Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Экспериментальный анализ влияния кофеина и сиднокарба на параметры оперативной мнестической деятельности человека

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальный анализ влияния кофеина и сиднокарба на параметры оперативной мнестической деятельности человека"

с: -

КУСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им.М.В. ЛОМОНОСОВА

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

УДК: 612.822.3+615.214.31.015.2 +612.821+612.821.8

МАСУМИ МОГАДДАМ ЛОТФАЛИ (Исламская республика Иран)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ КОФЕИНА И СИДНОКАРБ А НА ПАРАМЕТРЫ ОПЕРАТИВНОЙ МНЕСТИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

ЧЕЛОВЕКА

03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 1997

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им.М.В.Ломоноссва

Научные руководители:

Академик РАМН профессор И.П.Ашмарин

ведущий научный сотрудник,

кандидат биологических наук А -Я.Каплан

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Н.А.Тушмалова доктор биологических наук С.А.Титов

Ведущее учреждение: Государственный педагогический университет (кафедра физиологии человека)

Защита состоится 13 октября 1997 г. в 15.30 на заседании Специализированного Совета Д. 053.05.35 при Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова по адресу: г.Москва, 119899, Воробьевы горы, МГУ, Биологический факультет в аудитории ББА.

С текстом диссертации можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ

Автореферат разослан 13 сентября 1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Кандидат биологических наук Б.А.Умарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемной области. Научно-технический прогресс и небывалое увеличение информационных потоков в последние десятилетия ХХ-го века привели к коренной перестройке стиля профессиональной деятельности человека. Все более широкие сферы этой деятельности, будь то прецизионное управление производственными процессами, отслеживание высоко динамичных объектов и параметров или оперативный анализ текущих данных, требуют от человека максимальной реализации физиологических и психических ресурсов. В первую очередь это относится к ресурсам восприятия, оперативной памяти, внимания и элементарных когнитивных процессов. Так называемый "человеческий фактор" все чаще становится критическим и наиболее слабым звеном в современных технологических системах, что в значительной мере определяет печальную статистику техногенных аварий и катастроф 1Бодров В.А. 1988; Фролов М.В. 1987; Леонова А.Б.1984; Медведев В.И.1990, Бобко H.A. 1994].

Однако, последние достижения в области молекулярной нейрохимии, нейрофизиологии, психофизиологии и психологии, а также многочисленные примеры проявления феноменальных способностей человека свидетельствуют о весьма значительных резервах человеческой психики [Ашмарин И.П. 1975; Бобков Ю.Г. 1984; Гримак Л.П. 1987; Дикая Л.Г. 1985, 1992], намного перекрывающих запросы текущей его деятельности. Что же мешает большинству людей в полной мере воспользоваться этими резервами, если возникает такая необходимость'? По-видимому, еще не пришло время для однозначного ответа на этот вопрос. Можно только надеяться, что проблема заключается именно в высвобождении уже имеющихся резервов, поскольку

никакая биологическая эволюция уже не успеет естественным путем "создать" человека-оператора.

В этой связи становится актуальным поиск возможных средств и методов расширения резервов адаптации психической деятельности человека, оперирующего большими потоками информации в условиях дефицита времени. .

Одним из наиболее перспективных и достаточно давно разрабатываемых подходов в этом направлении является фармакологическая оптимизация умственных процессов [ Ашмарин И.П. 1992; Бобков Ю.Г. 1984; Каплан А.Я. 1992; Kaplan A.Y. 1996; и др.], в том числе и с помощью пищевых психостимуляторов.

Индустриальная культивация содержащих кофеин растений привела к повсеместному распространению и массовому потреблению кофейных и напитков. Около половины населения земного шара в той или иной мере используют пищевой кофеин в качестве стимулятора умственной деятельности. К сожалению, несмотря на свое природное происхождение, кофеин оказался не свободным от многочисленных побочных и даже токсических эффектов [Lane J.D. et al.,198е); Benovvitz N.L.,1990]. Правда, в значительной мере последнее обстоятельство связано не столько с самим кофеином, сколько с неумеренным его потреблением. Существует, к тому же, значительная доля людей, у которых возникает патологическая зависимость от кофеина. Все это наталкивает исследователей на поиски искусственных заменителей кофеина.

К настоящему времени усилиями химиков-синтетиков были созданы много новых не существовавших в природе препаратов психостимуляторов. В России, например, был разработан психостимулятор Сиднокарб, в значительной мере лишенный побочных эффектов.

Однако систематическое применение этого препарата так же может привести к развитию зависимости, весьма характерной для его предшественника - фенамина [Машковский и др., 1971, Альтшулер Р.А., 1980].

Известно, что одним из самых падежных способов предупреждения побочных эффектов и снижения токсичности лекарствешшх препаратов является их применение в уменьшенных дозировках. Однако, что касается психостимуляторов, то их минимальные терапевтические дозировки уже и так находятся на уровне порогового нейротропного эффекта. Вот почему особый интерес представляет использование этих препаратов в субпороговых дозировках. В этом случае для достижения, например, психостмулирующего эффекта можно попытаться использовать комбинацию из двух психостимуляторов, имеющих различные биохимические пути реализации своего нейротропного действия. Сочетанное действие субпороговых дозировок таких препаратов может привести к выраженному эффекту при значительном снижении побочных эффектов.

Психостимуляторы кофеин и сиднокарб имеют принципиально различающиеся механизмы нейротропного действия: первый -посредством блокирования адеиозшговых рецепторов А1 и ингкбирова-ния фосфодиэстеразы, расщепляющей цАМФ [Вешпу^?: Ы.Ь. -1990], а второй - через активацию норадренергической трансмиссии [Крутиков Р.И., 1981]. Поэтому на примере этих препаратов удобно не только исследовать саму возможность перехода на пониженные дозировки при сочетанием их применении, но и разработать конкретные рекомендации по созданию нового лекарственного психостимулятора двойного действия.

Целью настоящего исследования был поиск среди уже применяемых в коррекции трудоспособности лекарственных средств таких препаратов, которые в определенном сочетании способны бы были в субтерапевтических дозировках более эффективно оптимизировать умственную деятельность человека-оператора, чем при обычном применении.

Задачи исследования:

1. Изучить эффекты изолированного влияния пищевого и лекарственного кофеина, а также психостимулятора сиднокарба на параметры тестовой деятельности человека при выполнении задачи на оперативное запоминание и компарацшо потоков цифровых символов.

2. Изучить эффекты сочетанного применения кофеина и сиднокарба в различных дозировках при оптимизации процессов восприятия, запоминания и компарации символьной информации у человека.

Основное положение, выносимое на защиту. Сочетанное применение известных психостимуляторов кофеина и сиднокарба в субтерапевтических дозах (в 3-5 раз меньших минимальных терапевтических доз) оказывает выраженный позитивный адаптивный эффект на операторскую деятельность человека. Этот эффект проявляется главным образом в существенном ускорении ментальных операций, связанных с оперативным запоминанием и компарацией потоков числовых символов.

Научная новизна исследования. В рамках настоящей работы были впервые изучены эффекты субтерапевтических доз кофеина, применяемого в составе кофеин-бензоата и обычного или деко-

феинизированного кофейного напитка, и лекарственного психостимулятора сиднокарба в отношении тестовой деятельности испытуемых, связанной с оперативным запоминанием и компарацией числовых символов. В ходе этого исследования были найдены такие сочетания кофеина с сиднокарбом, применение которых может существенно оптимизировать деятельность человека, занимающегося операторским трудом. В результате нескольких серий исследований были получены новые данные об адаптивном влиянии найденного сочетания кофеина с сиднокарбом на скоростные показатели тестовой операторской деятельности испытуемых в зависимости от исходного уровня этой деятельности и от сложности выполняемого задания.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в ходе настоящего исследования данные позволяют приблизиться к пониманию центральных механизмов психотропного действия лекарственных средств, способных оптимизировать деятельность человека операторского типа. В частности, можно полагать, что действие системно введенного в организм нейротропного агента, в отличие от лекарств, не имеющих влияния на психику, потенциально мультива-риагивно на уровне поведения человека. Конкретный вариант эффекта нейротропного препарата актуализируется только в поле текущих потребностей организма и факторов внешней среды. Так, в условиях выполнения преимущественно правополушарной задачи комплекс кофеин-сиднокарб наиболее активно модулировал деятельность именно правого полушария мозга.

Совокупность полученных в работе данных дает возможность наметить новую стратегию комбинированного применения психостимуляторов, имеющих разные нейрохимические механизмы

реализации своего нейротропного действия, в целях профилактики и коррекции возможных неблагоприятных функциональных состояний человека, занятого обработкой и анализом интенсивных информационных потоков. Более того, некоторые предварительные данные проведенного исследования свидетельствуют о том, что, например, при операторской деятельности, требующей повышенного нервно-эмоционального напряжения, в комбинацию психостимуляторов, возможно, следует вводить адекватным образом подобранные анксио-литические препараты.

Предложенные в работе новые компьютерные методы анализа эффектов психостимуляторов на уровне исполнительной деятельности человека могут быть взяты за основу для разработки стандартной тестовой системы для индивидуального экспресс подбора нейротропных средств и их комбинаций.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ и международной конференции по Биомедицинскому приборостроению "Биомедприбор-96" 68.

Публикации. Результаты исследования изложены в 3-х публикациях.

Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на _

страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых экспериментальных и статистических методов, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (110 источников). Работа документирована _ таблицами и рисунками.

МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I.Объекты исследования и подготовительные процедуры.

Исследование выполнено с участием в общей сложности 50 испытуемых - студентов и аспирантов МГУ в возрасте от 17 до 30 лет . Все испытуемые относились к группе " практически здоровых " и непосредственно перед обследованием заполняли специальный бланк-опросник, в котором отмечались некоторые индивидуальные особенности испытуемых, важные с точки зрения проводимого исследования: доминирующая рука, вес, норматив зрения, общее самочувствие и настроите по шкале Доскина, опыт применения кофе и психостимуляторов. Все процедуры связанные с участием испытуемых в исследованиях строго соответствовали Хельсинской декларации о правах человека.

2.Методика тестирования оперативной мнестической деятельности.

Для оценивания способности человека к операторской деятельности в настоящее время широко применяются методы комыотер-ной реактографиии, в основе которых лежит сенсо-моторное тестирование [Каштан А.Я. 1991]. Однако, в настоящем исследовании для моделирования условий собственно операторской деятельности был организован специальный регламент предъявления на экране монитора числовой информации. В рамках этого регламента испытуемый должен был в течение 15-20 минут многократно выполнять кратковременный (нескольких секунд) цикл операций, связанных с оперативным запоминанием и воспроизведением двухзначных чисел. В каждом таком цикле испытуемому сначала экспонировались три эталонных

двухзначных числа, а затем (через 1 с) - одно тестовое число (длительность экспонирования чисел - 250 мс). Если последнее присутствовало среди списка предъявленных в данном цикле эталонных чисел испытуемый должен был как можно быстрее нажать на кнопку. При этом только в 50 % циклов тестовое число действительно находилось среди эталонных чисел. Для получения статистически устойчивых оценок показателей операторской деятельности каждому испытуемому предъявлялся два блока тестирования, включавших по 160 элементарных циклов стимульного материала.

Латентный период между началом предъявления тест-числа и моментом нажатия на кнопку или время реакции (ВР) - было в настоящей работе базовым параметром для оценивания успешности работы испытуемого.

Кроме параметра времени реакции оценивалось также и количество ошибок первого и второго рода: пропусков правильной реакции и выполнение неправильной реакции соответственно. Однако эти показатели использовались лишь для оценки качества работы испытуемого. Для последующего анализа отбирались данные только тех испытуемых, которые допускали не более 15 % пропусков правильной реакции и делали не более 20 % ошибочных реакций.

Как эталонные, так и тест-числа предъявлялись поочередно и случайным образом в одном из трех фиксированных секторов зрительного поля: слева, в центре и справа. Это приближало тестовую задачу к некоторым типовым задачам операторов, работающих с дисплеями. Но, главное, - пространственно разнесенное предъявление символов позволяло раздельно проанализировать ситуации, когда стимулы обрабатывались преимущественно право- или левосторонними структурами мозга.

Для этого эксцентриситет латеральных позиций стимулышх чисел был выбран равны м 4 угловым градусам, что позволяло проецировать их преимущественно только в контралатералыюе полушарие мозга. Таким образом, измеряя время реакции (BP) испытуемого в зависимости от взаимного позиционирования запоминаемых и тестирующих чисел в поле зрения (всего девять комбинаций) можно было изучать эффекты раздельной или совместной работы полушарий мозга в контексте задачи на компарацию символов до и на фоне действии фармакологических препаратов.

3.Регламент применения кофейных напитков и сидиокарба.

Исследование включало четыре экспериментальные серии с применением кофейных напитков, кофеип-бензоата и лекарственного психостимулятора сиднокарба. В такой серии принимало участие 12-14 испытуемых и каждый из них выполнял блок из 160-ти циклов тестирования до и после приема кофе, сиднокарба или их сочетания.

Поскольку максимум концентрации кофеина в плазме крове наблюдается через 30 минут после приема кофейного напитка (J.T.Kuznick and U.S Turner, 1986 ), тестирование "после приема кофе" осуществлялось через 25-30 мин после предварительного тестирования "до приема кофе". Кофейные напитки приготавливались из коммерческого растворимого кофе, в котором заранее определялось содержание кофеина с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (фирма "ПРОДЭКС1ШРТИЗЛ") Содержание чистого кофеина в образцах обычного растворимого кофе составляло 3,9 % -4,1%, а в декофеинизиро-ванном кофе - не более 0.32%.

4. Обработка результатов тестирования.

Для каждого испытуемого накапливалось в однократном тестировании по 70-80 значений ВР до и после применения фармакологической пробы. Поскольку обычно в обследуемую группу входило 12-14 испытуемых - общий массив данных составлял 700-900 значений ВР ("до" и столько же "после"). При этом все данные сортировались по типу взаимного позиционирования эталонных чисел и тест-числа в трех фиксированных позициях зрительного поля. Всего таким образом получалось девять комбинаций, каждой из которых был присвоен свой номер. Например, номера: 1,2,3 были присвоены позициям тест-числа в левом поле зрения соответственно для левого, центрального и правого положения правильного числа эталона. Аналогичным образом номера 4,5,6 и 7,8,9 относились к позициям тест-числа соответственно в центре и справа. По каждой из комбинаций взаимного позиционирования вычислялась среднее значение времени правильной реакции для всех испытуемых данной группы. Одновременно вычислялись и оценки вариативности параметра: среднеквадратическое отклонение или ошибка средней.

Таким образом, результат тестовой деятельности испытуемого или группы испытуемых описывался вектором из девяти значений средних ВР для каждой из комбинаций взаимного позиционирования правильного эталонного числа и тест-числа в трех фиксированных позициях зрительного поля. Это позволяло проводить сравнительный анализ данных не только по тотально усредненным (по всем испытуемым и по всем вариантам расположения символов в зрительном поле) значениям ВР, как это делается традиционно, но и по паттерну изменения ВР в зависимости от взаимного позиционирования эталонных чисел и

тест-числа. Этот принципиально новый подход к анализу зрительно-моторной деятельности человека позволил значительно увеличить чувствительность метода зрительно-моторного тестирования.

Сравнение тотальных средних значений ВР или средних ВР в конкретных комбинациях взаимного позиционирования символов осуществлялось по критерию Вилкоксона и по (-критерию Стьюдента в парах: "до" - "после" введения фармакологического фактора, для оценки эффективности этого фактора; "до" - "до" в разные дни тестирования для оценки сдвига функционального состояния испытуемых в "фоне". Для оценки влияиия фактора взаимного позиционирования (9 градаций) на фоне действия фармакологического фактора (2 градации) использовали дисперсионный анализ (А1ТОУА из пакета вТАТОИСА).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

¡.Особенности влияния обычного пищевого кофе и декофеинизированно-го пищевого кофе па тестовую деятельность испытуемых.

В первой серии исследований оценивались эффекты обычного кофе (ОК) в сравнении с декофеинизированным (ДК) напитком кофе при «естественном» дозировании растворимого порошка: всем испытуемым предлагалось выпить чашку ОК или ДК, в которую было положено две чайные ложки растворимого кофе без сахара. При этом каждый испытуемый тестировался в один опытный день с ОК, а в другой с ДК. Все тестирования проводились по схеме одинарного слепого контроля. Таким образом, в этой серии проверялись эффекты "бытового" употребления кофе. В пересчете единицу массы тела испытуемые получали от 1.5 до 2.5 мг / кг чистого кофеина.

Таблица 1. Усредненные по группе испытуемых оценки ВР "до" и "после"

приема обычного (содержащего кофеин) кофе в зависимости от варианта (1Ш 1-9) позиционирования эталонных и тестирующего символов в зрительном поле.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

а средние 562 6 599.9 632.9 494.9 536.2 545.7 587.5 585.6 584.2

ошибки 11.6 15.5 14.6 17.3 21.8 18.6 15.4 13.6 14.5

в средние 558.9 584.8 .627 506.1 537.4 545.2 582.9 592.8 586.4

ошибки 13.6 15.4 15.9 18.7 16.2 13.3 14.7 16.2 14.7

разница (в-а) -3.7 -15.1 5.9 11.2 1.2 -0.5 -4.6 7.2 2.2

Р — — - - -

Обозначения:

«а» и «в» - до и после приема обычного кофе; р - значимость различий.

Полученные дмшые свидетельствуют о том, что ни при одном из вариантов позизионирования символов не было обнаружено статистически значимых изменений ВР после приема обычного кофе, хотя для усредненных по группе оценок имелись некоторые тенденции: ВР несколько снижается (-15.1 мс), если тест-число подается слева, а эталон - в центральной позиции, и повышается (+11.2 мс), если тест-число в центре, а эталон слева

Внутриинднвидуальный разброс оценок ВР оказался значительно меньшим. В подавляющем большинстве случаев внутрииндивиду-альным статистически значимым различием ВР "до" и "после" (при р < 0.05) было изменение ВР более чем на 4.5 мс. Рассмотрим с этой точки зрения данные по изменению ВР после приема обычного кофе для каждого из 12-ти испытуемых: из 12 х 9 = 108 возможных оценок почти в 100 случаях наблюдались изменения ВР более чем на 4.5 мс. В

суммарном выражении в 54-х случаях происходило уменьшение (в среднем на 38 ±4 мс) и в 45-ти случаях увеличение (в среднем на 45 + 5

мс) ВР после применения обычного кофе. Статистические различия между усредненными оценками противоположных изменений не выявлены ( 81=1.112, р=0.2681, <ЗР=97). Вот почему усреднение этих данных приводит к почти полному нивелированию эффекта обычного кофе, с некоторым преобладанием облегчающего его действия.

Были отмечены некоторые часто встречающиеся ситуации. У большинства (8 из 12-ти) испытуемых употребление обычного кофе приводит к ускорению правильной реакции при предъявлении символов "наперекрест" - эталона слева и тест-числа справа (вариант позиционирования N 7). Эти данные, возможно, свидетельствуют о том, что именно в затруднительных ситуациях восприятия и обработки символьной информации, когда сравниваемые символы экспонируются в противоположные полушария, употребление кофеина повышает эффективность операторской деятельности .

Межиндивидуальный разброс эффектов обычного кофе, возможно, связан с индивидуальными различиями фоновых оценок ВР. Для проверки этого предположения проведен корреляционный анализ между начальными оценками ВР и величинами изменений ВР после приема обычного кофе. Без учета взаимного позиционирования эталонов и тест числа коэфициент корреляции между фоновым ВР и эффектом кофе оказался хотя и статистически значимым (р < 0.01, с^=106), но достаточно низким по абсошоной величине - минус 0.3. Если же в корреляционный анализ взять отдельно данные для каждого варианта позиционирования числовых символов, то для большинства комбинаций символов коэффициент корреляции опускается ниже статистически значимых величин, но для вариантов N 5 и N 6 (оба символа в

центре зрительного поля или тест в центре - эталон справа) КК оказывается равным -0.74 (р < 0.005).

Однако возвращаясь к усредненной оценке КК можно утверждать, что фактор начальных условий действительно влияет на эффект кофе, но все же основная дисперсия межиндивидуальных показателей связана с какими-то другими факторами.

Рассмотрим теперь паттерны реагирования испытуемых до и после применения декофеинизированного кофе (ДК). Прежде всего следует отметить практически полное отсутствие эффекта приема ДК для всех вариантов позиционирования символов за исключением варианта N 4 (тест-символ в центре, а эталон справа). Здесь обнаружено статистически значимое (р < 0.05) уменьшение ВР на 23 мс. Однако в усредненных оценках ВР по группе статистически значимых эффектов ДК обнаружено не было.

Индивидуальные эффекты также как и для обычного кофе разделились на две примерно равные группы: в 55 случаях - уменьшение ВР ( в среднем на 41+_4мс) и в 45 случаях - увеличение ( в среднем на 43+-4 мс) без статистически значимых различий усредненных величин противоположно направленных эффектов (St=0.26, р=0.79, df=98).

Видимо, главной причиной отсутствия эффектов обоих напитков на уровне групповых оценок ВР является потенциально двунаправленное действие кофе. В таком случае усреднение данных разнонаправленных индивидуальных эффектов кофе приводит к нивелированию результатов до полного отсутствия эффекта. Однако нашей задачей было оценить генеральный или «популяционный» эффект кофе в сравнении с эффектами смеси кофеина с сиднокарбом. Полученные в настоящем разделе данные свидетельствуют о том, что сами по себе напитки обычного и декофеинизированного кофе (в бытовой дозировке - две

чайные ложки растворимого порошка) не влияют сколько-нибудь значимым образом на усредненные по группе показатели тестовой деятельности испытуемых в задаче на оперативное запоминание и компарацию числовых символов.

Применение «бытовой дозировки» кофе определялась нашим стремлением к тестированию кофейных напитков в том виде, как они применяются в бытовых условиях. Это, однако, могло увеличить межиндивидуальную вариабельность данных в связи с разной массой испытуемых. Поэтому в следующей серии исследований будут выполнены эксперименты с применением кофейного напитка из расчета консталтной дозы кофеина на единицу массы тела. Именно эти данные будут использованы для сравнения с эффектами сочетанного применения кофеина с сиднокарбом, доза которого также будет рассчитываться на единицу массы тела испытуемых.

2. Анализ эффектов сочетанного влияния обычного пищевого кофе и психостимулятора сиднокарба па тестовую деятельность испытуемых.

Задачей настоящего раздела исследования было оценить характер влияния на тестовую деятельность испытуемых кофейного напитка в уменьшенной по сравнению с "бытовой" дозировке пищевого кофе (в пересчете на чистый кофеин - 1 мг на кг массы тела), но в сочетании с лекарственным психостимулятором сиднокарбом, взятом в дозе 1мг на прием, что в 5 раз меньше мишшальной терапевтической дозы. Таким образом, эта серия исследований состояла из двух субсерий: а) - изолированное применение дозированного кофе (1 мг/кг массы тела), и б) -сочетанное применение дозированного кофе с сиднокарбом (1 мг/кг массы тела). Для анализа отобраны данные 12-ти испытуемых.

Сразу отметим: что как и в серии с «бытовым» дозированием обычного кофе применение строго дозированного по кофеину кофе не влияло статистически значимым образом на усредненные по группе показатели тестовой деятельности испытуемых. При анализе усредненных индивидуальных эффектов из 108 возможных вариантов ответов (12 х 9 = 108) уменьшение и увеличение ВР после приема кофе более чем на 5 мс наблюдались соответственно в 53-х и 51-м случаях. Однако в отличие от применения «бытового кофе» в данной серии не было выявлено связи «фон-эффект» для индивидуальных проб (КК=-0.07; р >

0.01). Таким образом, применение кофейного напитка с уменьшенным (относительно бытового употребления) содержанием кофеина (до 1 мг/кг) не приводит к однозначному систематическому изменению скоростных показателей испытуемых в задаче на запоминание компа-рацию символов. Этот напиток кофе может служить субпороговым фоном для добавления к нему психостиулятора сиднокарба. Последний добавляли в кофе в количестве 1 мг на прием ( в 5 раз меньше минимальной терапевтической дозы), которое как показало предварительное тестирование оказалось совершенно не эффективным в отношении измеряемых параметров тестовой деятельности при изолированном применении препарата.

Как видно, после применения кофе с сиднокарбом усредненные по группе оценки ВР испытуемых резко и статистически значимо уменьшаются во всех комбинациях позиционирования символов. Если до приема кофе с сиднокарбом усредненное по всем позициям символов и для всех испытуемых значение ВР составляло 622 мс, то через 40-50 мин после приема этой смеси среднее ВР равнялось 547.6 мс, т.е. разница составила 74.4 мс (р < 0.05). Если рассматривать динамику средних значений ВР по каждому позиционированию символов в

отдельности, то почти все различия (на 56-96 мс при разном позиционировании символов) также оказываются статистически значимыми (табл.2).

Таблица 2. Усредненные по группе испытуемых оценки ВР до и после приема

дозированного по кофеину напитка кофе в сочетании с сиднокарбом в зависимости от варианта от (1\7\1 1-9) позиционирования символов.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

средние 629.1 644.1 680.2 589 562.3 624.5 632.7 629.6 609.8

а ошибки 20.1 34.7 18.4 18.4 21.6 34.6 22.0 17.4 16.1

средние 534.6 548.2 590.4 520.6 501.6 555.4 575.5 548.4 554.2

в ошибки 13.4 16.7 16.3 17.3 15.4 26.7 15.5 21.3 10.5

разница -94.5 -95.9 -89.8 -68.4 -60.7 -69.1 -57.2 -81.2 -55.6

в - а ** * ** * * * ♦ * .

Обозначения:

«а» и «в» - до и после приема кофе с сиднокарбом; «* » «** » - наличие статистически значимых различий при р < 0.05 и р < 0.01 соответственно.

Причем на этот раз в 91-м случае из 108 возможных оценок индивидуальных эффектов) наблюдалось ускорение реакций испытуемых после приема кофе с сиднокарбом. Причем в среднем по группе выраженое ускорение реакций составляет на 74.4 мс. Лишь в 15 случаях из 108 отмечены были и эпизоды с увеличением ВР после приема кофе с силнокарбом.

В явно выраженном эффекте кофе с сиднокарбом обращает на себя внимание интересная подробность: реакции испытуемого ускоряются в наибольшей степени, если тест-число предъявляется в левом поле зрения, т.е. - экспонируется правому полушарию! Этот феномен статистически подтверждается в дисперсионном анализе: зависи-

мость эффекта снижения ВР от фактора позиции символов вполне значимо по непараметрическому критерию (Р(8,94) = 19.07, р < 0.01).

Обсуждая вопрос о зависимости эффектов кофе с сиднокарбом от начальных условий, следует отметить, что в целом для всех комбинаций положения символов в зрительном поле коэффициент корреляции между значением ВР до фармакологического воздействия и самим эффектом этого воздействия оказался, как и в предыдущих случаях, отрицательным и был равен -0.76 ( р < 0.01, ей- = 106). Однако, такая тесная зависимость от начальных условий характерна не дня всех комбинаций взаимного позиционирования символов. В комбинации N 8 (правильное эталонное число в центре, а тест-число справа) искомый коэффициент корреляции был намного меньше - -

0.4872, а в комбинации N 1 (эталон и тест-число слева) - даже несколько больше = -0.8358 (р < 0.001) в абсолютном выражении.

Таким образом, практически все испытуемые показали значительное ускорение ментальных операций, связанных с запоминанием и компарацией символов, после приема кофе с сиднокарбом, тогда как употребление кофе или сиднокарба по отдельности приводило лишь к незначительным и, к тому же, разнонаправленным эффектам.

3. Влияние сочетания лекарственного кофеина с сиднокарбом на тестовую деятельность испытуемых.

Для моделирования эффекта "чистого" кофеина в третьей серии обследований испытуемые принимали растворенную в кипяченой воде смесь из 1 мг сиднокарба и 1 мг/кг кофеина. Лекарственный кофеин применялся в составе аптечного кофеин-бензоата, содержание кофеина

в котором составляло 38-40% (Машковский, 1995). Результаты тестирования приведены в таблице 3.

Первое, что можно отметить при оценке эффекта лекарственного кофеина в сочетании с сиднокарбом, - это снижение тотального значения ВР от 606.5 до 556.6 после приема препарата). Различие в 49.9 мс оказалось на грани статистической значимости (р = 0.064). Данные раздельного анализа по каждому варианту позиционирования символов показывают, что более чем в половине вариантов прием лекарственного кофеина с сиднокарбом приводит у статистически значимому ускорению ментальных операций испытуемого в используемом регламенте тестирования. В остальных комбинациях эффекты кофеина с сиднокарбом хотя и не были статистически значимыми - они всегда были направлены в сторону ускореши реакций (табл.3).

Таблица 3. Усредненные по группе испытуемых оценки ВР до и после приема лекарственного кофеина напитка кофе в сочетании с сиднокарбом в зависимости от варианта от (>Ш 1-9) позиционирования символов.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

а средние 605.1 680.3 657.9 564.3 546.2 562.5 628.9 606.1 607.6

ошибки 17.5 28.5 12.7 13.9 15.4 22.3 11.7 19.3 12.2

в средние 578 585.3 588.7 512.6 493.7 528 595 566.7 562.1

ошибки 15.7 22.7 16.3 9.3 18.2 19.5 11.6 15.1 10.1

разница -27.1 -95 -69.2 -51.7 -52.5 -34.5 -33.9 -39.4 -45.5

в - а ** * * * *

Обозначения:

«а» и «в» - до и после приема лекарственного кофеина с сиднокарбом; «* » «** » - наличие статистически значимых различий при р < 0.005 и р< 0.01 соответственно.

При этом, как и при действии пищевого кофеина с сиднокарбом, наиболее выраженный эффект лекарственного кофеина с сиднокарбом

проявлялся для левосторонних и центральных позиций тестового символа (табл.3).

В рамках анализа индивидуальных стилей реагирования отмечено, что в подавляющем большинстве случаев, в 85 из 108 возможных, после действия лекарственного кофеина с сиднокарбом наблюдалось снижение ВР на величину более 11 мс (табл.43) и только в 19 случаях отмечалось увеличение ВР. Для наиболее трудного варианта позиционирования символов - "наперекрест" (вариант N 3) - все испытуемые показали снижение ВР после приема кофе с сиднокарбом в среднем на 69 мс (табл. 3).

Значительный вклад в определение интенсивности разностного эффекта, по-видимому, вносит и исходный уровень ВР до применения фармакологической пробы. Корреляционный анализ данных "фон-эффект" показал наличие существенной связи между этими факторами: КК = -0.60 ( р < 0.01). Это позволяет полагать, что влияние кофеина с сиднокарбом на деятельность испытуемых высоко адаптивно: чем медленнее они работают исходно, тем заметнее ускоряющий реакции эффект кофеина с сиднокарбом.

Итак, как пищевой, так и лекарственный кофеин взятые в смеси с сиднокарбом оказываются высоко эффективными микстурами для оптимизации скоростных показателе оператрской деятельности. Более эффективным, однако, оказалось сочетание сиднокарба с пищевым кофеином. Для вариантов позиционирования символов NN 1,6 и 8 преимущество пищевого кофеина оказалось особенно заметным и статистически значимым: снижение ВР в этих позициях на 67, 35 и 42 % было более выраженным: чем при использовании в микстуре с сиднокарбом лекарственного кофеина.

Таким образом, в этих двух сериях опытов был получен наиболее вероятный ответ на вопрос о том, какой именно ингредиент кофейного напитка в смеси с сиднокарбом оказывает на деятельность испытуемых активирующий эффект. Поскольку аналогичные, хотя и несколько менее выраженные, эффекты давала смесь чистого кофеина с сиднокарбом, -можно считать, что именно кофеин явился тем активным началом кофейного напитка, который в сочетании с сиднокарбом оказывал мощное позитивное действие на скоростные параметры тестовой деятельности испытуемых.

4. Анализ эффектов сочетания лекарственного кофеина с сиднокарбом в условиях выполнения задания повышенной трудности.

В предыдущих сериях исследований программа операторского тестирования была построена таким образом чтобы испытуемые могли работать с относительно небольшим числом ошибок и неправильных реакций. Это позволяло сделать основной акцент тестирования на быстроту ментальных операций, связанных с процессами сканирования и компарации символов в памяти в условиях, когда регламент предъявления символов (темп и длительность экспонирования, величина эксцентриситета для латеральных позиций символов, интервалы между предъявлением символов и т.д.), позволял без особого труда обнаруживать и опознавать эти символы. В этих условиях уменьшение ВР на фоне кофеина с сиднокарбом можно было действительно рассматривать как ускорение собственно ментальных операций.

Если же возникает некоторое затруднение при обнаружении и идентификации символов, то в таком случае в условиях сильного ограничения по времени испытуемый должен запоминать числовые символы "как есть", т.е. либо полностью перепутав символы, либо в

нечетком виде: "скорее 28, чем 53" или "что-то вроде 34". Такой способ запоминания предопределяет последующее замедление процессов сканирования и компарации в памяти, что и отразиться в увеличении ВР. Таким образом, при наличии значительного числа ошибок у испытуемого можно полагать, что его ВР будет уже в существенной мере зависеть не от собственно скорости ментальных операций, но еще и от временных потерь,' связанных с затруднением считывания и распознавания нечетких символов уже в пространстве самой оперативной памяти.

Как же будет действовать кофеин с сиднокарбом в этих условиях "нечеткого" внешнего (в зрительном поле при опознании символов) и внутреннего (в пространстве оперативной памяти при сканировании и компарации) видения символов. Если после приема психостимуляторов обнаружится не только снижение величины правильных ВР, но и уменьшение числа неправильных реакций, то это будет свидетельствовать о позитивном действии кофеина не только на быстроту ментальных операций, но и на процессы оперативного обнаружения и опознания символов.

Для решения этой задачи был организован такой регламент тестирования (уменьшена длительность экспозиции символов и увеличен эксцентриситет их латеральных позиций), при котором испытуемые справлялись с заданием но допускали до 35-40% ошибочных реакций.

Рассмотрим сначала влияние микстуры кофеина с сиднокарбом на ВР испытуемых (табл.4). Как видно, снижение ВР после применения микстуры кофеина с сиднокарбом в условиях усложненного тестирования не только сохранилось, но стало еще более выраженным (табл.4).

Таблица 4. Усредненные по группе испытуемых оценки ВР до и после приема лекарственного кофеина с сиднокарбом в условиях затрудненного выполнения операторской задачи.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

а средние 697.5 682.3 709.9 655 628.2 665.7 709.4 684.7 689 9

ошибки 11.3 31.7 7.2 24.2 17.8 24.4 10.5 13.3 14.4

в средние 597.6 570.8 616.2 573.6 544.9 551.7 600.8 595.9 602.7

ошибки 14.5 22.6 15.1 17.2 15.1 25.1 13.6 17.6 11.7

разница 99.9 111.5 93.7 81.4 83.3 114 108.6 88.8 87.2

в - а ** ♦ * ** * * ** * **

Обозначения:

1,2,3 ... 9 - номера комбинаций взаимного позиционирования символов; «а» и «в» - до н после приема лекарственного кофеина с сиднокарбом; «* » «** » -наличие статистически значимых различий при р < 0.005 и р < 0.01 соответственно.

Теперь рассмотрим динамику количества правильных и неправильных реакций. Сравнительный анализ полученных данных показал, что после применения лекарственного кофеина с сиднокарбом количество правильных реакций испытуемых возрастает в среднем на 11 % относительно исходного уровня. Эта разница статистически значима по парным критериям Стыодента (1=2.852, р < 0.01, сИ=11) и Вилкоксона (Ш=10 Z=-2.276, р < 0.01, с1Р=12). В тоже время количество неправильных реакций после приема кофеина с сиднокарбом не только не уменьшается: но даже возрастает (на 14 %). Однако эта разница оказалась не значимой (Стьюдент для парных данных: 1=0.8076, р=0.5584, с1М 1; Вилкоксон для парных данных: \У=34 г=8.891Е-2, р=0.4645, <й=11).

Таким образом, применение кофеина с сиднокарбом в условиях усложненного регламента тестирования определенно приводит к более выраженному ускорению реакций испытуемых при оперативном

запоминании и компарации числовых символов, при этом улучшается и качество тестовой деятельности - увеличивается число правильных реакций. Последнее обстоятельство может свидетельствовать о том, что помимо ускорения собственно ментальных операций, связанных непосредственно с процессами запоминания и компарации символов, происходит еще и облегчение первичных процессов восприятия символов на различных уровнях ЦНС. Это, во первых, сокращает время обнаружения и опозания символов, и, во-вторых, позволяет в более "четком" виде фиксировать их в оперативной памяти. Оба этих механизма в конечном итоге приводят к дополнительному сокращению латентного периода целенаправленного операторского акта. Именно эта "добавка", по-видимому, и вносит вклад в более выраженное "кофеиновое" снижение ВР в условиях усложненного регламента тестирования, когда требуются дополнительные усилия для опознания предъявляемых символов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя полученные в настоящем исследовании данные можно придти к следующему заключению. Дозы кофеина и сиднокарба можно уменьшить соответственно в два-три и в пять раз по отношению к минимальным терапевтическим дозам, если использовать эти препараты совместно. Взятые в сочетании кофеин и сиднокарб в субтерапевтических дозах оказывается несомненно эффективным в отношении тестовой деятельности испытуемых, связанной с оперативным запоминанием и компарацией символьной информации. Прежде всего это сказывается в увеличении скорости ментальных операций, непосредственно связанных с процедурным решением задания, а

не с процессами первичного восприятия и организацией двигательного навыка.

Добавление сиднокарба в обычный кофейный напиток (с расчетным содержанием кофеина около 1 мг/кг, что соответствует примерно 1-1.5 чайным ложкам растворимого кофе), оказывается даже более эффективным, чем использование в смеси кофеин-бензоата с тем же расчетным количеством кофеина.

Действие смеси кофеина с сиднокарбом является в достаточной мере адаптивным - оно зависит от фонового уровня деятельности: чем хуже исходно испытуемый справляется с тестовым заданием, тем сильнее будет выражено корректирующее действие микстуры этих препаратов в сторону оптимизации деятельности. Эта особенность действия смеси кофеина с сиднокарбом наилучшим образом проявляется в условиях, когда испытуемый работает без особого напряжения.

При усложнении задания, когда испытуемый должен работать почти на пределе своих ресурсов по восприятию и первичной обработке поступающей информации действие смеси кофеина с сиднокарбом на скоростные параметры тестовой деятельности испытуемых становится еще более выраженным, однако при этом, поведение испытуемого может становиться более рискованным за счет сверхнормативной активации ЦНС и развития тревожных состояний. В спектре ответных реакций испытуемого заметный вес может приобрести доля реакций из области "неуверенных решений". В этом случае наряду с ростом числа правильных реакций в той же пропорции (если равны вероятности появления правильного и неправильного тестовых сигналов) будет возрастать и число так называемых "ложных тревог".

Поэтому следует с осторожностью применять смесь кофеина с сиднокарбом, как, впрочем, и любые другие психостимуляторы, в

условиях напряженной операторской деятельности человека, сопряженной с повышенной профессиональной ответственностью.

Можно полагать, что добавление в смесь кофеин-сиднокарб препарата из бензодиазепиповото ряда, обладающего анксиолитическим эффектом при минимуме нейролептического действия, позволит создать в некотором смысле оптимальную композицию для повышения эффективности работы человека-оператора даже в условиях сложной деятельности и нервно-психического перенапряжения. Это и будет первоочередной задачей наших последующих исследований.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание из субтерапевтических доз пищевого кофеина (1 мг/кг) с сиднокарбом (1 мг на прием) эффективно ускоряет процессы запоминания и компарации символов, снижая ВР на 50-100 мс в зависимости от конкретного варианта взаимного расположения чисел-образа и тест числа в зрительном поле. Наибольшая выраженность эффекта ускорения ментальных операций достигается при экспонировании символов правому полушарию.

2. Применение сиднокарба (1 мг на прием) в сочетании с кофе-ин-бензоатом (из расчета 1 мг/кг чистого кофеина) также приводит к статистически значимому ускорению операторской деятельности испытуемых, но в несколько меньшей степени, чем при приеме микстуры сиднокарба с пищевым кофеином.

3. Эффекты пищевого кофеина и кофеин бензоата изолированно и в сочетании с сиднокарбом имели адаптогенную направленность, что проявлялось в статистически значимых отрицательных коэффициентах корреляции между уровнем ВР до применения тест-пробы и

выраженностью эффекта этой пробы. При этом особенно высокие КК, до -0.76, наблюдались при сочетанном действии кофеина и сиднокарба.

4. Применение сиднокарба (1 мг на прием) в сочетании с кофе-ин-бензоатом (из расчета 1 мг/кг чистого кофеина) в условиях более сложного операторского тестирования приводит к значительно большему увеличению скорости ментальных операций у испытуемых, чем при обычном тестировании.

5. Оценка тестовой деятельности испытуемых по частоте правильных и ошибочных реакций показала, что применение сиднокарба (1 мг на прием) в сочетании с кофеин-бензоатом (из расчета 1 мг/кг тесто-го кофеина) в условиях сложного операторского тестирования приводит к увеличению числа правильных реакций. Влияние фармакологической коррекции на количество ошибочных реакций не достигало порога статистической значимости эффекта.

6. Полученные данные позволяют рекомендовать в рамках доклинических исследований провести полномасштабные испытания смеси кофеина (1мг/кг) с сиднокарбом (1 мг), обладающей выраженным психостимулирующим действием при существенном снижении дозировок входящих в ее состав компонентов.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Масуми М.Л., Кочегова А.Г., Платонова Р.Д, Каплан А.Я., Ашмарин И.П. Пищевой кофеин как адаптоген.//В кн.: Питание и здоровье (Тезисы докладов 2-го международного симпозиума) // Москва, 1996г.- с.70.

2. Масуми М.Л., А.Г.Кочетова, А.Я.Каплан. Межполушарная асимметрия процессов оперативной зрительной памяти у человека.//Тезисы

докладов Международной конференции "Биомедприбор - 96", М., РАМН, стр. 68.

з. Масуми М.Л., Кочетова А.Г., Каплан А.Я. Сочетанное действие кофеина и сиднокарба на процессы оперативной компарации числовых символов у человека.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,1997, в печати.