Биохимические особенности плацентарного гомеостаза у женщин в условиях йодного дефицита

Донченко, Лидия Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Биохимические особенности плацентарного гомеостаза у женщин в условиях йодного дефицита
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Биохимические особенности плацентарного гомеостаза у женщин в условиях йодного дефицита"

Направахрукописи

Донченко Лидия Анатольевна

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ГОМЕОСТАЗА У ЖЕНЩИН В УСЛОВИЯХ ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА

03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена на кафедре биохимии и микробиологии Ростовского государственного университета и в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии

Научный руководитель: доктор биологических наук Н Л. Друккер

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор ИЛ. Горошинская; доктор биологических наук, профессор З.И. Микашинович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет (г. Москва)

Защита состоится «30» сентября 2004г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212. 208. 07 по биологическим наукам в Ростовском государственном университете (344006, г.Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 105, РГУ, ауд.203).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РГУ (344006, г.Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан

ашуста2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.б.н.

"ТО

В.В. Бабенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема йодного дефицита особую актуальность получила в связи с признанием повреждающего действия йодной недостаточности на мозг развивающегося плода. Недостаточность Йода формирует необратимые нарушения: от легкого снижения умственных способностей до тяжелого проявления (кретинизма) (В.В. Фадеев, ГА Мельниченко, 2000; D. Glinoer, F. Delange, 2000; И.И. Дедов и соавт., 2001; F. Delange, 2001; Э П. Касаткина, 2003).

По данным ВОЗ (1999) 2,2 млрд. человек подвержено действию йодного дефицита. Для России также характерны огромные масштабы заболеваемости, связанные с йодной недостаточностью, распространенность которой достигает 30% общего населения (АА Баранов и соавт., 2001; И.И. Дедов, Н.Ю. Свириденко, 2001; ЮА Рахмании и соавт., 2001; А.Ф. Цыб и соавт., 2001). Ростовская область отвечает критериям умеренной степени йоддефицита (ВА Попова и соавт., 2000).

В настоящее время становится все более очевидным значение проблемы биохимии внутриутробного онтогенеза для охраны здоровья человека не только в перинатальный, но и в последующие этапы жизни. Различные изменения, происходящие в организме матери, вызывают соответствующие адаптивные реакции у плода, в значительной степени определяющиеся состоянием плаценты - органа, осуществляющего взаимосвязь между организмом матери и плодом (Т.Н. Погорелова, 1984; J.M. Dicke, D. Verges, 1994; Т.Н. Погорелова и соавт., 1997). Являясь посредником в создании гормонального комплекса мать-плод, плацента, в том числе, играет существенную роль в формировании фонда йодтиронинов, обеспечивающих развитие фетальных тканей (Р.РА Smyth et aL, 1997; А. Berghout, W.M. Wiersinga, 1998; M.D. Kilby et aL, 1998).

Особенно значимой является роль тироксина (ТО в формировании фонда трийодтиронина при развитии хориона в I триместре гестации. Продукция достаточного количества локального трийодтиронина (T3) обеспечивает дифференциацию трофобласта (G.N. Burrow et aL, 1994) и развитие ворсин хориона, обусловленное взаимодействием эндокринных (Тз, Т4) и аутокринных (или паракринных) регуляторов: трансформирующих (ТФР-а, ТФР-Р), инсулиноподобного (ИФР-1) факторов роста - а также влиянием тиреотропина на продукцию гпгуггпгто итптгппптп irni ii " '"'■ оАшгстщппгптпгтп

рост сосудов плаценты (СЭФР) (M.D. Kilby et al., 1998). I Б И БЛ HO Т ЕКА "

К числу патологических состояний, сопровождающихся дисбалансом тиреоидных гормонов, относится йоддефицит, обусловливающий гипотироксинемию в период гестации (D. Glinoer, 1999; S.B. Nohr et al., 2000; J.T. Dunn, F. Delange, 2001; R.M. Calvo et aL, 2002). В то же время имеются данные об изменении характера взаимоотношений тироксина и тиреотропина (ТТГ) у женщин при беременности, протекающей в условиях йодного дефицита (D. Glinoer et aL, 1992,1995; Э П. Касаткина, 2003). При этом различное содержание ТТГ (физиологического стимулятора щитовидной железы) в сыворотке крови женщин при пшотироксинемии в I триместре гетации является фактором, определяющим формирование плаценты и характер ее гомеостатических особенностей.

Известно, что после возникновения фетоплацентарного комплекса во II триместре беременности источником йода для системы мать-плод служит плацента, обеспечивающая возрастающую потребность в йодиде как плода, так и матери, благодаря его свободной циркуляции (J.M. Koopdonk-Kool et al., 1996; К. Motomura, GA Brent, 1998).

Важное значение в обмене йодтиронинов в плаценте имеет функционирование плацентарных дейодиназ. Дейодиназа II типа контролирует локальное образование Тз, в то время как принципиальной функцией дейодиназы III типа является обеспечение плода йодом. Первостепенность трансформации или в реверсивный зависит от

доступности НАДФН, величина которого определяется активностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) (A. Campos-Barros et aL, 1996). Плацентарный фонд ill представляет собой не только количество синтезированного тиреотропина de novo, но в значительной мере зависит также от степени его посттрансляционной модификации с участием нейраминидазы (НА), контролирующей содержание ТТГ (М.Т. Roe et al, 1989; Ч.Х Эмерсон, 2000).

Выяснение влияния дисбаланса в системе тиреоидные гормоны-тиреотропин на гомеостатические процессы в плаценте женщин, гестация у которых сопровождалась йодным дефицитом, установление метаболических дефектов, приводящих к структурно-функциональным нарушениям плаценты, выявление отклонений в формировании ее сосудистой системы, позволят установить характер развития плацентарной недостаточности и предложить пути перинатальной охраны плода.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение биохимических особенностей плацентарного гомеостаза у беременных женщин с йодным дефицитом и выявление компонентов, способствующих формированию плацентарной недостаточности.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить и сопоставить содержание общих, свободных фракций Т4, Т^, а также тиреотропина в сыворотке крови женщин в I триместре гестации при физиологическом течении беременности и в условиях йодного дефицита.

2. Определить в плаценте женщин уровень общих и свободных фракций Т4, Тз и тиреотропина с целью установления характера изменений их гомеостаза при нормальном и осложненном течении беременности.

3. Измерить в плаценте активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, позволяющей выяснить направленность трансформации тироксина в активный или реверсивный трийодтиронин, и нейраминидазы, определяющей содержание тиреотропина, у женщин контрольной группы и при наличии йоддефицита.

4. Изучить в плаценте содержание факторов роста (ТФР-ЧХ, ТФР-Р, СЭФР, ИФР-1), отражающих структурные особенности зрелой плаценты и состояние ее сосудистой системы, у здоровых женщин и на фоне йодной недостаточности в период гестации.

5. Оценить характер корреляционных связей между содержанием в плаценте тиреоидных гормонов, тиреотропина и активностями Г-6-ФД, нейраминидазы, уровнем факторов роста и выяснить роль нарушений продукции данных метаболитов в развитии плацентарной недостаточности.

Научная новизна результатов исследования. Впервые установлено наличие трех вариантов гестационных нарушений в системе гипофиз-щитовидная железа, характеризующихся низким содержанием в крови свободного тироксина при нормальном, низком или высоком уровне тиреотропина относительно контроля у женщин с беременностью, развивающейся в условиях йодного дефицита. Впервые выявлено, что характер нарушений в тиреоидной системе женщины в I триместре при йодной недостаточности в период гестации влияет на изменения гомеостаза тиреоидных гормонов в зрелой плаценте. Установлена впервые низкая продукция трийодтиронина в плаценте при различных вариантах нарушения тиреоидной системы у женщин в период гестации на фоне йодного дефицита. Впервые полученные данные о различной активности Г-6-ФД, обеспечивающей синтез определенного уровня НАДФН, влияющего на направленность процессов дейодирования с образованием или в плаценте наблюдаемых

женщин, позволяют конкретизировать условия, при которых осуществляются эти реакции. При сочетании низкого уровня тироксина с низким или нормальным содержанием тиреотропина в сыворотке крови беременной женщины в плаценте обнаружена низкая активность Г-6-ФД; при наличии высокого уровня ТТГ имеет место высокая активность Г-6-ФД.

Установлено противоположное, в отличие от Г-6-ФД, влияние йодной недостаточности на активность нейраминидазы в плаценте женщин с низким уровнем Т4 и ТТГ или высоким содержанием ТТГ в сыворотке крови беременных женщин и отсутствие ее изменений. при соответствии ТТГ физиологическим данным, что определяет содержание тиреотропина в плаценте в условиях йодного дефицита.

отражающие высокую прямую корреляционную связь трийодтиронина с СЭФР и ИФР-1; СЭФР с ИФР-1, оказавшуюся характерной для плаценты женщин трех клинических вариантов дисбаланса в системе тироксин-тиреотропин. Эти материалы подтверждают роль многокомпонентного механизма формирования плацентарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При наличии йодной недостаточности у женщин в период беременности в I триместре обнаружены однонаправленные изменения концентрации св.Т» в сыворотке крови и разнонаправленные - ТТГ, свидетельствующие о различной степени адаптивной реорганизации системы гипофиз-щитовидная железа.

2. Низкий уровень тироксина в сыворотке крови женщин в период гесгации обусловливает падение продукции важной для плацентарной ткани активной фракции Тз, которое приводит к нарушению формирования трофобласта.

3. В период гесгации действие йодного дефицита сопровождается изменением в плаценте активности Г-6-ФД и нейраминидазы в зависимости от нарушения взаимоотношений в системе тироксин-тиреотропин у беременной женщины.

4. Характер модификации генерации ростовых факторов в плаценте женщин в условиях йоддефицита вносит значительный вклад в формирование структурно-функциональных нарушений. В развитии плацентарной недостаточности при гесгации, сопровождающейся йодной недостаточностью, существенная роль принадлежит дефициту СВ.Тэ, СЭФР и ИФР-1.

факторов роста и активности ферментов, свидетельствующих о наличии плацентарной недостаточности, при различных вариантах патологии в системе гипофиз-щитовидная железа на фоне йодного дефицита в период гестации.

Полученные данные обосновывают теоретические предпосылки к проведению профилактики и терапии плацентарной недостаточности с учетом ее этиологии, заключающейся в нарушении процессов обеспечения плода йодидом. Причем • для нормального развития ЦНС плода коррекция йодного дефицита должна проводиться в первые 13 недель беременности, так как попытки осуществления ее после этого периода не ликвидируют дефекты развития, возникающие в ранние сроки гесгации вследствие низкого уровня материнского тироксина в сыворотке крови. В результате проведенной работы разработан "Способ прогнозирования плацентарной недостаточности" (№ 2003120100/15, решение о выдаче патента на изобретение от 9.04.2004).

Материалы диссертации используются в лекционных курсах по перинатальной охране плода на семинарах врачей Южного федерального округа, прводимых в Ростовском НИИАП.

Апробация работы. Материалы работы представлены на первой и второй межвузовских международных конференциях молодых ученых, специалистов и студентов "Обмен веществ при адаптации и повреждении" (Ростов-на-Дону, 2002, 2003), на научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа "Пренатальная диагностика и беременность высокого риска" (Ростов-на-Дону, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 124 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 5 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами обследовано 116 беременных женщин Ростова и Ростовской области в возрасте от 19 до 30 лет. В процессе мониторинга у 81 женщины диагностирован йоддефицит на основании клинико-лабораторного исследования, включающего УЗИ щитовидной железы и определение степени йодурии. Концентрацию йода определяли в разовой порции мочи церий-арсенитным методом с использованием проточного фотометра "Нита1угег 2000" (Москва, Россия). Для УЗИ щитовидной железы

использовали аппарат LOGIQ-IOOL фирмы General Electric (USA). Увеличение щитовидной железы у данных женщин соответствовало гиперплазии I степени по классификации ВОЗ. Медиана йодурии составила 9,5мкг/100мл, что соответствует легкой степени йоддефицита согласно критериям ВОЗ. У всех обследованных женщин был исключен аутоиммунный тиреоидит на основании определения аутоантител к ТПО и тиреоглобулину. Гормональный статус, определяющий пролонгирование беременности, характеризовался сниженной концентрацией плацентарного лактогена, прогестерона, эстриола в сыворотке крови, а также снижением активности специфического изофермента глутаматдегидрогеназы, что свидетельствовало о наличии плацентарной недостаточности.

Материалом для исследования служила сыворотка крови, которую получали после взятия крови из локтевой вены женщины в период 10-12 недель беременности, и экстракты плацентарной ткани. В сыворотке крови определяли содержание общих и свободных фракций Т3, Т4, тиреотропина. Плацентарную ткань брали сразу после родов. Весь процесс обработки ткани проводили с соблюдением холодового режима. В полученных гомогенатах определяли содержание общих и свободных фракций Тз, Т4, тиреотропина, активность НА и Г-6-ФД, содержание СЭФР, ИФР-1, ТФР-а, ТФР-р. Тиреоидные гормоны и тиреотропин из плацентарной ткани выделяли по методу (L. Kobuke et aL, 1987) в среде 96% ледяного этанола.

При определении общих и свободных фракций Тз, Т4 и ТТГ в сыворотке крови беременных женщин в I триместре при наличии йоддефицита обнаружены однонаправленные изменения содержания св.Т.«, характеризующиеся низким уровнем относительно контрольных данных. Изменений в содержании общих фракций и CB.T3 не наблюдалось. При этом изменения показателей ТТГ имели разнонаправленный характер, что согласуется с литературными данными.

В связи с этим распределение пациенток по группам проведено следующим образом. В первую группу вошла 31 женщина с низким содержанием в сыворотке крови свободного тироксина и тиреотропина, во вторую группу отнесено 36 пациенток, у которых концентрация свободного Т4 была ниже физиологических показателей, а содержание ТТГ не отличалось от нормы. Третья группа сформирована из 14 женщин также с низкими величинами св.Т4, но высоким уровнем тиреотропина в сыворотке крови.

Женщины 1 и 2 групп находились на стационарном лечении 2-3 раза в течение беременности, начиная со II триместра, и получали общеукрепляющую комплексную терапию фетоплацентарной недостаточности. Для коррекции йоддефицита женщинам назначали препарат йода в суточной дозе 200 мкг. Женщины 3 группы не получали

лечения, так как после верификации йодной недостаточности, поступили в родильное отделение только для проведения срочных родов.

Контрольную группу составили 35 здоровых женщин в возрасте 19-26 лет, у 31 беременность и роды были первыми, а у 4 отмечены 2 беременность и вторые роды. Медиана йодурии соответствовала 19мкг/100мл. Все вышеперечисленные показатели соответствовали норме.

Содержание ТТГ, общих и свободных фракций Тз, Т4 в сыворотке крови и в плаценте определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов (I125) (CIS bio international, Франция), измеряя уровень радиоактивности супернатанта с помощью гамма-счетчика "Наркотест" (Россия).

Активность нейраминидазы определяли по методу, описанному НА Петрушковой с соавторами (19SS). Прекращали реакцию добавлением перйодата натрия и далее проводили все этапы тиобарбшурового метода определения N-ацетилнейраминовой кислоты (L. Warren, 1959) в модификации И.В. Цветковой (1966). Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ-46 при 549 нм. Содержание белка определяли по методу Лоури (O.N. Lowry et aL, 1951).

Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы определяли кинетическим методом (набор фирмы Sentinuch., Италия), измеряя увеличение оптической плотности при 340 нм на спектрофотометре СФ-46.

Факторы роста определяли методом иммуноферментного анализа на аппарате Victor 1420 Multilabel counter фирмы Wallac (Финляндия) в 10% гомогенатах плаценты, приготовленных на физиологическом растворе. Для определения содержания СЭФР использовали набор фирмы Cytimmune (USA), для ТФР-а, ТФР-р - BioSource (USA), для ИФР-1 - Diagnostic System Laboratories (USA).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью лицензионного пакета программ Statistics (версия 5,1; фирмы StatSoft, Inc.). Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли по критерию Стьюдевта в случае нормального распределения и однородности дисперсий и критерию Манна-Уитни - его аналогу для непараметрических распределений. Изучение статистической связи между показателями осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона при нормальном распределении и коэффициента ранговой корреляции Спирмена для непараметрического распределения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Характер изменений соотношения свободного тироксина и тиреотропина в сыворотке крови обследуемых женщин.

С целью выяснения состояния гипофизарно-тиреоидной системы, определяющей формирование ранней плаценты, у женщин в период гестации нами проведено определение тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови в I триместре беременности.

Проведенное исследование показало, что содержание общих фракций Т3 и Т4, а также свободной фракции Х, и уровня ТТГ в сыворотке крови женщин контрольной группы в I триместре беременности соответствовало физиологической норме (р>0,05), характерной для человека. В то же время концентрация свободного тироксина превышала этот показатель у женщин вне беременности. Такая метаболическая особенность, когда наблюдается относительно высокий уровень СВ.Т4 и отсутствие снижения продукции тиреотропина, имеет большой биологический смысл и обусловлена, очевидно, потребностями развивающейся беременности. Наличие более высокой концентрации тироксина в сыворотке крови матери в I триместре необходимо для развития хориона. Т4 стимулирует синтез факторов роста осуществляющих пролиферацию и

дифференциацию клетоктрофобласта (M.D. ЮШу etal., 1998).

На фоне йодной недостаточности у всех женщин в сыворотке крови был обнаружен низкий уровень Т4, который сочетался с разнонаправленным характером изменений ТТГ, что послужило основанием для выделения трех групп обследованных. В первую группу вошла 31 женщина со сниженным содержанием в сыворотке крови свободного тироксина на 40,5% (р<0,01) и тиреотропина на 23,3% (р<0,01). Во вторую группу отнесено 36 пациенток, у которых концентрация свободного Т4 была ниже физиологических показателей на 43,5% (рО,01), а содержание ТТГ не отличалось от нормы. Третья группа сформирована из 14 женщин также со сниженными величинами св.Тд на 41,5% (р<0,01), но повышенным уровнем тиреотропина на 56,6% (р<0,01) в сыворотке крова Женщины 1 и 2 групп, как указывалось ранее, получали лечение, начиная со II триместра по поводу йодного дефицита и плацентарной недостаточности. Пациентки 3 группы соответствующего лечения не получали.

На содержание тиреотропина в сыворотке крови пациенток 1, 2, 3 групп, по-видимому, оказывает влияние ряд факторов. Прежде всего, формирование плаценты в I триместре гестации проходило в условиях сниженной продукции св.Т4, обусловившего в ней структурно-функциональные изменения, результатом чего является сниженный синтез важнейшего гормона беременности - хорионического гонадотропина. Повышение

последнего в I триместре гестацин приводит к относительному снижению в сыворотке крови уровня ТТГ (В.В. Фадеев, ГА Мельниченко, 2000). Однако, в нашем исследовании снижение содержания в сыворотке крови ТТГ при диагнозе йоддефицит обнаружено только у 38,3% женщин (1 группа), в то время как у пациенток 3 группы (17,3%) он был высокий, а у наблюдаемых 2 группы, составившие 44,4%, соответствовал норме.

Однозначные изменения концентрации СВТ4 (гипотироксинемия) и разнонаправленные ТТГ в сыворотке крови у женщин в I триместре на фоне йоддефицита свидетельствуют, очевидно, о различной степени адаптивной реорганизации системы гипофиз-щитовидная железа в период гестации.

2. Особенности плацентарного гомеостаза у женщин в период гестации.

Для метаболитов, изученных в плаценте обследованных женщин, гестационный период которых протекал на фоне йодной недостаточности, обнаружены значительные количественные сдвиги. Прежде всего, это относится к тиреоидным гормонам и тиреотрошшу.

В плаценте женщин 1 группы (рис. 1) уровень общего Тз оказался сниженным по сравнению с соответствующими физиологическими величинами на 20,7% (р<0,001). Содержание общего Т4 в этих условиях также было ниже нормы на 31,4% (р<0,01). При этом в плаценте происходит снижение уровня свободных фракций тиреоидных гормонов относительно данных в контрольной группе: СБТ на 41,3% (р<0,001), св.Т4 на 26,2% (р<0,01), но наиболее значимое снижение концентрации было характерно для св.Тз. Снижение содержания Т4 и Т3 в плацентарной ткани с одной стороны, очевидно, обусловлено падением ниже нормы снабжения фетоплацентарного комплекса материнским СВТ4 ввиду его низкого уровня в крови. С другой - низкая концентрация св.Тз, можно полагать, является следствием низкой активности в плаценте дейодиназы II, что лимитирует реакцию образования активного метаболита Тз из Т4. Очевидно, что снижение содержания св.Тз, регулирующего в плацентарной ткани активность дейодиназы Ш (находятся в обратнопропорциональной зависимости), будет способствовать увеличению ее количества, направленного на синтез рТ3 (1.М. КоорсСопк-Коо1 е! аЬ, 1993). Подтверждением данного положения может служить выявленное нами в плаценте женщин данной группы снижение на 22,9%, (р<0,05) относительно контроля активности Г-6-ФД. Последнее обстоятельство будет способствовать падению включения глюкозы в пентозофосфатный цикл, что отрицательно скажется на генерации НАДФН. Дефицит этого эквивалента является фактором, усиливающим дейодизацию внутреннего кольца Т4, приводящим к трансформации последнего в рТз. По-видимому, снижение активности Г-6-ФД в плаценте в данных клинических условиях носит компенсаторный

характер. К компенсаторным возможностям метаболизма плаценты следует, очевидно, отнести обнаруженный нами физиологический уровень ТТГ и лишь тенденцию к повышению активности нейраминидазы по сравнению с контролем. По-видимому, в связи с преобладанием биосинтеза сиаловых кислот над отщеплением их от молекул белка, изменений в содержании такого гликопротеина, как ТТГ, не наблюдалось, так как усиление образования сиалосодержащих гликопротеинов связано с активацией сиалилтрансфераз, активность которых повышается в плаценте при патологических состояниях (И.И. Крукиер, 1992). Физиологический уровень ТТГ в этих условиях, при йоддефиците, сохраняет свою функцию стимулятора захвата йодида клетками, продуцирующими Т4 и Тз.

Другая существенная регуляторная роль ТТГ в метаболических реакциях плаценты заключается в контроле продукции СЭФР (Т. Sorvillo et al, 2003). Однако, в исследуемых условиях имел место низкий уровень этого фактора роста, падение продукции которого составило 59,7% (р<0,001), несмотря на физиологическую концентрацию ТТГ. Доказанное многочисленными исследованиями (Т.Н. Погорелова и соавт., 1997; D.E. Clark, D.S. Chamock-Jones, 1998) сохранение в зрелой плаценте различных структурно-функциональных модификаций, возникших в ней в период патологического ее формирования (I триместр гесташш), позволяет допустить, что на содержание СЭФР, в определенной мере, оказывает влияние агонист ТТГ - хорионический гонадотрошш (ХГ). Йодное усвоение является самым чувствительным индикатором тиреотропной активности XT (Z. Kraiem et aL, 1994). По-видимому, для формирования плацентарной сосудистой системы, степень развития которой относится к одному из важных факторов адаптивных изменений в период гестации, необходимо совместное воздействие ТТГ и ХГ на продукцию СЭФР (D.A. Koutras, 2000; F. Негг et aL, 2003). Это согласуется с представлением о повышении уровня свободной фракции Т4 при нормально протекающей беременности у женщин в ее начальном сроке за счет увеличения концентрации ХГ как процессе не чуждом гестационному периоду и, в определенной мере, являющимся способом осуществления регуляции ангиогенеза. Для такой регуляции при йоддефиците в плаценте не наблюдалось условий. Это суждение обусловлено тем, что имеет место снижение в этих условиях содержания ХГ, так как низкий его уровень сочетается с низким уровнем СВТ4 (G. Dai et aL, 1996; D. Glinoer, 1997). Падение концентрации св.Т4 ниже нормы обнаружено нами в плаценте женщин 1 группы (рис. 1).

Полученные результаты исследования ростовых факторов свидетельствуют о том, что в плаценте пациенток данной группы имели место снижение также продукции ИФР-1 на 23,1% (р<0,05) и ТФР-а на 66,4% (р<0,05), в то время как содержание ТФР-Р оказалось

Рис. 1. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в пгаценте; активность нейраминидазы и глгокозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 1 группы в условиях йоддефицита (в % к контролю)

повышенным на 58% (р0,05). Не вызывает сомнения, что количественные отклонения в содержании ИФР-1 и ТФР-а обусловлены ншким уровнем плацентарного свободного Тз, наблюдаемого нами в этих условиях. Св.Тз осуществляет регуляцию продукции факторов роста (Е. Odeblad, 1993; M.D. Kilby et aL, 1998). В модификации продукции факторов роста, надо полагать, играет также роль низкий уровень эстрогенов в сыворотке крови, обнаруженный нами у женщин, гестационный период которых протекал в условиях йодной недостаточности. Известно, что одним из механизмов пролиферативного действия эстрогенов на клетки считается индукция факторов роста (MM. Chocair, T J. Philips, 1997). Установлена стимуляция генерации ТФР-а эстрадиолом, как и эстрогенная зависимость синтеза ИФР-1 (Х.М. Tang et al, 1994; Г.Е. Чернуха, В.П Сметник, 1996; ЕА Коган и соавт., 2001).

Что касается высокого содержания в плаценте то, очевидно, это является

следствием развития компенсаторных взаимоотношений и СЭФР. Еще более

значимое падение концентрации СЭФР, выполняющего незаменимую роль в развитии и диффсренцировке сосудистой системы эмбриона и плаценты, предотвращается высокой продукцией ТФР-р, так как последний активирует экспрессию гена СЭФР (ЮЛ. Панков, 1998; R.V. Anthony et aL, 2001).

Выявленные метаболические изменения в плаценте при йодной недостаточности во 2 группе (рис. 2) женщин свидетельствуют о низкой продукции свободного Тз, отличающейся от контроля на 27,3% (р<0,05), в то время ках содержание свободного Т< соответствовало физиологическим показателям. При этом концентрация в плаценте общих фракций как Тз, так и Т4 падала на 20,2% (р<0,01) и 27,6% (р<0,05), соответственно, относительно данных, полученных у женщин при физиологическом течении беременности. Содержание тиреотропина в этих условиях соответствовало физиологическим величинам.

Обращает на себя внимание тот факт, что для метаболической ситуации в системе Т4 - ТТГ в плаценте пациенток 2 группы были характерны те же нарушения, которые обнаружены в плацентах родильниц 1 группы. Исключение составили различные уровни СВТ4 Очевидно, причиной физиологического уровня св.Т4 в плаценте женщин 2 группы при низком содержании св.Тз может явиться падение степеьл трансформации Т4 в Тэ с участием дейодиназы II. Основополагающим условием дейодирования наружного (фснольного) кольца Т4 с образованием Тз является наличие достаточного количества НАДФН (A. Campos-Barros et al, 1996). В данной ситуации действительно имеет место снижение активности Г-6-ФД на 36,8% (р0,01), приводящая к замедлению включения

- разность показателей достоверна (по сравнению с контролем)

Рис. 2. Содержание тиресидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в плаценте; активность нейраминидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 2 группы в условиях йоддефицита (в % к контролю)

глюкозы в пентозный цикл и, следовательно, скорости генерация НАДФН будет подавлена.

При выраженных изменениях в содержании тиреои,шых гормонов в плаценте женщин 2 группы к особенностям продукции ростовых факторов следует отнести соответствующие контрольным данным уровни ТФР-а И ТФР-Р в отличие от данных в 1 группе пациенток. Такое положение связано, по-видимому, с развитием в метаболизме цитокинов компенсаторных реакций. Поэтому можно предположить, что в данной метаболической ситуации, когда наблюдается значительное снижение содержания в плаценте СЭФР на 54,5% (р<0,001) и ИФР-1 на 17,3% (р<0,05), соответствующий норме уровень ТФР-а и ТФР-р обеспечивает рост трофобласта (Г Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1996), обеспечивающего в конечном итоге донашиванию берем енности.

Гестационные особенности тиреоидной системы женщин 3 группы (рис. 3) в I триместре заключались в низком содержании в сыворотке крови св.Т4 и высоком уровне ТТЛ В плаценте данных женщин обнаружено снижение уровня общих фракций Тз на 2 5 % (р0,001) и Т4 на 31,6% (р<0,01), а также их свободных фракций по сравнению с контрольными данными (св.Тз - на 53%, р0.001; свТ* - на 29,5%, р0,001). Особенно резкое падение концентрации выявлено для СВ.Т3, В ТО время как уровень ТТГ был выше нормы на 50% (р<0,001). Количественные изменения тиреоидных гормонов в плаценте носили ту же направленность, что и в предыдущих группах, во степень их выраженности была более значительной. Важно отметить отсутствие известного компенсаторного повышения св.Тз в плаценте при снижении уровня СВ.Т4 в крови беременной женщины, достижение которого осуществляется в результате превращения СВ.Т4 в св.Тз с помощью дейодиназы II (З.В. Забаровская и соавт., 2002). При этом обнаруженные отклонения в активности ферментов и продукции факторов роста, очевидно, в какой-то мере, носят компенсаторный характер. Прежде всего, выявленное нами повышение активности Г-6-ФД на 97,6% (р<0,001) направлено на усиление генерации НАДФН И, следовательно, на активацию процесса дейодирования фенольного кольца Тц с трансформацией его в активный Тз. Можно полагать, что снижение активности нейраминидазы на 44,7% (р<0,001) является фактором, приводящим в данной ситуации к значительному накоплению ТТГ.

Поскольку одной из функций ТТГ является усиление поступления глюкозы в клетки, то в этих условиях будет иметь место повышеньое включение глюкозы в пентозный цикл, следствием чего станет усугубление сниженной трансформации Т4 в рТ3. В то же время можно считать высокий уровень ТТГ, под контролем которого находится продукция СЭФР, одним из факторов наименьшего падения концентрации СЭФР,

■ разность показателей достоверна (по сравнению с контролем)

Рис. 3. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в плаценте; активность нейраминидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 3 группы в условиях йоддефицита (в % к контролю)

достигающего только 50,4% (р<0,01), по сравнению с его концентрацией в плаценте женщин 1, 2 групп. Данный фактор роста вкупе с ИФР-1 признан одним из важнейших цитокинов, регулирующих процессы ангиогенеза в цитотрофобласте (A. Atbanassiades et al., 1998). Доказана невозможность прогрессирования беременности без четкого функционирования в плаценте сосудистой системы, формирование которой обеспечивается наличием ангиогенных факторов.

В нашем исследовании в плаценте женщин 3 группы (рис. 3) показано снижение содержания также ТФР-а на 62,1% (р<0,05), ИФР-1 на 30,8% (р<0,05)и повышение ТФР-р на 69,2% (р<0,05). Такой спектр и уровень продукции ростовых факторов в этих условиях, вероятно, в определенной мере способен пролонгировать беременность. Низкий уровень ИФР-1, обнаруженный в плаценте женщин всех трех гргпхп, негативно влияет на генерацию ДНК клеток хориона, так как может вызывать в цикле их репродукции перерыв, приводящий к апоптозу, результатом чего является нарушение формирования трофобласта, сохраняющееся и в зрелой плаценте (Н.Е. Ярыгин, А.В. Кораблев, 199S; Е.Е. Sheets, J. Yeh, 1997; И.И. Дедов и соавт., 2000).

Для выявления возможных патогенетических сшвей между изученными метаболитами и активностью ферментов в ткани плаценты трех групп женщин проведен корреляционный анализ между их величинами. Анализ этих взаимоотношений показал наличие связи между св.Тз, СЭФР и ИФР-1, которая оказалась характерной для плацентарной ткани 1, 2, 3 групп. Так, коэффициенты корреляции между уровнем св.Тз и ИФР-1, св.Т3 и СЭФР, между СЭФР и ИФР-1 отражают высокую положительную корреляционную связь. Эти данные свидетельствуют о важной роли указанных метаболитов в механизме развития плацентарной недостаточности в условиях йодного дефицита.

Таким образом, проведенные исследования содержания в плаценте тиреоидных гормонов, тиреотропина, факторов роста, активности ферментэв: участвующего в обмене ТТГ и влияющего на превращение Т4 в рТз, способствуют выяснению их роли в механизме развития плацентарной недостаточности.

Анализ состояния здоровья новорожденных показал, что даже в случае проведения лечения (1, 2 группы женщин) по поводу йоддефицита, у о'Зследованного контингента детей наблюдались отклонения в физическом развитии (гипотрофия имела место в 25,4% случаев) и в состоянии мозга (энцефалопатия отмечена в 25,3%). У женщин 3 группы отклонения в состоянии здоровья детей были более иыражены (энцефалопатия наблюдалась в 78,6% случаев).

На основании полученных результатов исследования нами разработан "Способ прогнозирования фетоплацентарной недостаточности" (№ 2003120100/15, решение о выдаче патента на изоб])етение от 9.04.2004), для создания которого использована имеющая место корреляционная связь между изменением уровня ТФР-а, ИФР-1, в сыворотке крови беременных женщин в I триместре и развитием плацентарной недостаточности.

Отсутствие нормализации плацентарных гомеостатических процессов, несмотря на проводимое лечение, является основанием для совершенствования терапии, направленной не только на ликвидацию { юддефицита, но и плацентарной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. В I триместре беременности, развивающейся в условиях йоддефицита, в сыворотке крови 81 обследованной женщины обнаружено низкое (у 31 женщины), нормальное (у 36 женщин) или высокое (у 14 женщин) содержание ТТГ по сравнению с контролем. В сыворотке крови данных женщин имеет место по сравнению с физиологической беременностью снижение уровня свободного тироксина, что свидетельствует об отсутствии активации функции щитовидной железы в I триместре гестации.

2. При наличии у женщин в сыворотке крови низкого уровня тироксина и тиреотропина в плаценте выявлено снижение уровня связанных и свободных фракций Т4 и Тз, содержание ТТГ не отличается от контрольных данных. В случае низкого содержания тироксина и соответствующего норме тиреотропина обнаружено снижение количества общих фракций Т4, Тз и свободной фракции Тз. Уровень св.Тч и тиреотропина соответствовал норме. Сочетание низкого уровня тироксина с повышенным уровнем тиреотропина в сыворотке крови у пациенток характеризовалось снижением в их плаценте содержания общих и свободных фракций Т4, Тз и повышением тиреотропина по сравнению с контролем.

3. Йоддефицит в период гестации сопровождается различным характером изменений в плаценте активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и нейраминидазы: у женщин 1 группы обнаружена тенденция к повышению активности нейраминидазы и низкая активность Г-6-ФД. Во 2 группе пациенток изменений в плаценте активности нейраминидазы не выявлено, в то же время имеет место снижение активности Г-6-ФД. Наличие низкой концентрации Т« и высокой ТТГ в сыворотке крови женщины в I триместре беременности (3 группа) приводит к увеличению активности Г-6-ФД и снижению активности НА » плаценте.

4. Максимальные изменения в содержании факторов роста в плаценте обнаружены у женщин, I триместр гестации которых характеризовался низким содержанием Т4 в сыворотке крови в сочетании как с низким, так и с высоким уровнем тиреотропина. Наличие низкой концентрации тироксина и соответствующей контролю ill сопровождалось менее выраженными изменениями. На фоне выявленных у пациенток различных нарушений системы тироксин-тиреотропин во Есех случаях происходит снижение в плаценте уровня СЭФР, ИФР-1. Аналогичные изменения количества ТФР-а наблюдались в плаценте женщин с низким уровнем тироксина а сочетании как с низким, так и с высоким содержанием тиреотропина в сыворотке крови беременных. В этих условиях имело место высокое содержание в плаценте В группе женщин с физиологическим уровнем тиреотропина содержание соответствовало нормальным величинам.

5. Выявленная корреляционная связь, характерная для трех групп беременных женщин, между уровнем св.Тз и содержанием СЭФР и ИФР-1 в плаценте, а также между показателями СЭФР и ИФР-1 свидетельствует о роли данных факторов роста в развитии плацентарной недостаточности и ее многофакторности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика йододефицита у беременных // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета.. - Ростов-на-Дону: Изд-

во Рост, ун-та, 2001. - Т. VII. - С. 47 - 49. (100%, 0,06 ил.).

2. Влияние йодной недостаточности на уровень тирсотропина и тиреоидных гормонов в сыворотке крови и в плаценте беременных женщин // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. - Ростов-на-Дону: Изд-во Рост, ун-та, 2002. - Т. VIII. - С. 80 - 82. (100%, 0,08 пл.).

3. Метаболизм тиреоидных гормонов в плаценте в условиях дефицита йода (соавт. Королева Е В, Пузикова О.З.) // В мат. первой межвузовской научно-практической конф. студентов, молодых ученых и специалистов «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2002. - С. 38. (70%, 0,04 пл.)

4. Обеспечение плода тиреоидными гормонами на ранних сроках гестации (соавт. Королева Е.В., Пузикова О.З., Орлов В.И.) // В мат. IV Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2002. - Т. 1. - С.332 - 333. (25%, 0,04 пл.).

5. Особенности тиреоидного статуса беременных ;кенщин и тиреоидного обеспечения плода на ранних сроках гестации (соавт. Королева Е.В., Орлов В.И., Пузикова О.З., Писарева А.А.) // В мат. 4-й Всероссийски научно-практической

конференции «Актуальные вопросы эндокринологии». - Пермь, 2002. - С. 115. (20%, 0,04 пл.).

6. Активность нейраминидазы в плаценте женщин при наличии йоддефицита // В мат. второй межвузовской межд. конф. молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2003. - С. 48 - 49. (100%, 0,05 п.л.).

7. Влияние активности глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы и нейраминидазы на состояние системы: тиреэтропин-тиреоидные гормоны в плаценте при йоддефиците (соавт. Друккер НА, Бсндаренко Т.И.) // В мат. пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии «Физиология и патология беременности и родов», межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН, МЗ РФ и научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска». - Ростов-на-Дону, 2003. - С. 100 - 103. (70%, 0,14 пл.).

8. Влияние йоддефицита на уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови беременных женщин и в плаценте (соавт. Друккер НА, Бондаренко Т.Н., Королева Е.В.) // Российский вестник акушера-гинеколога - 2003. - ТI, №2. - С. 55-57. (65%, 0,33 п.л.).

9. Йоддефицит как фактор развития плацентарной недостаточности у женщин Ростовской области // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Приложение. - 2003. -№4. - С. 73 - 78. (100%, 0,34 п.л.).

10. Факторы роста в плаценте беременных женщин в условиях йоддефицита // Труды аспирантов и соискателей Ростовского государственного университета. - Ростов-на-Дону: Изд-во Рост. ун-ти, 2003. - Т. IX. - С. 92 - 93. (100%, 0,04 пл.).

11. Способ прогносирования плацентарной недостаточности (соавт. Орлов А.В., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Авруцкая ВВ.) // Решение о выдаче патента на изобретение. № 2003120100/15 от9.04.2004.

12. Нарушение метаболизма тиреоидных гормонов в клетках плаценты при йодной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога - 2004. - Т.4, №4. - С. 9-11. (100%, 0,25 п.л.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

Г-6-ФД - глюкозо-6-фосфатдегвдрогеназа

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста - 1

НА - нейраминидаза

рТз - реверсивный трийодтиронин

св.Тз - свободный трийодтиронин

св.Т4 - свободный тироксин

СЭФР - сосудисто-эндотслиальный фактор роста

Тз - трийодтиронин

Тд - тироксин

ТПО - тиреоид-пероксидаза

ТТГ - тиреотропный гормон

ТФР-а - трансформирующий фактор роста а

ТФР-р • трансформирующий фактор ростар

ХГ - хорионинеский гонадотрошш

Объем 1.0 пл. Формат 60 х 80 /16. Печать цифровая. Бумага офсетная.

Заказ № 201. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Литера» ПБОЮЛ Колесников М.Ю., пер. Газетный, 51

# 15 793

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Донченко, Лидия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль тиреоидных гормонов в регуляции обмена веществ человека

1.1.1. Участие тироксина и трийодтиронина в регуляции гомеостаза

1.1.2. Особенности тиреоидного гомеостаза в гестационный период

1.2. Современные представления о формировании плаценты и ее роли в системе мать-плацента-плод

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение содержания тиреоидных гормонов и тиреотропина

2.2.2. Определение активности нейраминидазы 56 2.2.3'. Определение активности глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы

2.2.4. Определение содержания факторов роста

2.2.5. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови женщин в I триместре беременности

3.2. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в плаценте женщин с нормальной и осложненной беременностью

3.3. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и нейраминидазы в плаценте женщин в условиях йоддефицита

3.4. Содержание факторов роста в плаценте беременных женщин в условиях йоддефицита

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биохимические особенности плацентарного гомеостаза у женщин в условиях йодного дефицита"

Актуальность проблемы. Проблема йодного дефицита получила особую актуальность в связи с признанием повреждающего действия йодной недостаточности на мозг развивающегося плода. Недостаточность йода формирует необратимые нарушения: от легкого снижения умственных способностей до тяжелого проявления (кретинизма) (Э.К. Айламазян и соавт., 1996; R.Z. Klein et al., 1997; В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко, 2000; D. Glinoer, F. Delange, 2000; И.И. Дедов и соавт., 2001а; F. Delange, 2001; Э.П. Касаткина, 2003). Однако, и легкая степень йодного дефицита, влияя на гомеостаз тиреоидных гормонов в системе мать-плод, может нарушить развитие мозга плода, что, как правило, проявляется общим снижением интеллектуального потенциала общества (С. Бойагес, 2000).

По данным ВОЗ (1999) 2,2 млрд. человек подвержено действию йодного дефицита. Количество людей, пораженных зобом, составляет 655 миллионов, а число страдающих явным кретинизмом превышает 11 миллионов (Ф. Хаер, 2000). Для России также характерны огромные масштабы заболеваемости, связанные с йодной недостаточностью, распространенность которой достигает 30% общего населения (А.А. Баранов и соавт., 2001а; И.И. Дедов, Н.Ю. Свириденко, 20016; Ю.А. Рахманин и соавт., 2001; А.Ф. Цыб и соавт., 2001). Ростовская область отвечает критериям умеренной степени йодцефицита (В.А. Попова и соавт., 2000).

В настоящее время становится все более очевидным значение проблемы биохимии внутриутробного онтогенеза для охраны здоровья человека не только в перинатальный, но и в последующие этапы жизни. Различные изменения, происходящие в организме матери, вызывают соответствующие адаптивные реакции у плода, в значительной степени определяющиеся состоянием плаценты - органа, осуществляющего взаимосвязь между организмом матери и плодом. Обеспечивая гомеостаз развивающегося плода, плацента обладает целым комплексом специфических взаимодействий с отдельными дефинитивными органами и является необходимой составной частью системогенеза (Т.Н. Погорелова, 1984; J.M. Dicke, D. Varges, 1994; Т.Н. Погорелова и соавт,

1997).

Являясь посредником в создании гормонального комплекса мать-плод, плацента, в том числе, играет существенную роль в формировании фонда йодтиронинов, обеспечивающих на всех этапах гестации развитие фетальных тканей (P.P.A. Smyth et al., 1997; A. Berghout, W.M. Wiersinga, 1998; M.D. Kilby et al, 1998).

Биологическая роль тиреоидных гормонов при беременности заключается не только в регуляции соматогенеза плода, но и в нейронной дифференциации и формировании нервных процессов, определяющих активность его мозга (Т. Yasuda et al, 1999; S. Chan, M.D. Kilby, 2000; N. Koibuchi, W.W. Chin, 2000; И.И. Дедов и соавт, 2001a). Метаболическая специфика йодтиронинов определяется их участием в регуляции синтеза миелина (С. Xue-Yi et al, 1994; F. Bruckner-Davis et al, 1996; J.H. Oppenheimer, H.L. Schwartz, 1997; J.E. Haddow et al, 1999).

Особенно значимой является роль тироксина в формировании фонда трийодтиронина при развитии хориона в I триместре гестации. Продукция достаточного количества локального Тз обеспечивает дифференциацию трофобласта (G.N. Burrow et al, 1994). Сохранение оптимального уровня и направленности обменных процессов в плаценте обеспечивается, главным образом, благодаря согласованному действию гормонов. Трофобласт обладает высокой способностью связывать Тз, следовательно, плацентарная ткань зависима от действия тиреоидных гормонов, которые играют важную роль в развитии ворсин хориона, обусловленного взаимодействием эндокринных (Т3, Т4) и аутокринных или паракринных регуляторов - трансформирующих факторов роста-а и -(3, сосудисто-эндотелиального и инсулиноподобного факторов роста (M.D. Kilby et al,

1998).

К числу патологических состояний, сопровождающихся дисбалансом тиреоидных гормонов, относится йоддефицит, обусловливающий гилотироксинемию в период гестации (D. Glinoer, 1999; S.B. Nohr et al., 2000b; J.T. Dunn, F. Delange, 2001; R.M. Calvo et al., 2002). В то же время. имеются данные об изменений характера взаимоотношений тироксина и тиреотропина (ТТГ) у женщин с беременностью, протекающей в условиях йодного дефицита (D. Glinoer et al., 1992а,-1995; Э.П. Касаткина, 2003). При этом возможные различные содержания ТТГ (физиологического стимулятора щитовидной железы) в сыворотке крови женщин при гипотироксинемии являются факторами, определяющими формирование плаценты и характер ее гомеостатических особенностей.

Известно, что после возникновения фетоплацентарного комплекса (с 13 недели беременности) источником йода для системы мать-плод служит плацента, обеспечивающая возрастающую потребность в йодиде как плода, так и матери, благодаря его свободной циркуляции (J.M. Koopdonk-Kool et-al., 1996; К. Motomura, G.A. Brent, 1998).

Важное значение в обмене' йодтиронинов в плаценте имеет функционирование плацентарных дейодиназ. Дейодиназа II типа контролирует локальное образование Т3, в то время как принципиальной функцией дейодиназы III типа является обеспечение плода йодом. Первостепенность трансформации Т4 в Т3 или в рТ3 зависит от доступности НАДФН, величина которого определяется активностью Г-6-ФД (A. Campos-Barros et al., 1996).

Плацентарный фонд ТТГ представляет собой не только количество синтезированного тиреотропина de novo, но в значительной мере зависит также от степени его посттрансляционной модификации с участием нейраминидазы, контролирующей активность ТТГ (М.Т. Roe et al., 1989; Ч.Х. Эмерсон, 2000).

Существенная роль тиреоидных гормонов в развитии трофобласта определяется их влиянием на ТФР-а, ТФР-(3, ПФР-1 (М.М. Chocair, T.J.

Philips, 1997; M.D. Kilby et al., 1998) и влиянием тиреотропина на аигиогенный фактор (СЭФР) (F. Sorvillo et al.,"2003).

Выяснение влияния дисбаланса в системе тиреоидные гормоны-тиреотропин на гомеостатические процессы в плаценте женщин, гестация у которых сопровождалась йодным дефицитом, установление метаболических дефектов, приводящих к структурно-функциональным нарушениям плаценты, выявление отклонений в формировании ее сосудистой системы, позволят- установить характер развития плацентарной недостаточности и предложить пути перинатальной охраны плода.

Цель исследования. Изучение биохимических особенностей плацентарного гомеостаза у беременных женщин с йодным дефицитом и выявление компонентов, способствующих формированию плацентарной недостаточности.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить и сопоставить содержание общих, свободных фракций Т4, Тз, а также тиреотропина в сыворотке крови женщин в I триместре гестации при физиологическом течении беременности и в условиях йодного дефицита.

3. Измерить в плаценте активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, позволяющей выяснить направленность трансформации тироксина в активный или реверсивный триподтиронин, и нсйраминидазы, определяющей содержание тиреотропина, у женщин контрольной группы и при наличии йоддефицита.

4. Изучить в плаценте содержание факторов роста (ТФР-а, ТФР-(3, СЭФР, ИФР-1), отражающих структурные особенности зрелой плаценты и состояние ее сосудистой системы, у здоровых женщин и на фоне йодной недостаточности в период гестации.

5. Оценить характер корреляционных связей между содержанием в плаценте тиреоидных гормонов, тиреотропина и активностями Г-б-ФД, нейраминидазы, уровнем факторов роста и выяснить роль нарушений продукции данных метаболитов в развитии плацентарной недостаточности.

Научная новизна результатов исследования. Впервые установлено наличие трех вариантов гестационных нарушений в системе гипофиз-щитовидная железа, характеризующихся низким содержанием в крови свободного тироксина при нормальном, низком или высоком уровне тиреотропина относительно контроля у женщин с беременностью, развивающейся в условиях йодного дефицита. Впервые выявлено, что характер нарушений в тиреоидной системе женщины в I триместре при йодной недостаточности в период гестации влияет на изменения гомеостаза тиреоидных гормонов в зрелой плаценте. Установлена впервые низкая продукция трийодтиронина в плаценте при различных вариантах нарушения тиреоидной системы у женщин в период гестации на фоне йодного дефицита. Впервые полученные данные о различной активности Г-6-ФД, обеспечивающей синтез определенного уровня НАДФН, влияющего на направленность процессов дейодирования Т4 с образованием Тз или рТз, в плаценте наблюдаемых женщин, позволяют конкретизировать условия, при которых осуществляются эти реакции. При сочетании низкого уровня тироксина с низким или нормальным содержанием тиреотропина в сыворотке крови беременной женщины в плаценте обнаружена низкая активность Г-б-ФД; при наличии высокого уровня ТТГ имеет место высокая активность Г-б-ФД.

Установлено противоположное, в отличие от Г-б-ФД, влияние йодной недостаточности на активность нейраминидазы в плаценте женщин с низким уровнем Т4 и ТТГ или высоким содержанием ТТГ в сыворотке крови беременных женщин и отсутствие ее изменений при соответствии ТТГ физиологическим данным, что определяет содержание тиреотропина в плаценте в условиях йодного дефицита.

Установлены особенности продукции факторов роста в плаценте в зависимости от характера нарушений в системе тироксин-тиреотропин: во всех случаях выявленных клинических вариантов патологии происходит снижение в плаценте уровня СЭФР и ИФР-1. Высокое содержание ТФР-{3 и низкое ТФР-а обнаружено в плаценте женщин с гипотироксинемией в сочетании как с низким, так и с высоким содержанием тиреотропина в сыворотке крови. При наличии физиологического уровня тиреотропина изменений в концентрации ТФР-а и ТФР-р не выявлено. Впервые получены материалы, отражающие высокую прямую корреляционную связь трийодтиронина с СЭФР и ИФР-1; СЭФР с ИФР-1, оказавшуюся характерной для плаценты женщин трех клинических вариантов дисбаланса в системе тироксин-тиреотропин. Эти материалы подтверждают роль многокомпонентного механизма формирования плацентарной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость. Проведенные исследования позволяют углубить представление о механизме нарушений в плаценте женщин гомеостаза тиреоидных гормонов и тиреотропина и их влиянии на характер продукции факторов роста и активности ферментов, свидетельствующих о наличии плацентарной недостаточности, при различных вариантах патологии в системе гипофиз-щитовидная железа на фоне йодного дефицита в период гестации.

Полученные данные обосновывают теоретические предпосылки к проведению профилактики и терапии плацентарной недостаточности с учетом ее этиологии, заключающейся в нарушении процессов обеспечения плода йодидом. Причем для нормального развития ЦНС плода коррекция йодного дефицита должна проводиться в первые 13 недель беременности, так как попытки осуществления ее после этого периода не ликвидируют дефекты развития, возникающие в ранние сроки гестации вследствие низкого уровня материнского тироксина в сыворотке крови. В результате проведенной работы разработан "Способ прогнозирования плацентарной недостаточности" (№ 2003120100/15, решение о выдаче патента на изобретение от 9.04.2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и "состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 124 отечественных и 148 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 5 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Донченко, Лидия Анатольевна

выводы

2. При наличии у женщин в сыворотке крови низкого уровня тироксина и тиреотропина в плаценте выявлено снижение уровня связанных и свободных фракций Т4 и Т3, содержание ТТГ не отличается от контрольных данных. В случае низкого содержания тироксина и соответствующего норме тиреотропина обнаружено снижение количества общих фракций Т4, Т3 и свободной фракции Т3. Уровень св.Т4 и тиреотропина соответствовал норме. Сочетание низкого уровня тироксина с повышенным уровнем тиреотропина в сыворотке крови у пациенток характеризовалось снижением в их плаценте содержания общих и свободных фракций Т4, Т3 и повышением тиреотропина по сравнению с контролем.

3. Йоддефицит в период гестации сопровождается различным характером изменений в плаценте активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и нейраминидазы: у женщин 1 группы обнаружена тенденция к повышению активности нейраминидазы и низкая активность Г-6-ФД. Во 2 группе пациенток изменений в плаценте активности нейраминидазы не выявлено, в то же время имеет место снижение активности Г-6-ФД. Наличие низкой концентрации Т4 и высокой ТТГ в сыворотке крови женщины в I триместре беременности (3 группа) приводит к увеличению активности Г-6-ФД и снижению активности НА в плаценте.

4. Максимальные изменения в содержании факторов роста в плаценте обнаружены у женщин, I триместр гестации которых характеризовался низким содержанием Т4 в сыворотке крови в сочетании как с низким, так и с высоким уровнем тиреотропина. Наличие низкой концентрации тироксина и соответствующей контролю ТТГ сопровождалось менее выраженными изменениями. На фоне выявленных у пациенток различных нарушений системы тироксин-тиреотропин во всех случаях происходит снижение в плаценте уровня СЭФР, ИФР-1. Аналогичные изменения количества ТФР-а наблюдались в плаценте женщин с низким уровнем тироксина в сочетании как с низким, так и с высоким содержанием тиреотропина в сыворотке крови беременных. В этих условиях имело место высокое содержание в плаценте ТФР-р. В группе женщин с физиологическим уровнем тиреотропина содержание ТФР-а и ТФР-Р соответствовало нормальным величинам.

5. Выявленная корреляционная связь, характерная для трех групп беременных женщин, между уровнем св.Т3 и содержанием СЭФР и ИФР-1 в плаценте, а также между показателями СЭФР и ИФР-1 свидетельствует о роли данных факторов роста в развитии плацентарной недостаточности и ее многофакторности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глубокие биохимические преобразования в плаценте, обеспечивающей антенатальный период развития человека, являются основой благоприятного исхода периода гестации. Процессы роста и дифференцировки плода связаны с ранней специализацией и ускоренным развитием функций плаценты. "Наибольшие изменения в структуре плаценты, как в процессе физиологического развития, так и при осложненном его течении, имеют место в ранние сроки беременности. Для плаценты человека период, соответствующий 13 неделям беременности (конец I триместра), характеризуется завершением в основном формирования плаценты как органа: приобретенные в данное время морфологические особенности сохраняются до окончания беременности (Т.Н. Погорелова и соавт., 1997, 1998; D.E. Clark, D.S. Charnock-Jones, 1998). Во второй половине гестационного периода обменные процессы в плаценте уже определенным образом сформированы и достаточно стабильны, поэтому они могут быть менее чувствительны к действию как положительных, так и отрицательных факторов. Следует, однако, подчеркнуть, что изменения нормальных параметров структурно-функциональной характеристики плаценты, обнаруженные в I триместре при патологическом течении беременности, сохраняются и в доношенной плаценте (Т.Н. Погорелова и соавт., 1997, 1998; И.И. Крукиер, 1992, 2003а).

Представляется важным отметить, что такое положение в равной мере относится к плаценте, формирующейся у женщин, гестационный период у которых протекал в условиях йодной недостаточности. Исследования последнего десятилетия способствовали возникновению фундаментальных представлений о важнейшей роли тиреоидных гормонов в росте, дифференцировке, инвазии и миграции хориона (ранней плаценты), а также в развитии его полноценной сосудистой системы (Е.

Odeblad, 1993; M.D. Kilby et al., 1998; D.E. Clark, D.S. Charnock-Jones, 1998; R.M. Calvo et al., 2002; F. Sorvillo et al., 2003). И особенно значительным представляется качественный сдвиг в накопленных знаниях о функционировании плаценты. После того как возникает фето-плацентарный комплекс (с 13 недели беременности), источником йода для системы мать-плод служит плацента, обеспечивающая возрастающую потребность в йодиде как плода, так и матери благодаря его свободной циркуляции (М.М. Шехтман, Т.П. Бархатова, 1982; J.M. Koopdonk-Kool et al., 1996). При этом влияние нарушений функции щитовидной железы у матери, обусловленное дефицитом йода, снижается (D. Glinoer, 1997а; F. Delange, 1998; S.B. Nohr, P. Laurberg, 2000a; J.T. Dunn, F. Delange, 2001).

Попытка коррекции йодного дефицита во второй половине гестации (после 13 недель беременности) с целью улучшения развития ЦНС плода не ликвидирует дефекты развития, возникающие в ранние сроки гестации вследствие материнской гипотироксинемии (G.R. DeLong et al., 1998; Э.П. Касаткина, 2003). Данные исследования демонстрируют особую значимость тиреоидных гормонов на ранних сроках формирования плаценты и ее роль в обеспечении эмбриона и плода йодидом с участием дейодиназы III.

В период физиологического течения беременности у женщины с достаточным потреблением йода функция щитовидной железы заключается в обеспечении выработки тиреоидных гормонов для достижения нового состояния метаболического равновесия, которое необходимо впоследствии поддерживать до наступления родов. Однако, сохранить регуляцию обмена на новом уровне во время гестации в условиях нарушенной функции щитовидной железы, обусловленную йоддефицитом, представляет определенную трудность (D. Glinoer, F. Delange, 2000).

Данные многих исследований, посвященных изучению продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой и тиреотропина при беременности крайне противоречивы (Э.П. Касаткина, 2003).

Проведенный нами анализ результатов определения общих и свободных фракций Т3, Т4, а также тиреотропина в сыворотке крови беременных в I триместре при наличии йоддефицита подтвердил имеющийся в научной литературе совершенно различный характер соотношения CB.T4 и тиреотропина.

Наши исследования показали, что содержание общих фракций Т3 и Т4, а также свободной фракции Т3 и уровня ТТГ в сыворотке крови женщин в I триместре беременности соответствовало физиологической норме, характерной для человека. В то же время концентрация свободного тироксина превышала этот показатель у женщин вне беременности. Такая метаболическая особенность, когда наблюдается высокий уровень св.Т4 и отсутствие снижения продукции тиреотропина, имеет большой биологический смысл и обусловлена, очевидно, потребностями развивающейся беременности. Можно полагать, что более высокая генерация CB.T4 в I триместре физиологической беременности достигается снижением его трансформации в Т3 с участием дейодиназы I (синтезируется в печени), активность которой соответствует величинам, характерным для небеременной женщины, и не изменяется на протяжении всего периода гестации, что согласуется с данными D. Glinoer, 1999; З.В. Забаровской и соавт., 2002. Наличие более высокой концентрации тироксина в сыворотке крови матери в I триместре необходимо для развития хориона. Т4 стимулирует синтез факторов роста (ЭФР, ТФР), осуществляющих пролиферацию и дифференциацию клеток трофобласта (Е. Odeblad, 1993; S.N. Lennard et al., 1995; M.D. Kilby et al, 1998). В основе дифференциации клеток лежат процессы, в ходе которых исходно полипотентная клетка превращается в стабильно специализированную. В результате деления способность к передаче ее информации прогрессивно снижается, что приводит к образованию специализированных клеток, а из них - тканей и органов. Такие клетки приобретают способность синтезировать ограниченное число видов белков, необходимых для обеспечивания, специализированной функции данных клеток. Процесс дифференцировки регулируется механизмами репрессии и индукции. К веществам, вызывающим индукцию (дерепрессию) ферментов, относят гормоны и факторы роста (Я. Мусил, 1985; Ю.А. Панков, 1998). Как указывалось выше, доказано участие тиреоидных гормонов в росте и дифференциации клеток ранней плаценты (I триместр беременности) путем индукции таких пептидов, как ЭФР, ТФР-а и ТФР-р. В то же время метаболически важная в этот период относительная гипертироксинемия у матери необходима также для развития мозга плода, закладка и дифференциация которого приходится именно на этот срок гестации. При гипотироксинемии у матери в начале беременности, после рождения у ребенка часто наблюдаются неврологические нарушения, в последующем приводящие к необратимым нейропсихомоторным расстройствам. Обусловлено это, прежде всего тем, что при йоддефиците обеспечение плода тироксином и трийодтиронином резко снижается. Известно, что при физиологической беременности в I триместре в эмбриональных тканях плода концентрация Т3 и Т4 в 100 раз ниже, чем в крови матери, но она составляет 1/3 биологически активных тиреоидных гормонов матери и является достаточным для нормального развития плода. При гипотироксинемии падение уровня тироксина в эмбриональных тканях плода обусловливает снижение синтеза ядерного рецептора Т3, что приводит к изменению сигнальной информации от трийодтиронина, контролирующего морфо-структурную организацию и продукцию клеткой высокоспециализированных белков (ферментов, медиаторов). Следовательно, такая метаболическая ситуация приводит к нарушению временной последовательности фаз развития плода (F. Aghnini-Lombardi et al., 1999; R.M. Calvo et al, 2002).

Активный период функционирования щитовидной железы плода, характиризующийся полной ее дифференцировкой, выявляется во второй половине беременности (в 16-17 недель).

Представляет интерес тот факт, что, если для свободной фракции Т4 обнаружены однонаправленные изменения содержания его в сыворотке крови всех наблюдаемых нами женщин, беременность у которых протекала на фоне йоддефицита (гипотироксинемия), то изменения показателей ТТГ имели разнонаправленный характер. На содержание тиреотропина в сыворотке крови пациенток 1, 2, 3 групп, по-видимому, оказывает влияние ряд факторов. Прежде всего, формирование плаценты в I триместре гестации проходило в условиях сниженной продукции св.Т4, обусловившего в ней структурно-функциональные изменения, результатом чего является сниженный синтез важнейшего гормона беременности - хорионического гонадотропина. Повышение последнего в I триместре гестации приводит к снижению в сыворотке крови уровня ТТГ (D. Glinoer et al., 1990; D. Glinoer, 1999; B.B. Фадеев, Г.А. Мельниченко, 2000). Однако, в нашем исследовании снижение содержания в сыворотке крови ТТГ при диагнозе йоддефицит обнаружено только у 38,3% женщин (1 группа), в то время как у пациенток 3 группы (17,3%) он был высокий, а у наблюдаемых 2 группы соответствовал норме (44,4%).

Полученные нами данные различных концентраций ТТГ в сыворотке крови женщин при йоддефиците в I триместре согласуются с результатами исследования D. Glinoer (1999), S.B. Nohr et al. (2000b), F. Delange (2001), R.M. Calvo et al. (2002); Э.П. Касаткиной (2003).

Однозначные изменения концентрации св.Т4 (гипотироксинемия) и разнонаправленные ТТГ в сыворотке крови у женщин в I триместре на фоне йоддефицита свидетельствуют, очевидно, о различной степени адаптивной реорганизации системы гипофиз-щитовидная железа в период гестации.

Таким образом, существенный вклад в формирование ранней плаценты вносят тиреоидные гормоны. Становление процессов плаценты проходит в чрезвычайно сжатые сроки по сравнению с формированием их в других органах и системах (Т.Н. Погорелова и соавт., 1997, 1998, 2001), такой характер очевиден и для становления обмена тиреоидных гормонов и тиреотропина. Достигнутые метаболические особенности тиреоидных гормонов в I триместре гестации сохраняются до родов (J.T. Dunn, F. Delange, 2001).

Можно полагать, что ведущей причиной (хотя и не единственной) возникновения нарушений в метаболизме плаценты при наличии йоддефицита являются обнаруженные нами изменения содержания в сыворотке крови женщин тиреоидных гормонов и тиреотропина в I триместре беременности.

Для метаболитов, изученных в плаценте обследованных женщин, гестационный период которых'протекал на фоне йодной недостаточности, обнаружены значительные количественные сдвиги. Прежде всего, это относится к тиреоидным гормонам и тиреотропину.

В плаценте женщин 1 группы (рис. 5) уровень общего Т3 оказался сниженным по сравнению с соответствующими физиологическими величинами. Содержание общего Т4 в этих условиях также было ниже нормы. Наряду с .изменением содержания общего Т4.и Тз в плаценте происходит снижение уровня свободных фракций тиреоидных гормонов относительно данных в контрольной группе, но наиболее значимое снижение концентрации было характерно для св.Т3.

Снижение содержания Т4 и Т3 в плацентарной ткани с одной стороны, очевидно, обусловлено падением ниже нормы снабжения фетоплацентарного комплекса материнским св.Т4 ввиду его низкого уровня в крови. С другой — низкая концентрация св.Тз, можно полагать, является следствием низкой активности в плаценте дейодиназы II, что лимитирует реакцию образования активного метаболита Т3 из Т4.

Можно полагать, что снижение содержания св.Тз, регулирующего в плацентарной ткани активность дейодиназы III (находятся в обратнопропорциональной зависимости), будет способствовать увеличению ее количества, направленного на синтез рТ3 (J.M. Koopdonk-Kool et al, 1993; G.J. Beckett, J.R. Arthur, 1994). Подтверждением данного положения может служить выявленная нами в плаценте женщин данной группы низкая относительно контроля активность Г-б-ФД. Последнее сыворотка крови тз

14 свтз плацента активность ферментов факторы роста плацента

Условные обозначения: I св. Т4 ■ НА

ТТГ СЭФР ■ ТФР- Jb Г-6-ФД [ЩТФР-Х ■ ИФР-1 - разность показателей достоверна (по сравнению с контролем)

Рис. 5. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в плаценте; активность нейраминидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 1 группы в условиях йоддефицита (в % к конторолю) обстоятельство будет способствовать падению включения глюкозы в пентозофосфатный цикл, что отрицательно скажется на генерации НАДФН. Дефицит этого эквивалента является фактором, усиливающим дейодизацию внутреннего кольца тироксина, приводящим к трансформации последнего в рТз. По-видимому, снижение активности Г-6-ФД в плаценте в данных клинических условиях носит компенсаторный характер.

К компенсаторным возможностям метаболизма плаценты следует, очевидно, отнести обнаруженный нами физиологический уровень ТТГ и лишь тенденцию к повышению активности нейраминидазы. По-видимому, в связи с преобладанием биосинтеза сиаловых кислот над отщеплением их от молекул белка, изменений в содержании такого гликопротеина, как ТТГ, не наблюдалось, так как усиление образования сиалосодержащих гликопротеинов связано с активацией сиалилтрансфераз, активность которых повышается в плаценте при патологических состояниях (И.И. Крукиер, 1992). Физиологический уровень ТТГ в этих условиях, при йоддефиците, реализует свою функцию стимулятора захвата йодида клетками, продуцирующими Т4 и Т3.

Другая существенная регуляторная роль ТТГ в метаболических реакциях плаценты заключается в контроле продукции СЭФР (Т. Sorvillo et al, 2003). Однако, в исследуемых условиях имел место низкий уровень этого фактора роста несмотря на физиологическую концентрацию ТТГ. Доказанное многочисленными исследованиями сохранение в зрелой плаценте различных структурно-функциональных модификаций, возникших в плаценте в период патологического ее формирования (I триместр гестации), позволяет допустить, что на содержание СЭФР, в определенной мере, оказывает агонист ТТГ - хорионический v> гонадотропин (ХГ). Йодное усвоение является самым чувствительным индикатором тиреотропной активности ХГ (Z. Rraiem et al, 1994). По-видимому, для формирования плацентарной сосудистой системы, степень развития которой относится к одному из важных факторов адаптивных изменений в период гестации, необходимо совместное воздействие ТТГ и ХГ на продукцию СЭФР (D.A. Koutras, 2000а; F. Herr et al., 2003). Это согласуется с представлением о повышении уровня свободной фракции Т4 при нормально протекающей беременности у женщин в ее начальном сроке за счет увеличения концентрации ХГ как процессе не чуждом гестационному периоду и, в определенной мере, являющимся способом осуществления регуляции ангиогенеза. Для соответствующей регуляции при йоддефиците в плаценте не наблюдалось условий. Это суждение обусловлено, прежде всего тем, что имеет место снижение в этих условиях содержания ХГ, так как низкий его уровень сочетается с низким уровнем св.Т4 (G. Dai et al., 1996; D. Glinoer, 1997b). Падение концентрации T4 ниже нормы обнаружено нами в плаценте женщин 1 группы (рис. 5).

Полученные результаты исследования ростовых факторов свидетельствуют о том, что в плаценте пациенток данной группы имели место снижение также продукции ИФР-1 и ТФР-а, в то время как содержание ТФР-|3 оказалось повышенным. Не вызывает сомнения, что количественные отклонения ИФР-1 и ТФР-а обусловлены низким уровнем плацентарного свободного Т3, наблюдаемого нами в этих условиях. Тз осуществляет регуляцию продукции факторов роста (Е. Odeblad, 1993; M.D. Kilby et al., 1998). В модификации продукции факторов роста, надо полагать, играет также роль низкий уровень эстрогенов в сыворотке крови, обнаруженный нами у женщин, гестационный период которых протекал в условиях йодной недостаточности. Известно, что одним из механизмов пролиферативного действия эстрогенов на клетки считается индукция факторов роста (М.М. Chocair, T.J. Philips, 1997). Установлена стимуляция генерации ТФР-а эстрадиолом, как и эстрогенная зависимость синтеза ИФР-1 (Х.М. Tang et al., 1994; Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1996; Е.А. Коган и соавт., 2001).

Что касается высокого содержания в плаценте ТФР-р, то, очевидно, это является следствием развития компенсаторных взаимоотношений

ТФР-Р и СЭФР. Еще более значимое падение концентрации СЭФР, выполняющего незаменимую роль в развитии и дифференцировке сосудистой системы эмбриона и плаценты, предотвращается высокой продукцией ТФР-Р, так как последний активирует экспрессию гена СЭФР (Ю.А. Панков, 1998; R.V. Anthony et al., 2001).

Выявленные метаболические изменения в плаценте при йодной недостаточности во 2 группе (рис. 6) женщин, клинические условия которых характеризовались гипотироксинемией и нормотиреотропинемией в I триместре беременности, свидетельствуют о низкой продукции свободного Тз, в то время как содержание свободного Т4 соответствовало физиологическим показателям. При этом концентрация в плаценте общих фракций как Тз, так и Т4 падала относительно данных, полученных у женщин при физиологическом течении беременности. Содержание тиреотропина в этих условиях соответствовало физиологическим величинам.

Обращает на себя внимание тот факт, что для метаболической ситуации в системе тиреоидные гормоны - тиреотропин в плаценте пациенток 2 группы были характерны те же нарушения, которые обнаружены в плацентах родильниц 1 группы. Исключение составили различные уровни свободного тироксина. В плаценте 2 группы женщин его количество соответствовало норме, в 1 группе оказалось сниженным. Очевидно, причиной физиологического уровня св.Т4 в плаценте 2 группы женщин при низком содержании св.Т3 может явиться падение степени трансформации Т4 в Т3 с участием дейодиназы II. Основополагающим условием дейодирования наружного (фенольного) кольца тироксина с образованием трийодтиронина является наличие достаточного количества НАДФН (A. Campos-Barros et al., 1996). В данной ситуации действительно имеет место низкая активность Г-б-ФД, приводящая к замедлению включения глюкозы в пентозный цикл и, следовательно, генерация НАДФН будет подавлена. сыворотка крови плацента активность факторы роста ферментов J тз

Т4 | св. ТЗ плацента Условные обозначения: ] св. Т4 ■ НА Ш СЭФР □ ТФР-р

ТТГ

Г-6-ФД О ТФР-U, ■ ИФР-1 - разность показателей достоверна (по сравнению с контролем)

Рис. 6. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в плаценте; активность нейраминидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 2 группы в условиях йоддефицита (в % к контролю)

В плаценте, формирующейся в условиях йодной недостаточности (2 группа женщин) при выраженных изменениях в содержании тиреоидных гормонов, к особенностям продукции ростовых факторов следует отнести физмологические уровни ТФР-а и ТФР-(3 в отличие от данных в 1 группе пациенток. Такое положение связано, по-видимому, с развитием в метаболизме цитокинов компенсаторных реакций. Поэтому можно предположить, что в данной метаболической ситуации, когда наблюдается значительное снижение содержания в плаценте СЭФР и ИФР-1, физиологические уровни ТФР-а и ТФР-Р обеспечивают рост трофобласта (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1996).

Гестационные особенности тиреоидной системы женщин 3 группы (рис. 7) в I триместре заключались в низком содержании в сыворотке крови св.Тд и высоком уровне ТТГ. Формирование плаценты, проходившее в условиях такого дисбаланса системы тироксин-тиреотропин, обусловило наиболее значительные изменения в содержании изученных гормонов. Это касается снижения в плаценте уровня общих фракций Тз и Т4, а также их свободных фракций по сравнению с контрольными данными. Особенно резкое падение концентрации выявлено для св.Т3, в то время как уровень ТТГ был выше нормы. Количественные изменения метаболизма тиреоидных гормонов в плаценте женщин данной группы носили ту же направленность, что и в предыдущих группах, но степень их выраженности была более значительной. Важно отметить отсутствие известного компенсаторного повышения св.Т3 в плаценте при снижении уровня св.Т4 в крови беременной женщины, достижение которого осуществляется в результате превращения св.Т4 в св.Т3 с помощью дейодиназы II (З.В. Забаровская и соавт, 2002). При этом обнаруженные отклонения в активности ферментов и продукции факторов роста, очевидно, в какой-то мере, носят компенсаторный характер. Прежде всего, выявленное нами повышение активности Г-6-ФД направлено на усиление генерации НАДФН и, следовательно, та активацию процесса дейодирования фенольного кольца сыворотка крови тз Т4

I—| св. ТЗ плацента

1 г активность факторы роста ферментов J плацента Условные обозначения: | св, Т4 Ш на Н СЭФР □ ТФР-р ттг

Г-6-ФД [ |ТФР-/ ■ ИФР-1 - разность показателей достоверна {по сравнению с контролем)

Рис. 7. Содержание тиреоидных гормонов и тиреотропина в сыворотке крови и в плаценте; активность нейраминидазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержание факторов роста в плаценте беременных женщин 3 группы в условиях йоддефицита (в % к контролю)

Т4 с трансформацией его в активный Т3. Можно полагать, что снижение количества нейраминидазы является фактором, приводящим в данной ситуации к значительному накоплению ТТГ ввиду возможного падения скорости обмена этого гликопротеина с участием данного фермента.

Поскольку одной из функций ТТГ является усиление поступления глюкозы в клетки, то в этих условиях будет иметь место повышенное включение глюкозы в пентозный цикл, следствием чего станет усугубление сниженной трансформации Т4 в рТ3. В то же время можно считать высокий уровень ТТГ, под контролем которого находится продукция СЭФР, одним из факторов наименьшего падения концентрации СЭФР. Данный фактор роста вкупе с ИФР-1 признан одним из важнейших цитокинов, регулирующих процессы ангиогенеза в цитотрофобласте (A. Athanassiades et al., 1998а). Доказана невозможность прогрессирования беременности без четкого функционирования в плаценте сосудистой системы, формирование которой обеспечивается наличием ангиогенных факторов.

В нашем исследовании в плаценте женщин 3 группы (рис. 7) показано снижение содержания также ТФР-а, ИФР-1 и повышение ТФР-(3. Такой спектр и уровень продукции ростовых факторов в этих условиях, вероятно, в. определенной мере способен пролонгировать беременность. Выявленные изменения продукции изученных факторов роста в плаценте оказались идентичными в 1 и 3 группах наблюдаемых пациенток. Представляется важным проследить механизм влияния факторов роста (местных регуляторов) в пролиферации и дифференциации клеток плаценты. Установлено, что известное взаимодействие ТФР-а с рецептором ЭФР в результате юкстакринной регуляции (при контакте клеток друг с другом) приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей (M.R. Bush et al., 1998). Конкурентное связывание рецептора ЭФР а-трансформирующим фактором роста снижает, по-видимому, метаболическую активность ЭФР, необходимого для выхода клетки из состояния покоя (GO) в период пролиферации при развитии ранней плаценты. ТФР-р проявляет свое действие, ингибируя фазу перехода из состояния покоя в фазу G1 (интервал между окончанием митоза и началом S фазы). Во время этого периода, контролируемого ИФР-1, в S фазе происходит синтез ДНК. Низкий уровень ИФР-1, обнаруженный в плаценте женщин всех трех групп, негативно влияет на генерацию ДНК клеток хориона, так как может вызывать в цикле их репродукции перерыв, приводящий к апоптозу (Н.Е. Ярыгин, А.В. Кораблев, 1995; Е.Е. Sheets, J. Yeh, 1997; И.И. Дедов и соавт., 2000а). Можно полагать, что такой характер модификации генерации ростовых факторов в плаценте данных женщин в условиях йоддефицита вносит значительный вклад в формирование неполноценной ее структуры.

На наш взгляд, лишь в какой-то мере представляется менее значительным модифицирующее влияние отмеченных изменений в гомеостазе факторов роста на формирование плаценты во 2 группе родильниц.

Для выявления возможных патогенетических связей между изученными метаболитами и активностью ферментов в ткани плаценты трех групп женщин проведен корреляционный анализ между их величинами. Анализ этих взаимоотношений показал наличие связи между Т3, СЭФР и ИФР-1. Эти данные свидетельствуют о важной роли указанных метаболитов в механизме формирования плацентарной недостаточности при ее формировании в условиях йодного дефицита.

Таким образом, проведенные исследования содержания тиреоидных гормонов, тиреотропина, факторов роста, активности ферментов: участвующего в обмене ТТГ и влияющего на превращение Т4 в рТ3> способствуют выяснению их роли в механизме развития плацентарной недостаточности.

Из представленных в работе данных следует, что у всех наблюдаемых женщин, гестационный период которых протекал при наличии йоддефицита, в I триместре беременности, имела место гипотироксинемия. Для тиреотропина были характерны три варианта: гипотиреотропинемия, нормотиреотропинемия и гипертиреотропинемия. Низкий уровень материнского Т4 в крови обусловливает падение генерации важной для периферической ткани, какой является плацентарная ткань, активной фракции Т3 (Э.П. Касаткина и соавт, 2001). При этом нарушается формирование трофобласта и наблюдается изменение фонда Т3 и, следовательно, достаточной стимуляции синтеза плацентой прогестерона, эстриола, хорионического гонадотропина и плацентарного лактогена (Н. Nishii et al, 1989; Т. Maruo et al, 1991; J.M. Koopdonk-Kool et al, 1996).

Общие закономерности отклонений в гомеостазе плаценты для всех групп женщин заключались также в снижении факторов роста, обеспечивающих развитие её сосудистой системы, что, несомненно, влияет на функционирование всей системы мать-плацента-плод и затрудняет трансплацентарный обмен, нарушая тем самым процессы жизнеобеспечения плода. Сложившаяся ситуация осложняется нарушением маточно-плацентарного кровообращения.

Следует, однако, подчеркнуть, что в плацентах наблюдаемых женщин различных групп имел место ряд метаболических особенностей, оказывающих влияние на характер резервной перестройки. Это касается снижения активности Г-6-ФД в плаценте пациенток 1 и 2 групп, что, как известно, создает условия для дейодирования тирозильного кольца Т4 -реакции, являющейся основным источником J" для плода. В плаценте родильниц 3 группы отмечена низкая активность нейраминидазы, способствующая повышению содержания ТТГ, которое предотвращает чрезмерное падение генерации СЭФР - цитокина, определяющего плацентарный ангиогенез.

Анализ состояния здоровья новорожденных показал, что даже в случае проведения лечения (1, 2 группы женщин) по поводу йоддефицита, у обследованного контингента детей наблюдались отклонения в массе тела (гипотрофия имела место в 25,4% случаев, энцефалопатия - в

25,3%). В 3 группе отклонения в состоянии здоровья детей были более выражены (энцефалопатия отмечена в 78,6% случаев).

На основании полученных результатов исследования нами разработан "Способ прогнозирования фетоплацентарной недостаточности" (№ 2003120100/15, решение о выдаче патента на изобретение от 9.04.2004), для создания которого использована имеющая место корреляционная связь между изменением уровня ТФР-а, ИФР-1 в сыворотке крови беременных женщин в I триместре и развитием плацентарной недостаточности.

Отсутствие нормализации плацентарных гомеостатических процессов, несмотря на проводимое лечение, является основанием для совершенствования терапии, направленной не только на ликвидацию йоддефицита, но и плацентарной недостаточности.

Ill

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Донченко, Лидия Анатольевна, Ростов-на-Дону

1. Абрамченко Б.В. Концепция энергетического дефицита и нарушенной функции митохондрий в патогенезе аномалий родовой деятельности // Пробл. репрод. 2001. - №4. - С. 82 - 86.

2. Адылова А.Т., Туракулов Я.Х. Специфическое связывание трийодтиронина с нуклеоплазмой. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. -Т. 123, №2.-С. 219-221.

3. Азизова Д.Ш. Микроэлементный спектр волос женщин с удаленными яичниками, проживающихв зоне эндемического зоба // Пробл. репрод. 2001. - Т. 75, №5. - С. 44 - 46.

4. Айламазян Э.К., Комаров Е.К., Михнина Е.А. Регуляция функции яичников у больных с диффузным нетоксическим зобом и невынашиванием беременности ранних сроков // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. -1996. -№1.-С. 17-19.

5. Антипенко Е.Н., Тимченко О.И., Федорова А.А., Волхова Т.М. О влиянии тироксина на целостность хромосом // Пробл. эндокринол. 1983. - Т. XXIX, №2. - С. 82 - 85.

6. Антипенко Е.Н., Антипенко А.Е., Ковешникова И.В., Лызлова JI.B. Участие тиреоидных гормонов в системах клеточной защиты // Успехи соврем, биол. 1994. - Т.114, Вып.5. - С. 558 - 572.

7. Артемова Е.П., Абдужамилов А.А. Частичное блокирование органофикации йода тиреоглобулиновыми антителами // Пробл. эндокринол. -1983.-Т. XXIX, №1. С. 64 - 67.

8. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы изучения проблемы физиологии и патологии щитовидной железы // Тер. арх. -1997. Т.69, №10. - С. 5 -11.

9. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг. - 1998. - 584с.

10. Баранов А.А., Щеплягина JLA., Курмачева Н.А., Нестеренко О.С. Пренатальная и постнатальная профилактика йодного дефицита у детей первого года жизни // Вестн. РАМН. 2001а. - №6. - С.12 - 17.

11. Баранов А.А., Щеплягина JI.A., Васечкина Л.И., Абрамова И.Ю., Нечаева О.А., Дворяковская Т.М. Природный дефицит микроэлементов и пути его преодоления // Вестн. РАМН. 20016. - №6. -С.21 -25.

12. Барроу Д.Н. Щитовидная железа и репродукция // В кн.: Репродуктивная эндокринология: В 2 томах. Пер. с англ. / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе М.: Медицина, 1998. - T.l. - С.587 - 611.

13. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В кн.: Клиническая фармакология и фармакотерапия, гл. 7. Фармакогенетика. М: Универсум паблишинг, 1997. - С. 43 - 46.

14. Бойагес С. Повреждение мозга при дефиците йода: данные о непрерывном спектре влияния такого дефицита на население соответствующих районов // Тиронет. 2000. - №4. - С. 3 -10.

15. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова М.: Медицина, 2000. - 568 с.

16. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С., Волков Н.И., Стыгар Д.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников // Пробл. репрод. 1998. - №3. - С. 17 - 25.

17. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Кравченко Н.Ф., Павлович С.В., Коноводова Е.Н. Роль факторов роста в развитииплацентарной недостаточности (обзор литературы) // Пробл. репрод. -1999а. -№6.-С. 7-12.

18. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин // Пробл. репрод. 19996. - №5. - С. 6 -14.

19. Бурлев В.А, Зайдиева З.С, Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью. // Пробл. репрод.-2001. №5.-С. 31 -34.

20. Бурумкулова Ф.Ф, Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // Пробл. эндокринол. 1998. - Т.44, №2. - С. 27 -32.

21. Верещагина Г.В, Трапкова А.А, Кангулина А.П. Взаимодействие трийодтиронина с ядерно-рецепторным комплексом клетки ключевое звено физиологического контроля жизнедеятельности организма // Успехи соврем, биол. - 1991. - ТЗ, Вып.1. - С. 59 - 72.

22. Вялов С.Л., Пшениснов К.П, Куиндоз П, Монтандбн Д, Питте Б. Современные представления о регуляции процесса заживления ран (обзор литературы) // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии 1999. - №1. - С. 49 - 56.

23. Габриэлян Н.Д, Валякина Т.И, Колиелёва Р.Л. Изучение нейраминидазы и малилтрансферазы в регенирирующей печени крыс // Вестн. АМН СССР 1977. - № 3. - С. 50 - 54.

24. Гальчинская В.Ю. Взаимодействие тиротропина и простагландинов группы Е с плазматическими мембранами изолированных тиреоцитов человека // Пробл. эндокринол. 1983. -T.XXIX, №2. - С. 78-82.

25. Герасимов Г.А, Свириденко Н.Ю. Йодцефицитные заболевания. Диагностика, методы профилактики и лечения (обзор) // Тер. арх. 1997.-Т.69,№10.-С. 17-19.

26. Герасимов Г.А. Лабораторные методы в диагностике заболеваний щитовидной железы // Клин. лаб. диагн. 1998. - №6. - С. 25 -32.

27. Говорка Э. Плацента человека Варшава: Польское Гос. Мед. издательство, 1970. - 470с.

28. Горин B.C., Болдырева С.Н., Голиков Г.Я., Христенко Е.В. Роль патологии щитовидной железы в развитии гиперпластических процессов в эндометрии // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2000. - №4. - С. 24 - 27.

29. Гребенкин Б.Е. Йододефицитные заболевания беременных в районе зобной эндемии: состояние здоровья новорожденных // Рос. педиатр, журнал. 2001. - №1. - С. 21 - 23.

30. Гьюдайс JI.C. Имплантирующаяся оплодотворенная яйцеклетка и материнский организм // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45, №5.-С. 30-32.

31. Данн Д.Т. Отрицательные эффекты йодной недостаточности и ее ликвидация путем йодных добавок // В кн.: Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана М.: Медицина. - 2000. -С. 378-393.

32. Дедов И.И., Юденич О.Н., Герасимов Г.А., Смирнов Н.П. Эндемический зоб. Проблемы и решения // Пробл. эндокринол. 1992. -Т.38,№3.-С. 6-15.

33. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю., Шишкина

34. A.А., Майорова Н.М., Арбузова М.И., Мищенко Б.П. Использование таблетированных препаратов йода для профилактики эндемического зоба // Пробл. эндокринол. 1998. - Т.44, №1. - С. 24 - 27.

35. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. М.: Медицина, 2000а. - 632с.: ил.

36. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю., Герасимов Г.А., Петеркова

37. B.А., Мищенко Б.П., Арбузова М.И., Шишкина А.А., Безлепкина О.Б., Красноперов Р.А., Герасимов А.Н., Мельниченко Г.А., Велдонова М.В.

38. Оценка йодной недостаточности в отдельных регионах России // Пробл. эндокринол. 20006. - №6. - С. 3 - 7.

39. Дедов И.И, Герасимов Г. А., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика) / Методическое пособие. Москва, 2001а. -30с.

40. Дедов И.И, Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации // Вест. РАМН. 20016. - №6. - С. 3 - 12.

41. Джаффе Р.Б. Эндокринная физиология плода и фетоплацентарного комплекса // В кн.: Репродуктивная эндокринология: В 2-х томах. Пер. с англ. / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе М.: Медицина, 1998. - Т.2. - С. 364 - 390.

42. Забаровская З.В, Катушкина А.П, Костеева И.А, Губкевич Н.И. Йоддефицитные заболевания: новые взгляды на старую проблему // Здравоохранение 2002. - № 2. - С. 30 - 35.

43. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреодологии // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45, №1. - С. 3 - 7.

44. Касаткина Э.П, Шилин Д.Е. Петрова JI.M, Хатамова Х.А, Локтева Е.Н, Самарчева Т.И, Акиньшин В.И. Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы // Пробл. эндокринол. -2001. Т.47, №3. - С. 10-15.

45. Касаткина Э.П. Роль асимптоматической гипотироксинемии у беременных с зобом в формировании ментальных нарушений у потомства // Пробл. эндокринол. 2003. - Т.49, №2. - С. 3 - 7.

46. Керимов Б.Ф. Интенсивность пентозофосфатного пути метаболизма углеводов в разных отделах мозга нормальных и голодавших животных // Вопр. мед. химии 2002. - Т. 48, № 5. - С. 490 -496.

47. Кира Е.Ф, Бенфенарь В.Ф. Хофитол в лечении ОПГ-гестозов // Журнал акушерства и женских болезней 1999. - Т.48, №6. - С. 46 - 49.

48. Клиническая эндокринология: Руководство / Под ред. Н.Т. Старковой М.: Медицина, 1991. - 512с.

49. Коган Е.А, Орлова И.А, Жак Г. Система инсулиноподобных факторов роста при предраке легкого // Арх. патол. 2001. - Т.63, №2. -С.6-11.

50. Консенсус. Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика и лечение // Пробл. эндокринол. 1999. - Т.45, №6. - С. 29 - 30.

51. Крукиер И.И. Биохимическая характеристика мембран плаценты при физиологической беременности и гипоксических состояниях // Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ростов на - Дону, 1992. -24с.

52. Крукиер И.И. Продукция NO и окислительная деструкция белков в плаценте при физиологической беременности и плацентарной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2003а. - Т. 136, №10. - С. 418 - 420.

53. Крукиер И.И. Факторы роста в развивающейся плаценте // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки 20036. - №4. - С. 57 - 60.

54. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы в терминологии, профилактике и лечении гестоза // Акуш. и гин.- 1998. №5. - С. 36 - 41.

55. Кулаков В.И., Серов В.Н., Абубакарова A.M., Качалина Т.С. и соавт. Медецинский озон в лечении акушерско-гинекологической патологии: Пособие для врачей. Нижний Новгород, НГМА - 2001. -20с.

56. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2002. - Т.133, №6. - С. 604 - 612.

57. Лассвелл В.Л., Бурман К.Д. Тесты определения функции щитовидной железы и методы ее инструментального исследования // В кн.: Секреты эндокринологии. / Под ред. М.Т. МакДермотт М.: Издательство Бином. - 1998. - С. 231 - 236.

58. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии: Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. - 504 е.: ил.

59. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т.2. Пер. с англ.: М.: Мир, 1993. - 415с., ил.

60. Мельниченко Г.А., Мурашко Л.Е., Клименченко Н.И., Малясова С.В. Заболевания щитовидной железы и беременность // Рус. мед. журн. 1999а. - Т.7, №3. - С. 145 - 150.

61. Мельниченко Г.А. Лесникова С.В. Особенности функционирования щитовидной железы во время беременности // Гинекология. 19996. - T.I, №2. - С. 49 - 55.

62. Милку Шт.М., Дэнилэ-Мустер А. Гинекологическая эндокринология. Румыния: Издательство Академии Социалистической Республики Румынии, 1973. - 448с.

63. Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности // Арх. патол. 1995. - Т.57, №4. - С. 43 - 45.

64. Милованов А.П. Патология системы мать плацента - плод: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1999. - 448с.: ил.

65. Милованов А.П., Ляшко Е.С. Структурные основы белоксинтезирующей функции плаценты и децидуальной оболочки матки // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1999. - №4. - С. 32 - 37.

66. Михайленко Е.Т., Мацидонская Г.Ф. Взаимосвязь между функцией щитовидной железы и фето-плацентарной системой у беременных // Акуш. и гин. 1989. - №8. - С. 3 - 5.

67. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов М.: Медицина, 1985. - 316 с.

68. Нелаева А.А., Трошина И.А., Полякова В.А. Тактика ведения беременных с патологией щитовидной железы // Научный вестник Тюменской медицинской академии. 2000. - №2(6) - С. 34 - 37.

69. Номенклатура ферментов / Под ред. А.Е. Браунштейна. Пер. с англ. -М., 1979.-с. 146.

70. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия -М.: Медицина, 1995. 224 с.

71. Панков Ю.А. Гормоны регуляторы жизни в современной молекулярной эндокринологии // Биохимия - 1998. - Т. 63, Вып. 12. - С. 1600-1615.

72. Панченкова JI.A., Трошина Е.А., Юркова Т.Е., Соловьева М.О., Канделаки Н.О. Тиреоидный статус и сердечно-сосудистая система. // Российские медицинские вести 2000. - №1. - С. 18-25.

73. Петрушкова Н.А., Цветкова И.В., Розенфельд Е.М. Свойства нейраминидазы хориона человека // Биохимия 1985. - Т.50, №4. - С. 645 -651.

74. Погорелова Т.Н. Особенности аминокислотного и белкового обменов гемохориальной плаценты человека и животных в процессе ее развития // Автореф. дис.докт. биол. наук. М. - 1984. - 36с.

75. Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Длужевская Т.С. Способ диагностики плацентарной недостаточности. А.С. № 1627987. Открытия и изобретения. 1991. - №6. - С. 143.

76. Погорелова, Т.Н., Орлов В.И., Друккер Н.А., Крукиер И.И. Молекулярные аспекты плацентарной недостаточности. Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского Университета, 1997. - 176с.

77. Погорелова Т.Н., Друккер Н.А., Длужевская Т.С., Крукиер И.И. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма при плацентарной недостаточности // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1998. -№3.-С. 18-21.

78. Попова В.А., Афонин А.А., Кожин А.А., Ширинг В.А., Галкина Г.А., Прядко Л.И. Скрининг йоддефицитных заболеваний у детей Ростовской области (информационный бюллетень). Ростов-на-Дону, 2000. - 16с.

79. Потемкин В.В. Эндемический и простой нетоксический зоб // Росс. мед. журн. 2001. - №6. - С. 47 - 48.

80. Потин В.В, Воробьева О.А. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции // Пробл. эндокринол. 1993. - Т.39, №4. - С. 58 - 62.

81. Провоторов В.М, Грекова Т.И, Будневский А.В. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология // Росс. мед. журн. 2002. - №5. - С. 30-33.

82. Радзинский В.Е, Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе // Акуш. и гин. 1999. - №1. - С. 11 - 16.

83. Рачев Р.Р, Ещенко Н.Д. Тиреоидные гормоны и субклеточные структуры М.: Медицина, 1975. - 294 с.

84. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1984. -336с, ил.

85. Савельева Г.М, Федорова М.В, Клименко П.А, Сичинова Л.Г. Плацентарная недостаточность М.: Медицина, 1991. - 272с.

86. Савельева Г.М, Шалина Р.И. Современные проблемы патогенеза, терапии и профилактики гестозов // Акуш. и гин. -1998. №5. -С. 42-45.

87. Сапрунова В.Б, Казмирчук С.А, Тоныпин А.А, Бакаева Л.Е, Ягужинский Л.С. Индуцирование апоптоза в миокарде крыс в условиях гипоксии // Биохимия 2002. - Т. 67, №2.- С. 293 - 302.

88. Свириденко Н.Ю, Мельниченко Г.А. Эпидемиология, мониторинг и профилактика заболеваний, обусловленных дефицитом йода // Рус. мед журнал. 1999. - Т.7, №12. - С. 42 - 45.

89. Серов В.Н, Салов И.А, Бурлев В.А, Маринушкин Д.Н. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки // Рос. вестн. акуш.-гин. -2001. -Т.1, №1.-С. 15 18.

90. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в системе репродукции человека // Акуш. и гин. 1989. - №4. - С. 6 - 10.

91. Софронова JI.B, Корюкина И.П, Вдовина Г.П, Файнбург Г.З, Рожкова Н.Б. Йодурия показатель тяжести йодного дефицита в экологически неблагополучном районе // Рос. педиатр, журн. - 2001. - №1. - С. 23 - 26.

92. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология (прблемы фармакотерапии) / АМН. СССР. М.: Медицина, 1983. - 288с, ил.

93. Степанов С.А, Тупикина Е.Б. Гистофункциональное состояние щитовидной железы при беременности и у потомства в условиях экспериментального режима потребления йода // Арх. патол. -1997. -Т.59,№5. -С. 39-44.

94. Страйер JI. Биохимия: В 3-х Т. Пер. с англ. М.: Мир, 1985. -Т.2. - 312с, ил.

95. Суплотова JI.A, Губина В.В, Карнаухова Ю.Б, Кретинина JI.H, Бояринова И.В, Герасимов Г.А. Скрининг врожденного гипотиреоза как дополнительный метод изучения эпидемиологии йоддефицитных заболеваний // Пробл. эндокринол. 1998. - Т.44, №1. -С.27 - 32.

96. Теппермен Дж, Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.: Мир, 1989. - 656с, ил.

97. Терещенко И.В, Голдырева Т.П., Сандакова Е.А. Вегетативные нарушения при эндемическом зобе // Клин. мед. 2002. -№3.-С. 52-57.

98. Туракулов Я.Х, Саатов Т.С, Гулямова Ф.Я, Яковлева Н.Н. Мембранная рецепция тиреоидных гормонов // Биохимия 1991. - Т. 56, Вып. 5 - С. 839 - 845.

99. Уайт А, Хендлер Ф, Смит Э, Хилл Р, Лемон И. Основы биохимии. В 3-х томах. М.: Мир, 1981. - Т.З. - 726с, ил.

100. Фадеев В.В, Мельниченко Г.А. Йоддефицитные заболевания и беременность // Рус. мед. журнал 1999. - Т.7, №18 - С. 866 - 870.

101. Фадеев В.В, Мельниченко Г.А. Йоддефицитные заболевания и беременность // Тиронет 2000. - № 1. - С. 17-21.

102. Фадеев В.В, Лесникова С.В. Йоддефицитные заболевания и беременность // Гинекология 2001. - Т. 3, №5.-С.34-39.

103. Хаер Ф. Проблема полной ликвидации йоддефицитных заболеваний // Тиронет 2000. - №4. - С. 3 - 7.

104. Хмельницкий О.К, Иванова А.Ю, Евсюкова И.И. Клинические аспекты морфологического исследования щитовидной железы плодов и новорожденных по секционным материалам Санкт-Петербурга // Журнал акушерства и женских болезней 2001. - T.XLX, №2. - С. 72 - 75.

105. Хьюз Р. Гликопротеины. М.: Мир, 1985. - 140 с.

106. Цветкова И.В, Козина А.Б. Модификация метода определения нейраминовой кислоты в тканях // Лаб. дело 1966. - №7. -С. 409-411.

107. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека -Новосибирск: Наука, 1980.- 184с.

108. Цыб А.Ф, Розиев Р.А, Гончарова А.Я, Григорьев А.Н, Скворцов В.Г, Бозаджиев Л.Л. Подгорниченко В.К, Томчани О.В. Функциональная пригодность йодказеина для профилактики йодной недостаточности // Вестн. РАМН 2001. - №6. - С. 17 - 21.

109. Чернуха Г.Е, Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы (клиническая лекция) // Пробл. репрод. 1996. -№2.-С. 8-13.

110. Чобитько В.Г, Солун М.Н. Заболевания щитовидной железы и беременность // Тер. арх. 1994. - Т.66, №10. - С. 52 - 55.

111. Шахтарин В.В, Петрова Г.А, Чекин С.Ю. Симакова Г.М. Новые подходы к количественной оценке метаболизма трийодтиронина в организме // Пробл. эндокринол. 2000. - Т.46, №1. - С. 34 - 37.

112. Щестопалов А.В, Микашинович З.И, Борисенко О.В, Ставиский И.М. Апоптотические процессы и' механизмы их регуляции вформировании и функционировании плаценты // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. 2003. - №2. - С. 70 - 82.

113. Шехтман М.М., Бархатова Т.П. Заболевания внутренних органов и беременность. М.: Медицина, 1982. - 270с.

114. Шилин Д.Е. Профилактика дефицита йода у беременной, плода, новорожденного // Гинекология 2000. - Т.2, №6. - С. 173 - 180.

115. Ширяева Т., Князев Ю. Гормональные факторы и задержка внутриутробного развития // Врач 1998. - №5. - С. 22 - 24.

116. Щеплягина JI.A., Нестеренко О.С., Курмачева Н.А. Тиреоидная патология: беременность и состояние здоровья детей // Рос. педиатр, журнал. 2001. - № 2. - С. 38 - 40.

117. Щитовидная железа. Фундаментальные исследования / Под ред. А.И. Кубарко и S. Yamashita Минск-Нагасаки, 1998. - 368 с.

118. Эмерсон Ч.Х. Нарушение функции щитовидной железы при беременности и после родов / В кн.: Болезни щитовидной железы Пер. с англ. / Под ред. Л.И. Бравермана М.: Медицина, 2000. - С. 347 - 358.

119. Ярыгин Н.Е., Кораблев А.В. Значение программированной гибели эндотелия в построении внутриорганного кровеносного русла в эмбриогенезе человека // Арх. патол. 1995. - Т.57, №6. - С. 39 - 44.

120. Abramov Y., Barak V., Nisman В., Schenker J.G. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. 1995. - V.67. - P. 261 -265.

121. Aghnini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E. The spectrum of thyroid disordes in iodine-deficient community: the Pescopagano survey // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - V.84, №2. - P. 561-566.

122. Ahmed A., Kilby M.D. Intrauterine growth restriction: placental hypoxia and hyperoxia // Lancet 1997. - V.350. - P. 826 - 827.

123. Antczak M., Van Blerkom J., Clark A. A novel mechanism of vascular endothelial growth factor, leptin and transforming growth factor-beta 2 sequestration in a subpopulation of human ovarian follicle cells // Hum. Reprod. 1997. - V.10.-P. 2226 - 2234.

124. Anthony R.V., Limesand S.W., Jeckel K.M. Transcriptional regulation in the placenta during normal and compromised fetal growth // Biochem. Soc. Trans. 2001. - № 29. - P.42 - 48.

125. Ashino F.H., Takano Y., Oikawa T. Medroxyprogesterone acetate, an anti-cancer, and anti-angiogenic steroid inhibits the plasminogen activator in bovine endothelial cells // Int. J. Cancer 1989. - Y.44. - P. 859 - 864.

126. Athannassiades A., Hamilton G.S., Lala P.K. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasivness in human extravillous trophoblast // Biol. Reprod. 1998a. - V.59. - P. 643 -654.

127. Athannassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillious trophoblast proliferation, migration and invasiveness // Placenta 1998b. - V.19, №7. - P. 465 - 473.

128. Atkinson D.E., Robinson N.R., Sibley C.P. Development of passive permeability characteristics of rat placenta during the last third of gestation // Atner. J. Physiol. 1991. - V.261, №62. - P. 1461 - 1464.

129. Bajoria R., Sooranna S.R., Ward S., Hancock M Placenta as a link between amino acids, insulin IGF axis, and low birth weight: evidence from twin studies // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V.87, №1. - P. 308-315.

130. Barid A., Esch F., Mormede P. Molecular characterization of fibroblast growth factor: distribution and biological activities in various tissues // Recent. Prog. Horm. Res. 1989. - V.42. - P. 123 - 205.

131. Barillari G., Albonici L., Franzese O. The basic residues of placenta growth factor type 2 retrieve sequestered angiogenic factors into asolube form Implications for tumor angiogenesis // Ann. J. Pathol. - 1998. -Y.152, №5. - P. 1161-1166.

132. Baserga R. The biology of cell reproduction. Cambridge (MA): Harvard University Press., 1985. - P. 46-58.

133. Beckett G.J., Arthur J.R. The iodothyronine deiodinases and 5'-deiodination // Bailliere Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - V. 8. - P. 285 -304.

134. Bennett В., Solar G., Yuan J. A role for leptin and its cognate receptor in haematopoiesis // Curr. Biol. 1996. - V.6. - P. 1170 - 1180.

135. Berghout A., Wiersinga W.M. Thyroid size and thyroid function during pregnancy. In: Stanbury J.B., Delange F., Dunn J.T., Pandav C.S., eds. Iodine in pregnancy. Delhi: Oxford University Press, 1998.-P. 35-53.

136. Berkman R.A., Merril M.J., Reinhold W.C. Expression of the vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor gene in central nervous system neoplasms // J. Clin. Invest. 1993. - V.91. - P. 153 - 159.

137. Berse В., Brown L.F.,-Van De Water Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors // Mol. Biol. Cell. 1992. - V.3. - P. 211 -220.

138. Bischof P., Meisser A., Campana A. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion // J. Reprod. Fertil 2000. - V.55, Suppl. - P. 65-71.

139. Bleichrodt N., Born M.P. A metaanalysis of reserch on iodine and its relationship to cognitive development. // In: Stanbury J.B., ed. The demaged of iodine deficiency. New York: Cognizant Communication Corporation, 1994.-P. 195-200.

140. Boggess K.A., Greig P.C., Murtha A.P. Maternal serum granulocyte-colony stimulating factor in preterm birth with subclinical choriamniotis // J. Reprod. Immunol. 1997. - V.33, №1. - P. 45 - 52.

141. Bossman H.B. Red cell hydrolises. III. Neuraminidase activity in isolated human erythrocyte plasma membrane // Vox. Saqinis. -1974. V. 26. -P. 497-512.

142. Brown R, Larsen P.R. Thyroid gland development and disease in pregnancy and childhood // In: Degroot L, Henneman G, Larsen P.R.: The thyroid and its disease Churchill Livingstone, Inc., 1996. - P. 612 - 644.

143. Bruckner-Davis F., Skarulis M.C, Pikus A, Ishizawar D, Mastroianni M.A, Koby M, Weintaub B.D. Prevalence and mechanisms of hearing loss in patients with resistance to thyroid hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - V.81. - P. 2768 - 2772.

144. Burrow G.N, Fisher D.A, Larsen P.R. Maternal and fetal thyroid function // N. Engl. Med. 1994. - V. 331. - P. 1072 - 1078.

145. Bush M.R, Mele J.M, Couchman G.M, Walmer D.K. Evidence of yuxtacrine signaling for transforming growth factor-a in human endometrium // Biol. Reprod. 1998. - V.59. - P. 1522 - 1529.

146. Cao Y.H, Lindel P, Shima D. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor, vascular endothelial growth factor // J. Clin. Invest. 1996. - V. 11. - P. 2507 - 2511.

147. Chan S, Kilby M.D. Thyroid hormone and central nervous system development // J. Endocrinol. 2000. - V. 165. - P. 1 - 8.

148. Chocair M.M, Philips T.J. What is new in clinical reserch in wound healing // Dermat. Clin. 1997. - V.l5. - P. 45 - 58.

149. Christine A, Boocock D. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors fit and KDR in ovarian carcinoma // J. Nat. Cancer Institute 1995. - V.87, №7. - P.506 - 516.

150. Clark D.E, Charnock-Jones D.S. Placental angiogenesis: the role of the VEGF family of proteins // Angiogenesis 1998. - V.2, № 4. - P. 309 -318.

151. Cordon-Cordo C, Vlodavsky I, Haimovitz-Friedman A, Hicklin D, Fuks Z. Expression of basic fibroblast growth factor in normal human tissues // Lab. Invest. 1990. - V.63. - P. 832 - 840.

152. Croteau W, Whittemore L, Schneider M.J, Germain D.L.St. Cloning and expression of a cDNA for a mammalian type III iodothyronine deiodinase // The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. 1995. - V. 270, №28. - P. 16569 - 16575.

153. Dai G, Levy O, Carrasco N.Cloning and Characterization of thyroid iodid transporter // Natur. 1996. - V.379. - P. 458 - 460.

154. Danforth E. Jr., Burger A. The role of thyroid hormones in the control of energy expenditure // Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - V. 13. - P. 246-250.

155. Daughaday W.H, Rotwein P. Insulin-like growth factors I and II. Peptide messenger ribonucleic acid and gene structures, serum and tissue concentrations // Endocr. Rev. 1989. - V.10, №1. - P. 68 - 91.

156. Delange F. Requirements of iodine in humans // In: Delange F, Dunn J.T, Glinoer D, eds. Iodine deficiency in Europe. A continuing concern. -New York: Plenum Press, 1993. P. 5 - 13.

157. Delange F.M, Ermans A.-M. Iodine deficiency // In: Braverman L.E, Utiger R.D, eds. Werner and Ingbar's the thyroid. A fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. - P. 296 - 316.

158. Delange F. Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and of its control // Thyroid 1998. -V.8.-P. 1185-1192.

159. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain demage // Postgrad. Med. J. 2001. - V. 77, April. - P. 217 - 220.

160. Dhara S, Lalitkumar P.G.L, Sengupta J, Chosh D. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factor I and at the primery implantation site in the Rhesus monkey // Mol. Hum. Reprod. 2001. -V.7.- P. 365-371.

161. Dicke J.M, Varges D. Neutral amino acid uptake by microvillous and basal plasma membrane vesicles from appropriate and small-for-gestational age human pregnancies // J. Maternal Fetal Med. 1994. - V. 3, № 6.-P. 246-250.

162. Dunn J.T, Delange F. Damaged reproduction: the most important concequence of iodine deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - V.86, №6. - P. 2360-2363.

163. Glinoer D, Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, Steirteghem A, Kinthaert J, Lejeune B. Regulation of maternal thyroid during pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - V.71, № 2. - P. 276 - 287.

164. Glinoer D, Delange F, Laboureur I, Nayer P, Lejeune B, Kinthaert J, Bourdoux P. Maternal and neonatal thyroid function at birth in an area of marginally low iodine intake // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992a. -V.75.-P. 800-805.

165. Glinoer D, Lemone M, Bourdoux P., DeNayer P, DeLange F, Kinthaert J, Lejeune B. Partial reversibility during late postpartum of thyroidabnormalities associated with pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1992b. V.74. - P. 453 - 457.

166. Glinoer D. Thyroid dysfunction in the pregnant patient // In: Degroot L., Henneman G., Larsen P.R.: The thyroid and its disease Churchill Livingstone, Inc., 1996. - P. 519 - 540.

167. Glinoer D. Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency // Clinical Obstetrics & Gynecology 1997a. - V. 40, № 1. - P. 102 - 116.

168. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology // Endocr. Rev. 1997b. -V. 18, № 3. - P. 404-433.

169. Glinoer D. What happens to the normal thyroid during pregnancy? // Thyroid 1999. - V.9, № 7. - P. 631 - 635.

170. Glinoer D., Delange F. The potential repercussions of maternal, fetal, and neonatal hypothyroxinemia on the progeny // Thyroid 2000. - V. 10.-P. 871-877.

171. Hadcock J.R., Malbon C.C. Regulation of receptor expression by agonists: transcriptional and post-transcriptional control. // Trends Neurosci. -1991.-V.14.-P. 242-247.

172. Hahn Т., Barth S., Graf R., Engelmann M., Beslagic D., Reul J.M.H.M., Holsboer F., Dohr G., Desoye G. Placental glucose transporter expression in regulated by glucocorticoids // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. V.84, № 4. - P. 1445 - 1452.

173. Hill D.J., Petrik J., Avany F. Growth factors and the regulation of fetal growth // Obstet. Gynecol. 1998. - V.92, №2. - P. 179 - 183.

174. Jackson D., Volpert O.V., Bouck N. Stimulation and inhibition of angiogenesis by placental proliferin and proliferinrelated protein // Science -1994. V.266. - P. 1581 - 1584.

175. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture // Anat. Embryol. (Berl.) 1998. -V.198, №2. - P. 133-139.

176. Kaplan M.M., McCann U.D., Yaskoski K.A., Larsen P.R., Leonard J.L. Anatomical distribution of phenolic and tyrosyl ring iodothyronine deiodinases in the nervous system of normal and hypothyroid rats//Endocrinology- 1981. V.109.-P. 397-402.

177. Kaplan M.M., Shaw E.A. Type II iodothyronine 5'-deiodination by human and rat placenta in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - V.59. -P. 253-257.

178. Kauma S.W. Cytokines in implantation // J. Reprod. Fertil. -2000. V.55, Suppl. - P. 31 - 42.

179. Khaliq A., Li X.F., Shams M., Sisi P., Acevedo A. Localisation of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta // Growth Factors -1996.-V.13.-P. 243-250.

180. Kim C.H., Chae H.D., Cheon Y.P. The effect of epidermal growth factor on the preimplantation development, implantation and its receptor expression in mouse embryos // J. Obstet. Gynaecol. Res. 1999. - V.25, №2. -P. 87-93.

181. Klein R.Z., Carlton EX., Faix J.D. Thyroid function in very low birth weight in fants // Clin. Endocrinol.(Oxf)- 1997. V.47. - P. 411 - 417.

182. Knudsen N., Bilow I., Juirgensen Т., Perrild H., Ovesen L., Laurberg P. Serum Tg a sensitive marker of thyroid abnormalities and iodine deficiency in epidemiological studies // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. -V.86, № 8. - P. 3599- 3603.

183. Kobuke L., Specker J.L., Bern H.A. Thyroxine content of eggs and larvae of coho salmon. Oncorhynchus kisutch // The Journal of Experimental Zoology 1987. - V. 242.-P.,89-91.

184. Koga K., Osuga Y., Tsutsumi O. Increased concentrations of soluble tumour necrosis factor receptor (sTNFR) I and II in peritoneal fluid from women with endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2000. - V.6. - P. 229 -233.

185. Kohn L.D., Aloij S.M., Tombaccini D. The thyrotropin receptor. In: Litwack G. (ed) Biochemical Actions of Hormones. Orlando, Florida, academic Press., 1985. - V.14.-P. 107-112.

186. Koibuchi N., Chin W.W. Thyroid hormone action and brain development // Trends Endocrinol. Metab. 2000. - V.4. - P. 123 - 128.

187. Koopdonk-Kool J.M, Vijlder J.J.M, Veenboer C.J.M, Ris-Stalpers С, Kok J.H, Vulsma T, Boer K, Visser T.J. Type II and type III deiodinase activity in human plasenta as a function of gestational age // J. Clin.

188. Endocrinol. Metab. 1996. - V.81, № 6. - P. 2154 - 2158.

189. Koutras D.A. Circulating iodide concentrations during and after pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000a. - V.85. - P. 1345- 1355.

190. Kung A.W.C, Chau M.T, Lao T.T., Tam S.C.F, Low L.C.K. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. V.87, № 3. - P. 1010 -1014.

191. Kurz H, Wilting J, Sandau K. Automated evaluotion of angiogenic effects mrdiated by VEGF and PLGF homo- and heterodimers // Microvasc. Res. 1998. - V.55, №1. -P. 92 - 102.

192. Lala P.K, Lysiak J.J. Autocrine-paracrine regulation of human placental growth and invasion by locally active growth factors (Ed. Kurpisz

193. M, Fernandes N.) // Immunol. Hum. Reprod. 1995. - P. 235 - 249.

194. LaFranchi S. Congenital Hypothyroidism: etiologies, diagnosis and management // Thyroid 1999. - V. 9. - P. 735 - 740.

195. Lazarus J.H. Thyroid hormones and neurodevelopment // Clin. Endocrinol. 1999. - V.52. - P. 147 - 148.

196. Lennard S.N, Stewart F, Allen W.R. Transforming growth factor beta 1 expression in the endometrium of the mare during placentation // Mol. Reprod. Dev. 1995. - V. 42, № 2. - P. 131 - 140.

197. Lennard S.N, Gerstenberg C, Allen W.R. Expression of epidermal growth factor and its receptor in equine placental tissues // J. Reprod. Fertil. 1998. - V.l 12, №1. - P. 49 - 57.

198. Li R.H, Zhuang L.Z, Hum U.Z. The Effects of growth factor on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation // Reprod. 1997. -V.l 2, №4. - P. 830 r 834.

199. Liberman C.S, Pino S.C, Fang S.L, Braverman L.E, Emerson C.H. Circulating iodide concentrations during and after pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - V.83, № 10. - P. 3545 - 3549.

200. Liu R.-T, Suzuki S, Miyamoto T, Takeda T, Ozata M, DeGroot L. The dominant negative effect of thyroid hormone receptor splising variant element // Mol. Endocrinol. 1995. - V.9. - P. 86 - 95.

201. Lowry O.H, Rosebrough N.J, Farr A.L, Rasedall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193. -P. 265-275.

202. Luo X, Xu J, Chegini N. The expression of smads in human endometrium and regulation and induction of endometrial epithelial and stromal cells by transforming growth factor-Я // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. V.88, № 10. - P. 4967 - 4976.

203. Maruo T, Matsuo H, Mochizuki M. Thyroid hormone as biological amplifier of differentiated trophoblast function in early pregnancy // Acta Endocrinol. (Copenh.) 1991. - V. 125. - P. 58 - 66.

204. Massague J. Transforming growth factor-p family // Airnu. Rev. Cell Biol. 1990. - V.6. - P. 597 - 641.

205. Matsuo H, Maruo T, Murata K, Mochizuki M. Human trophoblasts produce EGF in synergy with thyroid hormone // Acta Endocrinol. (Copenh.) 1993. - V.l28. - P. 225 - 229.

206. Mattison D.R. Risk assessment for developmental toxicity: airborne occupational exposure to ethanol and iodine // Risk -1991. V.2. - P. 227 - 243.

207. McKay I.A, Leigf I.M. Epidermal cytokines and their roles in cutaneous wound hearing // Br. J. Dermatol. 1991. - V.l24. - P. 513 - 518.

208. McNamara D, Beauregard G, Nguyen H.V. Neuraminidase activity in human placenta // Biochem. J. 1982. -V. 205. - P. 345 - 351.

209. Medeiros-Neto G, Stanbury J.B. Inherited disorders in the thyroid sistem CRC, Boca Raton, 1994. - P. 139 - 159.

210. Montoro M;N. Management of hypothyroidism during pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. 1997. - V. 40. - P. 65 - 80.

211. Motomura K, Brent G.A. Thyrotoxicosis mechanisms of thyroid hormone action // Endocrinology and metabolism clinics 1998. - V. 27, № 1. -P. 3- 18.

212. Murakami M, Araki O, Morimura Т., Hosoi Y, Mizuma H, Yamada M, Kurihara H, Ishiuchi S, Tamura M, Sasaki T, Mori M. Expression of type II iodothyronine deiodinase in brain tumors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V.85, № 11. - P. 4403 - 4406.

213. Nishii H, Ashitaka Y, Maruo M, Mochizuki M. Studies on the nuclear 3,5,3'-triido-1 -thyronine binding sites in cytotrophoblast // Endocrinol, Jpn. 1989. - V. 36. - P. 891 - 898.

214. Nohr S.B, Laurberg P. Opposite variations in maternal and neonatal thyroid function induced by iodine supplementation during pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000a. - V.85, № 2. - P. 623 - 627.

215. Odeblad E. The discovery of different types of cervical mucus and the billings ovulation method // Bulletin of the Ovulation Method Research and Reference Centre of Australia 1993. - V. 21, № 3. - P. 3 - 35.

216. Ogura Y, Takakura N, Yoshida H, Nishikawa S. essential role of platelet-derived growth factor receptor Alpha in the development of the intraplacental yolk sac sinus of Duval in mouse placenta // Biol. Reprod. -1998. V.58, №1. - P. 65-72.

217. Oppenheimer J.H., Schwartz H.L. Molecular basis of thyroid hormone dependent brain development I I Endocr. Rev. - 1997. - V. 18. - P. 462-475.

218. Paria B.C., Ma W., Tan J. Cellular and molecular responses of the uterus to embryo implantation can be elicited by locally applied growth factors // Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001. - V.98, №3. - P. 1047 - 1052.

219. Petrick P., Weintraub B.D. Impropriate secretion of TSH. In: Krieger D., Bardin W. (ed.) Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, Philadelphia., B.C. Decker, 1985. P. 185 - 198.

220. Piva M., Flieger O., Rider V. Growth factor control of cultured rat uterine stromal cell proliferation is progesterone dependent // Biol. Reprod. -1996.-V.55.-P. 1333- 1342.

221. Rabinovici J., Dandekar P., Angle M. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) levels in follicular fluid from human preovulatory follicles: correlation with serum IGF-I levels // Fertil. Steril. 1990. - V.54. - P. 428 - 433.

222. Rees M.C., Bicknell R. Angiogenesis in the endometrium // Angiogenesis 1998. - V.2, № 1. - P. 29 - 35.

223. Roe M.T., Anderson P.C., Dunn A.D., Dunn J.T. The hormonogenic sites of turtle thyroglobulin and their homology with those of mammals // Endocrinology 1998. - V.124. - P. 1327 - 1332.

224. Ross R. Inflammation, cell proliferation and connective tissue formation in wound repair // In: Humt Т.К., ed. Wound Healing and Wound Infection: Theory and Surgical Practice. New York: Appleton-Century-Crofts, 1980.-P. 1-8.

225. Roti E., Braverman L.E., Fang S.L., Alex S., Emerson C.H. Ontogenesis of placental inner ring thyroxine deiodinase and amniotic fluid 3,3',5'-triiodothyronine concentration in the rat // Endocrinology 1982. - V. 111.-P. 959-963.

226. Schauer R., Reuter G. The foundation of the biological property of sialic acids // Ganylosides and Modul. Neuron., Funct. Proc. NATO Adv. Res. Workshop, Stuttgart, Oct. 20-24,1986. Berlin et al., 1987. - P. 17 - 35.

227. Sharkey A. Cytokines and implantation // Rev. Reprod. 1998. -V.3,№l.-P. 52-61.

228. Sheets E.E., Yeh J. The role of apoptosis in gynaecological malignancies // Ann. Med. 1997. - P.121 - 216.

229. Shore V.N, Wang T.N., Wang T.L., Torry R.G., Caudle M.R, Torry D.S. Vascular endotelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast // Placenta 1997. - V.18. - P. 657 -669.

230. Smalldridge R.C. Postpartum thyroid disease: a model of immunologic dysfunction // Clin. Appl. Immunol. Rev. 2000. - V. 1. - P. 89 -103.

231. Smalldridge R.C, Ladenson P.W. Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal health // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. r V.86, №6. -P. 2349-2353.

232. Smyth P.P.A, Heserthon A.M.T., Smith D.F., Radcliff M., O'Herlihy C. Maternal iodine status and thyroid volume during pregnancy:correlation with neonatal iodine intake // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -V.82, № 9. - P. 2840-2843.

233. Stanbury J.B. The damaged brain of iodine deficiency // New York: Cognizant Communication Corporation, 1994. P. 182 - 186.

234. Stewart E.A., Nowak R.A. Leiomyoted bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era // Hum. Reprod. Update 1996. -№2. - P. 295-306.

235. Taga M., Suginami H. Cell adhesion and reproduction // Horm. Res. 1998. - V.50. - P. 2 - 6.

236. Tioutiounnik V.E., Ordzhonikidze N.V., Zaidieva Z.S., Kravchenko N.F. Placental deficiency treatment in patients with herpes virus infection // Ivth Baltic Sea Congress on Obstetrics and Gynecology. 12-15 May. St.-Petersburg, 1999. P. 163.

237. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - V.179. - P. 1539 - 1544.

238. Vermiglio F., LoPresti V.P., Castagna M.G. Increased risk of maternal thyroid failure with pregnancy progression in an iodine deficient area with major iodine deficiency disorders // Thyroid 1999. - V.9. - P. 19 - 24.

239. Versloot P.M, Schroder J.P.-Van Der Elst, Van Der Heide D, Boogerd L. Effects of marginal iodine deficiency during pregnancy: iodide uptake by the maternal and fetal thyroid // Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. -1997. V.273, №6. - P. 1121 - 1126.

240. Visser A, Emmeld P. Studies on plasma membranes. XX. Sialidase in hepatic plasma membranes // J. Membrane Biol. 1973. - V. 14. -P. 73 - 84.

241. Vulsma T, Kok J.H. Prematurity Associated Neurologic and Developmental Abnormalities and Neonatal Thyroid Function // N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 334. - P. 857 - 858.

242. Vuorela P, Hatva E, Lymboyssaki A, Kaipainen A, Joukov V, Persico M.G, Alitalo K, Halmesmaki E. Expression of vascular endothelial growth factor in human placenta // Biol. Reprod. 1997. - V.56. - P. 489 -494.

243. Wahl S.M. Transforming growth factor beta (TGF-(3) in inflammation: a cause and a cure // J. Clin. Immunol. 1993. - V.12. - P. 61 -84.

244. Wallenburg H.C. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches // Triangle 1990. - V.29, №4. - P. 326 - 356.

245. Warren L. The thiobarbituric acyd assay of sialic acids // J. Biol. Chem. -1959. V. 234, № 8. - P. 1971 - 1975.

246. WHO, UNICEF and ICCIDD Progress towards the elimination of iodine deficiency disordes (IDD) Geneva: WHO, 1999.

247. Xue-Yi C, Xin-Min J, Zhi-Hong D, Murdon A.R. Timing of vulnerability of the brain to iodine deficiency in endemic cretinism // N. Engl. J. Med. 1994. -V. 221.-P. 1739- 1744.

248. Yamamoto T, Amino N, Tanizawa O. Longitudinal study of serum thyroid hormones chorionic gonadotrophs and thyrotrophs during andafter normal pregnancy // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1979. - V. 10. - P. 459 -468.

Информация о работе

Донченко, Лидия Анатольевна
кандидата биологических наук
Ростов-на-Дону, 2004
ВАК 03.00.04

Диссертация

Биохимические особенности плацентарного гомеостаза у женщин в условиях йодного дефицита - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы