Антенатальные стрессы различной этиологии: влияние на беременных крыс и их потомство

Трофимова, Лидия Константиновна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Антенатальные стрессы различной этиологии: влияние на беременных крыс и их потомство
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Антенатальные стрессы различной этиологии: влияние на беременных крыс и их потомство"

I п п

1 ''

На правах рукописи

ТРОФИМОВА Лидия Константиновна

АНТЕНАТАЛЬНЫЕ СТРЕССЫ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ: ВЛИЯНИЕ НА БЕРЕМЕННЫХ КРЫС И ИХ ПОТОМСТВО

специальность 03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА 2009

1484

003481484

Работа выполнена на кафедре физиологии человека и живота биологического факультета Московского государственного университета i M.B, Ломоносова (заведующий кафедрой - профессор A.A. Каменский).

Научный руководитель:

доктор биологических наук профессор Соколова Наталия Александровна Официальные оппоненты:

доктор биологических наук профессор Кошелев Владимир Борисович кандидат биологических наук доцент Лихачев Юрий Валентинович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский универси! Росздрава

Защита состоится 23 ноября 2009 г. в 15 ч 30 мин на заседав диссертационного совета Д 501.001.93 биологического факультета МГУ ] М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Воробьевы горы, биологичеа факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, ауд. М-1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факульте

МГУ.

Автореферат разослан 23 октября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Б.А. Умарова

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Мощное техногенное развитие современной цивилизации в последние 1есколько десятков лет привело к появлению огромного разнообразия новых шешних факторов воздействия на человеческий организм. В сочетании с )бщим ускорением темпа жизни нынешняя «среда обитания» человека эасполагает к появлению множества стрессорных ситуаций, способных отразиться, в том числе, на состоянии здоровья индивида. Такая угроза сохраняется на всех этапах онтогенеза, включая внутриутробный период. Змешательство неблагоприятных внешних факторов на этом этапе способно сменить программу становления тех или иных функций, что в итоге скажется т состоянии психического и физического здоровья в постнатальном периоде, на способности адаптироваться к изменениям внешних условий, на социальных сторонах жизни.

По современным статистическим данным осложнения течения беременности и родов наблюдаются в более чем 90% случаев, а внутриутробная патология плода встречается в 86 % случаев. Более 25% детей уже в первый год жизни страдают теми или иными нарушениями физического и нервно-психического развития, общая заболеваемость новорождённых увеличилась за последние 15-20 лет в 4-5 раз (Серов 2003; Чембарцева 2004). Не последнюю роль в этом играют стрессы, пережитые матерью во время беременности. Имеется множество литературных данных, позволяющих проследить отголоски спровоцированных внешними воздействиями нарушений раннего развития вплоть до пожилого возраста (Barker, Osmond et al. 1989; Lau and Rogers 2004; besage, Del-Favero et al. 2004; De Blasio, Dodic et al. 2007).

Описанная ситуация требует поисков решения проблемы, начать которые необходимо с выяснения возможных механизмов изменения программы развития под воздействием внешних влияний.

Ранее в нашей исследовательской группе было показано наличие отклонений в развитии сердечнососудистой и нервной системы у потомства крыс, подвергнутых острому гипоксическому стрессу в начале беременности (период раннего органогенеза). Такой стресс приводил к истощению ресурсов организма и представлял собой явную угрозу жизненным функциям (Граф, Маклакова и др. 2006; Граф, Маслова и др. 2007). К более мягкому и значительно чаще встречающемуся гипоксическому стрессорному воздействию можно отнести прерывистый тип гипоксии, сопровождающий такие распространённые патологические состояния, как апноэ во время сна и некоторые заболевания дыхательной системы (лёгочный фиброз, астма). Также частым явлением в повседневной жизни оказывается эмоциональный стресс, не связанный с непосредственными воздействиями внешних факторов, но сопровождающийся развитием полноценной стрессорной реакции. Эмоциональный стресс может играть роль дополнительного компонента при

других видах стресса, в частности при гипоксических стрессах разно) этиологии.

В связи с этим большой интерес представляет сравнение постиатальны: последствий антенатальных стрессов, спровоцированных факторами различно] природы.

Цели и задачи исследования.

1. Сопоставить влияние на небеременных самок крыс и крыс на 9-11 дне беременности (период раннего органогенеза) 3-х видов стрессорны: воздействий (острой гипобарической гипоксии, прерывистой нормобарическо] гипоксии и иммобилизации) по ряду показателей, регистрируемых через суш после воздействия (поведенческая активность, вегетативный баланс, параметрь функционирования некоторых систем, принимающих участие в развита] стрессорной реакции).

2. Исследовать влияние антенатальных стрессорных воздействш периода раннего органогенеза на постнатальное развитие потомства по ряд; показателей, регистрируемых на протяжении первых двух месяце) постнатальной жизни (морфометрические параметры, поведенческа) активность, вегетативный баланс, параметры функционирования некоторы: систем, принимающих участие в развитии стрессорной реакции).

Научная новизна и практическая значимость работы.

Впервые проведено сравнение спровоцированных различными стрессорами последствий для организма беременной в период раннего органогенеза. Выявлены различия в постстрессорных последствиях острой гипобарической гипоксии, прерывистой нормобарической гипоксии и иммобилизации (эмоционального стресса) для организма беременных и небеременных самок крыс.

Показано, что воздействие стрессов даже на столь ранних сроках беременности, как период раннего органогенеза, ведёт к отклонениям в развитии потомства, наблюдаемым вплоть до постпубертатного периода жизни. Впервые проведено сравнение последствий нескольких типов стрессорных воздействий, действующих в указанный срок антенатального развития. Выявлены различия и сходство в спектрах последствий влияний разных стрессоров. Полученные результаты могут помочь в диагностике спровоцированных антенатальными стрессами отклонений развития, а также в поисках путей профилактики и коррекции возникающих отклонений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Острая гипобарическая гипоксия, прерывистая нормобарическая гипоксия и эмоциональный стресс (иммобилизация), действующие на беременных крыс в период раннего органогенеза, привели к изменению поведения, вариабельности сердечного ритма и изменению уровня кортикостерона в раннем постстрессорном периоде (через сутки после

воздействия). Более выраженные последствия наблюдались после острой гипобарической гипоксии.

2. Все 3 типа антенатальных стрессов периода раннего органогенеза спровоцировали отклонения в постнатальном развитии мужского и женского потомства крыс, в ряде случаев сохранившиеся до постпубертатного периода развития. Каждый тип стресса приводил к собственному спектру отклонений, который в той или иной степени пересекался со спектрами других стрессов. Наиболее выраженное влияние оказали острая гипобарическая гипоксия и эмоциональный стресс (иммобилизация). Наименее выраженное влияние на постнатальное развитие потомства оказала прерывистая нормобарическая гипоксия.

Апробация материалов диссертации.

Результаты диссертационной работы были представлены на XX Съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Россия, Москва, 2007), V Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Россия, Санкт-Петербург, 2007), IV Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения (Россия, Москва, 2008), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Россия, Москва, 2008), V Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Россия, Москва, 2008), the Scandinavian Physiological Society's Annual Meeting (Finland, Oulu, 2008), II Съезде физиологов СНГ (Молдова, Кишинёв, 2008), конференции «Механизмы нервных и нейроэндокринных регуляций» (Россия, Москва, 2008), XXXVI International Congress of Physiological Sciences (Japan, Kyoto, 2009) и на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ (Россия, Москва, 2009).

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 220 страницах, содержит 26 рисунков и 65 таблиц. Список литературы включает 233 источника, из которых 57 в Российских и 176 в зарубежных изданиях.

Список сокращений.

ОГГ - острая гипобарическая гипоксия; ПНГ - прерывистая нормобарическая гипоксия; ИММ - иммобилизация; ВСР - вариабельность сердечного ритма; ОП - открытое поле; НК - норковая камера; ПКЛ -приподнятый крестообразный лабиринт; ГДА - горизонтальная двигательная активность; ВДА - вертикальная двигательная активность; АОЗ -антиоксидантная защита; СОД - супероксиддисмутаза; ТБК - тиобарбитуровая кислота; ГАМК - гамма-аминомасляная кислота; ГДК -глутаматдекарбоксилаза; ГАМК-Т - ГАМК-трансаминаза.

Материалы и методы исследования.

Работа была выполнена на самках белых нелинейных крыс весом 250-300 г (п=326) и их детенышах обоих полов (самцы п=931, самки п=968).

В первой части работы исследовали последствия различных стрессорных воздействий на небеременных самок крыс и крыс на 9-10-м дне беременности. Животные распределялись на контрольные и опытные группы. В опытных группах животных, в отличие от контрольных групп, подвергали одному из 3-х видов стресса. Через сутки после моделирования стрессорных воздействий у беременных и небеременных самок контрольных и опытных групп проводили оценку поведенческой активности, вегетативного баланса и некоторых параметров систем, принимающих участие в реализации стрессорной реакции: системы антиоксидантной защиты - АОЗ, системы метаболизма гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); оценивали также уровень кортикостерона в надпочечниках и в плазме крови.

Во второй части анализировали постнатальное развитие мужского и женского потомства стрессированных во время беременности самок. Контролем служило потомство самок, не подвергавшихся стрессу. Со 2-го по 57-й дни жизни у крысят регистрировали вес (г) и рост (мм), а также время выделения ушных раковин, разъединения пальцев, прорезывания зубов и открывания глаз. На 22-й, 36-й и 57-й дни жизни проводили поведенческое тестирование. На 36-й и 57-й дни жизни оценивали вегетативный баланс по показателям стресс-индекса и индекса тонуса парасимпатической системы. На 57-й день жизни регистрировали некоторые параметры работы системы АОЗ и уровень кортикостерона в надпочечниках и плазме крови.

Моделирование стрессорных воздействий.

Для моделирования острой гипобарической гипоксии (ОГГ) животных помещали в барокамеру и за 1 минуту снижали давление до уровня, эквивалентного 5%-ному содержанию Ог. Если остановка дыхания или первый атональный вдох животного появлялся во временном интервале до 5 мин действия гипоксии, крыс относили к низкоустойчивым; высокоустойчивыми считались те животные, которые выдерживали 10 минут гипоксии.

Для моделирования прерывистой нормобарической гипоксии (ПНГ) животные помещались в герметичную камеру, в которую последовательно по 5 минут подавался воздух или смесь газов, содержащую 10.5% Ог в течение 2-х часов.

Эмоциональный стресс моделировали с помощью иммобилизации (ИММ), которую осуществляли в течение 6-ти часов в специальных пластиковых пеналах.

Во время моделирования стрессов самки находились в условиях пищевой и питьевой депривации. В качестве контроля использовали беременных и небеременных крыс, не подвергавшихся стрессу, и находившихся в тех же условиях. Для исключения сезонных влияний все измерения в контрольных и

соответствующих им опытных группах проводили в одно и то же время года. Таким образом, для каждой опытной группы имелась собственная контрольная группа.

Регистрация поведенческой активности.

Уровень локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности в первой части работы оценивали в тесте «Открытое поле» (ОП), а во второй части - в тесте «Норковая камера» (НК) (Титов и Каменский 1980; Kelley and Lang 1989). Регистрировали следующие показатели: горизонтальную двигательную активность (ГДА) по числу пройденных сегментов (в ОП) или квадратов (в Ж); вертикальную двигательную активность (ВДА) по числу вертикальных стоек; число отходов от стенок и выходов в центр поля или камеры; число обследованных норок в НК; время замирания (с). Уровень тревожности в обеих частях исследования оценивали в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (Буреш, Бурешова и др. 1991). Регистрировали: латентный период захода в тёмный отсек (с); общее время, проведённое на свету (с); число выходов на светлые лучи лабиринта; число свешиваний с тёмных отсеков и светлых лучей лабиринта; число выглядываний из тёмных отсеков; число дефекаций. Во всех случаях тестирование проводили в течение 3-х минут.

Оценка вегетативного баланса регуляции.

Вегетативный баланс регуляции оценивали с помощью показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), рассчитываемых по записям электрокардиограммы. Записи велись одновременно с тестированием в ОП (для беременных и небеременных самок) и в НК (для потомства) при помощи программы Iscope (автор - Воронцов Д.Д.). С помощью программ Spike-СЗ и Intervals (автор - Воронцов Д.Д.) рассчитывали следующие показатели ВСР:

АМо

57 —_

- стресс-индекс (SI), 2 * Мо * дх, где АМо - амплитуда моды выборки, Мо - мода выборки, ДХ - разброс выборки RR-интервалов;

- индекс тонуса парасимпатической системы, или квадратный корень из суммы разностей последовательного ряда RR-интервалов (RMSSD):

rmssd - RRi+i)2, где п - число RR-интервалов в выборке, RR, -

длительность i-ro RR-интервала.

Увеличение SI свидетельствует о смещении вегетативного баланса в сторону симпатического контура регуляции, а увеличение RMSSD - в сторону парасимпатического (Баевский, Иванов и др. 2001).

Оценка некоторых параметров работы системы АОЗ.

С помощью спектрофотометрического метода определяли активность одного из основных ферментов АОЗ - супероксиддисмутазы плазмы крови и головного мозга (СОД-подобную активность) (Сирота 1999) и регистрировали содержание в плазме крови продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой

кислотой (ТБК-активных продуктов), как показатель уровн свободнорадикальных процессов в организме (Гаврилов, Гаврилова и др. 1987)

Оценка параметров работы системы метаболизма ГАМК.

Флуорометрическим методом определяли содержание в головном мозг свободной ГАМК (Авенирова, Маслова и др. 1966) и активность фермента е синтеза - глутаматдекарбоксилазы (ГДК) (Сытинский и Кэ-цзинь 1966; Low« Robins et al. 1958). Также спектрофотометрически определяли активное! фермента деградации ГАМК - ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) (Bergmeye 1983; Коо, Parketal. 2003).

Определение уровня кортикостерона в надпочечниках и плазме кров!

Уровень кортикостерона в надпочечниках и плазме крови определял флуорометрически (Панков и Усватова 1965).

Во всех случаях взятие образцов крови и головного мозга дл биохимического анализа проводили в одно и то же время суток - с 10:00 д 12:00.

Исследования по определению параметров работы системы метаболизм ГАМК, системы АОЗ и уровня кортикостерона проводились на базе кафедр] биофизики биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова по руководством профессора E.H. Гончаренко.

Статистическая обработка результатов.

Обработку результатов осуществляли при помощи пакетов статистически программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel. При сравнении характеристи массивов данных, характеризующихся нормальным распределение!*, применяли параметрический t-критерий Стьюдента (нормальност распределения доказывали с помощью критерия Шапиро-Уилка), а также ря непараметрических критериев (Вилкоксона-Манна-Уитни и точный мето Фишера). Значимыми считали отличия при уровне достоверности p<0.0f отличия при уровне достоверности 0.05<р<0.10 рассматривали как проявлен« тенденции к отклонению от контроля. Для общей оценки локомоторно активности, ориентировочно-исследовательской активности и тревожност использовался метод расчёта интегративных индексов, позволяющий учест изменения всех поведенческих показателей, отражающих соответствующе функциональное состояние, и выразить его отклонения от контроля в вид обобщающего значения. Значения индексов варьировало от -1 до +; Положительное или отрицательное значение индекса свидетельствовало, соответственно, об усилении или ослаблении выраженности того или иного функционального состояния в опытной группе по отношению к контрольной. При значении модуля индекса менее 0.05 отклонения функционального состояния от контрольного считали пренебрежительно малым.

Результаты и их обсуждение.

Часть I. Последствия стрессов различной этиологии для небеременных и беременных крыс в период раннего органогенеза.

Результаты поведенческого тестирования представлены в табл. 1 (значения зарегистрированных показателей) и на рис. 1 (значения интегративных индексов). В группе беременных самок через сутки после обоих видов гипоксических стрессов (ОГТ и ПНГ) снижалась тревожность, что подтверждается наличием значимых отличий соответствующих показателей от контроля, а также отрицательными значениями интегративных индексов тревожности. После ОГГ, кроме этого, увеличивались локомоторная и ориентировочно-исследовательская активность. Зависимости от резистентности к острой гипоксии не было. Судя по общей частоте встречаемости изменённых показателей и абсолютному значению индексов, постстрессорные последствия для беременных самок были более выражены после острого стресса.

Действие гипоксических стрессов на небеременных самок в основном было сходно с действием на беременных. Противоположная направленность отклонений наблюдалась только у небеременных самок с низкой устойчивостью к острой гипоксии, у которых, в отличие от беременных, были подавлены локомоторная и ориентировочно-исследовательская активность. Кроме того, в той же группе самок ПНГ приводила не к снижению, а к увеличению тревожности.

0,50 0,40 0,30 0,20 0.10 0,00 -одо -0,20 -0,30 -0.40 -0,50

ОГГ ВУ

□

Беременные самки

Небеременные самки

Рисунок 1. Интегративные индексы локомоторной активности (ЛМА), ориентировочно-хледовательской активности (ОИА) и тревожности (Тр) беременных и небеременных мок крыс через сутки после соответствующего стресса по отношению к собственному >нтролю. Условные обозначения: ОГГ НУ и ВУ - группы самок, переживших острую шобарическую гипоксию, обладающие низкой и высокой устойчивостью, соответственно; НГ - группы самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ ->уппы самок, переживших иммобилизацию; # - значимые отличия от собственного штроля.

\ показатели иткрыгие пиле ирнииднщьш HJHV1 IM.U|'.1>IIItin лаипр'Ш!

Гр поведенческой ^\активности уппа с $ ВДА, п Отходы + Выходы, п Время замирания, с Количество выходов на светлые лучи, п Латентный период захода в тёмный отсек, с Время на свету, с Количество свешиваний с отсеков, п Количество дефекаций, ч Выглядывания из тёмных отсеков, п

Беременные самки Korr к НУ, N=28 55.3±4.4 11.7±1.2 3.9±0.б 17.3±4.9 0.79±0.23 0.59±0.17 27.1±4.3 0.11±0.0б 0.36±0.16 0.37±0.11

ОГГ НУ, N=29 63.8±3.7 * 12.8*1.0 5.5±0.б 9.Ш.9 1.08±0.22 1.95*0.65 34.5±4.0 0.4б±0.14 0.21±0.08 0.71±0.13

Korr к ВУ, N=22 52.6±5.4 10.1±1.3 3.5±0.8 24.5±7.0 0.61 ±0.26 0.35±0.09 23.9±5.5 0 0.22±0.17 0.33±0.14

ОГГВУ, N=12 62.U5.5 * 12.8±1.1 4.4±1.1 6.5±2.2 * 1.71 ±0.75 0.48±0.13 40.1±8.5 * 1.00±0.61: ** 0.75±0.50 0.13±0.10

Кпнг, N=23 50.5±6.0 9.1±1.2 2.2±0.4 31.6±7.0 0.73±0.24 1.24±0.27 26.3±6.0 0.09±0.06 0.27±0.13 0.73±0.17

ПНГ, N=32 46.2±4.5 7.8±0.9 2.9±0.6 28.7±5.6 1.03±0.17 0.99±0.18 42.0±5.9 * 0.21±0.07 0.52±0.21 0.90±0.17

Кимм, N=30 54.5±5.4 10.5±1.1 3.3±0.4 11.1±3.3 1.76±0.35 4.54±1.47 33.9±4.б 0.28±0.13 0.59±0.20 0.79±0.16

ИММ, N=29 52.0±3.3 10.8±0.8 2.8±0.5 10.5±2.0 1.31 ±0.28 4.05±1.56 47.7±7.4 0.35±0.11 0.42±0.14 0.77±0.16

Небеременные Korr (общий), N=18 49.3±3.7 8.3±0.9 2.58±0.47 22.3±4.4 2.00±0.31 1.32±0.43 52.5±7.0 O.IIiO.lO 2.95±0.54 1.21±0.30

ОГГ НУ, N=14 37.4 ¡4.3 ** \ 7.7±1.0 1.7±0.4 27.2±7.2 1.21±0.26 * 0.50±0.20 * 49.3±9.1 ,0.574020 . V ** vV: . 3.00±0.38 0.71 ±0.24

ОГГ ВУ, N=6 50.0 ¡9.5 11.3±2.2 1.8±0.8 23.6±8.3 2.00±0.37 2.33±0.61 * 63.3±10.4 1.00±0.52 >*. ; 1.67 ±0.61 0.67±0.33

Кпнг, N=7 39.3±6.1 9.9±2.1 3.9±0.9 23.0±7.47 1.Ю±0.35 0.80±0.32 34.1±7.9 0.29±0.18 3.14±1.14 0.29±0.18

ПНГ, N=9 39.1±4.6 6.9±1.6 2.8±0.6 24.7±7.8 2.44±0.35 0.56±0.24 39.4±10.3 0.33±0.17 3.67±0.73 1.22±0.28

Кимм, N=10 43.0±4.3 5.9±0.8 1.0±0.5 40.6±10.0 1.29±0.47 2.30±0.34 26.6±5.9 0.40±0.22 6.50±1.29 1.10-Ю.38

ИММ, N=18 56.814.3 , 93*0.9 ' 1.7±0.4 20.1±4.5 * 0.89±0.42 ** 1.2Si0.24 ** ■ 50.6±7.9 .-: *» : 0.94±0.29 6.94±1.09 1.17±0.26

Таблица 1. Поведенческая активность беременных и небеременных самок в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» через сутки после соответствующего стресса (данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего). Условные обозначения: ГДА - горизонтальная двигательная активность; ВДА - вертикальная двигательная активность; Отходы+Выходы - количество отходов от стенок и выходов в центр поля; ОГГ НУ и ОГГ ВУ - группы самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ - группы самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ — группы самок, переживших иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; N — число животных; ** и * — значимые отличия от соответствующей контрольной группы на уровне достоверности р<0.05 и 0.05<р<0.15, соответственно.

Эмоциональный стресс практически не оказал влияния на поведение беременных крыс через сутки после стресса, тогда как у небеременных самок отмечалось увеличение локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности и снижение тревожности.

Таким образом, сам фактор беременности влиял на стрессреактивность самок. У беременных самок более значительные отклонения поведенческих характеристик от контроля в постстрессорном периоде наблюдались после ОГГ, тогда как у небеременных существенное влияние оказал и эмоциональный стресс.

Отклонения от контроля показателей вариабельности сердечного ритма в группе беременных и небеременных самок через сутки после гипоксических стрессов были незначимы (табл. 2). Возможно, это свидетельствует в пользу большей устойчивости структур, определяющих вегетативный баланс, к гипоксическим стрессам по сравнению со структурами, контролирующими поведение.

Группа Показатели ВСР Группа Показатели ВСР

SI RMSSD SI RMSSD

Беременные самки Korr к НУ, N=17 0.83±0.16 2.49±0.16 Небеременные самки Korr (общий), N=11 0.56±0.05 2.53±0.17

ОГГ НУ, N=23 0.91±0.10 2.25±0.16

Korr к ВУ, N=11 0.91±0.24 2.49±0.20 ОГГ НУ, N=10 0.53±0.09 2.68±0.25

ОГГ ВУ, N=9 0.78±0.20 2.29±0.27 ОГГ ВУ, N=5 0.70±0.13 3.16±0.11

Кпиг, N=19 1.24±0.17 2.47±0.36 Кпнг, N=8 1.05±0.31 2.35±0.26

ПНГ, N=22 0.95±0.16 2.2СШШ ПНГ, N=9 0.37±0.11** 3.11±0.27

Кимм, N=20 1.08±0.14 2.0б±0.14 Кимм, N=8 0.54±0.15 3.92±0.30

ИММ, N=20 1.61 ±0.22 1,70±0.09*» ИММ, N=11 0.41±0.07 3.37±0.28

Таблица 2. Показатели ВСР беременных и небеременных самок, зарегистрированной в тесте «Открытое поле» через сутки после соответствующего стресса (среднее ± стандартная ошибка среднего). Условные обозначения: SI - стресс-индекс; RMSSD - корень из суммы разностей последовательного ряда RR-интервалов; ОГГ НУ и ОГГ ВУ - группы самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ - группа самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - группа самок, переживших иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; N - число животных; ** - значимые отличия от соответствующей контрольной группы при уровне достоверности р<0.05.

Исключением явились последствия прерывистой гипоксии в группе небеременных самок. У них отмечалось значимое снижение SI, что расценивается как смещение вегетативного баланса в сторону активации парасимпатического контура регуляции.

Эмоциональный стресс беременных самок привёл к смещению вегетативного баланса в сторону активации симпатического контура регуляции: значимо снижался RMSSD. При этом у небеременных самок значимых отклонений от контроля не наблюдалось. Таким образом, именно состояние беременности при эмоциональном стрессе сыграло решающую роль для проявления изменений поведения и вегетативного баланса: при беременности в

первую очередь был затронут вегетативный баланс, тогда как в отсутстви беременности - поведенческие характеристики.

Оценка через сутки после стрессорных воздействий некоторых параметро: работы системы антиоксидантной защиты не дала какой-то ясной картиш постстрессорных изменений. Значимые изменения при уровне достоверност] р<0.05 были отмечены лишь для переживших ИММ небеременных самок уменьшалось количество ТБК-активных продуктов плазмы при одновременно! повышении СОД-подобной активности мозга (табл. 3), что можно расцениват как проявление активизации системы АОЗ через сутки после стресса 1

Параметры работы системы АОЗ Параметры работы системы метаболизма ГАМК головного мозга Содержание кортикостерон

Группа ТБК-активные продукты плазмы крови, % СОД-подобная активность плазмы крови, % СОД-подобная активность головного мозга, % Активность глутамат-декарбо-ксилазы, % Кол-во свободной ГАМК, % Активность ГАМК-транс-аминазы, % Надпочечники, % Плазма крови, %

ч ОГГ НУ, N=10 +22.2 f -43.7J.

ОГГ ВУ, N=3

£ 1 ПНГ, N=14 -46.6 J, -15.1J.

о W ИММ, N=11

о> Я ОГГ НУ, N=12 +22.6 |

в к а о> g ОГГ ВУ, N=5 -56.9],

5 s и й 6 8 ПНГ, N=6 +16.5 | -12.6 1 +16.4 | -50.5 J,

Ю U X ИММ, N=12 -I4.I J. +19.4 f -74.0| -76 .Ц

Таблица 3. Параметры работы системы АОЗ, системы метаболизма ГАМК головног мозга и содержание кортикостерона беременных и небеременных самок через сутки nocí того или иного стресса, выраженные в Д% по отношению к контролю (показаны тольк значимые при р<0.05 отклонения). Условные обозначения: ТБК - тиобарбитуровая кислот! СОД - супероксидцисмутаза; ГАМК - гамма-аминомасляная кислота; ОГГ НУ и ОГГ ВУ группы самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ группы самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - групп самок, переживших иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольнь группы; N - число животных. Стрелками указано направление отклонения от контроля.

Вероятно, в остальных случаях при оценке отдалённых постстрессорных последствий мы наблюдаем остаточные, следовые процессы развития реакции, по которым трудно определить целостную картину изменений.

Параметры системы метаболизма ГАМК у беременных самок тоже в большинстве случаев не менялись, у небеременных значимые отличия были выявлены для низкоустойчивых самок, переживших острую гипоксию, и для самок, переживших ПНГ. Существенных различий между группами обнаружено не было: направленность изменений для каждого параметра была сходна во всех случаях. Наблюдалось увеличение активности одного или обоих ферментов метаболизма ГАМК при неизменном или сниженном (для небеременных самок, переживших ПНГ) по сравнению с контролем уровнем свободной ГАМК. Вероятно, стрессы привели к подъёму общего уровня метаболизма медиатора, что в случае ПНГ в группе небеременных могло выразиться, в том числе, в снижении его концентрации в каждый момент времени.

Содержание кортикостерона снижалось у беременных самок в группах, переживших прерывистую гипоксию, и низкоустойчивых, переживших острую гипоксию. У небеременных такое же явление наблюдалось во всех группах, кроме низкоустойчивых к острой гипоксии. Вероятно, такое уменьшение количества кортикостерона в надпочечниках и плазме крыс - результат действия отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При этом выброс в ответ на стресс глюкокортикоидов (в частности, кортикостерона) подавляет секрецию спровоцировавших этот выброс кортикотропин-рилизинг фактора и адренокортикотропного гормона, что ведёт к уменьшению выработки глюкокортикоидов и снижению их содержания как в плазме, так и в надпочечниках в постстрессорном периоде.

Общий анализ результатов показал, что число изменённых параметров в группе небеременных было таким же (в случае ОГГ), либо выше, чем после соответствующих стрессов в группе беременных (в случае ПНГ и ИММ) (рис. 2). На этом основании мы предполагаем более высокую устойчивость беременных к действию соответствующих стрессов.

Однако и при беременности самки тоже демонстрировали отклонения в поведении, наиболее выраженные после острого гипоксического стресса. После ИММ изменялся вегетативный баланс регуляции. Кроме того, после ОГГ и ПНГ наблюдались отклонения в уровне кортикостерона в надпочечниках и/или плазме крови. Подсчёт суммарной частоты встречаемости изменённых показателей после каждого вида стресса позволяет говорить о том, что более мощное воздействие на беременных самок периода раннего органогенеза оказал острый гипоксический стресс, тогда как постстрессорные последствия ПНГ и ИММ были менее выражены (рис. 2).

50 45 40 35 ; 30

25 г

20 I

15 j 10

ОГГНУ ОГГВУ пнг

имм

□ Беременные □ Небеременные

Рисунок 2. Суммарная частота встречаемости отклонений исследованных показателей от контроля в постстрессорном периоде у небеременных и беременных самок, переживших соответствующий стресс (%% от общего числа регистрируемых параметров). Условные обозначения: ОПТ НУ и ОГГ ВУ - группы самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ - группа самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - группа самок, переживших иммобилизацию.

Мы предположили, что наблюдаемые через сутки после стресса изменения в организме беременных самок могут сказаться на последующем течении беременности и постнатальном развитии потомства.

Часть II. Последствия антенатальных стрессов различной этиологии периода раннего органогенеза для постнатального развития крыс.

Для оценки выживаемости потомства регистрировали число крысят в помёте при рождении, что косвенно отражает антенатальную смертность, а также число выживших к постпубертатному периоду жизни. Как правило, исследованные антенатальные стрессы не влияли на эти показатели, только антенатальная ИММ приводила к значимому уменьшению постнатальной выживаемости (78.3% доживших до 57-го дня жизни, тогда как в контроле -93.8%, р<0.05).

В табл. 4 представлены данные по отклонению веса крысят опытных групп в некоторых из исследованных возрастов, выраженные в Д% от контроля. Почти все исследованные антенатальные стрессы периода раннего органогенеза вызвали снижение веса у крыс обоих полов. Исключением явилось увеличение веса в ряде возрастов у женского потомства самок, переживших ПНГ, и в младших возрастах потомства высокоустойчивых к ОГГ самок. Наиболее ярко снижение веса проявилось в потомстве самок, переживших ИММ. Характер изменений роста был схож с характером изменений веса.

Различия в весе и росте между контрольными и опытными группами уменьшались с возрастом. В результате к постпубертатному периоду развития (57-й день жизни) значимо сниженные при р<0,05 отличия от контроля

сохранились лишь в мужском потомстве высокоустойчивых к ОГГ самок и в женском потомстве самок, переживших ИММ.

Группа Возраст, дни

2 15 22 36 57

Korr к НУ, N=39 6,19*0,40 25,5*2,5 36,9±5,7 100,3±13,8 217,2*24,6

ОГГ НУ, N=42 5,83±0,63 * 20.616,0»» ' 34,3±9,1 100,5±9,9 218,3*17,7

3 Korr к ВУ, N=62 6,02±0,48 23,0*3,6 36,9±6,1 101,8±14,1 221,1*18,5

я S се Orrßy,N=15 6,48*0,32 ** 24,6*1,6 * 38,4±3,9 104,6±17,6 208,0*30,3 «

Кпнг, N=73 6,01 ±0,53 24,1*5,0 39,0±9,3 97,3±17,8 218,8*31,4

и ПНГ, N=42 б,02±0,72 22,9*4,2 34,918.1 «»' 91,7±20,4 207,0*30,4 *

Кимм, N=14 6,67*0,39 26,5*1,7 42,8±4.0 П4.0±13,6 229,5*25,6

ИММ, N=39 5,75iö,69 ** Т9,8*3,6 *« 31,6*5,5 ** 94,4*11,1 »* 228,0*20,7

Korr к НУ, N=38 6,22*0,39 24,3±2,9 37,3*6,5 97,5*14,1 177,4*16,8

ОГГ НУ, N=39 5,93*0,61 ** 20,3*6,0 ** 35,0*7,9 96,9*9,7 174,3*16,8

К Korr к ВУ, N=57 6,04±0,45 22,2±3,8 36,4±6,4 96,4*13,0 176,8*15,9

и cd и OrTBy,N=13 6.60:0.29 ♦»: 23,0±2,6 35, 7±4,6 92,2*16,4 170,5*17,9

Кпнг, N=78 5,91*0,45 22,8*4,3 36,6±6,0 91,2*14,5 176,6*23,3

ПНГ, N=57 6,10*0,75 * 24,2*3,6 * 38,3*5,2 * 94,3*10,1 179,8*15,0

Кимм, N=25 6,66±0,48 25,4±1,9 42,2±2,8 101,2*11,8 181,7*19,1

ИММ, N=38 5/>0i 0,58 *• 20,1.1.4.1 " 31.9*7,3 " 89,9*14,0 »* 171.7.'-18.2 "

Таблица 4. Средние значения веса самцов и самок крыс (г, среднее ± стандартное отклонение), переживших соответствующий антенатальный стресс. Условные обозначения: ОГГ НУ и ОГГ ВУ - потомство самок, переживших острую гипобарическую гипоксию и обладающих низкой или высокой устойчивостью, соответственно; ПНГ - потомство самок, переживших антенатальную прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - потомство самок, переживших иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; N - количество животных; ** и * - значимые отличия от соответствующей контрольной группы при уровне достоверности р<0.05 и 0.05<р<0.10.

Кроме того, все антенатальные стрессы изменяли и скорость детерминации других исследованных нами морфологических показателей. В опытных группах могло наблюдаться как отставание, так и опережение контроля по таким показателям, как выделение ушных раковин, разъединение пальцев, прорезывание зубов и открывание глаз.

Антенатальные стрессы изменяли поведение потомства во всех 3-х исследованных возрастах; по мере взросления степень отклонений от контроля (значения интегративных индексов и частота встречаемости значимых отклонений отдельных показателей) уменьшалась. Однако в потомстве высокоустойчивых самок этот показатель, наоборот, увеличивался, что даёт основания определить данную группу как наиболее пострадавшую от антенатального стресса по показателям поведения.

Наибольший интерес представляют изменения, наблюдаемые в постпубертатном периоде, когда животные становятся половозрелыми. В табл. 5 представлены результаты поведенческого тестирования потомства

контрольных и опытных групп в этом возрасте. На диаграммах рис. 3 показаны соответствующие значения интегративных индексов.

0,30

0,20

0,10

о,оо

-одо

-0,20

-0,30 0,30

0,20

0,10

0,00

-0,10

-0,20

-0,30

ОГГ НУ

Ей

ши Е

ЛМ ОИА Тр

ПНГ

Ш~ ш

1—1 1

ЛМА ОИА Тр

0,30

0,20

0.10

0,00

-0,10

-0,20

-0,30 0,30

0,20

0,10

0,00

-0,10

-0,20

-0,30

# # ОГГВУ

# # ___ Р5Л

¡а Ш ?!

ЛМА

ОИА

Тр__

имм

□

Самцы

Самки

# « # #

# #

щ г т -1

"ЛМА-----ОИА

Тр

Рисунок 3. Интегративные индексы локомоторной активности (ЛМА), ориентировочно-исследовательской активности (ОИА) и тревожности (Тр) самцов и самок потомства крыс, переживших соответствующий антенатальный стресс, по отношению к собственному контролю. Условные обозначения: ОГГ НУ и ВУ - потомство самок, переживших острую гипобарическую гипоксию, обладающие низкой и высокой устойчивостью, соответственно; ПНГ - потомство самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ -потомство самок, переживших иммобилизацию; # - значимые отличия от собственного контроля.

В потомстве, пережившем антенатальную острую гипоксию, отклонения от контроля зависели от резистентности матерей. В потомстве низкоустойчивых самок изменений поведения на 57-м дне жизни практически не было. Однако и мужское, и женское потомство высокоустойчивых самок демонстрировало повышенную тревожность (в первую очередь - по значениям интегративных индексов). При этом самцы показывали уменьшение, а самки -увеличение локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности (для самок изменения выражались в положительном значении интегративного индекса и тенденции к увеличению ВДА и числа отходов от стенок и выходов в центр камеры). Таким образом, у самок отмечался комплекс симптомов, характерных для синдрома пониженного внимания и гиперактивности - одного из частых проявлений такого распространённого нарушения нервно-психического развития, как минимальная мозговая дисфункция.

В том же возрасте у мужского потомства, пережившего антенатальную прерывистую гипоксию, практически не было отличий от контроля по поведенческим показателям, а у женского потомства наблюдалась лишь

Показатели Норковая камера Приподнятый крестообразный лабиринт

поведенческой v---------активност^ Группа с с И Отходы + Выходы, п Норки, п Время замирания, с Количество выходов на светлые лучи, п Латентный период захода в тёмный отсек, с Время на свету, с Количество свешиваний с отсеков, п Количество дефекаций, п Выглядывания| из темных отсеков, п

Korr к НУ, N=23 30,3±2,9 6,5±0,7 2,04 ±0,54 0,43±0,22 57,9±8,1 1,38±0,46 1,88±1,32 17,46±4,95 0,75±0,33 1,63±0,39 0,54±0,15

ОГГ НУ, N=23 29,7±3,6 6,7±1,0 1,39±0,35 0,35±0,15 64,2±9,4 1,05±0,58 2,78±1,81 9,27±3,96 •. . 0,16i.ö.l2* 1,89±0,46 0,53±0,18

Korr к ВУ, N=39 39,2±4,| 8,4±1,1 2,62±0,49 0,46±0,10 51,0±4.6 1,20±0,40 7,41 ±0,69 18,54±3,61 0.51±0,18 2,15±0,30 0,54±0,10

Я" ОГГ ВУ, N=23 29,4±3,0* 5.710.6 •* 1,91±0,39 0,09±0,06 * 78,5±7 6 : 0,4810.25 * 3,30±1,19 ' 8,70±2,60.*. 0 00** 2,04±0,46 0,35±0,12

в Кпнг, N=47 38,1±3,0 6,9±0,8 2,36±0,34 0,17±0,08 63,7±6-0 1,06±0,31 5,51±3,96 18,32±4,71 0,15±0,06 2,66±0,32 0,40±0,09

и ПНГ, N=30 37,5±3,8 8,1±1,1 2,63±0,5 0,40±0,2 53,1*7,« 0,90±0,2б 4,93±3,17 20,0±6,9 0,10±0,06 2,83±0,46 0,43±0,12

Кимм, N=14 27,7±4,0 6,1±1,4 2,07±0,60 0,00 75,1±13,2 0,79±0,58 7,14±4,22 18.4±6,8 0,14±0,10 0,86±0,36 0,79±0,19

ИММ, N=30 22,8±2,4 3,2±0,5 * : 0,00 85,9±8,7 1,77±049* 7,0±2,0 31.115.0» 0,33±0,10 1,23±0,27 :0,50±0,15*

Korr к НУ, N=27 41,4±4,0 10,1±1,4 2,30±0,42 0,22±0,12 40,2±8,7 1,31 ±0,43 6,21±2,28 22,5±4,5 0,31±0,13 1,62±0,38 0,48±0,13

ОГГ НУ, N=21 47,0±4,3 7,4±1,0 2,14±0,50 0,24±0,12 43,7±10,7 1,57±0,46 2,95±1,38 21,0±4,2 0,14±0,10 1),48J0.26 ** . 0,71±0,20

§ я Korr к ВУ, N=35 49,1±4,3 И,7±1,4 3,37±0,59 0,37±0,14 34,7±7,1 1,46±0,37 5,9±1,9 24,2±4,0 0,41 ±0,19 1,30*0,31 0,6210,12

ОГГ ВУ, N=15 5 5,1 ±4,9 15,3±1,4 * 4,67±0,93 * 0,40±0,16 27,6±7,1 1,00±0,51 5,73±4,16 15,516.2» 0,33±0,33 1,93±0,58 0,27*0,12*

Кпнг, N=56 55,0±3,7 Ю,4±0,9 3,50±0,47 0,59±0,18 34,0±5,8 1,36±0,24 6,13±1,68 21,9±2,7 0,05±0,03 1,20±0,22 0,63±0,(2

ПНГ, N=42 60,7±4,1 12,7±1,0» 3,76±0,51 0,52±0,17 31,4±4,9 2,38±0,54 9,60±4,46 29,5±5,2 0,29±0,12 * 1,74±0,35 0,60±0,11

Кимм, N=25 56,8±6,2 13,9±1,4 4,16±0,72 0,12±0,07 34,0±6,9 1,92±0,47 2,28±1,65 27,9±4,5 0,36±0,П 0,52±0,27 0,52±0,14

ИММ, N=31 43,6*5,4* 9.811.2 2,52±0,60М 0,16±0,10 39,9±8,0 3.2310.57* 3,13±1,47 * 35,7±4,0*. 0,65±0,24 0,84±0,26* 0,45±0,11

Таблица 5. Поведенческая активность 57-дневного потомства в тестах «Норковая камера» и «Приподнятый крестообразный лабиринт», пережившего соответствующий антенатальный стресс (среднее ± стандартная ошибка среднего). Условные обозначения: ГДА -горизонтальная двигательная активность; ВДА - вертикальная двигательная активность; Отходы+Выходы - количество отходов от стенок и выходов в центр поля; Норки - число обследованных норок; ОГГ НУ и ОГГ ВУ - потомство самок, переживших острую гипобарическую гипоксию и обладающих, низкой или высокой устойчивостью, соответственно; ПНГ - потомство самок, переживших антенатальную прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - потомство самок, переживших иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; п — условные единицы измерения; N - число животных; * * и * - значимые отличия от соответствующей контрольной группы на уровне достоверности р<0.05 и 0.05<р<0.15.

тенденция к росту ориентировочно-исследовательской активности (по положительному значению соответствующего интегративного индекса и тенденции к росту ВДА).

В этой же возрастной группе эмоциональный стресс привёл к снижению локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности у потомства обоих полов как по отклонениям отдельных показателей, так и по значениям интегративных индексов. Наблюдаемая гипоактивность сопровождалась уменьшением уровня тревожности.

Таким образом, последствия антенатальных стрессов, отразившиеся на поведении потомства, сохранились до постпубертатного периода развития только у потомства высокоустойчивых самок, переживших ОГГ, и у потомства самок, переживших ИММ.

Изменения показателей вегетативного баланса у переживших антенатальные стрессы крыс на 57-й день жизни были выражены незначительно, тогда как на 36-й день отмечались существенные отклонения от контроля.

Как следует из приведённых в табл. 6 данных, антенатальная ОГТ привела к смещению вегетативного баланса в сторону активации симпатического контура регуляции в потомстве низкоустойчивых к ОГГ самок (по значимому увеличению 81 у крысят обоих полов и уменьшению КМББО у самцов), тогда как в потомстве высокоустойчивых самок смещение было в сторону парасимпатического контура регуляции. У самцов при этом значимо изменились оба рассматриваемых показателя, тогда как у самок отмечалась только тенденция к уменьшению Б!.

Группа Показатели ВСР Группа Показатели ВСР

ЯМЗвБ

Когг, N=6 0,32±0,03 2,72±0,13 Когг, N=4 0,26±0,05 7,26±1,61

НУ, N=7 0,97*0,18 «* 1,7510,10»* НУ, N=5 0,37±0,11 3.1810,69 •*

Л я 2 ВУ, N=6 0,07±&,01 ** 10.42 Н,47 •* я ВУ, N=4 0,13±0,06» 7,81±1,44

Кпнг, N=6 0,62±0,18 2,64±0,46 - я и Кпнг, N=7 0,64±0,12 2,09±0,30

я и ПНГ, N=6 0,59±0,20 2,69±0,43 ПНГ, N=13 1,28±0,39 2,37±0,29

Кимм, N=7 0,38±0,05 2,88±0,24 Кимм, N=7 0,17*0,03 5,45±0,72

ИММ, N=6 1,71±0,43 *♦ 2,10±0,49 * ИММ, N=9 0,20±0,03 5,10±0,82

Таблица 6. Показатели ВСР 36-дневных самцов и самок крыс, переживших соответствующий антенатальный стресс (среднее ± стандартная ошибка среднего). Условные обозначения: - стресс-индекс; КМБ8П - корень из суммы разностей последовательного ряда ЯК-интервалов; ОГТ НУ и ОГГ ВУ - потомство самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ - потомство самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - потомство самок, переживших иммобилизацию; Когг, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; N - число животных; ** и * -значимые отличия от соответствующей контрольной группы на уровне достоверности р<0.05 и 0.05<р<0.10.

Антенатальная ИММ спровоцировала смещение вегетативного баланса в сторону симпатического контура регуляции у мужского потомства (по обоим

показателям), тогда как у женского потомства отклонения от контроля были несущественны.

Наименее выраженные последствия были отмечены для потомства, пережившего антенатальную прерывистую гипоксию.

Таким образом, на период начала полового созревания (36-й день жизни) в большинстве групп имелись отклонения от контроля по показателям, отражающим вегетативный баланс. Наличие подобных отклонений в этом возрасте, несмотря на их исчезновение в постпубертатном периоде, может отразиться на регуляции этих систем в более поздних возрастах.

В исследованных на 57-й день жизни параметрах системы АОЗ значимых изменений по сравнению с контролем отмечено не было.

Антенатальные стрессы спровоцировали изменения в содержании кортикостерона в надпочечниках и/или плазме крови потомства (см. табл. 7); направленность изменений зависела от природы стресса. Значимое снижение уровня кортикостерона наблюдалось в плазме крови мужского и в надпочечниках женского потомства после антенатальной ПНГ. Снижение уровня кортикостерона как в надпочечниках, так и в плазме наблюдалось в случае женского потомства низкоустойчивых самок, переживших острую гипоксию.

Группа Содержание кортикостерона Группа Содержание кортикостерона

Надпочечники, %% Плазма крови, %% Надпочечники, %% Плазма крови, %%

| Самцы Korr, N=25 100,0*5,5 100,0*4,7 1 Самки Korr, N=27 100,0*3,9 100,0*3,8

ОГГ НУ, N=12 95,7*15,8 100,3*8,6 ОГГ НУ, N=8 65,8*7,4 ** 77,3*9,1 **

ОГГВУ, N=12 126,9*13,9 134,6*15,5 » ОГГВУ, N=12 94,2*8,5 81,2*8,6

Кпнг, N=18 100,0*7,1 100,0*8,0 Кпнг, N=13 100,0*5,1 100,0*11,2

ПНГ, N=13 86,8*7,2 ;;:77;1£5,7.** ПНГ, N=12 i4,5±3,9 .»*■' 88,8*8,4

Кимм, N=5 100,0*2,8 100,0*10,1 Кимм, N=6 100,0*21,7 100,0*14,5

ИММ, N=6 176,0*37,1 159,4*35,0 » ИММ, N=6 144.3*6,5 142,4*13,3 *

Таблица 7. Содержание кортикостерона в надпочечниках и плазме крови 57-дневных самцов и самок крыс, переживших тот или иной антенатальный стресс (%%). Условные обозначения: ОГГ НУ и ОГГ ВУ - группы крыс, переживших антенатальную ОГГ (потомство самок низкой и высокой устойчивости, соответственно); ПНГ - группа крыс, переживших антенатальную прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - группа крыс, переживших антенатальную иммобилизацию; Korr, Кпнг и Кимм - соответствующие контрольные группы; N - число животных; ** и * - значимые отличия от соответствующей контрольной группы на уровне достоверности р<0.05 и 0.05<р<0.10, соответственно.

Напротив, увеличение содержания кортикостерона наблюдалось в надпочечниках женского потомства самок, переживших иммобилизацию.

Изменённый уровень кортикостерона может отразиться на стресс-реактивности потомства. Не исключено, что такое разнонаправленное изменение уровня кортикостерона может отражать изменение циркадных

ритмов активности потомства, сопровождающихся соответствующими сдвигами базального уровня выработки глюкокортикоидов в период регистрации.

Заключение.

Проведенное исследование позволяет прийти к выводу о высокой степени чувствительности периода раннего органогенеза к воздействиям стрессов разной природы, как содержащих, так и не содержащих гипоксический компонент. Последствия этих воздействий сказывались на состоянии беременных крыс и сохранялись в их потомстве вплоть до постпубертатного периода. Оказались затронутыми все исследованные нами показатели: изменялись локомоторная и ориентировочно-исследовательская активность, тревожность, вегетативный баланс по показателям вариабельности сердечного ритма и показатели работы стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма беременных и их потомства, у которого кроме того изменялось и физическое развитие.

Последствия стрессорных воздействий для беременных самок сохранялись даже через сутки после стресса, что может служить свидетельством долгосрочных изменений течения беременности. Наиболее яркие постстрессорные изменения регистрировались после ОГГ, тогда как после ПНГ и ИММ последствия были менее выражены и примерно одинаковы (рис. 2).

Каждый антенатальный стресс провоцировал собственный спектр последствий для постнатального развития потомства, который, однако, в той или иной мере пересекался со спектрами последствий других стрессов (для поведенческих показателей это отражено на рис. 4). Наибольшая степень отклонений от контроля наблюдалась в случае потомства высокоустойчивых к ОГГ самок, и также в потомстве самок, переживших эмоциональный стресс (ИММ). Направленность и степень отклонений чаще всего не отличалась между самцами и самками, пережившими тот или иной антенатальный стресс. Суммарная частота встречаемости отклонений от контроля для мужского и женского потомства самок, переживших соответствующий стресс, представлена на рис. 5.

Сопоставление стрессорных реакций беременных самок и их потомства приводит к заключению, что наиболее существенными по степени проявления в постпубертатном периоде являются те виды антенатальных стрессов, которые вызывали значимые изменения или поведенческих характеристик, или вегетативного баланса материнского организма: у беременных самок ОГГ вызвала изменения поведенческих паттернов, но не вегетативного баланса, тогда как эмоциональный стресс (ИММ) привел к противоположным результатам. И именно эти два вида антенатальных стрессов оказали наиболее выраженное и долговременное влияние на потомство.

Самцы

Самки

Рисунок 4. Последствия антенатальных стрессов различной этиологии на 57-й день жизни потомства крыс по поведенческим показателям. Условные обозначения: ОГГ -потомство высокоустойчивых самок, переживших ОГГ; ПНГ - потомство самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - потомство самок, переживших иммобилизацию. Стрелками^указано направление отклонения от контроля.

га

к и Г5 У

к га г

га

■ ОГГ НУ В ОГГ ВУ 0 ПНГ □ ИММ

Рисунок 5. Суммарная частота встречаемости отклонений исследованных показателей от контроля в постстрессорном периоде у потомства самок, переживших соответствующий стресс (%% от общего числа регистрируемых параметров, суммарно для самцов и самок потомства). Условные обозначения: ОГГ НУ и ОГГ ВУ - потомство самок, переживших ОГГ, низкой и высокой устойчивости, соответственно; ПНГ - потомство самок, переживших прерывистую нормобарическую гипоксию; ИММ - потомство самок, переживших иммобилизацию.

Выводы.

1. После острой гипобарической гипоксии и прерывистой иормобарической гипоксии у беременных самок отмечалось снижение тревожности. У переживших острую гипобарическую гипоксию самок, кроме того, были увеличены локомоторная и ориентировочно-исследовательская активность. После эмоционального стресса наблюдалось смещение вегетативного баланса в сторону активации симпатического контура регуляции.

2. У беременных самок, низкоустойчивых к острой гипобарической гипоксии, и у переживших прерывистую гипоксию снижалось содержание кортикостерона в плазме крови.

3. Сопоставление последствий стрессов разной этиологии показало, что наибольшее влияние на беременных самок оказала острая гипобарическая гипоксия, тогда как влияние прерывистой иормобарической гипоксии и эмоционального стресса были менее выраженными.

4. У потомства обоих полов последствия антенатальных стрессов выражались в снижении росто-весовых характеристик и изменении скорости детерминации ряда других морфологических показателей. Кроме того, после антенатального эмоционального стресса снижалась выживаемость.

5. В постпубертатном периоде развития изменения в поведении регистрировались только в потомстве самок, высокоустойчивых к острой гипобарической гипоксии, или переживших эмоциональный стресс.

6. Влияния антенатальных стрессов на вегетативный баланс регуляции отмечались только на 36-й день жизни, когда были выявлены значимые смещения вегетативного баланса в основном в сторону активации симпатического контура регуляции.

7. В постпубертатном периоде развития изменялся уровень кортикостерона в плазме крови и надпочечниках после всех видов антенатального стресса.

8. Сопоставление последствий антенатальных стрессов разной этиологии показало, что наибольшее влияние на потомство оказали острая гипобарическая гипоксия и эмоциональный стресс; влияние прерывистой иормобарической гипоксии было слабо выражено.

Автор выражает глубокую и искреннюю признательность сотрудникам кафедры биофизики биологического факультета МГУ профессору E.H. Гончаренко, старшему научному сотруднику A.A. Байжуманову и научному сотруднику C.B. Шестаковой за неоценимую помощь и ценные советы при проведении биохимических исследований.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Трофимова Л.К. Маслова М.В., Граф A.B., Маклакова A.C., Соколова H.A., Кудряшова Н.Ю., Крушинская Я.В., Гончаренко E.H., Байжуманов A.A. Влияния антенатального гипоксического стресса разной этиологии на самцов: корреляция поведенческих паттернов с изменениями активности антиоксидантной защиты и метаболизма ГАМКII Нейрохимия, 2008, т.25, №12, с. 86-89.

2. Трофимова Л.К.. Граф A.B., Маслова М.В., Дунаева Т.Ю., Крушинская Я.В., Маклакова A.C., Байжуманов A.A., Гончаренко E.H., Соколова H.A. Влияние прерывистой нормобарической гипоксии периода раннего органогенеза на развитие белых крыс // Известия РАН. Серия биологическая, 2008, № 3, с. 365-368.

3. Трофимова Л.К. Суворова H.A., Маслова М.В., Граф A.B., Маклакова A.C., Соколова H.A., Дунаева Т.Ю., Кудряшова Н.Ю., Хиразова Е.Э., Крушинская Я.В., Гончаренко E.H., Байжуманов A.A. Влияние однократного иммобилизационного стресса на метаболизм ГАМК и поведение беременных и небеременных самок крыс в раннем постстрессорном периоде // Нейрохимия, 2009, т. 26, №3, с. 220-224.

4. Трофимова Л.К., Граф A.B., Маслова М.В., Дунаева Т.Ю., Маклакова A.C., Соколова H.A. Поведение половозрелых белых крыс, подвергнутых антенатальной прерывистой гипоксии в период раннего органогенеза: тендерные различия // Известия РАН. Серия Биологическая, 2010, № 1, с. 1-6.

5. Трофимова Л.К., Крушинская Я.В., Граф A.B., Маслова М.В., Соколова H.A. Влияние антенатальной гипоксии на частоту сердечных сокращений у небеременных и беременных крыс в период органогенеза // XX Съезд Физиологического общества имени И.П.Павлова. Москва, июнь 2007. С. 447.

6. Дунаева Т.Ю., Граф A.B., Маклакова A.C., Трофимова Л.К. Соколова H.A. Влияние острой гипоксии периода раннего органогенеза на развитие потомства белых крыс // XX Съезд Физиологического общества имени ИЛПавлова. Москва, июнь 2007. С. 218.

7. Трофимова Л.К., Граф A.B., Дунаева Т.Ю., Крушинская Я.В., Соколова H.A. Влияние прерывистой антенатальной гипоксии на вегетативный баланс регуляции частоты сердечных сокращений крыс II V Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 100-летию со дня рождения В.Н.Черниговского «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург. Октябрь. 2007. С. 320.

8. Суворова И.А., Маслова М.В., Трофимова Л.К., Граф A.B., Дунаева Т.Ю., Крушинская Я.В., Маклакова A.C., Соколова H.A. Влияние острой иммобилизации на параметры электрокардиограммы беременных крыс // IV всероссийская с международным участием школа-конференция по физиологии кровообращения. 29 января -1 февраля 2008, Москва, Россия, С. 92-93.

9. Хиразова Е.Э., Суворова И.А., Маслова М.В., Трофимова JI.K, Граф А.В., Дунаева Т.Ю., Круишнская Я.В, Маклакова А.С., Соколова Н.А. Влияние антенатального иммобилизационного стресса на постнатальное развитие крыс // XV международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». 8-11 апреля 2008, Москва, Россия, С. 44.

10. Трофимова Л.К., Граф А.В., Крушинская Я.В., Маслова М.В., Дунаева Т.Ю., Байжуманов А.А., Гончаренко Е.Н., Кудряшова Н.Ю. Влияние прерывистой нормобарической гипоксии на ГАМК-эргическую систему мозга беременных крыс // Материалы V Российской конференции с международным участием «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция», 9-11 октября 2008.

11. Trofimova L.K., Graf A.V., Dunaeva T.Y., Maslova M.V., Krushinskaya Y.V., Bayzhumanov A.A., Goncharenko E.N., Sokolova N.A. Influence of acute hypoxia on antioxidant system of non-pregnant and pregnant rats // Abstracts for the Scandinavian Physiological Society's Annual Meeting, Oulu University, Finland, 1517 August2008-J. Acta Physiologica, V. 193, S. 664, P. 138-139.

12. Трофимова Л.К., Дунаева Т.Ю., Суворова И.А., Маслова М.В., Граф А.В., Соколова Н.А. Влияние однократной иммобилизации на параметры электрокардиограммы беременных крыс // Научные труды II Съезда физиологов СНГ, Кишинэу, Молдова, 29-31 октября 2008. С. 217.

13. Трофимова Л. К.1., Дунаева Т.Ю.. Граф А.В.', Суворова И. А., Маслова М.В.', Соколова Н.А., Крушинская Я.В.1, Байжуманов А.А., Гончаренко Е.Н.2, Кудряшова Н.Ю1. Влияние стрессов различной этиологии на ГАМК-эргическую систему головного мозга беременных крыс // Материалы конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения Т.М. Турпаева «Механизмы нервных и нейроэндокринных регуляций», Москва, 24-26 ноября 2008.

14. Trofimova L.K. Dunaeva T.Y., Graf A.V., Krushinskaya Y.V., Bayzhumanov A.A., Goncharenko E.N., Sokolova N.A. Prenatal hypoxia during early organogenesis changes blood plasma corticosterone of rat females, but not males // The Journal of Physiological Sciences, V. 59, Suppl. 1, 2009: Proceedings of the XXXVI International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009), Kyoto, Japan, July 27-August 1,2009.

Заказ № 287. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Трофимова, Лидия Константиновна

Список использованных сокращений.

Введение.

Обзор литературы.

1. Стресс, общие положения.

2. Гипоксия, постоянная и прерывистая.

3. Иммобилизация как модель эмоционального стресса.

4. Беременность. Действие стрессорных факторов во время беременности.

5. Критические периоды развития и внутриутробное программирование. Последствия антенатальных стрессов для постнатального развития потомства.

Материалы и методы исследования.

Введение.

Глава I. Распределение животных по группам.

1. Распределение животных по группам в первой части исследования.

2. Распределение животных по группам во второй части исследования.

Глава И. Моделирование стрессов.

1. Моделирование острой гипобарической гипоксии (ОГГ).

2. Моделирование прерывистой нормобарической гипоксии (ПНГ).

3. Моделирование иммобилизации (ИММ).

Глава III. Методы оценки вегетативного баланса регуляции по показателям ВСР.

1. Вживление электродов.

2. Регистрация электрокардиограммы.

3. Обработка и анализ электрокардиограммы.

Глава IV. Методы оценки поведенческих паттернов.

1. Тест «Открытое поле».

2. Тест «Норковая камера».

3. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт».

Глава V. Методы оценки системы АОЗ, уровня метаболизма ГАМК мозга и уровня кортикостерона в надпочечниках и плазме крови.

1. Исследование активности системы АОЗ.

2. Исследование работы системы метаболизма ГАМК головного мозга. 3. Определение уровня кортикостерона в надпочечниках и плазме крови.

Глава VI. Методы регистрации морфометрических параметров развития потомства.

Глава VII. Методы статистической обработки данных.

Результаты исследования.

Часть I. Влияние антенатальных стрессов различной этиологии (острой гипобарической гипоксии, прерывистой нормобарической гипоксии и иммобилизации) на беременных крыс в период раннего органогенеза.

Глава 1.1. Анализ влияния беременности на поведенческие паттерны, показатели вегетативного баланса и ряд биохимических показателей (показатели активности системы АОЗ, системы метаболизма ГАМК и уровень содержания кортикостерона в надпочечниках и плазме крови).

Раздел 1.1.1. Анализ влияния беременности на поведенческие паттерны и на вегетативный баланс регуляции по показателям вариабельности сердечного ритма.

Раздел 1.1.2. Влияние беременности на показатели активности системы АОЗ, системы метаболизма ГАМК и уровень содержания кортикостерона в надпочечниках и плазме крови.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Антенатальные стрессы различной этиологии: влияние на беременных крыс и их потомство"

And surely we are all out of the computation of our age, and everyman is some months elder than he bethinks him; for we live, move, have a being, and are subject to the actions of the elements, and the malices of diseases, in that other World\ the truest Microcosm, the Womb of our Mother' (Sir Thomas Browne, Religio Medici, 1642) (Joffe, 1969).

В последние годы рождаемость в России резко упала. Суммарный коэффициент рождаемости вместо 2.15, необходимого для простого воспроизводства населения, упал до 1.3 (Кошелева, Плужникова, 2004). Такое снижение показателей рождаемости связано, в том числе, с возросшей частотой нарушений течения беременности. Осложнения беременности имеют место в около 90% случаев, общая заболеваемость новорождённых увеличилась за последние 15-20 лет в 4-5 раз (Серов, 2003; Чембарцева, 2004). С конца 90-х годов фиксируется постоянное увеличение количества неврологических заболеваний детей разных возрастных групп, при этом 27-44% случаев нервно-психических расстройств обусловлено нарушениями внутриутробного развития (Володин, Медведев, Рогаткин, 2001). Также возросла и частота развития соматических заболеваний и нарушений физического развития последних поколений (Баранов, Щеплягина, 2000).

Сложившаяся ситуация требует поисков решения описанных проблем.

К одной из частых причин патологий беременности относятся стрессы матери. Множество исследований посвящено исследованию стрессов на поздних сроках беременности, при этом воздействия стрессов на ранних сроках изучено очень плохо. В частности крайне мало исследователей уделяют внимание виду стрессора и учитывают специфику его действия на организм. Попытки изучить действие стрессоров различной природы на ранних этапах беременности на материнский организм и развитие потомства предпринимаются в данной работе. В качестве стрессорных воздействий выбраны два гипоксических стрессора - острая гипобарическая гипоксия и прерывистая нормобарическая гипоксия. Первый относится к категории жёстких стрессоров, при котором развитие стрессорной реакции переходит в стадию истощения, грозящей привести к гибели организма (Афанасьева, 2008; Граф, 2005). Второй является более мягким стрессором. Прерывистая гипоксия сопровождает такие распространённые ситуации, как эпизоды кратковременного апноэ во время сна, некоторые болезни дыхательной системы (Prabhakar et al., 2001). Оба стрессорных воздействия подразумевают наличие эмоционального компонента реакции организма, вклад которого можно оценить при использовании третьего вида стрессора - мягкой иммобилизации (Pare and Glavin, 1986).

Исходя из вышесказанного, в работе была поставлена цель провести сравнительный анализ действия различных стрессоров на организм небеременных самок крыс и крыс на 9-10-м дне беременности (период раннего органогенеза), а также на потомство крыс.

Задачи исследования:

1. Сопоставить влияние на небеременных самок крыс и крыс на 9-10 дне беременности (период раннего органогенеза) 3-х видов стрессорных воздействий (острой гипобарической гипоксии, прерывистой нормобарической гипоксии и иммобилизации) по ряду показателей, регистрируемых через сутки после воздействия (поведенческая активность, вегетативный баланс, параметры функционирования некоторых систем, принимающих участие в развитии стрессорной реакции).

2. Исследовать влияние антенатальных стрессорных воздействий периода раннего органогенеза на постнатальное развитие потомства по ряду показателей, регистрируемых на протяжении первых двух месяцев постнатальной жизни (морфометрические параметры, поведенческая активность, вегетативный баланс, параметры функционирования некоторых систем, принимающих участие в развитии стрессорной реакции).

Обзор литературы

Как сказано выше, целями данной работы является исследование действия стрессов различной этиологии на небеременных самок крыс и крыс в состоянии беременности периода раннего органогенеза, а также последствия этих стрессов для постнатального развития потомства.

Для понимания процессов, происходящих в организме беременной при стрессе необходимо общее представление о стрессорной реакции. Далее в обзоре литературы будет рассмотрено понятие стресса, изменения, происходящие в организме при типичной стрессорной реакции, а также некоторые аспекты действия конкретных стрессоров. Затем будет описано действие стрессоров непосредственно при беременности и возможные их последствия для постнатального развития потомства. В обзоре будут приведены как статистические сведения, имеющиеся по данному вопросу для человека, так и результаты экспериментальных исследований на животных.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Трофимова, Лидия Константиновна

Выводы

1. После острой гипобарической гипоксии и прерывистой нормобарической гипоксии у беременных самок отмечалось снижение тревожности. У переживших острую гипобарическую гипоксию самок, кроме того, были увеличены локомоторная и ориентировочно-исследовательская активность. После эмоционального стресса наблюдалось смещение вегетативного баланса в сторону активации симпатического контура регуляции.

3. Сопоставление последствий стрессов разной этиологии показало, что наибольшее влияние на беременных самок оказала острая гипобарическая гипоксия, тогда как влияние прерывистой нормобарической гипоксии и эмоционального стресса были менее выраженными.

6. Влияния антенатальных стрессов на вегетативный баланс регуляции отмечались только на Зб-й день жизни, когда были выявлены значимые смещения вегетативного баланса в основном в сторону активации симпатического контура регуляции.

Сопоставление последствий антенатальных стрессов разной этиологии показало, что наибольшее влияние на потомство оказали острая гипобарическая гипоксия и эмоциональный стресс; влияние прерывистой нормобарической гипоксии было слабо выражено.

Заключение

Каждый антенатальный стресс провоцировал собственный спектр последствий для постнатального развития потомства, который, однако, в той или иной мере пересекался со спектрами последствий других стрессов. Наибольшая степень отклонений от контроля наблюдалась в случае потомства высокоустойчивых к ОГГ самок, и также в потомстве самок, переживших эмоциональный стресс (ИММ). Направленность и степень отклонений чаще всего не отличалась между самцами и самками, пережившими тот или иной антенатальный стресс.

Полученные результаты должны привлечь внимание исследователей и клиницистов к проблеме воздействия на организм в период ранних этапов антенатального развития различных внешних факторов, способных вызвать стрессорные реакции материнского организма. При исследованиях и поисках путей профилактики и коррекции последствий таких воздействий необходимо принимать во внимание природу действующих факторов.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Трофимова, Лидия Константиновна, Москва

1. Авдеева М.В., Щеглова JI.B. Особенности нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при физиологической беременности // Акушерство и гинекология, Изд-во "Медицина", 2007, № 4, С. 3-5.

2. Авенирова E.JL, Маслова М.Н., Розенгарт В.И., Сытинский И.А. О методике определения содержания у-аминомасляной кислоты в мозговой ткани // Вопросы медицинской химии, 1966, Т. 12, № 6, С. 633-636.

3. Агаджанян Н.А., Стрелков Р.Б., Чижова А.Я. Прерывистая нормобарическая гипокситерапия / Доклады академии проблем гипоксии РФ. Москва: ПАИМС, 1997, С. 304.

4. Агаджанян Н.А., Чижов И.А. Гипоксические, гипокапнические, гиперкапнические состояния. М.: Медицина, 2003, 254 с.

5. Аль-Джауахири И.А., Кирия М.В., Мищенко A.JL, Брагинская С.Г. Клиническое значение оценки гемостаза при применении интервальной гипоксической тренировки у беременных с гестозом // Hypoxia Medical Journal, 1995, Т. 3, № 1, С. 2022.

6. Аршавский, И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: Изд-во: Наука, 1982, 182 с.

7. Афанасьев Ю.И., Кузнецов C.JL, Юрина Н.А. Гистология, цитология и эмбриология. М.: Медицина, издание 6-е, перераб. и доп., 2004, 768 с.

8. Афанасьева А.И. Стрессы: эндокринная регуляция и фармакологическая коррекция: монография. Барнаул: Изд-во АГАУ, 2008, 127 с.

9. Багметов М.Н. Церебропротекторное действие композиции фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 2006, 26 с.

10. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М: Наука, 1984,224 с.

11. Баевский P.M., Иванов Г.Г., Чирейкин J1.B., Гаврилушкин А.П., Довгалевский П.Я., Кукушкин Ю.А., Миронова Т.Ф., Прилуцкий Д.А., Семенов Ю.Н.,

12. Федоров В.Ф., Флейшман А.Н., Медведев М.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) // Вестник аритмологии, 2001, № 24, С. 65-87.

13. Балан П.В. Острая гипобарическая гипоксия в постнатальном периоде: влияние регуляторных пептидов. Дис. . канд. биол. наук. Москва, изд-во: МГУ, 1999, 189 с.

14. Баранов А.А., Щеплягина JI.A. Здоровье детей на пороге XXI века: пути решения проблемы // Русский медицинский журнал, 2000, Т. 8, № 18, С. 737-739.

15. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М., Изд-во МГУ., 1998, 320 с.

16. Буреш Я., Бурешова О., Джозеф П.Х. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991, 399 с.

17. Володин Н.Н., Медведев М.И., Рогаткин С.О. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2001, Т. 101, № 7, С. 4-8.

18. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль JT.M. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопросы медицинской химии, 1987, № 1, С. 118-121.

19. Граф А.В. Последствия гипоксии периода раннего органогенеза у крыс и их пептидная коррекция. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., Изд-во: МГУ, 2005, 24 с.

20. Гриффин Д., Охеда С. (ред.) Физиология эндокринной системы. Перевод с английского М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008,496 с.

21. Евсеева М.А., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Шабанов П.Д. Механизмы развития острой гипоксии и пути её фармакологической коррекции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии, 2008, Т. 6, № 1, С. 3-25.

22. Заваденко Я.Я., Петрухин А.С., Успенская Т.Ю., Манелис Я.Г., Суворинова Я.Ю., Борисова Т.Х. Клинико-психологическое исследование школьной дезадаптации: её основные причины и подходы к диагностике // Неврологический журнал, 1998, № 6.

23. Захаров А.И. Предупреждение отклонений в поведении ребенка // СПб.: Изд-во "Союз", "Лениздат", 3-е издание, исправленное, 2000, 224 с.

24. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. М. Изд-во: МГУ, 1968,275 с.

25. Кинсли К., Ламберт К. Материнский мозг // В мире науки, 2006, №4.

26. Козлов В.А., Твердохлеб И.В., Шпонька И.С., Мишалов В.Д. Морфология развивающегося сердца (структура, ультраструктура, метаболизм). Днепропетровск, 1995,220 с.

27. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Показания к применению препарата Витрум® Пренатал Форте при плацентарной недостаточности и других осложнениях беременности // Гинекология, 2004, Т. 6, № 1.

28. Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Д. (ред.) Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М.; Воронеж: Изд-во "Истоки", 2004, 590 с.

29. Марри Р., Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, 1993, 384с.

30. Маслова М.В. Острая гипоксия в период прогестации у крыс и ее влияния на развитие потомства; пептидергическая коррекция. Дис. . канд. биол. наук. М. Изд-во: МГУ, 2002,170 с.

31. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988, 256 с.

32. Меньшиков В.В. (ред.) Лабораторные исследования в клинике. Справочник. М.: «Медицина», 1987, 368 с.

33. Отеллин В.А. Формирование патологий головного мозга в эмбриональный период // Природа, 2003, № 9.

34. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ордян Н.Э. Пренаталльные стрессорные воздействия и развивающийся головной мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффекты. СПб.: Изд-во "Десятка", 2007, 240 с.

35. Панков Ю.А., Усватова И .Я. Методы исследования некоторых гормонов и медиаторов. Труды по новой аппаратуре и методикам, IМОЛМИ, вып. III. М., 1965, С. 137-145.

36. Петровский Б.В. (ред.) Краткая медицинская энциклопедия. М.: "Советская энциклопедия", издание 2-е, 1989, 1190 с.

37. Пучков В.Ф. Учение П.Г. Светлова о критических периодах развития и его значение для современной эмбриологии // Морфология, 1993, Т. 105, № 11, С. 147-158.

38. Пятьппкина Н.А. Характеристика морфофункционального состояния мать-плацента-плод у экспериментальных животных в процессе адаптации к гипоксиям различного генеза. Автореф. дис. . канд. биол. наук, Челябинск, 2008, 24 с.

39. Резников А.Г. Эндокринологические аспекты стресса // Международный эндокринологический журнал, 2007, Т. 4, № 10.

40. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М. Изд-во: МГУ, 1994, 384 с.

41. Семьянов А.В. ГАМК-эргичесоке торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология, 2002, Т. 34, № 1, С. 82-92.

42. Серебровская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания // Укра'шський пульмонолопчний журнал, 2005, № 3 (додаток), С. 77-81.

43. Серов В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов // Русский медицинский журнал, 2003, Т. 2, № 16, С. 889-892.

44. Сирота Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы // Вопросы медицинской химии, 1999, № 3, С. 263-272.

45. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977, С. 66-68.

46. Сытинский И.А., Кэ-цзинь Ш. Нервная система, 1966, № 7, 47-50.

47. Тигранян Р.А. Стресс и его значение для организма. М. "Наука", 1988, 176с.

48. Титов С.А., Каменский А.А. Роль ориентировочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях "Открытого поля" // Журнал Высшая Нервная Деятельность, 1980, Т. 30, № 4, С. 704-707.

49. Торопов А.П. Нарушение сократимости и метаболизма сердца при геморрагической гипотензии. Автореф. дисс. . канд. мед. наук, Омск, 1966. 24 с.

50. Чембарцева И.В. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы новорождённых у женщин с экстрагенитальной и акушерской патологией // Журнал теоретической и практической медицины, 2004, Т. 2, № 2.

51. Шмидт Р., Тевс Г. (ред.) Физиология человека. Москва: Мир, 1996, Т. 2,313 с.

52. Яременко Б.Р., Яременко А.Б., Горяинова Т.Б. Минимальные дисфункции головного мозга у детей. СПб.: Салит-Медкнига, 2002, 128 с.

53. Ademuyiwa О., Odusoga O.L., Adebawo О.О., Ugbaja R.N. Endogenous antioxidant defences in plasma and erythrocytes of pregnant women during different trimesters of pregnancy // Acta Obstet Gynecol Scand, 2007, V. 86,1. 10, P. 1175-1180.

54. Agarwal A., Gupta S., Sharma R.K. Role of oxidative stress in female reproduction // Reprod Biol Endocrinol, 2005,1. 3, 28 p.

55. Albina M.L., Colomina M.T., Sanchez D.J., Torrente M., Domingo J.L. Interactions of caffeine and restraint stress during pregnancy in mice // Exp Biol Med (Maywood), 2002, V. 227,1. 9, P. 779-785.

56. Alonso S.J., Arevalo R., Afonso D., Rodriguez M. Effects of maternal stress during pregnancy on forced swimming test behavior of the offspring // Physiol Behav, 1991, V. 50,1.3, P. 511-517.

57. Armario A. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: what can it tell us about stressors? // CNS Neurol Disord Drug Targets, 2006, V. 5,1. 5, P. 485-501.

58. Ary A.W., Aguilar V.R., Szumlinski K.K., Kippin Т.Е. Prenatal stress alters limbo-corticostriatal Homer protein expression // Synapse, 2007, V. 61,1. 11, P. 938-941.

59. Atlante A., Calissano P., Bobba A., Giannattasio S., Marra E., Passarella S. Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria // FEBS Lett, 2001, V. 497,1. 1, P. 1-5.

60. Austin M.P., Leader L. Maternal stress and obstetric and infant outcomes: epidemiological findings and neuroendocrine mechanisms // Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2000, V. 40,1.3, P. 331-337.

61. Bakehe M., Miramand J.L., Chambille В., Gaultier C., Escourrou P. Cardiovascular changes during acute episodic repetitive hypoxic and hypercapnic breathing in rats // Eur Respir J, 1995, V. 8,1. 10, P. 1675-1680.

62. Barker D.J., Eriksson J.G., Forsen Т., Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis // Int J Epidemiol, 2002, V. 31,1. 6, P. 1235-1239.

63. Barker D.J., Osmond C., Golding J., Kuh D., Wadsworth M.E. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease // BMJ, 1989a, V. 298,1. 6673, P. 564-567.

64. Barker D.J., Osmond C., Law C.M. The intrauterine and early postnatal origins of cardiovascular disease and chronic bronchitis // J Epidemiol Community Health, 1989b, V. 43,1. 3, P. 237-240.

65. Barlow S.M., Knight A.F., Sullivan F.M. Delay in postnatal growth and development of offspring produced by maternal restraint stress during pregnancy in the rat // Teratology, 1978, V. 18,1. 2, P. 211 -218.

66. Barlow S.M., Morrison P.J., Sullivan F.M. Effects of acute and chronic stress on plasma corticosterone levels in the pregnant and non-pregnant mouse // J Endocrinol, 1975, V. 66,1. 1,P. 90-99.

67. Barlow S.M., Quyyumi A.A., Rajaratnam D.V., Sullivan F.M. Effects of stress and adrenocorticotrophin administration on plasma corticosterone levels at different stages of pregnancy in the mouse // Experientia, 1976, V. 32,1. 11, P. 1480-1481.

68. Bende M., Gredmark T. Nasal stuffiness during pregnancy // Laryngoscope, 1999, V. 109,1. 7, Ptl.P. 1108-1110.

69. Bergmeyer H.U. Methods of Enzymatic Analysis / Academic Press, New York 1983, V. 2, P. 191-192.

70. Beyer P.E., Chernoff N. The induction of supernumerary ribs in rodents: role of the maternal stress // Teratog Carcinog Mutagen, 1986, V. 6,1. 5, P. 419-429.

71. Bowman R.E., MacLusky N.J., Sarmiento Y., Frankfurt M., Gordon M., Luine V.N. Sexually dimorphic effects of prenatal stress on cognition, hormonal responses, and central neurotransmitters//Endocrinology, 2004, V. 145,1. 8, P. 3778-3787.

72. Braems G. Fetal hypoxemia on a molecular level: adaptive changes in the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the lungs // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2003,1. 110, Suppl. 1, P. S63-69.

73. Bunn H.F., Poyton R.O. Oxygen sensing and molecular adaptation to hypoxia // Physiol Rev, 1996, V. 76,1. 3, P. 839-885.

74. Burd L., Severud R., Kerbeshian J., Klug M.G. Prenatal and perinatal risk factors for autism // J Perinat Med, 1999, V. 27,1. 6, P. 441-450.

75. Burton G.J., Hempstock J., Jauniaux E. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies // Reprod Biomed Online, 2003, V. 6,1. 1, P. 84-96.

76. Cabrera R.J., Rodriguez-Echandia E.L., JatufF A.S., Foscolo M. Effects of prenatal exposure to a mild chronic variable stress on body weight, preweaning mortality and rat behavior // Braz J Med Biol Res, 1999, V. 32,1. 10, P. 1229-1237.

77. Cai Z., Xiao F., Lee В., Paul I.A., Rhodes P.G. Prenatal hypoxia-ischemia alters expression and activity of nitric oxide synthase in the young rat brain and causes learning deficits // Brain Res Bull, 1999, V. 49,1. 5, P. 359-365.

78. Casanueva E., Viteri F.E. Iron and oxidative stress in pregnancy // J Nutr, 2003, V. 133,1. 5, Suppl. 2, P. 1700S-1708S.

79. Chernoff N., Miller D.B., Rosen M.B., Mattscheck C.L. Developmental effects of maternal stress in the CD-I mouse induced by restraint on single days during the period of major organogenesis // Toxicology, 1988, V. 51,1. 1, P. 57-65.

80. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system // Neuron, 1988, V. 1,1. 8, P. 623-634.

81. Chrousos G.P., Gold P.W., Loriaux D.L. Mechanisms of physical and emotional stress / New York: Plenum Press, 1988, 530 p.

82. Chung S., Son G.H., Park S.H., Park E., Lee K.H., Geum D., Kim K. Differential adaptive responses to chronic stress of maternally stressed male mice offspring // Endocrinology, 2005, V. 146,1. 7, P. 3202-3210.

83. Clanton T.L., Klawitter P.F. Invited review: Adaptive responses of skeletal muscle to intermittent hypoxia: the known and the unknown // J Appl Physiol, 2001, V. 90,1. 6, P. 2476-2487.

84. Colomina M.T., Albina M.L., Sanchez D.J., Domingo J.L. Interactions in developmental toxicology: combined action of restraint stress, caffeine, and aspirin in pregnant mice // Teratology, 2001, V. 63,1. 3,P. 144-151.

85. Colomina M.T., Roig J.L., Torrente M., Vicens P., Domingo J.L. Concurrent exposure to aluminum and stress during pregnancy in rats: Effects on postnatal development and behavior of the offspring // Neurotoxicol Teratol, 2005, V. 27,1. 4, P. 565-574.

86. Darnaudery M., Maccari S. Epigenetic programming of the stress response in male and female rats by prenatal restraint stress // Brain Res Rev, 2008, V. 57, I. 2, P.571-585.

87. Dickerson P.A., Lally B.E., Gunnel E., Birkle D.L., Salm A.K. Early emergence of increased fearful behavior in prenatally stressed rats // Physiol Behav, 2005, V. 86,1. 4, P. 586-593.

88. Duchna H.W., Guilleminault C., Stoohs R.A., Faul J.L., Moreno H., Hoffman B.B., Blaschke T.F. Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome // Am J Respir Crit Care Med, 2000, V. 161,1. 1,P. 187-191.

89. Edwards H.E., Dortok D., Tam J., Won D., Burnham W.M. Prenatal stress alters seizure thresholds ancl the development of kindled seizures in infant and adult rats // Horm Behav, 2002, V. 42,1. 4, P 437-447.

90. Euker J.S., Riegle G.D. Effects of stress on pregnancy in the rat // J Reprod Fertil, 1973, V. 34,1. 2, P. 343-346.

91. Fletcher E.C. Invited review: Physiological consequences of intermittent hypoxia: systemic blood pressure // J Appl Physiol, 2001, V. 90,1. 4, P. 1600-1605.

92. Foley A.G., Murphy K.J., Regan C.M. Complex-environment rearing prevents prenatal hypoxia-induced deficits in hippocampal cellular mechanisms necessary for memory consolidation in the adult Wistar rat // J Neurosci Res, 2005, V. 82,1. 2, P. 245-254.

93. Fowden A.L., Giussani D.A., Forhead A.J. Intrauterine programming of physiological systems: causes and consequences // Physiology (Bethesda), 2006,1. 21, P. 2937.

94. Fride E., Weinstock M. The effects of prenatal exposure to predictable or unpredictable stress on early development in the rat // Dev Psychobiol, 1984, V. 17,1. 6, P. 651-660.

95. Fride E., Weinstock M. Prenatal stress increases anxiety related behavior and alters cerebral lateralization of dopamine activity // Life Sci, 1988, V. 42, I. 10, P. 10591065.

96. Friedman J.M., Halaas J.L. Leptin and the regulation of body weight in mammals // Nature, 1998, V. 395,1. 6704, P. 763-770.

97. Glover V., O'Connor T.G. Effects of antenatal stress and anxiety: Implications for development and psychiatry // Br J Psychiatry, 2002,1. 180, P. 389-391.

98. Gluckman P.D., Harding J.E. Fetal growth retardation: underlying endocrine mechanisms and postnatal consequences // Acta Paediatr Suppl, 1997,1. 422, P. 69-72.

99. Goldbart A., Cheng Z.J., Brittian K.R., Gozal D. Intermittent hypoxia induces time-dependent changes in the protein kinase В signaling pathway in the hippocampal CA1 region of the rat // Neurobiol Dis, 2003a, V. 14,1. 3, P. 440-446.

100. Gozal D., Daniel J.M., Dohanich G.P. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat // J Neurosci, 2001, V. 21, I. 7, P. 24422450.

101. Gozal D., Reeves S.R., Row B.W., Neville J.J., Guo S.Z., Lipton A.J. Respiratory effects of gestational intermittent hypoxia in the developing rat // Am J Respir Crit Care Med, 2003, V. 167,1. 11, P. 1540-1547.

102. Gozal E., Sachleben L.R., Jr., Rane M.J., Vega C., Gozal D. Mild sustained and intermittent hypoxia induce apoptosis in PC-12 cells via different mechanisms // Am J Physiol Cell Physiol, 2005, V. 288,1. 3, P. C535-542.

103. Gue M., Bravard A., Meunier J., Veyrier R., Gaillet S., Recasens M., Maurice T. Sex differences in learning deficits induced by prenatal stress in juvenile rats // Behav Brain Res, 2004, V. 150,1. 1-2, P. 149-157.

104. Guerin P., El Mouatassim S., Menezo Y. Oxidative stress and protection against reactive oxygen species in the pre-implantation embryo and its surroundings // Hum Reprod Update, 2001, V. 7,1. 2, P. 175-189.

105. Hampl V., Bibova J., Ostadalova I., Povysilova V., Herget J. Gender differences in the long-term effects of perinatal hypoxia on pulmonary circulation in rats // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, V. 285,1. 2, P. L386-392.

106. Harper R.M., Kinney H.C., Fleming P.J., Thach B.T. Sleep influences on homeostatic functions: implications for sudden infant death syndrome // Respir Physiol, 2000, V. 119,1. 2-3, P. 123-132.

107. Hashimoto M., Watanabe Т., Fujioka Т., Tan N., Yamashita H., Nakamura S. Modulating effects of prenatal stress on hyperthermia induced in adult rat offspring by restraint or LPS-induced stress // Physiol Behav, 2001, V. 73,1. 1-2, P. 125-132.

108. Herlenius E., Lagercrantz H. Neurotransmitters and neuromodulators during early human development // Early Hum Dev, 2001, V. 65,1. 1, P. 21-37.

109. Herrenkohl L.R. Prenatal stress reduces fertility and fecundity in female offspring // Science, 1979, V. 206,1. 4422, P. 1097-1099.

110. Hinojosa-Laborde C., Mifflin S.W. Sex differences in blood pressure response to intermittent hypoxia in rats // Hypertension, 2005, V. 46,1. 4, P. 1016-1021.

111. Hobel C., Culhane J. Role of psychosocial and nutritional stress on poor pregnancy outcome // J Nutr, 2003, V. 133,1. 5, Suppl. 2, P. 1709S-1717S.

112. Igosheva N., Klimova O., Anishchenko Т., Glover V. Prenatal stress alters cardiovascular responses in adult rats // J Physiol, 2004, V. 557,1. 1, P. 273-285.

113. Irvine R.J., White J., Chan R. The influence of restraint on blood pressure in the rat// J Pharmacol Toxicol Methods, 1997, V. 38,1. 3, P. 157-162.

114. Jablanka E., Regev A. Gene number, methylation and biological complexity // Trends Genet, 1995, V. 11,1. 10, P. 383-384.

115. Joffe J.M. Prenatal determinants of behaviour / Oxford; New York: Pergamon Press, 1969, 366 p.

116. Joseph V., Mamet J., Lee F., Dalmaz Y., Van Reeth O. Prenatal hypoxia impairs circadian synchronisation and response of the biological clock to light in adult rats // J Physiol, 2002, V. 543,1. 1, P. 387-395.

117. Kaiser S., Kruijver F.P., Swaab D.F., Sachser N. Early social stress in female guinea pigs induces a masculinization of adult behavior and corresponding changes in brain and neuroendocrine function // Behav Brain Res, 2003, V. 144,1. 1-2, P. 199-210.

118. Kanagy N.L., Walker B.R., Nelin L.D. Role of endothelin in intermittent hypoxia-induced hypertension // Hypertension, 2001, V. 37,1. 2, Part 2, P. 511-515.

119. Kelley A.E., Lang C.G. Effects of GBR 12909, a selective dopamine uptake inhibitor, on motor activity and operant behavior in the rat // Eur J Pharmacol, 1989, V. 167, 1.3, P. 385-395.

120. Keshet G.I., Weinstock M. Maternal naltrexone prevents morphological and behavioral alterations induced in rats by prenatal stress // Pharmacol Biochem Behav, 1995, V. 50,1.3, P. 413-419.

121. Kinsley C., Svare B. Prenatal stress alters maternal aggression in mice // Physiol Behav, 1988, V. 42,1. 1, P. 7-13.

122. Kinsley С., Svare В. Prenatal stress effects: are they mediated by reductions in maternal food and water intake and body weight gain? // Physiol Behav, 1986, V. 37,1. 1, P. 191-193.

123. Kippin Т.Е., Szumlinski K.K., Kapasova Z., Rezner В., See R.E. Prenatal stress enhances responsiveness to cocaine // Neuropsychopharmacology, 2008, V. 33,1. 4; P. 769782.

124. Koehl M., Bjijou Y., Le Moal M., Cador M. Nicotine-induced locomotor activity is increased by preexposure of rats to prenatal stress // Brain Res, 2000, V. 882,1. 12, P. 196-200.

125. Koh K.B., Lee B.K. Reduced lymphocyte proliferation and interleukin-2 production in anxiety disorders // Psychosom Med, 1998, V. 60,1. 4, P. 479-483.

126. Koo B.S., Park K.S., Ha J.H., Park J.H., Lim J.C., Lee D.U. Inhibitory effects of the fragrance inhalation of essential oil from Acorus gramineus on central nervous system // Biol Pharm Bull, 2003, V. 26,1. 7, P. 978-982.

127. Kraczkowski J. J., Semczuk M. Comparison of changes in optical density of mu-opioid receptors in the brain of adult rats after prenatal and postnatal hypoxia // Ginekol Pol,1998, V. 69,1. 12, P. 963-967.

128. Kubova H., Mares P. Hypoxia-induced changes of seizure susceptibility in immature rats are modified by vigabatrin // Epileptic Disord, 2007,1. 9, Suppl. 1, P. S36-43.

129. Kujawa M., Ziemba H., Baran W. Morphometric changes in the corpus luteum of pregnant hypokinetic rats // Folia Morphol (Warsz), 2004, V. 63,1. 4, P. 413-417.

130. Kumar G.K., Klein J.B. Analysis of expression and posttranslational modification of proteins during hypoxia // J Appl Physiol, 2004, V. 96,1. 3, P. 1178-1186.

131. Kutteh W.H. Recurrent pregnancy loss: an update // Curr Opin Obstet Gynecol,1999, V. 11,1. 5, P. 435-439.

132. Lau C., Rogers J.M. Embryonic and fetal programming of physiological disorders in adulthood // Birth Defects Res С Embryo Today, 2004, V. 72,1. 4, P. 300-312.

133. Laviola G., Rea M., Morley-Fletcher S., Di Carlo S., Bacosi A., De Simone R., Bertini M., Pacifici R. Beneficial effects of enriched environment on adolescent rats from stressed pregnancies // Eur J Neurosci, 2004, V. 20,1. 6, P. 1655-1664.

134. Lee Y.E., Byun S.K., Shin S., Jang J.Y., Choi B.I., Park D., Jeon J.H., Nahm S.S., Kang J.K., Hwang S.Y., Kim J.C., Kim Y.B. Effect of maternal restraint stress on fetal development of ICR mice // Exp Anim, 2008, V. 57,1. 1, P. 19-25.

135. Lemaire V., Koehl M., Le Moal M., Abrous D.N. Prenatal stress produces learning deficits associated with an inhibition of neurogenesis in the hippocampus // Proc Natl Acad Sci USA, 2000, V. 97,1. 20, P. 11032-11037.

136. Lemaire V., Lamarque S., Le Moal M., Piazza P.V., Abrous D.N. Postnatal stimulation of the pups counteracts prenatal stress-induced deficits in hippocampal neurogenesis // Biol Psychiatry, 2006, V. 59,1. 9, P. 786-792.

137. Li G., Xiao Y., Estrella J.L., Ducsay C.A., Gilbert R.D., Zhang L. Effect of fetal hypoxia on heart susceptibility to ischemia and reperfiision injury in the adult rat // J Soc Gynecol Investig, 2003a, V. 10,1. 5, P. 265-274.

138. Li R.C., Row B.W., Gozal E., Kheirandish L., Fan Q., Brittian K.R., Guo S.Z., Sachleben L.R., Jr., Gozal D. Cyclooxygenase 2 and intermittent hypoxia-induced spatial deficits in the rat // Am J Respir Crit Care Med, 2003b, V. 168,1. 4, P. 469-475.

139. Lindenau J., Noack H., Possel H., Asayama K., Wolf G. Cellular distribution of superoxide dismutases in the rat CNS // Glia, 2000, V. 29,1. 1, P. 25-34.

140. Liu J., Wang X., Mori A. Immobilization stress-induced antioxidant defense changes in rat plasma: effect of treatment with reduced glutathione // Int J Biochem, 1994, V. 26,1. 4, P. 511-517.

141. Longo L.D., Hermans R.H. Behavioral and neurochemical sequelae in young rats of antenal hypoxia// Early Hum Dev, 1992, V. 29,1. 1-3, P. 83-90.

142. Loube D.I., Poceta J.S., Morales M.C., Peacock M.D., Mitler M.M. Self-reported snoring in pregnancy. Association with fetal outcome // Chest, 1996, V. 109,1. 4, P. 885-889.

143. Lowe I.P., Robins E., Eyerman G.S. The fluorometric measurement of glutamic decarboxylase and its distribution in brain // J Neurochem, 1958, V. 3,1. 1, P. 8-18.

144. Mabandla M.V., Dobson В., Johnson S., Kellaway L.A., Daniels W.M., Russell V.A. Development of a mild prenatal stress rat model to study long term effects on neural function and survival // Metab Brain Dis, 2008, V. 23,1. 1, P. 31-42.

145. Maccari S., Morley-Fletcher S. Effects of prenatal restraint stress on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and related behavioural and neurobiological alterations. // Psychoneuroendocrinology, 2007,1. 32, Suppl. 1, P. S10-15.

146. MacNiven E., deCatanzaro D., Younglai E.V. Chronic stress increases estrogen and other steroids in inseminated rats // Physiol Behav, 1992, V. 52,1. 1, P. 159-162.

147. Mairesse J., Lesage J., Breton C., Breant В., Hahn Т., Darnaudery M., Dickson

148. L., Seckl J., Blondeau В., Vieau D., Maccari S., Viltart O. Maternal stress alters endocrine function of the feto-placental unit in rats // Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007, V. 292,1.6, P. E1526-1533.

149. Mandyam C.D., Crawford E.F., Eisch A.J., Rivier C.L., Richardson H.N. Stress experienced in utero reduces sexual dichotomies in neurogenesis, microenvironment, and cell death in the adult rat hippocampus // Dev Neurobiol, 2008, V. 68,1. 5, P. 575-589.

150. Manukhina E.B., Downey H.F., Mallet R.T. Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia // Exp Biol Med (Maywood), 2006а^ V. 231,1. 4, P. 343-365.

151. Manukhina E.B., Vanin A.F., Markov K.M., Malyshev I.Y. Formation and role of nitric oxide stores in adaptation to hypoxia // Adv Exp Med Biol, 2006b, V. 578, P. 35-40.

152. Marzatico F., Bertorelli L., Pansarasa O., Guallini P., Torri C., Biagini G. Brain Oxidative Damage Following Acute Immobilization and Mild Emotional Stress // International Journal of Stress Management, 1998, V. 5,1. 4, P. 223-236.

153. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain // Physiol Rev, 2007, V. 87,1. 3, P. 873-904.

154. McMillen I.C., Robinson J.S. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming // Physiol Rev, 2005, V. 85,1. 2, P. 571633.

155. Meaney M.J., Szyf M., Seckl J.R. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health // Trends Mol Med, 2007, V. 13,1. 7, P. 269-277.

156. Melia K.R., Ryabinin A.E., Schroeder R., Bloom F.E., Wilson M.C. Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress // J Neurosci,1994, V. 14,1. 10, P. 5929-5938.

157. Michel C.3 Fritz-Niggli H. Induction of developmental anomalies in mice by maternal stress // Experientia, 1978, V. 34,1. 1, P. 105-106.

158. Miller D.B., Chernoff N. Restraint-induced stress in pregnant mice degree of immobilization affects maternal indices of stress and developmental outcome in offspring // Toxicology, 1995, V. 98,1. 1-3, P. 177-186.

159. Moberg G.P. Animal stress / Bethesda, Md. Baltimore, Md.: American Physiological Society, 1985, 324 p.

160. Moore C.L., Power K.L. Prenatal stress affects mother-infant interaction in Norway rats // Dev Psychobiol, 1986, V. 19,1. 3, P. 235-245.

161. Mueller B.R., Bale T.L. Impact of prenatal stress on long term body weight is dependent on timing and maternal sensitivity // Physiol Behav, 2006, V. 88, I. 4-5, P. 605614.

162. Neubauer J.A. Invited review: Physiological and pathophysiological responses to intermittent hypoxia// J Appl Physiol, 2001, V. 90,1. 4, P. 1593-1599.

163. Nohl H., Jordan W. The mitochondrial site of superoxide formation // Biochem Biophys Res Commun, 1986, V. 138,1. 2, P. 533-539.

164. O'Connor T.M., O'Halloran D.J., Shanahan F. The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia // QJM, 2000, V. 93,1. 6, P. 323-333.

165. Pare W.P., Glavin G.B. Restraint stress in biomedical research: a review // Neurosci Biobehav Rev, 1986, V. 10,1. 3, P. 339-370.

166. Perrin D., Mamet J., Scarna H., Roux J.C., Berod A., Dalmaz Y. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of brain catecholaminergic systems and motor behavior in rats // Synapse, 2004, V. 54,1. 2, P. 92-101.

167. Peyronnet J., Roux J.C., Geloen A., Tang L.Q., Pequignot J.M., Lagercrantz H., Dalmaz Y. Prenatal hypoxia impairs the postnatal development of neural and functional chemoafferent pathway in rat // J Physiol, 2000, V. 524, Pt 2, P. 525-537.

168. Pilkington S., Carli F., Dakin M.J., Romney M., De Witt K.A., Dore C.J., Cormack R.S. Increase in Mallampati score during pregnancy // Br J Anaesth, 1995, V. 74,1. 6, P. 638-642.

169. Prabhakar N.R. Oxygen sensing during intermittent hypoxia: cellular and molecular mechanisms // J Appl Physiol, 2001, V. 90,1. 5, P. 1986-1994.

170. Prabhakar N.R., Fields R.D., Baker Т., Fletcher E.C. Intermittent hypoxia: cell to system // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2001, V. 281,1. 3, P. L524-528.

171. Price W.A., Rong L., Stiles A.D., D'Ercole A.J. Changes in IGF-I and -II, IGF binding protein, and IGF receptor transcript abundance after uterine artery ligation // Pediatr Res, 1992a, V. 32,1. 3, P. 291-295.

172. Rajkumar K., Barron D., Lewitt M.S., Murphy L.J. Growth retardation and hyperglycemia in insulin-like growth factor binding protein-1 transgenic mice // Endocrinology, 1995, V. 136,1. 9, P. 4029-4034.

173. Reznikov A.G., Nosenko N.D., Tarasenko L.V., Sinitsyn P.V., Polyakova L.I. Early and long-term neuroendocrine effects of prenatal stress in male and female rats // Neurosci Behav Physiol, 2001, V. 31,1. 1, P. 1-5.

174. Rice F., Jones I., Thapar A. The impact of gestational stress and prenatal growth on emotional problems in offspring: a review // Acta Psychiatr Scand, 2007, V. 115, I. 3, P. 171-183.

175. Ruijtenbeek K., Kessels C.G., Janssen B.J., Bitsch N.J., Fazzi G.E., Janssen G.M., De Mey J., Blanco C.E. Chronic moderate hypoxia during in ovo development alters arterial reactivity in chickens // Pflugers Arch, 2003, V. 447,1. 2, P. 158-167.

176. Sapolsky R.M. Stress hormones: good and bad // Neurobiol Dis, 2000, V. 7, I. 5, P. 540-542.

177. Schacterle G.R., Pollack R.L. A simplified method for the quantitative assay of small amounts of protein in biologic material // Anal Biochem, 1973, V. 51,1. 2, P. 654-655.

178. Seekl J.R. Prenatal glucocorticoids and long-term programming // Eur J Endocrinol, 2004, V. 151, Suppl. 3, P. U49-62.

179. Selye H. Forty years of stress research: principal remaining problems and misconceptions // Can Med Assoc J, 1976, V. 115,1. 1, P. 53-56.

180. Selye H. A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents // Nature, 1936, V. 138, P. 32.

181. Semenza G.L. Life with oxygen // Science, 2007, V. 318,1. 5847, P. 62-64.

182. Smolen A., Smolen T.N., Han P.C. Alterations in regional brain GAB A concentration and turnover during pregnancy // Pharmacol Biochem Behav, 1993, V. 44,1. 1, P. 63-69.

183. St-Louis J., Sicotte B. Prostaglandin- or endothelium-mediated vasodilation is not involved in the blunted responses of blood vessels to vasoconstrictors in pregnant rats // Am J Obstet Gynecol, 1992, V. 166,1. 2, P. 684-692.

184. Szuran Т., Zimmermann E., Welzl H. Water maze performance and hippocampal weight of prenatally stressed rats // Behav Brain Res, 1994, V. 65,1. 2, P. 153155.

185. Szuran T.F., Pliska V., Pokorny J., Welzl H. Prenatal stress in rats: effects on plasma corticosterone, hippocampal glucocorticoid receptors, and maze performance // Physiol Behav, 2000, V. 71,1. 3-4, P. 353-362.

186. Thrivikraman K.V., Nemeroff C.B., Plotsky P.M. Sensitivity to glucocorticoid-mediated fast-feedback regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is dependent upon stressor specific neurocircuitry // Brain Res, 2000, V. 870,1. 1-2, P. 87-101.

187. Vallee M., Mayo W., Maccari S., Le Moal M., Simon H. Long-term effects of prenatal stress and handling on metabolic parameters: relationship to corticosterone secretion response // Brain Res, 1996, V. 712,1. 2, P. 287-292.

188. Van de Kar L.D., Blair M.L. Forebrain pathways mediating stress-induced hormone secretion // Front Neuroendocrinol, 1999, V. 20,1. 1, P. 1-48.

189. Veasey S.C., Davis C.W., Fenik P., Zhan G., Hsu Y.J., Pratico D., Gow A. Long-term intermittent hypoxia in mice: protracted hypersomnolence with oxidative injury to sleep-wake brain regions // Sleep, 2004, V. 27,1. 2, P. 194-201.

190. Wadhwa P.D., Sandman C.A., Garite T.J. The neurobiology of stress in human pregnancy: implications for prematurity and development of the fetal central nervous system //Prog Brain Res, 2001,1. 133, P. 131-142.

191. Ward O.B., Ward I.L., Denning J.H., Hendricks S.E., French J.A. Hormonal mechanisms underlying aberrant sexual differentiation in male rats prenatally exposed to alcohol, stress, or both // Arch Sex Behav, 2002, V. 31,1. 1, P. 9-16.

192. Weaver I.C. Epigenetic programming by maternal behavior and pharmacological intervention. Nature versus nurture: let's call the whole thing off // Epigenetics, 2007, V. 2,1. 1, P. 22-28.

193. Welberg L.A., Seckl J.R. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of the brain // J Neuroendocrinol, 2001, V. 13,1. 2, P. 113-128.

194. Welberg L.A., Seckl J.R., Holmes M.C. Prenatal glucocorticoid programming of brain corticosteroid receptors and corticotrophin-releasing hormone: possible implications for behaviour //Neuroscience, 2001, V. 104,1. 1, P. 71-79.

195. Wenger R.H. Cellular adaptation to hypoxia: 02-sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors, and 02-regulated gene expression // FASEB J, 2002, V. 16,1. 10, P. 1151-1162.

196. White L.D., Lawson E.E. Effects of chronic prenatal hypoxia on tyrosine hydroxylase and phenylethanolamine N-methyltransferase messenger RNA and protein levels in medulla oblongata of postnatal rat // Pediatr Res, 1997, V. 42,1. 4, P. 455-462.

197. Whitelaw A., Thoresen M. Antenatal steroids and the developing brain // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2000, V. 83,1. 2, P. F154-157.

198. Wiebold J.L., Stanfield P.H., Becker W.C., Hillers J.K. The effect of restraint stress in early pregnancy in mice // J Reprod Fertil, 1986, V. 78,1. 1, P. 185-192.

199. Wintour E.M., Johnson K., Koukoulas I., Moritz K., Tersteeg M., Dodic M. Programming the cardiovascular system, kidney and the brain a review / Placenta, 2003, V. 24, Suppl A, P. S65-71.

200. Young B.J., Cook C.J. Reduced basal GABA concentrations in the rat amygdala during pregnancy // Physiol Behav, 2006, V. 87,1. 4, P. 817-820.

201. Yuan G., Adhikary G., McCormick A.A., Holcroft J.J., Kumar G.K., Prabhakar N.R. Role of oxidative stress in intermittent hypoxia-induced immediate early gene activation in rat PC12 cells // J Physiol, 2004, V. 557, Part 3, P. 773-783.

202. Zaidi S.M., Al-Qirim T.M., Hoda N., Banu N. Modulation of restraint stress induced oxidative changes in rats by antioxidant vitamins // J Nutr Biochem, 2003, V. 14,1. 11, P. 633-636.

203. Zhang L. Prenatal hypoxia and cardiac programming // J Soc Gynecol Investig, 2005, V. 12,1. 1,P. 2-13.

Информация о работе

Трофимова, Лидия Константиновна
кандидата биологических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Антенатальные стрессы различной этиологии: влияние на беременных крыс и их потомство - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы