Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Эколого-физиологические механизмы адаптации организма при имплантации гемобиосовместимых материалов

ВАК РФ 03.00.16, Экология

Автореферат диссертации по теме "Эколого-физиологические механизмы адаптации организма при имплантации гемобиосовместимых материалов"

На правах рукописи

СИДОРЕНКО Елена Сергеевна

Э1СОЛОГО-ФИЗНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ ГЕМО - И БИОСОВМЕСТИМЫХ МАТЕРИАЛОВ

(экспериментально-клиническое исследование)

Специальность 03.00.16 - экология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Москва, 2007

003053906

Работа выполнена в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева РАМН и на кафедре экологического мониторинга и прогнозирования экологического факультета Российского университета дружбы народов

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Бокерия JI.A.

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Агаджанян H.A. доктор медицинских наук, профессор Алшибая М.М. доктор медицинских наук, профессор Самко Ю.Н.

Ведущая организация - Факультет фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова

Защита диссертации состоится марта 2007 г. В 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.17 в Российском университете дружбы народов по адресу: 113093, Подольское шоссе, д. 8/5

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117923, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая,

Д.6.

Автореферат разослан "Л 9 февраля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного et доктор медицинских паук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В России с начала 90-х г.г. прошлого века, несмотря на заметное снижение объемов производства, экологическая ситуация в делом ухудшилась (Кочуров Б.И., 1994; Израэль К).А., Черногаева Г.М., 2001). Доля население, постоянно проживающего на экологически нарушенных территориях, достигает угрожающе высоких цифр, превышающих 70%. Из этого числа около 2С% живут в критически загрязненных зонах (Keller A.A., 1993), Основной причиной чрезвычайной актуальности этой проблемы является то, что интенсивное изменение окружающей среды под влиянием антропогенной деятельности оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на здоровье и заболеваемость населения и на условия его труда. (Агаджанян H.A., 2003; Винокуров Л.Н., 2000; I ичев Ю.П., 2002; Хата З.И., 2001).

Последние годы различными отечественными исследовательскими центрами отмечена большая скорость исчерпания функциональных компенсаторных резервов организма человека. На сегодняшний день накоплен достаточно обширный опыт влияния отрицательных экологических и социально-экономических факторов, имеющих неспсцифический характер отдаленных неблагоприятных проявлений. Эти факторы связаны с увеличением частоты различных нарушений, обусловленных перенапряжением основных регулятор; ¡ых систем организма, приводящих к патологии внутренних органов.

В мировых классификаторах насчитывается около 6 тысяч нозологических форм заболеваний более 80% из которых, тем или иным образом, связаны с действием неблагоприятных экологических факторов (Агаджанян H.A., 2005). Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди патологических состояний населения Земли.

Существуют многочисленные исследования, доказывающие, что в регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды наблюдается увеличение заболеваемости болезнями сердечно-сосудистой системы взрослого, и в первую очередь детского населения, обращаемости в лечебные учреждения по поводу этих заболеваний и показателей смертности от сердечно-сосудистой патологии.

При этом известно, что растущий детский организм наиболее чувствителен к действию отрицательных экологических факторов, кроме того, состояние здоровья детей в конечном итоге определяет здоровье популяции в целом (Дау-тов Ф.Ф., 2003).

Ежегодно растет объем хирургической помощи больным с пороками сердца, заболеваниями сосудов, коррекция которых требует применения искусственных протезов. К сожалению, существовавшая ранее тенденция консервативного лечения этих категорий больных пересмотрена и, как правило, проводится только как симптоматическое лечение, либо с целью предоперационной подготовки.

Таким образом, достаточно часто основным методом лечения является хирургический. Число пациентов, оперированных в 2003 г. по поводу сердечной патологии с заменой пораженного клапана на искусственный протез,

увеличилось на 17,8% по сравнению с 2002 г. и составило 11,9% от всего объема хирургической помощи при приобретенных пороках сердца (Бокерия Л.А., Гудкова P.A., 2003).

В 2000 г. в клиниках России произведено 4318 реконструктивных операций по поводу синдрома Лериша с использованием протезов кровеносных сосудов, что составило приблизительно 14% от всех оперативных вмешательств на артериальной системе.

Акцент внимания на данных видах сердечно-сосудистых заболеваний связан с тем, что значительный прогресс реконструктивной хирургии в этих областях был бы невозможен без широкого применения хирургами различных искусственных материалов, устройств и изделий, используемых для имплантации. При этом необходимо учитывать, что разработка и создание сосудистых протезов, искусственных клапанов сердца, шовного материала, катетеров и т. д. отечественного производства - могут существенно снизить стоимость хирургического лечения больных с патологией сердца и сосудов. А это в свою очередь расширит финансовые возможности сердечно-сосудистой хирургии в нашей стране, кош-рая в основном базируется на использовании высоких технологий и является одним из самых дорогостоящих видов помощи (цит. по Бокерии Л.А, Гудковой Р.Г., 2005).

Несомненно, что материал, используемый при изготовлении медицинского протеза, должен соответствовать той функции, которую он будет выполнять в организме. Однако, помимо четких инженерных требований, существуют и другие проблемы имплантации. При внедрении чужеродного материала в организме происходит мобилизация внутренних защитных механизмов для его отторжения. Те реакции на чужеродное тело, которые возникают при этом, связаны с вызовом огромного количества сложных процессов. Свертывание крови при контакте с чужеродным материалом, использованным в сосудистом протезе или искусственном клапане сердца (Шумаков В.И., 2004), резорбция кости вокруг металлических протезов бедра или стоматологического имплантага (Kon Masayuki, 1997; Stupp S.A., 1993 и др.), являются примерами процессов, все тонкости которых в настоящее время еще не выявлены. Из этих процессов отторжения нет других столь быстро приводящих к катастрофическим последствиям, как процессы, ответственные за свертывание кроВи на чужеродной поверхности (Holmes С.J., 1995). Быстрота развития тромбозов и тромбоэмболии и, как следствие, ге-модинамических и неврологических расстройств, приводит к инвалидизации больного и летальным исходам.

При выполнении реконструктивных операций на сердце и сосудах с использованием эксплантатов число тромботических осложнений (тромбозы или тромбоэмболии) колеблется от 2% до 42% (Затевахин Н.И., 1993; Подзол-ков В.П., 2003; Цукерман Г.И., 2000).

Таким образом, с одной стороны, с учетом частоты патологии, постоянно возрастают потребности кардиохирургов в новых конструкциях и изделиях из искусственных материалов, с другой стороны, продолжается постоянный поиск новых, более совместимых с организмом материалов.

Для того чтобы новые кандидатные материалы как можно быстрее и ус-

пешнее могли быть использованы в практическом здравоохранении, необходимо связующее звено между конкретной научной разработкой и промышленным выпуском изделий. Таким обязательным звеном являются эндоэкологические и медико-биологические исследования, позволяющие дать оценку материала по совместимости и адаптационным реакциям организма на чужеродный материал, выработать рекомендации по его дальнейшему усовершенствованию и использованию. Поэтому на настоящий момент являются актуальными вопросы разработки и совершенствования методов оценки материалов и изделий, контактирующих с кровью и адаптационных реакций организма на эксплантат.

Цель исследования - разработка комплексной системы оценки гемо- и биосовместимости искусственных материалов при их взаимодействии с организмом, а также анализ эндоэкологических особенностей адаптационных реакций пациента на имплантацию искусственных протезов.

Задачи исследования

1. Разработать количественный метод оценки тромборезистентности полимерных материалов в условиях ex vivo и методы оценки искусственных материалов, контактирующих с кровыо, в условиях in vivo. Исследовать адекватность последовательной оценки тромборезистентности материалов методами ex vivo и in vivo.

2. Изучить взаимосвязи количественных критериев метода ex vivo с состоянием физиологических систем организма, свойствами испытуемых поверхностей, а также между характером первичных стадий контакта искусственного материала с кровыо, его физико-хиьшческими и гемосовместимыми свойствами в условиях in vivo.

3. Оценить гемосовместкмые свойства ряда металлов: стали (сплава железа с углеродом марки 12x18 Н10Т), титана (марка ВТ 1-0), сплава алюминия с медью (марка ЛМГ-6) и определить пути повышения их тромборезистентности.

4. Исследовать тромборезнстентность жестких углеродных материалов, предназначенных для изготовления элементов искусственных клапанов сердца на примере углеситалла (марка У СБ-15) и гемо- и биосовместимые свойства материала карбип, предназначенного для изготовления углеродсодержащих сосудистых протезов и полотна манжет искусственных клапанов сердца.

5. Определить гемо- и биосовместимые свойства пористого фторсодержатцего материала «Витафлон», предназначенного для изготовления протезов кровеносных сосудов.

6. Исследовать биосовместнмые и бактерицидные свойства биодеградируемого шовного материала, полученного методом гетерофазной полимеризации, на основе полиамида, покрытого окрашенным сополимером N-винил-пиррелидона с бутилметакрилатом.

7. Изучить характер адаптационных реакций у кардиохирургических больных после операций аортокоронарного шунтирования и клапанного протезирования искусственными протезами для дальнейшей разработки индивидуальной программы применения средств ?* методов антистрессорной терапии.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Формирование врожденных и приобретенных заболеваний сердечнососудистой системы человека в значительной степени обусловлено экологически неблагоприятными факторами антропогенной деятельности.

2. Комплексное изучение гемо- и биосовместимости методами ex vivo и in vivo искусственных материалов, перспективных для использования в сердечнососудистой хирургии - необходимое связующее звено между конкретной научной разработкой и промышленным выпуском изделий.

3. Применение скрининговых методов исследований в условиях ex vivo дает предварительную оценку перспективных полимеров и позволяет обосновать количественные критерии тромборезистентности искусственных поверхностей.

4. Исследование искусственных материалов и изделий из них методами in vivo является необходимым этапом изучения в условиях, максимально приближенных к эксплуатационным, а также для выработки рекомендаций по их дальнейшему усовершенствованию.

5. При кардиохирургических вмешательствах открытого типа гематологические параметры крови являются отражением степени адаптации организма на ауто-трансплантат и эксплантат в соответствии с принципами эндоэкологии.

6. Обоснованность изучения характера адаптационных реакций кардиохирургических больных с эксплантатами для дальнейшей разработки индивидуальной программы применения средств и методов антистрессорной терапии.

Научная новизна Впервые осуществлен комплексный эколого-физиологический подход к решению проблемы изучения гемо- и биосовместнмых свойств искусственных материалов, на основании которого разработан и внедрен в практику ряд методов исследования ex vivo и in vivo, а также сформулированы требования к материалам, кандидатами для применения в сердечно-сосудистой хирургии.

Дано экспериментальное обоснование правомерности данного подхода, позволяющего проследить поведение материала на различных этапах его взаимодействия с кровью.

Разработана скрининговая оценка тромборезистентности материалов ех vivo, позволяющая определить скорость оседания тромбоцитов и характер тром-боцитарных отложений при контакте с нативной протекающей кровью. Экспериментально обоснованы количественные критерии степени тромборезистентности материалов, перспективных для длительного контакта с кровыо. ■

Показано, что данные, полученные для широкого ряда полимерных, углеродных и неорганических материалов методом ex vivo, коррелируют со степенью их гемосовместимости при длительном контакте с кровью.

В ряду металлов, исследовавшихся как основа каркасов искусственных клапанов сердца, показано, что предложенная методика позволяет оценить влияние степени шероховатости поверхности на тромборезистентность материала.

Установлены корреляционные связи основных показателей свертывающей системы крови со степенью адгезии тромбоцитов на чужеродных поверхностях, отражающие уровень тромборезистентности материалов.

Экспериментально определен уровень содержания карбина в полимере, при котором материал проявляет высокие тромборезистентные свойства, что защищено патентом.

Экологически чистая новая технология получения окрашенного биодегра-дируемого шовного материала с антимикробными свойствами защищена патентом РФ.

Впервые показано, что степень адаптации организма на трансплантат определяется гематологическими параметрами крови. Дана оценка характера адаптационных реакций кардиохирургических больных с целью дальнейшей коррекции их состояния.

Практическая значимость Методы, разработанные в диссертации, отражены в методических рекомендациях «Методы оценки биосовместимых свойств искусственных материалов, контактирующих с кровью» Минздрава РФ, в Международной программе rio комплексной оценке искусственных материалов IUP AC (International Union of Pu're and Applied Chemistry), Госстандартом России при разработке ГОСТ Р 10444 - 2000 isa протезы кровеносных сосудов. Применение данного комплекса методов позволило выявить материалы с повышенными тромборезистентными свойствами.

Углеродный материал углеситалл (марка УСБ -15) рекомендован в качестве запирающего элемента отечественных искусственных клапанов сердца «МИКС», «ЛИКС», «Карбоникс», «Мединж» и др.

Определен оптимальный уровень содержания карбина, при котором углеро-досодержащнй материал для полотна манжет искусственных клапанов сердца и протезов кровеносных сосудов проявляет высокие тромборезистентные свойства.

На основании проведенных испытаний выданы заключения и рекомендации для применения в клинике отечественных сосудистых протезов из пористого политетрафторэтилена («Витафлон»),

Оценка уровня адаптационных реакций кардиохирургических больных до и после оперативного вмешательства позволила выявить пациентов, находившихся в неблагоприятной зоне адаптации, что достоверно увеличивает длительность послеоперационного стресса и указывает на необходимость применения средств и методов антистрессорной терапии до операции и на госпитальном этапе послеоперационного периода.

Внедрение в практику

Методы, разработанные в диссертации, внедрены в лаборатории полимеров НЦ ССХ им А.Н. Бакулева РАМН как методы оценки гемо- и биосовместимых свойств полимерных материалов.

В настоящее время монолитный углеродный материал углеситалл (марка УСБ —15) используется в качестве запирающего элемента выпускаемых серийно искусственных клапанов сердца «МИКС», «ЛИКС», «Карбоникс», «Мединж».

По результатам изучения влияния уровня технологической обработки поверхности металлов на их тромборезистеные свойства были сформулированы

требования, которые внесены в технические условия изготовления металлических каркасов отечественных искусственных клапанов сердца.

Оценка гемо- и биосовместимых свойств материала карбин позволила обосновать технические условия с целью изготовления углеродсодержащих нитей для сосудистых протезов и полотна манжет искусственных клапанов сердца, отмеченных бронзовой медалью ВДНХ СССР. Полотно из данного материала в настоящее время применяется для изготовления манжет искусственных клапанов сердца «МИКС», «МИКС - Роскардикс», «Мединж».

Отечественные сосудистые протезы из пористого политетрафторэтилена («Витафлон») в настоящее время широко применяются в клинической практике.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на 1-й Международной конференции ИМЕКО "Проблемы измерений в медицине и биологии" (Суздаль, 1981), 26 Symposium on macromolecules "Polymers in medicine and biology" (Prague, 1984), III конференции Научно-учебного центра РУДН "Применение физико-химических методов исследования в науке и технике" (Москва, 1990), Объединенной конф. ангиологов "Отдаленные результаты трансплантации артерий и перспективы развития сосудистой трансплантологии" (Тбилиси, 1990), на 2-м научно- техническом семинаре "Гемо- и биосовместимые материалы" (Москва, 1990) , на Всесоюзном симпозиуме "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия" (Суздаль, 1991), на IX Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород , 1991), на 5"1 World Biomaterials Congress (Toronto, Canada, 1996), на 1П-м Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 1996), на Первой Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 1997), на Второй Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 1998), на 9th CIMTEC' 98 (Italy, Florence, 1998), на 3rd World Congress of Biomechanics (Sapporo, Japan,1998), на 15th European Conference on Biomaterials (Bordeaux , France, 1999), на Четвертой Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2000), на VI- м Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2000), на VIII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2002 ), на Седьмой Ежегодной сессии НЦ ССХ им А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2003), на IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), на X Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004), на XI Международной конференции "Новые медицинские технологии и квантовая медицина" (Москва, 2005), на 1-й Международной научно-практической конференции "Современные полимерные материалы в медицине и медицинской технике" (С-Петербург, 2005), на Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2006", (Москва, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 работ в форме статей и тезисов в журналах, трудах научных съездов и конференций (из них 14 в рецензируемых

журналах, утвержденных ВАК), а также 2 монографии «Сосудистые трансплантаты. История вопроса и перспективы развития», «Эндоэкологические реакции адаптации при имплантации гемо- и биосовместимых материалов» и 3 авторских свидетельства.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 263 страницах машинописного текста и состоит ил введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 214 отечественных и 280 иностранных источников, приложения. Работа содержит 22 таблицы, 66 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАВОТЫ Во введении изложено обоснование актуальности проведения исследований по теме диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследований, охарактеризована научная новизна и практическая значимость работы.

Глаза I представлена обзором литературы, в котором приводятся данные о том, что б перечне болезней цивилизации, сердечно-сосудистая патология заняла ведущее место среди причин смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения России.

До настоящего времени в отечественной литературе уделялось недостаточное внимание оценке влияния патогенетических факторов загрязнения окружающей среды на развитие болезней сердечно-сосудистой системы. Между тем необходимость такого рода исследований диктуется уже тем обстоятельством, что наиболее часто обсуждаемые факторы риска атеросклероза, облитерирующе-го эндартериита и ишемическсй болезни сердца составляют лишь около 50% всех факторов риска возникновения этой патологии (Roscnman K.D., 1979; Fine L.I., 1983). Загрязнения окружающей среды оказывают значительное влияние на развитие указанной патологии.

Имеются данные, свидетельствующие о влиянии атмосферных загрязнений сероуглеродом и СО на учащение случаев патологии и увеличение показателей смертности ог сердечно-сосудистых заболеваний (Yablokov A., Demin А., 1994; Gouveia N., Fletcher Т., 2000 и др.). Важно заметить, что выявленная взаимосвязь практически не зависит от социального статуса пациентов.

В этой связи следует согласиться с мнением И. М. Трахтенберга (1986) о том, что у нас до сих пор бытует недооценка роли химических загрязнений СО в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, в проводящихся клинических к эпидемиологических исследованиях распространенности факторов риска основных заболеваний сердечно-сосудистой системы химические вещества, как правило, мало упоминаются. Однако рассмотренные выше данные о патогенетическом влиянии химических загрязнителей окружающей среды на развитие патологии сердечно-сосудистой системы, а также то, что большая часть населения промышленных городов и сельской местности подвергается хроническому воздействию перечисленных выше поллютантов, дают достаточно оснований для рассмотрения их в качестве серьёзных факторов риска сердечнососудистых заболеваний.

В работе G.M. Howe (1980) говорится о связи загрязнения окружающей среды в индустриальных городах с ростом кардио- и цереброваскулярной патологии среди населения. По мнению автора, это является результатом недостаточной адаптации организма в данных условиях жизнедеятельности.

Основные результаты изучения распространенности на экологически неблагополучных территориях врождённых пороков развития (ВПР) показали, что в первую очередь, таковыми являются пороки сердца, требующие хирургической коррекции. В России ежегодно рождается около 10 тысяч детей с врожденными пороками сердца (ВПС), 30-50% из них — «критические», при которых оказание специализированной хирургической помощи показано в первые месяцы, а подчас, в первые часы жизни ребенка (Бокерия Л.А., Подзолков В.П., 2001).

Именно сердечной патологией обусловлено 50% ранней неонатальной и 20-25% - перинатальной смертности (Yagel S., 1997; Sharland G., 1997).

При сравнительном изучении распространённости ВПР в загрязнённых промышленных районах по сравнению с относительно «чистыми» исследователями был отмечен значительный их рост в ряде городов и регионов России. С помощью коэффициента детерминации было установлено, что комплексный показатель загрязнения атмосферного воздуха почти на 60% определяет рост ВПР.

Указывая на принципиальное значение использования показателя роста ВПР, J .Tremoliers (1976) подчеркивал, что ВПР следует расценивать, наряду с показателями внутриутробной смертности, в качестве основного критерия оценки влияния загрязнения окружающей среды.

Одним из основных методов лечения пороков развития сердца и сосудов остается хирургический. Значительный прогресс реконструктивной хирургии был бы невозможен без широкого применения различных искусственных материалов, используемых для имплантации. Наиболее частыми осложнениями реконструктивных операций на сердце и сосудах с использованием искусственных материалов, которые вступают в соприкосновение с кровью, являются тромбозы и тромбоэмболии (Давидович Л. с соавт., 1999; Покровский A.B., 1996 и др.).

Исследователям, занимающимся изучением полимеров, предполагаемых для имплантации в кровеносное русло больного, необходимо свести к минимуму негативное влияние на организм пациента искусственных материалов и провести их тщательную оценку и отбор. Поэтому на настоящий момент являются актуальными вопросы разработки и совершенствования методов оценки материалов и изделий, контактирующих с кровью. Синтетический материал и живой организм в любом случае претерпевают взаимное влияние, и основная цель всех разработок состоит в том, чтобы, сохраняя функциональность имплантированного материала, ограничить до минимума их отрицательное взаимовлияние.

В настоящее время к искусственным материалам, находящимся в контакте с организмом, с позиций эндоэкологии, предъявляется ряд определенных требований. Они не должны быть токсичными; оказывать канцерогенного действия; быть аллергенами; вызывать воспалительные реакции и провоцировать развитие инфекции, а также в течение предусмотренного срока эксплуатации сохранять функциональные свойства.

Внедрение искусственных материалов в сердечно-сосудистую хирургию значительно усложнило задачи перед исследователями, так как ко всем прежним добавлены важнейшие требования, связанные с самой реактивной средой организма - кровью. Такие материалы ие должны разрушать клеточные элементы крови; вызывать конформациопных изменений, денатурации и разло?кения белков и ферментов; нарушать электролитный баланс и вызывать отклонений в системе метаболизма и самое важное вызывать тромбозы и эмболии, т.е. быть максимально устойчивыми к тромбообразованшо.

Взаимодействие любых искусственных материалов с кровыо вызывает активацию ряда защитных систем организма, в том числе - активацию системы свертывпшш крени и приподит в большей или меньшей степени к образованию тромба на поверхности. Изучение процесса взаимодействия чужеродной поверхности с кровью привело исследователей к выводу, что тромбообразование на ней определяется характером адсорбции белков, реакцией клеточных элементов крови и активацией системы комплемента.

Согласно современным представлениям, не существует единой теории процесса тромбообразовапия на искусственной поверхности, что в значительной мере затрудняет работу экспериментаторов.

По современным представлениям, при исследовании взаимодействия чужеродной поверхности с кровыо, основными факторами, влияющими в конечном итоге, на ее гемоссвместимость, являются особенности строения и структуры используемых материалов, их физико-химические свойства, факторы гемодинамики. Немаловажную роль играют условия проведения экспериментов (in vitro, ex vivo, in vivo), использование цельной крови или ее компонентов (белки или форменные элементы), лекарств, антикоагулянтов, контакт с воздухом, методы измерения, а также вид экспериментального животного.

Представленное многообразие утверждений и заключений ярко указывает на многофакторность и сложность проблемы создания материалов, совместимых с кровыо, а также на использование разнородных по уровню методов исследования. Очевиден и тог факт, что все разработки данного направления лежат в смежных областях различных наук. Вопросы взаимоотношения искусственных имплантатов с организмом являются новой отраслью знаний эндоэ кол огни и могут успешно решаться лишь совместными усилиями представителей различных дисциплин - медицины, экологии, биологии, химии, техники.

Для исследователей одним из первых шагов на пути выяснения механизма взаимодействия крови с чужеродными материалами и прогнозирования их гемо-совместимости в реальных условиях является описание физико-химических свойств изучаемых материалов. Однако, несмотря на понимание важности этого шага, нередко приходится проводить анализ гемосовместимых свойств полимера, не имея в руках надежной информации о материале. К объективной причине «вынужденного незнания» его физико-химических свойств относится наличие на него патента, к субъективным - недостаточная оснащенность отечественных лабораторий, изучающих медицинские полимеры, необходимым оборудованием.

Таким образом, актуальность и важность обоснованного методологического подхода к оценке гемо- и биосовместимых свойств нмплантатов для всей проблемы медицинских материалов в целом является очевидной.

Результаты, полученные при механическом перенесении методов классической гематологии на область взаимодействия чужеродной поверхности с кровью в условиях in vitro, часто не подтверждались исследованиями in vivo. Поэтому в дальнейшем эти методы стали лишь подспорьем у исследователей, так как они давали информацию о состоянии свертывающей системы организма, что в большей или меньшей степени могло отразиться на характере взаимодействия искусственных материалов с кровыо. В результате потребовалась модификация методик классической гематологии с учетом взаимодействия материалов с кровью или ее компонентами в условиях in vitro, позволяющая связать определенные свойства полимера и свертывающей системы крови. Данная группа методов привлекает внимание исследователей своей доступностью, быстротой, а зачастую и дешевизной в качестве скрининг тестов. Однако, к сожалению, положительная оценка гемосовместимости образца полимера in vitro не является полной гарантией совместимости с кровыо изделия из данного материала. Все известные методы in vitro имеют ряд существенных недостатков: а) в пробирочных методах, как правило, используются или компоненты крови (клеточные и неклеточные), или стабилизированная кровь, которая нивелирует поведение испытуемых материалов; б) с помощью методов in vitro невозможно воспроизвести реальные гемодинамические условия, в которых возможно использование искусственного материала; в) использование стационарной крови изменяет скорость адгезии тромбоцитов и осаждения белков; г) в пробирочных методах при заборе крови происходит активация ее свертывающей системы; д) в ряде методов наблюдается контакт крови с воздухом; е) методы in vitro, как правило, (исключая многоступенчатую методику В.И. Севастьянова) характеризуют только определенный этап или фактор взаимодействия компонентов крови с поверхностью; ж) многообразие тестов in vitro не позволяет провести сравнительную оценку достоверности и эффективности получаемых с их помощью результатов.

Наряду с методами in vitro параллельно проводился интенсивный поиск и разработка разнообразных устройств и систем, при которых был бы возможен контакт исследуемых материалов с протекающей кровью.

Подключение различных устройств к кровеносному руслу животного придает методам ex vivo целый ряд достоинств, выгодно отличающих их от условий проведения опытов in vitro: а) циркуляция кровообращения, как одно из главных условий опытов, приближает их к реальному характеру взаимодействия материала с кровью; б) испытуемые материалы контактируют с нативной кровыо, в основном, без антикоагулянтов; в) данный вид экспериментов позволяет исключить контакт крови с воздухом.

Однако методы ex vivo имеют ряд недостатков: а) далеко не все виды материалов можно исследовать с помощью этих методов; б) в ряде экспериментов исследуемые образцы последовательно подключались к экстракорпоральному шунту, подвергая сомнению оценку степени трсмборезистентности каждого образца в отдельности; в) в некоторых опытах конструкция шунта создает большой

процент «дополнительной» чужеродной поверхности; г) подавляющее большинство экспериментов этой группы являются острыми, то есть время контакта образцов с кровью измеряется минутами (от 1 до 30); д) часть опытов имеют достаточно низкую производительность.

Очевидно, что ни опыты in vitro, im эксперименты ex vivo не могут воспроизвести всего сложного комплекса факторов, которые воздействуют па полимерный материал в организме и наоборот. Анализ литературных данных показывает, что, как правило, выводы о поведении материалов в организме, сделанные на основании какого-нибудь одного экспериментального теста, экстраполировались вплоть до возможности клинического применения. В связи с этим возникла необходимость разработки комплексной оценки взаимодействия материалов с кровью, состоящей из ряда последовательных тестов, включающих исследования в условиях ex vivo и in vivo. Характер адаптационных реакций пациентов после операций с применением клапанов сердца, кровеносных сосудов из искусственных материалов является важнейшим звеном изучения влияния материала на организм в целом.

Открытие Г. Селье стресса - общей неснецифической адаптационной реакции (ОНАР) - на действие разных по качеству экстремальных раздражителей -положило начало новому направлению в науке: изучению ОНАР организма (Se-!уе Н., 1936, 1956, 1970, 1973,1979, 1981). Концепция стресса долго оставалась одной из важнейших парадигм медицины' и биологии. В настоящее время общепризнанно, что хронический стресс вызывает снижение резистентности и является неспсцифической основой целого ряда болезней цивилизации, от сердечнососудистых до онкологических (Агзджанян H.A., Чижов А .Я., Ким Т.А., 2003; Агаджанян H.A., 2005).

В развитие этого направления были открыты качественно иные ОНАР, названные реакциями активации и тренировки (Гаркави Л.Х., 1968, 1969; Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1969). В отличие от стресса, они являются реакциями на «слабые» и «средние» раздражители и составляют основу нормы, обеспечивая активную резистентность организма к повреждающим факторам. В связи с этим появилась возможность подойти к управлению резистентностью путем вызова антистрессориых реакций с использованием обратной связи с организмом но сигнальным показателям реакций — соотношению форменных элементов лейко-граммы. Теория получила дальнейшее развитие после установления периодической закономерности ОНАР, заключающейся в том, что адаптационные реакции могут развиваться на разных уровнях реактивности (УР) организма в зависимости от абсолютной величины действующего фактора (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1975).

Совокупность известных функциональных состояний организма в зависимости от силы (количества) действующего фактора разделяется на 4 качественно различных основных структуры или ОНАР - тренировки, спокойной активации, повышенной активации, стресса - претерпевающие каждая топологически инвариантное преобразование на разных уровнях реактивности (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1975,1998). Каждое из этих состояний описывается характерным комплексом переменных: показателями альтернативных состояний эндокринной,

иммунной, нервной системы, энергетических процессов, совокупностями биофизических, биохимических, гематологических, гистологических, психофизиологических характеристик.

Таким образом, открытие Гаркави JI.X., Квакиной Е.Б. и Уколовой М.Н. доказывает, что анализ типа адаптационных реакций в клинике является весьма перспективным методом оценки состояния больного.

Глава 2. Объем исследований и изученные материалы. Первоначальная скрининговая оценка материалов проведена в 110 острых экспериментах ex vivo. Было выполнено 15 острых и 15 хронических опытов по имплантации колец в венозное русло, а также 5 острых и 37 хронических экспериментов по венозной пластике внутригрудного отдела каудальной вены собаки. Исследование биосовместимости и биоинертности материалов и изделий, проведенное путем их подкожной имплантации, выполнено в 65 экспериментах. Кроме того, изучение образцов материалов и сосудистых протезов с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) было проведено в 12 острых экспериментах.

Для клинической оценки адаптационных реакций у 135 пациентов до и после оперативных вмешательств по поводу аортокоронарного шунтирования (АКШ) и реконструктивных операций с имплантацией искусственного клапана сердца (ИКС) было выполнено 683 клинических анализа крови (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика объема пропеденных исследований _

Характер исследований Экспериментальные Клинические Всего

ex vivo in vivo

Скрининговая оценка материалов в тром-боцитарном тесте ex vivo 110 110

Имплантация искусственных монолитных колец в венозное русло экспериментального животного 30 30

Венозная пластика внутригрудного отдела каудальной вены экспериментального животного 42 42

Оценка биосовместимости и биоинертности материалов путем подкожной имплантации экспериментальным животным 65 65

Изучение образцов материалов и сосудистых протезов с помощью СЭМ 12 12

Клиническая оценка адаптационных реакций до и после оперативных вмешательств (кол-во пациентов/ кол-во исследований) 135/683 135/683

ИТОГО: 110 149 683 942

Характеристика контрольного материала. Введение в эксперимент контрольного материала и использование стандартизованных (относительных) показателей для характеристики процесса адгезии тромбоцитов не только уменьшает разброс экспериментальных данных, но и позволяет более корректно сравнивать результаты, полученные из опыта в опыт на разных животных. Фторопласт-4

(Ф-4) использовался нами в качестве контрольного материала потому, что из всех пластических масс Ф-4 является одним из наиболее инертных, химически стойких и широко применяемых в медицине материалов.

Характеристика жестких углеродных материалов. В работе изучен углеродный материал углеситалл (марка УСБ-15) (фирма производитель «Три Карбон», Москва), названный так авторами за схожесть с ситаллами его структуры и технологических принципов ее формирования (Волков Г.М. с соавт., 1970). При примерно равной плотности УСБ превосходит другой известный углеродный материал пиролитичсский графит по прочностным показателям в 1,5 раза. Микротвердость УСБ-15, составляет 125 кгс/мм", что позволяет обрабатывать материал обычным нуте?,; Углеситалл имеет однородную, мелкокристаллическую, изотропную структуру. Такая структура УСБ обуславливает высокие прочностные характеристики, износостойкость и химическую инертность. Отсутствие токсичности и высокая биологическая инертность позволили рассматривать этот материал как перспективный для изготог.леЕшя запирающих элементов ИКС и даже целых клапанов.

Характеристика металлов. Уже давно металлы привлекают внимание исследователей, как исходно прочные и достаточно инертные в организме материалы. В частности, для изготовления каркаса ИКС используются различные коррозионно-стойкие металлы — вначале сталь, а впоследствии более легкий титан. Клинический опыт применения протезов клапанов сердца, а также стентов показал, что значительный процент интра — и послеоперационных осложнений связан с отложением тромботических масс на металлических поверхностях. Помимо химической и биологической инертности важную роль играет степень инструментальной обработки поверхности металла Нам представлялось важным изучение изменения степени тромбогенности металлов в зависимости от класса чистоты их поверхности.

Характеристика углеродного материала карбин. Работами В.В.Коршака, А.М.Сладкова, В.И.Касаточктша, Ю.П.Кудрявцева (1968) была открыта третья модификация углерода, имеющая линейную структуру — карбин. Метод радиационной прививочной полимеризации из газовой фазы позволяет изменить природу и структуру синтетических материалов путем прививки на исходную полимерную поверхность полимеризующихся мономерных соединений. С помощью этого метода были получены композиционные привитые материалы (пленки, нити), основной комплекс механических и технологических свойств которых определяет исходная подложка, а биосовместнмость и тромборезистентность придает привитой углеродный компонент в форме карбина. Такая модификация полимера позволила получить материалы, содержащие различное количество карбина (от 1 до 30 массовых частей исходного полимера).

Характеристика микропористого политетрафторэтилена «Витафлон». Появление на рынке протезоз из пористого политетрафторэтилена (ПТФЭ), выпускаемых под маркой «Gore-Tex» (технология фирмы «W.L.Gore & Associated, Inc.»), которые начали применяться при замещении артерий с достаточно хорошими результатами, явилось важным шагом в улучшении результатов протезирования сосудов. В 1994 году фирма «Экофлон» (Санкт-Петербург) впервые в

Российской Федерации разработала технологию получения сосудистых протезов подобного типа под фирменным названием «Витафлон». Протезы из пористого ПТФЭ мягкие и в большей степени, чем текстильные, напоминают естественный кровеносный сосуд. Особенности пористой структуры ПТФЭ являются важным фактором, воздействующим на процесс воспаления и последующего формирования капсулы вокруг материала.

Стендовые испытания, а также исследования в условиях живого организма новых моделей искусственных протезов кровеносных сосудов, проведенные в рамках данной работы, послужили основой разработки Российского Государственного Стандарта на протезы кровеносных сосудов — ГОСТ Р 51566 - 2000.

Характеристика окрашенного шовного материала с антимикробным покрытием. Шовный материал относится к разряду инородных тел, которые остаются после операции в организме пациента. Соответственно, важным аспектом является его биосовместимость, влияние на процессы заживления раны, гак как реакция на шовный материал окружающих тканей не в последнюю очередь определяет исход операции. В связи с этим актуальна разработка новых шовных нитей для современных хирургических вмешательств. В лаборатории полимеров ШДССХ им. А.Н.Бакулева РАМН совместно с сотрудниками кафедрЫ химии полимеров МАТХТ им. М.В. Ломоносова разработан антимикробный шовный материал, который представляет собой полиамидные нити, покрытые окрашенным сополимером N-винилпирролидона с бутилметакрилатом. Нити отличаются высокой прочностью и интенсивностью окрашивания, что обеспечивается их синтезом методом гетерофазной полимеризации, а также условиями окрашивания, создающими прочное связывание красителя с полимерной композицией. В качестве антисептика и бактерицидного средства в нитях присутствует хлоргексидин биглюконат.

Характеристика экспериментальных животных. Все эксперименты проведены на беспородных собаках обоего пола массой 10-15 кг. Для получения количественной оценки степени тромбогенности искусственных материалов изучались тромбоциты этих животных. Форма и ультраструктура тромбоцитов собаки аналогична структуре тромбоцитов человека (Симбирцев С.А. с соавт., 1981). Адгезия: тромбоцитов, время свертывания крови собак незначительно выше человеческой, а агрегация и реакция высвобождения тромбоцитов эквивалентны тем же параметрам у человека (Bruck S., 1982).

Характеристика материалов клинических исследований. Исследование характера адаптационных реакций проведены у 135 человек мужчин и женщин, которые были распределены на 2 группы (табл. 2). В 1-ю группу (группу сравнения), вошли 72 пациента, страдающие ишемической болезнью сердца (ИБС), которым произведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) ауто-трансплантатами. Во П-ю, основную группу включены 63 человека, которым была выполнены реконструктивные операции по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца (ПС) с имплантацией искусственных клапанов сердца (ИКС).

Характеристика групп пациентов

Группы пациентов п Мужчин Женщин п(%) Количество исследований, п Средний воз-раст(М±ш), лет

1-я группа, ИБС 72 64 (88,9) 8(10,1) 381 55,4 ± 0,9

И-я группа, ПС 63 37 (58,7) 26 (41,3) 302 45,5 ± 1,2

У 58 пацнептоз (80,6%) 1-й группы установлена стенокардия (СТ). СТ напряжения у 46 (63,9%), СТ напряжения и покоя - у 12 пациентов (16,7%). 56 пациентов (77,8%) имели постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертеи-зия IÍ-III стадии наблюдалась у 34 пациентов (47,2%). Большая часть больных относились к III (33 пациента, т.е. 45,8%) и IV (19 пациентов, т.е. 26,4%) функциональным классам (ФК) по NYHA (классификация сердечной недостаточности Нью-йоркской ассоциации кардиологов).

У пациентов И-й группы в подавляющем большинстве случаев этиологическим факгором поражения клапанов сердца был ревматизм - 48 человек (76,2%). У 8 (12,7 %) пациентов имелся первичный или вторичный инфекционный эндокардит одного или нескольких клапанов. У 6 (9,5 %) пациентов — врожденные пороки сердца. Из них 4 пациента с 2-х-створчатым аортальным клапаном, 1 пациент после радикальной коррекции атриовентрикулярного канала, у 1

- пролапс митрального клапана. У 1 пациента после травматического отрыва хорд митрального клапана сформировалась его недостаточность, и был поставлен диагноз посттравматический приобретенный порок сердца. Преобладающее большинство пациентов (36) относилось к III (57,1%) и IV (22 пациента, т.е. 40%) функциональным классам (Ф1С) по NYHA. У 42 пациентов (66,7%) имелась патология митрального или аортального клапанов сердца, у остальных 21 пациента (33,3%) - поражение как митрального, так и аортального клапанов.

Таким образом, подавляющее большинство пациентов обеих групп относилось к III и IV функциональным классам сердечной недостаточности по классификации Ныо-йоркской ассоциации кардиологов.

Глава 3. Изучение гсмососксстпмости искусственных материалов г» условиях эксперимента ex vivo, В основу системы комплексного исследования искусственных материалов, предназначенных для контакта с кровью, положены следующие подходы:

- создание комплекса методов оценки материалов, позволяющего проследить взаимодействие с кровью от первоначального, кратковременного до длительного контакта с ней;

- методы оценки материалов должны проводиться в условиях, максимально приближенных к живому организму, т.е. ex vivo и в живом организме - in vivo;

- разработка производительного метода оценки материалов, позволяющего выработать количественные критерии тромборезистентности и установить корреляционные связи с показателями свертывающей системы крови;

- использование крови одного вида животного, т.е. имеющую одинаковый гемо-статический потенциал.

На первом этапе для скринингового отбора был разработан и экспериментально обоснован метод ex vivo - «тромбоцитарный тест» (ТТЕСТ), изучающий степень адгезии и морфологию тромбоцитов на материалах. Тромбоциты являются одним из главных факторов активации свертывающей системы крови. Адгезия пластинок на искусственную поверхность легко поддается визуализации и подсчету. Показателем тромбоцитарного теста являлось среднее число тромбоцитов на 30 полях поверхности образца площадью 8000 кв. мкм каждое.

Эти опыты позволили получить количественную оценку степени тромбо-генности исследуемых материалов на самых ранних этапах взахшодействия с на-тивной, протекающей кровью. В дальнейшем на основе компьютерной обработки экспериментальных данных были установлены корреляционные связи степени адгезии тромбоцитов на чужеродной поверхности с рядом показателей свертывающей системы крови (ССК) экспериментального животного: временем свертывания крови, реакцией рекальцификации (РРЕК), тромбиновым временем (ТРВР), количеством тромбоцитов (ТМБЦ), количеством фибриногена (ФГЕН) и данными тромбоэластографии (ТЭГ). Введенное нами понятие матрицы тром-борезистентности (МТ), описывает «отклик» ССК на поверхностные свойства материала. Естественно, что для материалов с высокими тромборезистентными свойствами элементы МТ не должны удовлетворять t- критерию, что свидетельствует об отсутствии корреляционной зависимости ТТЕСТа от параметров ССК. Кроме того, это еще один количественный критерий тромборезистентности, отражающий степень активации ССК чужеродной поверхностью и устанавливающий связи между свойствами искусственного материала и активацией ССК.

Для проведения исследований было разработано устройство, с удобной и легкой сборкой и разборкой камер, позволяющее одновременно испытывать 10 образцов различных, практически, любых материалов, избегая при этом контакта образцов с воздухом.

Время экспозиции нами было определено эмпирически, так как отрезок времени для изучения адгезии клеток должен быть лимитирован периодом формирования монослоя адгезированных пластинок без образования агрегатов.

Для определения количества адгезированных тромбоцитов на поверхности материала, окрашенных флюорохромом - акридином оранжевым, мы использовали метод люминесцентной микроскопии, для анализа морфологии адгезированных пластинок - метод СЭМ.

Глава 4. Методология исследования искусственных материалов in vivo

Экспериментальное изучение искусственных материалов in vivo. Несмотря на то, что эксперименты in vivo достаточно часто трудоемки и дорогостоящи, по нашему убеждению, такие опыты необходимы для получения достоверных данных о гемо- и биосовместимых свойствах материалов. Поэтому после первоначальной скрининговой оценки материалы с низким показателем тромбоцитарного теста подвергали исследованию в живом организме. При этом выбраны следующие модели: полый цилиндр ддя испытания монолитных материалов,

сосудистый протез для испытания волоконных и эластичных материалов, изучение которых проводилось в одинаковых условиях - во внутригрудиом отделе каудаиьной вены собаки. Для изучения степени биосовместимости и инертности образны неследуемых материалов имплантировали подкожно.

Для создания жестких гемодянамичесхих условий и изучения процесса вживления для обеих моделей наиболее корректной является имплантация в венозную систему во внутригрудной отдел каудальнон вены (ВГОКВ). Отметим, что в венозном русле скорость кровотока значительно ниже, чем в артериальном.

В некоторых случаях для изучения процесса вживления сосудистых протезов малого диаметра, что является одной ю сложных задач разработки и применения эксплантатов, мы имплантировали их б сонные I! бедренные артерии экспериментального животного. Через определенные сроки материалы в виде сосудистых протезов и образцов после подкожной имплантации извлекали и подвергали гистологическому и гистохимическому исследованию с целью изучения интенсивности клеточной реакции, васкуляризации капсулы и уровня обмена в ней.

Изучению с помощью СЭМ подвергались образцы сосудистых протезов после 1 -минутной экспозиции в венозном русле с целью получения качественной характеристики степени морфологических изменений клеточных и белковых компонентой крови на внутренней поверхности протеза. Дня этих целей была разработана методика подготовки и имплантации образцов протезов к исследованию с помощью СЭМ.

Методика оценки характера адаптационных реакций оперированных больных. Для оценки состояния гомеостаза был использован метод Л.Х.Гаркави с соавт., (1998), еиерзые примененный авторами для определения неспецифической противоопухолевой резистентности организма на этапах лечения злокачественных новообразований. С этой целью у больных проводился анализ клеток периферической крови. Тип реакции определялся по процентному содержанию лимфоцитов в формуле кроки и их соотношению с сегмеитоядерными нейтрофи-лами. Остальные форменные элементы белой крови и общее число лейкоцитов являлись дополнительными признаками реакций, свидетельствующими об их полноценности.

В основу метода Л.Х.Гаркави с соавт., (1979) положена классификация реакций адаптации со стороны кропи соответственно силе вызывающего их раздражителя. К примеру, при стрессе в лейкоцитарной формуле процентное содержание лимфоцитов менее 20% (яимфопенпя) при остром стрессе - анэозино-филия и лейкоцитоз, при хроническом - содержание эозинофилов и лейкоцитов может быть и сниженным, и повышенным, и нормальным. По количеству эозинофилов можно судить об активности глюкокортикоидной функции коры, надпочечников (Л.Х.Гаркави, А.К.Мацанов, 1973).

Согласно этой классификации, общая неспецифическая реакция адаптации на слабые раздражители названа реакцией «тренировки» (РТ), а реакция на раз дражители средней силы - реакцией «активации», которая подразделяется на реакцию «спокойной» (РСА) я «повышенной активации» (РИА). Реакции стрес-

са, возникающие в ответ на сильные раздражители, подразделяются на реакции «хронического стресса» (ХС), реакции «острого стресса» (ОС). На чрезмерно сильный раздражитель развивается реакция «переактивации» (РП). Реакции «активации» и «тренировки» являются физиологическими, в то время как реакции стресса и переактивации - неспецифической основой для развития патологических процессов.

Методы оперативных вмешательств исследованных групп пациентов.

Операция аортокоронарного шунтирования (АК111). Срединная стерно-томия. Выполнение множественной реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК) и умеренной гипотермии. Все пациенты имели 2-^-4 сосудистое поражение коронарных артерий. В качестве шунтов использованы как венозные (73), так и артериальные аутотрасплантаты (93). В качестве артериальных шунтов использовали внутреннюю грудную и лучевую артерии. Венозными шунтами служили поверхностные вены бедра и голени. Среднее количество шунтов у одного пациента составляло 2,7±0,3.

Операция аортального и митрального протезирования. Срединная стер-нотомия. ИК по стандартной методике с раздельной канюляцией полых вен и умеренной гипотермией. Аорта пережималась и поперечно вскрывалась. Аортальный клапан иссекался и имплантировался искусственный клапан сердца (ИКС). Доступ к митральному клапану осуществлялся через левое предсердие. Разрез предсердия позади межпредсердкого валика. Митральный клапан иссекался и имплантировался ИКС.

Больным были имплантированы дисковые ИКС «ЭМИКС» и «МИКС» (производство ООО «Роскардиоинвест», Москва). Протезы «ЭМИКС» были имплантированы 7(11,1%) пациентам: в аортальной позиции 3 пациентам (4,8%), в митральной - 3 пациентам (4,8%) и у 1 больного было выполнено двойное протезирование. Протезы клапанов «МИКС» были имплантированы 56 пациентам (88,9%). Аортальное протезирование выполнено 8 пациентам (12,7%), митральное - 31 пациенту (49,2%) и двойное протезирование - 17 пациентам (27%).

Статистическая обработка результатов исследований. Статистическая обработка осуществлялась с использованием лицензированного пакета программ ЯТАТ!8Т1СА. Было установлено, что для всех исследованных материалов распределение параметров тромбоцитарного теста являлось нормальным с надежностью не ниже 95%. Для установления корреляционных связей между данными тромбоцитарного теста и показателями ССК использовали 1 — критерий. Какой-либо статистически значимой зависимости показателей ССК с полом, весом и возрастом экспериментального животного выявлено не было.

Глава 5. Результаты исследования.

Результаты исследования контрольного материала Ф-4. По данным экспериментов, в которых было испытано 25 образцов Ф-4, средний показатель ТТЕСТа составлял 14,6±2,5 тромбоцитов. В табл. 3 представлена матрица тром-борезистентности для Ф-4. Из таблицы видно, что отсутствует корреляционная зависимость показателя ТТЕСТа от основных параметров ССК. Имеется заметная корреляционная зависимость лишь от ТМБЦ в крови (г= 0,61 ).

Матрица тромборезистентности для фторопласта-4 __(п = 25, г > 0,4 при Р < 0,05) ____

ТМБЦ ФГЕН ТРВР РРЕК

ТТЕСТ 0,61 -0,21 0,05 -0,16

Показатели ТЭГ

И К МЛ, МЛ2 а

ТТЕСТ -0,39 -0,40 0,35 0,28 0,19

Здесь Р - надежность коэффициента корреляции (не ниже 0,05), при которой для нашей системы достоверны все г >0,4.

Факт отсутствия связи показателя ТТЕСТа с большинством параметров ССК свидетельствует о том, что Ф-4 проявляет удовлетворительные тромборези-стентные свойства и может быть использован как контрольный материал.

Результаты комплексного исследования монолитного углеродного материала - углеснталла. В ТТЕСТе нами были исследованы 25 образцов одной промышленной серии УСБ-15. Среднее значение величины ТТЕСТа составило 4,0±1,8. Корреляционной зависимости ТТЕСТа с показателями ССК не обнаружено (см. табл. 4), что свидетельствует о слабой степени активирующего действия со стороны материала на процессы коагуляции.

Таким образом, на основании результатов статистической обработки и корреляционного анализа экспериментальных данных установлено, что данный материал обладает высокой тромборезистентностью.

Таблица 4

Матрица тромборезистентности для УСБ-15 ___(п - 25, г >0,4 при Р < 0,05)_

ТМБЦ ФГЕН ТРВР РРЕК

ТТЕСТ 0,07 -0,32 -0,40 -0,11

Показатели ТЭГ

Р к МА! МА2 а

ТТЕСТ -0,30 -0,04 -0,08 -0,31 -0,19

Изучение степени тромбогенности УСБ-15 было продолжено при испытании колец из этого материала в условиях реального кровотока в острых и хронических экспериментах на сроках от 2 часов до 4 месяцев 18 дней, которые показали высокие тромборезистептиые свойства материала.

Основным важным результатом этого раздела работы явились рекомендации углеситалла в качестве запирающего элемента ныне серийно выпускаемых отечественных ИКС «МИКС», «ЛИКС», «Карбоникс», «Мединж».

Результаты исследования металлов при их взаимодействии с кровью. Образцы материалов были изготовлены в виде дисков и цилиндров, испытуемая по-

верхность которых была обработана по двум классам шероховатости - V 9 и VI1. ¡5 ТТЕСТе было исследовано по 18 образцов Р 9 и ! каждого вида металла. Результаты экспериментов представлены в табл. 5.

Таблица 5-

Средние показатели тромбоцитарного теста на металлах 9 и 11 классов чистоты

поверхности

а 9 класс ® 11 класс

Сшь (мариа 12* Тмгак (марка Сплав алюминия с Фгоропларм !5 Н10Т) ВГ1-0) меаьв(марка (контроль)

АМГЧ})

Вив металла

Как следует из приведенных результатов, степень чистоты поверхности оказывает значительное влияние на адгезивные свойства металлов - показатель ТТВСТа достоверно уменьшается в среднем вдвое.

Для окончательной оценки кольца из исследуемых материалов исПытывалисЬ во ВОКВ собаки. Первоначально наблюдение за функцией кольца проводили е течение 2-х часов. При сохранении проходимости кольца опыт переводился в хронический. В результате проведенных экспериментов все кольца V 9 тромб и-роваггась в течение^ часов, кольца V11 оставались проходимыми на сроках до 5 лет (табл. 6).

Т&&я*Нда 6.

Результаты имплантации цилиндров из металлов во ВОКВ

№ Материал цилиндра Класс Срок Исход

п/п обработки, V имплантации эксперимента

1. Сталь 9 2 часа Тромбоз

2. (марка 12x18 ШОТ) 11 2 часа Проходим

3. 11 5 лет Проходим

4. 'Гитан 9 2 часа Тромбоз

5, (марка ПТ1-0) и 2 часа Прохода«

6. 11 3 месяца Проходим

7-8. Сплав алюминия с медью 2 часа Тромбоз

9. (марка АМГ-б) и 3 месяца Проходим

10-72. Ф-4 11 2 часа Тромбоз

Изучение колец из металлов в условиях реального кровотока подтвердило результаты первоначальной оценки в ТТЕСТе: шероховатость поверхности оказывает существенное влияние на тромборезистентность металлов. Экспериментально определен «пороговый» уровень технологической обработки поверхности металла, равный 11, переводящий последний на качественно новый уровень тромборезнстектиости, что и было рекомендовано для изготовления каркасов отечественных клапанов сердца и включено в технические условия на изготовление клапанов на предприятии «Роскардиоинвест» и ОКБ (мед) ОАО «Кирово-Чепецкий химический комбинат им. Б.П. Константином» (ТУ-СВ029300).

Результаты комплексного исследования текстильного углеродного материала карбкн. Модификация полимерной подложки позволила получить материалы, содержащие различное количество углерода. Нашей задачей1 на первом этапе явилось определение уровня содержания карбина на подложке, при котором материал проявляет повышенную тромборезистентность. С помощью ТТЕСТа были исследованы образцы с различной степенью прививки карбина от 3,4 до 22,3 массовых частей на 100 массовых частей полимера-подложки. Было исследовано по 27 образцов с различным содержанием карбина (см. табл. 7)

Таблица 7.

Средние показатели тромбоцитарного теста для материалов с соответствующим

содержанием карбина

Содержание карбина на полиэтилене Величина ТТЕСТа

3,4 35,6±2,8

6,1 30,7±2,5

15,1 21,3±1,9

20,1 10,Ш,3

22,3 10,1±1,3

Было установлено, что значение содержания карбина, равное 20,1, является тем достаточным уровнем, который послужил отправным при создании нитей для сосудистых протезов.

При анализе корреляций основных параметров ССК с показателями ТТЕСТа в зависимости от уровня содержания карбина в материале обнаружена явная эволюция МТ от изменения содержания карбина в материале от 3,4 до 22,3 массовых частей. Так, например, при самом низком уровне содержания карбина (3,4) получена тесная корреляционная зависимость ТТЕСТа от целого ряда показателей: количества тромбоцитов (г = 0,95), фибриногена (г =0,89), от реакции рекальцификации (г =-0,89), а также заметная и выраженная корреляционная зависимость от показателей ТЭГ (МА! г =-0,58, МА2 г =0,61) (см. табл. 8).

Эти результаты являются надежным свидетельством повышенной тромбо-генности материала, т.к. наличие высокой степени корреляции говорит о том, что испытуемая поверхность инициирует каскад свертывания.

Матрица коэффициентов корреляции параметров ССК с величиной ТТЕСТа для образцов с разным уровнем содержания карбипа (от 3,4 до 22,3). ____( г> 0,4, Р <0,05)_____

Уровень содержания карбина тмбц фген трвр грек

3,4 0,95 0,89 -0,49 -0,89

6,1 0,62 0,42 -0,32 -0,75

15,1 0,56 0,18 -0,16 -0,44

20,1 0,40 0,12 -0,02 -0,14

22,3 0,40 0,12 -0,02 -0,14

Уровень содержания карбина Показатели тэг

и к 1 ма, ма2

3,4 0,52 0,72 -0,58 0,61

6,1 0,52 0,43 -0,36 0,48

15,1 0,41 0,2.0 | -0,22 0,28

20,1 0,22 0,13 -0,21 0,06

22,3 0,22 0,13 | -0,21 0,05

По мере увеличения содержания карбипа в материале было обнаружено существенное снижение корреляционной 'Зависимости величины ТТЕСТа от показателей свертывающей системы крови.

Наконец, при содержании карбина 20,1 и 22,3 рассматриваемые корреляционные связи отсутствуют, что является достоверным критерием тромборе-зистентности материала на начальных этапах его взаимодействия с кровыо. Эти данные подтверждены исследованиями с помощью СЭМ. По мере увеличения содержания углерода на подложке уменьшалось общее количество тромбоцитов и агрегатов, снижалась степень морфологических изменений этих клеток па материале. На основании определения достаточного уровня содержания карбина были созданы нити, а затем и сосудистые протезы, получившие название «Вит-лан».

Изучение с помощью СЭМ витлановых протезов в экспериментах после 1-минугной экспозиции во В ОКБ показало, что их внутренняя поверхность покрыта тонкой пленкой, на которой располагаются одиночные эритроциты и тромбоциты.

Изучение протезов из «Витлана» с разным содержанием карбина в нитях в острых экспериментах путем имплантации в венозную позицию с помощью фторопластовых колец показало, что в протезах с низким уровнем содержания карбипа в нитях (3,4 и 6,1) в течение 2 часов развивался тромбоз. Сосудистые протезы с высокой концентрацией карбина (20,1) оставались проходимыми.

При гистологическом изучении микропрепаратов, после подкожной имплантации витлановых нитей на сроке до 3 месяцев соединительнотканная капсула вокруг нитей была тонкой, без признаков воспалительной инфильтрации, клеточная реакция слабая.

Имплантация витлановых протезов во ВГОКВ на сроках от 1,5 месяцев до I лет выявила их хорошие тромборезистентные свойства и вживляемость. Протезы из фторлон-лавсана, служившие контролем, тромбировались через 1- 6 суток после имплантации в эту позицию.

Макроскопическая и гистологическая картины свидетельствуют о том, что протезы из еитлана, оставаясь проходимыми в венозном русле в течение пяти лет, были функционально активными. Тканевая реакция на синтетический каркас слабая, регенерация сосудистых элементов в неоинтиме выражена хорошо, процессы дистрофии отсутствовали. При анализе результатов апробации выявился один серьезны недостаток витлановые протезов - их жесткость, что явилось причиной ряда отрицательных результатов, особенно при использовании малых диаметров (< б мм). В результате тщательно проведенной работы определены пути его устранения. Для повышения эластичности данных эксплантатов было предложено изготовить их методом вязания. Пришивные манжеты ИКС «МИКС», «МИКС-Роскардикс», а также «МЕДИНЖ», изготовленные таким способом, в настоящее время применяются в клинике.

Результаты экспериментального исследования сосудистых протезов из микропористого политетрафторэтилена «Витафлон». Образцы отечественных сосудистых протезов «Витафлон» прошли комплексные медико-биологические испытания в лаборатории полимеров НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Для изучения степени бносовместимости образцы протезов «Витафлон» и «Соге-Тех» были имплантированы в подкожную клетчатку сроком на 3 мес. Соединительнотканная капсула, сформированная вокруг протеза «Витафлон», была тонкой и не проявляла признаков выраженной нейтрофилыюй и макрофа-гальной реакций. Ни в одном случае не было зафиксировано выраженной воспалительной реакции. Сравнение тканевой реакции на имплантацию образцов протезов «Соге-Тех» и «Витафлон» не выявило никаких принципиальных различий.

Для изучения процесса вживления сосудистых протезов малого диаметра (диаметр 4 мм) образцы имплантировали в сонные и бедренные артерии на сроки от 1 до 3 месяцев, диаметром 5-6 мм имплантировали во ВОКВ на сроки до 1 года. Величина пор внутренней стенки протезов составляла от 6 до 9 мкм. Полученные после эксперимента препараты изучали макроскопически, проводили детальное гистологическое исследование наружной и внутренней капсул протезов.

Все протезы сохраняли проходимость в предусмотренные сроки. При пуске кровотока по протезам в артериальной позиции не наблюдалось даже незначительного просачивания крови независимо от наличия усиливающей оплетки, что соответствует результатам стендовых испытаний на проницаемость, т. е. протез обладает нулевой хирургической порозностью. Имплантация протезов «Соге-Тех» и «Витафлон» с усиливающей оплеткой и без оплетки в сонные и бедренные артерии не выявила принципиальных различий между этими двумя моделями в процессе вживления протезов. Наружная капсула, сформированная вокруг протеза, была тонкой, с минимальной лимфогнетиоцитарной инфильтрацией, она полностью формировалась к трехмесячному сроку. Гигантоклеточная реакция отсутствовала. Проникновение элементов соединительной ткани в поры

протеза не наблюдалось, однако там обнаруживались фибрин и в незначительном количестве нейтрофилы и макрофаги.

Таким образом, новые отечественные сосудистые протезы «Вигафлон» из пористого политетрафторэтилена по данным проведенных экспериментальных исследований показали высокую биологическую инертность и тромборезистент-ность и по основным характеристикам не отличаются от протезов «Gore-Tex». Клинический опыт подтверждает экспериментальные результаты.

Результаты медико-биологической оценки окрашенного шовного материала с биодеградируемым антимикробным покрытием. Гистологическое исследование капсул вокруг образцов нитей, имплантированных подкожно, в динамике от одной недели до трех месяцев позволяет сделать вывод о том, что выраженность воспалительной инфильтрации была не интенсивна и сроки ее минимальны, независимо от температуры синтеза и состава данного шовного материала.

Введение в состав нитей хлоргексидина биглюконата потребовало дополнительной оценки степени их антимикробной активности. Санитарно-бактериологическое исследование представленных образцов на контроль стерильности при инкубации в течение 10 суток в аэробных и анаэробных условиях не выявило роста бактерий.

Для оценки антимикробных свойств нитей использовали референтные штаммы Escherichia coli, Staphylococcus aureus и клинические штаммы возбудителей раневой инфекции: Pseudomonas aerugenosa, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus epidermidis. При исследовании нитей получена стабильная зона задержки роста данных видов бактерий (табл. 9). На твердой питательной среде антимикробная активность проявлялась в зоне до 15-20 мм вокруг нитей, что перекрывает расстояние между соседними швами в ране.

Результаты оценки на биосовместимость, антимикробную устойчивость и санитарно-бактериологическое исследование указывают на высокие биосовместимые и антибактериальные свойства полученных нитей.

Таблица 9

Диаметр зоны задержки роста бактерий на разных образцах нитей

№№ образцов Штаммы

S.aureus Е. coli Kl.pn'emoniae Ps. aerugen. Sí. epiderm.

1 16 мм 18 мм 17 мм 17 мм 18 мм

2 17 мм 20 мм 18 мм 19 мм 18 мм

3 20 мм 19 мм 18 мм 18 мм 20 мм

4 15 мм 15 мм 16 мм 15 мм 16 мм

Таким образом, разработанный комплекс методов подтвердил связь степени тромборезистентности искусственных материалов на начальных этапах взаимодействия с кровью (ex vivo) с их тромбогенными свойствами в условиях реального кровотока и степенью биосовместимости (in vivo). На примере изучения ряда искусственных материалов доказывается правомерность и перспективность применения комплекса методов ex vivo и in vivo, которые отражают связь с областью применения изделий из полимеров, что значительно повышает их информативность и надежность отбора тромборезистентных материалов.

Глав а 6. Медико-экологические особенности адаптационных реакций организма при аутотрапсплантации и применении искусственных протезов

в клинической практике.

По характеру адаптационных реакций у больных 1-ой и И-ой групп до оперативного вмешательства процентное распределение благоприятных адаптационных реакций (РТ, РСА, РПА) и неблагоприятных реакций (ХС, ПА) в обеих группах было одинаковым (табл.10). У пациентов 1-ой группы отмечалась достоверно в большей степени реакция спокойной активации, в то время как у больных Н-ой группы (ПС) — реакция тренировки. Обе эти реакции являются благоприятными для больных.

Таблица 10.

Хара;стер адаптационных реакций у больных 1-ой и Н-ой групп до оперативного вмешательства (%)

Адаптационные реакции же ПС Р

ХС — хронический стресс 11,1±3,7 15,9±4,6 <0,05

РТ- реакция тренировки 11,1±3,7 27,0±5,6 <0,05

РСА - реакция спокойной активации 37,5±5,7 20,6±5Д <0,05

РПА - реакция повышенной 30,6±5,4 31,7*5,9 ^0,05

активации

ПА - реакция персактивации 9,7¿3,5 4,8*2,7 <0,05

Благоприятные реакции (РТ, РСА, РПА) 79,2±4,8 79,3*5,1 <0,05

НсбЛиГОГфиЯТНЫС pw^íCI*!!*'i 20,8±4,8 20,7±4,8 <0,05

(ХС, ПА)

При оценке реакции лейкоцитов периферической крови пациентов обеих групп отмечается достоверно больший лейкоцитоз в основной Н-ой группе практически во все сроки послеоперационного периода. Особенно выражено различие на 1-3; 8-11 и 16 дни (рис.1). Следует отметить, что пациенты 1-ой группы были в среднем на 10 лег старше пациентов основной группы. Этот факт позволяет предположить, что более выраженная и длительная воспалительная реакция крови у пациентов, которым бглл имплантирован ИКС, была вызвана более травматичным оперативным вмешательством и не исключена реакция на трансплантат.

Рис. 1. Зависимость количества лейкоцитов от дня после операции у больных с пороками сердца (ПС) и ишемнческой болезнью сердца (ИБС)

дни

Интересная закономерность выявлена при динамическом анализе количества палочкоядерньгх лейкоцитов, моцоцитов и эозинофилов. Если у больных с ИБС после операции АКШ отмечается закономерное стихание воспалительной реакции палочкоядерных лейкоцитов (рис.2) к 4-8 дням (на графике видна одна волна), то в группе больных с ПС отмечается достоверное повторное увеличение числа палочкоядерных лейкоцитов на 8-11 день после оперативного вмешательства.

Аналогичные две волны отмечались и при анализе динамики количества моноцитов и эозинофилов. Достоверные отличия между группами отмечались на 1-3 и 8-11 дни в реакции моноцитов и на 4-7; 12-15- в реакции эозинофилов.

Рис. 2. Зависимость количества палочкоядерных ¡лейкоцитов от дня после операции у больных с пороками 1 сердца (ПС) и ишемической болезнью сердца (ИБС)

Данный факт может указывать на напряженность характера адаптационных реакций или па затяжной характер неблагоприятных реакций - стресса или переактивации. По данным Л.Х.Гаркави с соавт. (1998), чем больше элементов напряженности в характере адаптационных реакций, тем больше оснований считать, что адаптационные реакции протекают на фоне низкого уровня реактивности. Появление элементов напряженности говорит о рассогласовании, десинхро-низации деятельности между какими-либо функциональными системами организма.

Поскольку процентное содержание эозшюфилов в периферической крови может указывать па реакцию коры надпочечников в послеоперационном периоде мы, в изучаемых группах пациентов, провели оценку количества больных с эо-зинофилией (эозшюфилов больше 5%) и эозинопенией (эозинофилов 0 — аиэози-нофилия). По данным Л.Х. Гаркави с соавт. (1979, 1998) отсутствие эозинофилов (анэозинофилия) свидетельствует об избыточности секреции глюкокортикоидов для данной адаптационной реакции, а избыток эозинофилов (эозинофилия) - о недостаточности секреции глюкокортикоидов для данной реакции.

Эозинофилия на фоне реакции активации (процентное содержание лимфоцитов в пределах верхней половины зоны нормы) свидетельствует об относительной недостаточности секреции глюкокортикоидов, а эозинофилия на фоне стресса (процентное содержание лимфоцитов ниже нормы) - об абсолютной недостаточности глюкокортикоидной системы, т.е. о наступившей стадии истощения стресса (Л.Х. Гаркави, А.К.Мацанов, 1973). Полученные результаты представлены в табл. 11.

Таблица 11

Количество больных с эозинофилией и эозинопенией при оперативном вмешательстве у пациентов с ИБС и ПС (% наблюдений)'

Дни п Эозинофилия Эозинопения *

ИБС п ПС р ИБС ПС

Исходные (0) 72 11,1+3,7 63 11,1+4,0 >0,05 6,9 ± 3,0 23,8 ± 5,4

1 30 3,3 ± 3,3 13 0,0 ± 6,2 >0,05 73,3 ± 8,0 76.9+1,7

2 25 0,0 ± 3,6 20 0,0 ± 4,2 >0,05 72,0 ± 9,0 90,0 + 6,7

3 40 2,5+2,5 25 4,0 ± 3,9 >0,05 67,5 ± 7,4 60,0 ± 9,8

4 22 0,0 + 4,0 13 15,4 ± 10,0 >0,05 50,0 ± 10,7 61,5 ±3,5

5 18 5,6 ± 5,4 8 0,0 ± 9,0 >0,05~1 44,4+11,7 25,0 ±5,3

6 16 0,0 ±5,3 29 6,9 ± 4,7 >0,05 43,8 ± 12,4 41,4 ±9,1

7 32 3.1+3,1 17 5,9 + 5,7 >0,05 10,6 ±5,4 11,7 ±7,8

8 17 0,0 + 5,0 18 16,7 + 8,8 >0,05 64,7 ± 11,6 11,1 +7,4

9 10 10,0 ±9,5 18 11,1 ±7,4 >0,05 60,0 ± 15,5 16,7 ± 8,8

10 12 0,0 + 6,7 8 0,0 ± 9,0 >0,05 41,7 ± 14,2 0,0 ± 9,0

11-15 41 4,9 + 3,4 44 4,5 + 3,1 >0,05 24/, ±6,7 29,5 ± 6,9

16-20 13 23,0 ±11,7 11 18,2 + 11,6 >0,05 30,8 ± 12,8 9,1 ± 8,2

21-30 16 12,5 + 8,3 7 14,3 + 13,2 >0,05 25,0 ± 10,8 28,6 ± 7,0

Весь период наблюдения 292 5,0 ± 1,3 231 7,5+1,7 >0,05 46,8 ±2,9 35,5 ±3,1

Примечание*: Р<0,05

Как видно из полученных данных количество пациентов с эозинофилией в обеих группах было практически одинаковым во все сроки наблюдения. Количество пациентов с эозинопенией перед оперативным вмешательством во II группе (ПС) было достоверно больше (23,8 ± 5,4 %, а в I группе - 6,9 ± 3,0%, Р <0,05), в то же время в послеоперационном периоде на 8-е, 9-е и 10-е сутки наблюдалось достоверно большее число наблюдений эозинопении у пациентов с ИБС. Тот же эффект отмечен и при сравнении средних величин за весь послеоперационный период (табл. 11).

Избыточная реакция коры надпочечников в продукции глюкокортикоидов у пациентов с ИБС может быть объяснена более старшим возрастом I группы наблюдения. Действительно, процессы регуляции в организме с возрастом изменяются. Ярким примером тому является гипертоническая болезнь, связанная с компенсаторным повышением функции коры надпочечников у больных старших возрастных групп.

Наиболее важным в оценке характера адаптационных реакций является процентное содержание лимфоцитов (рис.3).

Рис. 3. Динамика количества лимфоцитов (%) у больных с ИБС и ПС до и после оперативного вмешательства

Лимфоциты, %

40-----------------------------

0123456789 10 11-15 16-20 21-30

ДНИ

|—С"-ИПС(%) -п-ППС_(%)|

Как видно из полученных данных глубина стресса и его длительность в послеоперационном периоде у больных с ПС, которым была произведена имплантация ИКС, была с высокой степенью достоверна по сравнению с пациентами с 1115С, которым была выполнена операция АКШ аутотрансплантатами. Так, в первый день после оперативного вмешательства, число лимфоцитов у больных с ПС снизилось в среднем более чем в 4 раза от нижней границы нормы, в то время как у пациентов с ИБС - в 2 раза (Р< 0,001). Длительность стресса у пациентов с ПС была более 20 дней, в то время как у больных с ИБС - 5-6 дней (Р< 0,001).

Полученные данные позволяют сделать выводы, во-первых, о том, что в предоперационном периоде в среднем пятая часть больных, независимо от возраста и вида сердечной патологии, находится в неблагоприятной зоне адаптации, что, несомненно, требует коррекции их состояния. Во-вторых, то, что при операциях протезирования искусственными клапанами сердца у больных достоверно увеличивается длительность послеоперационного стресса, что указывает на целесообразность применения средств и методов антистрессорной терапии на протяжении всего послеоперационного периода. Наряду с этим необходимо рекомендовать оценку характера адаптационных реакций как перед, так и после операций с использованием эксплантатов для своевременной коррекции состояния пациентов и выработки

коррекции состояния пациентов и выработки оптимальной тактики послеоперационного ведения больных.

ВЫВОДЫ

1. Изучение эколого-физиологических механизмов адаптации организма при имплантации гемо- и биосовместимых материалов дало возможность разработать комплексную систему оценки зндоэкологических особенностей адаптационных реакций и получить количественную оценку степени тромборезистентно-сти искусственных материалов, что позволяет уже на начальных этапах отбора материалов выявить перспективность дальнейших экспериментально-клинических исследований.

2. На основании экспериментальных исследований разработан и внедрен в практику новый комплекс методов исследования ex vivo и in vivo тромборези-стентных и биосовместимых свойств искусственных материалов и сформулированы требования к материалам, перспективным для применения в сердечнососудистой хирургии.

3. Разработан тромбоцитарный тест - производительный метод ex vivo, позволяющий провести первоначальную скрининговую оценку степени тромбоген-ности различных чужеродных поверхностей. Экспериментально обоснованы количественные критерии тромборезистентности искусственных материалов в условиях ex vivo посредством введения показателя тромбоцитарного теста и матрицы тромборезистентности материала, которая характеризует "отклик" свертывающей системы крови на физико-химические свойства чужеродной поверхности.

4. Предложены и методически отработаны экспериментальные исследования биосовместимости и гемосовместимых свойств монолитных и текстильных материалов в жестких гемодинамических условиях. Показана целесообразность окончательной оценки материалов и изделий в условиях in vivo. Установлено, что реакции чужеродных поверхностей на начальных этапах взаимодействия с кровью в значительной степени определяют их поведение в условиях длительного пребывания в организме.

5. Экспериментальные исследования широкого класса полимеров различной природы позволило выделить из них углеродсодержащие материалы как перспективные для применения в сердечно-сосудистой хирургии. Установлены высокие тромборезистентные свойства углеситалла (марка УСБ-15). Показатель тромбоцитарного теста этого материала оказался втрое ниже (4,0±1,8), чем у контрольного материала фторопласта-4 (14,6±2,5). Исследования в условиях in vivo показали высокие гемосовместимые свойства УСБ-15.

Определен оптимальный уровень содержания карбина в полимере, при котором материал проявляет повышенные тромборезистентные свойства, составивший 20,1 относительных массовых частей. При этом показатель тромбоцитарного теста был минимальным и равнялся 10,1±1,3. Дальнейшие исследования данного материала в условиях in vivo подтвердили первоначальные заключения.

6. Изучены особенности взаимодействия металлов с кровью. Тромборезистентные свойства металлов при взаимодействии с кровью в значительной степени обусловлены степенью полировки поверхности, независимо от вида метал-

ла. Для металлов V 11 класса чистоты поверхности по сравнению с V 9 классом показатель тромбоцитарного теста уменьшился вдвое. Для стали (марка 12x18 Н10Т) составил 11,1±0,6 по сравнению с V 9 классом - 22,5±0,9, для титана (марка ВТ 1-0) - 10,0±0,5 по сравнению с V 9 классом - 21,7±0,9 и для сплава алюминия с медыо (марка ЛМГ-6) - 6,3±0,6 по Сравнению с V 9 классом -11,4+0,8. Экспериментально определен V 11 класс чистоты поверхности - «пороговый» уровень технологической обработки поверхности металлов, переводящий материал на качественно новый уровень тромборезкстентности.

7. При комплексной доклинической оценке отечественных сосудистых протезов из вспененного политетрафторэтилена «Витафлон» доказана их высокая гемо - и биоссзместнмость при величине пор внутренней стенки от б до 9 мкм.

8. Экспериментальными исследованиями доказаны высокие биосовместимые и антимикробные свойства нового бнодеградируемого окрашенного шовного материала, полученного методом гетерофазной полимеризации.

9. Анализ характера адаптационных реакций кардиохирургических больных показал что, в среднем, каждый пятый пациент до операции находится в неблагоприятной зоне адаптационных реакций (стресс и реакция переактивации), что, несомненно, требует коррекции их состояния.

10. Радикальные реконструктивные операции с применением искусственных клапанов сердца, достоверно увеличивают длительность послеоперационного стресса, что указывает на необходимость применения средств и методов анти-стрессорной терапии на протяжении госпитального послеоперационного периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Искусственные материалы, перспективные для использования в сердечно-сосудистой хирургии, необходимо ■ подвергать комплексным медико-биологическим испытаниям.

2. Для первоначального отбора перспективных материалов необходимо использовать методы скрининг контроля, позволяющие оперативно оценивать изменения в технологии непосредственно в ходе разработки материала с целью повышения его тромборезистентпости.

3. Заключение о пригодности материала можно сделать только на основании исследований эидопротеза из испытуемого материала в условиях реального кровотока в месте предполагаемого функционирования в организме.

4. В конструкциях искусственных клапанов сердца для запирающих элементов рекомендовано использовать углеситалл марки УСБ-15, для каркасов клапанов - титан марки ВТ1-0 с классом обработки не ниже одиннадцатого, для создания модифицированной углеродной поверхности полотна манжет ИКС -карбин, для создания протезов кровеносных сосудов «Витафлон» - отечественный микропористый политетрафторэтилен.

5. В качестве шовного материала рекомендовано использован, окрашенные антимикробные нити с биодеградируемым покрытием вследствие их достаточной прочности и удобства в эксплуатации.

6. Для своевременной коррекции и выработки оптимальной тактики ведения кардиохирургических больных необходимо проводить оценку характера адаптационных реакций как перед, так и после реконструктивных операций с использованием искусственных эндопротезов.

7. Рекомендовано использовать представленные методы в кардиохирургических, исследовательских и сертификационных центрах, занимающихся разработкой, испытаниями и внедрением изделий для сердечно-сосудистой хирургии.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Количественное определение адгезии тромбоцитов как показателя тромбо-резистентных свойств полимерных материалов // Материалы 1-й Международной конференции ИМЕКО "Проблемы измерений в медицине и биологии". Суздаль, 15-17 сентября 1981 г. — М.: Центральное правление научно-технического общества приборостроительной промышленности им. академика С.И.' Вавилова -1981. - С. 93-94. (соавт. Навроцкая В.В.)

2. Poly- bis (trifluoroethoxy) phosphasene biomedical investigation // 26 Symposium on macromolecules "Polymers in medicine and biology".- Prague - July 9-121984 - P 6-1. (соавт. Tur D.R., Korshak V.V., Dobrova N.B., Novikova S.P. и др.)

3. Исследование тромборезистентных свойств поли-бис-( трифторэтокси) фосфазена // Acta Polymerica. - 1985. —Vol.36. - № 11 - P. 627-631. (соавт. Typ Д.Р., Коршак B.B., Доброва Н.Б., Ильина М.Б. и др.)

4. Новые углеродсодержащие материалы для сердечно-сосудистой хирургии // Всесоюзный симпозиум с международным участием по травматологии и ортопедии. - Рига. - 1987 — С. 92. (соавт. Ильина М.Б., Селезнева М.Н., Доброва Н.Б.)

5. Разработка системы методов комплексной оценки полимерных материалов для сердечно-сосудистой хирургии // Сборник научных трудов ИССХ им. А.Н.Бакулсва АМН СССР "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия" -Москва. - 1989. - С. 23-29. (соавт. Доброва Н.Б., Ильина М.Б., Новикова С.Г1.)

6. Тромбоцитарный тест — метод оценки гемосовместнмых материалов // Тезисы докладов 3-й конф. Научно-учебного центра УДН им. П. Лумумбы " Применение физико-химических методов исследования в науке и технике" Москва, 20-23 февраля 1990 г. - М.: Изд-во УДН - 1990. - 4.2. - С. 104 (соавт. Доброва Н.Б.)

7. Новые углеродсодержащие материалы для изготовления сосудистых протезов с повышенными тромборезистентными свойствами // Материалы Объединенной конф. ангиологов "Отдаленные результаты трансплантации артерий и перспективы развития сосудистой трансплантологии", 31 мая - 2 июня 1990 г. -Тбилиси: Изд-во НИИКХ. - 1990. - С. 141- 143. (соавт. Шехтер А.Б., Доброва Н.Б., Городков АЛО.)

8. Способ получения тромборезистентного материала // Авторское свидетельство в СССР № 1526308 от 1 августа 1989 г. (соавт. Коршак В.В., Доброва Н.Б., Коршак Ю.В. и др.)

9. Получение сосудистых протезов с тромборезистентным покрытием // Тезисы докл. 2-го научно- технического семинара "Гемо- и биосовместимые материалы". - М. -1990 - С. 27-28. (соавт. Новикова С.П., Доброва Н.Б.ДЛехтер А.Б., Спиридонов A.A.)

10. Изучение искусственных материалов на ранних этапах их взаимодействия с кровью // Тезисы докл. 2-го научно -технического семинара "Гемо- и биосовместимые материалы". - М. - 1990 - С. 54-55.

11. Клиническая характеристика тканых бифуркационных, протезов Витлан в X ирургии синдрома Лериша // Тезисы докл. III-й Всесоюзной конференции молодых ученых V специалистов с участием стран - членов СЭВ. - М., 1990 -С. 116. (соавт. Криковцов A.C., Иванов C.B., Городков А.Ю. и др.)

!2. Поли-бис -1 (трифторэтокси) фосфазен I - новый полимер для сердечнососудистой хирургии // Материалы Всесоюзного симпозиума "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия". Суздаль. - 1991. - С. 147-149. (соавт. Тур Д.Р., Виноградова C.B., Доброва Н.Б. и др.)

13. Новые углеродные материалы для сосудистых протезов // Материалы Всесоюзного симпозиума "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия". Суздаль. - 1991. - С. 149-150. (соавт. ГИехтер А.Б., Городков АЛО., Доброва Н.Б.)

14. Сборник методических рекомендаций по оценке биосовместимых свойств искусственных материалов, контактирующих с кровью // Москва. - Комитет по новой медицинской технике Минздрава СССР - 1991 - С.70. (соавт. Доброва Н.Б., Новикова С.П., Городков А.Ю. и др.)

15. ПАП - перспективы использования в качестве сосудистых протезов и манжет клапанов сердца // Материалы IX Всесоюзного симпозиума "Синтетические полимеры медицинского назначения,"- Звенигород. - декабрь 1991. - С. 171. (соавт. Городков А.Ю., Шехтер А.Б., Михайлова В.М., Доброва Н.Б.)

16. Одинарный основовязаиый ворсовый трикотаж // Авторское свидетельство в СССР № 1730268 от 3 января 1992г. (соавт. Чарковский A.B., Иофис H.A., Доброва Н.Б. и др.)

17. A Carbon Material for Artificial Heart Valves // Journal of Advanced Materials - 1994 -V.6 - P.69-73. (соавт. Dobrova N.B., Kozyrkin B.I.,Agafonov A.V. и др.)

18. Endothelial cell compatibility testing of various surfaces prosthetic surfaces // Journal of Mater. Sciences: Materials in Medicine. (5). - 1994. - №11 - P. 808-812. (соавт. Remi M., Bordcnave L., Gorodkov A.Y. и др.)

19. Новые отечественные сосудистые протезы "Витафлон" из пористого политетрафторэтилена // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия - 1996. - №1 -С.4-9. (соавт. Бокерия Л.А, Веретенин В.А., Доброва Н.Б. и др.)

20. Russian е- PTFE Vascular Prostheses: In vivo Evaluation prostheses (Vita-flon) //Abstr. of 5Ih World Biomaterials Congress. - Toronto, Canada, May 29 June 2, 1996. - V.2. - P 435. (соавг. Gorodkov A.Y., Schekhter A.B., Dobrova N.B).

21. Исследование новых отечественных сосудистых протезов из пористого политетрафторэтилена "Витафлон" // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия -1996 - №6 - С. 252. (соавт. Доброва Н.Б., Городков АЛО., Шехтер А.Б.)

22. Экспериментальная оценка и первый опыт клинического применения отечественных протезов из пористого политетрафторэтилена (ПТФЭ) // Грудная

и сердечно-сосудистая хирургия. 1997 - №2 - С. 119. (соавт. Веретенин В.А., Городков А.Ю., Доброва Н.Б. и др.)

23. Thromboresistance of TRI Carbon ТМ- // Journal of Artificial Organs. - 1997.

- 20(9) - P. 524. (соавт. Agafonov A., Kuznetsova E., Dobrova N.)

24. Сравнительное исследование сосудистых протезов " Витафлон" и Goretex в артериальной и венозной позициях // Вторая Ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - М.

- май 1998 - С. 110. (соавт. Шехтер А.Б., Городков АЛО., Бакей Щ., Доброва Н.Б.)

25. First results of clinical application of russian e- PTFE vascular prostheses (Vi-taflon) // Abstr. of 9th International Conferences on Modern Materials & Technologies (CIMTEC) Florence, Italy 14-19 June 1998 - Florence - 1998 - P. 279. (соавт. Veretenin V.A., Gorodkov A.J., Dobrova N.B.)

26. The quantitative characteristics of thromboresistance of two types of Titanium showing promise for cardiovascular surgery // Abstr. 3rd World Congress of Biomechanics, Augest 2 — 8, 1998, Sapporo, Japan. - 1998. - P. 451. (соавт. Dobrova N., Kevoreova R.)

27. Сосудистые трансплантаты. История вопроса и перспективы развития. -Москва - 1999 - 90 с. (соавт. Доброва Н.Б., Кохан Е.П., Веретенин В.А. и др.)

28. An in vivo comparative study of the e - PTFE vascular prostheses: Vitaflon (St. - Petersburg, Russia) and Gore -Tex (W. L. Gore &Ass., USA). // Proc. 15th European Conference on Biomaterials, Bordeaux - Arcachon, September, 8-12, 1999. - P. 125. (соавт. Dobrova N.B., Gorodkov A.J., Schekhter A.B., Baquey Ch.)

29. Сравнительное исследование степени биоинертности материалов, кан-дидатных для использования в качестве манжет ИКС // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2000 — № 2 - С. 185. (соавт. Доброва Н.Б.)

30. Исследования упруго-деформационных свойств сосудистых протезов in vitro // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2000- № 2 - С.286 (соавт. Городков АЛО., Доброва. Н.Б.)

31. Изучение биосовместимости элементов электродов отечественных ЭКС, применяемых в клинике и вновь разрабатываемых моделей // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2000 - № 2 - С. 287. (соавт. Соколов М.В., Доброва Н.Б.)

32. Скрининговая оценка металлических изделий и конструкций, используемых в сердечно-сосудистой хирургии // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2002 - Том 3 - № 11 - С. 289. (соавт. Соколов М.В.)

33. Проблемы разработки, синтеза и испытаний биосовместимых полимеров // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2003 — Том 4 - №6 - С.208. (соавт. Грицкова И.А., Каданцепа А.И.)

34. Определение разрывной нагрузки - метод оценки прочностных свойств синтетических сосудистых протезов, хирургических нитей и внутрисосудистых катетеров // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2003 -Том 4 -№ 11 - С. 360. (соавт. Соколов М.В.)

35. Метод предварительной оценки герметичности элементов катетеров и стентов разных конструкций // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2003 -Том 4 - № 11 - С. 361. (соавт. Соколов М.В.)

36. Физико-химические взаимодействия антисептика и красителя на поверхности медицинских нитей // Материалы XI Всероссийской конференции "Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах". — Воронеж - 11-15 октября 2004 - С. 108. (соавт. Бельдинский JI.A., Каданцева А.И., Грицкова И.А.)

37. Результаты доклинической оценки полимерных нитей, полученных по усовершенствованной технологии // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2004 - Том 5 -№11 - С. 335. (соавт. Грицкова H.A., Каданцева А.И., Шехтер А.Б. и др.)

38. Комплексный подход к изучению искусственных материалов и изделий, контактирующих с кровью // Материалы XI Международной конференции "Новые медицинские технологии и квантовая медицина". - Москва - 24-27 января 2005 -С. 203.

39. Результаты комплексной медико-биологической оценки шовного материала, полученного по усовершенствованной технологии // Материалы 1-й Международной научно-практической конференции "Современные полимерные материалы в медицине и медицинской технике". - С-Петербург - 3-4 июня 2005 -С. 125. (соавт. Грицкова И.А., Каданцева А.И.).

40. Методология оценки гемосовместимых имплантируемых материалов.// Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности. 2005 - №1 (11) -С. 109-112.

41. Эндоэкологические особенности адаптационных реакций организма при аутотрансплантацин я применении искусственных клапанов сердца // Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности. 2005 - №1 (11) - С. 112 - 118. (соавт. Бокерия Л.А., ¡Дооропа Н.Б.|, Чижов А.Я)

42. Патент па изобретение "Шовный материал" № 50829 от 27.01.2006. (соавт. Бокерия Л.А., Грицкова H.A., Каданцева А.И. и др.)

43.Оценка физико-химических и биологических свойств нового биодегради-руемого покрытия для кардисхирургических заплат. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2006 - Том 7 - №3 -С. 226. (соавт. Лосева С.В., Новикова С.П., Самсонова H.H. и др.)

44.Эндоэкологические реакции адаптации при имплантации гемо- и биосовместимых материалов: Монография.- М.: Изд-во РУДН, 2006,- 221 с. (со-авт.Чижов А.Я.)

45.Гетерофазная сополнмеризация N-винилпирролидоиа с бутил-метакрилатом. // Материалы Международной научно-технической конференции "Наука и образование - 2006" Москва- 4-12 апреля 2006 - С. 385-386. (соавт. Бельдинский Л.А., Каданцева А.И., Грицкова И.А.)

СИДОРЕНКО Елена Сергеевна (Россия)

Эколого-физиологические механизмы адаптации организма при имплантации гемо - и бпосогшестнмых материалов

Рассмотрены экологически неблагоприятные факторы антропогенной деятельности, которые создают предпосылки к формированию врожденных и приобретенных заболеваний сердечно-сосудистой системы человека. Разработана комплексная система методов оценки гемо- и биосовместимости искусственных материалов, перспективных для использования в сердечно-сосудистой хирургии. Исследованы особенности динамики различных гематологических показателей в раннем послеоперационном периоде у пациентов при кардиохирурги-ческих вмешательствах открытого типа, которые, в соответствии с положениями эндоэкологии, являются отражением степени адаптации организма на аутотранс-плантат и эксплантат. Изучен характер адаптационных реакций у больных после операций аортокоронарного шунтирования и клапанного протезирования искусственными протезами для составления индивидуальной программы применения средств и методов антистрессорной терапии.

Sidorenko Elena S. (Russia)

Ecological, physiological mechanisms of adaptation of human organisms at implantation of hemo- and biocompatible materials

Ecologically adverse factors of anthropological activity that create conditions to the formation of congenital and acquired cardiovascular diseases in humans are examined. A complex system of hemo- and biocompatibility estimation of artificial materials for perspective use in cardiovascular surgery is developed. Various hematological parameters along with their dynamics in the early postoperative period are investigated in patients from the open cardiovascular interventions, which according to endoecology provisions, are a reflection of the degree of adaptation of organisms to auto- and ex-transplants. The nature of adaptive reactions in patients after autocoro-nary bypass and valve prosthesis was examined in order to determine the most appropriate, case specific means and methods of anti-stress therapy.

Отпечатано в ООО «Оргсервис—2000» Подписано в печать 13.01.07 Объем 2,37 пл. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. Заказ № 15/01115419, Москва, Орджоникидзе, 3

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Сидоренко, Елена Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ,.

ГЛАВА]. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эколог ический обусловленность патологии ссрлсчно-соеулистой системы.♦+♦.,, .„.

1.2. Методологические подходы к созданию и (пучению био- и гемосовместнмых материалов.

1.2.1. Факторы, оказывающие влияние на взаимодействие крови с чужеродной поверхностью.

1.2.1.1. Процесс свертывания крови.„•.,.

L2.L2. Возможные механизмы тромбообразовання на искусственной поверхности. «4

1,2-2. Направления исследования гемосовместнмых материалов.

1.2.2. J. Влияние физико-химических свойств материалов на гемосовместнмость.

1.2.2.2. Влияние гемодинамнческих факторов на гемосовместнмые свойства материалов,.„,.,♦.„.„,.,,.„.♦.„ 4]

1.2.2.3. Влияние условий взаимодействия искусственных материалов с кровью,.*.,.

1.2.3. Характеристика методов исследования биоматериалов, предполагаемых для использования в сердечно-сосудистой хирургии.

1.2.3.1. Исследование материалов в экспериментах in vitro.

1.2.32. Исследование материалов в экспериментах ex vivo.6] .2.3.3. Исследование материалов в экспериментах in vivo.

1.3. Адаптационные реакции организма.„.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИЗУЧЕННЫЕ

МАТЕРИАЛЫ.

2.1 Характеристика материалов и объектов исследований.

2.1.1 Объем проведенных исследований.

2.1.2. Характеристика материалов и объектов экспериментальн ых исследован кй.

2.1.2.1. Характеристика контрольного материала фторопласта (Ф-4)

2.1.2.2. Характеристика жестких углеродных материалов.

2.1.2.3. Характеристика текстильного углеродного материала карбнн.

2.1.2.4. Характеристика металлов.„„

2.1.2 J. Характер нет ика микропористого политетрафторэтилена

Витафлоий.

2.1.2.6, Характеристика окрашенного шовного материала с биодеграднрусмым антнм икробным покрытием.

2Л2Л. Характеристика экспериментальных животных.

2.1.3. Характеристика материалов клинических исследований.(

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ГЕМОСОВМЕСТИМОСТИ ИСКУССТВЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ В УСЛОВИЯХ

ЭКСПЕРИМЕНТА EX VIVO.,.

3.1. Методология комплексного исследования искусственных материалов.

3.2. Тромбоиитарный тест - количественный метод предварительной оценки «йгерналов ех Ш. Ш

3.2.1. Конструкция камеры и подготовка ее к проведению эксперимента. ]

3.2.2. Подготовка образцов к проведению эксперимента.-.

3.2.3. Принцип работы устройства.

3-2.4. Проведение эксперимента.

3.2.5, Обработка образцов после эксперимента и подсчет тромбоцитов.

3.2.6. Качественная оценка пленочных материалов с помощью сканирующей электронной микроскопии.

ГЛАВА -1 МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИСКУССТВЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ IN VFVO.

4.1, Методика анестезин и техника оперативных вмешательств при исследовании материалов.,.

4.2. Методы изучения взаимодействия искусственных материалов с кровью in vivo.

4.2.1 .Исследование молол иг них материмо» в остром и хроническом экспериментах,,.

4,2-2, Изучение сосудистых протезов в острых экспериментах и их оценка с помощью сканирующей электронной микроскопии.

4.2,3 Имплантация сосудистых протезов в кровеносное русло.

4.3. Исследование биологической совместимости искусственных материалов.„.

4,3.1- Методика проведения эксперимента.!

4.4. Методы клинических исследований.

4,4 1 . Методика оценки характера адаптационных реакции.

4.4.2. Методы оперативных вмешательств.

4.5. Статистическая обработка результатов исследований. 14<?

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

5.1. Результаты исследования контрольного материала фторопласта (Ф-4).

5.2. Результаты комплексного исследования жесткого углеродного материала УСБ-15.

5.3. Результаты комплексного исследования металлов.

5.4. Результаты комплексного исследования текстильного углеродного материала карбин.]

5.5. Экспериментальное исследование сосуднстьгх протезов ит м нкропористого под нтетрафторэтилена «Внтафлон».

5.6. Результаты мед н ко -бкол огнч ее кой оценки окрашенного шовного материала с бнодеградируем ы м антимикробным покрытием. IS

ГЛАВА 6. МЕДИКО-ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИОН11ЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ АУТО -ТРАНСПЛА1ГГАЦИИ И ПРИМЕНЕНИИ ИСКУССТВЕННЫХ

ПРОТЕЗОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ.

6.1 - Результаты и обсуждение.

6.1.1 Оценка адаптационных реакций пациентов I и II групп ло операций.—.

6.1.2. Анализ лейкограммы и адаптационных реакций пациентов I и II групп после операций.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Эколого-физиологические механизмы адаптации организма при имплантации гемобиосовместимых материалов"

Актуальность темы. В России с начала 90-х г.г., несмотря на заметное снижение объемов производства, экологическая ситуация в целом ухудшилась (Кочуров Б, И [99}; Израэль Ю.А., Черногаева Г.М. [77]). Около 300 ареалов территории страны характеризуется сложной экологической обстановкой (Котляков В.М [98]) и почти в 200 городах, где проживает 64,5 млн, человек, средняя концентрация загрязняющих веществ по-прежнему превышает ПДК Вредных химических веществ и пьш (Израэль Ю.А., Чериогаева Г.М, [77], Гичев Ю.П. 1501). В целом доля населения, постоянно проживающего на экологически нарушенных территориях, достигает угрожающе высоких ннфр, превышающих 70%. Из этого числа около 20% живут в критически загрязненных зонах (Keller А.А. [346]). Основной причиной чрезвычайкой актуальности этой проблемы является интенсивное изменение окружающей среды под влиянием антропогенной деятельности. Это оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на здоровье и заболеваемость населения, на условия его труда, быта и отдыха. (Агаджакян Н.А, Торшин В.И. [2]; Винокуров Л.Н.[34]; Гичев Ю.П. [51]; Хата З.И. [199}; Агаджакян ПЛ. [3]),

В мировых классификаторах насчитывается около б тысяч нозологических форм заболеваний, более 80% из которых, тем или иным образом, связаны с действием неблагоприятных экологических факторов (Агаджакян ILA. с соант. |IJ). Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди патологических состояний населения Земли. По данным Всемирной организации здравоохранения в абсолютном большинстве стран мира они находятся на первом месте среди причин смерти и инвалидности. В России от этих заболеваний ежегодно умирает более I млн. человек (700 человек на 100 ООО населения) [115].

Одним из следствий прогрессирующей урбанизации является рост заболеваемости детского населения. При этом известно, что растущий детский организм наиболее чувствителен к действию отрицательных экологических факторов. Кроме того, состояние здоровья детей в конечном итоге определяет коровье популяции в целом (/[аутов Ф.Ф. с соавт. [58]).

Динамика увеличения частоты патолошн сердца в детском возрасте, связанной с поражением клапанов, в основном коррелирует с ростом числа случаев хронического ревматизма, 1а 5 лет (1998 - 2002 г, г,) у детей в возрасте до 14 лет, удельный вес пороков клапанов сердца ревматической этиологии вырос с 29% ло 38%, При этом количество случаев клапанной патологии у детей составило 2,5% от всех случаев заболеваний населения в целом. Дол* больных с пороками клапанов сердца ревматической этиологии во взрослой популяции продолжала повышаться в 2003 г, (Бокерня Л.А., Гудкоаа Р,А. J1?]). По мере увеличения количества больных с инфекционным миокардитом, что обусловлена ростом наркомании, растет число пациентов с клапанной патологией н в этой популяции.

Значительное место среди болезней системы кровообращения занимает патология аорты, в первую очередь - аневризма аорты и синдром Лсриша (Szyiagyi D.E. 1457]), По данным Л-А. Бокерин, неутешительная статистика указывает на ТО, что хронические облитернруюшне заболевания артерий нижних конечностей составляют 20% всех видов сосудистой патологии, что соответствует 2-3% общей численности населения России, увеличиваясь с возрастом, и к 60-70 годам жизни составляет уже 5-7% [ 19].

В настоящее время накоплен значительный опыт в профилактике и консервативной терапии этих болезней. К сожалению, существовавшая ранее тенденция консервативного лечения этих категории больных пересмотрена и, как правило, проводится только как симптоматическое лечение либо с целью предоперационной подготовки больных.

Таким образом, достаточно часто основным методом лечения остается хирургический. Ежегодно растет объем хирургической помощи больным с приобретенными пороками сердца, По мерс увеличения количества больных с инфекционным миокардитом, число пациентов, оперированных но поводу -этой патологии с заменой пораженного клапана на искусственный протез, увеличилось на 17,8% по сравнению с 2002 г. и составила 11,9% от вссго объема хирургической помощи при приобретенных пороках сердца.

Из года в год отмечается неуклонный рост числа операций клапанного протезирования с применением искусственных клапанов сердца (ИКС). Биологические протезы по-прежнему применяются в незначительном количестве, которое к тому же намного уменьшилось.

В 2000 году а клиниках России произведено 431® реконструктивных операций по поводу синдрома Лсриша с использован нем протезов кровеносных сосудов, что составило приблизительно 14% от всех оперативных вмешательств на артериальной системе. [14]. Количество операций на восходящей аорте с протезированием клапана повысилось на 27,7%, коронарных шунтирований с одновременной коррекцией порока одного или двух клапанов на 27,7% [16] Акцент внимания на данных видах сердечно-сосудистых заболеваний связан с тем, что значительный прогресс реконструктивной хирургии в этих областях был бы невозможен без широкого применения хирургами различных искусственных материалов, устройств и изделий. используемых для имплантации. При этом необходимо учитывать, что разработка н создание сосудистых протезов, ИКС, шовного материала, катетеров н т. д. отечественного производства могут существенно снизить стоимость хирургического лечения больных с патологией сердца н сосудов. А это. в свою очередь, расширит финансовые возможности сердечно-сосудистой хирургии в нашей стране, которая в основном базируется на использовании высоких технологий и является одним из самых дорогостоящих видов помощи (цит. по Бокеркн Л,А, Гудковой Р.Г. [18J),

Повреждения, возникающие под влиянием неправильного взаимодействия человека с окружающей средой и, как следствие этого, развитие болезни, могут приводить к нарушению функции органов и систем. которые не способны восстанавливаться под влиянием нормализации процессов в организме. Будучи не способным устранить действие этих повреждающих факторов, человек пытался и пытается использовать искусственные материалы для восполнения нанесенного ущерба. Однако даже первые исследователи, пытавшиеся рассматривать организм как классическую машину, осознали, что механизмы, действующие в живом организме, включают процессы более тонкие, чем тс, которые можно воспроизвести с использованием модели машины. Одним из примеров является выбор материалов для изготовления имплантата нлн протеза.

Несомненно, что материал, используемый при изготовлении медицинского протеза, должен соогветегвовать той функции, которую он будет выполнять в организме. Однако, помимо четких инженерных требовании, существуют и другие проблемы имплантации. При внедрении чужеродного материала в организме происходит мобилизация внутренних защитных механизмов для его отторжения. Те реакции на чужеродное тело, которые возникают при этом, связаны с вызовом огромного количества сложных процессов. Свертывание крови при контакте с чужеродным .материалом, использованным в сосудистом протезе или искусственном клапане сердца (Шумаков В.И. с соавт, [210]). резорбция кости вокруг металлических протезов бедра или стоматологического имплантата (Коп Masayuki с соавт, [355]. Paul J.P. с соапт, [414], Slupp S.I. с соавт [454] и др.), являются примерами процессов, все тонкости которых в настоящее время еше не выявлены. № этих процессов отторжения нет других столь быстро приводящих к катастрофическим последствиям, как процессы, ответственные за свертывание крови на чужеродной поверхности (Holmes С,J. [322]). Быстрота развития тромбозов и тромбоэмболий и, как следствие, гемодннамических и неврологических расстройств приводит к ннвалидизацнн больного н летальным исходам.

При выполнении реконструктивных операций на сердце и сосудах с использованием эксплантатом число тромбогнческнх осложнений (тромбозы или тромбоэмболии) колеблется от 2% до 42% (Затевахнн Н.И. с соавг [74]. Паджев МЛ. [127]. Подзолков Б. П. с соавт. [133J, Цукерман Г.И, с соаат. (201]. Perler В. с соавт. [417] и др.).

Таким образом, с одной стороны, с учетом частоты патологии., постоянно возрастают потребности кардиохирургов в новых конструкциях и изделиях нз иску сственных материалов, с другой - продолжается постоянный поиск новых, более совместимых с организмом материалов.

Для успешного использования новых искусственных материалов н изделий из них в практическом здравоохранении, обязательным связующим эвеном являются исследования механизмов взаимодействия искусственных материалов с организмом, с позиций эндоэкологнн, на клеточном и тканевом уровнях. Необходимо изучение влияния эксплантата, пометенного в кровеносное русло, на устойчивость организма в целом. Современная медицина рассматривает эти механизмы как проявление физиологических процессов адаптации к синтетическому эндопротсзу, Поэтому на настоящий момент являются актуальными вопросы разработки и совершенствования методов оценки материалов и изделий, контактирующих с кровью.

Целью работы явилась разработка комплексной системы оценки гемо- н биосовмесгнмостн искусственных материалов при их взаимодействии с организмом, а также анализ эндоэкологических особенностей адаптационных реакций пациента на имплантацию искусственных протезов.

Для этого были поставлены следующие за.зачн исследования: I, Разработать количественный метод оценки тромборезнстентности полимерных материалов в условиях ex vivo, а также методы оценки искусственных материалов, контактирующих с кровью, в условиях in vivo. Исследовать адекватность последовательной оценки трочборезисгет иостм материалов методами ex viva и ш vivo.

2. Изучить взаимосвязи количественных критериев метода ex vivo с состоянием физиологических систем организма и свойствами испытуемых поверхностей. а также между характером первичных стадий контакта искусственного материала с кровью н его физико-химическими и гсмосовместиммми свойствами в условиях in vivo.

3. Оценить гемосовмсстимые свойства ряда металлов: стали (сплава железа с углеродом марки 12x18 И ЮТ), титана (марка ВТ 1-0) и сплава алюминия с медью (марка АМГ-б) и определить пути повышения их тромбореэнстентностн.

4. Исследовать тромборезистентность жестких углеродных материалов, предназначенных для изготовления элсмйнтой искусственных клапанов сердца на примере углеенталла (марка УСБ-15) и гемо- и биосовместимые свойства материала карбмн. предназначенного для изготовления углеродсодержаших сосудистых протезов.

5. Определить гемо- н биосовместнмыс свойства пористого фторсодсржащего материала «Внтафлон», предназначенного для изготовления протезов кровеносных сосудов.

6. Исследовать биосовместнмыс и бактерицидные свойства бнодегрэднруемого шовного материала, полученного методом гетерофазной полимеризации, на основе полиамида, покрытого окрашенным сополимером N-вннидпирролидона с бутилметакрилатом.

7. Изучить характер адаптационных реакций у кардиохирургических больных после операций аортокоронариого имитирования и клапанного протезирования искусственными протезами для дальнейшей разработки индивидуальной программы применения средств и методов антнетрессорной терапии.

Заключение Диссертация по теме "Экология", Сидоренко, Елена Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Изучение экопого-фиэиодогнчеекмх механизмов адаптации организма при имплантации гемо- и биосовместимых материалов дало возможность разработать комплексную систему оценки эндоэколотческнх особенностей адаптационных реакций и получить количественную оценку степени тромборезнсте 1гтн0стн искусственных материалов, что позволяет уже на начальных этапах отбора материалов выявить целесообразность дальнейших экспериментально-клинических исследований.

2. На основании экспериментальных исследований разработан и внедрен в практику новый комплекс методов исследования сх vivo и in vivo громборезнстентлшх и биосовмсстнмых свойств искусственных материалов и сформулированы требования к материалам, кандидатным для применении в сердечно-сосудистой хирургии,

3. Разработан тромбоцнтарный тест - метол ex vivo, позволяющий провести первоначальную скрннннговую оценку степени тромбогеиности различных чужеродных поверхностей. Экспериментально обоснованы количественные критерии тромборезнстентностн искусственных материалов в условиях ex vivo посредством введения показателя тромбоцитарного теста и матрицы тромборезнстентностн материала, которая характеризует "отклик" свертывающей системы крови на фнзнко-хнмнчесхне свойства чужеродной поверхности.

4. Предложены и методически отработаны экспериментальные исследования, позволяющие изучать гемосовместимые свойства монолнлтых и текстильных материалов в жестких гемодннамнчсскнх условиях. Установлена целесообразность окончательной оценки материалов и изделий в условиях in vivo. Показано» что поведение чужеродных поверхностей на начальных этапах взаимодействия с кровью в значительной степени определяет их гемо- и биосовместнмость в условиях длительного пребывания в организме.

5. Экспериментальные исследования широкого класса полимеров различной природы позволило выделить из них углеродсодержащне как перспективные для применения а сердечно-сосудистой хирургии. Установлены высокие тромборезнстснтныс свойства монолитного углеродного материала - углеситалла (марка УСБ-15). Показатель тромбоинтарного теста этого материала оказался втрое ниже (4,0±1,8), чем у кон j рольного материала фторопаета-4 (14,6±2,5), полимера широко применяемого в медицине. Исследования в условиях живого организма показали высокие гемосовместнмые свойства УСБ-15. Определен оптимальный уровень содержания карбнна в полимере, прн котором материал проявляет повышенные тромборезистентные свойства, Показатель тромбоинтарного теста уменьшался по мере повышения степени прививки углерода. При уровне содержания карбнна 20,1 показатель тромбоинтарного теста составил 10,1 ±1,3. Дальнейшие исследования данного материала в условиях in vivo подтвердили первоначальные заключения.

6. Изучены особенности взаимодействия металлов с кровью. Во первых показано, что их тромборсзнстентные свойства в значительной степени обусловлены степенью шероховатости поверхности, независимо от вида металла. Для металлов V 11 класса чистоты поверхности по сравнению с V 9 классом показатель тромбоинтарного теста уменьшился вдвое. Для стали (марка t2xl& HI ОТ) составил 11,1 ±0,6 по сравнению с v 9 классом -22,5±0,9, для титана (марка ВТ 1-0) -10,0±0,5 по сравнению с V 9 классом -21,7±0,9 и для сплава алюминия с медью (марка АМГ-6) - 6,3±0,6 по сравнению с V 9 классом -11,4±0,8. Во-вторых, экспериментально определено "пороговое" значение уровня технологической обработки поверхности металлов, переводящее материал на качественно новый уровень тромборезистентностн.

7, Проведена комплексная доклиническая оценка отечественных сосудистых протезов "Внтафлон" из пористого политетрафторэтилена, доказана нх высокая гемо - и бносовместнмость. Даны рекомендации производителям по созданию структуры протеза с величиной пор внутренней стенки от 6 до 9 мкм.

8. Экспериментальными исследованиями доказаны высокие биосовместимые и антимикробные свойства нового биодеграднрусмого шовного материала, полученного метолом гетерофазной полимеризации.

9. Анализ характера адаптационных реакций кардиохирургнческнх больных показал что. в среднем, каждый пятый пациент до операции находится в неблагоприятной зоне адаптационных реакций (стресс и реакция перса ктнваинн), что, несомненно, требует коррекции их состояния.

10. Радикальные реконструктивные операции с применением искусственных клапанов сердца, достоверно увеличивают длительность послеоперационного стресса, что указывает ив необходимость применения средств и методов антистрсссорной терапии на протяжении госпитального послеоперационного периода.

П РА КТИЧ ЕСКИЕ РЕКОМ ЕНДАЦИИ Искусственные материалы, перспективные для использования в сердечно-сосудистой хирургии, необходимо подйер!-ать комплексным медико-биологическим испытаниям.

2. Для первоначального отбора перспективных материалов необходимо использовать методы скрининг контроля, позволяющие оперативно оценивать изменения а технологии непосредственно в ходе разработки материала с целью повышения era тромборезнсгентности.

3. Заключение о пригодности материала можно сделать только на основании исследований эндопротеза из испытуемого материала в условиях реального кровотока в месте предполагаемого функционирования в организме,

В конструкциях искусственных клапанов сердца для запирающих элементов рекомендовано использовать углеситалл марки УСБ-15, для каркасов клапанов - титан марки BTI-0 с классом обработки не ниже одиннадцатого, для создания модифицированной углеродной поверхности полотна манжет искусственных клапанов - карой и, для создания протезов кровеносных сосудов «Внтафлон» - отечественный микропористый политетрафторэтилен.

5. В качестве шовного материала рекомендовано использовать окрашенные антимикробные ннтн с биодеграднруемым покрытием вследствие нх достаточной прочности и удобства в эксплуатации.

6. Для своевременной коррекции и выработки оптимальной тактики ведения карднохирургичсских больных необходимо проводить оценку характера адаптационных реакций как перед, так и после реконструктивных операций с использованием искусственных эндопротезов.

7. Использовать разработанные методы в кардиохирургических, исследовательских н сертификационных центрах, занимающихся испытаниями и внедрением изделий для сердечно-сосудистой хирургии.

Автор приносит глубокую благодарность Заслуженному деятелю науки РФ, д.м.н. профессору Чижову Алексею Ярославовичу за внимание и плодотворные обсуждения в процессе работы над диссертацией.

222

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изменение окружающей среды пол влиянием антропогенной деятельности является проблемой чрезвычайной актуальности, так как измененная среда оказывает как прямое» так н опосредованное влияние на организм человека (Агаджанян Н.А., 2003; Винокуров Л.Н., 2000; Гичев Ю.П.Т 2002; Хата З.И. 2001).

Влияние отрицательных экологических факторов среды обитания имеет неспецнфнчсский характер отдаленных неблагоприятных проявлении для человека. Чтобы нормально трудиться, жить в этих условиях, человеку необходимо обладать, стрессоустойчивостью, высокими адаптационными возможностями Увеличение частоты нарушений физиологических процессов требует напряжения адаптационных механизмов, происходит исгощенне приспособительных возможностей организма, нарушение координации вегетативных функций, что лежит в основе повышения заболеваемости и смертности. В первую очередь страдает сердечнососудистая система человека (Гнчев Ю.П. 2002, Маитороаа Н.С., 1996, Schwartz I., 1991, Лапко А,Г., 200] н др.). Ежегодно в нашей стране отмечается неуклонный рост врожденных и приобретенных заболеваний сердна и сосудов (Бокерня Л А,, 2004).

Повреждения, возникающие под влиянием неправильного взаимодействия человека с окружающей средой, могут приводить к нарушению функции органов и систем, которые не способны восстанавливаться под влиянием нормализации процессов в организме. Будучи не способным устранить действие этих повреждающих факторов, человек пытается использовать искусственные материалы для восполнения нанесенного ущерба, Одним нз наглядных примеров этой деятельности является разработка и создание искусственных клапанов сердца, протезов кровеносных сосудов (Лебедев Л.В., 19SI), Многие виды патологии сердца и сосудов безальтернативно связаны с применением хирургических методов лечения, но время которых используются искусственные материалы, устройства н изделии.

Понятие биосовместимости, распространяемое на имплантируемые а кровеносное русло протезы клапанов сердца и сосудов, включает дополнительно такой важный компонент, как тромборсзнстентность {J. Ikada. 1984; J. MurvUiill, 1985}.

Результаты большого числа исследований в згой области позволяют сделать вывод о том, что на современном зтапе еще не созданы такие полимерные материалы, которые были бы абсолютно тромборсзистснтны, равно как и не изучен окончательно процесс тромбообразования на чужеродной поверхности.

Анализ методов изучения этого процесса в условиях in vitro показал, что достаточно сложно провести сравнительную оценку достоверности полученных результатов ввиду различных, а порой и не указанных условий проведения экспериментов. Кроме того, в значительной части методов in vitro, посвященной изучению кинетики адсорбции белков при взаимодействии с чужеродной поверхностью, необходимо использовать однокомпонентиые белковые растворы с концентрацией ниже физиологической. При интерпретации полученных данных необходимо учитывать имеющиеся различия в активации свертывающей системы крови in vitro и in vivo (Wilkinson Щ 1997). Поэтому возможность получения ложных негативных и ложных позитивных результатов наиболее вероятна при работе с методами in vitro ( Kristin М. DcFive., 1999).

Существует целый ряд достоинств методов ex vivo, выгодно отличающих нх от экспериментов in vitro. Так, одно нз главных условий этих опытов - циркуляция кровообращения, что приближает их к реальному характеру взаимодействия материала с кровью. Испытуемые материалы контактируют с нативной кровью, в основном, без антиммнуляггтое. Данный вид экспериментов позволяет исключить контакт крови с воздухом. Однако одним из серьезных недостатков этих методик является то, что подавляющее большинство экспериментов этой группы являются острыми, т.с, время контакта образцов с кровью измеряется минутами. В некоторых опытах конструкция шунта значительно увеличивает процент «дополнительной» чужеродной поверхности. Кроме того, далеко не все виды материалов можно исследовать с помощью этих методов.

Становится очевидным тот факт, что нн опыты in viUtJ, ни эксперименты ex vivo не могут воспроизвести всего сложного комплекса механизмов, которые воздействуют на полимерный материал в организме н наоборот (Wataha J.С., 1997), Экстраполяция выводов ряда исследователей о поведении материалов в организме, сделанных на основании какого-нибудь одного теста, вплоть до возможности клинического применения, по нашему мнению некорректна,

В связи с этим проблема разработки и обоснования, с позиций эидозкологнн, комплексной системы методов изучения механизмов гемо- к бносовмссти мости искусственных материалов, планируемых для использования в самых разнообразных изделиях и устройствах сердечнососудистой хирургии, как физиологических процессов адаптации организма, является в настоящее время крайне актуальной и требует дальнейшего развития. Не менее важным направлением, с точки зрения эндоэкологин. является изучение неспецифнческнх адаптационных реакций организма на имплантируемое изделие.

В основу разработки предложенного нами комплекса методов изучения механизмов гемо- и биосовместимостн искусственных поверхностей были положены следующие принципы:

1. Дня первоначальной, скрннинговой оценки материалов необходимо создание количественного метода, направленного на исследование одного из известных инициирующих факторов тромбообразовання на чужеродной поверхности - тромбоцитов.

2. Создание метода, на который оказывали бы минимальное влияние побочные факторы (контакт с воздухом, введение антнхоагулянтов в кровь. использование компонентов крови (белки или форменные элементы), исследование материалов в стационарном режиме, исключающем фактор гемодинамики и т.д.),

3. Ввиду того, что нет метода, который позволял бы сделать однозначный вывод о степени тромборезнстентности полимеров, необходимо дополнение одних методов другими, максимально приближающими материалы к условиям их функционирования н организме. Для окончательного исследования материалы должны быть имплантированы в организм,

4, При выполнении хирургических операций с применением эксплантатов последующая фармакотерапия довольно часто не дает желаемого результата. Поэтому для повышения эффективности хирургического лечения необходима оценка уровня адаптационных реакций пациентов с целью уменьшения длительности послеоперационного стресса путем коррекции их состояния до и после операции с помощью немедикаментозных средств и способов.

Разработанная нами комплексная система изучения механизмов гемо- и бносовмсстимости искусственных материалов включает следующие основные этапы:

- первоначальные испытания в экспериментах сх vivo;

- острые эксперименты по имплантации образца в кровеносное русло на сроки до 2 часов;

- хронические эксперименты по имплантации образца в организм на сроки до 1 года.

При изучении начальных этапов взаимодействия с кровью исследовалась адгезия тромбоцитов на поверхность материала, поскольку эти клетки являются одним из важнейших факторов свертывания крови на имплантируемом изделии, легко поддаются визуализации и подсчету, Кроме того, интенсивность этой реакции может являться количественной оценкой тромбогенностн материала.

По нашему мнению необходимо учитывать, что при комплексном исследовании взаимовлияния полимеров и крови, возможно получение разнородных данных, и интерпретация результатов может представлять значительные трудности из-за использования крови с различным гемостатическнм потенциалом, Поэтом)', корректнее использовать кровь одного вида животного для исключения влияния гемостати четкого потенциала разных животных (Chignter Е., 1987, "Гит D-. 19&4), Нами но всех опытах были выбраны собаки в качестве экспериментальных животных. Ультраегруктура и форма тромбоцитов собаки аналогична структуре тромбоцитов человека. Агрегация и реакция высвобождения - эквивалентны тем же параметрам у человека, адгезия тромбоцитов, время свертывания крови собак несколько выше человеческой (Brock S„ ]982).

В результате для скринннговой оценки материалов был разработан метод ex vivo - «тромбоцнтарный тест», который позволил получить достоверную индивидуальную количественную характеристику тромборезистентных свойств полимеров при кратковременном контакте с кровью и провести целенаправленный первоначальный отбор материачов с высокой устойчивостью к тромбообразованию. Время взаимодействия было выбрано эмпирически и составило I минуту. Данный промежуток времени необходим для формирования монослоя алгезированных тромбоцитов Одновременно был проведен корреляционный анализ связей между величиной тромбоцнтарного теста и основными показателями свертывающей системы крови. Наличие корреляционных связей указывает на то, что исслелуемый искусственный материал инициирует процесс тромбообразовання на своей поверхности, т.е. обладает повышенной тромбогенностью. Кроме того, это еще один количественный критерий тромборезистентности, отражающий степень активации свертывающей системы крови чужеродной поверхностью. Таким образом, этот анализ явился важным шагом в установлении связен между свойствами полимерного материала и активацией свертывающей системы.

Дальнейшее исследование материалов в виде изделий проведено в острых и хронических экспериментах путем имплантации жестких колец и сосудистых протезов в кровеносное русло (внутригрудной отдел каудалыюй вены, сонные н бедренные артерии) И подкожной имплантации образцов материалов в организм экспериментального животного,

Для получения дополнительной информации были привлечены гистологические и гистохимические методы исследования, а также сканирующая электронная микроскопия,

Для более корректного сравнения результатов комплексной оненкн и уменьшения разброса экспериментальных данных, полученных из опыта в опыт, изучение искусственных материалов проводилось в сравнении с контролем. В качестве контрольного материала был выбран инертный полимер фторопласт-4. Средний показатель тромбоцитарного теста на данном материале составлял ]4,6±2,5, прн этом отсутствовали корреляционные связи показателя тромбоцитарного теста с большинством параметров свертывающей системы крови, что указывает на удовлетворительные тромборезистентные свойства и возможность использования его в качестве контрольного материала.

Углеродные материалы привлекают внимание исследователей вследствие своей высокой биологической инертности, Жесткие углеродные материалы перспективны для создания запирающих элементов искусственных клапанов сердца. При первоначальном исследовании монолитного углеродного материала - углеси галла (марка УСБ-15) среднее значение величины тромбоцитарного теста соствнило 4,0±1,8. Корреляционной зависимости данного теста с показателями свертывания крови обнаружено не было. Последующие испытания колец из углеситалла в условиях реального кровотока в острых и хронических экспериментах от 2 часов до 4,5 месяцев показали высокие тромборезистентные свойства материала Данный материал рекомендован и в настоящее время используется при создании ряда моделей отечественных искусственных клапанов сердца.

В связи открытием карбина - модификации углерода, имеющей линейную структуру (В,В. Коршак, A.M. Сладков. В.И- Касаточкнн, ГО.П. Кудрявцев, 1968), появилась возможность создания углеродсодержащнх нитей с разным уровнем содержания углерода на подложке В дальнейшем были изготовлены тханые сосудистые протезы и полотно для манжет искусственных клапанов сердца, основной комплекс механических и технологических свойств которых определяет исходная подложка, а бносовместимость и тромборезистснтность придаст привитой углеродный компонент в форме карбина.

11ри комплексном исследовании кэрбнновых пленок в тромбоцитарном тесте был установлен оптимальный уровень содержания углерода на подложке, при котором показатель тромбоцитарного теста был минимальным и составил 10.U1.3. Корреляционный анализ параметров свертывающей системы крови с показателями тромбоцитарного теста в зависимости от уровня содержания карбина в материале выявил явную связь величины этого показателя от уровня содержания карбина на подложке. Так, например, при самом низком уровне содержания карбина (3,4 относительных единиц карбина) получена тесная корреляционная зависимость показателя тромбоцитарного теста от ряда показателей: количества тромбоцитов (г = 0,945), фибриногена (г =0,888), от реакции рекалышфикацин (г =-0,891), а также заметная корреляционная зависимость от показателей громбоэластограммы. 11аличне высокой степени корреляции указывает на то, что такая поверхность инициирует каскад свертывания.

По мере увеличения содержания карбина в материале было обнаружено существенное снижение уровня корреляционных связей показателя тромбоцитарного теста от исходного коагулогичсского статуса экспериментального животного. При высоком содержании карбина (20,1 и

22,3 относительных единиц Харбина) рассматрнлаемые корреляционные связи отсутствовали, что явилось достоверным критерием тромборсзистентности материала на начальных этапах его взаимодействия с кровыо.

На основании определения оптимального уровня содержания карбина созданы тканые сосудистые протезы, получившие название «Виглам» и подвергшиеся окончательному исследованию в экспериментах in vivo. Изучение с помощью сканирующей электронной микроскопии контрольных и внтлановых протезов в экспериментах после 1-минутной экспозиции во внутрнгрудном отделе каудальноЙ вены собаки показало, что они проявляют разные адгезивные свойства. Внутренняя поверхность контрольного протеза из фторлон-лавсана была покрыта толстым слоем фибрина, особенно в гофрах, с эрнтроцитарнымн и тромбоцнтарными агрегатами. Нити протеза внтлан были покрыты тонкой пленкой, на которой располагались одиночные эритроциты и тромбоциты.

При гистологическом изучении мнкропрспаратов, после подкожной имплантации нитей «Витлан» на сроках до 3 месяцев соединительнотканная капсула вокруг нитей была тонкой с незначительной клеточной реакцией в виде макрофагов и нейтрофнлов.

Результаты экспериментов по имплантации ы венозное русло показали, что в протезах с низким содержанием карбина в нитях (3,4 и 6,1 относительных единиц карбина) развивался тромбоз, а протезы с высоким содержанием карбина были функционально активными на сроках от 1,5 месяцев до 5 лет и 2 месяцев, Тканевая реакция на синтетический каркас была слабой, регенерация сосудистых элементов в неоннтиме выражена хорошо, процессы дистрофии отсутствовали. Контрольные фторлон-лавсановые протезы тромбнровалнсь в этой позиции через ]-В дней после имплантации. Апробация внтлановых протезов выявила одни их недостаток - жесткость, который устраняется прн создании изделия методом вязания. Полотно для пришивных манжет ряда моделей искусственных клапанов сердца в настоящее время применяется в клинической практике.

Самые разнообразные конструкции нч металла используются при контакте с кровью Влияние степени поверхностной обработки металлических поверхностей на нх тромборсзнстентные свойства было изучено иа образцах стали (марка 12x18 HI ОТ), титана (марка ВТ 1-0) и сплава алюминия с медью (марка АМГ-б), испытуемая поверхность которых была обработана по двум классам шероховатости поверхности - v 9 и vll. Первоначальная оценка показала что, степень чистоты поверхности оказывает значительное влияние на адгезивные свойства металлов -показатель тромбоинтарного теста уменьшился достоверно вдвое. На стали V 9 этот показатель составил 22,5±0,9, а на V11 - 11,1-0.6. На титане v 9 -21,7±0,9, а на vl 1 -10,0±0,5. На АМГ-б v 9 показатель был равен 1l,4±0,8, а на v 11 - 6,3*0,6.

Окончательная оценка колец из исследуемых материалов в условиях реального кровотока подтвердила результаты первоначального исследования в тромбоцитарном тесте. Все кольца v 9, независимо от вида металла, тромбнровзднсь в течение 2 часов, кольца vj 1 оставались проходимыми на сроках до 5 лет, Уровень обработки поверхности, равный vl 1, переводит металл на качественно новый уровень тромборезистектности. Эти данные внесены в технические условия изготовления каркасов нз металла ряда моделей искусственных клапанов сердца.

Экспериментальное исследование о!ечесгвенной разработки сосудистых протезов нз микропористого политетрафторэтилена «Витафлон» с величиной пор от 6-9 мкм проводилось в сравнении с американским аналогом - протезами «Gore-Tex».

Изучение тканевой реакции на имплантацию образцов протезов «Внтафлон» и «Gore-Тех» в подкожную клетчатку сроком на 3 мес. не выявило никаких принципиальных различий

Процесс вживления сосудистых протезов малого диаметра (4 мм) изучали путем ИМ плантации в сонные и бедренные артерии сроком до 3 месяцев. Сосудистые протезы диаметром 10 мм имплантировали но внутригрудной отдел каудальной вены собаки сроком до 9 мсс. Все протезы «Витвфлон» и «Gorc-Тех» сохраняли проходимость в предусмотренные сроки, независимо от наличия или отсутствия усиливающей оплетки.

Протезы «Вигафлон», в отличие от текстильных, имеют гладкую гидрофобную внутреннюю поверхность, которая во многом определяет их тромборезнстентностъ. Даже при длительных сроках имплантации тонкая наружная капсула, слабо прорастает соединительной тканью в поры протеза, сохраняя его мягкость н уменьшая разницу в жесткости протеза и прилегающих отрезков сосуда, наблюдаемую при использовании текстильных протезов, что является существенным тромбогенным фактором.

По данным проведенных исследований сосудистые протезы «Витвфлон» показали высокую биологическую инертность, тромборезистентность и по основным характеристикам не уступают протезам «Gore-Тсх». Клинический опыт подтверждает экспериментальные результаты

Оценка на бносовместимость окрашенного шовного материала с биодеградируемым антимикробным покрытием на сроках от 7 до 90 дней показала, что выраженность воспалительной инфильтраций на нити была не интенсивна и сроют ее минимальны, независимо от температуры синтеза и состава полимера. Присутствие антимикробного покрытия потребовало дополнительных исследований активности к ряду референтных и клинических нггаммов возбудителей раневой инфекции на твердой питательной среде, Вокруг нитей формировалась стойкая зона задержки роста бактерий до 15-20 мм, что перекрывает расстояние между соседними швами в ране. Проведенными исследованиями доказаны высокие бносовместимыс и антибактериальные свойства полученных нитей.

Таким образом, данный подход изучения механизмов адаптации искусственных гемо- и биосовместимых материалов подтвердил связь степени их тромборезнстснтности на начальных этапах взаимодействия с кровью (ex vivo) e тромбогениымн свойствам» в условиях реальною кровотока н степенью бносовместимости (in %'ivo). На примере изучения ряда искусственных материалов доказывается правомерность и перспективность применения комплекса методов сх vivo и in vivo, разработанных с позиций эндоэхологни, что значительно повышает их информативность и надежность отбора тромборезнстентных материалов.

В тоже время, с позиций адаптационной медицины, механизмы активации свертывающей системы крови, процесс развития воспалительной реакции вокруг чужеродной поверхности мы можем рассматривать как процесс адаптации организма к экстремальным условиям, который может приводить к функциональному истощению системы, доминирующей в адаптационной реакции.

Однако адаптация и высокая резистентность целостного организма в любой новой среде обитания обеспечивается не отдельными органами, а за счет постоянной изменчивости физиологических процессов, скоординированными и соподчиненными между собой специализированными функциональными системами.

Чрезмерное стрессовое воздействие приводит к нарушению функций жизненно важных систем из-за истощения функциональных резервов.

В настоящее время многими исследователями отмечена большая скорость исчерпания функциональных резервов организма человека. Фнзнологамн признан тот факт что, хронический стресс вызывает снижение резне! ей) ноет и человеческою организма. Любое оперативное вмешательство является классической моделью стресса для организма человека, тем более совмещенное с имплантацией искусственного протеза. Изучение характера адаптационных реакций у кардиохирургнческих больных с позиций эндоэкологии, является совершенно ноным, актуальным и перспективным направлением с целью коррекции состояния больного в раннем послеоперационном периоде н повышения эффективности хирургического лечения,

Открытие Гаркави Л.Х-. Квзкиной Е.Б., Уколовой МП. (1975) 4-х функциональных состояния организма и их периодической закономерности явилось продолжением теории Г. Ссльс о стрессе - общей неспсинфнческой адаптационной реакции организма- Реакция тренировки (РТ), реакции спокойной и повышенной активации (РСА и РПА) в отличие от сгресса являются реакциями на «слабые» и «средние» раздражители и составляют основу нормы, обеспечивая активную резистентность организма к повреждающим факторам, (Гаркави Л.Х , Квакнна 6.Б., 1975,1998), В связи с этим появилась возможность подойти к оценке уровня реактивности организма и управлению резистентностью путем вызова антнстрессорных реакций с использованием обратной связи с организмом по сигнальным показателям реакций - соотношению форменных элементов леЙкограммы.

Исследование характера адаптационных реакций проводилось у карлнохнрургнчсскнх больных, которые были распределены на 2 группы. Группу сравнения составили пациенты, страдающие ншемнческой болезнью сердца, которым произведена операция аортокоронарного шунтирования аутотраисплантатами. Во вторую группу вошли пациенты, которым были выполнены радикальные операции по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца с имплантацией искусственных клапанов сердца.

Изучение характера адаегтацконных реакций у больных до оперативного вмешательства показало, что в среднем пятая часть пациентов обеих групп, независимо от возраста и вида сердечной патологии, находилась в неблагоприятной тоне адаптации ■ хронического стресса и иереактньацин.

По степени тяжести хирургического вмешательства, продолжительности искусственного кровообращения н умеренной гипотермии группы пациентов были сопоставимыми.

Во все сроки раннего послеоперационного периода отмечается достоверно больший лейкоцитоз во второй группе пациентов. Прн динамическом анализе количества палочкоядерных лейкоцитов у больных после операции аортокоронарного шунтирования отмечается закономерное стихание воспалительной реакции, уменьшение количества этих клеток к 4-8 дням, в отличие от больных с пороками сердца, где отмечается достоверное повторное увеличение числа этих клеток на 8-11-й день.

Мониторинг количества моноцитов и эозинофилов у пациентов этой группы подтверждает вероятность того, что неблагоприятные реакции прибрели затяжной характер или появилась напряженность характера адаптационных реакций, В исследованиях Гаркавн JIX., (1998) отмечено, что чем больше элементов напряженности в характере адаптационных реакций, тем больше оснований предполагать, что адаптационные реакции протекают на фоне низкого уровня реактивности. Появление элементов напряженности говорит о рассогласовании деятельности между какими-либо функциональными системами организма,

При изучении процентного содержания лимфоцитов, наиболее важного показателя в оценке характера адаптационных реакций.было отмечено, что в первый лень после оперативного вмешательства число лимфоцитов у больных с пороками сердца снизилось в среднем более чем в 4 раза от нижней границы нормы, в то время как у пациентов с ишемической болезнью сердца - в 2 раза (Р< 0,001). Длительность стресса у пациентов с пороками сердца была более 20 дней, в то время как у больных с ишемической болезнью сердца 5-6 дней 0,001),

Таким образом, при операциях замены клапана на механический протез у больных достоверно увеличивается глубина и длительность реакции послеоперационного стресса, что указывает на целесообразность применения средств и методов антистрсссорной терапии на протяжении всего госпитального этапа послеоперационного периода,

С целью повышения эффективности хирургического лечения необходима оценка характера адаптационных реакций карднохнрургнчсских больных как перед, так и после операций для своевременной коррекции их состояния и выработки оптимальной тактики веления пациентов,

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Сидоренко, Елена Сергеевна, Москва

1. Агаджанян Н.А., Марачев А.Г., Бобков Г.А. Экологическая физиология человека.// М: Изд. «КРУК».- 1998- 416.

2. Агаджанян Н.А., Торшин В.И. Экология человека. Избранные лекции. // М.: Изд. «КРУК».- 1994. - С 256.

3. Агаджанян Н.А., Чижов А.Я. Болезни цивилизации. Глобалистика: Энциклопедия // Под ред. И.И. Мазур, А.Н. Чумакова; Центр научных и прикладных программ «Диалог». - М.: 2003. - 92-95.

4. Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., Ким Т.А. Болезни цивилизации // Ж. Экология человека-2003.-№4.- 8-12.

5. Агаджанян Н.А. Стресс и теория адаптации. Монография. // М: Изд-во Оренбургский государственный университет - 2005 - 190.

6. Антипенко Е.Н., Проданчук Н.Г. //Мед. вести- 1997.-№ 4 - С . 7-9.

7. Барсукова Л.П.,Котляровская Е.С., Марьяновская Г.Я. К вопросу об энергетическом гомеостазе организма при развитии различных адаптационных реакций. // Гомеостатика живых и технических систем. - Иркутск- 1987.-С.49-50.

8. Бауэр Э. Теоретическая биология. - М.- Л.:, 1935. - 208 с.

9. Белик Р.В. Исследование в области технологии производства изделий из пирографита. // Инв.№ ГИПХ 1440 - 1968.

10. Биосовместимость. Под ред. В. И. Севастьянова.-М.: 1999. - С . 365.

11. Богоявленська В.Ф. Влияние промышленных факторов на формирование ВПР. (По материалам Криворожского угольного бассейна). // Мед. перспектив.- 1999.-№2-С. 82-83.

12. Бокерия Л.А., Гудкова Р.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2000. // М.: 2001.-С. 68.

13. Бокерия Л..А., Подзолков В.П. Проблема врожденных пороков сердца: современное состояние и перспективы решения.// Ж. Российские медицинские вести - М: 2001 - №3 - 70-71.

14. Бокерия Л.А., Гудкова Р.А. Сердечно-сосудистая хирургия -2002. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения.// М.: - 2003-С. 108.

15. Бокерия Л.А., Гудкова Р.А. Сердечно-сосудистая хирургия -2003. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения // М.: 2004-С. 110.

16. Бокерия Л.А., Гудкова Р.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2004. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения //М: 2005.-С. 117.

17. Бокерия Л.А., Сидоренко Е.С., Грицкова И.А., Каданцева А.И., Бельдинский Л.А. // Патент на изобретение "'Шовный материал" № 50829 от 27.01.2006.

18. Бокерия Л.А, Бухарин В.А., Работников B.C. с соавт. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий.//М.: 1999.- 106.

19. Бойчук B.C. Гипоксическая стимуляция резистентности организма женщин, работающих по вахтовому методу на Крайнем Севере. //Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М.: 2004. - 24.

20. Бондарев В.П., Долгушин Л.Д., Залогин Б.С. с соавт. Экологическое состояние территории России.// М.: 2004-С. 128.

21. Бутов М.А., Соколова Г.Б. Общие неспецифические адаптационные реакции как критерий эффективности лечения. // Актуальные вопросы курортной терапии. -Тула-Краинка - 1994.-С. 17-18.

22. Брылев В.А. с соавт. Медицинская география на пороге XXI века. // Матер. X Всероссийской, конференции- С Петербург.: 1999. -С. 97.

23. Бутов М.А., Луняков А.С. Особенности психологического состояния больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1997. -Т.1. - № 4. -С. 185-187.

24. Быков А.Т. Оздоровление и реабилитация военнослужащих на курортах России. - Сочи, 1996. - 300 с.

25. Валуев Л.И. Гепаринсодержащие полимерные материалы. // Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ - 1981-С. 168-210.

26. Варшавский В.Л. Композиционные материалы на основе углеродных волокон//Химия и технол. высокомолек. соед. - М.: ВИНИТИ - 1976 - Т. 8-С. 67.

27. Вельтищев Ю.Е. Проблемы охраны здоровья детей России // Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. -№ I. — С 5-9.

28. Вильяме Д., Рауф Р. Имплантаты в хирургии. // М. : Медицина - 1978. - 175.

29. Винокуров Л.Н. Школьная дезадаптация и ее предупреждение у учащихся.// Кострома: РЦНИТ "Эврика - М " . - 2000- 132.

30. Власов В.В. Реакция организма на внешние воздействия: общие закономерности развития и методические проблемы исследования.// Иркутск: изд. ИГУ - 1994. - 344.

31. Волков Г.М., Калугин В.И., Сысков К.И. Новый пиролитический углеродный материал - углеситалл. // Доклады АН СССР. - 1968 - Т.183 - № 2 - 396.

32. Волков Г.М., Калугин В.И., Плутанова Л.А. и др. Углеситаллы - новый класс углеродных материалов. Свойства и применение антифрикционных самосмазывающихся материалов.//М.: Наука- 1970-С. 107-112.

33. Гаврилов O.K. Теория системной регуляции агрегатного состояния крови.// М. : Медицина- 1981 - 203.

34. Гаркави Л.Х. Адаптационная «реакция активации» и ее роль в механизме противоопухолевого влияния раздражений гипоталамуса.// Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Донецк. - 1969. - 30.

35. Гаркави Л.Х. Об общей неспецифической адаптационной «реакции активации», способствующей борьбе организма с опухолью //Вопросы клинической онкологии и нейроэндокринных нарушений при злокачественных новообразованиях. //Ростов н/Д.: 1968. - С . 341-348.

36. Гаркави Л.Х., Мацанов А.К. Изменение периферической крови и морфологии коры надпочечников под влиянием различных доз облучения. // Функциональное состояние желез внутренней секреции при опухолевом процессе.- Ростов н/Д.: 1973.-С. 182-186.

37. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. О принципе периодичности в реакции организма на магнитное поле как неспецифический раздражитель // ''Влияние магнитных полей на биологические объекты". Материалы III Всесоюзного симпозиума.-Калининград; 1975.-С. 18-19.

38. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакции активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. // М : «ИМЕДИС», 1 9 9 8 - 656.

39. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. // Ростов- н/Д: Изд. второе доп. Рост, ун-т - 1 9 7 9 . - С . 128.

40. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. // Ростов- н/Д.: Изд. третье доп. Рост, ун-т - 1990.- 223.

41. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Диапазоны адаптационных реакций организма. // Математическое моделирование биологических процессов. - М.: Наука - 1979. - 27-33.

43. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Роль синхронизации и резонансных явлений в управлении гомеостазом организма. Гомеостатика живых, технических, социальных и экологических систем. // Новосибирск: Изд. "Наука" - 1990. - С . 34-45.

44. Гаркави Л.Х., Мацанов А.К. Изменение периферической крови и морфологии коры надпочечников под влиянием различных доз облучения. // Функциональное состояние желез внутренней секреции при опухолевом процессе. -Ростовн/Д. : 1973. - 182-186.

45. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека. // Новосибирск: СО РАМН-- 2002. - 230.

46. Гичев Ю.П. Экологическая обусловленность основных заболеваний и сокращения продолжительности жизни. // Новосибирск: СО Р А М Н - 2000. - 90.

47. Гнатовский В.В., Шантырь И.И. Медицинская география на пороге XXI века. // Матер. X Всероссийской конференции- С Петербург: 1999 - 98.

48. Городков А.Ю., Сидоренко Е.С., Доброва. Н.Б. Исследования упруго- деформационных свойств сосудистых протезов in vitro //Ж. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Декабрь 2000. - № 2 - 286.

49. Горская Н.Э. Состояние сердечно-сосудистой системы у лиц, работающих с комплексом хлор- и фосфорорганических пестицидов.// Автореф. дисс... канд. мед. наук. Винница - Киев: 1975. - 29.

50. Гумирова Ф.Х. Синтез и свойства гепаринсодержащих гидрофильных полимеров.//Автореф. канд.... хим. наук. - М: 1980 - С . 14.

51. Давиденкова Е.Ф., Бутамо И.В. Основные направления профилактики врожденных пороков развития.//Ж. Педиатрия- 1985-№ 12.-С.12-15.

52. Давидович Л., Лотина С, Войнович Б. с соавт. Аорто-бифеморальное шунтирование: факторы, влияющие на отдаленные результаты. // Ж. Ангиология и сосудистая хирургия. - 1999-Т.5.-№2 - 85-95.

53. Даутов Ф.Ф., Шамсияров Н.Н., Хакимова Р.Ф. Влияние загрязненного атмосферного воздуха и заболеваемость детей острыми респираторными вирусными инфекциями // Ж. Гигиена и санитария .- 2003. - №4. - 23-28.

54. Доброва Н.Б., Дрогайцев А.Д., Зубков Е.В с соавт. Об исследовании тромбогенных свойств полимерных материалов.// Ж. Экспериментальная хирургия и анестезиология. - 1974. - № 2. - 54-58.

55. Доброва Н.Б., Смурова Е.В. Создание полимерных материалов с тромборезистентными свойствами. //Химия и технология высокомолекулярных соединений (итоги науки и техники) - ВИНИТИ - М. - 1976-Т.10-С. 30-60.

56. Доброва Н.Б. Аллопластика при реконструктивных операциях на сердце и сосудах: Дис. докт. мед. наук. -М.- 1967.-С. 389.

57. Доброва Н.Б., Дрогайцев А.Д., Зубков Е.В. с соавт. Методика определения тромбогенных свойств поверхности полимерных материалов. // Ж. Медицинская техника. - 1974,- № 4. - 35-36.

58. Доброва Н.Б., Кохан Е.П., Веретенин В.А., Батрашов В.А., Сидоренко Е.С., Городков А.Ю. Сосудистые трансплантаты. История вопроса и перспективы развития (монография). - Москва-1999- 90.

59. Доброва Н.Б., Сидоренко Е.С, Городков А.Ю, Шехтер А.Б.. Исследование новых отечественных сосудистых протезов из пористого политетрафторэтилена "Витафлон" // Ж- Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - (ноябрь-декабрь) 1996 - №6 -С. 252.

60. Доброва Н.Б., Сидоренко Е.С. Сравнительное исследование степени биоинертности материалов, кандидатных для использования в качестве манжет ИКС // Ж. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечнососудистые заболевания.-2000 -№1 - 185.

61. Долгов В.В., Зайкина О.Э., Репин B.C., Смирнов В.П. Способ определения тромбогенных свойств сосудистых протезов / А.с. II53293 СССР и 345I94I/ 28-13. Опубл. 10.06.82; Бюл. изобр. № 16.

62. Дубинин Н.П., Дюков В.А. Загрязнение биосферы мутагенами и генофонд человека. // Докл. АН СССР. - 1990.-Т. 315,- №1.- 210-214.

63. Евдокимов СВ.. Филиппов А.Н., Гончаров Э.В. с соавт. Эволюция протеза клапана "МЕДИНЖ". // Сб. трудов "Протезы клапанов сердца "МЕДИНЖ" в хирургии клапанных пороков сердца". -М.: 2004-С. 135-144.

64. Егорова И.П. Влияние загрязненного атмосферного воздуха на состояние сердечно-сосудистой системы беременных женщин.// Здравоохр. Рос. Федерации.- 1996. -Ш 3. - С . 31-32.

65. Блина В.А. Состояние специфических функций работниц производства гербицидов группы 2,4-Д.// Дисс. канд. мед. наук. Уфа: 1980. - 143.

66. Жозефович М, Жозефович Ж. Гепариносодержащие и гепариноподобные полимеры // Журн. Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева.- 1985. - Т. XXX. - № 4-- 410-418.

67. Зак К.П., Науменко Н.И. Определение количества тромбоцитов в счетной камере при помощи фазово-контрастной микроскопии // Ж. Лабораторное дело.- 1962.-№3,-С. 12-13.

68. Затевахин Н.И., Говорунов Г.В., Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. //М.: 1993 - С . 137.

69. Захарюта Ф.М. Модификация химиотерапии опухолей путем регуляции неспецифической резистентности организма.// Автореф. дисс... канд. биол. наук. - Киев: 1989. - 26.

70. Иванов В.П., Чурносов М.И. Докл. III Всерос. научно-практич. Конф. с международ. участием "Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности". // С-Петербург:- 1999. - Т.2.- 296-302.

71. Израэль Ю.А., Черногаева Г.М. //Всероссийская конф. "Научные аспекты экологических проблем России". Тез. докл.. С-Петербург.: Гидрометеоиздат.-2001.-С. 18.

72. Ильина М.Б. Исследование электрохимических свойств нормальной сосудистой стенки для создания тромборезистентных сосудистых протезов. //Дне. канд. биол. наук. - М.: - 1981- 169.

73. Ипатов В.В., Черепанова В.Г., Феоктистова В.М. и др. Определение типа адаптационных реакций у сотрудников ПО "Надымгазпром". // Адаптация организма при стрессовых ситуациях. Анапа: - 1995. - С . 30-31.

74. Искусственные органы. Под ред. В.И. Шумакова. // М.: Медицина - 1990. -С. 178.

75. Калугин В.И., Козыркин Б.И., Табрина Г.И., Волков Г.М., Куроленкин Е.И. Углеродосодержащий материал и способ его получения // А.с. I279I87 СССР. Опубл. 10.06.82. Бюл.изобр. № 16.

76. Калугин В.И., Козыркин Б.И., Куроленкин Е.И. и др. Материалы для запирающих элементов искусственных клапанов сердца // Ж. Электронная промышленность. - 1984. - Вып. 10. - 88-89.

77. Караш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации. - М.: Медицина - 1988.-С. 352.

78. Каро К., Педли Т., Щротер Р., Сид У. Механика кровообращения.// М.: Мир, 1981.-С.230.

79. Каспаров А.А Никитина Л.С, Вермель А.Е. с соавт. Специфические и неспецифические эффекты воздействия сероуглерода на рабочих в зависимости от уровня концентраций в рабочей зоне.// Ж. Гигиена труда.- 1986.-№12.-С. 5-6.

80. Квакина Е.Б., Уколова М.А. О различных адаптационных реакциях в зависимости от силы воздействия магнитного поля // Матер. II Всесоюз. совещания по изучению влияния магнитных полей на биологические объекты.// М.: 1969.- 89-92.

81. Клетке Г.Э. Адаптационные реакции организма у хирургического контингента пульмонологических больных. // Автореф. дисс... канд. мед. наук. - Челябинск: 1989-- 21.

82. Князева Е.Н., Курдюмов СП. Синергетика как новое мировоззрение: диалог с И. Пригожиным. // Ж. Вопросы философии. - 1992. - № 12. - 3-20.

83. Козыркин Б.И., Калугин В.И., Доброва Н.Б. с соавт. О применении углеситалла для изготовления запирающих элементов малогабаритных искусственных клапанов сердца // Тез. докл. 3-й Всесоюзной конф. по пробл. биомеханики. - 1983. - Т. I. - 76-79.

84. Колесников СИ. Врожденная патология у детей и загрязнение окружающей среды.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-1997. - №2(5).- 6-12.

85. Коломиевский М.Л. Адаптационные реакции у больных ишемической болезнью сердца. // Ж. Клиническая медицина. - 1982 - №7 - 32-35.

86. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса. // Л.: Медицина - 1973. - 185.

87. Коробейникова Е.П. О роли эмоциональных структур мозга в механизме формирования антистрессорных адаптационных реакций. // Автореф. дисс... канд. биол. наук.-Ростов н/Д.: 1992.- 24.

88. Королев А.А.. Богданов М.В. с соавт. // Медицинская экология. - М.: Изд. центр "Академия" - 2003 - 192.

89. Коршак В.В., Сладкое A.M., Кудрявцев Ю.П., Касаточкин В.И. Синтез и свойства линейной модификации углерода//Ж. Вестник АН СССР -1968 -№ 9-С. 89-91.

90. Коршак В.В., Кудрявцев Ю.П., Сладков A.M. Карбин - новая аллотропная форма углерода.//Ж. Вестник АН СССР -1978 - №1-С. 70-73.

91. Коршак В.В.. Доброва Н.Б., Кудрявцев Ю.П., Сидоренко Е.С., Коршак Ю.В., Евсюков Е., Ильина М.Б. Способ получения тромборезистентного материала.// Авторское свидетельство в СССР № 1526308 от 1 августа 1989г.

92. Котляков В.М. Сохранение биосферы - основа устойчивого развития общества. // Ж. Вестн. Российской академии наук. - 1994.- Т.64- №3.— 217-220.

93. Кочуров Б.И. Пространственный анализ экологических ситуаций. // Автореф. дисс... д-ра географ, наук. М.: 1994.-С. 39.

94. Красногорская Н.В., Сперанский А.П., Десницкая М.М. Влияние внешних факторов на организм и их роль в медикаментозном лечении. // Электромагнитные поля в биосфере. - М.: 1984. -Т.2. - 249-256.

95. Краснюк Е. П. Клиническая характеристика хронических профессиональных интоксикаций хлорорганическими соединениями. // Дисс. д-ра мед. наук. Киев: 1971. - 427.

96. Красовицкая М.Л. Основные проблемы отдаленных последствий действия профессиональных ядов. // Под ред. А.К.Плясунова, Г.А.Пашковой. М: 1976.-С. 85-88.

97. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. // М.: Медицина - 1975.- 205.

98. Кузьменко Т.С. Применение теории адаптационных реакций при биорезонансной терапии. // Теоретические и клинические аспекты применения биорезонансной и мультирезонансной терапии. IV Междунар. конф. М.:"ИМЕДИС", 1998 - С . 10-19.

99. Куликов МП. Восстановительное лечение и медицинская реабилитация на стационарном этапе: проблемы, задачи, пути решения. // Ж. Вестник восстановительной медицины - 2003.-№ З.-С. 13-15.

100. Лапко А.Г. с соавт. Изоформы тироксиневязывающего глобулина как маркеры экологически индуцированных патологий. // Ж. Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. -2001. - № 5. -С. 574 - 576.

101. Лебедев Л.В., Плоткин Л.Л., Смирнов А.Д. Протезы кровеносных сосудов. //Л.: Медицина- 1981 - 192.

102. Макеев В.Б., Темурьянц Н.А. Исследование частотной зависимости биологической эффективности МП в диапазоне микропульсаций геомагнитного поля. // Проблемы космической биологии. - М.: 1982. - 116-128.

103. Малькова И.Л. Медицинская география на пороге XXI века. // Материалы X Всероссийской конф. С-Петербург: 1999.-С. 124-126.

104. Манторова Н.С., Островская А.Ф., Кухарская Л.К. Влияние техногенного загрязнения на некоторые биохимические показатели крови у детей г. Красноярска. // Ж. Экология человека - 1996. - № I. - 46-47.

105. Довжанский И.С., Герштейн Е.Г., Абаева Т.П. //Мед. труда и пром. экол. - 1996.-№1.-С. 10-22.

106. Материалы Всероссийского научного общества кардиологов.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Приложение) 2004. - №2 - 5.

107. Михайлов Г.М. с соавт. Диоксины - супертоксиканты XXI века.// 1998- №3.-С. 126-149.

108. Молчанов A.M. Нелинейности в биологии. // Пущино: 1992. - 222.

109. Монаенкова A.M. Сердечно-сосудистая система при действии промышленных факторов. // М.: 1976. - 46-98.

110. Мусина Г.М. Магжанов Р.В. // Здравоохр. Башкортостана: Спец. выпуск. - 1999. - № 3 . - С . 150-152.

111. Мустафина О.Е. Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии. // Матер, междунар. конф. Москва - Пермь: 11-19 мая 1993.-С. 92-93.

112. Мышкин К.И., 1983. Цит. по. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. - М.: "ИМЕДИС", 1998.-С. 74.

113. Навроцкая В.В., Сидоренко Е.С. Количественное определение адгезии тромбоцитов как показателя тромборезистентных свойств полимерных материалов. // Проблемы измерений в медицине и биологии - М.: Медицина- 1981. - С . 93-94.

114. Наумчева Н.Н. Применение электромагнитных волн ММ-диапазона в кардиологической практике. // ММ-волны в биологии и медицине - 1995. - № 6 . - С . 26-30.

115. Новикова СП., Доброва Н.Б., Сидоренко Е.С., Шехтер А.Б., Спиридонов А.А. Получение сосудистых протезов с тромборезистентным покрытием // Матер. 2-го научно- технического семинара "Гемо- и биосовместимые материалы".- М.: -1990 - С . 27-28.

116. Окунев В.М., Смоляр В.И., Лаврушенко Л.Ф. Патогенез, профилактика и лечение фтористых интоксикаций.//Киев: Здоровья- 1987.-С. 152.

117. Паджев М.А.. Клиника, диагностика и хирургическое лечение тромбозов отечественных поворотно-дисковых протезов в митральной позиции. // Дисс. канд. мед. наук - 1997 - 126.

118. Панарин Е.Ф. Основные типы и принципы синтеза биологически активных полимеров. // Синтез, структура и свойства полимеров. - 1990 - T . I 3 - C 187-198.

119. Парфеев В.М., Севастьянов В.И., Цейтлина Е.А. и др. О влиянии усталостных повреждений на совместимость медицинских полимеров с кровью. // Матер. 3-й Всесоюзной конф. "Проблемы биомеханики". - Рига, 1983.-Т. I.-С. 133-135.

120. Перепечай Д.Л., Кан Д.В., Реброва Т.Б. и др. Использование электромагнитного излучения низкой интенсивности в лечении хронического пиелонефрита и мочеполовых свищей. // Миллиметровые волны в медицине.-М.: 1991. -Т.1. - С . 125-134.

121. Писаревский А.А., Матвеев Ю.Г., Георгадзе О.А. с соавт. К вопросу об использовании микрофильтров при искусственном кровообращении. // Использование микрофильтров в медицине - М.: 1982. - 1-6.

122. Полимеры медицинского назначения (перевод с японского).// Под ред. Сэноо Манабу. М.: Медицина- 1981.- 247.

123. Потиевская В.И. Использование адаптации к прерывистой нормобарической гипоксии для повышения неспецифической резистентности при заболеваниях внутренних органов.// Дисс. д.м.н. - М.: 2004.-С. 353

124. Преображенский В.Н., Ушаков И.Б., Лядов К.В. Активационнкая терапия в системе медицинской реабилитации лиц опасных профессий. - М,: 2000. - 320 с.

125. Пресман А.С. Электромагнитные поля и живая природа. // М.: 1968. - 193.

126. Путилов А.А. Системообразующая функция синхронизации в живой природе.// Новосибирск: 1987.-С. 144.

127. Радченко Е.М. Адаптационные реакции при остром бронхите. // Новое в лабораторной диагностике болезней внутренних органов. - Ворошиловоград - 1989. - 85-86.

128. Ревазова Ю.А., Жарков B.C., Жученко Н.А. с соавт Диоксины и медико- генетические показатели здоровья населения города Чапаевска.// Ж Гигиена и санитария. -2001. -№ 6.-С. 11-16.

129. Ревич Б.А. Загрязнение окружающей среды и здоровье населения.// Введение в экологическую эпидемиологию. М.: 2001- 263.

130. Ревич Б.А. с соавт. Полихлорированные бифенилы. Супертоксиканты XXI века: // Информац. Вестник. М: 2000. - № 5. -С. 104-115.

131. Ржавин А.Ф., Гайдат А. А., Протопопов Б.В. Окружающая среда - здоровье - развитие в Сибири: // Мат. 1-го Международ, симпозиума. Новосибирск: 1997.-С. 100-101.

132. Рутберг Р.А. Простой и быстрый метод одновременного определения скорости рекальцификации и фибрина. // Ж. Лабораторное дело. - 1961 — №5 - 6-7.

133. Самуратова Р.Б. Клинические и внутриклеточные маркеры наследственной и приобретенной патологии у детей в экологически неблагоприятных регионах.// Автореф. дисс... канд. мед. наук. Алматы: 1996. - 20.

134. Свиридов СВ., Лотош Е.А. Охрана здоровья населения угледобывающих регионов. // Матер. Международ, конф. Ленинск-Кузнецкий: 1997. - 245-246.

135. Севастьянов В.И., Лаксина О.В., Новикова СП., Розанова И.Б. с соавт. Современные гемосовместимые материалы для сердечно-сосудистой хирургии. // Под ред. В.И. Шумакова. Медицина и здравоохранение, серия хирургия, вып.2-М.: 1987-С. 195.

136. Севастьянов В.И., Беломестная З.М., Шальнев Б.И. с соавт. О предварительной оценке тромборезистентности полимерных материалов. // Ж. Высокомолекулярные соед. - 1981. - Т. 23А .- № 6. - 1864-1867.

137. Севастьянов В.И. Методы оценки гемосовместимых свойств полимерных материалов //"Синтетические полимеры медицинского назначения". 5-й Всесоюзный симп. - Рига, 1981. - 99-101.

138. Селье Г. Стресс без дистресса.//М.: Медицина- 1982.- 128.

139. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. // М.: Медицина - I960.— 254.

140. Серегин Ю.В. Разработка методов и устройств для восстановления движений конечностей у детей с церебральным параличом // Автореф. дис. канд. техн. наук. - М.: 1986. - 16 с.

141. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. // М.: Медицина. - 1981.- 298.

142. Сидельковская Ф.П. Химия N-вин ил пиррол и дона и его полимеров.// М.: Наука-1970-С. 148.

143. Сидоренко Е.С. Изучение искусственных материалов на ранних этапах их взаимодействия с кровью.// Матер. 2-го научно-технического семинара "Гемо- и биосовместимые материалы". - М.: -1990 - 54-55.

146. Сидоренко Е.С. Комплексный подход к изучению искусственных материалов и изделий, контактирующих с кровью. // XI Международная конференция "Новые медицинские технологии и квантовая медицина". Москва: январь 2005 - 203.

147. Сидоренко Е.С, Грицкова И.А., Каданцева А.И. Проблемы разработки, синтеза и испытаний биосовместимых полимеров.// Ж. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. М.: - 2003 - Том 4 - №6 - 208.

148. Сидоренко Е.С. Методология оценки гемосовместимых имплантируемых материалов. // Ж. Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности.- 2005-№1 (11) -С. 109-112.

149. Симбирцев А., Беляков И.П., Вашкинель В.К. Искусственное сердце и вспомогательное кровообращение.// М.: Медицина - 1981.-С. 15-18.

150. Сирмаи Э. Новые методы исследования системы свертывания крови.// Ж. Проблемы гематологии и переливания крови. - 1957. - Т. 2. - № 6. - 38- 44.

151. Смурова Е.В. Разумова Л.Л., Веретенникова А.А. с соавт. Влияние агрессивных воздействий на структуру и механические свойства сегментированных полиуретанов, предназначенных для контакта с кровью.//Доклады АН - 1989 - Т. 304 - №4 - 909-912.

152. Согрина В.И. с соавт. Экология и здоровье детей — основа устойчивого развития общества. // Мат. Ill Всеросс. конгресса.. С-Петербург: 1997. - 106-107.

153. Согрина В.И., Камзычаков А.И. Проблемы гигиены, организации здравоохранения и профпатологии в Сибири. // Под ред. В.Д. Суржикова. Новосибирск: 1998.-С. 113-118.

154. Соколова Г.Б., Царькова М.Ю. Значение определения общих неспецифических адаптационных реакций организма в клинике внутренних болезней. // Естественные науки - здравоохранению. - Пермь - 1987.-С. 37-38.

155. Соломатин А.П. Биоклиматический и патологоанатомический анализ скоропостижной смерти при ишемической болезни сердца в регионах Сибири и Крайнего Севера. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Новосибирск: 2000.- 56.

156. Сорокин Ю.Ю., Лаврентьев В.В. Изучение специфической адсорбции белков методом эллипсометрии.// Журнал физической химии - 1980 - Т. 54-С. 465-467.

157. Сорокин О.Г., Ушаков И.Б., Щербинина Н.В., Нагорнев Н. Метод количественной оценки адаптационного состояния организма и возможности практического его использования.// Валеология. - 1996. - № 2.-С. 38-41.

158. Соседов В.П. и др. Свойства конструкционных материалов на основе углерода.// М.: Металлургия - 1975 - 336.

159. Справочник «Здоровье населения и деятельность учреждений здравоохранения в 2003 г.» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.//М.: 2004 - 57.

160. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования // Под редакцией КостЕ.А - М.: Медицина - 1975 - И1.

161. Степанов Р.В., Винокур Т.Ю. Современные проблемы геохимической экологии болезней. // Матер.1-ого Международ, симпоз. Чебоксары: 2001. -С. 36-40.

162. Стрелков Р.Б. Таблицы Стрелкова и экспресс - метод для статистической обработки данных.//-М.: 1998.-С. 88.

163. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия: в профилактике, лечении и реабилитации (монография). // Екатеринбург: «Уральский рабочий», 2001.- 400.

164. Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия: в профилактике, лечении и реабилитации (изд. 2-е испр. и доп.) // Екатеринбург: "Уральский рабочий", 2001- 400.

165. Суржиков В.Д. Здоровье человека в Сибири // Под ред. В.Д. Суржикова. Новосибирск: -1989. - Ч. 1.- 50-51.

166. Таиров О.П., Литвинов Н.Н., Козлова И.Н. Влияние антропогенных изменений окружающей среды на здоровье населения: Итоги науки и техники. Охрана природы и воспроизводство природных ресурсов. Москва: ВИНИТИ.- 1986. - Т.16. - 190 с.

167. Теснер П.А. Кинетика образования пироуглерода. // Москва: - 1979 - 180.

168. Трахтенберг И. М. Основные итоги экспериментального изучения кардиотоксического действия вредных веществ.// Ж. Гигиена труда - 1986 .-№ 12.-С. 43-48.

169. Уббелоде А.Р., Льюис Ф.А. Графит и его кристаллические соединения.// Москва: 1965 - 209.

170. Утевский Л.E., Савицкий А.В., Степанова А.И. с соавт. Количественная оценка хрупкости углеродных волокон // Ж. Механика полимеров - 1973 - №5 - 950-951.

171. Фадеева Н. И. Пренатальное поражение новорожденных в условиях экологического неблагополучия.//Барнаул: 1992 - 174-175.

172. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение. //М: Мир- 1976 - 456.

173. Фоменко В.Н-, Сальников Л.С. Отдаленные последствия влияния химических веществ на сердечно-сосудистую систему. Научный обзор. // Подредакцией А.В. Рощина, И.В. Саноцкого. М.: 1972. - 124-126.

174. Фридлянд И.Г. Значение неблагоприятных производственных факторов в возникновении и лечении некоторых заболеваний.// Л.: Медицина- 1966. - 236.

175. Хакен Г. Синергетика.// Москва: Мир-1985. - 410.

176. Хата З.И. Здоровье человека в современной экологической обстановке. // Москва: 2001. - 208.

177. Худолей В.В. Диоксиновая опасность в городе. // С-Петербург: 2000. - 173.

178. Цукерман Г.И., Малашенков А.И., Скопин И.И. с соавт. Результаты хирургического лечения больных с обструкцией механических протезов клапанов сердца. // Ж. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2000. - №2 - 4-9.

179. Чегодаев Д.Д-, Наумова З.К., Дунаевская Ц.С. Фторопласты. // Л.: Госхимиздат- 1960 - 191.

180. Шведене Л.Ю- Гигиеническая оценка зависимости распространенности ишемической болезни сердца от неблагоприятных факторов городской среды.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону- 1986. - 16.

181. Шевелев А.И., Невский М.П., Гаркави Л.Х., и др. О связи антистрессорного действия реакции активации с лечебным эффектом при психических заболеваниях. // Стресс, адаптация и функциональные нарушения. - Кишинев -1984. - 365.

182. Шехтер А.Б., Сидоренко Е.С., Городков А.Ю., Доброва Н.Б. Новые углеродные материалы для сосудистых протезов. // Материалы Всесоюзного симпозиума "Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия". Суздаль - январь 1991 - 149-150.

183. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация. В кн. Воспаление. Руководство для врачей. Под редакцией Серова В.В., Паукова B.C. // М.: Медицина. - 1995. - С . 200-219.

184. Шехтер А.Б. Фибробласты. В кн. Воспаление. Руководство для врачей. Под редакцией Серова В.В., Паукова B.C. // М.: Медицина. - 1995 - С . 164-173.

185. Шихлярова А.И. Адаптационно-трофическое влияние малых доз адреналина. //Автореф. дис. канд. биол. наук.-Ростов н/Д.: 1985 .- 24.

186. Шулепов С В . Физикауглеграфитовых материалов.//М.: 1 9 7 2 - С . 250.

187. Шумаков В.И., Семеновский М.Л. с соавт. Пятилетний опыт протезирования клапанов сердца двухстворчатыми протезами "МЕДИНЖ". В сб. "Протезы клапанов сердца "МЕДИНЖ" в хирургии клапанных пороков сердца".// М.: 2004- 84-103.

188. Шушарджан С В . Здоровье по нотам. М.: 1994. - 170 с.

189. Экология Северного промышленного узла города Томска: проблемы и решения. //Под ред. A.M. Адама. Томск:. 1 9 9 4 . - С . 260.

190. Эренберг А. Анализ и интерпретация статистических данных.//М. - Финансы и статистика-1981 - 406.

191. Addonizio V.P. Colman R. W. Platelet and extracorporeal circulation. // Biomaterials. - 1982.-Vol.3 - P. 9-15.

192. Agafonov A., Sidorenko E., Kuznetsova E., Dobrova N. Thromboresistance of TRJ Carbon TM. // Journal of Artificial Organs - 1997 - 20(9) - P. 524.

193. Allan L.D. Congenital heart disease. // Heart - 2000 - N83 - P. 367-370.

194. Anderson J.M. Inflammatory response to implants. // ASAIO - 1988 - 11 - P. 101-106.

195. Andrade J.D. Interface phenomena and biomaterials. // Instr. - 1973 - Vol.7 - P . 110-121-

196. Assad. M., Yahia L. H., Rivard H. et al. In vitro biocompatibilhy assessment of a nickel-titanium alloy using electron microscopy in situ end-labeling (EM- ISEL).// J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - Vol. 41. - P. 154-161.

197. Badimon L., Faster V., Chesebro J.H. et al. New ex vivo radio isotopic method of quantitation of platelet deposition- studies in four animals species. // Thromb. and Haemostasis. - 1983. - Vol. 50. - N 3. - P. 639-644.

201. Baier R.E. The organization of blood components near interface.// Ann. N.Y. Acad. Science - 1977 - Vol.283 - P. 17-36.

203. Ball M., O'Brien A., Dolan F. et al. Macrophage responses to vascular stent coatings.// J. Biomed. Mater. Res. - 2004 - V. 70A - P. 380-390.

205. Basoli A., Bordi F., Cametti С et al. Structural alteration of erythrocyte cell membrane in presence of artificial prostheses: A radiowave dielectric spectroscopy study.// J. Biomed. Mater. Res. - 2002. - V.59 - P. 100-109.

206. Benedetti V. F. Jr., Irace L., Di Pietrantonio S. et al. Arterial reconstruction of the limbs in poor run off conditions and surgical repair of vena cava with expanded PTFE (IMPRA - grafts).// Ital. J. Surg. Sci. - 1983 -Vol.13 - N 2 - P. 139-147.

207. Bigerelle M, Anseime К. Statistical correlation between cell adhesion and proliferation on biocompatible metallic materials // J. Biomed. Mater. Res. - 2005 - V.72A - P. 36-46.

208. Biomaterials: Interfacial phenomena and applications.// Eds. Cooper S.L., Peppas N.A. - Advances in chemistry series, Washington, D.C. - 1982 - P. 199.

209. Bittersohl G. Freye H.A. Current state of knowledge regarding prenatal effects of benzene.//Z.Gestate Hyg.- 1990. -V.36 - N 6. - P. 305-307.

210. Bocros J.C., Acins R.J. et al.// Petroleum Derived Carbons. Ed. by Deviney M.L. and O'Grady T.M. ACS Symposium Series. 1975 - N..21-P. 237-265.

211. Bogerhof H., Roka L. Gerinnugsphysiologische Untersuchungen hei hamarrhagischen Diathesen // Zeltschr. Vitamin-Hormon u.Fermentforschr. - 1954.-Bd6.-HfI. - S. 25-39.

212. Boice B. - In: Biological and Synthetic vascular prostheses // Ed. J.C. Stanley - Grune and Stratton: New York, NY. - 1982 - P. 553-561.

213. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.// Nature. - 1962. - Vol.194 - N 9. - P. 927-929.

214. Bosetti Micheia, Navone Roberto, Rizzo Elena. Histochemical and morphometric observations on the new tissue formed around mammary expanders coated with pyrolytic carbon. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998 - V. 40 - P. 307-313.

215. Bowry S.K., Courtney J.M., Prentice C.R. et al. Utilisation of the platelet release reaction in the blood compatibility assessment of polymers // Biomaterials.- 1984. - Vol.5. - N 5. - P. 289-292.

216. Brash J.L., Lyman D.J. Adsorption of plasma proteins in solution to unchanged, hydrophilic polymer surfaces. // J. Biomed. Mater. Res. - 1969. - Vol.3 - P. 175-189.

217. Brash J.L. Hydrophobia polymers as materials for interfacing with blood // In: Assisted Circulation. - Berlin. - 1979. - P. 506-519.

218. Breddin К. Ihrombozytenfunktion bei hamoirhagischen Diathesen, Thrombosen und GefSsskrankheiten // Ed. Schauttauer. - Stuttgart - New York. - 1968. - S. 35-56.

219. Brown J.W., Halpin M.P., Rescorla F. J. et al. Externally stented PTFE valved conduits for right heart reconstruction. An experimental comparison with Dacron valved conduits. // J. Thoracic Cardiovascular Surgery -1985 - Vol.90-N. 6 - P. 833-841.

220. Bruck R.D. Considerations of species-related hemotological differences of the evaluation of biomaterials // Biomaterials, medical devices and artificial organs. - 1977 -V.5 - N 1 - P. 97-113.

221. Bruck S.D. Medical application of polymeric materials. //Med. Progr. Techno!. - 1982 - V.9 - P. 1-16.

222. Bujan Julia, Garcia-Honduvilla Natalio, Contreras Luis et al. Coating PTFE vascular prostheses with a fibroblastic matrix improves cell retention when subjected to blood flow.//J. Biomed. Mater. Res.- 1998. - V.39. - P. 32-39.

223. Callow A.D. - In: Biological and Synthetic vascular prostheses.// Ed. Stanley J.C. - Grune and Stratton: New York, NY. - 1982 - P. И -26.

224. Camiileri J.- P., Phat V.N., Bruneval P. et al. Surface healing and histologic maturation of patient polytetrafluoroethylcne grafts implanted in patients for up to 60 months.// Arch. Path. Lab. Med.-1985 - V. 109 - P. 833-837.

225. Campbell CD., Brooks D.H., Webster M.W. et al. Expanded microporous polytetrafluoroethylene as a vascular substitute: a two year follow-up. // Surgery - 1979 - V.85 - P. 177-183.

226. Cecilia Eriksson, Hakan Nygren. The initial reactions of graphite and gold with blood.//J. Biomed. Mater. Res.-1997 - V. 37 - P. 130-136.

227. Celine Mary, Yves Marois, Martin W. King et a). In vitro and in vivo studies of a polyester arterial prosthesis with a warp-knitted sharkskin structure. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 35 - P. 459-472.

228. Cenni E, Granchi D., Verri E. et al. CD62, thromboxane B2, and beta- thromboglobulin: A comparison between different markers of platelet activation after contact with biomaterials.// J. Biomed. Mater. Res. - 1997. - V. 36. - P. 289-294.

230. Chang S.K., Hum O.S., Moscarello M.A et al. Platelet adhesion to solid surfaces: The effects of plasma proteins and substrate wettability.// Med. Progr. Technol . - 1977 - N 5 - P. 57-66.

231. Chashschin V.P., Artunina G.P. et. al. Congenital defects, abortion and other health effects in nickel refinery workers. // The Science of the Total Environment.- 1994.-V. 148.-P. 287-291.

234. Chignier E, Guidollet J, Dureau G. et al Characterization of the tissue proliferated at the blood interface of carbon/ceramic composites.// J Biomed Mater Res . -1987-V.21 - P. 1415-1433.

235. Chunren Wang, Qing Zhang et al. A new vascular prosthesis coated with polyamino-acid urethane copolymer (PAU) to enhance endothelialization.// J. Biomed. Mater. Res.-2002. - V. 62 - P. 315-322.

236. Coleman D.L., Gregonis D.E., Andrade J.D. Blood-materials interactions: the minimum interfacial free energy and the optimum polar/apolar ratio hypothesis. // J. Biomed. Mater. Res. - 1982- V.16 - P. 381-398.

237. Comerota I.J., Harwick R.D., White J.V. et al. Jugular venous reconstruction ;a technique to minimize morbidity of bilateral radical neck dissection. // J. vase. Surg. - 1986 - V.3 - N2 - P. 322-329.

238. Consensus conference on biocompatibility. Klinkmann H., Davison A.M. (eds.). Nephrol. Dial. Transplant. Oxford, Oxford University, 1994, (Suppl.2) - P. 32-40.

239. Coplay A.L. Fibrin(ogen), platelets and a new theory of atherogenesis. // Thromb. Res. - 1979 - V. 14 - N. 2 - P. 249-263.

241. Cumming R.D. Important factors affecting initial blood material interaction. // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1980- V.26 - P. 304-308.

242. David A. Armitage, Terry L. Parker, David M. Grant. Biocompatibility and hemocompatibility of surface-modified NiTi alloys. // J. Biomed. Mater. Res. - 2003- V.66A - P. 129-137.

243. Deacon P., Grow M.J., Rajah S.M. et at Comparison of the thrombogenecity of four types of knitted Dacron arterial graft in an artificial circulation. // Biomaterials-1985- V. 6 - N I - P. 64-67.

244. De Bakey M.E., Simeone F.A. Battle injuries of arteries in World War II. Analysis of 2471 cases. //Ann. Surg. - 1946- V. 123 - N 4 - P. 534.

245. Derhami Kalal,. Wolfaardt Johan F, Wennerberg Ann et al. Quantifying the adherence of fibroblasts to titanium and its enhancement by substrate-attached material.// J. Biomed. Mater. Res. -2000 -V.52 - P. 315-322.

246. De Sesso J.M., Jacobson C.F. et. at An assessment of the developmental toxicity of inorganic arsenic. // Reproductive Toxicology. - 1998 - V. 12 - N4. -P . 385-433.

247. Dobrova N.B., Kozyrkin B.I., Kalugin V.I., E.S. Sidorenko, A.V.Agafonov, A.A. Fadeev. A Carbon Material for Artificial Heart Valves. // Journal of Advanced Materials - 1994 - V.6 - P. 69-73.

248. Dobrova N.B., Sidorenko E.S., Gorodkov A.J., Schekhter A.B. Russian e- PTFE Vascular Prostheses: In vivo Evaluation prostheses (Vitaflon) // Abstr. of 5lh World Biomaterials Congress, Toronto, Canada, May 29 June 2 - 1996 - V.2- P435.

249. Dong-Jun Li, Katsuichiro Ohsaki, Kunio Ii et al. Thickness of fibrous capsule after implantation of hydroxyapatite in subcutaneous tissue in rats. // J. Biomed. Mater. Res. - 1999 - V. 45 - P. 322-326.

250. Ducning L, Engalbenrt A., Eschapasse H. et al. Edude experimental! du retablissement de la continuite des gros vaisse aux par tubes de matiere plastique.//Chirurgie. - 1952 - V. 68 - N 3 - P. 177.

251. Dudley В., Williams J.L., Able K- et al. Synthesis and characterisation of Blood compatible surfaces. Part 1 - Dynamic tube test applied to heparinized surfaces. // Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1976. - N 22. - P. 538-544.

252. Dutton R.C., Webber A.J., Johnson S.A., Baier R.E. Microstructure of initial thrombus formation on foreign materials.//J. Biomed. Mater. Res.- 1969. - V.3 - P. 13-23

253. Eberhart R.C., Prokop L.D., Wissenger J., Wolkov M.A.Observation of albumin deposits on teflon surfaces.// Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1977 - V.23 - P. 134-139.

254. Edwards Glenn A., Glattauer Veronica, Nash Timothy J. et al. In vivo evaluation of a collagenous membrane as an absorbable adhesion barrier. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997. - V. 34 - P. 291-297.

255. Eltze E., Bettendorf O., Rody A. et al. Influence of local complications on capsule formation around model implants in a rat model. // J. Biomed. Mater. Res .-2003. - V . 6 4 A - P. 12-19.

256. Erwin A. Vogler с соавт. Contact activation of the plasma coagulation cascade. III. Biophysical aspects of thrombin-binding anticoagulants. // J. Biomed Mater Res.- 1998.- V.40 - P. 92-103.

257. Fabre Т., Bertrand-Barat J., Freyburger G. et al. Quantification of the inflammatory response in exudates to three polymers implanted in vivo. II J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - V. 39 - P. 637-641.

258. Feng Zhang, Zhihong Zheng, Yu Chen et al. In vivo investigation of blood compatibility of titanium oxide films. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - V. 42. -P. 128-133.

259. Fine L.I. Occupation and Environmental Medicine. // Boston/Toronto: Little Brown Co. -1983. - P . 359-365.

260. Forbes CD., Prentice C.R.M. Thrombus formation and artificial surfaces.//British Medical Bull.-1978. - V.34 - P. 201-207.

261. Formichi M.J., Jausseran J.-M. et al. Expanded PTFE prostheses as arterial substitutes in humans: late pathological findings in 73 excised grafts. // Ann. vase. Surg.- 1988. -V.L- P. 14-27.

262. Frits W- Bar, Frederik H. van der Veen, Abder Benzina et al. New biocompatible polymer surface coating for stents results in a low neointimal response. // J. Biomed. Mater. Res. - 2000 - V. 52 - P. 193-198.

263. Fu Zhang, E. T. Kang, K. G. Neoh et al. Modification of Si f 100) surface by the grafting of polyethylene glycol) for reduction in protein adsorption and platelet adhesion//J. Biomed. Mater. Res. - 2001-V. 56- P. 324-332.

264. Garkavi L.Kh., Kvakina E.B., Shikhlyarova A.I. at al. Magnetic fields, adaptation reactions and the self-organization of living system. // Biophysics. - 1996. - V. 41. - N 4. - P. 909-916.

266. Goodman. Steven L . Sheep, pig, and human platelet-material interactions with mode! cardiovascular biomaterials. // J. Biomed. Mater. Res. - 1999 - V.45 - P. 240-250.

267. Gorbet M. В., Yeo E. L, Sefton M. V. Flow cytometric study of in vitro neutrophil activation by biomaterials //J. Biomed. Mater. Res. - 1999.- V.44 - P. 289-297.

268. Gore W.L.//Pat. USA 3.962.153, June 6, 1976.

269. Gott V.L., Koerke D.E., Daggett R.L. et al. The coating of intravascular plastic prostheses with colloidal graphite. // Surgery. - 1961 • V. 50. - N 8 - P. 382- 389.

270. Gott V.L., Whiffen J.D., Dutton R.C. Heparin bonding on colloidal graphite- surfaces // Science - 1963 -V.142- N 3 5 9 7 - P. 1297-1298.

271. Gouveia N., Fletcher T. Time series analysis of air pollution and mortality: effects by cause, age and socioeconomic status. J. Epidemiol, and Cjmmunity Health.- 2000. - N 10. - P . 750-755.

272. Grabowski E.P., Leonard E.P., McCord C.W. Inconsequentiality of surface properties for initial platelet adhesion. // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1970.-V.16 - P. 63-73.

273. Granchi Donatella, Cenni Elisabetta, Verri Elisabetta et al. Flow-cytometric analysis of leukocyte activation induced by polyethylene-terephthalate with and without pyrotytic carbon coating.// J. Biomed. Mater. Res. - 1998 - V.39 - P. 549-553.

274. Grinnell P. Cellular adhesiveness and extracellular substrata. - In: International Review of Cytology - 1978 - V. 53 - P. 65-144.

275. Grunkenieier J. M , Tsai W. В., Horbett T. A. Hemocompatibility of treated polystyrene substrates: Contact activation, platelet adhesion, and procoagulant activity of adherent platelets.// J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - V.41 - P. 657-670.

276. Hanis N.M., Holmes T.M., Shallenberger G. et.al. Epidemiological study of refinery and chemical plant workers. // J. Occup. Med. - 1982. - V. 24. - P. 203-212.

277. Harlan W.R.. Sharrett A.R., Weill H. et.al. Impact of the environment on cardiovascular disease. Report of the American Heart Association Task Force on Environment and the cardiovascular system. // Circulation. - 1981 - V.63A - P. 243-271.

278. Haynes David R., Crotti Tania N., Haywood Michael R. et al. Corrosion of and changes in biological effects of cobalt chrome alloy and 316L stainless steel prosthetic particles with age. // J- Biomed. Mater. Res. -2000 - V.49 - P. 167-175.

279. Hecker J.P.. Eduards R.O. Effects of roughness on the thrombogenicity of a plastic.// J. Biomed. Mater. Res. - 1981 - V.15 - N 1 - P. 1-7.

280. Hecker J.F., Scandrett L.A. Roughness and thrombogenicity of the outer surfaces of intervascular catheters. // J. Biomed. Mater. Res. - 1985. - V. 19.- N4.-P.381-395.

281. Hinrichs W. L. J., H. W. M. ten Hoopen, Engbers G. H. M.et al. In vitro evaluation of heparinized Cuprophan hemodialysis membranes. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 35 - P. 443-450.

282. Hiroyuki Inoue, Keiji Fujimoto, Yoshikimi Uyama et al. Ex vivo and in vivo evaluation of the blood compatibility of surface-modified polyurethane catheters.//! Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 35 - P. 255-264.

283. Holmes С J. Hemodialyzer perfomance: biological indices. // Artif. Organs - 1995-V. 19-P. 1126-1135.

284. Homsy C.A. Biocompatibility in selection of materials for implantation // J. Biomed. Mater. Res. - 1970. - V. 14 - P. 341 - 356.

285. Hooper Kimberly A., Macon Natalie D., Kohn Joachim. Comparative histological evaluation of new tyrosine-derived polymers and poly (L-lactic acid) as a function of polymer degradation. //J. Biomed. Mater. Res.- 1998. - V. 41 -p. 443-454.

286. Howe G.M. Environmental Medicine // Eds. G.M. Howe and J.A. Lorraine. 1.ondon. William Heinmann Medical Books. Ltd.-1980. - P. 148-169.

287. Hubbeil J.A., McLintire L.V. Visualisation and analysis of mural thrombogenesis of collagen, polyurethane and nylon. // Biomaterials. - 1986. - V. 7. - N 5 . - P. 354-363.

288. Hufnagel С A. Permanent intubation of the thoracic aorta.// Arch. Surg. - 1947 -V. 54-P. 382-389.

289. Hunt J.A-, Flanagan B.F., MacLaughlin P.J. et al. Effect of biomaterial surface charge on the inflammatory response: Evaluation of cellular infiltration and TNFa production// J. Biomed. Mater. Res . - 1996. -V. 31 - P. 139-145.

290. Idezuki Y., Watanabe H., Hagiwara M. et al. Mechanism of antithrombogenisity of a new heparinized hydrophilic polymer: chronic in vivo studies and clinical application.// Trans. Amer. Soc. Artif Organs.- 1975. - N 2 1 . - P. 436- 439.

291. Ikada J. Blood-compatible polymers // Adv. Polym. Sci.: Polymers in Medicine.- 1984. - V. 57. - P. 103-140.

292. Ip Wan Fong, Zigg W., Sefton M. Parallel flow arteric-venous shunt for ex vivo evaluation of heparinized materials // J. Biomed. Mater. Res. - 1985. - V. 19. - N.2 - P. 161-178.

293. Jansen Koen, Meek M.F., Steendam Rob at al. In vitro degradation and biocompatibility of poly (DL-lactide-e-caprolactone) nerve guide. // J. Biomed. Mater. Res . -2004 - V. 6 8 A - P . 43-57.

294. Jin Ho Lee, Gilson Khang, Jin Whan Lee et al. Platelet adhesion onto chargeable functional group gradient surfaces. / / J . Biomed. Mater. Res. -1998. - V. 40. - P. 180-186.

295. Jin Ho Lee, Young Min Ju, Won Kyu Lee. Platelet adhesion onto segmented polyurethane surfaces modified by PEO- and sulfonated PEO-containing block copolymer additives. / / J . Biomed. Mater. Res. -1998. - V. 40. - P. 314-323.

296. Jin Ho Lee, Bong Jin Jeong, Hai Bang Lee. Plasma protein adsorption and platelet adhesion onto comb-like PEO gradient surfaces. // J. Biomed. Mater. Res . - 1997.- V. 34. - P. 62-71.

297. Jin Ho Lee, Hai Bang Lee. Platelet adhesion onto wettability gradient surfaces in the absence and presence of plasma proteins. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998 - V.41 -P. 304-311.

298. Jui-Che Lin, Wen-Hsi Chuang. Synthesis, surface characterization, and platelet reactivity evaluation for the self-assembled monolayer of alkanethiol with sulfonic acid functionality. //J. Biomed. Mater. Res.- 2000- V. 51 -P. 413-423.

299. Jones M. I., McColl I. R., Grant D. M. et al. Protein adsorption and platelet attachment and activation, on TiN, TiC, and DLC coatings on titanium for cardiovascular applications. // J. Biomed. Mater. Res. - 2000. - V. 52. - P. 413-421.

300. Jwamoto G.K., King R.N., Andrade J.D. Photon, electron and ion probes of Polymer Structure and Properties / Ed. Dwight - ACS Symp. Ser. - 1981 - V. 162. - P. 405-409.

301. Kaplan E.P. Interaction of the clotting, kinin-forming and fibrinolytic pathways in inflammation.// Annals N.Y. Acad. Sci.-1982- V.389 - P. 25-38.

302. Katsuhiro Fujimoto, Keiko Yamamura, Takashi Osada et al. Subcutaneous tissue distribution of vancomycin from a fibrin glue/Dacron graft carrier. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997. - V. 36 - P. 564-567.

303. Katsuko Furukawa, Takashi Ushida, Hirohito Sugano et al. Real time observation of platelet adhesion to opaque biomaterial surfaces under shear flow conditions.// J. Biomed. Mater. Res. - 3999.-V.46 - P. 93-102.

304. Kazatchkine M., Hauptmann G., Nydegger U. Technique du complement // J. Soc. Fr. d'lmmunologie. - 1975 - N 8 - P. 6 -10.

305. Kay P.H., Capuani A., Franks R. et al. Experience with modified ВТ shunts using polytetrafluoroethylene grafts.// Brit. Heart J . - 1983 - V.49 - P.359- 363.

306. Keller A.A. Medico-ecological mapping. // Geography Medica. - 1993. -V.23. - N 2 . - P. 135-145.

307. Kellar Robert S., Kleinert Leigh В., Williams Stuart K. Characterization of angiogenesis and inflammation surrounding ePTFE implanted on the epicardium.//J. Biomed. Mater- Res. - 2002. - V. 61 - P. 226-233.

308. Kim S.W., Wisniewski S., Lee E.S. et al. Role of protein and fatty acid adsorption on platelet adhesion and aggregation at the blood-polymer interface. - J. Biomed. Mater. Res. Symp. -1977.- V.8 - P. 23-31.

309. Kinam P., Deane E., Cooper S.L. Acute surface-induced thrombosis in the canin ex vivo model: Importance of protein composition of initial monolayer and platelet activation. // J. Biomed. Mater. Res. - 1986. - V. 20. - N 5. - P. 589- 612.

310. Klinger A., Steinberg D., Kohavi D., Sela M. N. Mechanism of adsorption of human albumin to titanium in vitro. //J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V.36 - P. 387-392.

311. Knapikova D. Selected parameters of lipid metabolism in long-term occupational exposure to lead. // Polski Tygodnik Lekarski - 1987 - V. 42. - N48.- P. 1509-1511.

312. Kraft Clayton N., Hansis Martin, Arens Stephan et al. Striated muscle microvascular response to silver implants: A comparative in vivo study with titanium and stainless steel.// J. Biomed. Mater. Res. - 2000 - V.49 - P. 192- 199.

313. Krause S. Aspects of the assessment of platelet aggregometry.// International Congress on Thrombosis, Haemostasis, Vascular Pathology. - St. Peterburg - 2004, June 3-5 - P. 25.

314. Kon Masayuki, Takao Hanava, Hidemi Ukai et al. Surface modification of titanium in calcium-ion-containing solutions. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997. - V. 34-P. 273-278.

315. Kuijpers A. J.. P. B. van Wachem, M. J. A. van Luyn. et al. In vivo compatibility and degradation of crosslinked gelatin gels incorporated in knitted Dacron.//J. Biomed. Mater. Res. - 2000. - V.51 - P. 136-145.

316. Kumaran Kolandaivelu, Elazer R- Edelman. Environmental influences on endovascular stent platelet reactivity: An in vitro comparison of stainless steei and gold surfaces.// J. Biomed. Mater. Res.-2004.- V.70A - P. 186-193.

317. Kusserow В., Larrow R. Observation concerning prosthesis induced tromboembolic phenomena made with an in vivo embolus test system. // Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs.- 1970- V. 16 - N I. - P. 58-62.

318. Laemmel Eric, Penhoat Jacques, Warocquier-Clerout Rita et al. Heparin immobilized on proteins usable for arterial prosthesis coating: Growth inhibition of smooth-muscle cells.//J. Biomed. Mater. Res.-1998. - V. 39. - P. 446-452.

319. Lampin. M., Warocquier-Clerout R., Legris С et al. Correlation between substratum roughness and wettability, cell adhesion, and cell migration // J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 36 - P. 99-108.

320. Lederman D.M., Cumming R.D., Petschek H.E. et al. The effect of temperature on the interaction of platelets and Seykocytes with materials exposed to flowing blood.//Trans. Amer. Soc. Intern. Organs. - 1978.-N 24. - P. 557-560.

321. Lee R.G., Kim S.W. Adsorption of proteins onto hydrophobic polymer surfaces: adsorption isoterms and kinetics. // J. Biomed. Mater. Res. - 1974. - V.8- P. 251-259.

322. Lee R.G., Kim S.W. The role of carbohydrate in platelet adhesion to foreign surfaces.// J. Biomed. Mater. Res. - 1974 -V.8-P. 393-398.

323. Lee P.J., White P. A clinical study of the coagulation time of blood. // Amer. Jorn. led. Sci. - 1913 - Vol.VCXLV .- N.4 .-P. 495-503.

324. Leiah M.D., Grasel T.J., Pierce J.A. et al. Ex vivo interactions and surface properties of polyetherurethanes.// J. Biomed. Mater. Res. - 1986. - V. 20. - N. 4. - P. 433-468.

325. Leveen H.H., Barbario J.R.. Tissue reaction to plastics used in surgery with special reference to Teflon.// Annals. Surgery - 1949 - V. 129 - P. 74.

327. Limin Wu, David M. Weisberg, James Runt et al. An investigation of the in vivo stability of poly(ether urethaneurea) blood sacs. // J. Biomed. Mater. Res. -1999 - V . 44 - P. 371-380.

329. Lindsay R.M., Mason E.G., Kirn S.W. et al. Blood-surface interactions. // Trans.. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1980. - V. 26. - P. 603-610.

330. Liping Tang, Yuliang Wu, Richard B. Timmons. Fibrinogen adsorption and host tissue responses to plasma functionalized surfaces. // J. Biomed Mater Res, - 1998-V. 4 2 - P. 156-163.

332. Ling Ma, George Sines. Fatigue behavior of a pyrolytic carbon. // J. Biomed. Mater. Res. - 2000 - V.51 - P. 61-68.

333. Liping Tang, Li Liu, Hans B. Elwing. Complement activation and inflammation triggered by model biomaterial surfaces. // J. Biomed. Mater. Res. -1998 - V . 4 1 - P. 333-340.

334. Lobler Marian, Safi Marko, Kunze Carmen et al. Biomaterial implants induce the inflammation marker CRP at the site of implantation. II I. Biomed. Mater. Res. - 2002 - V. 61 - P . 165-167.

335. Long-Hao Li, Hae-Won Kim, Su-Hee Lee et al. Biocompatibility of titanium implants modified by microarc oxidation and hydroxyapatite coating. // J. Biomed. Mater. Res. - 2005 - V. 73A - P. 48-54.

336. Lis, X. Y., Y. Huang, W. P. Qian et al. An effective method for quantitative evaluation of proteins adsorbed on biomaterial surfaces.// J. Biomed. Mater. Res. -2003. - V. 66A. - P. 722-727.

337. Lyman D.J., Klein K.G., Brash J.L. et al. The interaction of platelets with polymer surfaces. // Thromb. Diath. Haemmorrh. - 1970. - V. 23 - P. 120-122.

338. Lyman D.J. Structural order in Polymers: Lectures Presented at the International Symp. on Micromoleculs. // Florence, Italy 7-12.09.1980. Ed. F.Ciardellii Pergamon Press. - 1981. -P. 205-220.

340. MacDonald D. E., Markovic В., Allen M. et al. Surface analysis of human plasma fibronectin adsorbed to commercially pure titanium materials. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - V. 41. - P. 120-130.

341. Mainil-Varlet Pierre, Curtis Raymond, Gogolewski Sylwester. Effect of in vivo and in vitro degradation on molecular and mechanical properties of various low- molecular-weight polylactides. II J. Biomed. Mater. Res. - 1 9 9 7 . - V. 36 - P. 360-380.

342. Mantero Sara, Piuri Daniela, Montevecchi Franco M. et al. Albumin adsorption onto pyrolytic carbon: A molecular mechanics approach. // J. Biomed. Mater. Res .-2002 - V. 5 9 - P . 329-339.

343. Marita Broberg, Hakan Nygren. Exposure of fibrinogen-adherent platelets to plasma proteins.// J. Lab. Clin. Med. - 2002 - V. 139 - P. 163-172.

344. Mark A. Ruegsegger, Roger E. Marchant. Reduced protein adsorption and platelet adhesion by controlled variation of oligomaltose surfactant polymer coatings. III. Biomed Mater Res. -2001 - V. 56 - P. 159-367.

345. Martinesi Maria, Bruni Sara, Stio Maria et al. In vitro interaction between surface-treated Ti-6A1-4V titanium alloy and human peripheral blood mononuclear cells.// J. Biomed. Mater. Res. - 2005. - V. 74A - P. 197-207.

346. Mathur Anshu В.. Collier Terry O., W. John Kao et al. In vivo biocompatibility and biostability of modified polyurethanes. //J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 3 6 - P . 246-257.

348. Meng J., Kong H., Xu H. Y. et al. Improving the blood compatibility of polyurethane using carbon nanotubes as fillers and its implications to cardiovascular surgery. // J. Biomed. Mater. Res. - 2005 - V. 74A - P. 208-214.

349. Merrill E.W., Salzman E.W., Sa Da Costa V. Platelet retention on polymer surfaces. Some in vitro experiments. // Interfacial Phemon. and Appl. Symp. 73-rd Annu. Meet. "Biomaterials". - Washington. - 1982. - P. 35-42.

350. McMillan C.R., Malladi M.R., Evancho M.M. et al. Interaction cellular morpholody and distrioution on a stretching blood -material interface // J. Biomed. Mater. Res. - 1988. - V. 22. - N 4. - P. 339-351.

351. Michael V. Sefton, Anita Sawyer, Maud Gorbet et al. Does surface chemistry affect thrombogenicity of surface modified polymers? // J. Biomed. Mater. Res. - 2001.-V. 55 - P. 447-459.

352. Miller J.H. Vascular Surgical Techniques.// 2-nd Ed. - Philadelphia - 1989 - P. 276-286.

353. Mindell I.I. Air pollution and Cardiovascular deceases. // Epidemiol, and Community Health.- 2000.- N 10. - P. 971.

354. Mohammed S.F., Hardison M.D., Glenn G.H. et al. Adhesion of human platelets to glass and polymer surfaces. // Haemostasia. - 1974. - V. 3. - P. 257-270.

355. Mori Y., Nagaoka S., Masubuchi Y., Itoga M., Tanzawa H. et al. The effect of released heparin from the heparinized hydrophilic polymer on the process of thrombus formation.//Trans. Am- Soc. Artif. Intern. Organs. - 1978 - V. 24 - P. 736-745.

356. Mostardi Richard A., Pentello Amie, Kovacik Mark W. et al. Prosthetic metals have a variable necrotic threshold in human fibroblasts: An in vitro study. // J. Biomed. Mater. Res. -2002 - V.59 - P. 605-610.

357. Munger R., Isacson P. et. al. Intrauterine growth retardation in Iowa communities with herbicide - contaminated drinking water supplies. // Environmental Health Perspectives.-1997.- Mar. 105(3). - P.308-314.

358. Murano G. Hageman connections: interrelationships of blood coagulation. fibrino(geno)lysis, kinin generation and complement activation. // Am. J. Haemat - 1978 - V.4 - P. 409 - 417.

359. Murvihil! J.N., Casenave Y.P., Schmitt A. et al. Biocompatibility and interfacial phenomena. // Colloids and Surfaces.- 1985. - V. 14.-P. 317-324.

360. Naoki Fujisawa, Ross A. Odell, Laura A. Poole-Warren et al. Acute cellular interaction with textured surfaces in blood contact. // J. Biomed. Mater. Res. - 2000-V.52 - P. 517-527.

361. Ness F., Jerusalem G., Braun B. et al. New formation of the neointima in the polymeric artificial vessels. // Polyurethanes Biomed. Eng. Proc. Int. Collog. - Stuttgart (27-29.01.1983).-P. 301-315.

362. Newman P.W., Cho C.S., Mcrea J.C. et al. Heparinized polyuretanes: in vitro and/7? v/vo studies.// J. Biomed. Mater. Res. - 1985. - V.19-N 4. -P. 419-436.

363. Norman E.G. The expanding world of PTFE. // Cellular Polymers. - 1987 - V.6-N1-P.37-51.

364. Paul J.P., Hughes J, Kenedi R.M. Biomechanics. Its Foundation and Objectives. // Edited by Y.C. Fung, N. Perrone and M. Anliker. Chap. 20. Prentice-Hall, Englewood, New Jersey - 1972 - P. 207.

365. Peters A., Pers S. et. al. Increases in heart rate during an air pollution episode. // Am. J. Epidemiol .-1999.-Nov. 150 ( 1 0 ) . - P . 1094-1098.

367. Remi M., Bordenave L., Bareille R., Gorodkov A.Y., Sidorenko E.S. et al. Endothelial eel! compatibility testing of various surfaces prosthetic surfaces. // Journal of Mater. Sciences: Materials in Medicine. (5). - 1994. - N I L - P. 808-812.

371. Rosenman K..D. Cardiovascular disease and environmental exposure. // Br. J.lnd. Med. - 1979. - V. 36. - P . 85-97.

372. Roberts A.R., Johnson N. Aneurysm formation in an expanded microporous PTEE graft.//Arch. Surg. - 1978. - V. 113.- N 2 . - P. 211-213.

374. Rudee M.L., Price T.M. The initial study of adsorption of plasma derived proteins on artificial surfaces in a controlled flow environment // J. Biomed. Mater. Res. - 1985. -V. 19. - N I. - P. 57-66.

375. Ryhanen J., Niemi E., Serlo W. et al. Biocompatibility of nickel-titanium shape memory metal and its corrosion behavior in human cell cultures. // J. Biomed. Mater. Res. - 1 9 9 7 - V.35 - P. 451-457.

376. R. van Dijkhuizen-Radersma, Roosma J. R., Sohier J. et al. Biodegradable poly(ether-ester) multiblock copolymers for controlled release applications: An in vivo evaluation. // J. Biomed. Mater. Res. - 2004. - V. 7 1 A - P . 118-127.

377. Salzmann Dennis L., Kleinert Leigh В., Berman Scott S. et al. The effects of porosity on endothelialization of ePTFE implanted in subcutaneous and adipose tissue. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 34 - P. 463-476.

378. Salzmann Dennis L., Yee Dominic C , Roach Donald J. et al. Healing response associated with balloon-dilated ePTFE. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998 • V. 4 1 - P . 364-370.

379. Sanchez J., Elgue G., Riesenfeld J. et al. Inhibition of the plasma contact activation system of immobilized heparin: Relation to surface density of functional antithrombin binding sites. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997. - V.37. - P. 37-42.

380. Sanders J. E., Stiles C. E., Hayes C. L. Tissue response to single-polymer fibers of varying diameters: Evaluation of fibrous encapsulation and macrophage density. // J. Biomed. Mater. Res,- 1999. - V. 44 - P. 371-380.

381. Sawyer P.V. Sawyer P.N., Srinivason S. et al. Electrochemical aspects of thrombogenesis: bioelectrochemistry old and new. ill. Electrochem. Soc-1974. -V.12I-P.221C-234C.

382. Segala С Health effects of urban outdoor air pollution in children. Current epidemiological data. // Pediat. Publication - 1999. - Suppl. - N 1 8 . - P. 6-7.

383. Seifert L.M., Greer R.T. Evaluation of in vivo adsorption of blood elements onto hydrogel-coated silicons rubber by scanning electron microscopy // J. Biomed. Mater. Res. - 1986. - V. 2 0 - N 4. - P. 433-468.

384. Selye H. Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and intoxication// Brit. J. Exp. Path.- 1936 - N 17. - P . 234-248.

385. SelyeH. The stress of life.-NY: 1956-P.230.

386. Selye H. Clinical implications of the stress concept // The osteopathic physician. -1970.-N3.-P. 1340-1349.

387. SelyeH. The evolution of the stress concept. //American Scientist.- 1973.-V. 62. - N 6. - P. 642-649.

388. Selye H. Correlation stress and cancer // Amer. J. Proctol. - 1979. - V. 30. - N 4.-P. 18-28.

389. Selye H. Stress, cancer and the mind // Cancer, stress and death. - NY-L., 1981.-P. 11-21.

390. Sharland G. Changing impact of fetal diagnosis of congenital heart desease. // Arch-Dis-Child-Fetal-Neonatal - Ed. 1997 Jul; 77(1): Fl-3.

391. Schettler T. Generations at Risk. Reproductive health and environment. // 1.ondon: M II Press - 1999. - P. 326.

392. Schwartz I. Lead, blood pressure, and cardiovascular disease in men and women. // Environmental Health Perspectives.-1991-V. 91- P. 71-75.

393. Shannon C, Thull R., A. von Recum. Types I and 111 collagen in the tissue capsules of titanium and stainless-steel implants. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997 - V. 34-P. 401-408.

394. Sharkawy A. Adam, Klitzman Bruce, Truskey George A.et al. Engineering the tissue which encapsulates subcutaneous implants. III. Effective tissue response times.// J. Biomed. Mater. Res. - 1998 - V. 40 - P. 598-605.

395. Shigehiro H., Yasuhary N. The biood compatibility of chitosan and N- acylchitosans.// J. Biomed. Mater. Res.-1985. - Vol. 19. -N 5. - P. 413-417

396. SiggB. DerMicroheparintest//KJi Wschr. -1952 -Ht9/10 - S. 205-206.

397. Skarja G. A., Brash J. L. Physicochemical properties and platelet interactions of segmented polyurethanes containing sulfonate groups in the hard segment. // J. Biomed. Mater. Res.- 1997.- V. 34 - P. 439-455.

398. Skarja G. A.. Kinlough-Rathbone R. L., Perry D. W. et al. A cone-and-plate device for the investigation of platelet biomaterial interactions. // J. Biomed. Mater. Res.- 1997.- V.34 - P. 427-438.

399. Smith G.E. Fluoride, the environment, and human health. // Perspectives in Biology and Medicine. - 1986. - V. 29. - N 4. - P. 560-572.

400. Stupp S.I, Hanson J.A., Eurell J.A. et al. Organoapatites: Materials for artificial bone. III. Biological testing. // J. Biomed. Mater. Res,- 1993 - V.27 - P. 301- 311.

401. Sunny C.H. Kwok, Ping Yang, Jin Wang et al. Hemocompatibility of nitrogen- doped, hydrogen-free diamond-like carbon prepared by nitrogen plasma immersion ion implantation-deposition. // J. Biomed. Mater. Res. - 2004 - V. 70A-P. 107-114.

402. Szycher M. Thrombosis, hemostasis, and thrombolysis at prosthetic interfaces. In: Biocompatible Polymers, Metals, and Composites. Ed. M. Szycher, Technom. Publ. Co Inc., Lancaster: 1983 - P. 1-33.

403. Szylagyi D.E., Hageman J.H., Smith R.H. Autovenous vein grafting in femoropopletical atherosclerosis: The limb of its effectiveness. // Surgery. - 1979. -V. 86- N 6 . - P . 836-851.

404. Tang L., Liu L., Elwing H.B. Complement activation and inflammation triggered by model biomaterial surface.// J. Biomed. Mater. Res. - 1998 -V.41 - P. 333-340.

405. Tighe B. Biomedical applications of polymers. // In: Macromol. Chem. - London. - 1984. - V, 3. - P. 375-386.

406. Tremoliers J. Air pollution and daily mortality: associations with particulates and acid aerosols.// //Cah. Nutr. Diet. -1976.-V. 11.-P. 107-110.

407. Tudares C. Physical and chemical properties of vanadium and its compounds // Invest. Clin.-1998 - V. 39. -Suppl. 1. - P. 3-16.

408. Tur D.R., Korshak V.V., Dobrova N.B., Sidorenko E.S. et al. Poly- bis (trifluoroethoxy) phosphasene biomedical investigation. // Polymers in medicine and biology. - Prague - 1984.-P. 1-6.

409. Tur D.R, Korsak V.V., Dobrova N.B., Sidorenko E.S.et al. Untersuchung der Thrombenresistenz von Polybis(trifluorethoxy)phosphazen.. // Acta Polymeria. - 1985. -Band 36. - N i l - P. 627-631.

410. Van Luyn V. J. A. et al. Modulation of the tissue reaction to biomaterial. II, The function of T- cells in the inflammatory reaction to cross linked collagen implanted in T- cell- deficient rats. // J. Biomed. Mater. Res. - 1998 -V. 39 - P. 398-406.

411. Vasin S. L., Rosanova I. В.. Sevastianov V. I. The role of proteins in the nucleation and formation of caicium-containing deposits on biomaterial surfaces. //J.Biomed. Mater. Res. - 1998 - V. 39 - P. 491-497.

412. Vassiliki A. Tegoulia, Stuart L.Cooper. Leukocyte adhesion on model surfaces under flow: Effects of surface chemistry, protein adsorption, and shear rate // J. Biomed. Mater. Res.- 2000.- V. 50 - P. 291-301.

413. Veretenin V.A., Gorodkov A.J., Sidorenko E.S., Dobrova N.B. First results of clinical application of russian e- PTFE vascular prostheses (Vitaflon) // Abstr. of 9lh CIMTEC'98, Florence, Italy 14-19 June 1998, - Florence: 1998-P. 279.

414. Valimaa Tero, Hietala Eeva - Maija, Maasilta Paola et al. Platelet responses and coagulation activation on polylactide and heparin - polycaprolactone -L - lactide-coated polylactide stent struts. // J. Biomed. Mater. Res. - 2003 - V. 67A- P. 785-791.

415. Voorhees A., Jaretzki A., Blackemore A. The use of tubes constructed from vinion "N" cloth in bridging arterial defects // Ann. Surg. - 1952 - V. 135 - P. 332-335.

416. Vroman L.. Adams A.L., Klings et al. Reactions of formed elements of blood with plasma proteins at interfaces.//Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1977. - V.283- P.65-76.

417. Vroman L. The importance of surfaces in contact phase reaction. // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 1987.- V. 13.- N I . - P. 79-85.

418. Vroman L. Perspectives on blood/material interactions // J. Biomed. Mater. Res.- 2003 - V. 65A - N . 2 - P . 125.

419. Ward C.A., Forest T.W. On the relation between platelet adhesion and the roughness of a synthetic biomaterial. //Annals of Biomedical Eng. - 1976 - V.4 - P. 184-207.

420. Wataha J. C , Sun Z. L., Hanks T. et al. Effect of Ni ions on expression of intercellular adhesion molecule 1 by endothelial cells // J. Biomed. Mater. Res. - 1997-V. 3 6 - P. 145-151.

421. Wataha J. C, Lockwood P. E., Marek M.et al. Ability of Ni-containing biomedical alloys to activate monocytes and endothelial cells in vitro. I! J. Biomed. Mater. Res. - 1999. -V. 45. - P. 251-257.

422. Wei-Bor Tsai, John M. Grunkemeier, Thomas A. Horbett. Human plasma fibrinogen adsorption and platelet adhesion to polystyrene. // J. Biomed. Mater. Res. - 1999. - V. 44. - P. 130-139.

423. Wesolowski A. Use of artificial materials in surgery // Chicago Year Book Medical Publishers. - 1966. - P. 142.

425. White R., Long J., Short E. et al. Trombogenicity and the interaction of proteins, platelets and white cells.// Amer. Chem Soc. Polym. Prepr .-1983. - V. 24.- N 1.-P. 45-46.

426. Wieland Marco, Chehroudi Babak. Textor Marcus et al. Use of Ti-coated replicas to investigate the effects on fibroblast shape of surfaces with varying roughness and constant chemical composition. // J. Biomed. Mater. Res. - 2002 - V.60 - P. 434-444.

427. Wilkinson R., Bernacca G. M., Mackay T. G. et al. Polyurethane heart valves: Fatigue failure, calcification, and polyurethane structure. // J. Biomed. Mater. Res.- 1997 - V.34 - P. 371-379.

428. Yasuhiko Iwasaki, Asako Mikami, Kimio Kurita et al. Reduction of surface- induced platelet activation on phospholipid polymer. // J. Biomed. Mater. Res. - 1997.- V. 36. - P . 508-515.

429. Yeager A., Callow A.D. New graft materials and current approaches to an acceptable small diameter vascular graft. // Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1988 - V. 34 - N 2 - P. 88-94.

430. Yen Y., Iriyama Y., Matsuzava J. Blood compatibility of plasma polymers // Pros. ACS Div. Polym. Sci. and Eng. - 1987.- V. 56 - P. 699-703.

431. Yvette B. J. Aldenhoff, Frederik H. van der Veen, Joost ter Woorst et al. Performance of a polyurethane vascular prosthesis carrying a dipyridamole (Persantin®) coating on its lumenal surface. //J. Biomed. Mater. Res.- 2001. -V. 54 - P. 224-233.

432. Zeidler G., Haidinger D., Bohmig H. J. Recent Advances in Vascular Grafting. // Ed. S.H. Skotnicki. - Buckinghamshire - 1984 - P. 140-142.

433. Сидоренко E.C., Чижов А.Я. Эндоэкологические реакции адаптации при имплантации гемо- и биосовместимых материалов: Монография. • М.: Изд-во РУДН, 2006. - 221.