Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эндокринно-метаболический статус у здоровых людей и больных бронхиальной астмой при полном голодании

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Эндокринно-метаболический статус у здоровых людей и больных бронхиальной астмой при полном голодании"

' Г £ од

1 6 МАЙ 1991)

На правах рукописи

СКВЕРЧИНСКАЯ Елизавета Арнольдовна

ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СТАТУС У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И ВОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ПРИ ПОЛНОМ ГОЛОДАНИИ

Специальность: 03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1995

Работа выполнена в институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН и Российском институте профилактической медицины.

Научные руководители: доктор биологических наук,

профессор М.Н. Маслова; доктор медицинских наук, профессор В.И. Трофимов.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор О.Н. Савченко; доктор медицинских наук, профессор В.Н. Минеев.

Ведущал организация: Военно-Медицинская Академия » им. С.М. Кирова, С.-Петербург

дании специализированного совета К.002.89.01 по присуждению ученой степени кандидата биологических наук при Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН (194223, С.-Петербург, пр. Мориса Тореза, 44).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИЭФиБ им. И.М. Сеченова

у со

часов на эасе

Автореферат разослан аг-ая 1995 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета К.002.89.01 кандидат биологических наук

Л.В. Зуева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

По глубине физиологических сдвигов, которые могут вызвать различные экстремальные воздействия, длительное алиментарное голодание - одно из наиболее сильных. При голодании происходит ряд сопряженных гормональных и метаболических изменений: активируется симпато-адреналовая и гипофизарно-над-почечниковап система, падает активность тиреоидной и гонадной систем. Снижение уровня глюкозы и инсулина стимулирует секрецию соматотропина и глюкагопа. Это способствует ли-полизу, переключению метаболизма с углеводного на жировой тип обмена, при общем торможении процессов энергопродукции (Л.Е. Панин, 1983, А. Baldini, 1986, G.F. Cahill, 1981, C.D. Saudek, 1976, G. Komaki, 1986, M. Elia, 1984).

В последнее время достаточно широко лечебное голодание (разгрузочно-диетическая терапия, РДТ) практикуется в пульмонологической клинике (А.Н. Кокосов, 1986, А. Зухейр, 1994). Это во многом связывают с возможностью коррекции выявляемых при БА гормональных отклонений, обусловленных различными нарушениями в работе гипофизарно-надпочечниковой, ги-пофизарно-тиреоидной систем, а также водно-солевого обмена (Г.Б. Федосеев и соавт., 1988, Ю.С. Ландышев, 1989, Е.Г. На-стюкова, 1986). Считают, что под влиянием голодания разрываются старые и вырабатываются новые связи между различными звеньями эндокринной системы (В.В. Вытрищак, 1993).

Однако остается открытым вопрос: в какой мере и при каких условиях исходного состояния организма, формирующаяся в ответ на голодание стресс-реакция является позитивной, что определяет возможность достижения максимально выраженного клинического эффекта. Анализ литературы показал, что мнения исследователей в этом вопросе расходятся, касается ли это длительности голодания, влияния сопутствующих патологий или фазы течения основного заболевания. Актуальность изучения гормонального и метаболического статуса пульмонологических больных в ходе РДТ определяется тем, что от степени вовлеченности эндокринной системы в ответную реакцию на голод зависит и эффективность лечения.

Применение голодания с целью "избавления организма от шлаков и токсинов" (Ю.С. Николаев, 1978) безусловно нуждается в разработке простого и доступного способа оценки детоксикаци-онных возможностей организма. В последнее время в качестве маркера эндогенной интоксикации успешно используется определение уровня средних молекул (М.Я. Малахова, 1990). Однако в доступной литературе ми не встретили работ по анализу содержания эндотоксинов п динамике голодания, что обусловило ваш интерес к данной проблеме.

Цель исследования состояла в изучении гормонального статуса у здоровых людей и больных бронхиальной астмой по показателям гипофизарно-тиреоидиой, гипофизарно-надпочечниковой, эндокринной системы поджелудочной железы и ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) в период голодания.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• провести сравнительный анализ базального уровня содержания гормонов у здоровых и больных людей;

• определить факторы влияющие на исходный уровень гормонов (фаза заболевания, возраст, пол и т.д.)

• изучить гормональный статус у больных БА в период лечебного голодания, сопоставить с гормональным балансом у здоровых людей; оценить влияние стандартной медикаментозной терапии;

• по содержанию средних молекул (СМ) охарактеризовать общее состояние пациентов до лечения и в ходе голодания;

• рассмотреть возможность определения содержания СМ в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) для характеристики детоксикационной способности легких.

Научная новизна работы. Впервые по показателям гипофизарно-надпочечниковой (АКТГ, кортизол), гипофизарно-ти-реоидной (тиреотропин, трийодтиронин, тироксин), РААС (активность ренина плазмы, альдостерон) и эндокринной системы поджелудочной железы у больных ВА исследована гормональная

реакция на голодание. Показаны особенности гормонального ответа на голодание в зависимости от фазы заболепания (ремиссия, обострение). Уточнено влияние различных факторов (начало лечения при оСострепии, наличие избыточной массы тела, ИМТ) на эффективность РЛТ.

Впервые проведено исследование СМ в трех биосредах (кровь, моча, конденсат) в динамике полного голодания, установлены закономерности в развитии эндотоксикоза и показана роль легких в детоксикации организма в этот период.

Научно-практическая значимость работы. Полуденные данные свидетельствуют о важной роли гормональной регуляции метаболизма в период голодания и позволяют расширить наши представления о возможностях организма и условиях хронического (заболевание) и острого (голодание) стресса.

Установленный факт существенного нарастания уровня СМ в крови (при снижении выведения СМ с мочой п период криза) позволяет выработать подходы к профилактике развивающейся в период голодания эндотоксемии.

( Положения, выносимые на защиту:

• У больных ВА легкой и средней степени тяжести течения заболевания вне фазы обострения исходный гормональный статус и реакция эндокринной системы на голодание равнозначны показателям здоровых людей;

• Обострение хронического заболевания, а также сопутствующее основному заболеванию ожирение, являются факторами, изменяющими нормальную реакцию эндокринной системы;

• Состояние клинического криза отражает основной переломный момент в метаболической (гормональной) перестройке организма при голодании;

• Голодание вызывает накопление СМ в крови. При сниженном уровне выведения их с мочой часть нагрузки по детоксикации организма в разгрузочный период (РП) могут принимать на себя легкие.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на рабочем совещании по РДТ больных с внутренними болезнями и психическими заболеваниями (Москва, 1989), на конференции пульмонологов - молодых ученых (Ленинград, 1990, 1991), на Всесоюзной конференции по проблемам пульмонологии (Ленинград, 1989), на Всесоюзной школе-семинаре "Новые медицинские технологии профилактики и лечения заболеваний органов дыхания" (Репино, 1990), на II, III, IV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1991, 1992, 1993), на I Национальном конгрессе по профилактической медицине (С.-Петербург, 1993), на годовых итоговых научно-практических совещаниях Института профилактической медицины (С.-Петербург).-

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов и объекта исследования, результатов и их обсуждение, выводов и списка литературы. Работа содержит^ЗУ страниц машинописного текста,^ таблицы и .¿^рисунков. Библиография включает S&siu-тературных источников, в том числе//^ иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование содержания гормонов в сыворотке (плазме) крови было выполнено радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих наборов реагентов по прилагаемым к наборам инструкциям (АКТГ, ангиотензин - CIS International; аль-достерон - Soria Biomedica; глюкагон - SERONO Diagnostics; инсулин, кортизол, трийод-хиронив (ТЗ), тироксин (Т4) - институт биоорганической химии, Беларусь; тиротропин , С-пёптид -BYK Sangtec Diagnostica). Использован счетчик Rack-gamma, LKB, Швеция.

Помимо контрольных реактивов из наборов, были созданы пулы сыворотки и плазмы, что позволило выполнить требование ВОЗ по созданию собственных внутрилабораторных норм. Оценку исходного гормонального статуса давали по соотношению с уровнем данного показателя у здоровых людей и с диапазоном клинической нормы по данным литературы (Н.У. Тиц, 1986, Н.В. Пивень, 1993).

Курс РДТ прошли 218 больных БА, находившихся в 19891993 г. в пульмонологическом отделении 29 городской боль-

ницы С.-Петербурга. Эффективность РДТ оценивалась клиницистами. Коптрольную группу составили 12 здоровых добровольцев, из них 3 мужчин и 9 женщин (оценка влияния голодания на здоровый организм). Длительность разгрузочного периода (РП) была от 7 до 14 дней.

Группу сравнения составили пациенты, получившие только курс стандартной медикаментозной терапии (симпатомиметики, бронхолитики, метилксантины, стабилизаторы тучных клеток, табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных и здоровых людей. М ± ЭЭ.

показатель основная медикаменто- добро-

группа, РДТ зное лечение вольцы

кол-во пациентов 218 45 12

возраст, лет 38.1 ± 2.2 41.2 ±2.9 36.7 ± 1.0

длит. забол.,лет 6.4 ± 1.3 7.2 ± 1.8 -

пол (М-Ж) 1:3 1:3 1:3

1 клин.оценка 3.4 ± 0.6 3.3 ± 0.7 -

индекс рост/вес 2.25 dt 0.22 2.21 ±0.25 2.26 ± 0.20

Образцы крови анализировали до лечения (фон), на 3, 7, 1012, 14 сутки РП, на 1-5 день восстановительного питания (ВП) и спустя 1-3 месяца после РДТ. Особо выделенной точкой исследования был период временного ухудшения самочувствия -клинический криз (КК). Мочу и конденсат собирали ежедневно. Об интенсивности и скорости метаболической перестройки в период голодания судили по результатам определения метаболитов крови (глюкоза - анализатор "Экзан-Г", общие липиды и триглицериды - наборы Boehringer Manheim), в том числе по определению ацетона в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ). Диапазон определяемых величин ацетона составил от 5 х Ю-5 до 2 X 10"' моль/л.

Динамика изменения содержания ацетона в КВВ характеризовалась 3-мя признаками: 1 - скорость нарастания концентрации, tg а; 2 - максимальная величина содержания ацетона за весь исследованный период; 3 - день регистрации максимальных величин и день выхода на плато. Электролиты крови и мочи опре-

деляли на анализаторе ионов фирмы Radclkis, Венгрия. Определение уровня средних молекул выполняли по методике Н.И. Габриэлян и соавт.(1984), спектральное детектирование веществ средней и низкой молекулярной массы (ВНСММ) проводили по методу C.B. Оболенского и др.(1991) в диапазоне от 238 до 306 нм на СФ-26. Статистический анализ выполнен при помощи программ для ПЭВМ.

Таблица 2. Концентрация гормонов в сыворотке (плазме) крови больных БА, здоровых добровольцев и доноров института переливания крови (лабораторная норма). M ± т.

Примечания: * - отличия достоверны по отношению к уровню волонтеров, р < 0.05; ^ - клиническая норма (данные литературы); АРП - активность ренина плазмы.

Показатель Больные БА Добровольцы Доноры

АКТГ, пг/мл 26.5 ± 3.8 п=42 (0.4-82) 22.1 ±3.6 (3-35) 15.5 ± 3.7 n=14 (10-S0)t

Кортизол, нМ/л 476.4 ± 16.2* п=93 (67-820) 362.2 ± 15.4 (290-575) 304.9 ± 12.1 n=31 (220-600)t

Альдосте-рон, нг/мл 193.9 ±6.8* п=96 (58-391) 154.3 ±8.4 (131-200) 136.4 ± 6.2 u=21 (15-150)t

АРП , нг/мл/час 2.17 ±0.31 п=10 (1.56т2.49) 1.6 ±0.23 (1.37-1.84) (0.6-2.5)t

Тиреотро-шга, мкЕд/мл 2.66 ±0.11' п=61 (0.3-5.9) 1.41 ± 0.08 (0.8-2.2) 1.53 ±0.11 n=9 (0.6-3.8)t

Трийодти-ронин, нМ/л 1.41 ±0.03* п=74 (0.74-3.85) 1.26 ±0.14 (1.13-1.56) 1.30 ±0.04 n=23 (1.17-2.18)t

Тироксин, нМ/л 108.4 ±4.5 п=74 (31-181) 86.7 ±3.9 (78-112) 86.1 ±3.6 n=23 (62—141)t

Инсулин, пМ/л 115.2 ±5.1* п=161 (42-354) 90.2 ±3.3 (55-135) 102.4 ± 2.8 n=30 (16-160)t

Глюкагон, пг/мл 94.8 ± 7.4* п=51 (24-162) 43.6 ±7.3 (30-70) 63.2 ±4.1 ' (60-200)t

С-пептид, нМ/л 1.15 ± 0.08 п=16 (0.31-5.6) 0.79 ±0.08 (0.61-0.97) 0.44-0.97 (0.17-0.99)t

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты сравнительного анализа эндокринного статуса больных БА и здоровых людей (табл. 2) не выявили существенных различий между ними, но было показано, что дисперсия значений у больных Б.Д была выше, чем у здоровых людей.

Факторный анализ позволил выявить наиболее значимые для эндокринного статуса пациентов причины высокой дисперсии некоторых показателей. Наибольший вес имели обострение заболевания, отклонения в липидно-углеводном обмене, паличие стойкой гормонозависимости. Учет этих факторов позволил проследить за особенностями реакции эндокринной системы, оценить степень адекватности метаболического ответа на голодание.

Установлено, что все исходные величины гормонов -гипофиэар-мо-надпочечньковой системы. (ГЧС) зависели от фазы заболевания (ремиссия - I группа, обострение - II группа), а также приема глюкокортикоидов (ГК). Обострение основного заболевания уЬеличивало уровни содержания АКТГ и кортизола. Зависимости концентрации АКТГ и кортизола от варианта и степени тяжести БА, возраста и пола пациентов не выявлено.

Концентрации АКТГ и кортизола в крови увеличивались с первых су±ок РП и достигали максимума на 5-7 сутки (АКТГ: 115±10 пг/мл, п = 9; кортиэол: I группа - 752±26 нМ/л , II группа 896 ±32 нМ/л; р < 0.05). Гормональный ответ ГНС у пациентов в фазе ремиссии и добровольцев имел сходную динамику. После 10-12 суток голодания у пациентов I группы отмечена тенденция к дальнейшему подъему содержания кортизола; динамика у пациентов при обострении была прямо противоположной - при голодании более 12-14 суток, несмотря на наличие стресс-фактора и достаточную стимуляцию кортикотропином, содержание кортизола в сыворотке крови снижалось (рис. 1).

У пациентов с ГК зависимостью и у женщин с дисовари-альными расстройствами была выявлена наименьшая разность между исходным и стимулированным уровнем кортизола - около 90-120 нМ/л при значительно усиленной фоновой секреции АКТГ (55.4±7.3 пг/мл), т.е. отмечена слабая степень реакции на внеш-

ний стресс.

нМ/л

КОРТИЗОЛ

800 ТОО 600 500 400

-оГ

фон з КК 7 10 14

Рисунок 1. Содержание кортизола в сыворотке крови у обследованных людей в период голодания.

Медикаментозная терапия не оказывала сравнимого с голоданием влияния на секрецию гормонов ГНС, но по мере нормализации состояния пациентов с обострением, отмечена тенденция к снижению уровня кортизола (фон: 573 ± 21; 7-10 сутки: 481 ± 26 нМ/л, р < 0.06).

Гормональный контроль электролитного баланса оценивали по уровню альдостерона (А) в сыворотке крови и активности ренина плазмы (АРП). Не выявлено зависимости уровня А от варианта Б А, возраста, пола. При Б А легкого и среднетяже-лого течения в фазе ремиссии содержание А (168.3 ±6.2 пг/мл) совпадало с уровнем у здоровых Людей (154.3±8.4 пг/мл). Установленное при обострении БА усиление секреции А (240.6 ± 9.0 пг/мл, р < 0.01), могло быть связано с повышением АРП при воспалении (Ю.С. Ландышев и др., 1989).

Концентрация ионов в сыворотке крови была также связана с обострением, что подтверждено значимым коэффициентом корреляции (г = -0.44, р < 0.05 для Ыа+ и г = +0.47, р < 0.02 для К+). Поэтому анализ результатов проводился с учетом фазы заболевания (группы те же).

Установлено повышение уровня А с первых суток голодания, и на 3-й сутки концентрация А различалась между группами почти в два раза (]> < 0.05, рис. 2). Между тем, реакцию на голодание в обеих группах можно признать равной - увеличение в 2.7 раза во II и 2.3 раза в I группе. Аналогичные изменения -повышение концентрации А в крови (в 2.6 раза) - отмечены в это

время у здоровых людей. Максимально высокие концентрации А в сыворотке крови у всех обследованных лиц регистрировали на 4-6 сутки РП, что совпадало t временем проявления клинического криза (КК). После криза содержание А в сыворотке крови пациентов всех групп было примерно равным и значительно превосходило исходный уровень (505 ±20 пг/мл).

фон 3 КК 7 10 14 питание

Рисунок 2. Содержание альдогтерона в сыворотке крови у пациентов обследованных групп в -ериод голодания.

; Тесное функциональное взаимодействие всех звеньев РААС подтверждено высоким коэффициентом корреляции (г = +0.77, р < 0.001). Выявлено увеличение АРП на всем протяжении голодания (р < 0.001), что говорит о вторичности развивающегося в период голодания гиперальдостеронизма. Динамика изменения АРП у больных и здоровых людей совпадала (соответственно 5.9 ± 1.3 и 6.8 ± 1.4 на 3-й сутки; 5.0 ± 0.8 и 6.4 ± 0.9 нг/мл/час на 7-е сутки РП).

В исходном уровне экскретируемых ионов, достоверных отличий между исследуемыми группами не установлено: диапазон составил 76-188 мМ чля натрия, 57-65 мМ для калия и 49-87 мМ для хлора.

Потери натрия и хлора стремительно снижались в течение 3-4 суток голодания (рис. 3). Потом, на всем протяжении РП, уровень их содержания в моче незначительно колебался. Потери экскретйруемого калия были более существенны. Высокий уровень А и АРП у больных ВА наблюдался на протяжении всего голодания, особенно в период криза. Несомненно, что усиление активности РААС при голодании направлено на сохранение ион-

кого гомеостаза крови, что согласуется с данными литературы (Б. К1аЬг, 1983, 1992, Ю.В. Наточин, 1993). Результаты

показали, что периодом максимальной секреции А, после которого почки переходят на другой - солесберегающий - уровень регуляции, является период КК.

Рисунок 3. Характеристика работы РААС при голодании: рост концентрации альдостерона и АРП, снижение потерь электролитов с мочой и сохранение относительно стабильным уровня ионов крови. Данные в процентах к исходному уровню.

У здоровых людей и пациентов вне фазы обострения уровень стимулированной активности РААС был достаточным для поддержания ионного баланса крови в диапазоне нормальных величин. Несмотря на равный стимулированный уровень А, у пациентов II группы на 10-14 сутки РП отмечена тенденция к снижению концентрации натрия и существенное снижение концентрации калия в сыворотке крови, которое достигало нижнего уровня клинически допустимых пределов (3.30±0.21 мМ/л).

При анализе результатов исследования гормонов поджелудочной железы, была установлена среднезначимая связь между уровнем содержания инсулина и глюкагона и степенью ожирения (г = 0.45, р < 0.008). Достоверной зависимости от варианта и степени тяжести, фазы БА не выявлено, поэтому анализ проводили с учетом наиболее значимого фактора - избыточная масса тела (ИМТ). Секреция инсулина и С-пептида была повышена соответственно у 74% и 36% больных с ИМТ. Для этих пациен-

tod отмечен также исходно повышенный уровень глюкагона, что можно связать с нарушением взаимодействия островковых клеток поджелудочной железы (М.П.Козлов, 1990). Значения большинства липидно-углеводных показателей крови у пациентов с ИМТ были пограничны с верхним уровнем клинической нормы (табл.3).

Таблица 3. Влияние ожирения на показатели липидно-углевод-ного обмена у обследованных пациентов. М ± т. Примечание:

* - отличия достоверны по сравнению с другими группами, р < 0.05; НВ - нормальный вес, ИМТ - избыточная масса тела.

показатель с НВ с ИМТ здоровые

Глюкоза, мМ/л 4,43 ±0.12 5.20 ±0.13* 4.43 ± 0.05

Общ.липиды, г/л 7.5 ± 0.4 10.9 ±0.6' 7.3 ± 0.5

Триглицериды, мМ/л 1.02 + 0.03 1.90 ±0.08* 1.30 + 0.07

Общ.белок, г/л 80.4 ± 1 1 89.3 ± 1.8 78.5 ± 1.7

Общ.холестерин,г/л 4.22 ± 0.03 4.79 ±0.07 4.02 ±0.04

Инсулин, пмоль/л 88.5 ± 3.3 160.0 ± 16.3* 90.2 ± 6.3

1 Глюкагон, пг /я 55.7 ±4.3 102.9 ±11.2* 43.6 ± 7.3

С-пептид, вмоль/л 0.51 ± 0.02 1.69 ±0.11* 0.61 - 0.97

Рост/вес, индекс 2.57 ± 0.03 1.83 ± 0.03* 2.55 ± 0.02

Уровень глюкозы снижался с первых суток голодания в обеих группах (3.2-3.8 мМ/л), но на всем протяжении РП был выше уровня гипогликемии. При голодании происходило снижение секреции инсулина и повышение глюкагона и кортизола, что создавало условия для переключения обмена с углеводного на липид-ный тип (Л.Е. Панин, 1983). Изменения гормонального фона у пациентов с ИМТ были менее выражены, чем у больных с НВ, однако соотносительный уровень инсулин/глюкагон был одинаков для обеих групп (0.58 для пациентов с НВ и 0.57 - с ИМТ, рис. 4 а-б). Скорее всего, именно относительные, а не абсолютные величины (до известных пределов) являются определяющим фактором при метаболических изменениях в период голодания.

Повышение базальной секреции инсулина и С-пептида у больных с ИМТ было расценено как компенсаторная реакция в условиях относительной инсулиновой недостаточности, что согласу-

ется с выводами (R.G. Brodows, et.al, 1985, А. Tremblay, et.ai, 1989). У больных с ИМТ при голодании сохранялась диспропорциональность в уровне С-пептид/инсулин, соответственно до и после голода, I гр. - 5.76 и 3.13; II гр. - 9.2 и 7.4 и здоровые 5.61 и 3.15.

О —'-1-1-'-1-1-1—

фон 3 КК 7 10 14 питание

Рисунок 4, а. Содержание инсулина в период голодания.

фок 3 КК 7 10 14 питание

Рисунок 4, б. Содержание глюкагона в период голодания.

При снижении соотношения между инсулином и глюкагоном наблюдалось повышение синтеза кетоновых тел (КТ). Принципиальная возможность регистрации метаболической перестройки по содержанию ацетона в КВВ подтверждается высокой степенью соответствия содержания кетоновых тел в крови, моче и КВВ (К.Я. Ляшко, 1952, М. ВеуЫ еЫ., 1991).

Выраженность кетогенеза коррелировала с уровнем содержания инсулина (г = -0.38, р < 0.04), глюкагона (г = 0.47, р < 0.05), глюкозы (г = —0.58, р < 0.03), то есть, чем интенсивнее происходила гормональная перестройка, тем выше была активность

процессов кетогенсза.

Отличий в скорости нарастания и уровне достигаемых величин содержания ацетона в KDB между женщинами и мужчинами не обнаружено. Для лиц старшей возрастной группы отмечена тенденция к снижению tga (0.42 ±0.08 против 0.56 ±0.06 у лиц моложе 40 лет, р < 0,06). Возможно, это связано с более низкой интенсивностью липолиза в жировой ткани у пожилых, что согласуется с результатами опытов иа животных разного возраста (M.N. Goodman, 1980).

У пациентов с ИМТ, независимо от уровня гормонального фона, скорость нарастания уровня ацетона была ниже, чем у пациентов с НВ (tga = 0.36, tga = 0.57 соответственно, р < 0.05), а время регистрации максимальных концентраций КТ - позже, 7.4 ±0.4 протиц 5.2 ±0.5, сутки, р < 0.05 (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика содержания ацетона в КВВ в период голодания.

Достижение плато концентрации ацетона - признак равновесного синтеза и утилизации кетонов. При прекращении голодания именно в период стабилизации метаболизма на новом уровне результаты РДТ'были выше, чем при прекращении РП на фоне активной перестройки метаболизма (р < 0.05, по результатам продолжительности периода ремиссии). В литературе известен факт сниженной перестройки метаболизма при голодании у пациентов с ожирением (И.В, Терещенко, 1993, обзор). У пациентов с ИМТ 7 суток голодания было недостаточно для стабилизации метаболизма на новом уровне, и следовательно, достижения хорошего клинического эффекта.

При голодании более 10 суток наблюдалась 2-я волна подъ-

мМ/л

3.5 3 2.5 2 1.5 1

0.5 0

фон 3 5 8 10 12 ВП дни

см а содержания ацетона о КВВ в обеих группах. Возникновение волн может быть связано с происходящей сменой субстратов глюкоиеогенеза на протяжении голодания, а также с изменением периферической утилизации кетоновых тел (С.П. Аникеева,

1987).

Наши результаты показали, что относительно стабильный уровень глюкозы является результатом миогих метаболических изменений, связанных с доставкой и использованием альтернативных источников энергии, поэтому гормональный и метаболический ответ на голодание не является монотонным. В соответствии с каждой фазой голодания, рогуляторныЙ контроль метаболизма липидно-углсводных параметров был различен.

Выявлена зависимость концентрации mupeouchtwz гормонов (ТГ) от фазы заболевания (р < 0.05). Среди пациентов с ИМТ чаще (697о), чем среди больных с НВ (21%) отмечены пониженные, но в пределах нормы, уровни ТЗ (р < 0.0G). Не прослежено достоверной связи между уровнем секреции ТГ и вариантом заболевания, степенью тяжести, возрастом, длительностью заболевания и полом. Поэтому анализ ответа ТГ на голодание был проведен с учетом основного фактора влияния - фазы заболевания (группы те же). У пациентов с медикаментозным лечением динамика содержания ТГ отсутствовала, как в целом, так и внутри каждой группы: у пациентов с обострением уровни ТГ оставались повышенными, несмотря на улучшение клинической картины. Т.о., достоверного влияния медикаментозной терапии на тиреоидный статус пациентов не установлено.

фон КК 7 10 14 питание

Рисунок 6. Содержания гормонов тиреоидной системы в сыво ротке крови в период голодания.

В первые сутки голодание вызывало разнонаправленные изменения в уровпе TT: снижение ТТГ (0.84±0.12 мкЕд/мл, п = 22) ТЗ (0.61 ±0.03 нМ/л, п = 25) и повышение Т4 (137.9 ± 4.6 нМ/л, п = 22). При снижении уровня ТТГ, процесс ферментативного перехода Т4 в ТЗ в клетках печени тормозится, и Т4 может накапливаться в крови, так как период его полувыведения составляет 6-7 суток, а ТЗ - 24-36 часов (А. Pilo et.al, 1990). После 7 суток голодания снижение активности ГТС установлено у всех здоровых людей и пациентов основной группы (р < 0.05).

Концентрация тироксинсвязывающсго глобулина (ТСГ) у пациентов I и II группы не различалась (р > 0.05). На третьи сутки голодания был отмечен подъем уровня содержания белка на 32%, далее, происходило постепенное снижение концентрации ТСГ. На 10 сутки голодания содержание ТСГ понизилось почти в 2 раза по сравнению с исходным (30.8 ± 2.4 и 15.2 ± 0.5 мг/л, р < 0.05).

Сравнение гормонального ответа на голодание у пациентов с ИМТ и HB не выявило значительных различий, кроме тенденции к снижению разности между исходными и достигнутыми уровнями ТЗ в период голодания: ТТГ - 1.46 ±0.24 и 1.22 ±0.16, п = 18 ; ТЗ - 1.23 ± 0.04 и 0.72 ± 0.05, п = 36; Т4 - 100.4 ± 4.4 и 99.3 ± 4.9, п = 34.

У пациентов с ГК зависимостью, при прочих равных условиях (фаза заболевания и масса тела), определены более высокие исходные уровни ТГ (для ТТГ - 3.65 ±0.11 мкЕд/мл, для ТЗ -1.86±0.07 нМ/л, для Т4 - 107.4±5.2 нМ/л). В то же время, разность между фоновыми и стимулированными значениями была сравнима с пациентами без ГК (р > 0.05 для уровня всех ТГ).

Снижение содержания ТГ при голодании расценивается (G. Komaki et al, 1986; A.R. Findlay et al, 1987) как приспособительная реакция на стресс. Если бы уровень тиреоидных гормонов оставался высоким, то интенсивная и продолжительная активность обменных процессов при отсутствии восполнения запасов метаболитов, привела бы к быстрому и раннему истощению энергетических ресурсов организма.

Было проверено предположение, что контроль за исходным состоянием ТГ может служить критерием индивидуального подхода к назначению РДТ и прогнозированию ее эффекта (И.Б.

Беляева, 1993). Установлено, что между эффективностью лечения и разностью концентраций ТЗ до и после РП существует прямая взаимосвязь (г = 0.57, р < 0.05), что также отражает высокую степень участия ГТС в формировании адаптационной реакции на голод. Подобная зависимость для кортизола составила только г = 0.29, р < 0.2, для инсулина - г = -0.37, р < 0.05. Снижение уровня ТГ наблюдали практически у всех обследованных лиц основной группы (89%), а то же время, отсутствие эффекта РЛТ наблюдали и при "нормальной" реакции ГТС. Результаты позволяют заключить, что снижение уровня ТГ при голодании является необходимым, но недостаточным условием для достижения клинического эффекта РЛТ.

Определение содержания СМ о кропи было использовано в качестве критерия тяжести заболевания и активности воспалительного процесса.

У больных в фазе обострения БА увеличение содержания СМ в крови при одновременном усилении их выведения с мочой (0.537± 0.034 против 0.406 ± 0.024 опт.ед. в I тр., р < 0.01) было расценено как наличие компенсированной стадии эндотоксикоза, о чем также говорил уровень зависимости между активностью воспалительного процесса и содержания СМ в крови (г = 0.58, р < 0.008); связь с вариантом БА, возрастом, полом - отсутствовала, что согласуется с данными Б.Г. Аматуни (1987). К увеличению содержания СМ в крови при воспалении могут приводить различные факторы, но основными являются усиление протеолиза, активация ПОЛ и активация иммуногенеза (В.В. Чаленко, 1991).

Установлено, что голодание вызывает значительное увеличение уровня СМ в крови. Динамика содержания СМ (опт.ед.) при голодании была сходна во всех группах:

I группа: 0.237 ± 0.007, 0.298 ± 0.012, 0.376 ± 0.017, п = 23;

II группа: 0.293 ± 0.009, 0.333 ±0.019, 0.355 ± 0.025, п = 22;

здоровые: 0.226 ± 0.003, 0.356 ±0.015, 0.362 ± 0.017, п = 11

соответственно до, на 3 и 7 сутки РП. У больных с ГК терапией выявлена тенденция к более высоким значениям СМ (0.289±0.011 и 0.456 ±0.014 опт.ед. - на 7 сутки голодания).

Наблюдения за уровнем содержания СМ в моче позволили установить, что при голодании происходит значительное снижение уровня их экскреции, особенно выраженное на 3-5 сутки, то

есть о период КК (0.16 ±0.03 опт.ед., в среднем для всех групп).

Степень выраженности клинического криза оценивали в баллах по совокупности клинических признаков. Это позволило установить его зависимость от величины снижения уровня декретируемых с мочой СМ (г = -0.37, р < 0.02), то есть, чем сильнее были признаки эндогенной интоксикации, тем ниже был уровень содержания СМ в моче. Т.о., период ухудшения самочувствия пациентов при голодании - клинический криз - можно, в определенной степени, связать со снижением выведения СМ с мочой и накоплением их в крови (рис. 7).

опт. ед. 0.8

0.6

0.4

0.2

0

фон КК 7 10 14 питание

Рисунок 7. Сравнение уровня содержания СМ в моче и крови пациентов с их самочувствием в период голодания.

До голодания оптическая плотность конденсата при 254 нм больных и здоровых лиц не различалась, а ее величина соответствовала нижнему пределу разрешающей способности спектрофотометра. Голодание приводило к существенному подъему содержания СМ в конденсате всех обследованных лиц (0.054±0.008 - криз, 0.063 ± 0.008 опт. ед. - 10-14 сутки РП). Отмечено, что у 67% пациентов с положительным &ффектом лечения, первый пик содержания СМ в КВВ был. выше (0.070 ± 0.009 опт.ед. в период КК) и опережал наступление периода минимальных значений СМ в моче. У остальных пациентов уровень СМ составил 0.030 ± 0.007 опт.ед.

Однако крайне индивидуальный характер изменения СМ в КВВ затрудняв? использование этого параметра для клинической диагностики. Использованный метод не дает возможности для установления различий между здоровыми и больными БА.

Определенно СМ в Ь'ВВ может служить только дополнительным показателем, характеризующим детоксикационную функцию легких.

0.6 г......Г 1 опт. ед. 1 1 1

0.6 - Плазма \7 сутки-

0.4 г / \

0.3 \

0.2 0Л п ^^ 1. | ...... фон . ,1. 1 1 N

238 248 258 268 278 288 298 нм

■ ■ т • • ч опт. ед. А 1 ! ' 1" 1

Эритроциты

* фон^ 1 \7 сутки 1 1 т3™""

г 1 1

238 248 258 268 278 288 298 нм

0.6 1 1 опт. ед. 1 1 I 1

Моча

0.4 фон

7 сутки

0.2

п (1 _/.,.,.! _ 1 1 ( »

238 248 258 268 278 288 298 нм !

Рисунок 8. Характер спектрального распределения ВНСММ в плазме, эритроцитах и моче у больных БА до и на 7 сутки РП.

Динамика содержания СМ в крови пациентов, прошедших курс медикаментозного лечения практически отсутствовала: при достижении хорошей клинической картины к 14 дню лечения у па-

циентов с обострением, наблюдалось снижение уровня СМ (фон - 0.293 ± 0.005 и 0.262 ± 0.012, опт.ед., р < 0.05).

Анализ спектрального распределения ВНСММ позволил установить, что в период голодания происходит увеличение уровня ВНСММ в плазме и эритроцитах практически на всем диапазоне волн (рис. 8), то есть в крови накапливаются метаболиты с различной молекулярной массой при одновременном ограничении их выведения с мочой. Нужно сказать, что каждая кривая была достаточно индивидуальна, но принципиальная направленность сохранялась всегда, без различий между больными и здоровыми. Результаты также показали, что при голодании значительно возрастал индекс токсемии плазмы, в 4.8 раза у больных и в 6.1 раза уровень превышал исходные значения у здоровых людей (табл.4).

Таблица 4. Показатели токсемии и ВНСММ в плазме, эритроцитах и моче (усл.ед.), уровень олигопептидов (О.П., г/л) у здоровых и больных БА при голодании. М ± т.

Примечание: И.Т. - индекс токсемии; И. И. - индекс общей интоксикации; П./Э. - коэффициент плазма/эритроциты; * - отличия между больными БА и здоровыми людьми достоверны, р < 0.05.

биосреда показатель до голода 7-10 сутки голода

БА здоровые БА здоровые

плазма ВНСММ О.П. И.Т. 15.5 ± 0.6 0.72 ±0.10 11.2 ± 1.8 12.3 ± 0.7* 0.64 ± 0.09 7.9 ± 1.4 23.2 ± 1.2 2.34 ±0.7 54.3 ± 3.9 21.4 ±1.4 2.25 ± 0.5 48.2 ± 4.2

эритроциты ВНСММ О.П. И.Т. 35.5 ±1.3 0.96 ±0.4 46.2 ±4.3 29.6 ±0.9* 0.73 ±0.5 21.6 ±2.7 43.6 ± 1.7 2.04 ±0.5 88.9 ±4.3 37.9 ± 2.4 2.11 ±0.7 80.0 ± 4.1

моча ВНСММ 43.5 ±5.1 37.4 ±4.2 10.9 ±1.1 15.4 ±1.7

кровь П./Э. и.и. 0.24 ± 0.05 57.4 ±4.1 0.42 ± 0.04' 29.5 ± 2.9* 0.61 ± 0.09 143.2 ±5.6 0.60 ±0.1 128.1 ±5.2

Отмечено, что у больных при исходно низком уровне выведения СМ с мочой (возможно, за счет каких-либо нарушений функции почек), голодание проходило на фоне значительно более выраженного токсикоза, нередко прерывалось по клиническим показаниям.

Следует сказать, что кроме продуктов нарушенного метаболизма, в молекулярный диапазон СМ входят многие гормоны (глюкагон, апгиотензины, АКТГ, ТТГ), поэтому изменение уровня СМ можно также рассматривать в качестве совокупного показателя динамики содержания гормонов при голодании.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что базальный уровень содержания исследованных гормонов (АКТГ, кортизол, альдостерон, тиротропин, тироксин, трийодтиронин, инсулин, глюкагон) у больных бронхиальной астмой (БА) легкого и среднетяжслого течения заболевания в фазе ремиссии практически не отличается от уровня здоровых людей.

2. Для больных БА в фазе обострения заболевания характерно следующее состояние гормонально-метаболического статуса: повышспис концентрации кортизола и АКТГ, тиротропина, трийодтиронина, тироксина, альдостсрона, накопление эндотоксинов в крови при одновременном усилении их выведения с мочой (компенсированный эндотоксикоз)

3. Показан фазовый характер изменения гормонального и метаболического статуса у здоровых добровольцев и больных БА в ходе голодания. Период наиболее интенсивных изменений совпадает с временным ухудшением самочувствия пациентов (клинический криз) и во всех группах приходится примерно на одно и то же время (4-5 сутки голодания).

4. Выявлено, что голодание стимулирует работу гипофизарио-надпочечниковой системы у всех обследованных лиц, но у пациентов с обострением БА продолжительное голодание (более 10 дней) приводит к истощению секреции кортизола.

5. При голодании происходит значительное увеличение концентрации альдостсрона в сыворотке крови (в 4-6 раз) и активности ренина плазмы (в 2-3 раза), что свидетельствует об активизации работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РА АС). У здоровых людей и больных Б А в фазе ремиссии стимулированной активности РААС достаточно для поддержания уровня электролитов крови в пределах нормы; у больных в фазе обострения уровень калия после 7-10 дней голодания достоверно снижен.

6. Голодание приводит к подавлению функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы (ГТС), что выражается в снижении концентрации тиротропина и трийодтиронина, а при голодании более 7-10 суток - уровня тироксина. Адекватность реакции ГТС на голодание является необходимым, но не достаточным условием эффективности лечебного голодания.

7. Базальные и стимулированные уровни содержания гормонов поджелудочной железы в сыворотке крови зависят от индекса массы тела. У больных Б А с ожирением 1-11 степени установлено ослабление регуляторного влияния гормонов на скоростные и количественные параметры кетогенеза в период голодания.

8. Течение развивающейся при голодании эндогенной интоксикации имеет фазовый характер, что отражается не только в уровне, но и в особенностях спектрального распределения веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) между плазмой и эритроцитами, кровью и мочой, а клинически подтверждается характером токсигенных жалоб.

9. Увеличение содержания ВНСММ в конденсате выдыхаемого воздуха при голодании может отражать детоксикационную функцию легких в условиях возросшей нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение содержания ВНСММ в крови и моче у пациентов до голодания помогает в оценке степени активности воспалительного процесса и помогает в оценке функции почек.

2. В разгрузочный период целесообразно определение уровня ВНСММ в крови и моче на всем диапазоне волн (238-306) для оценки степени развивающейся в период голодания эндотоксе-мии и контроля за эффективностью удаления метаболитов с мочой.

3. При использовании метода РДТ в лечении больных БА оценку минералокортикоидной функции на дпочечников можно проводить по уровню содержания ионов натрия и калия в моче: до голодания, на 3 сутки (должно быть существенное снижение уровня натрия), на 5 сутки (снижение калия не менее, чем на 50 %), то есть при адекватной реакции надпочечников происходит значительное снижение потерь электролитов.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Усова A.A., Филимонова Г.П., Саленко H.A., Телятникова Г.В., Скверчинская Е.А. Поиск критериев оценки эффективности санаторно-курортного лечения у лиц в состоянии предболезни // Сб.Сан-курорт, лечение больных заболеваниями органов дыхания нетуберкулезного характера. - Ялта., 1989.

2. Скверчипская Е.А., Усова A.A., Беляева И.В. Оценка значимости гормональных показателей у больных ХНЗЛ при применении разгрузочно-дистической терапии // Новые медицинские технологии о профилактике и лечении заболеваний органов дыхания/ Под. ред. П.П.Горбенко.- Л., 1990. - С. 78-83.

3. Скверчинская Е.А., Фотина Е.В. Новый способ биохимического контроля за ходом проведения разгрузочно-диетичсской терапии у больных неспецифичсскими заболеваниями легких // Сб. работ VI конф. ин-та фтизиатрии и пульмонологии им. Ш.А.Алимова. - Ташкент. 1991. - С.81-82.

4. Горбенко П.П., Усова A.A., Скверчинская Е.А., Беляева И.Б. Состояние водно-солевого баланса у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом при разгрузочно-диетичсской терапии // Тез. II Нац. конгресса по болезням органов дыхания, - Челябинск., 1991. - N 815.

5. Румянцев А.Ш., Фотина Е.Б., Скверчинская Е.А. и др. Экскреция средних молекул у больных бронхиальной астмой при РДТ. // Тез. III Нац. конгресса по заболеваниям органов дыхания. Ленинград, 1992. - N 420.

6. Скверчинская Е.А., Усова A.A. Сезонные колебания гормонального ответа на РДТ у больных бронхиальной астмой и хроническим астматическим бронхитом // Тез. IV Нац. конгресса по заболеваниям органов дыхания. Москва., 1993.- N600.

ГЭПСПвГИДУВа. TMf.(CC