Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ ретровирусных и других генов, активно транскрибируемых при злокачественной лимфоме павианов гамадрилов

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Конджария, Ирина Георгиевна

1. Введение

2. Обзор литературы.

2.1. Т-лимфотропные ретровирусы приматов.

2.1.1. История открытия Т-кяеточнвховирусов лейкоза/лимфовд приматов.

2.1.2. Биология и молекулярная биялогкя

2.2. Молекулярные механизмы лимфомагенеза у приматов.

2.2.1. Механизмы активаций клеточных протоонкогенов.

3. Собственные исследования.

3.1. Материалы и методы.

3.2. Интеграция последовательностей вируса ssly-i в хромосомную ДНК и клопальная селекция инфицированных вирусом клеток при злокачественной лймфоме павианов гамадрилов.

3.3. Статус и экспрессия клеточных протоонкогенов туе и семейства газ при злокачественной лймфоме павианов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ ретровирусных и других генов, активно транскрибируемых при злокачественной лимфоме павианов гамадрилов"

В конце 70-х годов XX века бшси сделаны два замечательных открытия, знаменовавшие собой новый этап в изучении рака: открытие первого онкогенного ретровируса человека и открытие онкогенов.

Хотя ретровирусы были уже достаточно давно идентифицированы как первичные этиологически© агенты многочисленных лимфом, лейкозов, сарком, раков у целого ряда видов млекопитающих, птиц и других позвоночных, данные о существовании лейковируса человека были весьма скупые и неопределенные. Ретроспективно отсутствие успеха ранних исследований можно объяснить такими лимитирующими факторами, как неадекватная технология, неспособная обнаруживать низкую концентрацию вируса и эффективно поддерживать длительное время рост лейкемических клеток in vitfo » уникальность предполагаемого вируса человека, отсутствие прототипного штамма, который мог бы быть использован в качестве зонда. Эти трудности не были оценены должным образом, поскольку во всех имевшихся модельных животных системах наблюдалась обильная репликация вируса в лейкемических клетках и существенная перейрестная реактивность коровых антигенов различных ретровирусов млекопитащих, так что тест-система, основанная на компонентах одного вируса, могла быть использована для детекции других вирусов. Однако анализ вируса лейкоза крупного рогатого скота ( BLY ) заставил исследователей пересмотреть устоявшиеся представления. Во-первых, хотя , несоменно, является этиологическим фактором лейкоза крупного рогатого скота, в циркулирующих клетках вирус отсутствует. Более того, в этих клетках не обнаруживаются вирусные антигены и даже вирусная мРНК. Далее, только после культивирования ia vi1;ro клетки экспрессируют геном BLV вслед за чем может быть обнаружен и изолирован вирус (см.обзор 29). Во-вторых, после выделения bly не было обнаружено иммунологической перекрестной реактивноти этого вируса с другими рет-ровирусами. Аналогичная ситуация наблюдалась позднее при выделении и анализе первого представителя онкогенных ретровирусов человека, ншь? .

Открытие ростового фактора Т-клеток ( icgi1 ) /153/ сделаю возможным прежде всего поддерживать непрерывный рост нормальных и неопластических зрелых Т-клеток человека в виде перевиваемых суспензионных культур. Т-клетки от нормальных доноров могут расти только после стимуляции их лектином или антигеном /73/. Напротив, некоторые неопластичаские зрелые Т-лимфоциты отвечают на стимуляцию igsf без предварительной их активации лектином ал vitro • Эти клетки уже содержат рецепторы для fosp , которые сейчас рутинно обнаруживаются моноклональными антителами (МКА), названными анти-ТАС /131/. От некоторых из этих Т-клеточных линий, установленных от спорадических случаев зрелой Т-клеточной лимфомы, включая mycosis fimgoides и синдром Сезари, был выделен первый несомненный ретровирус человека, на? /176,178/. В настоящее время известно около 100 изолятов нтьт • Большинство изолятов от различных пациентов принадлежит одному штамму вируса, названному htly-I . В 1982 г. был изолирован другой Т-лимфотропный ретровирус человека, htlt-II , отдаленно родственный etly-I /HQ/,

В результате широких эпидемиологических наблюдений было показано, что нTLf ассоциирован с клиническим синдромом, включающим быстрое развитие заболевания, причем только у взрослых пациентов, сопутствующие лимфоаденопатию и гепатосгашномегалгао, циркулирующие крупные и необычно плеоморфные лимфоциты с лобулярными ядрами, присутствие Т-клеточных поверхностных фенотипических маркеров (обычно

0KI4+), часты© гиперкальцемию и кожные манифестации /63,73,75,104/. Это заболевание получило наименование Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых ( afll ) или сокращенно ail • Помимо этого, как оказалось, hflt—i являемся, по-видимому, этиологическим агентом некоторых хронических неврологических заболеваний, в частности тропического спастического парапареза /194,208/. Обнаружены антитела к этому вирусу и при некоторых В-клеточных лимфомах, хотя в ДНК В-клеток провирусный геном, как-будто, отсутствует.

Эти примеры свидетельствуют о широком спектре патогенного воздействия, сопровождающего инфекцию ни.у-1 • Однако патогенез и участие вируса в перечисленных заболеваниях неясны и требуют своего дальнейшего изучения. Чрезвычайно существенный вклад в эти исследования могут внести модельные системы, в рамках которых можно проводить эксперименты, немыслимые в человеческой практике. Одной из, по-видимому, наиболее адекватных модельных систем является лимфома, вспышка которой в стаде павианов гамадрилов сухумского питомника обезьян была индуцирована введением нескольким животным крови больных лейкозом людей (см.обзоры По клинический картине, разнообразию патоморфологических вариантов лимфома павианов чрезвычайно напоминает неходжкинские лимфомы человека. С лимфомой павианов тесно ассоциированы два вируса, один из которых - В-лимфотропный герпесвирус, родственный вирусу Эпстайна-Барр (ВЭБ), а второй - Т-яимфотропный ретровирус, гомологичный htlt-i • Высокое сходство клинической картины, патоморфологических признаков, вирусологических, иммунологических, эпидемиологических характеристик лимфомы павианов с лимфомами человека обеспечивает выраженную актуальность дальнейших исследований лимфомы обезьян, в частности, вопросов этиопатогенеза заболевания, роли ассоциированных вирусов и их взаимодействия в лимфомагенезе.

Неослабевающий интерес у исследователей всего мира вызывают молекулярные механизмы канцерогенеза. Широкие исследования, имевшие целью выделение онкогенных вирусов человека, привели к неожиданному побочному, но крайне ценному результату: были открыты важные клеточные гены, контролирующие некоторые этапы роста и дифферен-цировки клеток. Эти гены, получившие название протоонкогены, способны в результате точечных мутаций, встраивания ретровирусов, хромосомных транслокаций или амплификации последовательностей активироваться, превращаясь в онкогены, которые принимают участие в возникновении и прогрессии опухолей (см.обзоры 16,18,78). В настоящее время известно свыше 50 протоонкогенов, и хотя до сих пор не удалось увязать активацию тех или иных протоонкогенов с определенным типом опухоли человека, обнадеживающие исключения имеются. Чаще всего это опухоли, связанные с активацией протоонкогенов семейства газ в результате точечных мутаций или онкогена туе в результате дерегуляции, обусловленной реаранжировкой гена. Эти ре-аранжировки являются следствием специфических хромосомных транслокаций, наблюдаемых в 80% В-клеточных неоплазий /129/. Во всех этих случаях неопластический фенотип является, очевидно, следствием реципрокных хромосомных транлокаций, вовлекающих локусы цепей иммуноглобулинов и клеточных протоонкогенов, как правило, гена туе • Сопоставление протоонкогенов и иммуноглобулиновых локусов приводит к дерегуляции транскрипции, поскольку проксимальные генетические элементы иммуноглобулиновых локусов способны активировать in cis транскрипцию генов, расположенных на значительном удалении на хромосомах. Показано, что реципрокная транслокация, приводящая к В-клеточной лймфоме, катализируется теми же ферментами, что и физиологическая реаранжировка генов иммуноглобулинов. Стало ясно, что роль ВЭБ в неопластической трансформации не прямая. Она сводится, очевидно, к увеличению числа В-клеток, подвержен-нифазвитию хромосомных транслокаций во время реаранжировок иммуно-глобулиновых генов /121/. Цитогенетический и молекулярно-генетический анализ Т-вдшточных новообразований показывает существование очень сходного сценария неопластической трансформации. Локус <L -цепи Т-клеточного рецептора прямо участвует в этом процессе и сопоставляется с протоонкогенши, приводя их к транскрипционной дерегуляции. Кажется вполне вероятным, что ферментная система* вовлеченная в реаранжировки генов Т-клеточного рецептора, играет решающую роль в осуществлении этих хромосомных транслокаций. Таким образом, генетическая основа многих Т- и В-клеточных неоплазий человека кажется очень сходной. Нет также оснований ожидать значительных различий в молекулярных основах лимфом человека и павиа-/' нов. Последняя, однако, в молекулярном отношении исследована гораздо хуже, чем лимфомы человека.

Исходя из вышеизложенного, мы поставили перед собой цель молекулярно-биологическими методами исследовать лимфому павианов гамадрилов сухумского стада на наличие Т-клеточного ретровируса обезьян ( suly—i ), а также определить статус и уровень экспрессии некоторых протоонкогенов в опухолевых клетках.

В соответствии с выдвинутой целью работы мы сформулировали следующие задачи:

1. Провести скрининг павианов стада повышенного по гемоблас-тозу риска на содержание в их ДНК последовательностей, родственных вирусу н'1'ly—i

2. Изучить характер интеграции провирусной ДНК в хромосомную

ДНК.

3. Провести анализ интегрированного провируса.

4. Установить степень экспрессии клеточных протоонкогенов туе и семейства res в опухолевых клетках.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА работы. В результате исследований выявлено наличие последовательностей, родственных HfbT~i , в ДНК опухолей и лимфоидных органов лимфоматозных и прочих павианов гамадрилов сухумской разводки. Провирусная ДНК обнаружена как в Т-, так и в В-клеточных опухолях.

Инфицированные ретровирусом клетки имеют селективные преимущества в росте, поскольку в большинстве случаев инфекция имеет мо-ноклональный характер в отношении сайта интеграции.

Сравнительный анализ показал, что интегрированный в ДНК клеток обезьян провирус частично отличается по сайтам рестрикции от прототипного провируса HIIY-I контрольных вируспродуцирующих культур. Получена физическая карта генома Т-лимфотропного ретровируса обезьян.

При злокачественной лимфоме павианов гамадрилов обнаружена сверхэкспрессия генов семейства ras и с-тус . В одном из случаев Т-клеточной лимфомы выявлена реаранжировка протоонкогена туо .

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ работы. Возможно^ этиологическая связь Т-клеточного ретровируса обезьян со злокачественной лимфомой павианов гамадрилов. Показано, что туморогенный потенциал опухолевого ретровируса опосредуется через активацию систем ряда прото-онкогенов, в том числе в результате реаранжировок, вызванных транслокациями хромосом. В этом процессе, вероятно, важную коканцеро-генную роль играет В-лимфотропный герпесвирус павианов. Полученные

- 10 в ходе настоящего исследования результаты являются необходимым этапом работы по разработке средств специфической профилактики злокачественных лимфом приматов.

На защиту выносятся:

- результаты установления ассоциации Т-клеточного ретровируса обезьян не только с Т-, но и с В-клеточными формами. лимфом павианов гамадрилов.

- данные о клональной интеграции провируеных последовательностей в большинстве анализированных случаев заболевания.

- результаты анализа провирусного генома Т-клеточного онко-генного РНК-содержащего вируса обезьян.

- результаты нарушения функционирования (повышение уровня экспрессии) протоонкогенов туе и семейства ras .

Настоящая работа является частью комплексных исследований злокачественных лимфом приматов, проводимых в НИИЭПиТ АМН СССР под руководством академика АМН СССР, профессора Б.А.Лапина.

Большая часть экспериментов выполнена автором лично.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Конджария, Ирина Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. В ДНК опухолей и;лимфоидных органов больных злокачественной лимфомой и прочих павианов гамадрилов стада повышенного по ге-мобластозу риска обнаружены последовательности, родственные

HTLY-i • Провирусная ДНК обнаружена как при Т-, так и при В-клеточных лимфомах.

2. В большинстве случаев инфекция вирусом SSLY-I имеет монокло-нальный в отношении сайта интеграции характер.

3. Сравнительный анализ показал, что интегрированный в клеточную .ДНК провирус частично отличается по сайтам рестрикции от прото-типного провируса h2ly-i контрольных вируспродуцирующих культур. Получена физическая карта генома Т-лимфотропного ретро-вируса обезьян.

4. Обнаружена сверхэкспрессия протоонкогенов семейства газ и с-тус. при-злокачественной лимфоме. В одном из случаев Т-клеточной лимфомы выявлена реаранжировка гена с-myc .

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Открытие прототипного вируса Т-клеточного лейкоза человека ( нтьт-1 ) оказало глубокое воздействие на последующие вирусологические исследования. Пожалуй, наиболее прямым следствием этого открытия явилась стимуляция исследований по биологии, естественной истории и распространению вируса, а также, что кажется наиболее важным, механизмам трансформации инфицированных вирусом hflv—l клеток человека in iritro и in vivo и развитию неопластического заболевания. Полученные в результате этих многочисленных исследований данные позволили создать достаточно полный портрет вируса HILY-I , обладающий чрезвычайно характерными, уникальными чертами, отличающими его от всех .других ранее известных вирусов. Результаты эпидемиологических работ, находки родственных вирусов у обезьян, трансформация in vitro периферических Т-клеток человека и, самое главное, молекулярные особенности структурной организации и функционирования генома iii'LY-i , привели к выводу о том, что этот вирус является первичным каузативным агентом некоторых видов опухолей человека. Основные факты, положенные в основу этих выводов, можно суммировать следующим образом: I - все опухолевые клетки содержат провирус .hily-i (обычно одну копию), в то время как нормальные клетки не содержат его вовсе, 2 - провирус-ный геном моноклонально интегрирован во всех первичных опухолевых клетках, показывая тем самым, что инфекция и интеграция произошли до первой трансформации, а не позже, как это возможно с вирусом-пассажиром, 3 - сайты интеграции провируса, одинаковы для всех клеток данной опухоли (пациента), варьирует от одного пациента к другому.

Однако ни один из известных онкогенов не был обнаружен в геномах вирусов группы нтът-i /Sfbv-I /217/. Цис-действующий механизм, т.е. активация транскрипции специфических клеточных генов промоторами или энхансерными последовательностями вирусных также не может быть ответственным за трансформацию, поскольку сайт интеграции провирусного генома htlt-i в хромосомную ДНК лейке-мических клеток отличается от случая к случаю рандомизированным образом /218/. Наиболее вероятным кажется участие в лейкемогенезе транс-активирующего фактора - продукта гена tax (рХ). Продукт этого гена P43teJC необходим не только для репродукции вируса, активируя транскрипцию связанных с ьаж вирусных генов. Этот белок способен транс-активироватьй' целый ряд других вирусных и клеточных генов, таких как sv40 /205/, hiy-i /229/, il2 /53, 141,228/, il--3 /147/, ilr»4 /147/, хъ-ш /53,141,228/. Покзано также, что p40te2: способен постоянно активировать экспрессию одного из онкогенов o-fos /158/, принимающего активное участие в росте клеток /189/, их дифференцировке /156/ и развитии /155/. В

4* р, "Y* то же время р40 не оказал существенного влияния на экспрессию онкогенов с—шус , o-myb и c-gun . Механизм активации, по-видимому, не прямой /140/ и включает участие ряда клеточных факторов, в том числе тканеспецифического фактора транскрипции ючкв/132/. Более того, высокая экспрессия гена %вх , обеспеченная рекомби-нантной технологией, приводит к трансформации первичных Т-лимфоцитов человека /81/. Полученная таким образом перевиваемая Т-клеточная линия имеет точно такой же фенотип ( cd4+ , gd5"1" , cds" , iila класс II+, iL-2 рецептор о£-цепь+), как клетки, окультивированные с Н2ЬУ~1 -инфицированными клетками. Это доказывает, что tax область кодирует функции мЕЪТ-1 , которые обеспечивают им-мортализацию определенной субпопуляции Т-клеток человека. Эти данные in vitro подтверждаются полученными in vivo результатами по индукции опухолей у трансгенных мышей, у которых обеспечена высокая экспрессия p4otsx /161/.

К сожалений, в естественно встречающихся опухолях человека, ассоциированных с вируоом htly-i , не удается обнаружить экспрессию вирусной мРНК, включая tax последовательность. Это, впрочем,может свидетельствовать не только об отсутствии экспрессии вирусного генома, а скорее о ее низком уровне, поскольку инфицированные клетки несут на своей мембране вирусные антигены, а ко-культивирование бластных ifLY-l -геномных, клеток с нормальными Т-клетками ведет к инфицированию последних. Очевидно, уровень транскрипции находится ниже порога чувствительности используемых методов и/или вирусспецифическим мРНК присуща высокая скорость деградации.

Однако не только противоречие между необходимостью постоянной очень активной экспрессии гена tax для индукции трансформаций Т-клеток in vitro и почти полным отсутствием экспрессии этого гена в первичных бластных клетках asl вызывает обоснованное сомнение в роли htly-i , как причинного агента aTL и некоторых других неоплазий человека. Описаны случаи ать , при которых отсутствовали антй- нтьт-i антитела в сыворотке и провирусный геном в хромосомной ДНК лейкемических клеток /226/. Более того, . антитела к hilv-i не были обнаружены ни у одного из родственников этих больных. Этот факт показывает, что hilt-i может быть не. единственным причинным агентом AIL , а это заболевание не всегда этиологически ассоциировано только с hily-I- •

В этих условиях представляется полезной информация, которая может быть получена на модельных системах, одна из которых - злокачественная лимфома павианов гамадрилов - уже много лет изучается в НИИЭПиТ АМН СССР.

Настоящим исследованием установлено, что близко родственный htly-i вирус павианов гамадрилов stly-i тесно ассоциирован со злокачественной лимфомой этих животных. Следует особо подчеркнуть тот факт, что провирусная ДНК была обнаружена у подавляющего большинства лимфоматозных и у части здоровых обезьян. Нужно отметить, что наши выводы основываются в основном на стандартной, но ограниченно чувствительной технике гибридизации по Саузерну. Число материалов^ обследованных при помощи сверхчувствительной цепной полимеразной реакции, невелико. Недавно в Национальном институте рака (США) д-р М.Грейвел ( Msmeth Graven, ph. d ) проанализировал в ЩР ДНК от 24 павианов гамадрилов, у 15 из которых установлен на ЗЛ. И во всех этих материалах была обнаружена htly-i -родственная информация (табл.4 Л). Это'.относится и к лимфомным, и к 9 обезьянам с ИКЗ. Причем у 5 из этих обезьян с ИКЗ в реакции гибридизации по Саузерну не был ранее обнаружен провирусный геном (см. табл.3.2.I). Более чувствительная техника позволяет выявить прови-русные последовательности: и в тех материалах, в которых они содержатся в минимальных количествах и ранее не обнаруживались. Таким образом, складывается впечатление, что большая часть, если не все стадо павианов повышенного по гемобластозу риска инфицировано Т-лимфотропным вирусом, близко родственным вирусу Т-клеточного лей-коза/лимфомы человека. Инфекция вирусом stly-i , по-видимому, обеспечивает селективные преимущества в росте Т-клеток, поскольку в значительной части обследованных материалов провирус интегрирован моноклонально в хромосомную ДНК. Нет однозначного ответа, касается ли это только опухолевых клеток, так как моноклональность в отношении сайта интеграции обнаружена и в материалах, полученных от некоторых павианов без клинических проявлений ЗЛ.

Таким образом, по сравнению с &ть ситуация кажется еще более запутанной: вирус si'LY-l обнаруживается не только у больных, но и всех остальных обезьян стада; характер интеграции провирусного генома и у тех и у других зачастую моноклональный. Из этого следует, что S2LY—I сохраняет свою транс формирующую активность и in vivo, но достаточно ли одного stlv-I для злокачественной трансформации лимфоцитов? Не следует также забывать, что в отличие от Ашь у павианов ЗЛ бывают как Т-, так и В-типа. Недостаток информации не позволяет сформулировать исчерпывающий ответ на вопрос об этиологической роли stly-i в возникновении ЗЛ павианов гамадрилов. Однако свою личную точку зрения считаем необходимым высказать. Нам представляется мало вероятным предположение, что вирус stly-i способен в одиночку реализовать свои онкогенные потенции, индуцируя широкий спектр морфологически и иммунологически весьма разнородных заболеваний, объединенных под условным названием злокачественная лимфома павианов гамадрилов. Возможно, SILT—I является основным этиологическим фактором некоторых Т-клеточных вариантов ЗЛ. Еще более вероятным кажется участие дополнительных (одного или нескольких) факторов (может быть известных или еще не известных вирусов), сочетанное воздействие которых приводит к развитию различного типа лимфом.

Этой нашей гипотезе соответствуют разнообразные нарушения, обнаруживаемые в системе клеточных протоонкогенов. Как известно, в клетках, инфицированных вирусом hily-i , не найдено признаков активации или реаранжировки генов c-myc , c-myb , c~fes » с-&ы с—arc , с-На-газ , c-Ki-ras /73/. Напротив, многочисленные нарушения структуры и функционирования этих и других протоонкоге

- 90 нов ( o-fos , c-jun и др.) обнаружены при острых и хронических Т- и В-клеточных миэло- и лимфолейкозах (см.гл.2.2).

3JI павианов гамадрилов сопровождается активацией протоонкогенов с—На—г&з и, в меньшей степени, i-ras . Выявлены и структурные аномалии в протоонкогене с-тус • Характер этих аномалий различный. Так, если при анализированных В-клеточных лимфомах появляется аномальный аллель гена о-mye , характеризующийся аберрантной величиной BcoRI фрагмента, то при одной из Т-клеточных форм реаранжировка сопровождалась амплификацией гена и появлением субгеномных последовательностей. Такое разнообразие в статусе и функционировании протоонкогенов при ЗЛ павианов гамадрилов, требующее тщательного дополнительного исследования, свидетельствует в пользу полиэтиологического вектора, сочетанное воздействие составных частей которого обеспечивает разнообразные молекулярные основы и клинические проявления заболевания.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Конджария, Ирина Георгиевна, Сухуми

1. Агрба В.3.,Яковлева Л.А.,Кокоша Л.В. и др. Изучение онко-генных потенций вируспродуцирующих культур клеток,полученных от обезьян,больных гематосаркомой.- В кн.: Вирусы рака и лейкоза. Москва,1975,с.73-76.

2. Агрба В.3.,Яковлева Л.А.,Лапин Б.А. и др. Получение вируспродуцирующих длительно живущих культур клеток из кроветворных органов обезьян,больных лейкозом.- В кн.: Вирусы рака и лейкоза. Москва,1975,с.65-67.

3. Лапин Б.А.,Яковлева Л.А.,Агрба В.З. и др. Гемобластозы приматов. Москва,Медицина,1979.

4. Маниатис Т.,Фрич Э.,Сэмбрук Дж. В кн.: Молекулярное клонирование. Москва,1984,с.192-193.

5. Маниатис Т.,Фрич Э.,Сэмбрук Дж. В кн.: Молекулярное клонирование. Москва,1984,с.198-199.

6. Agrba V.Z.,Lapin В.A.,Lebedev V.N. et al. The establishment of the suspension Epstein-Barr virus producing cell lines from patients with tumoral diseases.- Exp. Path.,1979,vol.17,p.228-256.

7. Agrba V. ,Yakovieva L.,LapinB. et al. The establishment of continuous lymphoblastoid suspension cell cultures from hematopoietic organs of baboon (Papio hamadryas) with malignant lymphoma.- Exp. Pathol. Bd.,1975,vol.10,p.318-332.

8. Alitalo K„,Koskinen P. ,Makela T.P.et al. myc-oncogenes: Activation and amplification.- Biochim. Biophys. Acta,1987, vol.907,p.1-32.

9. Alitalo K.,Schwab M. Oncogene amplification in tumor cells. -Adv. Cancer Res.,1986,vol.47,p.235-282.

10. Anders F.,Schartl M.,Barnekow A.,Anders A. Xiphophorus as an in vivo model for studies on normal and defective control of oncogenes.- Adv. Cancer Res.,1984,vol.42,p.191-277.

11. Ar-RushAi A.,Nishikura K.,Erikson J. et al. Differential expression of the translocated and the untranslocated c-myc oncogene in Birkitt lymphoma.- Science,1985»vol.222,p.390-393.

12. Arya J.,Wong-Staal Fo,Gallo R. T-cell growth factoreiLackof expression in human T-cell leukemia virus infected cells.-Science,1984,vol.223,p.1086-1088.

13. Baer R.jChen K.-l.,Smith S0,et al. Fussion of an immuno-glohulin variable gene and a T-cell receptor constant regionin the chromosome 14 inversion associated with a T-cell tumors.'

14. Cell,1985,vol.34,p.705-713.

15. Barbacid M. Oncogenes and human cancer: Cause or consequence?- Carcinogenesis,1986,vol.7,p.1037-1042.

16. Bauer K.H. Mutationstheorie der Geschwulstentstehung: tfbergang von Korperzellen in Geschwuistzellen durch Gehande-rung. 1928. Berlin,Springer.

17. Bishop J.M. Cellular oncogenes and retroviruses.- Ann. Rev. Biochem.",1983,vol.52,p.301-354.

18. Bishop J.M. Trends in oncogenes.- Trends in Genetics, 1985,vol.1,p.245-249.

19. Bishop J.M. Viral oncogenes.- Cell,1985,vol.42,p.23-38.

20. Blattner W.,Blayney D, ,Robert-Guroff M. et al. Epidemiology of human ■ T-cell leukemia/lymphoma virus.- J. Infect. Dis.,1983,vol.147,p.406-416.

21. Blattner We ,Gibbs W.,Saxinger C. efc al. Human T-cell leukemia/lymphoma virus associated lymphoreticular neoplasia in Jamaica.- Lancet,1983»vol.8341,p.61-64.

22. Blattner W.A0,Kalyanaraman V.S.,Robert-Guroff et al.

23. The human retrovirus type-C HTLV in Blacks from the Carribe-an region and relationship to adult.T-cell leukemia/lymphomas.- Int. J. Cancer.,1982,vol.30,p.257-264.

24. Blattner W, ,Takatsuki K.,Gallo R. Human T-cell leukemia/ lymphoma virus and adult T-cell leukemia.- J. Amer. Med. Assoc.,1983,vol.250,p.1074-1081.

25. Blayney D.,Blattner W.,Robert-Guroff M. et al. The human T-cell leukemia/lymphoma virus in the Southeastern United. States.- J. Amer. Med. Assoc. ,1983,vol.250,p.1048-1052.

26. Blick M.,Westin E.,Wong-Staal F. et al. Rearrangement and enhanced expression of c-myc oncogene in fresh tumor cells obtained from a patient with acute lymphoblastic leukemia.- Leukemia Research,1986,vol.10, ' p.381-387.

27. Bos J. ,Toksoz D.,Mar shall С. ,de Vries M.-V. et al. Aminoacid substitutions at codon 13 of the N-ras oncogene in human acute myeloid leukemia.- Nature,1986,vol.315» ip.726-730.

28. Boveri T. Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. -Jena,Fischer,1914.

29. Brady J.,Jeang K.-T.,Duvall J.,Khoury G. Identification of p40x-responsive regulatory sequences within the human

30. T-cell leukemia virus type I long terminal repeat.- J. Virol. ,1987,vol.61 ,p.2175-2181 .

31. Brown К. ,Quintanilla M. ,Ramsden M. ,Kerr I„ et al. V-ras genes from Harvey and BALE murine sarcoma viruses can act as initiators of two-stage mouse skin carcinogenesis.-Cell,1986,vol.46,pо447-456.

32. Burny A.,Bruck Ce,Chantrenne H. et al. Bovine leukemia virus:Molecular biology and epidemiology.- InsKlein G.,ed*, Viral oncology. Haven Press,New York,1980,p.231-280.

33. Catovsky D.,Greaves M. ,Rose M. et al. Adult T-cell lym-phoma/leukemia in blacks from the West Indies. Lancet,1982, №8273, P. 639-643.

34. Center P.,Kurth R. Immunologie:Human T-lymphotrope vi-ren and HLA-antigene.- AIDS-Forsch.,1986,vol.1, ,p.552554.

35. Chang E.,Furth M.,Scolnick E. et al. Tumo^enic transformation of mammalian cells induced by a normal human gene homologous to the oncogene of Harvey murine sarcoma virus. Nature,1982,vol.297,P.479-483.

36. Chen I.S.G. ,Cann A.3". ,Shah IT.P. ,Gaynor P.B. Functional relationship between HTLV-2x and adenovirus EIA proteins in transcriptional activation.- Science,1985,vol.230,p.370-573»

37. Chen I.S.G.,Slamon D.J.,Rosenblatt J.D. et al. The X gene is essential for HTLV replication- Science,1985» vol.229,P.54-58.

38. Cichutek K. ,Duesberg P. Harvey ras genes transform without mutant codons,apparently activated by truncation of a 5'exon (exon-1).- Proc. ЩЫо Acad. Sci. USA,1986,vol.83,p.2340-2344.

39. Clapham P.,Nagy R.,Cheingsong-Popov R. et al* Productive ii fection and cell free transmission of human T-cell leukemia virus in a nonlymphoid cell line.- Science, 1983»vol.222, p.1125-1127.

40. Clark Me ,Gelman E.,Reitz M. Homology of human T-cellleukemia virus envelope gene with class IHLA gene.- Nature,1983,vol.305,p.60-62.

41. Cleaver J."So Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum.- Nature,1963,vol.218,p.652-656.

42. Colby W.,Hayflick J.,Clark S. et al. Biochemical characterization of polypeptides encoded by mutated human Ha-ras-gene.- Molecular and Cellular Biology,1986,vol.6,. p.730-734.

43. Cole M. Тле myc oncogenes 1t$ role in transformation and differentiation. Ann.Rev. Genet.,1986,vol.20,p.361-384.

44. Collins S.,Groudine M. Chronic myelogenous leukemia: Amplication of a rearranged c-abl oncogene in both chronic phase and blast crisis.- Blood,1987,vol.69,p.893.fi

45. Collins S. ,Crroudine M. Rearrangement and amplication of c-abl sequences in the human chronic myelogenous leukemia cell line K-562.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1985,vol.80, p.4813-4817.

46. Cooper G. Cellular transforming genes.- Science,1982, vol.217,p.801-806.

47. Cooper G.,Lane M. Cellular transforming genes and oncogenes." Biochim. Biophys. Acta,1984,vol.738,p.9-20.

48. Cooper G.,0kenquist S„ Silverman L. Transforming activity of DNA chemically transformed and normal cells.- Bature,1980, vol. 284, p. 418-421.

49. Copeland T.,Isai W.,Kim Y. et al. Envelope proteins of human T-cell leukemia virus type 1sCharacterization by anti-sera to synthetic peptides and identification of a natural epitope.- J. Immunol.,1986,vol.137,p.2945-2951 с

50. Copeland T.,0roszlan S.,Kalyanaraman V. et al. Complete amino acid sequence of human T-cell leukemia virus structural protein p 15.- FEBS Letters,1983,vol.162,p.390-395»

51. Coursaget P.,Barres J.L.,Jvonnet B. et al. Antibodies to, human T-cell leukemia virus (HTLV-1) in ^o>-humen primates from Senegal.- Biomed. Pharmacother. ,1985,vol.39»pH98-199.

52. Croce C.,Nowell P. Molecular basis of human B-cell neoplasia.- Blood, 1 985, vol. 65, p. 1-7»

53. Сгосе С.,Thierfelder W.,Erikson Y. et al. Transcriptional activation of an unrearrenged and untranslated c-J3j"; oncogene by translocation of a C^ locus in Birkitt lymphoma cells.-Proc Natl. Acad. Sci. DBA,1983,vol.80,p.6922-6926.

54. Cross S.L.,Feinberg M.B.,Wolf J.B. et al. Regulation of the human interleukin-2 receptor jt chain promoter: Activation of a non-functional promoter by the transactivator gene of HTLV-1.- Cell, 1987,vol. 19,p.4-7-56.

55. Dalla-Favera R.,Bregni M. ,3rikson J. et -al. Human c-myc oncogene is located on the region of chromosome 8 that is translocated in Birkitt lymphoma cells.- Proc. JNatl. Acad. Sci. USA, 1982,vol.79,p.7824-7827.

56. Dalla-Favera R.,Martinetti S.,Gallo R. et al. Translocation and rearrangements of the c-myc oncogene locus in human undifferentiated B-cell lymphomas.- Science,1983,vol.219,p.963-967»

57. De Klein A.,Van Kessel A. ,G-rossveld G. et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocitic leukemia.- Nature,1982,vol.300,p.765-767.

58. Draeopoli N.O.,Turner T.R.,Else J.L. et al. STLV-1 antibodies in feral population of Bast African vervet monkeys (Cercopithecus aethiops).- Int. J. Cancer,1986,vol.3S5p.523-529.

59. Duesberg P. Retroviral transforming genes in normal cells? Nature,1983,vol.304,p.219-226.

60. Erick D.,Piechaczyc M., Henglein B. et al» Aberrant c-myc HNAs of Birkitts lymphoma cells have longer half-lives.- EMBO Jo,1985,vol.4,P.3717-3725.

61. Erikson J., Nishikura K., Ar-Rushdi A. et al. Translocation of an immunoglobulin kappa locus to a region У on unrearenged c-myc oncogene enhencea c-rayc transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, vol.80,p.7581-7585,

62. Erikson J#, Riaahdi A., Drivringa H. et al. Transcriptional activation of the translocated c-myc oncogene in Birkitt lymphoma Proc.Jlatl. Acad. Sci. USA, 1983, vol.80, p.820-824.

63. Frankel A., Fishinger P. Nucleotide sequences in mouse ША and RNA specific for Moloney sarcoma virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, vol.73, P.7305-7309.

64. Fugii M., Sassone-Corsi P., Veiraa T. c-fos promoter trans-activation by the tax protein of human T-cell leukemia virus type 1.- Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1988, vol.85, p.8526-8530.

65. Fujisawa Ye, Seiki M., Kiokawa Т., Yoshida M. Functional activation of long terminal repeat of human T-cell leukemia virus type 1 trans-acting factor.-ProcoNatl.Acad.Sci.USA,1985, vol. 82, p.2277-2281 о

66. Parr C.,Saiki R.,Erlich H. et al. Analysis of RAS gene mutations in acute myeloid leukemia by polymerase chain reaction and oligonucleotide probes.- Proс. Natl. Acad. Sci.USA,1988, vol.85,p.1629-1633.

67. Felber B.L. ,Paskalis H. ,Kleinman-Ewing L. et al. The pX protein of HTLV-1 is a transcriptional activator of its long terminal repeats.- Science,1985,vol.229,p.675-679.

68. Feo S.,Harvey R.,Showe L. et al. Regulation of translocated c-myc genes transfected into plasmacytoma cells.- Proc. Natl. Acat?. Sci.USA, 1986,vol.83,p.706-709.

69. Ferrari S.,Torelli U.,Selleri L. et al. Study of the levels of expression of two oncogenes,c-myc and c-myb in acute and chronic leukemias of both lymphoid and myeloid lineage.- Leukemia Res.,1985,vol„9,p.833.

70. Fukuhara J.,Hinuma Y.,Gotoh Y-I et al. Chromosome aberrati ons in T lymphocytes carrying adult T-cell leukemia-associated antigens (£TLA) from healthy adults.- Blood,1983,vol.61,p.205-2C7.

71. Furth M.,Aldrich Th.,Cordon-Cardo C., Expression of ras pro-to-oncogenes in normal human tissues.- Oncogene,1987,vol.1,p.37-58.

72. Gall о R.C. Human T-cell leukemia/lymphoma virus and T-cell malignancies in adults.- Cancer Surveys,1984,vol.3, p.113-159

73. Gallo R. The human T-cell leukemia/lymphotropic retroviruses (HTLV) family:Past,present and future.- Cancer Res.,19S5, vol.45,Suppl.,p.4524-4533.

74. Gallo R.C.,Kalyanaraman V.S. ,Sarngadharan IJ.G. et al. Association of the human type С retrovirus with subset of adult T-cell cancers.- Cancer Res.,1983,vol.43,p.3892-3899.

75. Gallo R.,Sliski A.,Wong-Staal P. Origin of human T-cell leukemia/lymphoma virus.- Lancet,1983,vol.11,p.962-963.

76. Gallo R.,Wong-Staal F. Retroviruses as etiologic agents of sots animal and human leukemias and lymphomas and as tools for elucidating the molecular mechanism of leukemogenesis.-Blood,1982,vol.60,p.545-567.

77. Garrett C. Oncogenes.- Clinica p.1-40.

78. Glisin V. ,Crkven;jakov R. ,Byns C. by cesium chloride centrifugation. p.2633.

79. Goyette M.,Pe tropoulо s C.,Shank P.,Fausto N. Expression of a cellular oncogene during liver regeneration.- Science,1983,vol.219,p. 510-512.

80. Grosso L.,Pilot H. Chromatin structure of the c-myc gene in HL-60 cells during alterations of transcriptional activity. Cancer Res.,1985,vol.45,p.5035.1. Chimdc* Acta,1986,vol.156

81. Ribonucleic acid isolated Biochemistry,1974,vol.13,- 103

82. Guerrero Ie,Calzada P.,Mayer A.,Pellicer A. A molecular approach to leukemogenesissMouse lymphomas contain an activated c-ras oncogene.- Proc. Natl, Acad. Sci. USA,1984,vol.81, p.202-205.

83. Hann Б.,Gallo R.,Franchini G. et al. Clonal selection of HTLV infected cells in vivo and in vitro.- Molec. Biol. Med.,1984,vol.2,p.29-35.

84. Hahn B.,Popovic M.,Kalyanaraman V. et al. Detection and characterization of an HTLV-II provirus in a patient with

85. AIDS.- InsUCLA Symposia on molecular and cellular biology,new series,1984,vol.16,ed. Gottlich M.,Groopman J.,Alan R.1.ss,New York.

86. Hahn В.,Shaw G.,Popovic M. et al. Molecular cloning and analysis of a new variant of human T-cell leukemia virus (НТШ-1В) from an African patient with adult T-cell leukemia/ lymphoma.- Int. J. Cancer,1984,vol.34,p.613-618.

87. Hamon D.,Press M.,Souza L. et al. Studies of the putative transforming protein of the type 1 human T-cell leukemia virus.- Science,1985»vol.228, . " .p.1427-1430.

88. Hattori S.,Kiokawa T.,Imagawa K. et al. Identification of gag and env products of human T-cell leukemia virus (HTLV).-J. Virology,1984,vol.136,p.338-347®

89. Hattory T. ,Uchiyama T.,Toibana T. et al. Surface phenotypeof Japanese adult T-cell leukemia cells characterized by monoclonal antibodies.- Elood,1981,vol.58,p.645-647.

90. Hayami M„,Komuro A.,Ishikawa K. Natural existence of antibody to adult T-cell leukemia virus in non-human primates.-In: M.A.Rich Ced.) Leukemia reviews international.» Dekker N.J.,Basel 1983,vol.1,p.76-77.

91. Haynes B. ,Robert-Guroff M.,Metzgar R. et al. Surface phenotype of Japanese adult T-cell leukemia cells characterized by monoclonal antibodies.- Blood,1981,vol.58,p.645-647.

92. Hinrichs S.H. ,Nereriberg M.,Reynolds R.K. et al. A transgenic mouse model for human neurofibromatosis.- Science,1987, vol.237,p.1340-1343.

93. Hinuma Y.,Nagata К.,Misoka M. et al. Adult T-cell leukemia; Antigen in an ATL cell line and detection of antibodies of antibodies to the antigen in human sera.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1981,vol.7в,p.6476-6480.

94. Hinuma Y. A retrovirus associated with human adult T-cell leukemiasThe story of initial studies. -Ann. Rep. Inst. Virus Res. Kyoto Univ. ,1981,vol.24,p.1-8.

95. Hirai H.,Kobayashi Y.,Mano H. et al. A point mutation at codon 13 of the N-ras oncogene in myeloaysplastic syndrome.-Nature,1987,wo1.327,p.430-432.

96. Hirose S.,Jemura Y.,Fujishita M.et al. Isolation of HTLV-1 from cerebrospinal fluid of a patient with a myelopathy.- Lancet, 1986, vol. 2,p. 397-398.

97. Hollis G.,Mitchell K, ,Battey J. et al. A variant translocation places in Л immunoglobulin gene 3* to the c-myc oncogene in Birkitts lymphoma.- Narure,1984,vol.307,p.752-755.

98. Hunsmann G.,Hinuma Y. Human adult T-cell leukemiavirus and its association with disease.- In: Advances in viral oncology. Raven Press,New York,1985»vol.5»P.147-172.

99. Hunsmann G.,Schneider J.,Schmitt J.,Yamamoto N. Detection of serum antibodies to adult T-cell leukemia virus in non-human primates and in people from Africa.- Int. J. Cancer, 1983,vol.32,p.329-532.

100. Ishikawa K.,Pukasawa M.^Tsujimoto E. et al. Serologicalsurvey and virus isolation of simian T-cell leukemia/ T-lym-photropic virus type 1 (STLV-1) in non-human primates in their native countries.- Int. J. Cancer,1987,vol.40,p.233-239.

101. Ito Y. The epidemiology of human T-cell leukemia/lymphoma virus.- In: Human T-cell leukemia virus. K. Vogt (ed.). Springer Verlag,Berlin,Heidelberg,New York,Tokyo.1985,p.99-112.

102. Ito Y.,Matsuda S.,Tokuda H. et al. Tumor-promoting diter-pene esters as possible environmental cofactor(s) for ATL.-In:Human T-cell leukemia virus. Cold Spring Harbor Laboratory Gallo R.,Essex M.,Gross L.(eds).,1984.u

103. Janssen J.,Lyons J. ,Steenvoorden A. et al. Concjrrentmutations in two different ras genes in acute myelocytic leu-kemias. Nucleic acid research,1987,vol.15,- ;p.5669-5680.

104. HO.Inoue J. ,Seiki M„ ,Taniguchi T. et al. In-duction of inter-leukin-2 receptor gene expression by p40x encoded by human T-cell leukemia virus type 1.- EMBO J.,1986,vol.5,p.2883-2888.

105. Inoue Y.-I,,Watanabe Т.,Sato M. et al. Nucleotide sequence of the protease-coding region in an infections DNA of simian retrovirus (STLV) of the HTLV-1 family.- Virology,1986, vol.150,p.187-195.

106. Ishida T.,Yamamoto R.,Ishimoto G. et al. A field study of infection with human T-cell leukemia virus among Asian primates.- Microbiol. Immunol.,1985,vol.29,p.839-846.

107. Ishida T.,Yamamoto K.,Kaneno R, et al. Seroepidemiologi-cal study of antibodies to adult T-cell leukemia virus-associated antigen (ATLA) in free-ranging Japanese monkeys (Maca-ca fuscata).- Microbiol. Immunol.,1983,vol.27,p.297-301.

108. Ishida T.,Yamamoto K,,Shotake T. et al. A field study of infection with human T-cell leukemia virus among African primates.- Microbiol. Immunol.,1986,vol.30,p.315-321.

109. Kalyanaraman V.,Sarngadharan M.,Poiesz B. et al. Immunological properties of a type С retrovirus isolated from cultured human T-lymphoma cells and comparison to other mammalian retroviruses.- J. Virology,1981,vol.38,p.906-915.

110. Kalyanaraman V.S. ,Sarungadharan M.G. ,Robert-Guroff M. et al. A new subtype of human T-cell leukemia virus (HTLV-1) associated with a T-cell variant of hairy cell leukemia.- Science, 1982,vol.218,p.571-573.

111. Kawasaki E.,Clark S.,Coyne M. et al. Diagnosis of chronic myeloid and acute lymphocytic leukemias by detection of leukemia-specific mRNA sequences amplified in vitro.- Proc. Natl. Acad. Sci, USA,1988,vol.85,p.5698-5702.

112. Klein G. Specific chromosomal translocations and the genesis of B-cell derived tumors in mice and men.- Cell,1983,vol. 32,p.311-315.

113. Klein G.,Klein E. Conditioned tumorigenicity of activated oncogenes.- Cancer Res.,1986,vol.46,p.3211-3224.

114. Kobayashi I,,Nishita J.,Hirai H. N-ras oncogene and myelodi-splastic syndromes.- Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Divisions). Myelodysplastic syndromes:Pathophysiologyand treatment,1988,p.37-45.

115. Komuro A.,Watanabe T.,Miyoshi I et al. Detection and characterization of provirus genomes of simian retrovirus homologousto human T-cell leukemia virus.- Virology,1984,vol.138,p.373-378.

116. Krichbaum-Stenger К.,Poisz В.,Keller P., et? al. Specificadsorbtion of HTLV-1 to various target human and animal cells- Blood,'1987»'vol.70,p. 1303-1311. / * .

117. Lacy J.,Summers W.,Watson M.,Glaizer P. et al. Amplification and deregulation of myc following Epstein-Barr virus infection of a human B-cell line.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987,vol.84,p.5838-5842.

118. Land H.,Parada L.,Weinberg R. Cellular oncogenes and multi-slep carcinogenesis.- Science,1983,vol.222,p.771-778.

119. Lapin B.A. ,Yakovleva L.A. ,Indzhija L.V. et al. Transmission of human leukemia to nonhuman primates.- Proc.Royal Soc. Med.,1975,vol.68,p.141-145.

120. Larsson L.-G.,Gray H. ,Totterman Th. et al. Drastically increased expression of myc and fos protooncogenes during invitro differentiation of chronic lymphocytic leukemia.- Proc. Natl. Acad. Sci.USA,1987,vol.84,p.223-227.

121. Leder P. ,Battey J.,Lenoir G. et al. Translocations among antibody genes in human cancer.- Science,1983,vol.222,p.765711.

122. Leung K.,Nubel G.J. HTLV-1 transactivator induces inter-leukin-2 receptor expression through an NF-kB-like factore

123. Nature,1988,vol.533,p.776-778.

124. Levinson A.D. Normal and activated ras oncogenes and their encoded proteins.- Trends in Genetics,1986,vol.2,p.8185.

125. Lewis Wo,Michalcpoulos E.,Williams D. et al. Breakpoints in the human T-cell antigen receptor L-chain in T-cell leukemia patients with chromosomal translocations.- Nature, 1985,vol.317,p.544-546.

126. Liu E. ,H;}elli В.,Morgan E. ,Hecht P. et al» Mutations of the Kirsten-ras proto-oncogene in human preleukemia.-Nature,1987,vol.330, p.186-188.

127. Lowenstine L.J.,Pedersen N.Ce,Higgins J. et al. Sero-epidemiologic survey of captive old-world primates for antibodies to human and simian retroviruses and isolation of lentivirus from seoty mangabeys.- Int. J. Cancer,1986, vol.38,p.563-574.

128. Manzari V.,Gallo R.,Franchini G. et al. Adundunt transcription of a cellular gene T-cell infected with human

129. T-cell leukemia/lymphoma virus.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1983,vol.80,p.11-15.

130. Manzari V.,Wong-Staal F.,Franchini G. et al. Human

131. T-cell leukemia-lymphoma virus (HTLV):Cloning of an integrated. defective provirus and flanking cellular sequences.

132. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1983,vol.80,p.1574-1578.

133. Markham P.,Salahuddin J.,Kalyanaraman V. et al. Infection and transformation of fresh, human umbilical cord blood cells by multiple sources of human T-cell leukemia/lymphoma virus (HTLV).- Int. J. Cancer, 1983,vol.31,p.413-^-20.

134. Harriot SeJ.,Boros I.,Duvall J.F.,Brady J.N. Indirect binding of human T-cell leukemia vuris type 1 tax, to a responsive element in the viral long terminal repeat.- Moll, and Cell. Biol.,1989,vol.9,- . ,p.4152-4160.

135. Maruyama M.,Shibuya H.,Harada H. et al. Evidence foraberrant activation of the interleukin-2 autocrine loop by HTLV-1 encoded p40x and T3/Ti complex triggering.- Cell,1987,vol.48,pс343-350.

136. Mayami M. ,Komuro A. ,Nozawa K. et al. Prevalence of anti body to adult T-cell leukemia virus-associated antigens (ATLA) in Japanese monkeys and other non-human primates.1.t. J. Cancer,1984,vol.33,p«179-183.

137. McCarthy D.,Goldman J. ,Rassod . F.,GrahamS. et al. Geno mic alterations involving the c-myc proto-oncogene locus during the evolution of a case of chronic granulocytic leu kemia.- Lancet,1984,p.13£2-1365".

138. Miyamoto K.,Sato J.,Kitajima K-I. et al. Adult T-cell leukemia. Chromosome analysis of 15 cases.- Cancer, 1983,vol.52,p.471-478.

139. Miyataki S.,Seiki M.,Malefijt R. et al. Activation of

140. T-cell-derived lymphokine genes in T-cells and fibroblasts:x

141. Effects of human T-cell leukemia virus type 1 p40 protein and bovine papilloma virus encoded E2 protein.- Nucleic Acids Res.,1988,vol.16,p.6547-6566.

142. Miyoshi I. ,Fu;jishita M.,Taguchi H. et al. Natural infection in non-human primates with adult T-cell leukemia virus or closely related agent.- Int. J. Cancer,1983,vol.32,p.333-336.

143. Miyoshi I. ,Kubonishi A.,Yoshimoto S. et al. Type С virus particles in a cord T-cell line derived by co-cultivatingnormal human leukocytes and human leukemia T-cells.- Nature, 1981,vol.294,p.770-771.

144. Miyoshi I. ,0htsuki G. ,Fu;jishita Me et al. Detection of type С virus particles in Japanese monkeys seropositiveto adult T-cell leukemia associated antigens.- Gann,1982,vol.73,p.848-849.

145. Miyoshi I. ,Yoshimoto S. ,Fu;jishita M. et al. Natural adult T-cell leukemia virus infection in Japanese monkeys.1.ncet,1982,vol.2,p.658.- из

146. Miyoshi I. ,Yoshimoto S. ,Kubonosh.i I. et al. Transformation of normal human cord lymphocytes by cocultivation with a lethaly irradiated human T-cell line carrying С virus particles.- Jpn. J. Cancer Res.(Dann),1981,vol.72,p.997-998.

147. Morgan D.A.,Rusutti F.W.,Gallo R.C. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal human bone marrows.- Science, 1976,vol. 193, p.1007-1008.

148. Muller R.,Wagner E.E. Differentiation of F9 teratocarci-noma stem cells after transfer of c-fos proto-oncogenes.

149. Nature,1984,vol.311,p.438-442.

150. Nagashima K.,Yoshida M.,Seiki M.A. Single species of pX mRNA of HTLV-1 encodes trans-activator p40x phosphoproteins. J. Virol.,1986,vol.60,p.394-399.

151. Nagata K.,01itani K. ,Nakaniura M. ,£azuo Sugamura. Activation of endogenous c-fos proto-oncogene expression by human T-cell leukemia virus type 1 encoded p40 protein in human T-cell line jurkat.- J. Virol.,1989,vol.63,p.3220-3226.

152. Nakamura H. ,Tanaka Y. ,Kanuro-Tsuoimoto A. et al. Experimental inoculation of monkeys with outlogous lymphoid cell lines immortalized by and producing human T-cell leukemiavirus type 1 .-I-nt. J .-Cancer,1986, vol. 38,p. 867-875.

153. IS am s., Katanaka Ы., identification of proteas gene of

154. Йитап T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) and its structu.-' ral comparison.-Biochem. and Biophys. Res» Commun., 1986, vol.139,p.129-135.

155. Nowell P.,Finan J.,Clare J. et al. Karyotypic differences between primary cultures and cell lines from HTLV-positive leukemia/lymphoma.-J.Natl.Cancer. Inst,1984, vol.13, p.849-852.

156. Kusse R. The activation of cellular oncogenes by retroviral insertion.- Trends in Gehetics, 1986, vol.2, p.244-247.

157. Okochi K.,Sato H.,Hinuma Y. A retrospective study ontransmission of adult T-cell leukemia virus by blood trans-fussion. Seroconversion in recipients. Vox. Sang.,1984,vol.46.p.245-253.

158. Oroszlan S.,Copeland I. Primary structure and processing of gag and env gene products of human T-cell leukemia virus.-InsKumen adult T-cell leukemia virus. K.Vogt(ed.) Springer

159. Verlag,Berlin,Heidelberg.1985,p.221-233.

160. Oroszlan S.,Sarngadharan M.,Copeland I. et al. Primary structure analysis of the major internal protein p24 of human type С T-cell leukemia virus.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,-1982,vol.79,p.1291-1294.

161. Oskarsson M.,Clements W,,Blair-D. et al. Properties of a normal mouse cell DNA sequence (safe) homologous to the

162. Src sequence of Moloney sarcoma virus.- Science,1980,vol.207, p.1222-1224.

163. Palker T.,Bolognesi D.,Haynes B. Human T-cell leukemia/ lymphoma virussStudies of host-virus interaction.- InsHuman- T-cell leukemia virus. K. Vogt (ed.) Springer Verlag,Berlin, Heidelberg.1985,p.247-266.

164. Park S.E. ,Haseltine W.A.,Rosen C.A. A nuclear factor is required for transactivation of HTLV-1 gene expression.- Oncogene ,1988,vol.3,P.275-^79.- 116

165. Pascalis H.,Felber В.,Pavlakis G. Cis-acting sequences responsible for the transcriptional activation of human T-cell leukemia virus type 1 constitute a conditional enhancer.- Proc. Natl. Acad. Sci.,USA,1986,vol.85,p.6558-6562.

166. Poiesz B.J.,Ruscetti F.W.,Gazdar A.F. et al. Isolation of type-C retrovirus- particles from cultured and fresh lymphocytes from a patient with cutaneous T-cell lymphoma.

167. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1980,vol.77,P•7415-7419•

168. Poiesz B.,Ruscetti F.,Mier J. et al. T-cell lines established from human T-lymphocytic neoplasias by direct response to T-cell growth factor.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980,vol.77,P.6815-6819.

169. Poiesz B.J.,Ruscetti F.W.,Reitz M.S. et al. Isolationof a new type-C retrovirus (HTLV) in primary uncultured cells of a patient with Sezary T-cell leukemia.- Nature,1981, vol.294,p.268-271.

170. Ratner L.,Josephs S.F„,Stareich В. et al. Nucleotide seque^nee analysis of a variant human T-cell leikemia virus (HTLV-1b) provirus with a deletion in pX-1.- J. Virology,1985, vol о 54,- p. 781-790.

171. Ratner L.,Joseph S.F.,Wong-Staal F. Oncogenes:Their role in neoplastic transformation.- Ann. Rev. NJicrobiol., 1985, vol. 39, p.419-449.

172. Reed J.,Alpers J.,Scherle P. et al. Proto-oncogene expression in cloned T-lymphocytes:Mitogenes and growth factors induce different patterns of expression.- Oncogene,1987,vol.1,p.223-228.

173. Reitz M.,Popovic M.,Haynes B. et al. Relatedness by nucleic acid hybridization of new isolates of human T-cell leuke-mia-lymphoma virus (ETLV) and demonstration of provirus in incultured leukemia blood cells.- Virology,1983,vol.126,p.668-672.

174. Rigby P.W.J.,Dieckmaim M.,Rhodes C.,Berg P. Labeling deoxyribonucleic acid to high specific activity in vitro by nick translation with DNA polymerase 1.- J. Mol. Biol.,1977|Vol.1135p.237.

175. Robert-Guroff M.,Nakao Y.,Natake K. et al. Natural antibodies to human retrovirus HTLV in a cluster of Japanese patients with adult T-cell leukemia.- Science,1982,vol.215,p.975-978.

176. Robert-Guroff M.,Riecetti F.,Posner L. et al. Detection of the human T-cell lymphoma virus p19 in cells of some patients with cutaneous T-cell lymphoma and leukemia using amonoclonal antibody.- J. Exp. Med. ,19S1,vol.154-,p.1957-1964.

177. Robert-Guroff M.,Schupbach J.,Blayney D. et al. Seroepi-demiologic studies on human T-cell leukemia/lymphoma virus, type 1. -InJ&uman T-cell leukemia/lymphoma virus. Gallo R., Essex M. L.(ed.) New York,Cold Spring Harbor Laboratory.1984,p.285-295.

178. Rodgers-Johnson P.,Morgan O.S.C.,Mora C. et al. Retroviruses in the nervous system.- Ann. Neurol. Suppl.,1988, vol.23,p.121-126.

179. Romero P.,Blick M.,Talpaz M. et al. c-sis and c-abl expression in chronic myelogenous leukemia and other hematologic malignancies.- Blood,1986,vol.67,p.839-842.

180. Ros?on D„,Tereba A. Transcription of hematopoietic-associg-ted oncogenes in childhood leukemia.- Cancer Res. ,1983,vol.4-3, p.3912.

181. Rothberg P.,Erisman M. ,Dichl R. et al. Structure and expression of the oncogene c-myc in fresh tumor material from patients with hematopoietic malignancies.- Molec. Cell. Biol.,1984,vol.4, p.1096-1103.

182. Rowley J. Biological implications of consistent chromosome rearrangements in leukemia and lymphoma.- Cancer Res.,1984, vol.44,p.3159-3168.

183. Rowley J. Human oncogene locations and chromosome aberrations.- Nature,1983,vol.301 ,p.290-291 .

184. Roy-Burman P.,Devi Be,Parker J. Differential expression of c-erb,c-myc,c-myb oncogene loci in human lymphomas and leukemias. Int. J. Cancer,1983,vol.32,p.185-191.

185. Sagilo G.,Emanuel B.,Guerrasio A. et al. 31 c-myc rearrangement in a human leukemic T-cell line.- Cancer Res.,1986,vol.46, p.1413-1417.

186. ХЭ* Sahai Srivastava B.I.,Wong-Staal E0,Getchell Y.P. Human T-cell leukemia virus I provirus and antibodies in a captive gorilla with non-Hodgkin*s lymphoma.- Cancer Res.,1986,vol.46,p.4756-4758.

187. Sakakibara I.,Sugimoto Y.,Sasagawa A. et al. Spontaneous malignant lymphoma in an African green monkey naturally infected with simian T-lymphotropic virus (STLV).- J. Ivied. Primatol., 1986,vol.15,p.511-318.

188. Sakitani M.,Nakamura M.,Fujii M.,Sugamura K„,Hinuma Y.

189. High affinity interleukin-2 receptors in HTLY-infected T cells can mediate signals for gene expression.- Virus Genes.,1987, vol.1,p.35-47.

190. Salahuddin S.,Markham P.,binder S. et al. Lymphokine production by cultured human T-cells transformed by human T-cell leukemia/ lymphoma virus I.- Science,1984,vol.223,p.703-707.

191. Sandberg A.A. The chromosomes in human cancer and leukemia. 1980. N.-Y.,Amsterdam.Elsevier.

192. Sarin P.S.,Rodgers-Johnson P.,Sunn D.K. et al. Comparison of a HTLV IV strain from cerebrospinal fluid of a Jamaicanpatient with tropical spastic paraparesis with a prototype

193. HTLV-1.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1989,vol.86,p.2021-2025.

194. Saxinger W. ,Blattner W. ,Levine H. et al. Human T-cell leukemia virus (HTLV-1) antibodies in Africa, Science,1984,vol.225, p.1473-1476.4 121

195. Schupbach J. ,Sarngadharan M. ,Gallo R. Antigens on HTLV-infec-ted cells recognized by leukemia aдd AIDS sera related to HTLV viral glycoproteins.- Science,1984,vol.224,p.607-610.

196. Seiki M.,Eddy E,,Shows T. et ale Nonspecific integration of the HTLV provirus genome into adult T-cell leukemia cells.- Nature , 1 984 , vol . 309 , P . 640 .

197. Retroviruses and Human Pathology.1985.Hinuma Press.p.333*

198. Senn H-P. ,Tran-Thang Ch.,Wodnar-Filipowicz A., Jirieny J. et al. Mutation analysis of the N-ras protooncogene in active remission phase of human acute leukemia .- Int. J. Cancer,1988,vol.41, p.59-64.

199. Shaw G,,Gonda M. ,Fleikinger G. et al. Genomes of evolutionary divergent members of the human T-cell leukemia virus family (HTLV-1 and HTLV-II) are highly conserved,especially in pX.

200. Proc. Natl. Acado Sci. USA,1984,vol.81,p.4544-4548.

201. Shih С,,Shilo B,,Goldfarb M.D. et al. Passage of phenotypes of chemically transformed cells via transfection of DNA and chromatin.- Proc. Natl, Acad. Sci. USA,1979»vol.76,p.5714--5718.- 123

202. Shimoyama M.,Kagami Y.,Shimotohno К et al. Adult T-cell leukemia/lymphoma not associated with human T-cell leukemia virus type 1,- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1986,vol.83,p.4524-4528.

203. Shtivelman E.,Gale R.,Dreazen 06,Berrebi A. et al. bcr-abl RNA in patients with chronic myelogenous leukemia.- Blood,1987, vol.69,p.971.

204. Siekevitz M.,Josephs S.F.,Dukovich M. et al. Activation of the HIV-I LTR by T orell mitogenes and the trans-actitrator protein of HTLV-I.- Science,1987,vol.238,p.1575-1578.

205. Sinkovics J.G., Oncogenes and growth factors CRC.- Crit. Rev. Immunol.,1988,vol.8,p.217-298.

206. Slamon S.,de Kernion B.,Verma I. et al. Expression of cellular oncogenes in human malignancies.- Science, 198it , vol.224,p.256262.

207. Sodroski J»Ge,Rosen C.A. ,Haseltine W.A. Transacting transcriptional activation of the long terminal repeat of human T lympho-tropic viruses in infected cells.- Science,1984,vol.225,p.381-385.

208. Southern E. Detection of specific sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis.- J. Mol. Biol.,1975»vol. 98,p.503.

209. Stehlin D. ,Varmus H.E.,Bishop J.M.,Vogt P.K. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma virus is present in normal avian DNA.- Nature,1976,vol.260,p.170-173.

210. Sun L„,Showe L.,Croce C. Analysis of the 3'flanking region of the human c-myc gene in lymphomas with the t (8;22) and t(2;8) chromosomal translocations.- Nucleic Acid Res., 1986,vol.14,' p.4037'-4050.

211. Г. Szajnert M.-F. ,Bornkamm G. ,Wajeman H. et al. Clustered somatic mutations in and around first exon of non-rearranged c-myc in Birkitt lymphoma with t (8;22) translocation.- Nucleic Acids

212. Res.,1987,vol.15, p.4553-4565.

213. Taya Y.,Terada M.,Sugimura T, Role of oncogene amplification in tumor progression. Adv. Viral Oncol.,1987,vol.7,p.141.

214. Temin H.M. The protovirus hypothesissSpeculations on the sig-nificane of RNA-directed ША synthesis for normal development ana for carcinogenesis.- J. Natl. Cancer Inst.,1971»vol.46,p.Ill-VIII

215. Tsujimoto H.,Noda Y.,Ishika\va K. et al. Development of adult T-cell leukemia-like disease in African green monkey associated with clonal integration of simian T-cell leukemia virus type 1.- Сапсеь-Res.,1987,vol.47,p.269-274.

216. Uchiyama T.,Yodoi J.,Sagawa K„ et al. Adult T-cell leukemia: Clinical and hematologic features of 16 cases.- Blood,1977,vol.50 p.481-492.

217. Voevodin A.F.,Lapin B.A.,Yakovleva L.A. et al. Antibodies reacting with human T-lymphotropic retrovirus (HTLV-1) or related antigens in lymphomatous and healthy hamadryas baboons.-Int, J. Cancer,1985,vol.36,p.579-534.

218. Vyth-Deese F.,Rumke P.,Robert-Guroff M. et al. Antibodies against human T-cell leukemia/lymphoma virus (ETLJ) and expression of HTLV p19 antigen in relatives of a T cell leukemia patient originating from Surinam.- Int. J. Cancer,1983,vol.32,p.337-342.

219. Wahl G.M.,Stern M.,Stark G.R. Efficient transfer of large ША fragments from agarose gels to diazobenzloxymethai-paper and rapid hybridization by using dextran sulfate .- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1979,vol.76,po3683.

220. Watanabe T.,Seiki M. ,Hirayama Y.,Yoshida M. Human T cell leukemia virus type 1 is a member of the African subtype of simian viruses (STLV^-.-Virology,1986,vol.148,p.385-388.

221. Watanabe T„ ,Seiki M. ,Tsu;)imoto H. et al. Sequence homology of the simian retrovirus (STLV) genome with human T-cell leukemi; virus type 1 (HTLV-1).- Virology,1985,vol.144,p.59-65.

222. Z62° Watanabe Т.,Seiki M.,Yoshida M. ATLV/Japanese isolate and HTLV type 1 /V$ isolate/ are the same strain of retrovirus.- J. Virology,1984,vol.133,p.238-241.

223. Weinberg R. Oncogenes of spontaneous and chemically induced tumors. Adv. Cancer Res.,1982,vol.36,p.149-165.

224. Weinberg R.A. Transforming genes of tumor cells.- Int. Rev. Cytol. Suppl. ,1983,vol.15,p. 191-205.

225. Weiss R.,Clapham P.,Nagy K. et al. Envelope properties of human T-cell leukemia viruses. Human T-cell leukemia virus. Ed. Vogt,Springer-Verlag. Berlin,1985,p.235-246.

226. Weiss R.,Teich W.,Varmus H.,Coffin J. RNA tumor viruses. 1984/85 Cold Spring Harbor Laboratory.2 nd Ed. v.2.

227. Westin E.,Wong-Staal F0,Gelman E. et al. Expression of cellular homologues of retroviral one genes in human hemopoieticcells.- Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1982,vol.79,p.2490-2493.

228. Woloschak G.,Hooper W„,Doerge M. et al. Oncogene expression in T-cell lymphoproliferative disorders.- Leukemia Res.,1988,vol. 12,p.237-337.

229. Wong-Staal P.,Gallo R. Human T-lymphotropic retroviruses.-Nature,1985,vol.317,p.395-403.

230. S70. Wong-Staal F.,Gallo R. The family of human T-lymphotropic leukemia viruses:HTLV-1 as the cause of adult T-cell leukemia and HTLV-III as the cause of acquered immunodeficiency syndrome.-Blood,1985,vol.65,p.253-263.

231. Wong-Staal F.,Hahn B.,Manzari V.et al, A survey of human leukemias for sequences of human retrovirus HTLY- Nature,1983, vol.302,p.626-628.

232. Yamada Y. Phenotypic and functional analysis of leukemic cells from 16 patients with adult T-cell leukemia/lymphoma.- Blood,1983» vol.61,p.192-199»

233. Yamaguchi Ke,Seiki M.,Yoshida M. et al. The detection of human T-cell leukemia virus proviral DNA and its application for classification and diagnosis of T-cell malignancy.- B'lood,1984,vol.63, p.1235-1240.

234. Yamamoto N.,Hinuma Y.,Zur Hausen H. et al. African green monkeys are infected with adult T-cell leukemia virus or closely relatedagent.- Lancet,1983,vol.1,p.240-241.

235. Yamamoto N.,Matsumoto T.,Koyanagi T. et al. Unique cell lines harboring both Epstein-Barr virws and adult- T cell leukemia virus established from leukemia patients.- Nature,1982,vol.249,p.367-369.

236. Yamamoto N.,0kada M.,Koyanagi Y. Transformation of human leukoca tes by cocultivation with an adult T-cell leukemia virus.- Science, 1982,vol.217,p.737-739.

237. Yamamoto N.,Schneider J.,Hinuma Y. et al. Adult T-cell associated antigen (ATLA)sDetection of a glycoprotein in cell and virus free supernatant.- Z, Naturforsch.,1982,vol.37,P»731-732.

238. Yoshi T.,Kondo N.,Chubachi T. et al. Rat lymphoid cell lines with HTLV-1 production. Ill,-transmission of HTLV-1 into rats and analysis of cell surface antigens associated with HTLV-1. Arch. Vi-. rol. ,1987,vol.97,Р»"181-196.- 130

239. Yoshida M. ,Hattori S.,Seiki M. ;■ . Molecular biology of human T-cell leukemia virus associated with .adult-T-cell leukemia.- Ins Human T-cell leukemia virus. K.Vogt (ed.). Springer-Verlag,Berlin; Heidelberg,New York,Tokyo.1985,p.157-175.

240. Yoshikura H.,Nishida J., Yoshida M. et al. Isolation of HTLV derived from Japanese adult T-cell leukemia patients in human diploid fibroblasts strain JMR90 and the biological characters of the infected cells.- Int. J. Cancer,1984,vol.33»P*745*

241. Yoshida M. ,Seiki M. Recent advances in the molecrular biology of HTLV-1«Transactivation of viral and cellular genes.- Ann. Rev. Immnol.,1987,vol.5,p.5^1-559.

242. Zur HausenH. ,Schulte-Holthausen H. EBV DNA in biopsies Burkitt tumors and anaplastic carcinomas of the nasopharynx.- Nature,1970, vol.228,p.1056-1058.