Экспериментальное исследование и математическое моделирование длительной следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон

Глухова, Наталья Владимировна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Экспериментальное исследование и математическое моделирование длительной следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Экспериментальное исследование и математическое моделирование длительной следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон"

На правах рукописи

ГЛУХОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ СЛЕДОВОЙ ДЕПОЛЯРИЗАЦИИ МИЕЛИНИЗИРОВАННЫХ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН

03. 00.13 - Физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ульяновск 2004

Работа выполнена в лаборатории нейрофизиологии кафедры анатомии и физиологии человека и животных Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова.

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор,

заслуженный деятель науки, Л. Л. Каталымов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный деятель науки Республики Татарстан Зефиров А.Л. (г. Казань)

доктор биологических наук, профессор Балашов В.П. (г. Саранск)

Ведущая организация:

Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Институт экспериментальной кардиологии (г. Москва)

Защита диссертации состоится «£*» января 2004 г. в 13 часов 30 минут на заседании Диссертационного совета ДМ 212.276.01 Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова по адресу: 432980, г. Ульяновск, пл. 100 - летия В.И. Ленина, д. 4.

Автореферат разослан « 3/0 » декабря 2003 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук, доцент О.Н. Валкина

2004-4

17996 Актуальность темы исследования. Потенциал действия (ПД) нерва (Erlanger!., GasserH., 1937; Lorente de No R., 1947), a также изолированных миели-низированных нервных волокон с интактным перехватом Ранвье (Каталымов JT.JI., 1974 а) сопровождается длительной (более 100 мс) следовой деполяризацией (СД). Она зарегистрирована также у немиелинизированных аксонов (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Narahashi T., Yamasaki T., 1960). Происхождение длительной СД впервые было изучено у немиелинизированных гигантских аксонов кальмара (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956). Установлено, что возникновение СД связано с аккумуляцией выходящих во время спайка ПД ионов калия в примембранном пространстве (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956). Эти данные в дальнейшем были подтверждены для многих других безмякотных аксонов и послужили поводом для попыток обнаружения примем-бранного пространства и у миелинизированных нервных волокон. Впервые вопрос о наличии примембранного пространства у этого типа волокон был поставлен Мевесом (Meves H., 1960, 1961), который пришел к заключению об отсутствии вокруг возбудимой мембраны миелинизированных нервных волокон такого пространства. Основанием для этого заключения послужили эксперименты, проведённые на одиночных перехватах Ранвье изолированных нервных волокон, у которых отсутствует длительная СД, а регистрируется лишь кратковременная СД, длительность которой не превосходила 2 - 4 мс (Meves H., 1960, 1961; Каталымов JI.JI., 1974 а; 1976). В последующем продолжительная СД была обнаружена у одиночных перехватов Ранвье, если их оставляли невыделенными в нервном стволе (выделяли лишь межперехватный участок) (Каталымов JI.JI., 1974 а). Это вновь обратило исследователей к возможности объяснения СД с позиции гипотезы об аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье.

ёмкостной гипотезы авторы построили матема t A.R.,

1985), состоящую из произвольных допущений и введения произвольных ёмкостных параметров миелиновой оболочки. Под влиянием новых экспериментальных фактов авторы сами стали критически относиться к этой гипотезе, а затем фактически отказались от неё (Barrett E.F., Monta К., Scappaticci К., 1988; David G. et al., 1995).

Продолжала разрабатывалась и «натриевая» гипотеза (Shanes А.М., Grundfest H., Fraygang W., 1953; Ulbricht W., Flacke W., 1965; Honmou O. et al„ 1994; Вергун O.H., 1994; Mclntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M., 2002), связывающая возникновение длительной СД с сохранением повышенной натриевой проницаемости после спайка.

Отсутствие единой точки зрения на природу СД возможно связано с тем, что деполяризация вызывает целую совокупность событий на возбудимой мембране: увеличение ионных проницаемостей и ионных токов, которые в свою очередь усиливают или, в определённых условиях, ослабляют начальные изменения мембранного потенциала. В связи с этим однозначное определение механизма того или иного явления на возбудимой мембране затруднительно без детального количественного анализа кинетики ионных токов, и продвижение в решении проблемы происхождения СД возможно при сочетании экспериментальных исследований с количественным анализом ситуации на математической модели.

Цель исследования. Экспериментальный анализ и математическое моделирование механизмов формирования следовой деполяризации в интактных нервных волокнах.

Задачи исследования:

1. Оценить амплитудно-временные характеристики длительной СД миели-низированных нервных волокон с интактной структурой перехвата Ран-вье.

2. Исследовать динамику изменения следовой гиперполяризации, наблюдаемой в бескалиевом растворе Рингера у миелинизированных нервных волокон с интактным перехватом Ранвье.

3. При помощи математической модели (Frankenhaeuser В. Huxley, A.F., 1964) оценить количество ионов калия, выходящих из нервного волокна во время генерации возбуждения и его влияние на СД.

4. Разработать математическую модель аккумуляции калия в примембран-ном пространстве перехвата Ранвье и оценить роль этой аккумуляции в создании длительной следовой деполяризации.

5. На математической модели оценить влияние параметров примембранно-го пространства на амплитуду и длительность СД.

Научная новизна. 1. Установлено, что в бескалиевом растворе следовая гиперполяризация одиночных нервных волокон с интактной структурой перехвата Ранвье при ритмической стимуляции уменьшается и заменяется суммарной деполяризацией. 2. Рассчитано количество ионов калия, аккумулируемого в примембранном пространстве перехвата Ранвье, ширина примембранного пространства и проницаемость диффузионного барьера, отделяющего это пространство от интерстициальной жидкости нерва. 3. Получено уравнение, описывающее изменение равновесного потенциала тока утечки при аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве. 4. На математической модели, дополненной уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве, установлено, что амплитуда СД зависит от ширины примембранного пространства, а её продолжительность - от проницаемости диффузионного барьера, отделяющего примембранное пространство от интерстициальной жидкости.

Положения, выносимые на защиту: 1. ПД одиночных нервных волокон с интактной структурой перехвата («закрытый» перехват Ранвье) сопровождается длительной СД. Продолжительность СД составляет в среднем 101.45 ± 37.83 мс, а амплитуда 2.17 ± 0.52 мВ. СД суммируется в процессе ритмической стимуляции с образованием деполяризационного плато. Следовая гиперполяризация, регистрируемая у одиночных нервных волокон, омываемых бескалиевым раствором Рингера в процессе ритмической стимуляции уменьшается, а затем заменяется суммарной следовой деполяризацией.

2. Математическая модель (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964), дополненная уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примем-бранном пространстве, их диффузию в интерстициальную жидкость и сдвиг равновесного потенциала тока утечки, происходящий вследствие аккумуляции ионов калия, адекватно воспроизводит длительную СД.

3. Амплитуда следовой деполяризации зависит от ширины примембранного пространства, а её длительность - от проницаемости диффузионного барьера, отделяющего примембранное пространство от интерстициальной жидкости нерва.

Научно-практическая значимость. Важность установления природы СД и создания её математической модели определяется существованием тесной связи следовых потенциалов с экзальтационной фазой, рекрутированием нервных волокон, с генерацией повторных ответов, регуляцией выхода нейрогор-монов из нервного окончания и многими другими процессами периферической и центральной нервной системы. Моделирование механизмов действия различных веществ на следовые потенциалы может оказаться полезным для уточнения влияния этих веществ на ионные токи и ионные проводимости. Разработанная нами математическая модель может быть использована в учебном процессе для демонстрации влияния различных факторов на мембранный потенциал и ионные токи.

Апробация работы. Основные результаты доложены на ежегодных внут-ривузовских конференциях Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова (2002-2003 г.г.) а также на III научной конференции «Успехи современного естествознания» в г. Сочи (1-3 октября 2003 г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ. Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, включает 29 рисунков, 6 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 225 источников, из которых 186 - иностранных авторов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛДЕОВАНИЯ

Эксперименты (всего 53) проводили на одиночных миелинизированных нервных волокнах озёрной лягушки, отпрепарированных по методике И. Тасаки (1957) в модификации J1.JI. Каталымова (1974 а). Препаровку нервного волокна производили таким образом, что изолировали лишь интернодалънуто часть нервного волокна, а перехват, от которого в последующем отводили потенциал действия (ПД), оставляли интактным в нервном стволе. Такое нервное волокно было названо препаратом с "закрытым" перехватом Ранвье, в отличие от классического препарата, названного «открытым» перехватом (Каталымов JT.JL, 1974 а). Полученный препарат затем переносили в экспериментальную камеру. Расположение перехватов Ранвье (Ni и N2) изолированного нервного волокна в экспериментальной камере показано на рис.1. Для монофазного отведения ПД активность дистального перехвата (N2) подавляли 0.2% раствором новокаина. Раздражение перехвата осуществляли через серебряные электроды, расположенные на проксимальном конце нерва, а отведение ПД производили неполяри-зующимися каломельными электродами, расположенные по ту и другую сторону от изолированного участка нервного волокна.

Рис. 1. Схема отведения электрической активности одиночного нервного волокна с "закрытым " перехватом. С- стимулирующая цепь. Р- регистрирующая цепь. N1, N2 - перехваты Ранвье.

Раздражение нервного волокна производили одиночными (длительностью 0.1 мс) и ритмическими (10, 50,100 и 300 имп/с) прямоугольными стимулами от двухканального электронного стимулятора ЭСТ-10 с радиочастотным выходом (производства экспериментальных мастерских ЭПМ НИИЭМ АМН СССР). Потенциал действия одиночного нервного волокна через катодный повторитель подавали на усилитель постоянного тока УУ-2М, а затем через плату АЦП выводили на дисплей персонального компьютера. Математическую обработку

цифровых осциллограмм производили при помощи программы Mathcad (Кудрявцев Е.М., 2000).

Во время препаровки и последующих экспериментов нервные волокна выдерживали в растворе Рингера следующего состава: (в ммоль/л): NaCl -111; KCl - 2.5; СаС12 -1.95; NaHC03 - 1.2; буфер HEPES "Sigma", США -10 ммоль/л. Все эксперименты проводились при температуре 18 - 20° С, pH раствора поддерживали на уровне 7.2 - 7.4.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента (Кремер Н.М., 2001; Бородин А.Н., 2002; Кожевников Ю.В., 2002).

Для математического моделирования в качестве основы была использована система уравнений Франкенхаузера-Хаксли (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964). Уравнения решались численно методом Эйлера и методом Рунге-Куггы 4 порядка (Заварыкин В.М., Житомирский В.Г., Лапчик М.П., 1991; Карманов В.Г., 2000; Вержбицкий В.М., 2001, 2002). Точность вычислений оценивалась методом двойного счёта (Заварыкин В.М., Житомирский В.Г., Лапчик М.П., 1991) и методом Кутш-Мерсона (Вержбицкий, 2001). Расчёт значений функций-решений осуществлялся при помощи програмного продукта Microsoft Excel ™. Полученные таблицы значений при помощи встроенной подпрограммы преобразовывались в графики (Додж М., Стиксон К., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЛЕДОВОЙ ДЕПОЛЯРИЗАЦИИ Продолжительная следовая деполяризация (СД), представляющая собой медленное (около 100 мс) возвращение мембранного потенциала к исходному уровню после спайка потенциала действия (ПД), регистрируется у целого нерва (Erlanger I., Gasser H., 1937; Lorente de No R., 1947), и у немиелинизированных аксонов (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Narahashi T., Yamasaki T., 1960) и y миелинизированных нервных волокон с «закрытым» перехватом Ранвье (Каталымов Л.Л., 1974 а, 1976). Обнаружение длительной СД у одиночных мие-

линизированных нервных волокон, препаровка которых осуществлялась с особыми предосторожностями (Каталымов JI.JL, 1974 а, 1976), послужило отправным моментом настоящего исследования.

Амплитуда и длительность СД, регистрируемой в экспериментах на закрытом перехвате (рис. 2 А), заметно варьировали от эксперимента к эксперименту, достигая в одних случаях амплитуды 3.5 мВ и длительности более 150 мс, а в других не превышая 1 мВ и 35 мс соответственно. В среднем амплитуда СД составила 2.17 ± 0.52, а её длительность - 101.45 ± 37.83 мс.

5 мВ

I-1

50 мВ

10 мс

JU ^

5 мВ

10 мс

Рис. 2. Амплитудно-временные характеристики СД одиночных нервных волокон с «закрытым» перехватом Ранвье, омываемых нормальным раствором Рин-гера. А - потенциал действия и сопровождающая его СД при малом (а) и большом (б, в) увеличении. Ответ нервного волокна на 2 стимула, нанесённых с интервалом 20 мс (Б), и на 3 стимула с интервалом 10 мс (В).

Наиболее контрастные различия между препаратами с «открытым» и с «закрытым» перехватами Ранвье наблюдаются в экспериментах с ритмической стимуляцией (Каталымов Л.Л., 1976, 1997). У препаратов с «закрытым» перехватом СД возрастает (суммируется) в процессе ритмической стимуляции, у препаратов же с «открытым» перехватом, напротив, после достаточно продолжительной стимуляции развивается следовая гиперполяризация. В связи с этими экспериментальными данными мы решили подробнее исследовать изменение СД «закрытого» перехвата Ранвье при ритмической стимуляции. Также как и в ранее описанных экспериментах, СД заметно суммируется при частоте раздра-

жения 50, 100 и 300 имп/с, причём, суммация тем сильнее, чем больше частота стимуляции. Такая закономерность наблюдалась во всех без исключения экспериментах. При стимуляции частотой 10 имп/с изменения СД были недостоверными (р = 0.05). Некоторая суммация при низких частотах раздражения наблюдалась только у тех волокон, у которых длительность СД после одиночного раздражения превосходила 100 мс.

Далее мы рассмотрели зависимость амплитуды СД от количества прикладываемых импульсов. СД вначале возрастает по мере роста количества прикладываемых импульсов, а затем выходит на некоторый постоянный уровень -«плато СД». Плато достигается тем раньше, чем выше частота стимуляции.

При исследовании зависимости амплитуды СД от длительности межсти-мульного интервала при нанесении парных стимулов оказались, что амплитуда СД после второго («тестирующего») ПД снижается с уменьшением межсти-мульного интервала. Казалось бы, данный результат противоречит тому, что амплитуда СД возрастает с увеличением частоты стимуляции, когда интервал между спайками существенно сокращается. Объяснение наблюдаемого явления можно проиллюстрировать при помощи следующей серии экспериментов. На нервное волокно наносили сдвоенные стимулы с межимпульсным интервалом 20 мс (рис. 2 Б). Затем в промежутке между этими двумя стимулами наносился третий стимул, получая тем самым три импульса с интервалом 10 мс (рис. 2 В). Если сопоставлять вторые потенциалы действия, то СД после импульса нанесённого с интервалом 10 мс будет меньше, чем после стимула, нанесённого с интервалом 20 мс. Однако если сопоставлять последние ПД, возникающие через одинаковый промежуток времени после начала стимуляции (20 мс), то амплитуда СД в первой записи (после 2 стимулов) оказывается меньше, чем во второй (после трёх), несмотря на то, что амплитуда третьего ПД меньше, чем амплитуда второго.

Итак, и амплитуда, и длительность СД возрастают в процессе ритмической стимуляции нервного волокна. СД возрастает с увеличением частоты стимуляции и количества прикладываемых стимулов. Такая же зависимость амплитудно-временных характеристик СД при ритмическом раздражении получена

рядом авторов для других возбудимых образований, длительная СД которых связывается с аккумуляцией ионов калия в примембранном пространстве (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Greengard Р., Straub R.W., 1958; Zucker R.S., 1974; Raymond S.A., 1979 и др.). Для изучения природы следовых потенциалов этими и многими другими авторами также использовались эксперименты с измерением амплитуды кратковременной следовой гиперполяризации (СГ) в процессе приложения ритмических стимулов, а также варьированием концентрации калия в омывающем растворе. Поскольку у миелинизированных нервных волокон кратковременную СГ можно наблюдать только в бескалиевом растворе (Каталымов Л.Л., 1976), мы исследовали влияние бескалиевого раствора на следовые потенциалы.

У миелинизированных нервных волокон, омываемых бескалиевым раствором Рингера, сразу после спайка ПД регистрируется кратковременная фаза СГ. Амплитуда СГ сильно меняется от эксперимента к эксперименту, достигая величины 6 мВ в одних экспериментах, и не превышая 0.5 мВ в других экспериментах. В небольшом количестве экспериментов СГ отсутствовала, и сразу после ДД регистрировалась СД. Это, по всей видимости, связано с неполным отмыванием калия из нервного волокна. Амплитуда СГ в экспериментах с бескалиевым раствором Рингера составила в среднем 1.435 ± 0.744 мВ, а длительность 2.245 ± 1.101 мс. После фазы СГ в бескалиевом растворе регистрировалась длительная СД, амплитуда которой составила в среднем 1.980 ± 0.341 мВ, а длительность 94.594 ± 25.840 мс. В экспериментах с очень сильно выраженной СГ, продолжающейся в течение 10 мс, длительность СД достигала 200 мс.

При исследовании вопроса об аккумуляции ионов калия безмякотных аксонов (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Narahashi T., Yamasaki T., 1960; Baylor D., Nicholls J.G., 1969) в качестве основного аргумента в пользу аккумуляции ионов калия использовалось снижение следовой гиперполяризации (СГ), регистрируемой сразу после спайковой части ПД, в ходе ритмической стимуляции. Дело в том, что СГ вызвана сохраняющимся некоторое время после спайка калиевым током (Hodgkin A.L., Huxley A.F., 1952 d; Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956), в связи с чем СГ уменьшается при снижении концентрационного

градиента для ионов калия. У миелинизированных нервных волокон с интакт-ной структурой перехвата Ранвье, омываемых бескалиевым раствором Рингера, амплитуда СГ, также как у безмякотных аксонов, снижалась в процессе ритмической стимуляции. В некоторых случаях при достаточно большой частоте стимуляции (100 и 300 имп/с) СГ полностью устранялась и заменялась суммарной СД (рис. 3). Появившаяся СД суммировалась далее и, также как и в случае нормального раствора Рингера, выходила на уровень плато. Поскольку дальнейшее изменение СД соответствовало её изменению в нормальном растворе Рингера, можно сделать предположение, что к моменту исчезновения СГ и появлению на её месте СД, концентрация ионов К* с наружной стороны мембраны достигла таковой нормального раствора Рингера (2.5 ммоль). Такой существенный прирост концентрации калия с наружной стороны мембраны объясним только если ионы К* не диффундируют свободно в интерстициальную жидкость нерва, а аккумулируются в небольшом по объёму примембранном пространстве.

Рис. 3.Изменение следовых потенциалов при ритмической стимуляции с частотой 100 имп/с и 300 имп/с.

Поскольку оценить параметры примембранного пространства в эксперименте в настоящее время не представляется возможным, мы далее прибегли к математическому моделированию этого гипотетического пространства.

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ СЛЕДОВОЙ ДЕПОЛЯРИЗАЦИИ

Математическая модель нервного импульса была создана с целью воссоздания быстрых изменений мембранного потенциала, поэтому в оригинальной

ЮО имп/с

5 мВ

20 мс

работе (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964) моделируются лишь промежутки времени 1-2 мс, соответствующие спайковой части ПД, более длительные же следовые процессы модель не воспроизводит. Все результаты математического моделирования (ритмическая стимуляция, изменение поляризации мембраны и ионных концентраций в наружном растворе) согласуются с экспериментальными данными, полученными на препаратах с «открытым» перехватом Ранвье (Каталымов Л.Л., 1976, 1997). У таких препаратов доказано отсутствие аккумуляции калия (Meves H. 1960, 1961; Каталымов Л.Л., 1974 а, 1976) и эти данные существенно отличаются от данных на препаратах с «закрытым» перехватом. В связи с этим мы попытались ввести в математическую модель параметры при-мембранного пространства и оценить возможность аккумуляции в нём калия.

Расчёт количества ионов калия, выходящих из нервного волокна за один импульс осуществлялся нами следующим образом. Величина заряда, переноси-

мого ионами калия вычисляется как интеграл: S к ~ JI к dt, где gK _ заряд,

переносимый ионами калия, 1к - плотность калиевого тока. Этот интеграл может быть вычислен на математической модели, используя хорошо известный метод численной суммации (Карманов В.Г., 2000; Вержбицкий В.М., 2001, 2002). Принимая, что ток утечки переносится в основном ионами калия (Dodge F., 1963; Hille В., 1973), можно также рассчитать количество заряда, переносимого током утечки и суммарный заряд, переносимый этими ионами. Разделив полученный суммарный заряд на заряд одного катиона, равный заряду электрона, можно вычислить количество ионов, участвовавших в переносе данного заряда. Деление же полученного результата на число Авогадро даст в результате количество калия, переносимого на единицу площади мембраны.

К моменту окончания ПД выход ионов калия на единицу площади, переносимых специфическим калиевым током, Мк, достигал значения 2.7610" моль/см2 и больше не изменялся. Аналогично была рассчитана величина выхода ионов, переносимых током утечки (Ml=2.29-10~" моль/см2). Если принять, что ток утечки полностью переносится ионами калия, то общий выход ионов калия за импульс будет равен 5.05-10"" моль/см2.

Прирост концентрации калия ([АК]5) в примембранном пространстве вычислен нами как отношение количества выходящих ионов калия (М) к ширине (0) примембранного пространства, то есть

где F - постоянная Фарадея, равная произведению заряда катиона на число Аво-гадро.

Концентрация калия в примембранном пространстве изменяется также в результате диффузии ионов калия из примембранного пространства в интерсги-циальную жидкость нерва. Развитие диффузии калия из примембранного пространства во времени описывается уравнением:

efflL = M - РА[К]$, dt

где P - проницаемость диффузионного барьера. Аналогичное уравнение ранее было использовано для описания потенциала действия безмякотного волокна кальмара (Frankenhaeuser В., Hodgkin A. L., 1956; Adelman W.J., 1973).

Примерная оценка ширины примембранного пространства и проницаемости диффузионного барьера осуществлена на основании зависимости величины мембранного потенциала от наружной концентрации калия (Huxley A.F., Stämpfli R., 1951). Изменение потенциала на 2.17 мВ (средняя амплитуда СД) соответствует изменению наружной концентрации калия на 1.29 ммоль. Так как изменение наружной концентрации ионов калия на единицу объема (AKS) рассчитывается по формуле AKs = М/9, ширина примембранного пространства может быть оценена как

0 = M/AKs = (5-10"1 'моль/см2)/(1 -29-10"3 моль/л) = = (5-10'11 моль/см г)Ц\.29-10* моль/см3)- 3.88-105см =0.388 мкм.

Проницаемость диффузионного барьера (Р) можно оценить на основании формулы Р = 8/т (Frankenhaeuser В., Hodgkin A. L., 1956; Adelman W.J. et al., 1973), где т - постоянная времени убывания СД. В наших экспериментах посто-

янная времени составляет в среднем 49 мс, следовательно, проницаемость диффузионного барьера будет равна 7.9 M О-4 см/с.

Дополнение математической модели Франкенхаузера-Хаксли выше описанными уравнениями привело к некоторому возрастанию амплитуды кратковременной СД, однако длительная СД не появилась. Мы попытались увеличить количество аккумулируемого калия в модели за счёт уменьшения ширины при-мембранного пространства и за счёт снижения проницаемости диффузионного барьера. Это позволило существенно увеличить амплитуду СД, длительность же её, хотя и несколько увеличилась, во всех случаях оставалась на порядок меньше, чем регистрируется в экспериментах на «закрытом» перехвате Ранвье.

Причина отсутствия длительной СД на модели, дополненной уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия, становится понятной при рассмотрения кинетики ионных токов. Оказалось, что дополнение модели уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве, приводит к существенному возрастанию тока утечки. Однако увеличение концентрации калия с наружной стороны мембраны либо не сказывается на токе утечки (Attwell D., Dubois J.M., Ojeda С., 1980), либо приводит к его уменьшению (Dodge F., 1963, Moran N. et al., 1980), в связи с чем нет никаких оснований считать, что ток утечки может увеличиться в результате повышения концентрации ионов калия в примембранном пространстве. В математической модели, разработанной Б. Франкенхаузером и А.Ф. Хаксли, не учитывается зависимость тока утечки от концентрации калия с наружной стороны мембраны, хотя сами авторы модели отмечали существование такой зависимости, однако, они пренебрегли этим в анализе.

В 1963 году Ф. Доджем (Dodge F., 1963) проведены эксперименты, свидетельствующие, что равновесный потенциал тока утечки изменяется при увеличении концентрации ионов калия в наружном растворе. При этом заметно, что изменения VL при варьировании наружной концентрации калия аналогичны таковым для потенциала покоя (Huxley A.F., Stâmpfli R., 1951). Утверждение о том, что равновесный потенциал для тока утечки меняется так же, как и потенциал покоя, высказано в работе Н. Морана с сотрудниками (Moran N. et al.,

1980). Пользуясь графиком зависимости мембранного потенциала от логарифма концентрации калия с наружной стороны мембраны (StSmpfli R., 1983), а также экспериментальными данными Ф. Доджа (Dodge F., 1963), при помощи процедуры обычной интерполяции (Заварыкин В.М., Житомирский В.Г., Лапчик МЛ., 1991) мы установили, что наилучшее приближение к данным по изменению Vl при варьировании калиевой концентрации с наружной стороны мембраны дает уравнение:

VL = 0,026 + (A[K]S /0,005) « 2

Введение в математическую модель зависимости равновесного потенциала тока утечки Vl от концентрации калия в примембранном пространстве привело к следующим результатам. Ток утечки завершился в пределах 1 мс после потенциала действия, как это было до введения в математическую модель аккумуляции ионов калия. Более того, при воспроизведении потенциала действия математической моделью дополненной уравнениями, описывающими как аккумуляцию ионов калия, так и вызванный этой аккумуляции сдвиг VL, после спайка потенциала действия появилась СД (рис. 4), соответствующая как по амплитуде, так и по длительности регистрируемой в экспериментах на одиночных нервных волокнах с интактной структурой перехвата Ранвье.

Рис. 4. Влияние введения в математическую модель Франкенхаузера-Хаксли уравнений, описывающих сдвиг равновесного потенциала тока утечки в результате аккумуляции калия в примембранном пространстве. Потенциал действия (а), СД (б) и сопровождающие ПД ионные токи (в), рассчитанные на математической модели. INa - натриевый ток, 1к - калиевый ток, IL-ток утечки.

Возникает, однако, вопрос, не мог ли сдвиг равновесного потенциала тока утечки происходить в силу каких-то иных причин, не связанных с аккумуляцией калия в примембранном пространстве? Для ответа на этот вопрос мы вычислили изменения величины равновесного потенциала тока утечки, при котором математической моделью, дополненной вышеприведёнными уравнениями, описывающими диффузионный барьер и примембранное пространство, воспроизводится длительная СД. Затем мы устранили из модели уравнения, описывающие аккумуляцию калия в примембранном пространстве, и вручную ввели в уравнения для тока утечки вычисленное значение равновесного потенциала - продолжительная СД исчезла. Также было проверено, не является ли СД следствием аккумуляции в примембранном пространстве других ионов, которые могли бы быть переносчиками тока утечки. Для этого мы сохранили уравнения, описывающие примембранное пространство, но исключили зависимость калиевого равновесного потенциала и калиевого тока от концентрации каких-либо ионов в примембранном пространстве. Следовая деполяризация в конце потенциала действия исчезла и в этом случае.

Таким образом, длительную СД удаётся воспроизвести на математической модели только при одновременном её дополнении уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве и вызванный этой аккумуляцией сдвиг равновесного потенциал тока утечки.

Следующая часть нашей работы посвящена изучению временного хода СД в модельных экспериментах при изменении параметров примембранного пространства перехвата Ранвье, наружной концентрации ионов и уровня мембранного потенциала.

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИРОДЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ СЛЕДОВОЙ ДЕПОЛЯРИЗАЦИИ НА МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ

Ввиду того, что параметры длительной СД сильно варьируют от эксперимента к эксперименту, мы решили проверить, не является ли это атрибу-

том изменения параметров примембранного пространства. Для этого мы исследовали влияние изменения этих параметров на амплитуду и длительность СД на математической модели. Как оказалось, амплитуда СД в математической модели определяется шириной примембранного пространства, а постоянная времени - проницаемостью диффузионного барьера. При изменении ширины примембранного пространства продолжительность СД практически не меняется, а амплитуда претерпевает существенные изменения. Чем больше ширина примембранного пространства, тем амплитуда СД меньше. Данный результат вполне понятен, так как чем меньше ширина примембранного пространства, тем меньше его объём, и, следовательно, меньшее количество вышедших ионов калия требуется для создания высокой концентрации К+ в примембранном пространстве и большой СД. При увеличении проницаемости диффузионного барьера амплитуда СД снижается на относительно небольшую величину, длительность же СД при этом существенно уменьшается.

Параметры СД (амплитуда и длительность) интактных одиночных нервных волокон модель воспроизводила при ширине примембранного пространства 1.62-Ю"5 - 3.57-10"5 см и проницаемости диффузионного барьера 110"4- НО"5 см/с. Эти расчёты хорошо согласуются с проведёнными ранее (Каталымов Л.Л., 1976, 1997) и являются весомым аргументом в пользу того, что СД обусловливается аккумуляцией К* в примембранном пространстве.

Далее мы моделировали ритмическое раздражение нервного волокна с различной частотой. При частоте 10 имп/с суммации СД, также как и в экспериментах, не наблюдается. При этой частоте интервал между импульсами составляет 100 мс. За это время почти весь избыток калия в примембранном пространстве, возникший во время спайка, успевает диффундировать в ин-терстициальную жидкость. Количество калия, выходящего во время спайка, таким образом, уравновешено количеством калия, диффундирующего из примембранного пространства. Кроме того, за 100 мс волокно полностью восстанавливается от инактивации. Состояние перехвата и примембранного пространства практически не отличается от исходного состояния покоя, по-

этому вполне естественно, что как форма спайков, так и амплитуда СД будут одинаковы во всём ритмическом ряду.

При частотах раздражения 50, 100 и 300 имп/с математическая модель воспроизводит явно выраженную суммацию СД. Каждый последующий потенциал действия возникает на фоне сниженного мембранного потенциала (деполяризации) и более высокой, чем в норме, концентрации калия в при-мембранном пространстве. Новый спайк вновь вызывает выходящий поток ионов калия из волокна, в результате чего уже увеличенная первым спайком концентрация калия в примембранном пространстве ещё больше увеличивается, что и является причиной роста СД.

На математической модели воспроизводится деполяризационное плато. Развитие плато СД также можно понять из расчётов, выполненных на математической модели. Калиевый ток, возникающий на фоне увеличенной концентрации калия в примембранном пространстве после второго импульса, становится слабее, чем калиевый ток, вызванный первым импульсом. После третьего импульса он ещё более ослабевает. Основной причиной ослабления калиевого тока является снижение концентрационного градиента. Таким образом, количество калия, выходящего из аксоплазмы за импульс, снижается в процессе ритмической стимуляции. Так при частоте 100 имп/с после первого импульса согласно модельным расчётам из волокна выходит на 1 см2 перехвата 5.6310"11 моль калия, после второго - 4.13-10"п моль, а после третьего - 3.7510"" моль. В результате количество выходящего за импульс калия снижается, и в некоторый момент ритмической стимуляции уравновешивается с его диффузией из примембранного пространства.

Ситуация отсутствия ионов калия в наружном растворе воспроизводилась при введении в построенную нами математическую модель вместо обычного значения начальной калиевой концентрации ([К]0 = 2.5 ммоль) значения [К]0= 0 ммоль. При ширине примембранного пространства 210"5 см -3 10"5 см математической моделью воспроизводилась СГ, которая затем переходила в фазу следовой деполяризации. При ширине примембранного про-

странства меньшей, чем 110'5 см, СГ не воспроизводилась, появлялась лишь СД, амплитуда которой была меньше, чем в условиях концентрации калия в наружном растворе 2.5 ммоль. Оба вида следовых потенциалов наблюдались нами в экспериментах. Воспроизводилось математической моделью и снижение следовой гиперполяризации при ритмической стимуляции в бескалиевом растворе. Также как и в эксперименте, СГ вначале снижалась по своей амплитуде, а затем и вовсе устранялась.

Таким образом, все полученные нами экспериментальные данные адекватно воспроизводятся математической моделью со всеми дополнениями, связанными с описанием аккумуляции ионов калия. Заключительная часть нашего исследования была посвящена критическому рассмотрению доводов сторонников других гипотез происхождения длительной СД с позиции математической модели, учитывающей аккумуляцию ионов калия.

Ряд авторов связывают длительную СД с сохранением после сайка натриевой проницаемости (Shanes et al., 1953; Honmou О. et al., 1994; Azouz Z.R., Jensen M.S., Yaari Y. 1996; Mclntyre et al., 2002). Основанием для связи СД с натриевой системой являются эксперименты (Shanes et al., 1953; Honmou O. et al., 1994; Azouz Z.R., Jensen M.S., Yaari Y. 1996) со снижением СД при блокировании натриевых каналов тетродотоксином и при уменьшении концентрации натрия в наружном растворе. Однако снижение СД в этих экспериментах сопряжено также со снижением амплитуды спайка, что естественным образом влечёт ослабление выходящего калиевого тока, и, соответственно, уменьшение количества калия, аккумулируемого в примембранном пространстве перехвата Ранвье. Математическая модель, описываемая в настоящей работе, основана на гипотезе об аккумуляции ионов калия; согласно этой модели натриевый ток завершается полностью к концу спайка и, следовательно, не может быть ответственен за генерацию СД. Однако, этой моделью также воспроизводится уменьшение СД при частичном блокировании натриевых каналов. Таким образом, наблюдаемое авторами «натриевой» гипотезы снижение амплитуды СД при блокировании натриевых каналов впол-

не объяснимо и с позиции гипотезы об аккумуляции ионов калия. То же объяснение касается и влияния изменения концентрации ионов натрия в наружном растворе на амплитуду СД - концентрация натрия влияет не непосредственно на СД а на амплитуду ПД, что изменяет количество калия,выходящего из нервного волокна за импульс. Нами воспроизведены и все экспериментальные данные, использованные для доказательства «ёмкостной» гипотезы (Barrett E.F., Barrett J.N., 1982; Blight A.R., Someya S., 1985).

Итак, построенная на основе гипотезы об аккумуляции ионов калия математическая модель воспроизводит экспериментальные данные, как полученные в нашей работе, так и описанные в литературе. На этом основании можно заключить, что возникновение длительной следовой деполяризации связано с аккумуляцией калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье, отделённом от интерстициальной жидкости диффузионным барьером.

ВЫВОДЫ

1. После спайка потенциала действия (ПД) миелинизированных нервных волокон с интактной структурой перехвата Ранвье регистрируется следовая деполяризация (СД), амплитуда которой в наших экспериментах составила 2.17 ± 0.52 мВ, а длительность - 101.45 ± 37.83 мс. В процессе ритмической стимуляции нервного волокна СД суммируется с образованием депо-ляризационного плато.

2. Следовая гиперполяризация (СГ) миелинизированных нервных волокон, омываемых бескалиевым раствором Рингера, при ритмическом раздражении нервного волокна постепенно ослабевает, а при достаточно высокой частоте раздражения (100 - 300 имп/с) снижается и затем сменяется следовой деполяризацией.

3. Расчёты, выполненные на математической модели (Frankenhaeuser В., Huxley А., 1964) показали, что выход ионов калия на единицу площади

мембраны, переносимых специфическим калиевым током, составляет 2.76-10"" моль/см2 за один потенциал действия. Количество калия, переносимого током утечки равно 2.29-10"11 моль/см2. Суммарный выход К* за импульс составляет 5.05-10"" моль/см2. При полном устранении специфического калиевого тока в математической модели происходит эквивалентное увеличение тока утечки, поэтому суммарный выход ионов калия не изменяется.

4. Длительная следовая деполяризация воспроизводится математической моделью Франкенхаузера-Хаксли (Frankenhaeuser В., Huxley А., 1964) при её дополнении уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье и сдвиг равновесного потенциала тока утечки.

5. Регистрируемая в эксперименте СД воспроизводится моделью при ширине примембранного пространства 1.62-10"5 - 3.57-10'5 см и проницаемости диффузионного барьера 110"4 - 1 -10"5 см/с. Амплитуда СД на математической модели определяется шириной примембранного пространства, а длительность - проницаемостью диффузионного барьера.

6. Вся совокупность имеющихся экспериментальных данных может быть объяснена на основании гипотезы о связи возникновения продолжительной СД с аккумуляцией ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье, отделённом от интерстициальной жидкости нерва диффузионным барьером.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каталымов Л.Л., Глухова Н.В. Следовая деполяризация перехвата Ранвье миелинизированных нервных волокон. 1. Расчет выхода ионов калия // Актуальные проблемы физиологии человека и животных. - Ульяновск: УлГПУ, 2002. - С. 30 - 37.

2. Каталымов Л.Л., Глухова Н.В. Исследование природы следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон. Расчет выхода ионов калия // Успехи современного естествознания. - 2003. - №1. - С. 28 - 33.

3. Каталымов Л.Л., Глухова Н.В. Некоторые характеристики примембран-ного пространства миелинизированных нервных волокон // Доклады Академии Наук. - 2003. - Т. 388. - №3. - С.420 - 422.

4. Глухова Н.В., Каталымов Л.Л. Расчёт характеристик примембранного пространства миелинизированных нервных волокон // Успехи современного естествознания. - 2003. - №9. - С. 84 .

5. Каталымов Л.Л., Глухова Н.В., Столетова Г.В. Влияние параметров примембранного пространства на длительную следовую деполяризацию ин-тактных миелинизированных нервных волокон // Успехи современного естествознания. - 2003. - №11. - С. 54 .

6. Каталымов Л.Л., Глухова Н.В. Математическое моделирование аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве Ч Нейрофизиология. -2004. (в печати)

7. Глухова Н.В. Математическое моделирование примембранного пространства перехвата Ранвье // Сборник научных трудов, посвящённый 40-летию кафедры генетики Мордовского государственного университета. -Саранск, 2004. (в печати)

РНБ Русский фонд

2004-4 17996

Подписано к печати 16.12.2003 г. 1/16 Формат бумаги 60x84 Бумага офсетная Усл. л. 1,5_Тираж 100 экз. Заказ

Ротапринт Ульяновского государственного педагогического университета имени И.Н. Ульянова

432980. Ульяновск, пл. 100-летия В.И. Ленина, 4_

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Глухова, Наталья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Математические модели нервного импульса.

1.1.1. Значение и классификация моделей.

1.1.2. Математическая модель нервного импульса Ходжкина-Хаксли.

1.1.3. Математические модели нервного импульса миелинизированных нервных волокон.

1.1.4. Дополнения к математической модели.

1.2. Следовая деполяризация нервных волокон.

1.2.1. Следовая деполяризация целого нерва и безмякотных аксонов.

1.2.2. Следовая деполяризация миелинизированных нервных волокон

Глава 2. Объект и методы исследования.

2.1. Методика экспериментального исследования длительной следовой деполяризации одиночных нервных волокон.

2.2. Система уравнений математической модели и методы их решения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. Экспериментальное исследование следовой деполяризации.

3.1 Следовая деполяризация одиночных нервных волокон, находящихся в нормальном растворе Рингера

3.2. Следовая деполяризация одиночных нервных волокон, находящихся в бескалиевом растворе.

Глава 4. Математическое моделирование длительной следовой деполяризации

4.1. Модель Франкенхаузера-Хаксли - модель потенциала действия одиночных нервных волокон с «открытым» перехватом Ранвье.

4.2. Расчёт количества ионов калия, выходящих из нервного волокна во время потенциала действия.

4.3. Математическое моделирование примембранного пространства перехвата Ранвье.

4.4. Моделирование изменений тока утечки при аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве.

Глава 5. Исследование природы длительной следовой деполяризации на математической модели.

5.1. Моделирование следовой деполяризации при различных параметрах примембранного пространства перехвата Ранвье миелинизированных нервных волокон

5.2. Моделирование следовых потенциалов, регистрируемых у волокон с «закрытым» перехватом Ранвье в бескалиевом растворе.

5.3. Моделирование влияния изменений натриевой проводимости на следовую деполяризацию миелинизированных нервных волокон.

5.4. Моделирование продолжительной следовой деполяризации при изменении уровня мембранного потенциала.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Экспериментальное исследование и математическое моделирование длительной следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон"

Актуальность темы исследования. Потенциал действия (ПД) нерва (Erlanger J., Gasser Н., 1937; Lorente de No R., 1947), а также изолированных миелинизированных нервных волокон с интактным перехватом Ранвье (Ка-талымов Л.Л., 1974 а) сопровождается длительной (более 100 мс) следовой деполяризацией (СД). Она зарегистрирована также у немиелинизированных аксонов (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Narahashi Т., Yamasaki Т.,

1960). Происхождение длительной СД впервые было изучено у немиелинизированных гигантских аксонов кальмара (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956). Установлено, что возникновение СД связано с аккумуляцией выходящих во время спайка ПД ионов калия в примембранном пространстве (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956). Эти данные в дальнейшем были подтверждены для многих других безмякотных аксонов и послужили поводом для попыток обнаружения примембранного пространства и у миелинизированных нервных волокон. Впервые вопрос о наличии примембранного пространства у этого типа волокон был поставлен X. Мевесом (Meves Н., 1960,

1961), который пришел к заключению об отсутствии вокруг возбудимой мембраны миелинизированных нервных волокон такого пространства. Основанием для этого заключения послужили эксперименты, проведённые на одиночных перехватах Ранвье изолированных нервных волокон, у которых отсутствует длительная СД, а регистрируется лишь кратковременная СД, длительность которой не превосходила 2 - 4 мс (Meves Н., 1960, 1961; Ката-лымов Л.Л., 1974 а; 1976). В последующем продолжительная СД была обнаружена у одиночных перехватов Ранвье, если их оставляли невыделенными в нервном стволе (выделяли лишь межперехватный участок) (Каталымов Л.Л., 1974 а). Это вновь обратило исследователей к возможности объяснения СД с позиции гипотезы об аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье.

Параллельно продолжали разрабатываться и другие теории происхождения СД. В 80-е годы широкое распространение получила «ёмкостная» гипотеза, связывающая возникновение длительной СД с разрядкой интерно-дальной аксолеммы (Barrett E.F., Barrett J.N., 1982; Blight A.R., Someya S., 1985). На основе ёмкостной гипотезы авторы построили математическую модель (Blight A.R., 1985), состоящую из произвольных допущений и введения произвольных ёмкостных параметров миелиновой оболочки. Под влиянием новых экспериментальных фактов авторы сами стали критически относиться к этой гипотезе, а затем фактически отказались от неё (Barrett E.F., Morita К., Scappaticci К., 1988; David G. et al., 1995).

Продолжала разрабатываться и «натриевая» гипотеза (Shanes A.M., Grundfest Н., Freygang W., 1953; Ulbricht W., Flacke W., 1965; Honmou O. et al., 1994; Вергун O.H., 1994; Mclntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M., 2002), связывающая возникновение длительной СД с сохранением повышенной натриевой проницаемости после спайка.

Цель исследования. Экспериментальный анализ и математическое моделирование механизмов формирования следовой деполяризации в ин-тактных нервных волокнах.

Задачи исследования:

1. Оценить амплитудно-временные характеристики длительной СД миелинизированных нервных волокон с интактной структурой перехвата Ранвье.

3. При помощи математической модели (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964) оценить количество ионов калия, выходящих из нервного волокна во время генерации возбуждения и его влияние на СД.

4. Разработать математическую модель аккумуляции калия в примем-бранном пространстве перехвата Ранвье и оценить роль этой аккумуляции в создании длительной следовой деполяризации.

5. На математической модели оценить влияние параметров примем-бранного пространства на амплитуду и длительность СД.

Научная новизна. 1. Установлено, что в бескалиевом растворе следовая гиперполяризация одиночных нервных волокон с интактной структурой перехвата Ранвье при ритмической стимуляции уменьшается и заменяется суммарной деполяризацией. 2. Рассчитано количество ионов калия, аккумулируемого в примембранном пространстве перехвата Ранвье, ширина при-мембранного пространства и проницаемость диффузионного барьера, отделяющего это пространство от интерстициальной жидкости нерва. 3. Получено уравнение, описывающее изменение равновесного потенциала тока утечки при аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве. 4. На математической модели, дополненной уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве, установлено, что амплитуда СД зависит от ширины примембранного пространства, а её продолжительность -от проницаемости диффузионного барьера, отделяющего примембранное пространство от интерстициальной жидкости.

Положения, выносимые на защиту:

1. ПД одиночных нервных волокон с интактной структурой перехвата («закрытый» перехват Ранвье) сопровождается длительной СД. Продолжительность СД составляет в среднем 101.45 ± 37.83 мс, а амплитуда - 2.17 ± 0.52 мВ. СД суммируется в процессе ритмической стимуляции с образованием деполяризационного плато. Следовая гиперполяризация, регистрируемая у одиночных нервных волокон, омываемых бескалиевым раствором Рингера, в процессе ритмической стимуляции уменьшается, а затем заменяется суммарной следовой деполяризацией.

2. Математическая модель (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964), дополненная уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в при-мембранном пространстве, их диффузию в интерстициальную жидкость и сдвиг равновесного потенциала тока утечки, происходящий вследствие аккумуляции ионов калия, адекватно воспроизводит длительную СД.

3. Амплитуда следовой деполяризации зависит от ширины примембран-ного пространства, а её длительность - от проницаемости диффузионного барьера, отделяющего примембранное пространство от интерсти-циальной жидкости нерва.

Научно-практическая значимость. Важность установления природы СД и создания её математической модели определяется существованием тесной связи следовых потенциалов с экзальтационной фазой (Erlanger J., Gasser Н., 1937; Lorente de No R., 1947; Каталымов JT.Л., 1976), рекрутированием нервных волокон (Eng D.L., Kocsis J.D., 1987), с генерацией повторных ответов (Jones R.E. et al., 1983; Stansfeld C.E. et al., 1986), регуляцией выхода ней-рогормонов из нервного окончания (Stern J.E., Armstrong W.E., 1995; Li Z., Hatton G.H., 1997) и многими другими процессами периферической и центральной нервной системы. Моделирование механизмов действия различных веществ на следовые потенциалы может оказаться полезным для уточнения влияния этих веществ на ионные токи и ионные проводимости. Разработанная нами математическая модель может быть использована в учебном процессе для демонстрации влияния различных факторов на мембранный потенциал и ионные токи.

Апробация работы. Основные результаты доложены на ежегодных внутривузовских конференциях Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова (2002-2003 г.г.) а также на III научной конференции «Успехи современного естествознания» в г. Сочи (1-3 октября 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, включает 29 рисунков, 6 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 225 источников, из которых 186 - иностранных авторов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Глухова, Наталья Владимировна

выводы

3. Расчёты, выполненные на математической модели (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964) показали, что выход ионов калия на единицу площади мембраны, переносимых специфическим калиевым током, составляет 2.76-10" моль/см2за один потенциал действия. Количество калия, переносимого током утечки равно 2.29-10'" моль/см2. Суммарный выход К+ за импульс составляет 5.05-10 11 моль/см2. При полном устранении специфического калиевого тока в математической модели происходит эквивалентное увеличение тока утечки, поэтому суммарный выход ионов калия не изменяется.

4. Длительная следовая деполяризация воспроизводится математической моделью Франкенхаузера-Хаксли (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964) при её дополнении уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье и сдвиг равновесного потенциала тока утечки.

5. Регистрируемая в эксперименте СД воспроизводится моделью при ширине примембранного пространства 1.62-10"5 - 3.57-10"5 см и проницаемости диффузионного барьера 1-Ю"4 - 1 -10~5 см/с. Амплитуда СД на математической модели определяется шириной примембранного пространства, а длительность - проницаемостью диффузионного барьера.

138

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование проведено на одиночных нервных волокнах с интактной структурой перехвата Ранвье («закрытый» перехват). Определены амплитудно-временные характеристики длительной следовой деполяризации (СД). Амплитуда СД, регистрируемой в наших экспериментах на интактных нервных волокнах в среднем составила 2.17 ± 0.52 мВ, длительность - 101.45 ± 37.83 мс.

При стимуляции нервного волокна с частотой 10 имп/с СД не изменялась, а при частоте раздражения 50, 100 и 300 имп/с заметно суммировалась с образованием деполяризационного плато, причём, суммация была тем более выражена, чем с большей частотой стимулировалось нервное волокно. Факт суммации СД противоречит данным на одиночных нервных волокнах, полученных классическим способом (Meves Н., 1960, 1961; Каталымов Л.Л., 1976), и указывает на ослабление выходящего калиевого тока после спайка. Возникает предположение о том, не связано ли снижение калиевого тока у интактных нервных волокон с аккумуляцией калия с наружной стороны мембраны, а отсутствие длительной СД и её суммации у изолированных перехватов Ранвье, полученных классическим способом, с повреждением структуры перехвата, способствующей этой аккумуляции.

Для исследования вопроса о существовании аккумуляции ионов калия у интактных нервных волокон с «закрытым» перехватом Ранвье мы изучали влияние удаления ионов калия из омывающего раствора на следовые потенциалы. Оказалось, что если в нормальном растворе Рингера сразу после спайковой части потенциала действия регистрируется следовая деполяризация, то в бескалиевом растворе Рингера возникновению продолжительной СД предшествует кратковременная фаза следовой гиперполяризации (СГ). Амплитуда СГ в экспериментах колебалась от 1 до 6 мВ. СГ, наблюдаемая у одиночных нервных волокон с «закрытым» перехватом Ранвье в бескалиевом растворе, вызвана сохраняющимся некоторое время после спайка калиевым током (Hodgkin A.L., Huxley A.F., 1952 d; Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956; Ходоров Б.И., 1969), поэтому ослабление калиевого тока ведёт к снижению следовой гиперполяризации. Возможное увеличение концентрации калия с наружной стороны мембраны, вследствие его аккумуляции, таким образом, должно привести к уменьшению концентрационного градиента для калиевого тока, в связи с чем уменьшится калиевый ток, а значит и амплитуда СГ. Действительно, в процессе ритмической стимуляции амплитуда СГ уменьшается, а в ряде экспериментов полностью исчезает - на её месте развивается СД. Такой характер изменения СГ в ритмическом ряду свидетельствует о снижении концентрационного градиента для ионов калия, что, возможно, является следствием аккумуляции ионов калия с наружной стороны мембраны у нервных волокон этого типа. В тех случаях, когда следовая гиперполяризация исчезает, а на её месте развивается СД, дальнейшее изменение СД в ритмическом ряду соответствует таковому в нормальном растворе. Исходя из этого можно предположить, что в таких экспериментах в момент исчезновения СГ и появления на её месте СД концентрация калия с наружной стороны мембраны достигла уровня нормального раствора Рингера (2.5 ммоль); в этом случае вполне понятно, что дальнейшее изменение СД в ритмическом ряду будет таким же, как и у интактных нервных волокон, находящихся в нормальном растворе Рингера.

Для дальнейшего исследования вопроса о существовании аккумуляции ионов калия мы прибегли к математическому моделированию. В качестве основы нами использована математическая модель миелинизированных нервных волокон амфибий (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964). Данная модель построена на основании экспериментов, полученных не на интактных нервных волокнах, а на препаратах, полученных классическим способом, у которых, как известно, имеет место только кратковременная СД. Мы попытались воспроизвести на математической модели длительную следовую деполяризацию при помощи дополнения этой модели уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье, отделённом от интерстициальной жидкости диффузионным барьером.

Для того чтобы учесть в модели аккумуляцию ионов калия, необходимо знать количество ионов калия, выходящих из волокна во время импульса. Расчёт количества калия, проходящего через 1 см2 перехвата Ранвье за импульс, осуществлён нами на основании математической модели посредством интегрирования функции калиевого тока по времени. Далее мы приняли, что выходящий калий аккумулируется в примембранном пространстве перехвата Ранвье, объём которого приблизительно равен произведению площади возбудимой мембраны перехвата Ранвье на ширину примембранного пространства. Кроме того, концентрация калия в примембранном пространстве изменяется в результате диффузии ионов калия из примембранного пространства в интерстициальную жидкость нерва. Мы также дополнили математическую модель (Frankenhaeuser В., Huxley A.F., 1964) уравнением, описывающим эту диффузию (использовано уравнение, аналогичное выведенному в работе (Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L., 1956)). Такое дополнение модели позволило получить увеличение амплитуды СД, однако продолжительность её, несколько увеличившись, осталась на порядок меньше, чем регистрируется в экспериментах на нервных волокнах с интактной структурой перехвата Ранвье.

Причина отсутствия длительной СД на математической модели, дополненной уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве становится понятной при рассмотрении кинетики ионных токов. Оказалось, что дополнение модели уравнениями, описывающими аккумуляцию ионов калия в примембранном пространстве, приводит к существенному возрастанию тока утечки. Однако, исходя из литературных данных, увеличение концентрации калия с наружной стороны мембраны либо не сказывается на токе утечки (Attwell D., Dubois J.M., Ojeda С., 1980), либо приводит к его уменьшению (Dodge F., 1963; Moran N. et al., 1980), в связи с чем нет никаких оснований считать, что ток утечки может увеличиться при повышении концентрации ионов калия в примембранном пространстве.

В математической модели, разработанной Б. Франкенхаузером и А.Ф. Хаксли, не учитывается зависимость тока утечки от концентрации калия с наружной стороны мембраны, хотя сами авторы модели отмечали, что проводимость тока утечки меняется при варьировании концентрации калия в омывающем перехват Ранвье растворе. На основании экспериментов, демонстрирующих зависимость равновесного потенциала тока утечки от концентрации калия с наружной стороны мембраны (Dodge F., 1963), мы ввели в математическую модель уравнение такой зависимости. В результате этого нам удалось воспроизвести длительную СД, соответствующую как по амплитуде, так и по длительности зарегистрированной в экспериментах на интактных нервных волокнах. Этого удалось достичь при значении ширины примембранного пространства 1.62Т0"5 - 3.57-10"5 см и проницаемости диффузионного барьера МО"4 - 1Т0"5 см/с, что хорошо согласуется с расчётами, выполненными аналитически (Каталымов JI.JI., 1997; Каталымов JI.JL, Глухова Н.В., 2003). В результате исследования зависимости величины СД от ширины примембранного пространства и проницаемости диффузионного барьера, установлено, что амплитуда СД определяется шириной примембранного пространства, а длительность - проницаемостью диффузионного барьера. Математической моделью воспроизводится также суммация СД в процессе ритмической стимуляции нервного волокна, изменения следовых потенциалов в бескалиевом растворе, а также все экспериментальные данные, касающиеся влияния на длительную СД изменений натриевой проводимости и уровня мембранного потенциала, описанные в литературе. Таким образом, единственной гипотезой, на основании которой удаётся объяснить все экспериментальные данные является гипотеза об аккумуляции ионов калия в примембранном пространстве перехвата Ранвье.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Глухова, Наталья Владимировна, Ульяновск

1. Асладин О.В., Морнев О.А. Отражение сталкивающихся импульсов возбуждения // 2й съезд биофизиков России. М., 23 - 27 августа, 1999. - Т. 2.-С. 385-386.

2. Бахвалов И.В., Жидков Н.П., Кобельков Г.М. Численные методы. М., СПб.: Физматлит, 2000. - 622 с.

3. Бенькович Е.С., Колесов Ю.Б., Сениченков Ю.Б. Практическое моделирование динамических систем. СПб.: БХВ - Петербург, 2002. - 464 с.

4. Боровягин В.Л. Некоторые данные электромикроскопических исследований ультраструктуры периферических нервных волокон лягушки // Цитология. 1960. - № 2. - С. 138 - 143.

5. Бородин А.Н. Элементарный курс теории вероятностей и математической статистики. Сп.б.: Лань, 2002. - 256 с.

6. Вартанян Г.А. Проблема регуляции следовых процессов в норме и патологии //13 съезд физиологического общества И.П. Павлова. Алма-Ата, 1979.-Т. Г.- С. 78-79.

7. Вергун О.В. Следовая деполяризация миелинизированных нервных волокон: эффекты фармакологической модуляции натриевых и калиевых каналов: Дис. . канд. биолог, наук. Ульяновск, 1994. 177 с.

8. Вержбицкий В.М. Численные методы. Математический анализ и обыкновенные дифференциальные уравнения. М.: Высшая школа, 2001. -382 с.

9. Вержбицкий В.М. Основы численных методов. М.: Высшая школа, 2002. - 840 с.

10. Додж М., Стиксон К. Эффективная работа с Microsoft Excel 2000. -Сп.б.: Питер, 2002. 1056 с.

11. Заварыкин В.М., Житомирский В.Г., Лапчик М.П. Численные методы. -М.: Просвещение, 1991. 176 с.

12. Зефиров А.Л., Гафуров Б.Ш. Исследование кинетики ионных токов нервного окончания при неоднородном распределении плотностей ионных каналов // Биофизика. 1996. - Т. 41. - № 2. - С. 384 - 392.

13. Зефиров А.Л., Гафуров Б.Ш., Шакирьянова Д.М. Ионные токи двигательного нервного окончания мыши (электрофизиология и компьютерное моделирование) // Нейрофизиология. 1997. - Т. 1. - С. 70 - 78.

14. Карманов В.Г. Математическое программирование. М.: Физматлит, 2000.-263 с.

15. Каталымов. Л.Л. Особенности следовой деполяризации нерва и одиночных нервных волокон лягушки // Нейрофизиология. 1974 (а). - Т. 6. -№5. -С. 532-542.

16. Каталымов Л.Л. Влияние ритмического раздражения на следовые потенциалы нерва, лишённого эпи- и периневральных оболочек // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1974 (б). - № 1. - С. 6 - 11.

17. Каталымов Л.Л. К вопросу о происхождении следовой деполяризации нервных волокон // Физиол. журн. СССР. 1975. - Т. 61. - № 2. - С. 294 -298.

18. Каталымов Л.Л. Следовые потенциалы и следовые изменения возбудимости нерва и одиночных нервных волокон. Дис. . док. биологических наук. Ульяновск, 1976. 327 с.

19. Каталымов Л.Л. Возбудимость нервного ствола и одиночного перехвата Ранвье нервных волокон лягушки // Известия АН СССР. Серия биологическая. 1978. -№ 2. - С. 245-258.

20. Каталымов Л.Л. Ионы натрия не участвуют в генерации следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон // Доклады Академии Наук. 1995.-Т. 341,-№6.-С. 839-841.

21. Каталымов Л.Л. Следовые потенциалы и следовые изменения возбудимости нерва и одиночных нервных волокон. Ульяновск: Издательство УлГПУ, 1997.-288 с.

22. Каталымов JI.JI., Глухова Н.В. Некоторые характеристики примембранного пространства миелинизированных нервных волокон // Доклады Академии Наук. 2003. - Т. 388. - № 3. - С. 420 - 422.

23. Кожевников Ю.В. Теория вероятностей и математическая статистика. -М.: Машиностроение, 2002. 416 с.

24. Кремер Н.М. Теория вероятностей и математическая статистика. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2001. - 543 с.

25. Кудрявцев Е.М. Mathcad 8. М.: ДМК, 2000. - 319 с.

26. Максимова О.А., Балабан П.М. Нейронные механизмы пластичности поведения. М.: Наука, 1983. - 126 с.

27. Малышев А.Ю., Браваренко Н.И., Пивоваров А.С., Балабан П.М. Влияние уровня серотонина на пластически индуцированную инициацию ответов нейронов улитки // Высш. Нервн. Деят. 1997. - Т. 47. - № 3. - С. 553 -562.

28. Миронов С.Л. Модельное исследование механизмов ритмической активности нейронов млекопитающих // Нейрофизиология. 1984. - Т. 16. — № 4.-С. 445 -451.

29. Пеганов Э.М. Исследование процессов натриевой инактивации в перехвате Ранвье: Дис. . канд. биологических наук. Москва, 1973.

30. Савельев И.В. Курс общей физики. Электричество и магнетизм. М.: Астрель. ACT, 2002. - 336 с.

31. Сафонова Т.А. Следовые процессы в нейронах беспозвоночных животных: Дисс. . док. биол. наук. Спб., 2001. -390 с.

32. Смарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование. Идеи. Методы. Примеры. М.: Наука, 1997. - 300 с.

33. Тасаки И. (Tasaki I.) Проведение нервного импульса. М.: ИЛ, 1957. -186 с.

34. Тимин Е.Н., Ходоров Б.И. Анализ механизмов проведения нервных импульсов в стадию относительной рефрактерности на математическоймодели гигантского аксона кальмара // Нейрофизиология. 1971. - Т. 3. -№ 4.- С. 434-441.

35. Тихонов А.Н., Васильева А.Б., Свешников А.Г. Дифференциальные уравнения. М.: Наука, Физматлит, 1998. - 232 с.

36. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости. JL: Медицина, 1969. - 304 с.

37. Ходоров Б.И. Общая физиология возбудимых мембран. М.: Наука, 1975.-406 с.

38. Ходоров Б.И., Тимин Е.Н., Виленкин С .Я., Гулько Ф.Б. Теоретический анализ проведения нервного импульса по неоднородному аксону. I. Проведение через участок с увеличенным диаметром // Биофизика. 1969. -Т. 14.-С. 304-315.

39. Ходоров Б.И., Тимин Е.Н., Грилихес Р.И. Анализ механизмов проведения нервных импульсов во время относительной рефрактерности на математической модели миелинизированного нервного волокна // Нейрофизиология. 1972. - Т. 4. - № 2. - С. 201 - 207.

40. Adelman W.J., Fitzhugh R. Solution of the Hodgkin-Huxley equations modified for Potassium accumulation in a periaxonal space / Membranes Ions and Impulses. N.Y.: Bethesda, 1975. - P. 11 - 28.

41. Adelman W.J., Palti Y. The influence of external potassium on the inactiva-tion of sodium currents in the giant axon of the squid, Loligo pealei И J. Gen. Physiol. 1969 (a). - Vol. 53. - P. 685 - 703.

42. Adelman W.J., Palti Y. The effects of external potassium and long duration voltage conditioning on the amplitude of sodium currents in the giant axon of the squid, Loligo pealei // J. Gen. Physiol. 1969 (b). - Vol. 54. - P. 589 -606.

43. Adelman W.J., Palti Y., Senft J.P. Potassium ion accumulation in a periaxonal space and its effect on the measurement of membrane potassium ion conductance //J. Membrane Biol. 1973. -Vol. 13.-P. 387-410.

44. Arhem P., Frankenhaeuser B. DDT and related substances: effects on permeability properties of myelinated Xenopus nerve fiber. Potential clamp analysis // Acta Phisiologica Scandinavica. 1974. - Vol. 91. - P. 502 - 511.

45. Arhem P., Frankenhaeuser В., Moore L.E. Ionic currents at resting potentials in nerve from Xenopus Laevis. Potential clamp experiments // Acta Phisiologica Scandinavica. 1973. - Vol. 88. - P. 446 - 454.

46. Arhem P., Johansson S. A model for the fast 4-aminopyridine effects on amphibian myelinated nerve fibres. A study based on voltage-clamp experiments. // Acta Phisiologica Scandinavica. 1989. - Vol. 137. - P. 53 - 61.

47. Armstrong C.M. Time course of TEA+- induced anomalous rectification in squid giant axons // J. Gen. Physiol. 1966. - Vol. 50. - P. 491 - 503.

48. Armstrong C.M. Inactivation of the potassium conductance and related phenomena caused by quaternary ammonium ion injection in squid axons // J. Gen. Physiol. 1969. - Vol. 54. - P. 553 - 575.

49. Armstrong C.M. Interaction of tetraethylammonium ion derivatives with the potassium channels of giant axons // J. Gen. Physiol. 1971. - Vol. 58. - P. 413-437.

50. Armstrong C.M., Loboda A. A model for 4-aminopyridine action on К channels: similarities to tetraethylammonium ion action // Biophysical Journal -2001.-Vol. 81.-P. 895 -904.

51. Armstrong C.M., Swenson R.P., Taylor S.R. Block of the squid axon К channels by internally and externally applied barium ions // J. Gen. Physiol. -1982. Vol. 80. - P. 663 - 682.

52. Armstrong W.E. Morphological and electrophysiological classification of hypothalamic supraoptic neurons // Progress in Neurobiology. 1995. - Vol. 47. -P. 291 -339.

53. Asano Т., Hurlbut W.P. Effects of potassium, sodium and acid on the ionic movements that accompany activity in frog nerves // J. Gen. Physiol. 1958. -Vol. 41.-P. 1187- 1203.

54. Attwell D., Dubois J.M., Ojeda C. Fully activated potassium current-voltage relationship in the Ranvier node. Discrepancy between the two methods of analysis // Pfliigers Archiv. 1980. - Vol. 384. - P. 336 - 359.

55. Atwood H.L., Morin W.A. Neuromuscular and axo-axonal synapses of the crayfish opener muscul // J. Ultrastructur. Res. 1970. - Vol. 32. - P. 351 — 369.

56. Azouz Z.R., Jensen M.S., Yaari Y. Ionic basis of spike after-depolarization and burst generation in adult rat hippocampal CA1 pyramidal cells // J. Physiol. 1996. - Vol. 492. - P. 211 - 223.

57. Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons // J. Physiol. -1987.-Vol. 383.-P. 45-67.

58. Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: mechanism of the depolarizing afterpotential // J. Physiol. 1982. -Vol. 323.-P. 117-144.

59. Barrett E.F., Morita K., Scappaticci K.A. Effects of tetraethylammonium on the depolarizing after-potential and passive properties of lizard myelinated axons // J. Physiol. 1988. - Vol. 402. - P. 65 - 78.

60. Baylor D., Nicholls J.G. After-effects of nerve impulses on signaling in the central nervous system of the leech // J. Physiol. 1969. - Vol. 203. - P. 571 -589.

61. Bergman J. Analyse experimentale et interpretation de l'hyperpolarisation post-tetsnique de grenouille. Paris, 1973. - 184 p.

62. Betz W., Sakmann B. Effects of proteolytic enzymes on function and structure of frog neuromuscular junctions // J. Physiol. 1973. - Vol. 230. - P. 673 -688.

63. Bezanilla F., Perozo E., Stefani E. Gating of Shaker K+ channels. II. The components of gating currents and a model of channel activation // Biophys. J. -1994.-Vol. 66.-P. 1011 1021.

64. Bicknell R.J. Optimizing release from peptide hormone secretory nerve terminals // J. Experimental Biology. 1988. - Vol. 139. - P. 51 - 65.

65. Bicknell R.J, Leng G., Relative efficiency of neural firing patterns for vasopressin release in vitro // Neuroendocrinology. 1981. - Vol. 33. - P. 295 -299.

66. Blight A.R. Computer simulation of action potential and afterpotentials in mammalian myelinated axons: the case for a lower resistance myelin sheath // Neuroscience.- 1985.-Vol. 15.-№ l.-P. 13-33.

67. Blight A.R., Someya S. Depolarizing aflerpotential in myelinated axons of mammalian spinal cord // Neuroscience. 1985. - Vol. 15. - № 1. - P. 1 - 12.

68. Bliss T.V., Rosenberg M.E. Activity dependent changes in conduction velocity in olfactory nerve of tortoise // Pfliigers Arch. 1979. - Vol. 381. - P. 209 -216.

69. Bowe C.E., Kocsis J.D., Waxman S.G. The association of the supernormal period and the depolarizing afterpotential in myelinated frog and rat sciatic nerve // Neuroscince. 1987. - Vol. 21. - № 2. - P. 585 - 593.

70. Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.M., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibers: computed dependence on internode distance // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1977. - Vol. 40. - P. 769 - 774.

71. Brismar T. Slow mechanism for sodium permeability inactivation in myelinated nerve fiber of Xenopus laevis II J. Physiol. 1977. - Vol. 270. - P. 283 -297.

72. Brismar T. Potential clamp analysis of membrane current in rat myelinated nerve fibres// J. Physiol. 1980. - Vol. 298. - P. 171 - 184.

73. Brismar Т., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres // Acta Phisiologica Scandinavica. 1985. - Vol. 124. - P. 141 - 148.

74. Bromm В., Frankenhaeuser B. Numerical calculation of the response in the myelinated nerve to short symmetrical double pulses // Pfliigers Archiv. -1968. Vol. 299. - P. 357 - 363.

75. Bromm В., Frankenhaeuser В. Repetitive discharge of the excitable membrane computed on the basis of the voltage clamp data for the node of Ranvier // Pfliigers Archiv. 1972. - Vol. 332. - P. 21 - 27.

76. Bromm В., Ochs G., Schwarz F.R. Is tetraethylammonium chlorid a specific blocker of potassium channel? // J. Physiol. 1978. - Vol. 284. - P. 150P -15 IP.

77. Burg D. Untersuchungen am Ranvierschen Schnurring einzelner Taubennervenfasern // Pfliigers Archiv. 1970. - Vol. 317. - P. 278 - 286.

78. Chiu S.Y. Inactivation of sodium channels: second order kinetics. Myelinated nerve // J. Physiol. 1977. - Vol. 273. - P. 573 - 596.

79. Chiu S.Y., Ritchie J.M., Rogart R.B. and Stagg D. A quantitative description of membrane currents in rabbit myelinated nerve // J. Physiol. 1979. - Vol. 292.-P. 149- 166.

80. Clay J.R. Comparison of the effects of internal TEA+ and Cs+ on potassium current in squid giant axons // Biophys. J. 1985. - Vol. 48. - P. 885 - 892.

81. Clay J.R. Potassium ion accumulation slows the closing rate of potassium channels in squid axons // Biophys. J. 1986. - Vol. 50. - P. 197 - 200.

82. Clay J.R. Quaternary ammonium ion blockade of in nerve axons revisited. Open channel block vs. State independent block // J. Membrane Biol. 1995. -Vol. 147.-P. 23-34.

83. Clay J.R. Effects of permeant cations on K+ channel gating in nerve axons revisited//J. Membrane Biol.- 1996,-Vol. 153. P. 195 - 201.

84. Cole K.S. Dynamic electrical characteristics of the squid axon membrane // Arch. Sci. physiol. 1949. - Vol. 3. - P. 253 - 258.

85. Colquhoun D.? Hawkes A.G. A Q-matrix cookbook: how to write only one program to calculate the single-channel and macroscopic predictions for any kinetic mechanism // Single-Channel Recording. New York: Plenum Publishing Corp., 1995. - P. 589 - 633.

86. David G., Modney В., Scappaticci K.A., Barrett J.N., Barrett E.F. Electrical and morphological factors influencing the depolarizing after-potential in ratand lizard myelinated axons // J. Physiol. 1995. - Vol. 489. - № 1. - P. 141- 157.

87. Dodge F. A study of ionic permeability changes underlying excitation in myelinated nerve fibres of the frog. New York: The Rockefeller University, 1963.- 120 p.

88. Dodge F.A., Frankenhaeuser B. Membrane currents in isolated frog nerve fibre under voltage clamp conditions // J. Physiol. 1958. - Vol. 143. — P. 76 — 90.

89. Dodge F.A., Frankenhaeuser B. Sodium currents in the myelinated nerve fibre of Xenopus laevis investigated with the voltage clamp technique // J. Physiol.- 1959.-Vol. 148.-P. 188 -200.

90. Doyle D.A., Carbal J.M., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gullbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R.M. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // Science. 1998. - Vol. 280. -P. 69-77.

91. Dubois J.M., Bergman C. Potassium accumulation in the perinodal space of frog myelinated axons // Pflug. Arch. 1975. - Vol. 358. - P. 111 - 124.

92. Eaton D.G., Brodwick M.S. Effect of barium on the potassium conductance of Squid axon // J. Gen. Physiol. 1980. - Vol. 75. - P. 727 - 750.

93. Eng D.L., Kocsis J.D. Activity dependent changes in extracellular potassium and excitability in turtle olfactory nerve // J. Neurophysiol. 1987. - Vol. 57. -№ 3. - P. 740-754.

94. Erlanger J., Gasser H. Electrical signs of nervous activity. University of Pennsylvania, Press Philadelphia, 1937. - 221 p.

95. Fitzhugh R. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane // Biophys. J. 1961. - Vol. 1. - P. 445 - 466.

96. Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fibre // Biophys. J. 1962. - Vol. 2.-P. 11 - 21.

97. Frankenhaeuser В. Steady state inactivation of sodium permeability in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis II J. Physiol. 1959. - Vol. 148. - P. 671 -676.

98. Frankenhaeuser B. Quantitative description of sodium currents in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis II J. Physiol. 1960. - Vol. 151. - P. 491 -501.

99. Frankenhaeuser B. Delayed currents in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis investigated with voltage clamp technique // J. Physiol. 1962 (a). -Vol. 160.-P. 40-45.

100. Frankenhaeuser B. Instantaneous potassium currents in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis II J. Physiol. 1962 (b). - Vol. 160. - P. 46 - 53.

101. Frankenhaeuser B. Potassium permeability in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis II J. Physiol. 1962 (c). - Vol. 160. - P. 54 - 61.

102. Frankenhaeuser B. A quantitative description of potassium currents in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis I/ J. Physiol. 1963. - Vol. 169. - P. 424 -430.

103. Frankenhaeuser B. Computed action potential in nerve from Xenopus laevis 11 J. Physiol. 1965.-Vol. 180.-P. 780-787.

104. Frankenhaeuser В., Arhem P. Steady state current rectification in potential clamped nodes of Ranvier {Xenopus laevis) // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. -1975. Vol. 270. - P. 515 - 525.

105. Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L. The after-effects of impulses in the giant nerve fibres of Loligo // J. Physiol. 1956. - Vol. 131. - P. 341 - 376.

106. Frankenhaeuser В., Hodgkin A.L. The action of calcium on the electrical properties of squid axon // J. Physiol. 1957. - Vol. 137. - P. 218 - 244.

107. Frankenhaeuser В., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fibre of Xenopus laevis as computed on the basis of voltage clamp data // J. Physiol. 1964.-Vol. 171.-P. 302-315.

108. Frankenhaeuser В., Moore L.E. The effects of temperature on the sodium and potassium permeability changes in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis И J. Physiol. 1963 (a). - Vol. 169. - P. 431 - 437.

109. Frankenhaeuser В., Moore L.E. The specificity of the initial current in myelinated nerve fibres of Xenopus laevis. Voltage clamp experiments // J. Physiol. 1963 (b). - Vol. 169. - P. 438 - 444.

110. Frankenhaeuser В., Persson A. Voltage clamp experiments on the myelinated nerve fibers. // Acta physiol. Scand. 1957. - Vol. 42. - Suppl. 145. - P. 45.

111. Ganapathy N., Clark J.M. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fiber // Biophys. Journal. 1987. - Vol. 52. - P. 749 - 761.

112. Ghamari-Langroudi M., Bourque C.W. Caesium blocks depolarizing after-potentials and phasic firing in rat supraoptic neurons // J. Physiol. 1998. -Vol. 510.-P. 165 - 175.

113. Ghamari-Langroudi M., Bourque C.W. Ionic basis of the caesium-induced depolarization in rat supraoptic nucleus neurons // J. Physiol. 2001. - Vol. 536.-P. 797-808.

114. Goldman D.E. Potential, impedance, and rectification in membranes // J. Gen. Physiol. 1943. - Vol. 27. - P. 37 - 60.

115. Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibres; theoretical basis of the velocity diameter relation // Biophys. Journal. -1968.-Vol. 8.-P. 596-607.

116. Goldman L:, Schauf C.L. Quantitative description of sodium and potassium currents and computed action potentials in Myxicola giant axons // J. Gen. Physiol. 1973.-Vol. 61.-P. 361 -384.

117. Goldman-Rakic P.S. Cellular and circuit basic of working memory in prefrontal cortex of nonhuman primates // Prog. Brain Res. 1990. - Vol. 85. -P. 325 -336.

118. Goldstein S.A.N., Price L.A., Rosenthal D.N., Pausch M.H. Sequence correction for ORK1, a potassium-selective leak channel with two pore domains cloned from Drosophila melanogaster II Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. -Vol. 96-P. 318.

119. Goldstein S.A.N., Wang K.W., Ilan N., Pausch M. Sequence and function of the two P domain potassium channels: implications of an emerging superfa-mily // J. Mol. Med. 1998. - Vol. 76. - P. 13 - 20.

120. Greengard P., Straub R.W. After-potentials in mammalian non-myelinated nerve fibres // J. Physiol. 1958. - Vol. 144. - P. 442 - 462.

121. Haj-Dahmane S., Andrade R. Ionic mechanism of the slow afterdepolarization induced by muscarinic activation in rat prefrontal cortex // J. Neurophysiol. -1998.-Vol. 80.-N3.-P. 1197-1210.

122. Halter J. A., Clark J.W. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber // J. Theor. Biol. 1991. - Vol. 148. - P. 345 - 382.

123. Hille B. Potassium channels in myelinated nerve: selective permeability to small cations // J. Gen. Physiol. 1973. - Vol. 61. - P. 669 - 686.

124. Hille B. Ionic channels of excitable membranes. Massachusetts: Sinaur Associates Inc. Publishers Sunderland, 1992. - 606 p.

125. Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of Loligo // J. Physiol. 1952 (a). -Vol. 116.-P. 449-472.

126. Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo // J. Physiol. 1952 (b). - Vol. 116. - P. 473 - 496.

127. Hodgkin A.L., Huxley A.F. The dual effect of membrane potential on sodium conductance in the giant axon of Loligo // J. Physiol. 1952 (c). - Vol. 116.-P. 497-500.

128. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // J. Physiol. 1952 (d).-Vol. 117.-P. 500-544.

129. Hodgkin A.L., Huxley A.F., Katz B. Measurement of current-voltage relations in the membrane of the giant axon of Loligo // J. Physiol. 1952. - Vol. 116. -P. 424-448.

130. Hodgkin A.L., Katz B. The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid // J. Physiol. 1949. - Vol. 108. - P. 37 - 77.

131. Hodgkin A.L., Keynes R.D. The potassium permeability of giant nerve fiber // J. Physiol. 1955. - Vol. 128. - P. 61 - 88.

132. Holmgren M., Smith P.L., Yellen G. Trapping of organic blockers by closing of voltage-dependent K+ channels: evidence for a trap door mechanism of activation gating // J. Gen. Physiol. 1997. - Vol. 109. - № 5. - P. 527 - 535.

133. Honmou O., Utzschneider D.A., Rizzo M.A., Bowe C.M., Waxman S.G., Kocsis J.D. Delayed depolarization and slow sodium currents in cutaneous af-ferents // J. Neurophysiol. 1994. - Vol. 71. - № 5. - P. 1627 - 1637.

134. Hoppe D., Chvatal A., Kettenmann H., Orkand R.K., Ranson B.R. Characteristics of activity-dependent potassium accumulation in mammalian peripheral nerve in vitro//Brain Research. 1991. - Vol. 552. - P. 106- 112.

135. Horackova M., Nonner W., Stampfli R. Action potential and voltage clamp currents of single rat Ranvier nodes // Proc. Int. Union Physiol. Sci. 1968. -Vol. 7.-P. 198.

136. Horikawa Y. Simulation study on effects of channel noise on differential conduction at an axon branch // Biophys J. 1993. - Vol. 65. - P. 680 - 686.

137. Jack J.J.B. Electrophysiological properties of peripheral nerve / The peripheral nerve. London: Chapman and Hall, 1976. - P. 740 - 818.

138. Jensen M.S., Azouz Z.R., Yaari Y. Spike after-depolarization and burst generation in adult rat hippocampal CA1 pyramidal cells // J. Physiol. 1996. -Vol. 492-P. 199-210.

139. Jones R.E., Heron J.R., Foster D.H., Snolgar R.S., Mason R.J. Effects of 4-aminopiridine in patients with multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 1983. -Vol. 60.-P. 353-362.

140. Julian F.G., Moore J.W., Goldman D.E. Current-voltage relations in the lobster giant axon membrane under voltage clamp conditions // J. Gen. Physiol. -1962. Vol. 45. - P. 1217 - 1238.

141. Kandel E.R., Abel T. Neuropeptides, adenyl cyclase, and memory storage (comment) // Science. 1995. - Vol. 268. - № 5212. - P. 825 - 826.

142. Kandel E.R., Spenger W.A. Electrophisiology of hippocampal neurons II. After-potentials and repetitive firing // J. Neurophysiol. 1961. - Vol. 24. - P. 243 -259.

143. Keynes R.D., Lewis P.R. The sodium and potassium content cephalopod nerve fibers//J. Physiol. 1951. - Vol. 114. - P. 151 - 182.

144. Kim S., Kook H., Lee S.G., Park M.H. Synchronization and clustering in a network of three globally coupled neural oscillators // Int. J. Bifurcation and Chaos. 1998. - Vol. 8. - № 4. - P. 731 - 739.

145. Kirsch G.E., Yeh J.Z., Oxford G.S. Modulation of aminopyridine block of potassium currents in squid axon // Biophysical Journal. 1986. - Vol. 50. -P. 637 - 644.

146. Kocsis J.D., Malenka R.C., Waxman S.G. Effects of extracellular potassium concentration on the excitability of parallel fibers of the rat cerebellum // J. Physiol. 1983. - Vol. 344. - P. 225 - 244.

147. Kocsis J.D., VanderMaelen C.P. A supernormal period in central axons following single cell stimulation // Exp. Brain Res. 1979. - Vol. 36. - P. 381 — 386.

148. Kocsis J.D., Waxman S.G. Absence of potassium conductance in central myelinated axons // Nature. 1980. - Vol. 287. - P. 348 - 349.

149. Koles Z.J., Rasminsky M. A computer stimulation of conduction in demy-elinated nerve fibres // J. Physiol. 1972. - Vol. 227. - P. 351 - 364.

150. Kutta W. //Zeitschrift Math. Und Phys. 1901. -Bd. 46. - S.167.

151. Kuznetsov Y.A. Elements of applied bifurcation theory. N.Y.: Springer-Verlag, 1998.

152. Lehmann H.J. Die Nervenfaser / Mollendorff-Bargmanns Handbuch der mikroskopischen Anatomie. Vol. IV/4. - 1959. - 515 p.

153. Leppanen L., Stys P.K. Ion transport and membrane potential in CNS Myelinated Axons I. Normoxic Conditions // J. Neurophysiol. 1997. - Vol. 78. -P. 2086-2094.

154. Li Z., Hatton G.H. Reduced outward K+ conductance generate depolarizing after-potential in rat supraoptic nucleus // J. Physiol. 1997. - Vol. 505. - P. 95- 106.

155. Loboda A., Armstrong C.M. Resolving the gating movement associated with late transitions in К channel activation // Biophysical Journal. 2001. - Vol. 81.-P. 905-916.

156. Lopes C.M.B., Gallagher P.G., Buck M.E., Butler M.H., Goldstein S.A.N. Proton block and voltage-gating are potassium-dependent in the cardiac leak channel КспкЗ //J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 16969- 16978.

157. Lopes C.M.B., Gallagher P.G., Wong C., Buck M.E., Goldstein S.A.N. OATs: open, acid-sensitive, two P domain K+ channels from mouse heart // J. Biophys. 1998. - Vol. 74. - P. A44.

158. Lorente de No R. A study of nerve physiology // Studies from the Rockefeller institute for medical research. New York: The Rockefeller Institute for Medical Research, 1947. - Vol. 131. - 496 p. - Vol. 132. - 548 p.

159. Marmont G. Studies on the axon membrane. // J. cell. сотр. Physiol. 1949. -Vol. 34.-P. 351 -382.

160. Matthies H. Biochemical regulation of synaptic connectivity/ Memory and transfer information. N. Y., London. - 1973 (цит. по: Сафонова Т.A., 2001).

161. McCormack K., Joiner W.J., Heinemann S.H. A characterization of the activating structural rearrangements in voltage-dependent Shaker K+ channels. // Neuron. 1994.-Vol. 12.-P. 301-315.

162. Mclntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: influence of afterpotentials on the recovery cycle. // J. Neurophysiol. 2002. - Vol. 87. - P. 995 - 1006.

163. Meves H. Die Nachpotentiale isolierter markhaltiger Nervenfasern des Frosches bei Einzelreizung // Pflugers Archiv ges Phisiol. 1960. - Vol. 271. -P. 655-679.

164. Meves H. Die Nachpotentiale isolierter markhaltiger Nervenfasern des Frosches bei tetanischer Reizung // Pflugers Archiv ges Phisiol. 1961. - Vol. 272.-P. 336-359.

165. Moore J.M., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S., Najar-Joa M. Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters // Biophys. J. 1978. - Vol. 21. - P. 147 -160.

166. Moran N., Palti Y., Levitan E., Stampfli R. Potassium ion accumulation at the external surface of the nodal membrane in frog myelinated fibers // Biophys. J. 1980. - Vol. 32. - P. 939 - 954.

167. Narahashi Т., Yamasaki T. Mechanism of the after-potential production in the giant axons of the cockroach // J. Physiol. 1960. - Vol. 151. - P. 75 - 88.

168. Nicholson C. Dynamics of brain cell microenvironment // Neurosci. Res. Prog. Bull. 1980.-Vol. 18.-P. 183 -322 (цит. no: Hoppe D. etal., 1991).

169. Nonner W., Stampfli R. A new voltage clamp method / Laboratory techniques in membrane biophysics. Berlin: Springer-Verlag, 1969.

170. Ochs G., Bromm В., Schwarz J.R., A three-state model for inactivation of sodium permeability // Biochim. Biophys. Acta. 1981. - Vol. 645. - P. 243 -252.

171. Orkand R.K., Nicholls J.G., Kuffler S.W. Effect of nerve impulses on the membrane potential of glial cells in the central nervous system of amphibia // J. Neurophysiol. 1966. - Vol. 27. - P. 654 - 671.

172. Palti Y., Moran N., Stampfli R. Potassium currents and conductance // Biophys. J. 1980. - Vol. 32. - P. 955 - 966.

173. Parnas I., Segev I. A mathematical model for conduction of action potentials along bifurcating axons // J. Physiol. 1979. - Vol. 295. - P. 323 - 343.

174. Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M. Inhala-tional anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels // Nat. Neurosci. 1999. - Vol. 2. - P. 422 - 426.

175. Rashevsky N. Physico-mathematical aspect of excitation and conduction in nerves. / Cold. Spring. Harbor. Simp. 1936. -Vol. 4. - P. 90.

176. Raymond S.A., Lettvin J.Y. Aftereffects of activity in peripheral axons as a clue to nervous coding / Physiology and pathobiology of axons N. Y.: Raven Press, 1978. - P. 203 - 225. (цит. no: Eng D.L., Kocsis J.D., 1987).

177. Renaud L.P., Bourque C.W. Neurophysiology and neuropharmacology of hypothalamic magnocellular neurons secreting vasopressin and oxytocin // Progress in Neurobiology. 1991. - Vol. 36. - P. 131 - 169.

178. Ritchie J.M. Possible mechanisms underlying production of afterpotential in nerve fiber / Biophysics of physiological and pharmacological actions. -Washington: American association for advancement of science, 1961. P. 165 - 182.

179. Robertson J.D. The ultrastructure of nodes of Ranvier in frog nerve fibres // J. Physiol. 1957. - Vol. 137. - P. 8.

180. Runge C. // Math. Ann. 1898. -Bd. 46. - S.167.

181. Schoppa N.E., McCormack K., Tanuoye M.A., Sigworth F.J. Estimate of the total gating charge in Shaker potassium channels // Science. 1992. - Vol. 255.-P.1712- 1715

182. Schoppa N.E., Sigworth F.J. Activation of Shaker potassium channels. I. Characterization of voltage-dependent transitions // J. Gen. Physiol. 1998 (a).-Vol. 111.-P. 271 -294.

183. Schoppa N.E., Sigworth F.J. Activation of Shaker potassium channels. II. Kinetics of the V2 mutant channel. // J. Gen. Physiol. 1998 (b). - Vol. 111.-P. 295-311.

184. Schoppa N.E., Sigworth F.J. Activation of Shaker potassium channels. III. An activation gating model for wild-type and V2 mutant channels. // J. Gen. Physiol. 1998 (c). - Vol. 111. - P. 313 - 342.

185. Schwarz J.R., Bromm В., Spielmann R.P., Weytjens J.L.F. Development of Na inactivation in motor and sensory myelinated nerve fibers of Rana Escu-lenta II Pflugers Arch. 1983. - Vol. 398. - P. 126 - 129.

186. Schwarz J.R., Ulbricht W., Wagner H.H. The rate of action of tetrodotoxin on myelinated nerve fibres of Xenopus laevis and Rana Esculenta // J. Physiol. — 1973. Vol. 233. - P. 167 - 194.

187. Shanes A.M. Electrical phenomena in nerve. I. Squid Giant Axon // J. Gen. Physiol. 1949. - Vol. 33. - P. 57 - 73.

188. Shanes A.M. Potassium movement in relation to nerve activity // J. Gen. Physiol. 1951. - Vol. 34. - P. 759 - 807.

189. Shanes A.M., Grundfest H., Freygang W. Low level impedance changes following the spike in the squid giant axon before and after treatment with "veratrine" alkaloids // J. Gen. Physiol. 1953. - Vol. 3 7. - P. 3 9 - 51.

190. Shrager P. Ionic conductance changes in voltage clamped crayfish axons at low pH. // J. Gen. Physiol. 1974. - Vol. 64. - P. 660 - 690.

191. Sigworth F.J. The variance of sodium current fluctuations at the node of Ran-vier // J. Physiol. 1980. - Vol. 307. - P. 97 - 129.

192. Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibres: computed effect of myelin thickness on conduction velocity // Am. J. Physiol. 1970. - Vol. 219. - P. 1256- 1258.

193. Spear J.F., Moore E.N. Supernormal excitability and conduction in the His-Purkinje system of the dog // Circulation Res. 1974. - Vol. 35. - P. 782 -792.

194. Stampfli R. Electrophysiology and morphology of myelinated nerve fibers // Experienta. 1983. -Vol. 39.-№9.-P. 931 -935.

195. Stansfeld C.E., Marsh S.J., Halliwell J.V., Brawn D.A. 4-aminopyridine and dendrotoxin induce repetitive firing in rat visceral sensory neurons by blocking a slowly inactivating outward current // Neuroscience Letters. 1986. -Vol. 64.-P. 299-304.

196. Stern J.E., Armstrong W.E. Electrophysiological differences between oxytocin and vasopressin neurons recorded from female rats in vitro // J. Physiol. -1995.-Vol. 488.-P. 701 -708.

197. Stern J.E., Armstrong W.E. Changes in the electrical properties of supraoptic oxytocin and vasopressin neurons during lactation // J. Neuroscience. 1996. -Vol. 16.-P. 4861 -4871.

198. Stern J.E., Armstrong W.E. Sustained outward rectification of oxytocinergic neurons in the rat supraoptic nucleus: ionic dependence and pharmacology // J. Physiol. 1997. - Vol. 500. - P. 497 - 508.

199. Stockbridge N. Etiology of the supernormal period // Biophys. J. 1988. -Vol. 54.-P. 777-780.

200. Strichartz G.R. The inhibition of sodium currents in myelinated nerve by quaternary derivatives of lidocain // J. Gen. Physiol. 1973. - Vol. 62. - P. 37 -57.

201. Swenson R.P. Inactivation of potassium current in squid axon by a variety of quaternary ammonium ions // J. Gen. Physiol. 1981. - Vol. 77. - P. 255 -271.

202. Sykova E. Extracellular potassium accumulation in the central nervous system // Prog. Biophys. Mol. Biol. 1983. - Vol. 42. - P. 35 - 189 (цит. no: Hoppe D. et al., 1991).

203. Targ E.F., Kocsis J.D. Action potential characteristics of demyelinated rat sciatic nerve following application of 4-aminopyridine // Brain Research. 1986. -Vol. 363.-P. 1-9.

204. Teorell T. Membrane electrophoresis in relation to bio-electrical polarization effects // Arch. Sci. physiol. 1949. - Vol. 3. - P. 205 - 219.

205. Thompson S.H. Aminopyridine block of transient potassium current // J. Gen. Physiol.-1982.-Vol. 80.-P. 1-18.

206. Thompson S.H., Smith S.J. Depolarizing after-potentials and burst production in molluscan neurons // J. Neurophysiol. 1976. - V.39. - P. 153 - 157.

207. Tytgat J., Hess P. Evidence for cooperative interactions in potassium channel gating // Nature. 1992. - Vol. 359. - P. 420 - 423.

208. Ulbricht W., Flacke W. After-potentials and large depolarization of single nodes of Ranvier treated with veratridine // J. Gen. Physiol. 1965. - Vol. 48. -P.1035- 1046.

209. Waxman S.G., Swadlow H.A. Morphology and physiology of visual callosal axons: evidence for supernormal period in central myelinated axons // Brain Res. 1976.-Vol. 113.-P. 179- 187.

210. White M.M., Bezanilla F. Activation of squid axon K+ channels // J. Gen. Physiol. 1985. - Vol. 85. - P. 539 - 554.

211. Winkler J., Suhr S.T., Gage F.H., Thai L.J., Fisher L.J. Essential role of neo-cortical acetylholine in spatial memory //Nature. 1995. - Vol. 375. - P. 484 -487.

212. Yeh J.Z., Oxford G.S., Wu C.H., Narahashi T. Dynamics of aminopyridine block of potassium channels in squid axon membrane // J. Gen. Physiol. -1976.-Vol. 68.-P. 519-535.

213. Yoshimaga Т., Sano Y., Kawakami H. A method to calculate bifurcation in synaptically coupled Hodgkin-Huxley equations // Int. J. Bifurcation and Chaos. 1999. - Vol. 9. - № 7. - P. 1451 - 1458.

214. Yoshimura M., Polosa C., Nishi S. Noradrinaline-induced afterdepolarization in cat sympathetic preganglionic neurons in vitro // Brain Res. 1986. - Vol. 362.-P. 370-374.

215. Yoshimura M., Polosa C., Nishi S. Noradrinaline modifies sympathetic preganglionic neuron spike and afterpotential // J. Neurophysiol. 1987. - Vol. 57. -P. 1314- 1324.

216. Zagotta W.N., Aldrich R.W. Voltage-dependent gating of Shaker A-type potassium channels in Drosophila muscle // J. Gen. Physiol. 1990. - Vol. 95. -P. 29-60.

217. Zagotta W.N., Hoshi Т., Aldrich R.W. Shaker potassium channel gating. III. Evaluation of kinetic models for activation // J. Gen. Physiol. 1994. - Vol. 103.-P. 321 -362.

218. Zhou L., Chiu S.Y. Computer model for action potential propagation through branch point in myelinated nerves // J. Neurophysiol. 2001. - Vol. 85. - P. 197-210.

219. Zilberberg N., Ilan N., Gonzalez-Colaso R., Goldstein S.A.N. Opening and closing of KCNK0 potassium leak channels is tightly-regulated // J. Gen. Physiol. 2000. - Vol. 116.- P. 721 -734.

220. Zucker R.S. Excitability changes in crayfish motor neuron terminals // J. Physiol. 1974. - Vol. 241. - № 5. - P. 111 - 126.

221. Выражаю искреннею благодарность своему научному руководителю профессору Каталымову Леониду Лазаревичу за исключительное внимание к работе, помощь и ценные указания при организации и проведении экспериментов, подготовке и оформлении диссертации.

Информация о работе

Глухова, Наталья Владимировна
кандидата биологических наук
Ульяновск, 2004
ВАК 03.00.13

Диссертация

Экспериментальное исследование и математическое моделирование длительной следовой деполяризации миелинизированных нервных волокон - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы