Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Дислипопротеинемии в старости и их коррекция

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Дислипопротеинемии в старости и их коррекция"

1НСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГ I I АМН УКРА1НИ

На правах рукопису

1ЮВ1КОВЛ СаЛтлшш г&тшшшиа ДНСЛIПОИРОТЕ1НЕШI ПРИ СТАР11Ш1 ТА IX КОРЕКЦ1Я

03.00.04 - б^яШя

АВТОРЕФЕРАТ

д;гаертгщ11 на здобуття паукового ступени доктора медрютя науп

Кии - 1994

/

Дисертац1вю в рукоотс.

Робота виковаиа в Хнституг! геронтологи АМН У крайни.

Науков! консультант: .

доктор бХодоПчни* наук, щрофесор БОГАЦЬКА Л1д1я Наум1вна

доктор мэдичких наук, лрофесор, академш HAH та АМН Украгня ФРОЛЬКЮ Володиищ» Ввя1зи1яович

0ф1Ц1йн1 опоневти:

доктЬр медичиих ваук, врофесор МХ1ТАРЯН Лаура Сократ1вна доктор кедичних наук ЧАШ) Яетро Петрович доктор медичних наук, професор, академ1к HAH Укра'1ни ШЙБЕНКО 0лекс1к 0лекс1йович

Проз!дна орган1аац1н - КвЗвськии державний медичний ун1верситет

Захвдт в1дбудетъса .1995 р. в ./£ГГ. на -aaciflaHHi

спец1ал1эовано! ради Д 031.28.01 при Гнститут! геронтолог!! АМН' Укра!ни (254116-, м.Кя1в,- вул.Вкшгородська,67).

Э дисертацхев шхна оаввкшитися в С1бл1отец1 1нотитуту геронтологи АМН Укра1ни.

Автореферат розАслшкй " &!?.•. .. 1995 р.

D*tAMuA а tfnn* яг»

Р. 1.ПОТАПЕНКО

в

Загагана характеристика рсботл.

Лктуалыастб пробдеми ______________________________ _______

Як BiflOKO, атеросклероз - складнкй багатофакторний процес, в основ! якого летать комплекс груаекь у льчхдному oöMiHi, реактив-HOCTi судкнно"! CTiiiKJi, нейро-гуморальн1й регуляцП, систем! 1му— н1тету TS 1н..( Brown M.S., Goldstein J.L.,1983,Ros3 R.,1935, 1290, Ksnnel W.B. et al., 1987, Steinberg D. etal., 1989, Ziranermnn 11, McSsschis J..1S37 et ai.,Suyton J.R., 1990,).

Особливо! уваги япстгугову arcpcciucpuev ei стати и-

г">", ocxiztiv: л!дс:.а, ир ровповсядмеши та виразн1сть кл1-

я1чнкх проявив атеросклерозу э bikom аростае (Аничков H.H. ,1935, Мясников А.Л. ,1960, Вихерт A.M. и др., 1967, АвЪандилов Г.Г.,1970, CairdE.I., 1975, Agner Е.,1985, Feinleib M.Q, Qillum R*F., 1986, Lie J.T et al.,1988, Jacobs D.R. et al.,1990,- Ueda 3., Kuramoto K. ,1990, Kuzuya F,,1990, Zimetbam P.et al.,1992, Hasard V.R. .iSOS, !?ublns Н.Э.et.al. ¿1392 )'■

Зхдггозхдко 3 адаятахцйно-регуляторном теорхев aiKoaoro роэ-витку (В.В.OporbKio, 1970,1931,1932) перзшпп механхзми стархння поз'яганл ei гмхначи у регуляцП генома,у сгпвгпдношенн: синтезу рхзкку, 61лк!з, екопресрч генхв, ср но функщюЕали рашкэ та пся-вся новкх бхлк1э. В.В.Срол1к1со;.< (1990) було врсблене припущення, ер Цей комплоте регулитсрних эмхн i спркч!няе вкникнення в1ково! патолог!!, в тому числ! i атеросклерозу.

За нашего часу нз5уто великий фактичний матер!,ал, цо баэувть-ся на s::cnep;:>;eht3.'ibhr.x, кл1н2чних тз еп1дем1сгог1чник даних, як! переконливо сзхдчать про роль дисл!попротехнем1й (ДЛП) як первин-ного субстрату атеросклеротичного процесу (Богаикая Л.Н.,1978, Климов А. Н., Никуль чева Н. Г., 1984, FeniiH B.C. ,1337, Getto A.V.. Fov.-naii H. J., 1992 ,Смирнова И.П. ,1934, Климов А.Н., Перова Н.В. и

др.,1989, Applebaum-Bowden d., MeLean Р., Steinmetz A, et al. 1985, Laurier D.et al.,1992).

За сучасними уявденнями утворювання та рецепторний катабол!зм л1попротеШв (ЛП) значною м!рою визначаетася синтезом Ix б1лко-. во! частиня - аяопротеШв (Климов А. Н.,1990, Репин B.C.,1930, Gotto А.М. et al.,1985, DeLsmatre J. et al.,1986, Strickland D.K et al.,1930).

Зв'язок ДЛП з розвитком клШчних прояв1в атеросклерозу отав • п1дотавсю для створення велико'1 к!лькост1 г1пая1подем1чяих препа-paTiB а р18нкми механ1змами та точками дгi, Однак yci вони базу-ються на безпосередньому вплив! на, . лШдний метабол1з1< (Н.А.Лопаткин,ЮЛ Лопухин,1939, Illingworth D.R. ,1983, Капе et al.,1990).

Разом i3 тим, виходячи з уявлень про роль апопротеШв в ут- . • вэренн! та функц1юванн1 ЛП, перспективною здаеться спроба вшишу-, ти на розвиток ДЛП, Д1ючи беэпосередньо на б1лкову частину ЛП частки: ■з одного боку знижуючи синтез б1лк1в, цо визначагать ате-. poreni властивоси ЛП низько! (ЛПНЩ) та дуже низько! miJBHOOTi (ЛЦЦНЩ) - це anoiinonpoieiHH групп В, аз другого боку п1двитити '. утворення антиатерогених ЛП високо"! сДльност! (ЛПВЩ), стимулшчи синтез апол1попроте!на AI - основного б1лку цих ЛП.'

Мета та задач! дсхийдшення.

Метою дисертац1йно1 роботи було вивчення вгкових особлиЕос-тей розгитку ДЛП та експериментальне обгрунтування i роэробка новях п!дход1в до профигактики та л1кування атеросклерозу при ста-piHHi.

До задач роботи входило:

1. Вивчити BlKOBi особливост! лШдного та 61дкоеого складу ЛП piOHiix icsaciB, вклучешк i3 кров! експериментальних тварин .

- 5 -

pisscro sixy та людей псхидого i старечого Eire/.

2. Визчити дхагностачне та прогцрстичне. знзчення-р1яикх — г:-" -----------rls~" ДЛГвnpoueci роввитку IXC у людей похклого та старечого в1-

Ку. ■

3. Оогруктузат;: та епрсбуаати з герх^трнчкгй прачтиц! ряд новда П1Д,\'0Д1Н до лхкуЕакил ДШ.

4. Вкапати ссобшвоо?! рог-кптку еч?п<>Рзч»»т?л>.чо модадлоза-ДЛП у марин pissirc; sirty.

5. Надати xannwren«<r~«-* г?гр;сП ai«-

прсцссу.

6. Визчити вплив iiiri6ixcpiE б10С1!лтвэу б1лка, на ДЛП, мо-дельовагп однораеовим навантакенвям ХС, на розвиток та регресгю емоперкментзльного атеросклерозу у тварин pisHoro siKy.

7. В1ШЧИТИ вплив деяких активатор1з бхасинтезу бхлка на роэ-виток експеркменталъно модедьоэангос ДЛП та атеросклерозу у тварин

РАЗНОГО »1УГ/.

8. Еивчкти еплив 1:.:плантЕц1 i голу елоМ годики на рогпиточ експерккзнтальио ксдезьоявяяч ДЛП у гварин pieraro в)ку.

Наумова иотяетна та тооротачгм ¡цгаисгл

1. В pcScri зперае претило ксмшгексне виьчгння складу та злас-тизоотей рггнкх macis ЛП при стгрхюп. Зстгновлеко, zp э зхком вхдбумяться гмхни з 6:лксео:-г/ та лШдному спектр! ЛП, ыа-жуть опркятя роввитку ДЛП i атеросклерозу.

2. Гк-зрг» кокавгко д1аг;:сстмчн? та прогксгзт',эткв сначекия pismtx TtmiB ДШ у рйзвитку IXC у лздсй лохнаого та старечого в!ку, ви-явлен! ДЛП, як! харзктеризуютгся гм1ками у склад1 алопротеШв В та AI. На п!дстав1 отримнких даяих були запрпппнпо5»< зпровад-.454i позх гзЬобв корекцП ДШ1 У .тедей пекшего те старечого sirc/.

3. Рог-виток. експершенталького атеросклерозу у крол!в та пер1од ■ кого спонтанно! perpecil маять залежний в!д siK.y характер. У ста-

рих тварив, ^ пор!вняко is доромими, виявдеш зм1нп мають б!льш вирззний та тривалий характер.

4. Вперше ёкспериментально обгрунтован! aosi тдходи до Tepanii ДЛП та атеросклерозу -. викорнстакня i!iri6iTopiB б!осинтезу 61лка для припаченкя HSflMipHoi продукц:i апопротеШв групи В та im-лантацХя гена anoAI людини для стимулювання синтезу anoAI та ан- . тиатерогенних ЛПВД.

5. Використання iHri6iTopiB б!осинтеэу С1лка перешкоджаз прояву 6ioxiMi4HHx та морфолог1чних зм1к, щр характеризуют!). роавитак ' експерименталмого атеросклерозу, та значною ы1рои5 прискорюе про-цес кого спонтанно! perpeci'i. •

6. Бстановлено, цо внутр1шкьопеч1нкова итлантац1я гену anoAI людини експершентальним тваринам (щури, крол!) pisnoro Ыку приз-водить до його транзиторно! експресП та а'явленнд у кров! anoAI людшш. . Вперше показано, що 1мплантац1я гену anoAI кролям затри-мув роэвиток у них вм1н, характерних для розвитку експерименталь-но! ДЛП. • '. ' 1

Практично аначення отримактпс реаультат1в: 1. На п1дстав1 проведених'лонг1туд1нальнкх дослужен. лШдного та ЛП обмШй у хворнх на IXC аалропоновано cnoci6 прогнозування nepe6iry хвороби у людей похилого та старечого BiKy. Е. Пор1вняльна оц!нка результата дЛкування ДЛП у хворих на IXC похилого та старечого вхку piaHtafli г i па л i п i д ем i чшгки препаратами дозволила роэробити нов1 схеш л1кування, як! коригують лпюпро- • те!дн1й статус 1 пол1пшуютъ кдШчний стан хворих (ентеросорбент, есенц1ал5 у сяолученн! г адеб1там).

3. Прсвгдек! експер>а«ентальнх дослдаеяня покзгалл, ар роэвиток

ДЛИ та атеросклерозу э в i ком пов'Я8ан1 з поруиеннями в систем! б1осин1взу_ anonpoxeiHiB,— до вХдкривае прйнци!тпро-нов!-».'Я!».!гкгсстГ у профхлек1иц1 та лжувакн! атеросклерозу.

Осойютнй внесок дксертзнта у лоздобку иаутогггг резуяяяНз, вуз 3HÜCOKTSC» я-з Лзтсрсм дисертл.а^ьо! рсСотл ссз'исто

розробдено програму'та мвтодоп^г!» zccslzxon, шзяйкго sol oio-:<iüi4Hí кетодики, намостifnio троред-но оЛлш та вншг г.оього одеряаного первинного матер!алу, сфсрмульозачо основн! положения

ш jbííCMühkAi- (кХЮТИ.

Сенеги! палскепия, г.о гк;;пслться на захист. 1. Зи1ни у дшхдкому та б1лковому складi ЛП itpoBij що наступать в npoueci стершш сприяють зростанню ваккостх тз розпо^сюджен-йост! з aiком атерогенних ДЛП.

s! Ткпи ДШ у людей старших bíkobtoc груп маять pi вне прогнсстичне значения у роввитку та перебегу 1X0.

0. 'нг16iтори б1сс::;:тезу б1лка вилвляють протекторну даю ил роз-зиток экспериментального зтс-ооск-лероау.

•1. Введения гену anoAI лподкки екслер?!мент»иш тваринзм пригво-дита до пояаи. у 1х кров! eaoAI лэдгага, ев супровдлуетъг.я гимнами у emíctí ЛПВД, эрушенням сгиззхдноиення у 'ix боковому тз л1п.гд-яому складах.

Впрозэдкеинч ртаультатхз доод1дгл:к!Я у практику. В процес! викснаяня рсботи отриман! те впретЕ(Д"»н1 у гретптг/:

1. CncciO л!кування атеросклерозу A.C.N 14756S7 вз.д 3.01.39 р.

2. Cnoció щзогяозуваяня nepe6iry IXC у людей немалого та старечо-го BiKy. А. С.; N 1487858 Bifl 22.02.89 р.

Практичн1 рекомендац!"i прей¡гля гпрс5зц1л та впрозадженх в ряд: Л1кувшй>ких ваклад1в м, Киева, Днлпрспэтровська, KipoEorpa-да, Черкас,Терноп1ля.

- в -

Апробац1я дксертацП проходила 18 лшшя 1994 г. на розшире-ксму васгданн! вчено! ради 1нституту геронтологи АМН Укра1ни.

Результата наукозих дослхдкень по дисертадН доповхдалксь Ha:V Украхнському б1ох1м1чноиу з'1ед1 (Кшв, 1987), Всесоюзному CKMnosiym по ßioxiMi'i л1п1д1в (Алма-Ата, 1387), V Всесоюзному з'"1зд1 геронтологов та repiaipiB (Töinicl, 1988), РеспубДАкансьт Kill науково-практкчн1й конференцП "Синтез та еастосування ентеро-сорбенИв" (Конаково, 19S0), Бихздному пленум1 проблемно! komIcü "Tepiaipiß в raiHini внутр1сн1х та нервов;« захворювань" (1р-кутськ,1990), II всесоюзна! нарад1 .8 гешга! 1н»енерИ (Kii'is, 1990).Радянсько-угорському cismrasiyMi "Викориотання л1пант1ду в repiaipK4Hii! практшд" (Ки1В,1991), Нарад! експерпв эа програмою "Атеросклероз" (1ваново,1991), IV М1жрегхонаяьному з'гзд1 герон-толог1в та repiaTpls кра!н Asii та Океан! 1 (Йокогака, 1991), Ук-ра1нсько-японському ciftinosiyui (Черкаси,1992), симпоз1ум! "New Frontlers in Atherosclerosis and Lipoprotein Metabolisrn" (Хьюстон, 1993),Украшсько-гермгнському ciamoaiyMi (Кшв, 1993), saci-даннях екопериментального В1дд1лу бioлoгi'i стар1ння та 1нстк-тутських конферешдях' 1нотитуту геронтологШ АМН Украпш.

По матер!алам дослхджень опубликовано 39 науковкх праць.

Структура та обсяг робота: ,

Дксертагця викладена на 225 стор1нках друкованного тексту, склздаеться з вступу, алал1тичного огляду лгтератури, 7 глав влзсннх досл!дхень э обговоренням, заключения та BiicitoBKis. Текст хлпстроаано 46 таблицами та 15 калинками. Список л1тератури скла--дасться в 60 81тчиеняних та 223 гноэемних джерел.

3 М I С Т РОБОТ И.

Натерiали та ыеходи досипдкень.

KniKivHi дэсл1д*ення проведен! на практично вдорових особах

- 9 - •

а!д £0 до 90 рск^в (есього 310 чол.) та хворих 1ХС в!ком

в1д £0 до 89 рок!В (еоього 435 чол.'), як! знаходшшсь на стащо^-царасьг/ лхк.уванра в 1нститут1 геронтолог!! АМН Украпи.

Для рогрсбки нов:::: п1д.чод1в до лжувення ДЛП та ощнкн ефек-ТИВНОСТ1 ззстссувак.чя деяких г1пол1пгдем1чнпх препаратгв були в1-д1бран1 хзорг 1ХС, якг мата ота'пльну стенокардм II та III функ-цхональних класхз. 3 псг^т/ досл1дну трупу входило 40 чоловш, груп». е»»вп-?яА яп чолов1к. як1 отримували плацебо. Уо1 д0сл!джен1 отриыуьаьи стандзггну гр ъ'Лтуч 9-10 г гг,»*п»--

но! сол1. Лхкування тривало 4 тимн!.

Типування ДЛП проводили зг1дно рекомендации (Климов А.Н., ГЬнелина И.Е. ,1984).. • » •.

Критер1ями в!дбору пац1ент1в було: р!вень эагального холестерину (ХС) б!льшэ 6,5 ммоль/л, триглщеридхз (ТГ) - больпе 2,3 ' кмоль/л) тае51ц1екта атерошгост! Э,5.

Ентеросорбеит "сукс" призначався по 20 мл тр:тч1 на добу через 2 години П2.СЛЯ 1КИ.

Л1пзнт1л призначався по 2 кзпсули зранку, 2 в об1д та 1 -ввечер1 п!сля.'¡жи ( в капсул1 100 мг препарату).

Еезалш призначався ло 1 таблетц! (200мг) трич1 на добу П1с-ля 1ЯИ.

Ессёнгцал'е в сполученнГ з адебИом за схемою: по 2 капсули

ессенвдзле трич! на дсбу та по 1-й таблетцД адебгту (50 мг) -дв!ч1 на добу.

Забираний кров1 для досл1джень зд1йснговади зранку натще через 12-14 годин пасля останього прийому 1ки.

Експерпменталънз частинз доаиджень проведена на паспортизована; бглих Ьурах-семцях лхнП "ЕЦстар" в!ком 6-е м1сяц1з (дорос-л1) та 25-28 М1сяц1в (отар1), а такс» кролях породи "Шинзлиа" вх-

- 10 -

ком 8-10 м1саЩв (доросл1) та 4,5-5,5 pokíb (cTapi).

Експеримекте^ьку ДШ у крод1в моделювали двома способами: \ шдел-Ъ - одкорагозе .казанташикн ХС is розрахунку 0,3 г/кг маек для роввитку rocipoï ал1кентарно1 ггперхалестерп'.емП i 2-га -трквале (протягом 3-4 míchiiíe) назакталення ХС í3 розрахуику 0,25 г/кг. маси для рсгвптку гкеперм-кйтального атеросклерозу, В обох випадках хс вес-дилн тваринам г допомогою зонду у 10%-му розчин!

СОНЯЗКЖОЕОХ OJli Ï.

. .Тварикп утр;а-г;'Еалкс.1 в стапдартних уыоЕах BiEapi» йктитуту геронтологи Aî.iH Украх ни.

При проведен:-;! досл1д!з K/pis умзртвляли декаяхтащем, кро-* íii¡- Büy-грí:uhi.свc-.-äh:í:.í взидекням ета:Лкалу натрхя (80 мг/кг паск),

bei ero е psbcTi ыгкорпегапо 4н5 eypia xa 124 кроля.

В1дпгв1дко до га^ач дао&диким« öyaa викорЕотев1 pisui inri-6iTopn та ст5»улкюрп Cicoaití-гу б^лка.

Олхьс.'яцин ввсд;ш: паьгктералънс Дз розрахунку PO i«r на 1 !ir моей яретлгеьг 3-х днхв до новантамення ХС при викорпоташи 1-oï кодеЛ1, курезкг по S дн1в протягом 4-х м1сяц1в при впкорио-latuti 2-cï «оде» та ¿рдая протягом м1оядо на eisai perpeciï зте-рссклеротичкого прсцесу.

АдрЮлгстхн 2есд;г:.;; Екутрлшнг.оьэкно is розрахунку* 0,8 мг на 1 кг цзоа протягом 4 piiis до ка*.1£штау.ення ХС при виноризтаап! 1-0'; ix&csï. При x.;itcpa:Tb!.Hi 2-oi ыодел! препарат кадавагсл та-к'л--.сл курсов протягеи aparro "ic-лцу та la розрахукг.у С',4 «г на 1 КГ МЗСГ. ПрОТЯГСЬ! сл1дус,ч::ч дом.

Стрептсмхцнн подили пессральнс íd рограхушеу 0,5 г кл 1 кг кзгк аго EHyxpiEHic^'EcOso i? рограхунку 0,057 г ка 1 кг >йо;; трпч; к= дсбу г.рстчгсу 3 ¿híb до назанталенкя ХС.

TMpavjatsiK зхед^л'.: и ytpixaом'ягзвэ i? рсгр2хую.у С,Dil" г

- Ii -

: г? •■=■:■,< протлгсм -'--у. .îhîf: íh-kh1-:

~ ; г." ;. я J -1> • > ' Ъ ЧТ »v»>»WfVH!W- 0.4-КГ-.На. ' - ; - vi' : -------r.-n^. rte-i^i o?TV моле-

У посл1лах s s:v:-",pi:c,rn.4HPt.î ростр-";! ajii'îHrapHOï Л®7 "''рэн для

^р--:- = ЖП11 , —™ «cuco

24, 48, 72 i 95 годин тпсля нзг.-тачегота .40.

У дссл1да\ з вгаяргета'шдч мэдад! *кгя«скмеята.1йнаго зте-рсскдгразу кров для доайдокитя брзля у зкЗДггему стг:п 'i кротя-'гам всьсго експернменту у ргзна строга в галэянрот! з1д задач доол^деекня. При ssöo'i тварин проводили м,ор4олег1чний анализ сту-»terwv^wpoia^ucro рро';?'""/ (ч^^ьплаггчн! дсслаг;еа-

лп -.."..с'.'ГгН1 -•-Ч/'.;.'" ' ч " " " ; 'Т -----:.; "...

;. :: г: ;->*'"! У'^рп; я;:1

У г.лае),". крс "i , v,;". . " ■ . *•<■• . • . :

;-аг "кяьнкй ;'.С (Ate i i i-.. -■ . . ' " г".-*' "Ч-.-'л -p .• : 1

лнц-.н). " '.' .' "".= ¿г" '

.ЛТЗ" (йрякт - '...... -iwa-'v, ■< !■;... ■

"Lach?rr;a" (ЧехословичйНо/, ' - : ; . "':--, ".

"F: : v.. ,Tv;'.-.i:;'rl (-22) (Svsnfcorff A.,

кован! »;:pHi 1 киолоти (HEEK) (Oúnccblo,1S53J,грацеятиот »vio*

íosh.piñ Л! г депемеге» -яектрсфосезу s пгерсэке;.<у гелх s подадь-:::•.• '. ---------- а 10741 .ancncOTSÍKH »41

: F ? ivyHc«.-. ; : •. .. •• 1 .г-р;1: : " 1 ■-■-¡•у-;'-

р^.так;®} до йпой! í ?.г:с? • ..vi л? ~ ошияя

piBKa быка (Гааль Э. и др., 1982), а також стандартними набора)«! ф1рми "Bio Meriux" (Франхця), активн1сть постгепариново! йпапро-те1нл1пззи (ЛПЛ) по KUibKQCTi в!льнкх жирних . кислот (ЕЖ), як! зв1льнжються ' is субстрату ^Intralipid (Fa.Kabi . Vitrum, Stockholm/Schieden) пхд впдивом досл1дхувано1 сироватки Kposi (Persson В. et al.,1972). Диференц1ацйо м1к постгепариковою ЛПЛ та ЛПЛ гепатичного та екстрагепатичксто походження проводили з Еикористанням протзтнсульфата, якии припйчуе екстрагепаткчну ЛШ1 (Richter V., 1980). '

la плззми кров! людей та експеримеятальних тварин зид1ляли ЛП pisHOJ Щ1Льност1 (ЛПДИД, ЛПЩ, ЛПВЩ2, ЛПВЩЗ) за допомогою препаративного ультрацентрЗфугування у rpaflisHTi цгльност! МаВг (Lindgren et al., 1972). -

В отриманих фракциях визначали:б1лок (Markwell et al.,1978),аагальнпй та В1лъний XC,e$ipn ХС (Кейто М.,1975),ФЛ,ТГ, ,

AnosinonpoTelHOBKii спектр визкачали у ес1х вилучених фракциях JSI за Swamey I.B., Kuehl К.S.,1976 (дооидження виконувалось опально а канд. 610л. наук Т.Г. Мозжух1ною, институт геронтолог!! АМН Украши).

BiocKHies балка in vitro визкачали у тканинах печхкки та аорти експерименталъних ТЕарин (Бурдаков В.В. i др., .1990). .

Ендогену РНК-под1меразну активнЮтъ у фракщях активного та неактивного хроматину печ!нки та юпечкикз визкачали в систем! in. vitro за методом Костюченко Д.А. та iH. (1932).

3 метою вивчення впливу 1мплантацП гену anoAI людини на розвиток ДЛП у тварин р!эного в!ку конструкц1ю гену, замкнуту у л1поссми, as один у печ!нку !э розрачунку 1 ил суспензП на 1 кг «sei: Плз, для чего проводилась чаотковз лапаротом!я у стерпльних уисвах п1д еф1рн;м наркозом. Контроленим тварин ем езодили л!посо-

ми без генетичного матер!алу. 1 мл суспензП вм1щував 13 иг л1п1--д1в---та'-400-1йг-пла8м1яно^ "ДНК."" Чзстка замкнуто! до лШосом ДНК складзла 7-8 X. плазмидной ДНК.

Ген гпоА1 ляднни отримували а 1нстктуту молекулярног б1оло-г11 та генетики АН Укра!ни (в!дд!л чл.-кор. АН Укра'1 ни В.А.Кордн-мз).

Експрес1ю введеного гену визначали по появ1 апоА1 людини у плавм! кров! експериментальних тваркн эа допомогою ракетного 1му-' поелеятро}6резу плагми аГ специфичною «тсироваттою до япоА! а-дпяи та подалыпои к!льк1стноп оц1нксю р!вня б!лка по контрольна сироватц! .людини, яка вм!щув 1,25 г/л апоА1 (Гааль Э. и др.,1982). .

Статастичну оОробку реэудьтат1в проводшш методами вар!ац!й-но! статистики з використанням кр!тер!я Ст'юдента. Середн1 в1д-м!нност1 у вявчених пскагниках оц!нювалисг> аа допомогою Т-теста для пзрних виб!рок. Кр1м того, був проведений кореляцшпт та регресивний анал1э.

РЕЗУЛЬТАТ« Д0СЛ1ДНЕННЯ ТА IX ОБГОВОРЕНИЯ

В1ков1 осоОдивост! ДЛП улюдей похкдого та старечого в!ку.

Проведен! дослгдження по вивченню особливостей л!п1дного та ЛП обм1н1в у ¿юдей р1зного в1ку показали, що з в!ком, неэалежно в1д стат!, эростав ревень эагального ХС в кров1. Однак його се-редя!й р!вень' не перевищув 5,45 ммоль/л. Разом 13 тим, 13 в!ком сутев! змш* чиняться в розподШ ХС пом!ж фракциями ЛП. Так, 2М1ст ХС-ЛПНЦ зростаз з 2,8+0,18 ммоль/л у 30 рок1в до 4,2+0,2

ммоль/л у 60-69 рок1в. PiBeia ХС-ЖЩЩ також найвшЦй у д1й в!ко-' Bill rpynl i складае 1,4+0,04 ммоль/л. В той же час, концентращя ХС-ЛПВЩ зростае в1д 20. до 30 poKiB i'овладев ? цьому вхц! -в се-' редньому 1,8+0,0? ммоль/л. IIotim р1вень ХС-ЛПЕЩ кров! поступово внижуеться i в rpynni 70-79 рок1в складае всього 1,2+0,04 ммоль/л. У трупах людей старших за в!ком. BMicr ХС-ЛПВЩ продовжуе лишатися на такому ж пор1вняно ниэькому piBHi. Це призводить до' зростання у похилому та отаречому в!ц1 к1лькост1 випадк1в rino-алъфахолеотеринемН, яка в самоот1йним фактором ризику розвитку IXC. 3 BiKOM в!дбуваються 8м1ни i у, BMicTi та сп1вв!дношенн! ок-ремих'кдас!в ЛП (табл.1).

Таблиця 1

Вм1от л1попроте!дних фракц!й кров! у людей р1зного в!ку-,мг/л (м+т)

BlK : П : Фракци та подфракцП ЛП

(роки): ЛПНЩ ' : ЛЦЦНЩ , : ЛПВЩ : ЛПВЩ2 : лпвщз

17-30 : 45 : . 609+35 '; • 116+24 : 1448+40 : 483+1& : 935+27

31-45 : 87 : .612+20 : 189+21 : 1334+26 440+10 : '894+18

46-60 56 : .895+35* : 292+14* : 1202+40*: 418+15*: 784+22*

61-75 : 48 : 1031+34* : 537+24* : 1171+41*: 390+17 781+31*

76-95 : 64 : 1028+20* : 435+21* : 1035+26*: 345+10*: 690+21*

* - статистичко достов1рн1 зм1ни (р<0.05), поргвняно !э трупом

- ÍS -

1.6

1.2

В.П ÍM.

H&4.1

г/л

алоВ/впсД!

Sü-bä Eü-КЭ 88-8

£3-53 gq-g3 70-79 od-03

. duct апо-41 тл дга-в а тш\ kpobi /идей рп'юго шку

ШЗаяоЛ! ОелоВ

» - о < П.BS у пор{еиянн| э грчяов 5Я - 53 pukIr

.'»KjttIAincCni

20 - 30

рок IB

бз - бз

licu,2i cikooi особ/яшостi актис1юсп ,11попготеим1п/ш тл сп1вв1дн0шшя ' ¿попротешш ГРУПП с

» - р. < 0.05 s пор1ви»1и1 а группа 20 - 30 pokIb

ЯК можна бачити 1з таблиц!,, г в1ком достов!рно зростаз вм!ст ЛПЩ та ЛЦЦЩ. В той же чао вмхст ЛПВЩ знижувться. При цьому па-д!ння р!вня ЛПВЩ вхдбувазться як ва рахунок ЛПВЩ2, так а ЛПВЩЗ. ' Сл!д в!дзначити, цр эм!ни в р!вв! ЛПВЩЗ наступать ран1ше 1 вияв-ляються б!лыв значною м1рою.

Зростанню атерогених ЛП та вмЮту у них ХС та знкженню внтиа-терогених ЛПЩ в!дпов1даить вм1ни, виявден! у концентрацИ основ-них апопротэШв цих клас!в ЛП (мал.1). Зб!дыпення а в!ком р1вня апоВ - головного б!лка атерогених ЛП та 8меншення на цьому фон! апоА1 - головного 61лка антиатерогених ЛПВЩ приэводить до сутвво-го п!'двищення коеф1ц!внту апоВ/апоА1. Щдвищення цього сп!вв!дно-шення в!дображав церевагу процео!в транспорту ХС у склад! апоВ ЛП до перефер!чних тканин, у першу чергу до тканин артер!альн01. ст!нки, над кого от!ком, якии зд!йснюигь апоА ЛП (ПсЗ^е N. е1 в1., 1980).

Сутбв!- гм!ни знайден! 1 у вм!ст! апопротеШв ' групи С. Як модна бачити на мал.2 при стар!нн1 в!дбувазться гстотне зниження сп!вв!дношення апоСП/апоСШ, яке визначав активнгсть одного 1э ключових фермент!в • ЛП* катабол!зму - л!попроте!нл!пази (ЛПЛ) (МсЬеап Ь.И. еЪ а1.,19Эб).

Виэнач&ння активном! ЛПЛ-ей у людей р!эного в!ку показало, щр у молодому в!ц! вона скдадав 5,82+0,46 ммоль ВЖК/л/г, у похи-дому в!ц! вона знижуеться до 3,6+0,16 ммоль ВЯК/л/г (р <0,01). При цьому м!ж активисте ЛПЛ-аи та вм!стом атерогених ЛП виявля-сться кореляцхйна еалежнхсть. Так, найбхльп вксокп; активносп ЛПЛ, яка спостер!газться у вхц! 20-30 рок!в ,.в1дпов!даз наймень-аий вм!от атерогених ЛП. В той же час кайбхльш високий ргвень

ЛЦЦНЩ та ЛПНД вкявлявться у .шодей похкяого з!ку, у яких ¡:::зка зк-_____таЕн1сть-ШИ-гя-та-яизьгай-р1ввяь-ДШШ.^-Важш1во-п1дкрвсмп1ги>---чо—

С "Г1.' Т." £}'-СХ"£Н.1с7'Э Г'^'ГГ'Гл""'—лТ7.".

' лежно в!д в!ку , вяяаляетьоя поаитизяя когеготпкчя яя.гржя^тъ В

той :г.е пас негативна гк-рекииёка г-л-и-.мИ гг.' •"г",.гясться П'--:тл -»к-

тивитсгсо лпд-зи тя рт^н^м тг тнипып, и = пта иупиттдигипатн а тп

лодою гр'упоя, ' дв р!гень ТГ скгодаз у середяьому 0.98+0,07

умптттк/тт, Цо ся^тлт. ттгло но*тоатт.* глвтапяли«« ттт

входять до складу ЖЩЩ в регулювашп ризкя ХС-ЛПЕЩ.

Екявленим гм!нам у емЮт! та сп1вв1дноч?нк1 ссновнкх клас!в ЛП, а таком апопротеШв в1дпов!да5 розповсядження рхзн/к-пппв ДЛП у практично здорових людей похилого та старечого Е1ку (м$л.З). Так, в1д 50 до 79 рок!в эменьпуеться к!льк1сть людей з нормол1п!дем1еи. Якщо в групп1 50-59 рокгв 1х к1льк1сть склалав 25,4%, то'в групп 1 70-79 рок!:: !х ::1лгкют1 3!.;-;д2уетьог; до 1 у б1ц! 80-89 рок1в го2с:'.ы не гплююпг дкгей я носмол] г.1де«1 еп. Зрсстанню по м!р! стар!:-гкя р1вгг. ХС та ТГ в1апов1дзе

псння числа Пб та IV тип!ь ДШ. '(¡мькЛси еиявлених чппйдкпв IV типу ДЛП, яккй харакгсрярустьсч яксокян пШгем ТГ. зосотас в1д 41,9% у 50-59 роклв. 44,521 У 60-69 рок!в, до 52,ЯХ у 70-79 рок1» ! 73,« у 80-89 рсяйв.. К1льк1сть кппгцрПв ПС типу ДЛП, який характеризуешься високим р!внем як ТГ, так 1 ХС, зростаа т1льки ло 70 рок!в, з 18,3% у груп! 50-59 рсзйв до 28.4? V 60-69 сок.13. У груп! 70-79 рок!в число'таких людей змеяьшуеться до 19,8%, а у в!ц1 80-89 роц!в людей а таким типом не виявлено аовс!м. В той хе час привертае увагу-вначне ароотеяня к1лъкост1 людей в гапоальфа-холестеринем1б!0. Якио в 50-59 рок1В '1х к1льк1сть склчдае лше 1'2Х, у 60-69 рок!в - 17,1%,' то в груп! 70-79 роив IX ста? вке

- 19 -

£5,4%, а в 80-89 рокгв майкэ 60S.

Тзк-'м чином, з рдком збхльшуеться рсзповсадження ДЛП, ¡до сзз.дчить про_гростання-в процео! етар1яия~ ркзпку"аахвоБювання на IXC. У зв'ягку s цим втаикге потреба вивчення зрэзмов1дногвиня та 33S5MOBB'ягку пом1ж маске в!коэими i патагоПчк«® змгнаот! в дх-nifiHQMy та лз.пспроте1диому обмхках, як! спростерхгаяться аокрема при роэвитку кдШчник прояг°1в гт^росшкроьу.

В1кав1-осоОлквост! ДЛП у хворих на 1X0 похилого та старечого в!ку.

Лрозэден1 досл1Д«ення показали, цо у хворих IXC, у пор!вняи-Hi 13 эдоровими людьми похилого та старечого вхку, значка'зрастас розповсгадження атерогених ткп!в ДЛП (мал.З). Це виявляеться у суутевому ( майке у 4 рззи) зменьтежй ociS а нормолШдемхею у rpyni хворих 50-59 рок!в. В той же час эростгз кШк1сть oci6 а зтерогенними Пб, IV типами ДЛП i особл:п:о г rlnoanMTieyo.fwrepi-немхгз.

5- кетоя сц1кки прогассхичяого гзачеиип пзяшк тигпг; ДЯЛ v crspzsa э!козик трупа1: було прозедеяе прсопе:-:т>ане досиидкетш т;:лгз ДЛП у r.scpnx IXC 4-6 poKiB гДсля первого о:сяежувен-

ня.

3 220 первинно c5ct?-."=-hiix хворих si ком Ыд 50 ,-;о 89 рокхз потерло 39 чоловхк, серед них.90,21 вхд ускладкень основного зач-воривання. Загаяьна тльгасть повторно деег1дггатк скиздзлч 129

чслсвхк.

Порхвняння результата фенотяпування ДЛП, отриманних при первпнноиу та повторному дослздаеннях виявило гмхяи у спхввхдно-шенх pi3H)ix типгв ДЛП (мая.4). Слхд вхдзкачити, цо 1з затально! KirtKOcri сбстекених у 25', псстхйпс регструиався норкальнкй pi-

Í! о р а и íi и e fl е с л i в к с « и я

55-59 рикш

G0-89 РОКla

73-73 pbkïb

Повторно д о с л i д в е в ir я

3-89 pokÍB

Нал.4. ГОЗПОШЩШШСТЬ ТИГИВ №О1П0ПР0ТЕ1НЕН1Й а ХВОИ« НЛ IXC В ПР0ЦЕС1 /ЮНПТУДШДЛЬНОГО СПОСТЕРЕШШ

11 Î16 тип @Нпо-альфа Ж □ нор«ои1п!дем1я

i i

ÏU тип

IIa тип

Еень sinifliB кровх. В основному це були xscpi у вщ! 50-59 рок1в. Чаотинз хрорих (12S). малапостхйну ДШ (стхйта ДШ) Г Удеягай па-цхентхв гшнились piBHi ХС та ТГ, або обох показнккхв (лабильна ДЛП). Серед хворих, у яких за перхсд спостерехення погхртився клШчний стан, значно зросла кхлькхсть людей а Пби JV типа«! ДЛП, що вказуз на !хне тгогяне прогясст:гя*е значения. Треба п1дк-реслити, ;цо Ti xaopi, яки лс-мерди проход сглстерхгання, при : першому досл1джен1, мали piBera> ХС-ЛПБЩ у середяьому 0,75+0,05 a ххплче. иг«-«, ¿¿ид рс»*гя*й«!г

як вемлявий прогноотичний покаэник, Ер св1дчять про момлив!оть погхряення клШчного стану хворих, нав!ть при нормальному piBHl ХС та ТГ. Певний 1нтерес являе группа хвсркх BiKOM 80-8*3 poKiB, • серед яких за перДод слостерекення було вайбхльие псмерлих. У цих - лйдей було виявлено гхпоальфэхолестерхнемхЕ, нэдто високий ковфх-ц!внт sreporeHocri та гХпертриглДцерЗдемхч.

Таким чипом. тчш> у лпдеи г.'оарт'и aiv-min-: групп мачтs р!зке прогнсстичне внячення у :::~овитау т-т neoefxry !/(С, ¡Грето?,-tk'jho ка&Цдьв кесприя r'Wi в ¡v тип ДЩ те г г *г:ан>Звхояестер1 не-Min. HssiTb в умовах :;ср:жл1п1демП г1поалгфзхолестер1неи1я суп-рсвод>.увалася яог1ргюшя>м стану здороз'я та гр!стсм смертелъних

еиххдхв.

Медикзментозна ксрекц!я ДЛП v хворих "а IКС похн.тсг- та

старечого Eiicy.

На п!дставх даних, якх були атриман! у процес1 лонгхтуд!-нального спостереження.про д1агностичне та г-тггостичне значения pi?:r.;x ткп1в' ДЛП у хворих на IXC полного та старечогс вхку, зда-. в'алося доцДльним апробувати p'iaHi ггссби ксрекцП ДЛП для розрсб-

- 22 - '

ки д!ференц1иного подходу в застосуваюи г!пол!п1дем1чних препа-рат!в у repiaTpil.... ■

3 Ц15в метою було. вивчено вплив г!пол1подемхчних препарат!в '• в р!зними механ!гмами дН. .

Is.табл.2 видно, .що мхсячний куро л!кування введениям енте-росорбенту призводив до значних эм!н у р!вн! л!пхдхв та ЛП кров!

Таблиця 2

Вплив курсового д!кування ентеросорбентом на р!вень л1пхд!в та ЛП у Kpoai хворих на IХС похилого та старечого в1ку (М+т)

Показник

До л!кування : Пхсля лгкування

Загальний ХС, ммоль/л ХС-ЛПВД, ммоль/л ХС-ЛПНЩ + ЛПДНЩ, ммоль/л Коеф!цхвнт • атерогеноот! Тригл1цер1дй, ммоль/л ФосфолШди, ммоль/л Апо-В ЛП, г/л • \

Апопроте1н В, г/л

хс/ая

6,94+0,51 1,12+0,11 5,82+0,24 -5,31+0,42 2,42+0,12 4,72+0,18 6,10+0,21 , 1,93+0,03 1,50+0,13

5,75+0,28* 1,18+0,69 4,57+0,21* 3,91+0,27* 1,87+0;11* 4,61+0,13 4,90+0,12* 1,30+0,07* 1,20+0,12

* - статистично достог1рн1 зм!ни ( р<0,05). •

Так, вм1ст загального ХС в середньому по rpyni знизився на 20Х,. алопроте'хну В - на 32Х, ТТ - на 27Х, атерогених ЛП - на' 20?.. Дос-. тов!рке зменьшення piBHn загальнога ХС та ХС атерогених ЛП на фо-. Hi у середньому не. ем1ню!очогося ХС-ЛПВЩ приэводить йо значяого i достовхрного внкження коефхц1енту. атерогенноотх, цо вкаеуе . на. ебхлгяення дол! ХС-ЛПВЩ у загальному пулх ХС та свхдчить про rino-

холестеринем1чну д1и ентеросорбенту. Для анализу cTiiiKooxi отра-

манного ефекту через 3 Micaqi був проведен:*.;": друг!й курс, а це --------------

-----черев 3 - тре?1й курс л1кування ентеросорбентом. Обстеження хворих пхсля другого та nicxn третього курсу лхкування тдтведило -'-" пол1теэння л!л1дного та ЛИ спектру крсв1, у пор1вняни1 э поперэД-н1м pisaeM. Отриманг дан! св1дчать про ефективнхсть вастосування ирсга препарату при л!куваян1 хворих IXC похилого та старечого з1ку i дозволяить рекокендувзтп згг.рссановану схему - п1ддержуюч! ' ... курен Kcarai 3 мЮяд! протягом року - для ?ег551пгбйаа ¿брапввтич-'"; ' "и0га 'е1аг.1у Л1кування ентгросорСентом.

Внкористання л!пант!лу найб1льш вираэний ефект дало при л1-куванн! хворих IКС а г1пертригд1цер1дем1бо, тобто з IV тилок? ДЛП. Причому, б!лгш за все зниэився piBeia ТГ (на 60Х , р< 0,05). Вплив препарату на piBeia ХС виявився набатато слаб1шим; аникеня р1вню ХС кров! в!дбувалося лише на27%.

.'Веиййп такс»', виявляг пэревалко 'г1потригл1цер1яем1чний ефект. Тек, при лхкуватп хворих э Па ( висока г1перхолестер1не-тя) та Пб ( г!перхолостер1нем!я i г1пертригл!цер1дем1я) Фенотипами ДЛП Суда виявлено эникення рхвкта аагального ХС кров! у се-редньо5.!у на 13,5% (р<0,002), в основному ва рахунок зниження ХС-ЛПНЩ (на 18,6Z, р<0,05). В той же час концентрагця ТГ знижува-лась на 54,6* (р<0,05). Причому, гiпотриглiцерiдем:чна д1я препарату, визвлялась в одночасному зниженн! концентрацП ТГ в ЛПНЩ, ДПДНЩ i ЛПЩ (на S5.4S, 5б,7% i 38,8Х, в!дпов!дно, р<0,05),.

Ефективнйм ввявилося л1кування сполученим застосуванням пре-' n^paiiB есёнц1ал9 та адеб!ту (табл.3).. Вм1ст вагального ХС в ui-■ лому по rpyni! зниэився на 17,47., ТГ - на 22,7Г., апо-В ЛП - на ''■'•15,EX. Шд в&ливом эастасованного л1кування зниэився вм!ст апоВ -основного б!лкового компоненту.атерогених ЛП. Зниженюи цього

Таблица 3

Вплив курсового лз.куванкя есенц1але у сполучен! э адеб!том на pi-вень л!п1д1в та Ш у. кров1 хворих на IXC похилого та старечого ' в!ку (М+т)

Показник До локування : Шоля л1куванзш

Загальний ХС, «мол»/л 6,71+0,35 5,54+0,41*

ХС-ЛШЩ, мшзль/я 1,13+0,08' 1,15+0,07

ХС-ЛПНЩ, + ЛПДНЩ, мшль/л 5,58+0,31 4,41+0,28*

Коеф1ц1ент атерогеност1 5,75+0,31 . 3,81+0,23*

ТриглЩерОди, ююлъ/л 2,55+0,11 1,97+0,09*

Фоофол1п1ди, «МОль/л 4,47+0,23 4,81+0,34

Апо-В ЛП, г/л 5,60+0,26 4,90+0,18*

Апопроте'1Н В, г/л 2,11+0,09 , 1,48+0,08*

* - статистично достов1рн1 ем1ни ( р<0,05) •

покаашша, як шина бачити 1в таблиц!, в!дпов1даг сутеве енижекня вм1сту ХС у ЛПЩ i ЛПДНЩ. Достов1рне внилення р1вюо эагального ХС та ХС в атерогених ЛП на фон! неэм1ншчогося ХС-ЛПВЩ призвод.ила до значного зменашення коеф!щенту атерогеност1 (на 33.7Й), пр св!дчить про EaasHicTb антиатерогенного ефекту п!д впливом засто-сованних препаратов. В наслхдок проведенного л1кування на 22% гб1льш:лась к1гьк1ст5 людей з р^внем ХС в1д 5,0 до 6,0 ммоль/л та б1льп нхж у дв!чи гнигилась к!льк!сть людей э гхперхолестерХнем!-ио. . "

Пор1Еняна cuimca ефекту гастасованих npenapariB покагалз, цо на;':51лъп перопггсглвни/л для заотосування у repiaTpir-iKiii практиЩ г Esa-tcpiscтання ентеросорбцП та сполучення.препаратов есенцаале

та адебхту. Терапевтичний ефект п1ДГЕержуеться значним покраш,ен-ням клз.н1чного статусу обс.тежених хворих: зменьшенням частоти болю з серцз., покращенням НКГ, полхпшенням толерантност1 до ф1зич-ного навантаження. .

Вмшв 1нг1б1тор1в б!сси,чтезу биша на рогвиток експериментально модельованих ДЛП.

В1дпов1дко до сучаоних уявдеяь у розвятгу атероскдеротичного про цесу вел же значения мае надкирна продукц1я лечз.нкою та кишеч-нкком апопроте!н1в В - головних б!лкових компонента атерогених ЛП. Одним з можливих шлях!в до зниження зростаячо! при старина Та атеросклероз!. концентрацП апоВ може бути використання' 1нг1С1-тор1в б1осинтезу б1дка.

Уявлялооя доц1яьним використати 1га^б1тори б1осинтезу б!лка я р18ними мехгн1гиак1! дП. Скршпнг використаяих ант1б1от1?к1в проводився' на модел1 одноразового навантаження ХС. Використання ц1е! модел! вважали мождивим, бо вона супроводжуеться розвитком ДЛП, яка, як показали наш дослхджэння, мае залежний до в1ку характер. Так, якдо у дорослих тварин концентрагЦя ХС максимально зростае черев 24 години гисля навантаження (прирхст складав 168 % ), то у старих максимальна концентрац1я ХС виявляеться лише на 48 годин 1 (прирЮт складая 210 X ) 1 б!льш висока. Така ж эакономхр-к!сть знайденз при досл1джен1 вм1сту апо-В ЛП. У старих тварин, у 1ср1внянн1 з доросл;м1, зростання рхвню апо-В ЛП також аочшзать-ся п1зн!ва 1 эбер1гаеться довие. Розвиток ДЛП супроводжуеться I эманамп выносного 'рхвкй апслрсге'нхв, экразяхсть та спряыова-

НХСТЬ ЯКПХ ЗПЗНВЧ?.£Г.'* Г1-. ПХ ^ \ 7;'; ^г 7-V * ЧЭСОМ.

пггля нагсгтзлгккя ХС. Зруеоинл ? заов?зг$1всиу спгктр1 ь.:лг-ля-

ютъся у Bcix квасах ЛП. Б1льше всього, особливо у дорослих кро-л1в, spocias piBem> апоС в ЛПВЩЗ (прир1ст складав 60%) черев 24 години п!сля навантаження ХС i знижуеться р1вень anoAI та anoAIV ,. (вниження складаг 227. та 49Х, в1дпов!дно) в ЛПВЩЗ. Сд1д вЛдзначи-'.ти, що це вниження апопротеШв групи А б1льшою ы1рою вианачавть-ся у стар их тварин (аниження складав 291!; та 6 7Х, в!дпов1дно). KpiM того, у старих тврин виявлявться аниження anoAIV в ЛПДНЦ та ЛПВЩ2 (на 38Х та 43Х, в1дпов1дно). Bmict апоВ та апоЕ гростав п!сля навантаження ХС як у дорослих, так i у старих тварин. При' вертав увату, шр зиШз в апопроте3 новому спектр! у отарих тварин, у пор1внянн1 а дорослими, мають бШ'ш яатяжний характер. Можно прилустити, цо це являвтъся одн1вю s причин бХльш легкого модель-гавання ДЛП у старих тварин. Таким чином, виявлен! в1ков! особли-воот! доэеоляють використовувати цр модель для-оц!нки дП р1ених ■ npenapaTiB.

Пероральне введения стрептом1цину протягоы трьох дн!в до навантаження ХС eanoCiras рогвитку гостро! ал1ментарноХ г1перл1поп-роте1нем11 та г!перхолестеринемП. Виразн1сть ефекту заложить в1д в!ку тварин. Так, в той час як концентрац1я еагального ХС, досягав найвищрго р!вня у дорослих кролхв через 24 години 1.перевищуе визйдний лише на 337., у стариц Крол1в прир!ст складав 507. i виявляеться т1лаки через 48 годин. Максимум п!двищення апо-В ЛП припадав на той же час i складав 47,87. i 60,4Z , в1дпов!дно у дорослих та старих крол!в. Вплив стрептом1цину на р!вень , ЛП та ХС особливо ч!тко виявився при його внутр1шкьом'язовому введенн!. Стрептом!цин не т!льки повн1стю аапоб1гав розвитку гостро! ал1-ментарно! ГХС,' а й анижував вих1дний рхвень апо-В ЛП та еагального ХС у середньому на 20-25%. Одержаний ефект у цих умовах доол!-ду, мабуть, пов'яааняй ia вшшвом 1нг1б1тора не т!льки на синтез

K it U С Ч II и к 68888 трозп юны. х иг ДНК

Û з ч í » X а ШЗОтрозп.х улма . х иг ДНК

Кал.5. ВПЛИВ стрептошцинз [У ЕИДОГШ рнк-полШСРДЭНУ

лтаансть <г?щ!й жвдпаа гашнки тл юдоонш кроиíв

1 - Тотальна

2 - РНК-пои1кераза I

3 - PllK-tio/iii-.еРйза II

I Контроль ЕЗ Доси i д

i I

ЛП у кишечнику; а й у печ1нц1. Ефективна дхя стрептстцину пхдт-, вердилася при дослхдженн1 тканини печ1нки через 24 години п!сля навантаження ХС. У тварин, як! одержували стрептомицин, поровняно . з тваринами, яким вводили один ХО, при досл!дженн1 тканини печ!н->ки через 24 години посла навантаження ХС виявлено оуттево нижчий рхвень як ХС (на 39,ЗХ), так г ало-В ЛП (на 41,6%).

3 метою вивчення впливу стрептоьацину в умовах досл!ду на процеси бхосинтезу б1лка визначаласа.ендогена РНК-пол!меразна активность у фракцоях активного та неакт!вного хроматину печшад ' крол1в. Проведен! дослхджэння псн;азали (мал.Б), що у кииечнику под вкливвм стрептомицину зменыоуеться водносна к!лькость актив-• но! фрзкци хроматику, та внижуеться активн!сть РНК-пол!мерави I цое! еракцП, цо сводчить про пригн!чею?я етапу транскрипц!!!, аскрема синтезу р-РНК.

Таким чином, наведен! дан! сводчать про те, ар викориотаний :нг!б!тор бхосинтезу б1лка - стрептомщш запобогае розв1тку ДЛП, Еикликано! одноразовим навактаженням ХС.

Скрия1нг використаних !нг!б!тор!в показав, що найб!льш ефек-тинлм у запоб!ганно розвитку госторо! ДЛП б од1вом1цин. Саме тому при тривалому назантаженк! ХС (протягом 4 м!сяц!в) як 1нг!б!тор б!оскктезу бхлка використовувся'оловогяцин. 1з даних, наведених у табл.4 видно, пр у крол1В пхд час тривалого навантатення ХС (контрольна група) розвивавться вираиена гоперхолестеринемоя,. г!-, перлхпопротехнеьая, зроотае коеф!цовнт атерогенност1, тобто з'яв-ляються ознаки, характерн! для атеросклерозу. В той ие час у гру-п! крол1в, як! протягом тривалого навантамення ХС отримували кур- •. сове Л1кувзкня' ол!вом!цином, абсолютний рхвень загального ХС . виявився гначно ! достовгрно нижче, нхк у контрольной груп!. При цьому коефщхент ате^огенност! не тольки не зростав, а нав!ть

Таблиця; 4

2плиз о.пьстцгау на е;.псг л:пхд1в та л1попроте1Е1в кроз:. в умовах тривалого иеэантакення холестерином (М+гп)

Умсзи дссл1ду ЭзгазанЕп уг; хо-дщ ХС-ДЩЩ ХС-ЛПВЩ КоефШент Ало-й „ Б1, зносна

атероген- г/ КО щентрац!я,%

мг/дл н0ст1

лгшщ лпвщ

Нач2нтл»-.?кнч КО

гпг'лднпй р!аень .99,5+3 ■э 4В,3+2 4 32 6+1,5 17,5+1,1 ' 4,4+0,2 1,2+0 о 26 ,7+1 Г> ' '32,4+1,9

через 4 -п-.*.:и 318,5+3 ,5* 82,2+7 1л 65 1+4,2* 24,3+1,9 12,1+0,5* 4,1+0 2* 30 ,1+2 2 16,7+1,5*

через С т!>л1з 354,7+3 ,5* 102,4+8 7* 78 9+5,4* 54,3+5,2* 5,5+0,7* 4,7+0 4* 35 8+1 9* :11,2+1,4*

через 12 тшшхе 450,1+9 ,9л 250,4+9 5л 105 4+8,3* 49,8+3,4* 8,0+0,5* 5,6+0 4л 41 5+3 2* '13,4+1,8*

через 36 т/.»ш1е 478,2+9,8* 271,8+9 7* 199 1+9,6« 15,4+1,2 30,0+1,1* 7,1+0 6-л 5+2 7* ! '4,8+0,5*

Навзктасенпя ХС та

сл:еом!п'тнс:.! .

епхХдк}':: рхвен! 106,3+6 .2 61,2+4,8 23 3+2,5 20,7+1,8. 4,4+0,2 .1,0+0 1 55 4+1 5 41,0+3,2

через 4 тдам 218,1+7 ,8* 88,4+7 5 79 4+6,3* 41,2+3,1* 4,3+0,3 2,5+0 - г. 41 ,2+1 9 32,4+2,4

через £ тптз 215,1+9 ,3* 85,3+6 4 76 6+5,8* 48,9+2,1* 3,4+0,1 2,1+0 1-* 40 4+2 4 29,6+1,9

ч;рез 12 т;а«я1в 180,8+8,1* 79,7+6 5 60 4+4,7* 45,2+1,9* 3,0+0,1 1,9+0 3* 39 4+2 8 30,2+2,1

через 15 т:г-.н1в .135,2+9,4 70,4+6 1 45 8+3,1 23,5+1,6- 4,7+0,2 1,3+0 3 35 ,9+2 у 32,2+2,О'

Кагаятачекня ол1еомшшом

2:а:дк:::": р:нень . 101,5+8 ,4 48,9+3 2 26 8+1,1 21,3+1,4 3,7+0,1 1,1+0,1 33 2+1 5 40,112,3

через- 4 т!аи1 98,9+8,7 51,2+6 4 26 5+1,3 18,6+0,9 4,3+0,2 1,1+0 о 29 8+1 3 38,4+1,7

через 8 113,4+7,6 56,2+4 3 29 7+1,3 26,4+1,8 3,3+0,2 1»<>0 . 31 2+1 3 35,1+1,5

через 12'тиляхв 110,3+7,9 46,4+3,2 ' 28 5+1,2 22,3+1,5 3,5+0,2 1,0+0 1 .27 1+1 9 40,0+2,3

через 1г 95,1+7 ,6 47,6+3,7 22 4+1,2« 20,5+1,2 3,6+0,3 1,2-0 32 7+1 1 41,1+1,9

* - стзтистично досТсв1рн1 вмш! (р< 0,05), у порхзнякн! 13 виххднкм р!знем 1

- 30 -

зменьшився, порхвняно з вих3.дним рхвнем.

В1домо, що розвиток експериментального атеросклерозу супро-' воджуеться змхнами не т1льки у кров!, але й у тканинах. Введения .. 'ол1вом1ц!шу у цих умовах затримуе нагромадження лхп!дхв у тканях. .Так, якщо у контрольн3.й груп1 крод1в вм1ст ХС у печ!нцх еб1льшу-вався у 4 рази, у мозку та аорт1 - у 2,5 рази, у пор1внянн! з хн-тактними тваринами, то у кролДв, як! отримували олхеом1ций, дос-тов!рнх 2),ани не виявлялись. Така ж законом1рн!сть спостерДгалася 1 при вивченн1 вм1сту апо-В Ж та НШС у тканинах печхнки та аор-ти.

Виявлений терапевтичний ефект олхьаъйщну познхстьв пхдтвер-дився при застосуваннх його на етапх регресП експериментального атеросклерозу. Курсове .введена олхвомхцину значною мхрою приско-Рюезло процес регресП атеросклерозу. Бхлып значне падШга р1вню г1перхолестерхнемН виявлялось незалежно од вхку крол1в. Однак, його г1похолестеринем1чка дхя набагато бхльпе виявляеться у до-росл;« тварин у пор1внянн1 з1 старили (мал.6). 1

Введения ол!вом1цину впливапо 1 на швидк!сть ам!н у вм1ст1 Ш фракцш. Якд;о у процес1 спонтано! регресП у дорослих кролхв р1вэнь атерогених ЛПКЩ та ЛГДНЩ зменьшуЕався на 29,2% та 10,37», вхдпозхдно, то пхд впливом одхеом1цину цэ зшиення склададо вже в1дпов1дно 63,6% 1 51,9%. Под1бн1 спхввДдношення склададись в умоЕах спонтано! регресП х у стар!« тварин. Так, вмз.ст ЛПЩ в контрольнхй групх знижувався на 22,IX, ЛЩЩ - на 11,6%, а п1д впливои олгвтЩину, е1дпов1дко на 51,3% х 42,ТА. Пхд вплиеом олхгомщину зм1нюваЕся I лДйдний склад ЛП. Цьому вз.дповхдають данх, отриманх при досл1дкеннх тканин печ1нки та аарти (табл.5). Так, через 30 днхв п1сля початку введения оливомхцину, незалежно вз.д вз.ку тварин, в а6рт1 та печшцх зменьшувався вмз.ст ХС. Досто-

Д о р о с A i

Стар!

14 17 21 25 30

fi? л

14 Î7 21 25 33

Мал.б.БПЛИВ О/ПВСШЦИНУ Н4 ДИИДНШ X0/1ECTEPMÍIEM11 ПРИ СПОНТЖНШ РЕГРЕСП ЕКСПЕРИМЕНТЛ/ШНОГС! АТЕРОСКЛЕРОЗУ У KPQ/Ilß Р13Н0Г0 ¡i 11(9 i

03

M

I

— Контроль

• Дос/iiß

' Таблиця 5

Вплив ол1вом1цину на вшст холестерину та апо-В ЛП у тканинах крол1в {пзного в!ку через 1 ьйсяц п1сля початку спонтано! . регреси атероскдеротичкого процесу,мг/г(М+т)

Дослгдлен!

покззники

дороол!

Стар!

контроль

дсслхд : контроль

досл1д

Загальнкй- ХС 7,1+0,9

апо-В ЛП 2,3+0,4

Загалыкш ХС 6,2+0,5

апо-В ЛП 4,0+0,2

АОРТА

4,1+0,6* 11,2+3,9 3,1+0,6*

1,8+0,2 4,0+0,2 3,5+0,2

П Е Ч I Н К А

4,4+0,3* 10,4+0,9 6,4+0,4*

1,7+0,3* 11,6+1,1 . 4,5+0,3«

* - статистично достов1рн1 ем1нц (р<0,05) у поразшшн! !в контролем ' .'•■

в!рн! эм!ни виявленх 1 у вм1ст1 апо-В ЛП у печ!нц1. Вавдивш доказал гнтиатерогенно! дП блокатору бхосинтееа б1лка - ол1вом!ци-ка в результати морфолог1чного досл!джэння. Пван1метричне дослад-ження аорт тварин в експериментальним атеросклерозом, яких Д1ку-

за.-.:; ол1вом1цином, виявило у структур! бляшек, а також у функц1о-

1

нальному стан1 ендотелгальних та гладком'язових кл!тин ч!тк! зм1-ни - аменьшення активност! тноцитозу . та ендоцктогу, кхлькост! некрозов у ендотелИ, пшистих кл!тин у бляшках, щр св!дчить про початок регресИ бляшки п!д впливом сшвом!цину.

Одним в можяивих дсказ!в слушност! обраного шику у л!куванн! атеросклерозу в результати використання стимулягор1в бхосинтезу бхлкз,- як! на над поглад мзли сприяти роэвитку б1льш вираэно! ДЛП. Проведен! досл1дження показали, що курсове використання ре-табол1лу протягом тривалого навантаження КС призводить до бз.льш вкразнсго та ст1йкого розвитку атерогенно! ДЛП, у пор!внянн! э тваринами, як! отримували один ХС. Про це св1дчать г1перхолесте-рхнемхя, Г1перл1попроте1немхя, якх виавляаться вже черев 2 тидн! п1сля початку навантаження. ХС, тод! як ввичайно таги оорупгеняя заявляются лете на 4 тижн!. Рсзвиток отхйко! атерогено! ДЛП в цих умовах супроводжувться 8м1нами не лише л!п!дного та ЛП складу кров!, але 1 тканин, у тому чксл! 1 судин, ир п!дтвержуеться мор-фолог.!чними дослхдменнями. '

Таким чином, отриманн1 результат св1дчать, що використання !кг!б!тор!в б!осинтезу б!лка запоб!гав роэвитку атерогенно! ДЛП, експериментального ' атеросклерозу та вггачно прискорюв процео йсго спонтано! регресЗЛ. Ц1 факти е. докааом того, що у формуванн! ДЛП тз розвитку атеросклерозу велик» значения маать не тхльки поручения у л!пхдному та ЛП метабол!зм!, але й порушення у систем! б!осинтезу бхлка - апопроте!нхв.

Отриманх результата обгрунтовують пошук засоб!в, затримуючих розвиток атеросклерозу серед речовин, виб!рксво блокуючих синтез апо-В <51лк!в у печищ! тз кишечнику.

Вплкв хмплантацх! гену апсА! лвдини на розвиток ДЛП у тдарин" р!зного в!ку

Наведенх V попереднхх роедхлах факти п!дтвержують хдею гв'я-гку рогвитку атеросклероз-/ хг гено-регуляцхйягз® кеханхзмами ста-

, - 34 -

р!ння тв зв'яеок ¡Лж в!ковою д1сапопроте1неы1зю та роввитком ате-, росклерозу. Це обгрунтовув експер1менталъний пошук тврапевтичяих. ,аасоб1в впливу на геном, гену регуляцИо та через них на б1осинтев <5:!лка. ' '

Особливе значения як незалежний фактор, визначаачий роавиток SXC. мае зниження вмАсту ЛПВЩ та ¡х основного адопротехну anoAI, нхгький р1вень якого у кровх б одним з головних пред!ктор1в- взх- ■ Еорпвання (Ornish D. et al.,1990, LaRosa J.С. et al.,1990)

Це обгрунтовуе HOBi п!дходи до пошуку антиатерогених препа-ратхв серед речовин, посилюючих синтез ЛЛПЩ. Зокрема, перепек-' тивною уявлязться спроба усування деф!циту ЛПВЩ з допомого» ге-но-терапевтично1. корекцх! - введения до органхзму гену anoAI з ■ ' метою посилення ендогеного синтезу цього апопроте!ну.

Праведен!■дослхдження показали, щр при внутр1шньопеч1нковому введен! щурам досл!джуванох молекулярнох конструкцН гену anoAI людини цей апопроте!н з'являвться у KpoBi експериментальних тва-рин. У кров! контрольних тварин anoAI адини не вкявляеться. Виз-, начення вмХсту anoAI людини у Kpoai ТЕарин показало,' яр кого кон- .. центрац1я залежхть од вхку i встановлюз 5+0,4 >,кг/мл у старик цу-рхв i 9+0,6 мкг/мл у дорослих. . .

Поява у сироватцх кровх ntypiB anoAI людини супроЕодауеться змгнами коацентрацП у нхй рхзних KEaciB ЛП, зокрема ЛПВЩ, cniB-Ехдноаенкя Шдклаохв ЛПВЩ2 та ЛПЕЩЗ (табл. 6). Так, через 48 годин пхеля 1мплантацН гену кЛлькхсть ЛПВЩ зростаз як у дорослих, так i у старих cjypiB. На п1дстав!.отриманих' даяих можна припустити, ер зб1льшення ЛПВЩ д!еться за рахунок утворивання як anoAI людини, так i в результат! стимулювання утворювання власних ЛПВЩ цу-рхв. На користь припущення про гено-регуляторний вплив транз!тор-Ho'i експресШ гену anoAI людини на синтез ЛП - у: гоч1нцг nypiB'

Таблица 5

Вплкз хмплантацП гену апоА1.. лгодгаш на-вм1ст \1П у плазм!_кров1 дорослих та старих щургв (М+гп)

ЛопопротеКнк,: г балкз/л :

Дорослх

; контроль

Доиид

Стар!

Д00Л1Д

ЛПВШ

нпрто

ЛПВЩ2

лццщ лцнщ-

■0,512+0,0-10 0,616+0,024* 0,517*0,025 0,672+0,032*

0,397+0,035 0,491+0,020* 0,393+0,020 0,494+0,033*

0,116+0,004 - 0,125+0,006 0,124+0,007 0,179+0,009*

0,073+0,06 0,099+0,004* 0,102+0,010 0,155+0,030*

0,073+0,002 0,083+0,005 0,079+0,006 0,093+0,010

:* - стагистично достов!рн1 зм1ни у пор!внянн! 18 контролем св!дчкть 1 зяачний 'прир1от у дорослих та старих тварин К1лькост1 ЛПД}Щ ( на 35,6£ 1 51,9%, в!дпов.гдно). Шдвищення р!вшо ЛЕЩ у дорослих Д1бться за рачунок зроотання кснцентрацП тдфракцП ЛПВЩЗ, тод! як у старик тварин тдвкщузться вм1ст як ЛПВЩЗ, так 1 ЛБЕЩ2. В наслхдок цього у старих тварин сгпвзгдноаення ЛПВЩЗ/ЛПЕЩ2 п1двищуеться. Як в!домо, ЛПВЩЗ здатн1 акцептувати ХС 13 переферичних кл1тин, перетворяючись при цьому в ,ЛШЩ2, якг 1 передаюгь надлишок ХС у г>еч!нку. Виявлен! эьини у вм!ст1 та сп!в-■ Е1дновенн1 субфракцгй ЛГЩ в умовах введения гену алоА1 .години . у дорослих та старих куров.сзодчать про в1ков! змгни холеотерин-ак-, цепторних влзстивостей ЛПВЩ в старост!. '

В умовач !мплантац!!.гену апоА1 зм!к»еться не тальки' к1ль-¡аогь ЛПЗЦ, а й '¡х б^лк.ОЕПй склад. Концентрац1я апоА1 гб!льоуеть-сл г ЛПВ!Щ як у дсрсслик, тал о у старих тварин на 18,2Х 1 29,

в!дпов!дно. У старих тварин деяке зростакня апоА1 в1еначабться , також в п!дфрацц!1 ЖВЩЗ. 1нш1 апопроте1ни в умовах транаНорно-V експресН гену апоА1 зм!нюються менше. Зм!ни у б1яковому склад! ■ ЛПВЩ супроводжуються вм!нами в 1х л!п!дному склад!. Так, в ЛПВЩ старих тварин на 34,2Х абШшувться вм!ст ОД та в!льного ХС ( на - 63,5%). При цьому визначазться тенденц!я до вменьшення еф!р!в ХС , (на 18,47.). Однак, гагальний вм!ст ХС-ЛПВД при цьому не 8м1нюбть-ся, що дозволяв виключити припущення про посилення в умовах введения гену синтееу ХС. У старих щур!в в умовах !мплантац!1 ,гену .апоА1 людини поряд !в эростанням вм!сту ®Л в!дбувавться перероэ-под!л фракц!й ХС ! в результат! май»© удв!ч! зростав сп!вв1дно-шення в!льного ХС до егерШкованого, що св!дчить про зниження у мЩел! ЛП к!лькост! еф1р1в ХС.. Сп1вв!дношення, щр виникавть, св!дчать про можливе п!двищення акцепторних та траиспортних влас-тивостей ЛПВЩ у старих тварин.

Введения використано! молекулярно! конструкт 1 кролям р1вно~ го в1ку призвод!ть, як.1 у щур!в, до в'явлення'в !х кров! апоА1 людини. К!льк1стна оц1нка р1вню вивленого б!лка показала, щр його вм1ст складаз 6,4+0,5 мг/л та 8,6+0,6 мг/л-в!дпов!дно у старих ! дорослих крол1в. Введения гену дорослим кролям в гострос ал1мен-тарною ДЛП (одноразове навантаження ХС) призводить до появи у кров! апоА1 людини, як ! при введенн! одного гену беэ навантажен-яя ХС. Найб1льша к1льк!сть апоА! людини в кров!, крол!в, на фон! розвинуто! ГХС виявлявться черев 24 години п!сля введения гену (6,7+0,4 мг/л), черев 48 годин вм!ст його енижуеться, а на 72 го-дин1 апоА1 людини був виявлений л!ше в одного кроля. Це пов'язано 13 особливостями використано! рекомб!нантно5 молекули, розрахова-но'1 лише на короткотерм!нову транз!торну експресШ гену. У 1фов1 контрольНих тварин, яким вводшш л!посоми беэ генетичного матер!-

Контроль

Нал.?. ВГШ8 1НГШНТЛ1П ГПЙ /#Ш1 ЛЗДИМ НЛ яшм1ху ВЯ1СТУ зд-дльнпгп ус тл хс-/швц у кррэг ¥?ат з

I - <илоя-м«,*< 2 — чрргтз гад. пХС )£

Час п|сл> ЫмантацИ! 3-24 год. 4-40 год. 5-72 год. ЕЗХС-ЛПСЦ

3311 300 Р.50 Ж) 1Г1()

Бведйнмя Г""-;

^

У

/

/

■»•—«» »»-»-Г Д 1 2 3 4 5

350

зао

250 20(1 150 100

(Ззеденмя "¡иосом

/1

350 ОЙ8 250 гоа 158 100

Комттож.

I

-

¡Г. : :~ Л \

( \ м ( /> •

>1 <<

)

.«А

3 5

м-м.о.спад нишнгдш гаи лподг лад««« нд ¡мишка знш

К0Е9НДО1ТУ ¿ТСГОГЕИНОСТI КГ(М1В а ППЕГХЗ,1£СЮ>МН£Н|£В

< - енх(дннй р1еея(. • 2 - мер« 24 год. п!сл» иамнтсмення Ж

Час п!слч {мымтацМ: 3 - чггез 24 год. 4 - ч«ч» 4В год. 5 - ч№п 72 год.

- 23 -

алу, або один ХС, прецхп!тац!! не вкявлено.

Поява у кров! дослхдних крол1в апоА1 людинк супроводкувться зих-нами дана-'.ата показштав л!П1дного, ЛП га бхл'сов-ого о&.шпв. Так, черен 24 годяни гасли введения геку (тобто через 4й год. гпелк иевантакевия КС) у кров! тварнн чг. дослано!, так 1 обох контрольякх труп, продовжуе гростати еагалаюй» аул ХС. Причому, найэхлъаий пркр!ст виявлчеться у дослхдкхй гр'упх, зр, кабудь, пог'гано хз «Иякгеням вмЮТу ХС-ЛПЩ (мал.7). Пркрхст-цьсго по-казнпка у дослхдн!й гругЛ склздаз 44,1%, тодх як у грулх тварнн, як!г„! вводили пуст! ■ лхпооомл або ХС, тхльки 23,1% к 20,4?«, вхдпо-з;д::о. Ця рхвниця вбэрхгаетьон х через 72 годюот яЮля вгсдення ген? 2поА1. Прир1от вмхсту ХО-ЛПЕЩ у дослхдахй групх складаз 82,::•;, а с контроль шс. трупах - та йб,7£, ахяповхдно.

Отриканх дая! перекааливо св1дчать про Бростаззя У зггаяьисму пул! ХС частки ХС, эв'яеаного г аитизтерогеном фракхЦею ЛП -ЛПП^. ПхдвиЕення рхвнм ХС-ЛПЕД меле бут-.! результатом зб!льпення кх.-ькост! холестер'ик-перекосячих за рахунск включения у дей прог,эо апоА1 людинк, а мояливо й влазних ЛПЕД, додатково утворюа-чккоя яри !мллантаци геку апоА! лядиии у печхнку, ид меле бути п-днхря хз • причин тдтрнкувгпня вхдноско висского- р1вкя гхперхо-л5ит»р:гаемх1. в умовзх яко! печхнка не встнгас никонувати сесЯ ло.тгсггрда-акцА'П'орях властпвостх. На пхдтр!п.;ку цеого сзхдщуь ! поророепод!л ХС помхж атерогепкми та антхатерогенмми ¡гракцхями ЛП та ехдпоехдн! змхни квеф1ц1енту атерогенкост1 >»ая,8}. Тага. спхв-вхд.чогэния вказують ка зменьшення п1д вшито:.« гену а.тоА1 ризику рог-витку в органхзг.и ДЛП !, як наел!док, атеросклерозу.

Отриманх дан! - нанопичениа вдаос-но велико! кхлькостх. ХС-ЛПБЩ пхеля введения гену аг.оА1 лядини - вкззують на участь ге-нэтпчного катер1алу у формуваннх вхдпоз!дно! ра-аках! ка наванта-

«ення КС. Прк цьо:лу найбхлъи виразна вАдповхдъ -вияалязться не врагу, _а__т1льки_чер9в-48-Г0ДИН-Шсшг вв<=дечня гену.—дсззэляё" припустит:!, пи введения гену в-.".таз регулятсрн! ?<5xaHieíffi, з!дпо-гйдальн! sa утворюваяня апо01лк!в. яю rpwi.rar; утасть у п1дг-

pKüili холестеринового ro^ecciar-v » лргкпгBt;í. Но, ло-.поть такого припус;ення сзгдчать дан!, отпт«^. япк ттгг.ч. inпланта-

'д!'' геч'/ snrrAi нснц>>нтрзл1:: ЛЛ, ^ереи ¿4

гену ancAi иодкни' кролям в 'ix кров i зб!лыиувтъся ¡плкоза маса

piäwib глсЛ! i ХС-ЖЩ,. загалъна каса бхлк1з но гм1кввться. Це мскке свдджть про високу савантакеннЮть чисток Я£Щ холестеркком sSo про утворжвання промшких форм лерекоснкгДв ХС-ЛПБЩ, як! не виявляиться стандартами методами. Сутвва ргвкиця вияЕляетгся через 48 годин п!сля введения гену на фон! холестеринового казанта-некня. У цей пер!од 'ЛПЕЕДдноаення homí;«. масоч вгерсгених ЛП is :гу.т'.: ^сгк':;;!::. !.'z г ,,:.'.ï, . •■

.Г'1:-;-: •. . г . ;у.> iiO' ■;.

чо: ; " r-¡-:_- , л woe? -гл^у. ■*,

до v r-?::c-r:*4"M.vro опад.-.. су "¡-гч::::-: ¡crlí.-'.-í.

■:-. ■'■■;!;'•?? вл.~счих ЛИК., k-cjIs. îTp;<"::;* долоро:: такг:1'.' :-:..т •,■:■■ íf1;.'- i-' от. rp¡; pkf1-''?:".

у ук'.'^-я': ^.v.:. : r: л.'-.г/:-;';, ко т j;;:::;:: п!сля

деикл гену из 27°:, «ЗДздг/ожся вддноснз калыйсть апоАТ у плш'

Рес>улт.т.п7п ••prtfy-nni épÍot:: етдчзть про перспектпгнхсть ,"•"7.^1 рл.,:- p.^-uiñ ;-;r¿'üc;:y ••» пг.сденкя iv-r.-v яплдт

-i.::;.; .:. .i i-.— >-..:гс sr^p-.-u—o^«-^.

висновки.

1. В процесх стархння як у людей, так i у експериментальних '.тварин (шури, кролх) вьанювться к1льк!сть та сгцввХдноЕення ЛП кровх, IX лШдний та бхлковий склад, розвиваетьсл дисл!попроте1-немхя, що s однгею з основних причин зростання розвитку та роз-повсюдження атеросклерозу з вхком.

2. Типи ДЛП у людей старших в1кових труп мають pisne • прог-ностичне значения у розвитку та nepe6iry 1ХС.Прогностично най-бхльш неспрнатлнв! в IV тип ДЛП та г!поальфахолестеринемхя. i На-вхтъ в умовах нормолхпхдемП гхпоадьфахолестеринем1я та дисапоп-ротехнемхя супроводжувались noriрвениям стану здоров'я . та зрос-танням смертельних виход!в.

3. Поргвняльна оцхнка низки г1подхп1демхчних препарат!в (ен-теросорбент, дхпангхл, Ceaajiin, сполученяя есенц!але та адебхту) виявила, цо найбхльш ефективнге.м для лЛкування хворих IXC похило-го та старечого BiKy е застосування ентеросорбцХ! та комбхкацп npenapaiia есенцЛале з адеб1том.

4. Розвиток експериментально модельованих ДЛП (одноразове або триаале навантаження КС та пер1од кото, спонтанно'! perpeci'i) у кролХв мае валежний од' BiKy характер. У старих тварин, порХвняно хз дорослими, змхни у BMiCTi та'спхвв1дншенн1 лхпхдхв i ЛП, морфолог i4Hi прояви аахворювання мають б1льш виразний та тривалкй характер.

5. Використан! хнгхСхтор;; бхосинтезу б1лка (стрептомицин, тетрацину:1н, олхвом1цин, адр!бласт1н) запобхгають розвитку ДЛП, модельованих одноразовим або тривалим навантаженням ХС, спов1ль-кятъ перебхг експершентального атеросклерозу та прискорюють прочее його спонтаннох perpeci'i.

5, Ьтлантзцгя гену anoAI лпдини експериментальним мартам písHoro BiKy (pypüj Hpcai) _приеводита-до-появи у ?550э1~твпр1Гн "гкЬД1"Ъэдаши, зростання р!вкю 1Щ, п1двгадення вм1сту в них ancAI. 2 умсвач 'экспериментально'! ГХО поряд э псявоя asoAî дядк-цк у кроз! егссиериментакг.чкх тварин, е!,;1шозться buIcï ХС та ñora розпод1.1 rrcMiA £рзк1дяыи Ш, сп1вв1дноитеия pi r?îïttrt ¡íibOis ЛП на корпеть XO-ШВ'Д та ЯЩ.

7. OTpraœsi.saai вХдкривають перспективний напрямок у д1ку-Baîrai атеросклерозу, ц» т^цаатбиля îesiiocepeannoro

пригн1»?нгг7 нзддашюгоЧ .продукцП атерогенних апопротеШв групи В (1нг1б1тори б!осинтезу б!лка) та посидення синтезу апопроте^на AI (генна терап!я).

- 42 -

ПЕРЕЛ1К РОБХТ, ОПУВЛ1КОВАНИХ ЗА ТЕШО РСЙЧГДДП:

I. Влияние ингибитора белка (олтгамицина ка развитие экспериментального атеросклероза у кроликов// Физиологический жур-

• нал.-1987,т.33.-N4.-С.3-8. • Соавт. Фролькис В.В.', Богацкая Л.Н. • '2. Показатели липидного обмена у больных стенокардией в сочетании ; • ' с язвенной болезнью// Врачебное дело'.- 1988.-N1,0.35-39. Соавт. Кушнир Л.В. ,

,3. Ингибиторы биосинтеза белка и развитие дислипопротевдемпй у кроликов//Вопр.мед,хим.- 1989.-MS.-С.23-27. Соавт. Фролькис В.В., Богацкая Л.Н.

4 . Влияние _ ингибиторов биосинтеза бедка на развитие пгаерхолесте-

рине;.;ии у кроликов// ДАН УССР.-1988.- N5.-С.82-85. . Соавт.Фролькис В.В., Богацкая Л.Н. '

5 .Опыт лечения дислипопротеидемий у пожилых и старых людей ком-

бинацией препаратов эссенциале и адебит// Врачебное дело. -1989.-N8.-C.19-22. -

Соаат. Коркушко О.В., Богацкая Л.Н., Котко Д.Н., Коваленко А.Н.

6. Атеросклероз и генная .терапия// Наукз и жизнь.- 19S9.-M11-C.S7.

7. Effect of . Enterosorption on Animal Lifespan/ZBiomat., art Cells, Art. OKS.-1989.-v.17,N3.-P.341-353.

Соавт. Фролькио B.B., Николаев В.Г.Парамонова Т.И. и др.

8. Имплантация клонированного гена anoAI человека взрослым и старым кроликам//Биополимеры и клетка. -1990.-N2.-С.71-75. Соавт. Шульженко В.Н., Костецкий Й.В., Кордам В..А. и др.

9. Липидный состав и свойства плазматических мембран при старении к некоторых видах экспериментальной патологии//Вестник АМН СССР.-1990.-N1-C.31-34. '

Соавт. Богацкая Л.Н., Кульчицкий O.K..Потапенко Р.И. и др.

10.Effect of .inhibitors of protein synthesis on lifespan snd development of dyslipoproteinemias:Experimental analysis//

. Z.Alternsforsch. 45/5.-1990:-P.259- 265. Соавт. Фролькис В.В., Богацкая Л.Н.

II. Изменение уровня липидов в крови больных щемической болезнью, сердца пожилого возраста при лечении немедикаментозными методами// Врачебное дело.-1991.-N2.-С.84-86.

Соавт. Соколова Г.Г. 12.Использование энтеросорбции с целью коррекции дислипопротеиде-

Midi у болгних ИБС в гериатрической практике//Клин.мед.-1991.

-Кб.-С.51-53. ______L___________________

Соавт. Коркуико О.Вгг Вогацкая"ХНГГ Котко Д.Н. к др. 13.Возрастные особенности влияния кмплантацики'гена arroAI человека кз развитие дг.слииопротеидемий у эксперименатльннх живот-ных/ТБиопслкмеры и клетка.-1991.-т.7,Н2.-С.103-Ю9. Соазт. Фролькис В.В., Кордш В.А., Вогацкая Л.Н. и др. 14Л1шмантация гена anoAl человека старым кивотным^/ДАН СССР.-1991,- т.316,КБ.-С.1264-1257, Соавт, С'родъкис В.В.! Кордем В.А., Вогацкая Л.Н. и др.

15.Effect of transfer of human ApoAI gene on development- e? d^slipsp;oUinaaia* ire ratstAje peculiarities/ZArch.Gerontol.

■ Gorlatr, '- 1591.-N13..-P.2S5-236. Соавт.. ©ролькио В.В., Кордюм В.А., Вогацкая Л.Н. и др.

16.Effects of protein biosynthesis inhibitors on lifespan and '. development of experimental atherosclerosis.- Modification of

Rate of Aging. (Eds. •. A.Ruiz-Torres & O.Hofecker. Wien, 1992.-P. 69-77.

Соавт. Оролькис В.В., Вогацкая Л.Н., Мурадян Х.К.

17.Липопротеиды высокой плотности в крови крыс рззного вояряс-• '•• -а'/Укр. Сиоякм.аурн. -1992. -т. 64, N4. -С. 56-61.

Соавт. <1родькис В.В., Вогацкая Л.Н., Потапенко Р.И. и др.

18.ВПЛИЗ сполучного внкористання есемЦале та адебхту на покагни-ки Л1п1дного та л1попроте!дного об>ан1з у хворих на IXC похи-лсго та старечого а^/УФармацевтичний к.-1993.-N3.-С.86-89. Соавт. Вогацкая Л.Н., Фздигко М.И., Котко Д.Н., Коркушко О.В.

19.Способ лечения агерооклероза//Бюлл.изобр. и откр,-19S9.-N16.-С.ЗЗ.

Созвт.Еогацкая Л.Н., К «ркуско О.В., Котко Д.Н., Коваленко А.Н.

20.СпосоЗ прогнозирования .течения ИБС у людей пожилого вограс-та//Волл.изобр. и откр.-1989.-К23.-С.Ю.

Соавт.Ксркуско О.Е., Котко Д.Н., Штачинда Ю.И.

21.Модк$ккгсай метода препаративного разделения липопротеидов ■ равличкси плотности//Проблемы старения и долголетия.-1994.-т.4 N 1 .- С.34-33. . •

Соазг. Сабко В.Е.

22.Дислипопротеиде.\пш у людей старших возрастов при основных кли-ш.'ческил формах атеросклероза в их ггакцосвгги с изменениями в .углеводном обмене, системе геиокоагуляцнк и особенностями

ю!таш1я//Вопрооы геронтологии, вып. 7.- Клев, 1985.-С. 11-33. Соазт. Коркушко О.В., Богацкая Л.Н., Мапьковсг-ий Н.Б, др. ' 23.Прогностачеокое значение дисдшюпротевдемнй п нарушений в систем? иммунитета при иземической болезни сердца л мозга у ладей старонх возрастов по даннка длительного набл»деная//Вопраоа геронтологам:, шя.?.-Киэв,1985.-С.52-6?. Соазт. Коркупко О.В., Богацкая Л.Н., Бутенко Г.М. и др. £4.Возрастные особенности некоторых показателей бздкогого 5! да-повротендного обмена при сосудистой патологии у баланда сахар-зам диабетом и КБС//Эндокршгаые механизмы старения и возрастной патологи.-1935.-Киев.- 0.107-116.

Соазт. Дубровская Г.В., Мадыжев В.А., КурикМ.В., Богацкая Л.Н. 25.Опыт коррекции дислипопротеидемий лекарственными препарата«! различного механизма действия// Геронтологи и гериатрия. Возрастная патология сердечно- сосудистой системы.- 1989.-Киев. -С.68-76.

Соавт. Киряков А..Коркушко О.В., Богацкая Л.Н. йв.Липантил в коррекции ДЛП//Вопр.геронтологии: Сб. статей,Киев,-1990. ,Еып12:Медикааентозная коррекция дислипопротеидемий у людей старших возрастов.- С.22-28. Соавт. Богацкая Л.Н., Коркуико О.В., Киряков и др. 27.Эсссентиале в сочетании с адебитом в коррекции ДЛП// Там же С.47-51.

Соавт. Коркушко О.В., Котко Д.Н., Богацкая Л.Н. и др. ЕЗ.Безалип в коррекции ДЛП// Там-же. С.51-5&.

Соавт.Богацкая Л.Н., Коркушко О.В., Киряков А. и др. 89.Энтеросорбция в коррекции ДЛП//Там же. С.9-16. Соавт.Коркушко О.В..Богацкая Л.Н., Котко Д.Н. и др. Соавт. Коркуико О.В., Богацкая Л.Н., Котко Д.Н. 20. Сравнительная оценка влияния липантила й других гаюлипидеми-чзскшс препаратов в лечении атеросклероза//Использование ли-взятоез в гериатрической практике (Материалы симпозиума).-Ки-еа,24 апреля 1991.-С.58-75.

Соазт.Коркуико О.В., Котко Д.Н., Елачинда КЗ.И, и др. 31. Влияние энтеросорбции на липидный состав плазматических мембран гепаюцнтов у животных разного Еозраота//Тез.докладов Рес-публккавгкай кзучко-практической конференции" Синтез и првме-. кекиэ знтеросарбзнгоэ.- Конакааа,1530.-С.20. Соаат. Сабко Б.Е. '

32.Влияние стрептомицина на РНК-полимеразную активность печени и кшгечника у животных, разного воараста//Гериатркческие средс----------

----------тва: зкспертшентальный поиск и клиническое использование.-

1990.-Киев.-С.124.

Соавг. Левицкий Е.Л., Годштейн Н.В.

33.Дисдипопротеидемии у Сольных ИБС пожилого и старческого возрастав/Тез. Выездного Пленума "Гериатрия в клинике внутренних

. к нервных болезней".-1QS0, Иркутск.-С.44-46. Соавт. Богацкая Л.Н.

34.Determination of Risk Factors for Atherosclerosis in the Eldery//International Symposium on Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease.Abstract Book.- Houston,USA.-1930.-F.59.

35.Липвды и липопротеиды.крови при стареют млекопитающих с различной видовой продолжительностью жизни//Продолжительность кизни:механизмы,пути увеличения:Тез.докл.Всесоюзной конференции, Киев.-1991.-0.97-98.

36.Lipid composition and' functions of plasmic membrane at some formes of plasmic membrane at some formes of experimental pathology in old age//II. Europen Congress of Gerontology, Madrid,11-13 Sept.1991.-Abstract book.-P.169.

"* Соавт. Кульчицкйй O.K., Потапенко P.И., Богацкая JI.H. и др.

37.Development of dislipoproteinemias in adult and old animals:Effect of inhibitors of protein synthesis and transfer of human apoAI gene//Abstracts.The 4th Asia Oceania Regional Congress,oct.3i-nov.3.-P 342.

38.Effect of protein biosynthesis inhibitors on development of experimental atherosclerosis in animals of different age//The 15th Congress of the International Association ■ of Gerontology (July 4-9, 1993). Hungary, .Budapest.-1933.-P.110.

39. Effect of protein inhibitors on atherosclerosis regression in animals of different age//The 62nd EA5 Congress (Jerusalem, Israel, September 5-9,1993). Jerusalem.-1993.-P.12.

ПЕРЕЛ1К ЕИИАХСД1В ЗА ТЕМОЮ Д1СЕРТАЦИ:

1. A.C.N 1475667 в1д 3.01.89 p.

Способ лечения атеросклероза (соавт. Коркулко О.В., Богацкая . Л.Н., Котка Д.Н.)

2. А.С. N 1487858 з!д 22.02.89 р. Способ прогнозирования течения Ж у лпдей псвд.тсгс и старческого возраста (соавт. Коркуико О.В., Котке Д.Н., Плачянда Ю.И.)

Новикова С.Н. Дислютопротеикемии в старости и их коррекция (рукопись). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинс-' ких наук по спедиальности 03.00.04 - биохимия, научно-исследовательский институт геронтологии АМН Украины, Киев, 1994. Защшцает-. ся 39 научных работ и 2 авторских свидетельства, которые содержат '.экспериментальные и клинические данные о(5 особенностях развития . дислипопротеикемий в процессе старения. Показана диагностическая • и прогностическая значимость ДШ в развитии и течении ИБС у людей поаоиого и старческого возраста, предложены новые схемы лечения. ' Установлены возрастные особенности влияния ингибиторов биосинтеза белка и гена anoAI человека на развитие ДЛП, моделируемых разовой и длительной нагрузкой ХС, что открывает новые пути к профилдкти-' ке и лечению атеросклероза.

Kovikova S.H. DysXipoproteincnias in Old Ac© and their Correction (manuscript). Thesis In fulfilment of the requirements for the Doctor of Medical Sciences in the speciality of biochemistry (03.00.04) at the Institute of Gerontology, Acadeny of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 1994. 39 scientific works and .2 author's certificates, containing experimental and clinical data about the dyslipoproteinemia specificities in aging are defended. The diagnostic and prognosticatins significance of DLP in the onset and course of the IHD in the eldery is.stated. The new treatment schemes are proposed. The age-related peculiarities of effects of protein biosynthesis inhibitors and human apoAI gene on the DLP development which have been simulated by a single and a chronic cholesterol administration, opening the' new vistas for prophylaxis and treatment of atherosclerosis are disscused. Itao4oui слова: дисл1попроте1вем11, атеросклероз, 1нг1б1тори 6Ю-синтеву б!лка, генна xepanin.

1нформагропром, IS3S Замовл. ЮГ Тдраж -¿¿SL