Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биохимические особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных шизофренией

ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Биохимические особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных шизофренией"

На правах рукописи

ЛОРИКЯН Ани Гагиковна

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ КОРТИЗОЛА И ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН-СУЛЬФАТА У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальность: 03.01.04 - биохимия

2 3 СЕН 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук

Москва - 2015

005562631

005562631

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский педагогический государственный университет», на кафедре биохимии, молекулярной биологии и генетики Института биологи и химии и в Московском научно-исследовательском институте психиатрии — филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор

КУТУЗОВА Нина Михайловна доктор медицинских наук, профессор ГОРОБЕЦ Людмила Николаевна

Официальные оппоненты:

КЛЮШНИК Татьяна Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ "Научный центр психического здоровья", лаборатория нейроиммунологии, директор научного центра, заведующа лабораторией

ДАВЫДОВ Вадим Вячеславович доктор медицинских наук, профессор, Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФ, факультет дополнительного профессионального образования, кафедра биохимии с курсом клинической лабораторной диагностики, профессор

Ведущая организация - ФГБУ "Санкт-Петербургский научно исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева" Минздрава России

Защита состоится 12 октября 2015 г. в 16 часов на заседании диссертационного совета Д 212.154.17 на базе ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет» по адресу: 129164,г. Москва, ул. Кибальчича, д.6, корп.5, Институт биологии и химии, ауд.506.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет» по адресу: 119992, г. Москва, ул. Малая Пироговская, д.1, стр.1 и на официальном сайте университета по адресу: www.mpgu.edu.

Автореферат разослан «¿Р^» 2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Холмогорова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Шизофрения представляет собой наиболее распространенное и тяжелое психическое заболевание, распространенность которой в мире оценивается в пределах 0,8-1,0%, а этим заболеванием страдает 45 млн. человек (Carpenter W.T. Jr. et al., (1994)). У большинства больных заболевание характеризуется ранним проявлением (18-30 лет), хроническим течением с частыми обострениями, социальной изоляцией, а также низким качеством жизни. В связи с этим значимым представляется исследование первого психотического приступа (ППЭ), эффективность терапевтических мероприятий которого может повлиять на долгосрочный результат (Гурович И.Я. и др., (2004)).

Актуальность темы диссертации, прежде всего, определяется возможностью изучения нейробиологической природы заболевания, и пациенты с ППЭ в этом отношении представляют уникальную модель для исследования, так как они интактны в отношение терапии. На сегодняшний день исследование гормональных параметров для изучения проблемы терапии больных с ППЭ выдвигается на необходимое рассмотрение. Изучение этого аспекта проблемы будет способствовать определению гормональных предикторов (биологических маркеров) эффективности терапии и даст возможность минимизировать развитие нейроэндокринных побочных эффектов (НЭД) у больных с ППЭ при проведении антипсихотической терапии. К настоящему времени в научной литературе имеется крайне мало исследований, касающихся изучению уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с ППЭ, к тому же данные об изучении этих показателей малочисленны и противоречивы (Brophy М.Н. et al., (1983); OrentreichN. et al., (1984); Ryan M.C. et al., (2003); Baptista T. et al., (2004); Strous R.D. et al., (2004)). Наиболее изученной нейрогормонапьной системой, дизрегуляторные процессы которой принимают непосредственной участие в проявлении психических расстройств, а также шизофрении является гипоталамо-гипофизарно-адреналовая (ГГА ось) (Gold P.W. et al., (1986a).; Mondelli V. (2013); Nordholm D., et al. (2013); Reniers R. (2013)). Как известно центральное место в системе гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников занимают стероидные гормоны коркового слоя коры надпочечников, которые, обладают широким спектром биологического действия. В ряде последних исследований находило подтверждение о наличии у пациентов с ППЭ гиперактивности ГГА-оси, однако механизм, связывающий стресс с началом психоза по -прежнему остается открытым (Mondelli V. et al., (2010); Mondelli V. (2013); Nordholm D. et al., (2013); Reniers R. (2013)). В 1930 году Г. Селье в своей концепции описал реакцию ГГА-оси на действие факторов среды как внешней, так и внутренней, а также роль гипофиза в регуляции секреции стероидов корой надпочечников. Таким образом, тропные гормоны гипофиза участвуют в синтезе стероидных гормонов из коры надпочечников (главным образом глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды могут подавлять выделение кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе по обратно связанному механизму. В результате многочисленных исследований получены данные о наличии взаимодействия стероидов с клеточными мембранами, которые найдены также в нейронах (Baulieu Е.Е. (1981); Harrison N.L. et al., (1987); Harrison N.L. et al., (1988); Schumacher M. (1990)).

Тем самым, стероиды способны оказывать воздействие на нейрональную динамичность, а преобразования в системе мозга, чувствительной к

глюкокортикоидам, являться базой в основе модификаций системы ГГА-оси, сопряженных с развитием расстройств психики. В отечественной литературе данные о изучении гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси) у вышеуказанного контингента больных отсутствуют. В этой связи представляется актуальным проведение комплексного исследования по изучению особенностей гормонального дисбаланса ГГА-оси у больных шизофренией с учетом длительности заболевания, тендерного и фармакогенного факторов. Актуальность уточнения патофизиологических основ шизофрении сводится к активному изучению биомаркеров (в частности, стероидных гормонов), которые связаны с патофизиологическими процессами и представляют собой индикаторы болезненного состояния.

Цель исследования: Уточнение особенностей гормональных показателей (кортизол и дегидроэпиандростерон-сульфат) у пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) в течение медикаментозной терапии с учетом половой принадлежности больного, тяжестью психопатологического процесса и эффективности антипсихотической терапии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1.Изучить на начальном этапе психопатологического процесса гормональные показатели (кортизол и ДГЭА-С) в группе больных с ППЭ.

2.Уточнить роль фактора полового диморфизма и тяжесть психопатологического процесса на гормональный уровень больных с ППЭ до начала терапевтического вмешательства.

3.Проследить динамическую кривую средних значений исследуемых показателей в течение медикаментозной терапии у больных с ППЭ и в остром периоде хронической шизофрении в зависимости от эффективности терапии.

4.Исследовать биомаркеры как индикаторы болезненного состояния и показателей эффективности антипсихотической терапии у больных с ППЭ.

Научная новизна: Впервые осуществлено изучение гормональных показателей, выявляющих состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у группы пациентов с первым психотическим эпизодом (ППЭ) при сравнении с группой здоровых лиц. Выполнена оценка динамических показателей нейроактивных стероидов (уровень кортизола и ДГЭА-С) в процессе терапии оланзапином у исследуемых групп- больные с ППЭ по сравнению с пациентами в остром периоде хронической шизофрении. Впервые выявлены гормональные (кортизол и ДГЭА-С) биомаркеры терапевтического эффекта у больных с ППЭ и хронической шизофренией.

Практическая значимость: Результаты исследования позволили оценить особенности состояния ГГА системы у больных с ППЭ, а также определить влияние психофармакотерапии на динамику кортизола и ДГЭА-С в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией. Были выявлены особенности динамики гормональных сдвигов у больных с ППЭ в сравнении с пациентами с хроническим течением шизофрении в процессе терапии оланзапином. Полученные данные имеют важное диагностическое значение в исследовании гормонального фона, для оценки нарушений в системе составляющей ГГА-оси до, в процессе и

после ПФТ, применяемые в практической работе, так и в обучении клинических ординаторов, врачей-психиатров и психоэндокринологов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Фоновые гормональные показатели (кортизол и ДГЭА-С) у пациентов с ППЭ имеют определенные особенности в зависимости от тендерного фактора и тяжести психопатологической симптоматики.

2. Биомаркерами эффективности антипсихотической терапии являются повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин с ППЭ.

3. Участие в дизрегуляции гормонального статуса в группах больных с ППЭ и хроническим течением шизофренического процесса факторов половой принадлежности, выраженности психопатологической симптоматики, продолжительности болезни и эффективности антипсихотической терапии.

Апробация результатов исследования

Результаты работы были доложены на XXV Международной зимней молодёжной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, февраль 2013 г), на Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, сентябрь 2013 г.), а также на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, май 2014). Сделаны доклады на конференциях отдела психиатрической эндокринологии и на кафедре биохимии, молекулярной биологии и генетики ФГБОУ ВПО «МПГУ».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в 3-х изданиях, включенных в список, рекомендованный ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает введение, четыре главы, состоящих из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, а также заключение, практические рекомендации и список цитируемой литературы (189 источников, из которых 37 отечественных и 152 иностранных). Работа изложена на 124 страницах текста, иллюстрирована Г7 рисунками, включает 8 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили данные 101 пациента. Из них: 33 пациента с первым психотическим эпизодом (ППЭ) (17 мужчин и 16 женщин) возрастная категория которых составила от 18 до 50 лет (средний возраст 28,6±1,5) , а также 34 хронически больных пациента(16 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 25 до 48 лет (средний возраст 35,4±6,8 лет), со средней длительностью психического заболевания 12,5 лет, которые находились на лечении в клинике первого психотического эпизода ФГБУ ФМИЦПН Минздрава России; отделениях Московской городской психиатрической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина и в

Психоневрологическом диспансере №21 г. Москвы. 34 психически здоровых лиц (20 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 19 до 49 лет (средний возраст 34,6±6,8 лет) составили группу контроля.

Условиями включения в исследование являлись :возраст от 18 до 50 лет; отсутствие эндокринных и органических заболеваний ЦНС, тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; беременности и лактации, а также наличия информированного согласия для участия в исследовании. У пациентов группы исследования диагностировалась параноидная шизофрения (Р-20.0) в соответствии с критериями МКБ-10.

Исследование согласно целям и задачам работы проводилось в два этапа:

- на начальном этапе проводилось изучение клинических и гормональных характеристик у больных с ППЭ интактных в отношение терапии. Гормональный фон пациентов с первым психотическим приступом сравнивался с контольной группой, включая зависимость от выраженности симптоматики и тендерного фактора (внутри группы пациентов).

Основную группу составили 33 пациента с ППЭ (16 женщины и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 28,6±1,5 лет), первый раз обратившиеся в отделения ФГБУ ФМИЦПН Минздрава России и осмотренные до начала терапии. Длительность заболевания у группы оценивалась в среднем 1,5 года. Состояние пациентов данной группы определялось наличием острой психопатологической симптоматикой (сумма баллов по шкале РА^Б в среднем по группе была приравнена к 88,6±10,1 баллам). В последуюшем, группа была поделена на состовляющие подгруппы по критериям выраженности психосиптоматики. Соотвтетсвтенно в 1 подгруппу вошли 26 человек, из них 14 мужчин- 54 % и 12 женщин- 46 % с наличием острой психопатологической симптоматикой по шкале РАЫЭЗ которая составила более 80 баллов (в среднем — 93,16±7,5 балла). Во 2 подгруппу с менее выраженной психопатологической симптоматикой 68-79 баллов (в среднем - 76,5±5,07 балла) вошли 7 пациентов из них 3 мужчин- 43 % и 4 женщины - 57 % , Обе подгруппы больных были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

- на следующем этапе (медикаментозном) осуществлялся анализ воздействия терапии на значения клинических и гормональных величин среди пациентов с первыми психотическими приступами по сравнению с больными хронической шизофренией в остром периоде при проведении купирующей терапии антипсихотиком второго поколения (АВП) - оланзапином. Для больных II раздела дополнительными являлись: длительность заболевания не менее 10 лет для пациентов с хронической шизофренией, находящихся в остром психотическом состоянии; монотерапия оланзапином; «\vash оиЬ>- промежуток, охватывающий 710 дней до назначения оланзапина, в том случае при котором пациенты с хроническим течением шизофрении получали антипсихотическую терапию перед исследованием.

В основную лечебную группу вошли 33 пациента с ППЭ (16 женщины и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 28,6±1,5 лет) со средней длительностью заболевания 1,5 лет, получающие монотерапию оланзапином в дозе 5-20 мг/сутки (средняя суточная доза 14,6±6,6 мг). В качестве группы сравнения обследовано 34 хронически больных (18 женщин и 16 мужчин), средний возраст которых составил 35,4±6,8 лет, получающие монотерапию оланзапином в дозе от 10 до 20 мг в сутки, инъекционно или в таблетированной форме (средняя суточная

доза составляла 16,3±3,5 мг). У данной категории больных отмечалась параноидная шизофрения (F-20.0) в соответствии с критериями МКБ-10.

Сравниваемые выборки были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.

Анализ гормонального фона пациентов проводился динамически : 1 этап (фоновый) — до терапии (пациенты с ППЭ) или сразу после периода «wash out» (больные с хроническим течением), 2 этап - 3-4 неделя и 3 этап - 6-8 неделя терапии. Исследование отмеченных параметров проводилось между и внутри групп больных, учитывая половую предрасположенность, выраженность психопатологической симптоматики и медикаментозный эффект.

Основными методами исследования отмечены: клинико-психопатологический, биохимический (иммуноферментный) и статистический.

На этапах работы оценивалось психическое состояние по шкале позитивных и негативных синдромов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; S. Kay et al., 1998; С.Н.Мосолов, 2001). Уменьшение общего показателя (балл) по PANSS к концу терапии более чем на 25% оценивалось как положительный результат лечения, что дало возможность включить пациентов этой группы в респондеры (S. Leucht, 2006). Остальная группа расценивалась как нонреспондеры. Клинические исследования проводились совместно- с д.м.н., профессором Горобец JI.H. и аспиранткой Матросовой М.И.

Получение результатов гормонального профиля осуществлялось в отделе психиатрической эндокринологии в Московском научно-исследовательском институте психиатрии - филиале ФГБУ ФМИЦПН Минздрава России. При этом применялся набор восьмилуночных стрипов с иммобилизированными на внутренней поверхности лунок моноклональными антителами к кортизолу и дегидроэпиандростерон - сульфату производства «АлкорБио» и автоматический иммуноферментный анализатор СНЕМ WELL (ELISA) / CHEMWELL 2910, ELISA only - производства: Awareness Technology. Нормативные показатели гормонов приведены в табл. 1. У больных пробы сывороток крови отбирались из кубитальной вены натощак в утренние часы на этапах обследования.

Таблица №1. Нормативные показатели содержания гормонов в сыворотке крови_

Гормоны Мужчины Женщины

Кортизол, нмоль/л 150-660 150-660

ДГЭА-С, мгк/мл 1,0-4,2 0,8-3,9

Результаты, полученные в работе, обрабатывались с помощью компьютерной статистической программы (^а^эйса» версия 7.0 с использованием методов описательной статистики - вычисление средних значений ( М) и ошибки средней ( ±БЕ ). В оценке сравнения значений использовались непараметрические методы статистической оценки: критерий Вилкоксона - при сравнении двух зависимых переменных, тест Манна-Уитни при анализе межгрупповых различий. Для исследования линейной взаимосвязи между количественными признаками

проводился корреляционный анализ с коэффициентом корреляции г-Бреагтап. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты исслеования и их научная интерпретация

Сравнительный анализ фоновых гормональных показателей (кортизол, ДГЭА-С) проводился между группами пациентов (первый психотический эпизод и здоровые) посредством половой принадлежности и внутри группы с ППЭ, учитывая выраженность психического статуса.

Данные фоновых уровней гормональных показателей приведены в таблице 2.

Таблица 2. Средние фоновые показатели уровня исследованных _гормонов, ошибка средней (±ЯЕ)_

Гормональные показатели Группы обследованных Нормативные значения Р

Пациенты с ППЭ (п=33) Контрольная группа здоровых (п=34)

Кортизол (ж) (п=30) п= 16 713,1±83,6 п= 14 407,8±50,0 150-660нмоль/л р<0,01*

Кортизол(м) (п=37) п— 17 790,3±75,1 п= 20 392,8±41,6 150-660нмоль/л р<0,00 *

ДГЭА-С (ж) (п=30) п= 16 3,23±0,47 п= 14 2,47±0,26 0,8-3,9 мгк/мл р<0,43

ДГЭА-С (м) (п=37) п— 17 4,15 ±0,41 п= 20 2,95±0,21 1,0-4,2 мгк/мл р<0,03*

*р<0,05-значимость межгрупповых различий (критерий Манна-Уитни)

Исходя из результатов табл. 2. выявлен значимо повышенный показатель кортизола в группе с первым психотическим приступом у женщин, в процентном соотношении (в среднем на 42,8%) и у мужчин (на 50 %) в сравнении с группой контроля (р=0,01;р=0,00). При этом показатель кортизола в группе у мужчин с ППЭ был выше по сравнению с группой, включающей женщин, тем неменее не было выявлено статистической значимости в различиях (р<0,35). Показатели кортизола превышали верхние границы нормативных значений.

Средние значения ДГЭА-С в группе у женщин с первым психотическим приступом (табл.2) немного превышали (в среднем на 23,5%) в сравнении с группой контроля при р=0,43. Однако, в группе мужчин показатели ДГЭА-С были выше на 29% и значимо отличались от контроля (р=0,03). Тем не менее, показатель ДГЭА-С у группы с первым психотическим приступом также был выше, чем у женщин при (р<0,35).

При сравнительном анализе значений кортизола с различной выраженностью психических проявлений у группы женщин (рис.1) выявлено, что

высокие показатели отмечены у пациенток 2 подгруппы, однако они значимо не отличались от 1 подгруппы (843.0±223.7 нмоль/л и 669.8±86.5 нмоль/л; р=0.54). К тому же, отмечены значимые отличия показателей кортизола 1 подгруппы (с тяжелой психопатологической симптоматикой) в сравнении с контрольной группой здоровых пациентов (669.8±86,5 нмоль/л и 407,8±50.0; р=0.02).

У мужчин отмечен (рис.1) высокий показатель кортизола у пациентов с выраженной психопатологической симптоматикой (1 подгруппа) и наличие значимых отличий при сравнении с контрольной группой (836.6±84.6 нмоль/л; 392,8±41.6 нмоль/л; р=0.00). Значимые различия в показателях кортизола не были выявлены во 2 подгруппе (р=0.16). однако отмечен завышенный его показатель по сравнению с контрольной группой (574,6±101,3 нмоль/л; 392.8±41,6 нмоль/л). Значимые различия также отсутствовали среди показателей кортизола между исследуемых подгрупп (р=0,13).

900 800 700 600 500 400 300 200 100 Женщины

Основная Контрольная 1-яподгруппа 2-я подгруппа основной группы

Мужчины

900 800 700 еоо

I I I I

Основная Контрольная 1-яподгруппа 2-я подгруппа

основной группы

Рис 1. Средние показатели уровня кортизола у женщин и у мужчин (нмоль/л по оси ординат) в группах обследованных с учетом тяжести психопатологической симптоматики

*— значимость различий между основной группой и 1-й подгруппой при сравнении с контролем (критерий Манна-Уитни) (р<0.05).

Анализируя показатели ДГЭА-С у женщин (рис.2) выявлено наличие самых низких показателей у 1 подгруппы пациентов при отсутствии значимых отличий с группой контроля (3.14±0.50 мгк/мл; 2.47±0.26 мгк/мл. р=0.46). Значения ДГЭА-С были выше при сравнении с группой контроля у женщин 2 подгруппы, с менее выраженной психопатологической симптоматикой (3.52±1.33 мгк/мл. 2.47±0.26 мгк/мл), однако значимых отличий при сравнении с контрольной группой и 1 подгруппой не было выявлено (р<0,74; р<0.72 соответственно). Следует отметить, что средние значения ДГЭА-С у женщин в исследуемых подгруппах находились в пределах референтных значений.

4 Женщины

lili

Основная Контрольная 1-я подгруппа 2-я подгруппа

основной группы

6

Мужчины *

iiil

Основная Контрольная 1-яподгруппа 2-яподгруппа

основнойгруппы

Рис 2. Средние показатели уровня ДГЭА-С у женщин и у мужчин (мгк/мл; по оси ординат) в группах обследованных с учетом тяжести психопатологической симптоматики

*- значимость различий между основной группой и 2-й подгруппой при сравнении с контролем (критерий Манна-Уитни) (р<0.05).

В группе мужчин (рис.2) самый высокий показатель уровня ДГЭА-С. превышающий референтное значение выявлен среди пациентов второй подгруппы по PANSS<80. отличия которого статистически значимы в сравнении с группой

контроля (5.26±1.20 мгк/мл; 2.95±0.21 мгк/мл; р=0.02). Статистической значимости не обнаружено при р=0.31 при сравнении средних значений ДГЭА-С среди исследуемых подгрупп.

Выполенный корреляционный анализ не обнаружил значимых связей между показателями исследуемых стероидов и значений выраженности

психопатологической симптоматики, определяемой по PANSS.

Вторым этапом (фармакотерапевтическим) нашего исследования был анализ особенностей влияния терапии оланзапином на гормональные показатели (кортизол и дегидроэпиандростерон- сульфат) в основной терапевтической группе и группе сравнения с учетом тендерного фактора и оценки терапевтического эффекта (R/NR). Фоновые показатели уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных основной группы и группы сравнения с учетом гендерного фактора в сопоставлении с контролем приведены в табл. 3.

Табл. 3 .Средние фоновые показатели уровня исследованных гормонов, ошибка средней (±8Е)___

Пациенты с ППЭ (п=33) Хронически больные пациенты (п=34) Контрольная группа здоровых (п=34)

Общегрупповой показатель Кортизол, нмоль/л 752.9(±55.6) * 682.3(±62,7)* 398.9 (±31.5)

Женщины Кортизол. нмоль/л 713.1 (±83.6)* 695.5(±87,5)* 407.8(±50,0)

ДГЭА-С, мгк/мл 3.23(±0.47) 2,72(±0.38) 2.47(±0.26)

Мужчины Кортизол. нмоль/л 790.3(±75.1)* 666.5 (±92.6)* 392.8(±41,6)

ДГЭА-С, мгк/мл 4.15 (±0.41)* 3.61 (±0.57) 2.95(±0.21)

*р<0.05-значимость различий межгрупповых фоновых показателей у пациентов по сравнению с контрольной группой здоровых (критерий Манна-Уитни)

Как следует из данных табл.3., фоновые значения показателей кортизола и ДГЭА-С у группы мужчин и кортизола у женщин в анализируемых группах были значимо выше по сравнению с контрольной группой. Следует отметить наличие высоких нормативных значений средних общегрупповых показателей кортизола. у женщин обеих групп и у мужчин с ППЭ.

Данные исследования динамики уровня кортизола у пациентов обеих групп в процессе терапии оланзапином в зависимости от эффективности терапии приведены на рис. 3.

800 Динамика средних показателей кортизола у респондеров

| Ь ъ

"Пациенты с ПГО ■ Хронически болы

III

Фон 2 этап 3 )тпп

Динамика средних показателен кортпзолау нонреспондеров

III

■ Пациенты с ППЭ

■ Хронически больные

Рис 3. Динамика средних обшегрупповых показателей кортизола в зависимости от эффективности терапии (респондеры и нонреспондеры) у пациентов с ППЭ и хронически больных без учета тендерного фактора (нмоль/л)

Как видно из рис.3., средние уровни кортизола у пациентов с ППЭ при положительной терапевтической динамике превышали референтные значения на исследуемых этапах (фон - 732.8±64.0 нмоль/л; 2 этап - 735,6±61,9 нмоль/л; 3 этап -680.4±62.7 нмоль/л). Показатели кортизола в середине этапа исследования фактически оставались неизменными, однако в конце терапии отмечалось их снижение. Показатели кортизола среди пациентов с первым психотическим приступом без терапевтического эффекта превышали референтные значения на первом этапе терапии (806,5±115.8 нмоль/л). На последующих этапах исследования значения отмечались в пределах референтных норм (2 этап - 622,6±63,7 нмоль/л; 3 этап - 660.7±67.2 нмоль/л). В последующем выявлялись факторно разнонаправленные показатели гормона: в середине исследования выявлено снижение и повышение в конце терапии. Не отмечено статистической значимости в изменениях средних значений.

Показатели уровней кортизола среди пациентов длительно страдающих шизофренией с положительным терапевтически эффектом завышали референтные

нормы только в начале терапии (695,7±122,1 нмоль/л). В течение исследования значения находились в пределах нормы (2 этап - 635,1±82,1 нмоль/л; 3 этап -588,9±71,0 нмоль/л). Выявлено снижение показателей кортизола на этапах терапии по сравнению с фоном. Значения уровней кортизола у пациентов с хроническим течением заболевания без терапевтического эффекта превышали референтные нормы в начале и на 2 этапе терапии (674,7±72,0 нмоль/л и 718,6±50,4 нмоль/л соответственно). В конце терапии значения отмечались в референтном диапазоне (653,3±36,5 нмоль/л). В середине терапии выявлен повышенный уровень кортизола по сравнению с начальным этапом, в конце терапии - снижение. Не отмечено статистической значимости в средних значениях кортизола как у пациентов с хроническим течением заболевания, так и и у группы с первым психотическим приступом.

Основные результаты исследования уровней гормонов у больных с учетом тендерного фактора и оценки терапевтического эффекта (R/NR) приведены в табл. 4 и 5.

Табл.4. Динамика средних показателей кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у женщин в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах с

Основная группа (ППЭ) Группа сравнения

фон 3-4 неделя 6-8 неделя фон 3-4 неделя 6-8 неделя

R Кортизол п= 14 753,9±90,2 781,8±85,1 752,1 ±90,5 п=8 611,6±144,2 568,2±99,3 558,8±100,8

ДГЭА-С 3,32±0,54 3,42±0,44 3,21 ±0,40 2,68±0,59 2,60±0,55 2,60±0,55

NR Кортизол п=2 427,5±75,5 491,0±22,0 523,0±54,0 п=10 762,7± 109,3 699,3±58,6 664,5±54,2

ДГЭА-С 2,6±0,50 2,5±1,50 3,00±1,00 2,74±0,53 3,26±0,57 3,27±0,56

Как видно из данных табл. 4, у респондеров и нонреспондеров женского пола основной группы отмечается сходная динамика уровней кортизола -повышение показателей на втором этапе и снижение к концу терапии. Вместе с тем, у респондеров этой группы средние показатели уровней кортизола превышали нормативные значения на всех этапах исследования, тогда как у нонреспондеров все изменения происходили в референтных пределах. У пациенток-респондеров основной группы динамика уровней ДГЭА-С была сопоставима с динамикой уровней кортизола - повышение значений на 2 этапе и снижение к концу терапии. У нонреспондеров превышение уровней ДГЭА-С отмечено только к концу терапии на фоне снижения уровней кортизола. В связи с малочисленность группы нонреспондеров анализ значимости различий между респондерами и

нонреспондерами провести не удалось. В то же время следует обратить внимание на более гармоничную в физиологическом плане сочетанную динамику обоих гормонов у пациенток-респондеров.

У женщин в группе сравнения, как и в основной группе, динамика уровней кортизола не зависела от эффекта терапии. Вместе с тем, выявлялись межгрупповые (по сравнению с основной группой) различия: и у респондеров, и у нонреспондеров происходило снижение показателей гормона от этапа к этапу, превышение нормативных показателей наблюдалось только у нонреспондеров на всех этапах исследования. У женщин-респондеров группы сравнения динамика уровней ДГЭА-С соотносилась с динамикой уровней кортизола только между фоном и 2 этапом (снижение значений), тогда как у нонреспондеров она была противоположной - на фоне снижения уровней кортизола отмечалось повышение.

Табл. S. Динамика средних показателей кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у мужчин в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах с учетом тендерного фактора и оценки терапевтического эффекта (R/NR)_

Основная группа (ППЭ) Группа сравнения

фон 3-4 неделя 6-8 неделя фон 3-4 неделя 6-8 неделя

R Кортизол п= 10 703,2±92,2 671,1±89,9 580,2±75 2 п= 4 864,0±229,9 768,7±138,3 649,0±78,6

ДГЭА-С 4,01 ±0,46 3,98±0,53 3,94±0,48 5,12±1,Ю 5,00±1,07 4,82±1,05

NR Кортизол п= 7 914,8±139,4 660,3±76,7 * 700,1±80,2 п= 12 545,2±98,4 736,2±82,6 643,1±51,1

ДГЭА-С 4,36±0,78 5,31±1,03 5,36±1,12 3,10±0,62 3,29±0,56 3,32±0,56

*- значимость различий в группе с ППЭ на 2 этапе по сравнению с фоновым показателем (критерий Вилкоксона) (р<0,05).

Значимых отличий в средних показателях уровней кортизола между Я и ЫЯ, а также внутригрупповых показателей по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона) у хронически больных пациенток выявлено не было. Изменения как межгрупповые, так и внутригрупповые можно оценить на уровне тенденций, т.к. из - за малочисленности групп выявить значимость изменений с применением непараметрических статистических методов провести не удалось.

Данные о динамике исследуемых показателей у пациентов мужского пола приведены в табл. 5. Как видно из данных табл. 5, динамическая кривая показателей кортизола у респондеров мужского пола с ППЭ отличалась от таковой у женщин - средние показатели гормона снижались в течении терапии. У нонреспондеров мужчин с ППЭ динамика уровней кортизола также была иной: на

14

2 этапе терапии уровень кортизола значимо снижался по сравнению с фоном (р<0,03)до нормативных пределов, а на 3 этапе - отмечалось его повышение. В отличие от женщин основной группы у мужчин N[1 отмечается самый высокий фоновый уровень кортизола.

Выявленная значимая положительная корреляционная связь между уровнями кортизола на 2 и на 3 этапах терапии (г=0,78 при р<0,036) у пациентов-нонреспондеров может свидетельствовать о том, что снижение уровней гормона на 2 этапе приводит к его повышению по окончании терапии, что в свою очередь косвенным образом подтверждает неустойчивость состояния ГГА-оси у больных с ППЭ при отсутствии положительной терапевтической динамики.

Как и у пациенток, динамика уровней ДГЭА-С у мужчин-респондеров была сопоставима с динамикой показателей кортизола (снижение в течение терапии в пределах нормативных значений). Интерес представляет динамика уровней ДГЭА-С у нонреспондеров мужского пола: при снижении уровней кортизола отмечается повышение ДГЭА-С, причем на 2 и 3 этапах оба показателя превышают нормативные. Найденная значимая отрицательно корреляционная связь показателей кортизола и ДГЭА-С до назначения лечения (г = -0,75; р< 0,05) может свидетельствовать о том, что у больных нонреспондеров отмечается патологическое функционирование ГГА-оси, что в свою очередь может служить гормональным биомаркером отсутствия положительной терапевтической динамики.

В группе сравнения у мужчин-респондеров, как и у женщин, происходило снижение уровней кортизола и ДГЭА-С в течение терапии , но в отличие от пациенток, уровни гормонов превышали нормативные пределы (исключение составил нормативный показатель уровня кортизола на 6-8 неделе терапии). Динамика уровней кортизола у нонреспондеров-мужчин этой группы носила волнообразный характер - повышение (выше нормативных значений) в середине исследования и снижение к окончанию терапии. Уровень ДГЭА-С незначительно повышался к концу терапии, но показатели находились в референтном диапазоне.

Обобщенные результаты исследования представлены в следующих основных выводах:

1. Изучение фоновых показателей кортизола и ДГЭА-С у больных с первым психотическим эпизодом с учетом тендерного фактора и выраженности психопатологической симптоматики выявило ряд нарушений нейростероидного статуса:

1) обнаружен значимо повышенный средний фоновый показатель кортизола у пациентов мужского и женского пола с ППЭ по сравнению с контрольной группы здоровых испытуемых, почти в 2 раза (р<0,00 и р<0,01). Уровень ДГЭА-С был также выше у больных с ППЭ, однако значимость отличий с группой контроля выявлена только у мужчин 0x0,03).

2) установлено значимое увеличение средних величин показателей кортизола у обеих полов с тяжелой психопатологической симптоматикой в сравнении с группой контроля и значений ДГЭА-С у пациентов мужского пола с легкой выраженностью психо патологической симптоматики.

2. Гормональный профиль пациентов длительно страдающих шизофренией до назначения оланзапина имеет следующие особенности:

1) превышение нормативных показателей фонового уровня кортизола у женщин и мужчин, что по всей вероятности связано с предшествующей психофармакотерапией;

2) нормативные показатели ДГЭА-С.

3. Изучение динамики гормональных показателей в процессе терапии оланзапином у больных с ППЭ и длительно страдающих шизофренией позволило выявить следующие различия:

1) общегрупповые фоновые уровни кортизола значимо превышают показатели контроля и референтные значения независимо от длительности терапии и тендерного фактора;

2) отмечена схожая динамическая кривая показателей кортизола и ДГЭА-С у респондеров с первым психотическим приступом независимо от тендерного фактора.

4. Отличительной особенностью динамики уровней исследованных гормонов в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики явилось следующее:

1) у больных с хронической шизофренией с выраженной и нерезко выраженной психопатологической симптоматикой отмечена схожая динамическая кривая показателей кортизола и ДГЭА-С независимо от тендерного фактора

2) наличие самого высокого показателя уровня кортизола у пациенток с ППЭ с нерезко выраженными психопатологическими нарушениями на 2 этапе исследования и повышение в ответ ДГЭА-С подтверждает важную роль ДГЭА-С для компенсации нейротоксического воздействия кортизола на мозг.

5. Гормональными предикторами (биомаркерами) эффективности терапии у больных с ППЭ оланзапином являются:

1) повышение показателей кортизола и ДГЭА-С у женщин и их снижение у мужчин.

2) гармоничностью динамических изменений кортизола и ДГЭА-С в процессе антипсихотической терапии.

3) отсутствие отрицательной корреляционной связи на этапе без терапевтического вмешательства между уровнями кортизола и ДГЭА-С у пациентов мужского пола

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горобец Л.Н., Лор и кя а А.Г., Кутузова Н.М. Особенности секреции кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных с первым психотическим эпизодом // Социальная и клиническая психиатрия. 2014. Т. 24, № 2. С. 5-10. (0,16 п.л.) (доля авторского участия- 50 %)

2. Горобец JI.H., Лорикян А.Г., Кутузова Н.М. Сравнительная динамика уровней кортизола и дегидроэпнандростерон-сульфата у больных с первым психотическим эпизодом и хронической шизофренией в процессе терапии оланзапином с учетом оценки терапевтического эффекта // Психиатрия и психофармакотерапия. 2014. № 03. С. 19-24. (0,16 п.л.) (доля авторского участия- 50 %)

3. Горобец JI.H., Лорикян А.Г., Кутузова Н.М. Роль стероидных гормонов в патофизиологии первого психотического эпизода // Наука и Школа. 2015. № 1. С. 122-128. (0,3 п.л.) (доля авторского участия- 80 %)

4. Горобец JI.H., Лорикян А.Г., Литвинов A.B. Особенности динамики уровней кортизола и дегидроэпиандростерон-сульфата у больных ППЭ как предиктор эффективности антипсихотической терапии: тез. докл. // Сб. материалов науч. конф. «Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 19-21 сентября 2013 г.) / Министерство здравоохранения Российской Федерации и др. Самара, 2013. С. 104. (0,06 п.л.) (доля авторского участия не разделяется)

5. Лорикян А.Г., Горобец Л.Н., Кутузова Н.М. « Исследование динамики кортизола и дегидроэпиандростерон- сульфата у больных с первым эпизодом шизофрении» XXV Международная зимняя молодёжная научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» посвященная 30-летию Научно-образовательного центра ИБХ РАН Москва, 11-15 февраля 2013 г., С. 121 (0,05 п.л.) (доля авторского участия-80%)

6. Лорикян А.Г., Кутузова H.M., Горобец Л.Н. Анализ динамики гормональных маркеров (кортизол и дегидроэпиандростерон-сульфат) у больных шизофренией. Труды научной конференции и круглого стола, посвященные приоритетным исследованиям в области естественных наук - М.:МПГУ, 2014. С. 48-53. (0,25 п.л.) (доля авторского участия-80 %)

7. Горобец Л.И., Лорикян А.Г., Кутузова Н.М. Гормональные биомаркеры эффективности антипсихотической терапии у больных с первым психотическим эпизодом: тез. докл. // Сб. материалов науч. конф. «Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург, 14-17 мая 2014 г.) / Российское общество психиатров и др. Санкт-Петербург: Альта Астра, 2014. С. 773-774. (0,03 п.л.) (доля авторского участия-50%)

Заказ № 12-Р/07/2015 Подписано в печать 06.07.15 Тираж 100 экз. Усл. пл. 0,8

000 "Цифровичок", Москва, Большой Чудов пер., д.5

тел. (495)649-83-30

1 ) ) www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru