемых последовательностей.

CHROMOSOME 8

О) m о сп О с о с

1/ m c c <c v v

М СЧ1 CSJ

-- -.---J oo

Ovj Ы c-j O4J <M CM

00 00 00

Mi

ШЙШ

60Mb

80Mb

100Mb

120Mb

14 w

D. ZI

CO tH

00 00

20Mb

40Mb

OJ oo --- -T^J OT> --ГЧ100 --r--J fO

1—: -—: -r- j c\i c%i со oo vl "-.j '

CVJ -r--J CM <r-J ■—■■J <M<M(%I CMTJfM

Г-—■ T—OJ or>

LT> tdto со

T--J (M-rvl ^41

100Mb

120Mb г 1 со

Uj О

С/5 о о х п<с ш

-Ч^-J оо

•OJ OOi

СО <Гч1

OJCM Оч1 oof ог>;

OJ

OJ оо оо

ОГ>

CL ■Z.

СГ-1 со со

20МЬ

40МЬ бОМЬ

80МЬ

100Mb

Л D.

СО О

СО Iсо W WQ > Q

TV v r i vv r-j -Г-—

COi

OO -r--> -. ' J

60Mb

80Mb

100Mb г 1

20Mb г

60Mb ш

40Mb

13 12

11.2 11.1

112 21

22.1

22.2 22.3

CHROMOSOME X

11.3 11.2 I

11.21 11.22 11.23

12

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Артамонова, Ирена Игоревна, Москва

1. Льюин, Б. (1987) Гены. Мир

2. Свердлов, Е.Д. (1999) Ретровирусные регуляторы экспрессии генов в геноме человека как возможные факторы его эволюции. Биоорг. Хим., т.25, 821-827

3. Хесин, Р.Б. (1984) Непостоянство генома. Наука

4. Хиль, П.П., Лебедев Ю.Б. и Свердлов Е.Д. (1997) Подсемейства длинных концевых повторов (LTR) человеческих эндогенных ретровирусов типа HERV-K. Доклады Академии наук, т.356, 833-837.

5. Хиль, П.П., Лебедев Ю.Б. и Свердлов Е.Д. (1998) Длинный концевой повтор эндогенного ретровируса HERV-K в интроне гена ZNF91. Биоорганическая химия, т.24, 126-131.

6. Akopov, S.B., Nikolaev, L.G., Khil, P.P., Lebedev, Y.B., and Sverdlov, E.D. (1998) Long terminal repeats of human endogenous retrovirus К family (HERV-K) specifically bind host cell nuclear proteins. FEBS Lett., v.421, 229-233

7. Anderssen S, Sjottem E, Svineng G, Johansen T. "Comparative analyses of LTRs of the ERV-H family of primate-specific retrovirus-like elements isolated from marmoset, African green monkey, and man." Virology, 1997 Jul 21;234(1):14-30

8. Andersson, G., Svensson, A.-C., Setterblad, N., and Rask, L. (1998) Retroelements in the human MHC class II region. Trends in Genetics, v. 14, 109115

9. Andersson, M.-L., Lindeskog, M., Medstrand, P., Westley, В., May, F., and Blomberg, J. (1999) Diversity of human endogenous retrovirus class ll-like sequences. J. Gen. Virol., v.80, 255-260

10. H.Baban, S., Freeman, J.D. and Mager, D.L. (1996) Transcripts from a novel human KRAB zinc finger gene contain spliced Alu and endogenous retroviral segments. Genomics, v.33, 463-72

11. Baldo, A.M. and McClure, M.A. (1999) Evolution and horizontal transfer of dUTPase-encoding genes in viruses and their hosts. J. Virol., v.73, 7710-7721.

12. Benit, L., Lallemand, J.-B., Casella, J.-F., Philippe, H., and Heidmann, T. (1999) ERV-L elements: a family of endogenous retrovirus-like elements active throughout the evolution of mammals. J. Virol., v.73, 3301-3308

13. Bieda, K., Hoffmann, A., and Boiler, K. (2001)Phenotypic heterogeneity of human endogenous retrovirus particles produced by teratocarcinoma cell lines. J. Gen. Virol., v.82, 591-596

14. Bonner, T.I., O'Connell, C., and Cohen, M. (1982) Cloned endogenous retroviral sequences from human DNA. PNAS USA, v.79, 4709-4713

15. Boiler, K., Konig, M., Sauter M., Mueller-Lantzsch N., Lower, R., Lower J., and Kurth, R. (1993) Evidence that HERV-K is endogenous retrovirus sequence that codes for the human teratocarcinoma-derived retrovirus HTDV. Virology, v. 196, 349-353

16. Casau, A.E., Vaughan, J.E., Guillermina, L., and Levine, A. (1999) Germ cell expression of an isolated human endogenous retroviral long terminal repeat of the HERV-K/HTDV family in transgenic mice. J. Virol., v.73, 9976-9983

17. Christy, R.J. and Huang, R.C. (1988) Functional analysis of the long terminal repeats of intracisternal A-particle genes: sequences within the U3 region determine both the efficiency and direction of promoter activity. Mol. Cell Biol., v.8, 1093-1102

18. Cianciolo, G.J., Copeland, T.D., Oroszlan, S. and Snyderman, R. (1985) Inhibition of lymphocyte proliferation by a synthetic peptide homologous to retroviral envelope proteins. Science, v.230, 453-455

19. Clay O, Bernardi G. (2002) Isochores: dream or reality? Trends Biotechnol, v.20(6), 237

20. Conrad, В., Weissmahr, R.N., Boni, J., Arcari, R., Schupbach, J., and Mach, B. (1997) A Human endogenous retroviral superantigen as candidate autoimmune gene in type I diabetes. Cell, v.90, 303-313

21. DeLuca, C., Kwon, H., Lin, R., Wainberg, M., and Hiscott, J. (1999) NF-kB activation and HIV-1 induced apoptosis. Cytokine and GF Rev., v.10, 235-253

22. Eisfeld, K., Candau, R., Truss, M. and Beato, M. (1997) Binding of NF1 to the MMTV promoter in nucleosomes: influence of rotational phasing, translational positioning and histone H1. Nucl. Acids Res., v.25, 3733-3742

23. Felsenstein, J. (1993) PHYLIP version 3.5c. Distributed by the author. Based program in Felsenstein, J. (1989) PHYLIP Phylogeny Inference Package. Cladistics, v.5, 164-166.

24. Feuchter, A. and Mager, D. (1990) Functional heterogeneity of a large family of human LTR-like promoters and enhancers. Nucl. Acids Res., v. 18, 1261-1270

25. Friesen, P. D„ Rice, W. C„ Miller, D. W„ and Miller, L. K. (1986) Bidirectional transcription from a solo long terminal repeat of the retrotransposon TED: symmetrical RNA start sites. Mol. Cell. Biol., v.6, 1599-1607

26. Gotzinger, N., Sauter. M., Roemer, K., and Mueller-Lantzsch, N. (1996) Regulation of endogenous retrovirus-K Gag expression in teratocarcinoma cell lines and human tumours. J. Gen. Virol., v.77, 2983-2990

27. Guntaka, R.V. (1993) Transcription termination and polyadenylation in retroviruses. Microbiol. Rev., v.57, 511-521

28. Harris, J. R. (1998) Placental endogenous retrovirus (ERV): structural, functional, and evolutionary significance. Bioessays 20, 307-316

29. Herniou, E., Martin, J., Miller, K., Cook, J., Wilkinson, M., and Tristem, M. (1998) Retroviral diversity and distribution in vertebrates. J.Virol., v.12, 5955-5966

30. Hohenadl, C., Leib-Mosch, C., Hehlmann, R. and Erfle, V. (1996) Biological significance of human endogenous retroviral sequences. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol., v. 13, Suppl.1, 268-273

31. Hull, R. (2001) Classifying reverse transcribing elements: a proposal and a challenge to the ICTV. Virology Division News, v. 146, 2255-2261

32. Indraccolo, S., Gunzburg, W. H., Leib-Mosch, C., Erfle, V., and Salmons, B. (1995) Identification of three human sequences with viral superantigen-specific primers. Mamm. Genome, v.6, 339-44

33. International Human Genome Sequencing Consortium (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, v.409, 860-921

34. Johnson W.E. and Coffin J.M. " Constructing primate phylogenies from ancient retrovirus sequences.", PNAS, 1999, 96(18): 10254-60

35. Jurka, J. (1997) Sequence patterns indicate an enzymatic involvement in integration of mammalian retroposons. PNAS USA, v.94, 1872-1877

36. Kidwell M.G. and Lisch D. " Transposable elements as sources of variation in animals and plants.", 1997, PNAS, 94(15):7704-11.

37. Kingsman, S.M. and Kingsman, A.J. (1996) The regulation of human immunodeficiency virus type-1 gene expression. Eur. J. Biochem., v.240, 491507

38. Knossl, M., Lower, R., and Lower, J. (1999) Expression of the human endogenous retrovirus HTDV/HERV-K Is enhanced by cellular transcription factor YY1. J.Virol., v.73, 1254-1261

39. Kongsuwan, K., Allen, J., and Adams, J.M. (1989) Expression of Hox-2.4 homeobox gene directed by proviral insertion in a myeloid leukemia. Nucl. Acids Res., v.17, 1881-1892

40. Kowalski, P.E. and Mager, D.L. (1998) A human endogenous retrovirus suppresses translation of an associated fusion transcript, PLA2L. J. Virol., v.72, 6164-6168

41. Lander, E.S. et al. (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, v.409, 860-921

42. Lebedev, Y. В., Volik, S. V., Obradovic, D., Ermolaeva, O. D., Ashworth, L. K., Lennon, G. G. and Sverdlov, E. D. (1995) Physical mapping of sequenceshomologous to an endogenous retrovirus LTR on human chromosome 19. Mol. Gen. Genet., v.247, 742-748

43. Leib-Mosch, C., Bachmann, M., Brack-Werner, R., Werner, Т., Erfle, V., and Hehlmann, R. (1992) Expression and biological sugnificance of human endogenous retroviral sequences. Leukemia, v.6, Suppl.3, 72-75

44. Leib-Mosch, C. and Seifarth, W. (1996) Evolution and biological significance of human retroelements. Virus Genes, v.11, 133-145

45. Lindeskog M (1999) Doctoral Dissertation. Transcription, splicing and genetic structure within the human endogenous retroviral HERV-H family.

46. Linial, M. (2000) Why aren't foamy viruses pathogenic? Trends in Microbiology, v.8.6, 284-289

47. Lower, R., Lower, J., and Kurth, R. (1996) The viruses in all of us: characteristics and biological significance of human endogenous retrovirus sequences. PNAS USA, v.93, 5177-5184

48. Lower, R. (1999) The pathogenic potential of endogenous retroviruses: facts and fantasies. Trends in Microbiology, v.7.9, 350-356

49. Mager, D.L. and Freeman, J.D. (1995) HERV-H endogenous retroviruses: presence in the New World branch but amplification in the Old World primate lineage. Virology, v.213, 395-404

50. Mager, D.L., Hunter, D.G., Schertzer, M., and Freeman, J.D. (1999) Endogenous retroviruses provide the primary polyadenylation signal for two new human genes (HHLA2 and HHLA3). Genomics, v.59, 255-263

51. Mariani-Costantini R, Horn TM, Callahan R. "Ancestry of a human endogenous retrovirus family." J Virol., 1989 Nov;63(11):4982-5

52. Martin, J., Herniou, E., Cook, J., O'Neill, R.W., and Tristem, M. (1997) Human endogenous retrovirus type l-related viruses have an apparently widespread distribution within vertebrates. J. Virol., v.71, 437-443

53. Martin, M.A., Bryan, Т., Rasheed, S., and Khan, A.S. (1981) Identification and cloning of endogenous retroviral sequences present in human DNA. PNAS USA, v.78, 4892-4896

54. Mayer, W.E., O'hUigin, C„ and Klein, J. (1993) Resolution of the HLA-DRB6 puzzle: a case of grafting a de novo-generated exon on an existing gene. PNAS USA, v.90, 10720-10724

55. Medstrand, P. and Mager, D.L. (1998) Human-specific integrations of the HERV-K endogenous retrovirus family. J. Virol., v.72, 9782-9787

56. Medstrand, P., Mager, D.L., Yin, H., Dietrich, U., and Blomberg, J. (1997) Structure and genomic organization of a novel human endogenous retrovirus family: HERV-K (HML-6). J. Gen. Virol., v.78, 1731-1744

57. Qin, W., Golovkina, T.V., Peng, Т., Nepomnaschy, I., Buggiano, V., Piazzon, I., and Ross, S.R. (1999) Mammary gland expression of mouse mammary tumorvirus is regulated by a novel element in he long terminal repeat. J. Virol., v.73, 368-376

58. Ramakrishman, C., Robins, D.M. Steroid hormone responsiveness of a family of closely related mouse proviral elements. Mammalian Genome, v.8, 811-817 (1997).

59. Reus, K., Mayer, J., Sauter, M., Zischler, H., Muller-Lantzsch, N., and Meese, E. (2001)HERV-K (OLD): ancestor sequences of the Human Endogenous Retrovirus family HERV-K (HML-2). J. Virol., v.75, 8917-8926

60. Ruddell, A. (1995) Transcription regulatory elements of the avian retroviral long terminal repeat. Virology, v.206, 1-7

61. Rynditch, A.V., S.Zoubak, L.Tsyba, N.Tryapitsina-Guley, and G.Bernardi (1998) The regional integration of retroviral sequences into the mosaic genomes of mammals. Gene, v.222, 1-16

62. Stoye, J. (2001) Endogenous retrovirus: still active after all these years? Current Biology, v.11 R914-R916

63. Strazzullo, M., Majello, В., Lania, L., and La Mantia, G. (1994) Mutational analysis of the human endogenous ERV9 proviruses promoter region. Virology, v.200, 686-695

64. Strazzullo, M., Parisi, Т., Di Cristofano, A., Rocchi, M., La Mantia, G. (1998) Characterization and genomic mapping of chimeric ERV9 endogenous retroviruses-host gene transcripts. Gene, v.206, 77-83

65. Sverdlov, E.D. (1998) Perpetually mobile footprints of ancient infections in human genome. FEBS Letters, v.428, 1-6

66. Sverdlov, E.D. (2000) Retroviruses and primate evolution. Bioessays, v.22, 161171

67. Temin, H.M. (1971) The protovirus hypothesis: speculations on the significance of RNA-directed DNA synthesis for normal development and for carcinogenesis. J. Natl. Cancer Inst., v.46, 3-7

68. Thomas, M.J. and Seto, E. (1999) Unlocking the mechanisms of transcription factor YY1: are chromatin modifying enzymes the key? Gene, v.236, 197-208

69. Tonjes, R.R., Czauderna, F., and Kurth, R. (1999) Genome-wide screening, cloning, chromosomal assignment, and expression of full-length human endogenous retrovirus type K. J. Virol., v.73, 9187-9195

70. Tristem, M. (2000) Identification and characterization of novel human endogenous retrovirus families by phylogenetic screening of the human genome mapping project database. J Virol., v.74, 3715-3730

71. Turner, G., Barbulescu, M., Su, M., Jensen-Seaman, M.I., Kidd, K.K., Lenz, J. Insertional polymorphisms of full-length endogenous retroviruses in humans. Current Biology, v.11, 1531-1535 (2001).

72. Urnovitz, H.B. and Murphy, W.H. (1996) Human endogenous retroviruses: nature, occurrence, and clinical implications in human disease. Clin. Microbiol. Rev., v.9, 72-99

73. Wilkinson, D.A., Mager, D.L., and Leong, J.C. (1994) Endogenous human retroviruses. In The Retroviridae, v.3, 465-535. Edited by J. A. Levy. New York, N. Y.: Plenum Press

74. Yoder, J.A., Walsh, C.P., and Bestor, Т.Н. (1997) Cytosine methylation and the ecology of intragenomic parasites. Trends Genet., v. 13, 335-340

75. Zhou, H., Rainey, J., Wong, S.-K., and Coffin, J.M. (2001) Substrate sequence selection by retroviral integrase. J. Virol., v.75, 1359-1370

76. Zoubak S, Clay O, Bernardi G. (1996) The gene distribution of the human genome. Gene, v. 174, 95-102