Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга

Амстиславская, Тамара Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга"

г>

На правах рукописи

АМСТИСЛАВСКАЯ ТАМАРА ГЕННАДЬЕВНА

АНАЛИЗ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ И НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ МЕХАНИЗМОВ ПОЛОВОЙ АКТИВАЦИИ САМЦОВ: РОЛЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ В РАЗНЫЕ ПЕРИОДЫ ОНТОГЕНЕЗА И СЕРОТОНИНА МОЗГА

03.00.13. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Новосибирск 2006

Работа выполнена в лаборатории нейрогеномики поведения Института цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Попова Н.К.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

член-корреспондент РАМН Афтанас Л.И.

доктор биологических наук, профессор Бажан Н.М.

доктор биологических наук Новиков С.Н.

Ведущее учреждение - ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

Защита состоится 006 г. на заседании

Диссертационного совета Д 001.0^4.01 при Институте физиологии СО РАМН (6300117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии СО РАМН

Автореферат разослан ¡г/ь* а*-^ г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Елисеева А.Г.

Актуальность проблемы. Половое поведение относится к важнейшим составляющим репродуктивной функции, знание деталей организации которой необходимо как для успешного лечения различных патологических отклонений у человека, так и для коррекции половой активности у животных. По данным Всемирной организации здравоохранения (2001), в последние годы во всём мире отмечается устойчивая тенденция к возрастанию частоты половых расстройств у мужчин. Во многом это обусловлено психоэмоциональными перегрузками, стрессовыми ситуациями, ухудшением экологической обстановки, вредными факторами производства, снижением общего тонуса организма. Кроме того, значительно возросли требования к уровню качества жизни, неотъемлемой частью которого является сексуальная гармония. Всё это определяет актуальность изучения механизмов нормального и патологического полового поведения. Большинство исследований механизмов регуляции мужского полового поведения сосредоточены на его завершающей фазе, тогда как начальная, мотивационная фаза, остается малоизученной (Pfaus et al., 2001,2003; Agmo et al., 2004). Это в значительной мере связано с отсутствием простых моделей, позволяющих количественно оценивать выраженность половой мотивации. Считается, что элементы полового поведения животных могут частично моделировать соответствующие психические функции человека. Поскольку именно с половой активации запускается половое поведение самцов, исследование мотивационного обеспечения адекватного полового поведения является актуальной современной задачей.

На уровне поведения половая мотивация проявляется в движении к особи противоположного пола и измеряется готовностью животного преодолевать препятствие или совершать работу, чтобы получить доступ к сексуальному объекту (Pfaus et al., 2001). Для исследования полового мотивационного поведения, мы воспользовались оригинальной моделью половой активации самцов мышей, разработанной A.B. Осадчуком и Е.В. Науменко (1981). Авторы показали, что помещение в отсек клетки рецептивной самки, отделенной от самца перегородкой, позволяющей видеть и обонять самку, но не допускающей физического контакта, приводит к повышению уровня тестостерона в крови самца. Данная модель привлекла внимание возможностью изучить поведение самцов, попытаться по экспрессии поведения количественно оценить выраженность половой мотивации и соотнести изменение поведения с гормональным ответом гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса (ГГСК).

В настоящее время хорошо известно, что любая функция зависит от генетических особенностей организма, однако размах вариабельности в проявлении полового мотивационного поведения, равно как и связь между изменением поведения и функциональным состоянием ГТСК не были исследованы.

Также известно, что репродуктивная функция организма взрослых животных генотип-зависимым образом подвержена модификации под

влиянием различных патогенных факторов, а также стрессорных воздействий. В основе таких модификаций лежат нарушения регуляторных механизмов. Все больший интерес к изучению этих механизмов связан, с одной стороны, с их ключевой ролью в возникновении полового возбуждения, от которого, в конечном счете, зависит эффективность размножения, а с другой - с всё возрастающим вредным действием антропогенных факторов на животных и человека. Актуальность исследования влияния стресса на механизмы регуляции полового мотивационного поведения и гормонального ответа семенников при половой активации увеличивается и в связи с необходимостью коррекции аномального полового поведения. Особое значение приобретают неблагоприятные воздействия в период раннего развития. Стрессирование беременных крыс или новорожденных животных способно изменить реактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (Ward, Weisz, 1984; Naumenko, Maslova, 1985; Маслова, Науменко, 1997; Маслова и др., 1997) и гипоталамо-гипофизарно-половой системы (Anderson et al., 1986; Ward et al., 2003) взрослого потомства. Воздействия на ранних этапах индивидуального развития могут приводить к нарушению морфогенеза, половой дифференцировки и к изменениям в регуляции нейроэндокринной функции (Kinsley et al., 1992; Shishkina, Dygalo, 1994; Rhees et al., 1999). Это этапы, когда развитие механизмов, обеспечивающих формирование функциональной системы, протекает наиболее быстрыми темпами и может быть легко модифицировано внешними воздействиями (Cabrera et al., 1999; Gerardin et al., 2005). Всё это позволяет предполагать, что и проявление полового возбуждения у взрослых самцов может зависеть от условий среды в раннем возрасте.

Известно, что основным фактором, индуцирующим половое возбуждение у грызунов, являются феромоны самки, воспринимаемые самцом при помощи обоняния. Ранее нами показано, что активирующий эффект присутствия самки на уровень тестостерона в крови осуществляется трансаденогипофизарным путём с вовлечением люлибериновых рецепторов и обусловлен усилением биосинтеза тестостерона семенниками (Амстиславская и др., 1989). Реализация феромонального сигнала осуществляется с участием нейромедиаторов центральной нервной системы, в частности, с вовлечением адренергических (Науменко и др., 1986; 1989; Naumenko et al., 1991) и ГАМК-ергических (Науменко, Серова, 1987; 1990) механизмов в ответ ГГСК самца на предъявление ему сексуального стимула. Серотонин (5-НТ) вовлечён в регуляцию копуляторного поведения самцов (Bitran, Hull, 1987; Mas et al., 1987; Ahlenius et al., 1991; Hull et al., 1999), однако его роль в возникновении половой активации не исследована.

Серотониновые нейроны головного мозга лидируют по числу синаптических контактов (Audet et al., 1989; Jacobs, Azmitia, 1992), а сам медиатор действует на 14 разных типов и подтипов рецепторов, связанных с основными механизмами внутриклеточной передачи сигнала (Saudou, Hen, 1994; Barnes, Sharp, 1999). Все это определяет полифункциональность 5-НТ,

его участие в регуляции разных форм поведения (Saudou, Hen, 1994; Попова, Куликов, 2003). Многообразие 5-НТ рецепторов, различающихся кодирующими их генами, системами вторичных посредников и региональным распределением, позволяет предположить, чгго через разные типы и подтипы рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и ингибирующие эффекты 5-НТ в регуляции полового мотивационного поведения и ответе ГТСК. Наибольший интерес представляют серотониновые рецепторы 1-го (5-HTiA и 5-НТш), 2-го (5-НТгд и 5-НТгс) и 3-го (5-НТ3) типов, поскольку к ним имеются селективные агонисты и антагонисты, в том числе используемые в клинике при лечении психоэмоциональных расстройств. В представляемой работе впервые исследована роль 5-НТ системы в половой активации самцов мышей и крыс.

Таким образом, предпосылкой для проведения настоящего исследования явилась недостаточная изученность начального этапа половой активации самцов. Для понимания механизмов, приводящих к половой активации, необходимо исследование способности к идентификации и восприятию самцом сексуального стимула, а также выявление специфической, связанной с сексуальным возбуждением поведенческой и нейроэндокринной реакции, нейрохимических регулирующих механизмов и-их зависимости от генотипа и факторов внешней среды.

Цель и задачи 'исследования. Цель работы состояла в изучении индуцированной присутствием самки половой активации самцов мышей и крыс, сопоставлении изменения поведения с динамикой тестостерона в крови, изучении эффектов неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза на половую активацию взрослых самцов, а также роли центральных серотонергических механизмов в возникновении половой активации.

Были поставлены следующие задачи.

1. Выявить закономерности поведенческого и гормонального ответа самцов мышей в модели половой активации, сопоставить изменение поведения с динамикой тестостерона в крови, оценить вклад генотипа в выраженность поведенческого ответа, обусловленного присутствием самки.

2. Исследовать возможность использования модели половой активации для самцов крыс с целью сравнительного изучения нейрохимических механизмов полового мотивационного поведения, а также последствий неблагоприятных воздействий у разных видов лабораторных животных.

3. Исследовать влияние неблагоприятных факторов, действующих в разные периоды онтогенеза, на половое мотивационное поведение и гормональный ответ семенников при половой активации у взрослых самцов, на функционирование их адренокортикальной системы в этих условиях, а также выявление роли наследственных особенностей организма в ингибирующем половую активацию влиянии стресса.

4. Выявить участие серотонина мозга в регуляции начального этапа мужского полового поведения в разные периоды полового возбуждения,

исследуя метаболизм серотонина и активность ключевого фермента его синтеза — триптофангидроксилазы в отдельных структурах мозга.

5. Выяснить роль 5-HTi (5-НТ1А, 5-НТш), 5-НТ2 (5-НТ2А, 5-НТ2С) и 5-НТз типов серотониновых рецепторов в регуляции поведенческой и гормональной составляющих полового возбуждения самцов. Научная новизна исследования.

Установлено, что вызываемое присутствием рецептивной самки увеличение времени пребывания самца у разделяющей перегородки в модели половой активации зависит от генотипа, предшествует повышению уровня тестостерона в крови самца и вместе с ним может служить количественным параметром полового мотивационного поведения.

Модель половой активации адаптирована для самцов крыс, что существенно расширяет возможности изучения нейрохимических и нейроэндокринных механизмов поведенческой и гормональной составляющих половой активации.

а) пренатальный стресс в последний триместр беременности вызывает у взрослых самцов-потомков ослабление полового мотивационного поведения без инверсии их сексуального предпочтения;

б) воздействие на развивающиеся ш vivo зародыши мышей ксеноэстрогеном метоксихлором также нарушает половое мотивационное поведение при взрослении самцов-потомков, угнетая выраженность их поведенческого и гормонального ответов на сексуальный стимул;

в) неблагоприятные воздействия в препубертатном и молодом возрасте (хронический непредсказуемый стресс, хэндлинг, хроническая социальная изоляция) способны снижать поведенческий показатель половой активации и препятствовать активирующему влиянию самки на уровень тестостерона в крови взрослых самцов.

Получены новые данные, свидетельствующие о достаточно раннем вовлечении серотониновой системы мозга в регуляцию полового возбуждения самцов. Впервые показано, что набор структур, в которых меняется метаболизм серотонина, различен для периодов, когда имеются только поведенческие проявления половой активации и когда характерное поведение сочетается с повышением уровня тестостерона в крови.

Проведённый фармакологический анализ с использованием селективных агонистов и антагонистов 5-НТ рецепторов впервые показал не только их вовлечение, но и модулирующую роль серотонина в регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации самцов, поскольку выявлено, что через разные типы рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и ингибирующие влияния серотонина. Изменение активности одних типов рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как воздействие на другие меняет

только поведенческую, или только гормональную составляющие половой активации самцов мышей. Научно-практическая ценность работы.

Теоретическое значение работы состоит в систематическом исследовании начального этапа мужского полового поведения в модели половой активации с одновременным рассмотрением его поведенческой и гормональной составляющих.

Сравнительное исследование поведения самца у перегородки, за которой находилась рецептивная, нерецептивная самка или самец позволило заключить, что, регистрируя время, проводимое самцом мыши у перегородки, отделяющей рецептивную самку, можно количественно оценить выраженность полового мотивационного поведения самца. Показано, что число подходов к перегородке является неспецифическим показателем и отражает общее двигательное возбуждение самца.

Выявленные на мышах закономерности в поведении и реакции гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы, подтверждены на крысах, что позволяет использовать модель, сочетающую исследование поведенческой и гормональной составляющих половой активации, при работе и с данными лабораторными животными.

Многочисленные эксперименты по динамике поведения и гормонального ответа семенников в условиях половой стимуляции, генотипическое сравнение этих показателей с использованием 10 линий самцов мышей, исследование метаболизма серотонина в отдельных структурах мозга, а также фармакологический анализ с использованием селективных агонистов и антагонистов отдельных 5-НТ рецепторов позволили сформулировать положение о существовании как общих, так и раздельных центральных механизмов в регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации самцов.

Доказанная в работе способность неблагоприятных воздействий угнетать поведенческую и гормональную составляющие половой активации самцов в отдельные периоды пренатального и постнатального развития организма имеет прямое отношение к важнейшей теоретической проблеме современной биологической науки: роли внешних условий в период развития организма в реализации генетически обусловленных признаков.

Выявленное в данной работе нарушение полового мотивационного поведения взрослых самцов после фармакологических воздействий на ранних этапах развития организма, а также индивидуальная чувствительность к стрессорным воздействиям имеют значение для клинической практики, где они могут быть учтены при лечении недоношеных и ослабленных детей.

анксиолитических и антидепрессивных препаратов, успешно используемых в клинике, полученные в работе результаты фармакологического анализа открывают перспективу в развитии подходов модулирования половой мотивации и полового возбуждения при наличии у организма повышенной тревожности.

Знание механизмов, регулирующих половую активацию в соответствии с генотипом животных и условиями внешней среды, позволяет существенно облегчить поиск путей и способов коррекции нежелательных последствий стресса, испытываемого взрослыми мужскими особями, матерью во время беременности или детенышами в различные периоды онтогенеза, и открывает перспективу их практического применения в медицине и животноводстве. Положения, выносимые на защиту.

1. В модели половой активации самцов в ответ на предъявление самки выделены и исследованы две составляющие — поведенческая и гормональная. Появление самки первоначально инициирует генотип-зависимое характерное поведение самца, проявляющееся в значительном увеличении времени его пребывания у отделяющей самку перегородки, в попытках проникнуть через неё, что может служить количественным параметром полового мотивационного поведения. Изменение поведения предшествует повышению уровня тестостерона в крови.

2. Показаны наследственные особенности в ингибирующем влиянии стресса на половую активацию самцов и выявлены линии мышей, контрастные по устойчивости к предшествующему или одновременному с половой стимуляцией стрессированию, а также линии, самцы которых одинаково чувствительны к угнетающему влиянию как предшествующего, так и одновременного стрессорного воздействия.

3. Неблагоприятные воздействия в различные периоды раннего развития организма (пренатальный, неонатальный, препубертатный и ювенильный) способны вызвать нарушение половой активации взрослых животных. Гормональный ответ самца на предъявление ему полового стимула в большей степени подвержен ингибирующему влиянию неблагоприятных факторов, чем поведенческий ответ.

4. Серотониновая система мозга принимает участие в реализации полового возбуждения самцов. На поведенческой стадии происходит усиление метаболизма 5-НТ в среднем мозге и его снижение в гипоталамусе. На гормональной стадии, когда наряду с характерным поведением повышается уровень тестостерона в крови, происходит усиление метаболизма 5-НТ в лимбических структурах мозга.

5. Серотонин мозга модулирует половую активацию самцов, осуществляя как активирующие (через 5-НТгд, 5-НТз), так и ингибирующие (через 5-НТ1Д, 5-НТш, 5-НТгс типы рецепторов) влияния. Изменение активности 5-НТ]А, 5-НТгл и 5-НТ2с рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как

5-HTib рецепторы вовлечены в регуляцию только поведенческой, а 5-НТз тип - только гормональной составляющей половой активации самцов мышей. Апробация работы. Результаты данной работы были доложены и обсуждались на отчетных Сессиях Института цитологии и генетики в 2003 и 2006 годах, на Международной конференции «Современные концепции эволюционной генетики» (Новосибирск, 1997), на II, III, IV и V Съездах Физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995, 1997, 2002; Томск, 2005), на Международном симпозиуме «Genetic and Developmental Psychoneuroendocrinology» (Новосибирск, 1999), на V Всероссийской конференции «Нейроэндокрииология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на 3 и 4 Международных Конференциях «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001; Москва, 2006), на XVIII и XIX съездах физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004), на второй научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002), на Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003), на 8 конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004). Публикации. Всего автором опубликовано 101 работа, по теме диссертации -57, из них статей - 27, в том числе в зарубежной печати - 10. Структура и объём работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание используемых методик, результаты исследования с их обсуждением, общее обсуждение, выводы, список цитируемой литературы (579 работ). Работа изложена на 240 страницах машинописного текста, содержит 44 рисунка и 5 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Животные. В экспериментах были использованы половозрелые самцы мышей инбредных линий: СВА, SWR, СЗН/Не, РТ, BALB/c, C3HA/Y, C57B1/6J, DBA/2, ICR, А/Не, мыши Tg8 с отсутствующим геном МАО А и мыши линии C3H/HeJ, из которой были получены Tg8. Опыты также проводили на 4 мес крысах линий Вистар и НИСАГ из популяции вивария ИЦиГ СО РАН. Крысы НИСАГ (наследственная индуцированная стрессом артериальная гипертензия) селекционированы на патологию в виде повышения артериального давления на эмоциональный стресс из аутбредных крыс Вистар.

Экспериментальные модели. Использовали модель полового возбуждения самца мыши: рецептивную самку линии BALB/c помещали в отсек клетки, отделённый от самца прозрачной перегородкой с небольшими отверстиями (Осадчук, Науменко, 1981). Повышение уровня тестостерона в крови самца

являлось гормональным маркёром полового возбуждения во всех наших экспериментах. Для оценки поведенческой составляющей половой активации взяты параметры коммуникативного поведения мышей - суммарное время пребывания самца у перегородки и число подходов к ней (Kudryavtseva, 1994). Поведение регистрировали с помощью прибора «Этограф» (Куликов, Макаренко, 1980). Эструс у самок мышей вызывали введением за 24 ч до опыта 10 ЕД хорионического гонадотропина (профази, Serono, Италия) (Amstislavsky et al., 1996).

Тестирование поведения взрослых самцов крыс проводили в вечернее время (с 20 до 22 ч) при красном свете. Эструс у самок крыс вызывали введением за 48 ч до тестирования масляного раствора эстрадиола (100-150 мкг/животное), а за 4 ч до тестирования - прогестерона (750 мкг/животное) п/к (de Jonge et al., 1986; Albonetti, Farabollini, 1993).

В экспериментальной модели «предпочтения партнера» использовали клетку из 3-х отсеков, разделенную прозрачными перегородками с отверстиями. При тестировании в один боковой отсек подсаживали другого самца, а во второй - рецептивную самку. Раздельно учитывалось время, которое испытуемый самец, находящийся в центральном отсеке, проводил возле перегородки, за которой был самец или самка. Поведение животных записывали на видеокамеру, данные обрабатывали с помощью специально разработанной компьютерной программы (Куликов, 2005). Стрессорные воздействия, применяемые к взрослым животным. В качестве эмоционального стрессора для мышей использовали рестрикцию (ограничение подвижности животного) разной продолжительности (20 мин или 1, 3 и 5 ч). Рестрикцию осуществляли либо непосредственно перед половой активацией, либо в течение 5 ч за сутки до тестирования.

Для исследования влияния стрессоров, либо предшествовавших, либо действовавших одновременно с предъявлением самцу полового стимула, использовали 20 мин наложение жгута на заднюю лапку самца или такое же по времени раскачивание клетки. В одном случае, самца вначале подвергали действию стрессора, а через 5 мин после его прекращения, в соседний отсек клетки подсаживали самку. В другом случае, начало действия стрессора совпадало по времени с появлением за перегородкой самки.

Влияние хронического эмоционального стресса на половую активацию самцов мышей изучали па модели приобретения повторного опыта агрессии или подчинения в социальных взаимодействиях в течение 10 дней (Kudryavtseva, 1991).

Стрессорные воздействия в пренатальный период. Самок мышей линии СВА с 14 по 21 день беременности подвергали эмоциональному стрессу (1 ч рестрикция в сетчатых цилиндрах под ярким освещением). Исследовали взрослых самцов-потомков в возрасте 2.5-3 мес.

Для исследования отдалённых эффектов химических соединений с эстрогенной активностью самкам мышей линии ICR на 2-4 день беременности (предимплантационная стадия) или 5-7 дни (постимплантационная стадия)

вводили подкожно ксеноэстроген метоксихлор (Sigma) в дозах 1 или 5 мг. Контролем к введению ксеноэстрогена служила инъекция сезамового масла, в котором растворяли препарат. Дополнительным контролем служили интактные беременные самки. Тестировали взрослых самцов-потомков. Неблагоприятные воздействия в неонатальном и препубертатном периодах, а также молодом возрасте. Для исследования долговременных эффектов неонатального стрессирования самцам мышей линии DBA/2 на 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й день после рождения вводили стерильный физиологический раствор (0.01 мл/г 0.9% NaCI внутрибрюшинно).

Влияние хронического стресса в препубертатном периоде на выраженность половой активации взрослых самцов изучали на крысах Вистар и НИСАГ. Беременных крыс рассаживали в индивидуальные клетки. Помёты родившихся самцов делили на 3 группы. Контрольная группа оставалась ингактной, а две другие в период с 21 по 32 дни жизни подвергали стрессорным воздействиям. Исследовали взрослых самцов в возрасте 4-х мес. Использовали две модели хронического стресса: непредсказуемый стресс (ежедневное чередование стрессоров умеренной силы) и ежедневный 5 мин хэндлинг как однотипный стрессор. В отдельной серии опытов изучали влияние хронической социальной изоляции в ювенильном периоде (препубертатном+пубертатном) и возможного вклада гиподинамии в становление механизмов регуляции полового возбуждения. В возрасте 21 дня крысят тех же линий отнимали от матери и случайным образом делили на 3 группы. Две группы крыс подвергали социальной изоляции в течение 6 недель. У крыс одной из этих групп в клетках имелось беговое колесо, которое они активно использовали. Контрольных крыс содержали в группах по 5 особей. В возрасте 9 недель изолированных крыс ссаживали в общие клетки по 5 животных. Исследовали взрослых самцов в возрасте 4-х мес. Биохимические методы. Определение концентрации 5-НТ и 5-ГИУК в отделах головного мозга мышей определяли флюориметрически методом (Curzon, Green, 1970) в модификации Кудрявцевой, Бакштановской (1989).

Активность триптофангидроксилазы (ТПГ) определяли микрометодом, разработанным A.B. Куликовым (Kulikov et al., 1992).

Определение концентрации тестостерона в плазме крови осуществляли радиоиммунным методом при помощи [3Н]-тестостерона (Amersham, Англия) и высокоспецифичной антисыворотки (Морозов и др., 1988), а кортикостерона - методом конкурентного белкового связывания (Murphy, 1967), в модификации Тинникова, Бажан (1984) с использованием [3Н]-кортикостерона (Amersham, Англия).

Статистика. Для статистической обработки результатов использовали дисперсионный ANOVA/MANOVA анализ (Statistica 6.0). Для парных сравнений использовали post hoc тест Newman-Keul. Все данные приведены как М ± S.E.M.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Исследование поведения самцов мышей при половой активации, вызванной присутствием самки, и сопоставление поведения с изменением уровня тестостерона в крови.

Помещение в соседний отсек клетки рецептивной самки инициировало характерное поведение самца, проявляющееся в направленном движении к самке и в значительном увеличении времени пребывания у разделяющей животных перегородки по сравнению с контролем, когда самец находился рядом с пустым соседним отсеком. Изменение поведения самца отмечено в первые 10 мин после появления в соседнем отсеке самки, время пребывания у перегородки самцов увеличилось в 6,5 раз и далее в течение всего часа значительно превышало контрольные величины (Р<0.001; Рис. 1).

__- ПУСТОЙ ОТСЕК

ПУСТОЙ ОТСЕК « Е2Э САМЕЦ 5

20-30 30-40 40-50 50-60 МИН.

0-10 10-20

***Р<0.001 по сравнению с пустым сравнению с животными, который предъявлялся самец.

0 10 20 30 40 50 60 ВРЕМЯ, мин

Рис. 1. Время пребывания у перегородки, число подходов к ней и уровень тестостерона в крови самцов линии СБА в ответ на предъявление рецептивной самки или другого самца. В каждой группе по 1015 самцов. *Р<0.05, **Р<0.01, отсеком, #Р<0.05, #МР<0.001 по

При использовании в наших опытах непреодолимой преграды требовалось установить, не связано ли поведение самца с социальной, а не половой мотивацией. Сравнительное исследование реакции самцов линии СВА на помещение в соседний отсек либо самки, либо другого самца выявило влияние присутствия партнёра за перегородкой на длительность пребывания самца у перегородки ^2,41=83.38, Р<0.001). У самцов отмечено повышение интереса к другой особи, однако время нахождения их у перегородки, отделяющей самку, существенно превышало этот показатель при помещении за перегородку самца (Р<0.001; Рис. 1). Разная значимость партнёра для испытуемого самца подтверждалась и самим характером поведения. В случае

нахождения за перегородкой другого самца, исследуемый самец проявлял отчетливые признаки агрессивности. Очевидно, что в зависимости от пола животного за перегородкой реализуются совершенно разные типы мотиваций, вовлекающие специфические регуляторные механизмы различных медиаторных систем в структурах мозга, участвующих в реализации конкретной формы поведения. Двухфакторный анализ другого поведенческого показателя, числа подходов к перегородке, также выявил эффект присутствия партнёра за перегородкой (Р2,41=11.72, Р<0.001; Рис. 1). Однако поскольку в отдельные промежутки времени число подходов увеличивалось в сходной степени, существенно не завися от пола помещаемого за перегородку животного, было предположено, что этот показатель, в большей степени связан с общим двигательным возбуждением. Определение уровня тестостерона в крови выявило отчетливое его повышение через 20 мин только после помещения в соседний отсек клетки рецептивной самки (Р2,158=12.86, Р<0.001; Рис. 1). Важно отметить, что в течение первых 10 мин пребывания самки уровень тестостерона в крови самцов оставался неизменным, в отличие от поведения, которое менялось сразу же. Сходное изменение поведения и уровня тестостерона в крови самцов в условиях половой активации получено и на другой линии мышей А/Не.

Сопоставление поведения с изменением содержания тестостерона в крови выявило характерные закономерности:

• динамика уровня тестостерона в крови самца в ответ на присутствие рецептивной самки не соответствует динамике поведения;

• изменение поведения самцов мышей отчетливо предшествует повышению уровня тестостерона в крови.

Не было обнаружено и генотипической связи между двумя показателями половой активации (поведенческой и гормональной) самцов в исследовании, проведённом на мышах 10 генотипов. Однако в том же исследовании выявлено влияние генотипа на время пребывания самца у перегородки (р91ц5=15,18; Р<0,001). Полученные результаты послужили основанием для исключения в качестве причины полового мотивационного возбуждения самца повышение в крови уровня тестостерона, и позволило выделить в половой активации поведенческую составляющую, сопровождающуюся стремлением достичь цели, а также гормональную, когда продолжающаяся поведенческая активность сочетается с активацией ГТСК и повышением уровня тестостерона в крови.

В исследовании поведения самцов мышей в присутствии самки (время пребывания у перегородки и число подходов к ней) зимой (январь) и летом (июль) дисперсионный анализ не выявил межсезонных различий по этим показателям (Р>0.05). Различия найдены лишь в характере реакции ГТСК на предъявление самки. Показано, что для каждого сезона свойственна своя динамика уровня тестостерона в ответ на половую стимуляцию. В зимний период активация ГГСК у самцов отмечена после 20 мин пребывания их с самкой, тогда как летом подъём происходил после 40 мин.

Половая активация самцов крыс, индуцированная присутствием самки.

Поскольку исследование нейрохимических механизмов полового поведения самцов чаще проводится на крысах, важным было наличие аналогичной модели половой активации и для этого вида лабораторных животных. Было установлено, что появление самки в условиях, позволяющих видеть ее и обонять, но не допускающих непосредственного контакта, вызывает и у самца крысы аналогичное с самцом мыши характерное поведение (Рис. 2). Дисперсионный анализ выявил эффект присутствия партнера за перегородкой как на длительность времени пребывания самца у перегородки (Р2,84=94.84, Р<0.001), так и на число подходов к ней (Бг,84=62.40, Р<0.001) в первые 10 мин тестирования. Как и у мышей, время нахождения самцов крыс у перегородки, отделяющей самку, существенно превышало этот показатель при помещении за перегородку самца (Р<0.01; Рис. 2). На крысах подтвердился предварительно сделанный вывод, что число подходов к перегородке является неспецифическим поведенческим показателем, поскольку он повышался в равной степени, как на предъявление самца, так и самки. Специфичность половой мотивации самца подтвердил его гормональный ответ ГГСК. Показано влияние партнера на уровень тестостерона в плазме крови крыс (Рз,б5= 19.96, Р<0.001), которое, как и у мышей, было обусловлено исключительно присутствием самки.

__ШИЕАЗАЛЪНЫЙ

и Щ ПУСТОЙ ОТСЕК

о. САМЕЦ

я 350 Й 300 £ 250 ы 200

си

Ё 150

ёздсамка

] ПУСТОЙ ОТСЕК

самец £223 самка

Рис. 2. Время пребывания у перегородки, число подходов к ней и уровень тестостерона в крови самцов крыс Вистар после предъявления за перегородку на 20 мин другого самца или рецептивной самки. Каждая группа содержала 10-12 животных, ***Р<0.001 по сравнению с животными, находящимися с пустым ' соседним отсеком, ##Р<0.01, ###Р< 0.001 по сравнению с животными, которым предъявлялся самец.

Модель половой активации самцов крыс имеет и свои особенности. Днём крысы проявляли пассивность в отношении сексуально значимого

партнёра, выражающуюся в отсутствии изменений поведения и активации ГГСК, поэтому тестирование осуществляли в вечернее время.

Особо следует подчеркнуть, что как на мышах, так и на крысах, показаны общие закономерности изменения поведения и реакции ГГСК, что даёт возможность использовать модель, сочетающую исследование поведенческой и гормональной составляющих половой активации, при работе с данными лабораторными животными. Влияние стресса на половую активацию. Воздействия, применяемые к взрослым животным.

Установлено, что как кратковременная (20 мин), так и долговременное ограничение подвижности (рестрикция) самца (3, 5 час), осуществленная непосредственно перед предъявлением самки более чем в 2 раза снижала время пребывания самца у перегородки, отделяющей самку (Р<0.001) и блокировала гормональный ответ (Рис. 3). Рестрикция (5 час), имевшая место за сутки до теста, не влияла на выраженность мотивационного поведения, но существенно снижала гормональный ответ семенников. На уровень кортикостерона в крови самцов мышей показано влияние стресса (Р470=7.0, Р<0.001) и отсутствие влияния самки ^4,70=1.5, Р>0.05).

за 24 ч за 24 ч

Рис. 3. Влияние непосредственно предшествующей предъявлению самки рестрикции разной продолжительности (20 мин, 3 ч и 5 ч) и рестрикции, отставленной за сутки, на поведенческие показатели, а также на уровни тестостерона и кортикостерона в крови у самцов мышей линии СВА. Каждая группа представлена 10-12 животными. *Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; #Р<0.05, ###Р<0.001 по сравнению с соответствующей группой в контроле.

Далее мы рассмотрели ситуации, в которых половой стимул действовал на фоне предварительно активированной адренокортикальной системы и, когда стрессор и половой стимул действовали одновременно. В качестве стрессоров использовали наложение жгута на заднюю лапку самца и раскачивание клетки с животными. Наложение жгута, осуществленное до предъявления самки снижало время у перегородки (Р<0.05), тогда как предварительное раскачивание самцов не меняло данный показатель. Одновременное же с предъявлением самки стрессирование, и наложение жгута, и раскачивание клетки, снижало время пребывания самца у перегородки более чем в семь раз (Р<0.001), свидетельствуя, что одновременный с половой стимуляцией стресс в большей степени оказывал ингибирующее влияние, чем предшествующий, а из использованных стрессоров, жгут оказывал более сильное, чем раскачивание клетки, угнетающее влияние на время пребывания самца у перегородки. Оба стрессора, действовавшие как до половой стимуляции, так и одновременно с ней, снижали выраженность гормонального ответа самца на предъявление самки (Р<0.001), однако уровень тестостерона всё же существенно зависел от времени действия стрессора (Р]149=20.9, Р<0.001). Так же, как в случае с поведенческим показателем, одновременное с предъявлением самки стрессированне животных оказывало более выраженное угнетающее влияние на гормональный ответ семенников. Более сильным стрессором было наложение жгута, которое в большей степени способствовало повышению содержания кортикостерона в крови, чем раскачивание клетки (Р<0.05).

Все перечисленные воздействия являются острыми.

В следующей серии опытов было проведено исследование влияния хронического эмоционального стресса на половую активацию самцов мышей линии СВА, проявляющих в агонистических взаимодействиях агрессивный тип поведения и имеющих опыт ежедневных побед, и побежденных - с последовательным опытом поражений, демонстрирующих в социальных контактах выраженное подчинение. Агрессивные самцы-победители хотя и активизировали поведение (Р<0.05), но существенно меньше реагировали на самку (предъявленную взамен другого самца), чем контрольные животные или побежденные самцы. Время пребывания у перегородки, за которой находилась самка, было как обычно значительно повышено в контрольной группе (Р<0.001) и у побежденных самцов (Р<0.001; Рис. 4) и, в меньшей степени, у победителей (Р<0.05). Самцы всех трех групп не различались по числу подходов к перегородке, как при пустом соседнем отсеке, так и при наличии в нем сексуального стимула. Измерение уровня тестостерона в крови показало отсутствие влияния эмоционального хронического стресса на исходное содержание гормона у животных всех трех групп (Р>0.05, Рис. 4). Однако предъявление самки вызывало подъем уровня тестостерона только в контрольной группе (Р<0.001) и у побежденных самцов (Р<0.001), у победителей подъем гормона отсутствовал (Р>0.05).

Таким образом, хронический опыт агрессии, наряду с формированием повышенного уровня агрессивной мотивации, снижает выраженность половой мотивации, затрудняя инициирование полового возбуждения у таких самцов.

2 i iпустой отсек

Рис. 4. Время пребывания у перегородки и уровень тестостерона у интактных самцов (1), а также у самцов с хроническим опытом поражений (2) и опытом побед (3) в присутствии рецептивной самки. В поведенческом эксперименте каждая группа представлена 9-10 животными, данные по тестостерону получены на 18-20. *Р<0.05, **Р<0.01 по сравнению с пустым отсеком.

Для исследования роли наследственных особенностей организма во влиянии стресса на половую активацию самцов мышей использовали ограничение подвижности и раскачивание клетки с животными. Данные воздействия одинаковой продолжительности (20 мин) различались временем действия стрессора - непосредственно до (рестрикция) и во время (раскачивание клетки) предъявления самки. Проведено сравнительное исследование самцов мышей пяти линий SWR, СВА, C3H/HeJ, ICR, и А/Не, которые, как было показано ранее, характеризовались выраженным гормональным ответом на сексуальный стимул.

На время пребывания самца у перегородки влияли все исследуемые факторы: генотип (F4i4o2=7.2, PO.OOl), стресс (Р2,402=37.0, Р<0.001) и присутствие самки за перегородкой (F1j402=5 17.9, PO.OOl). На содержание тестостерона и кортикостерона в крови также влияли все эти факторы: генотип (F4j247=2.6, Р0.05; F4,223=4.8, PO.OOl соответственно), стресс (Р2,247=37.0, PO.OOl; Fг,223=49.7, PO.OOl) и присутствие самки (Fi,2472=109.3, PO.OOl; Fi>223=9.4, PO.Ol). Действие стресса на содержание тестостерона в крови выражалось в значительном снижении данного показателя.

Обобщая полученные данные по конкретным линиям мышей, можно заключить, что самцы C3H/HeJ, SWR в условиях половой активации оказались более устойчивыми к такому воздействию, как рестрикция, а самцы ICR к раскачиванию клетки по сравнению с самцами СВА и А/Не, у которых оба вида воздействий угнетали как мотивационную, так и гормональную составляющую.

Неблагоприятные воздействия в пренатальный период.

Стресс беременных является фактором риска для здоровья их потомства (Huizink et al., 2004). Пренатальный стресс нарушает процесс половой дифференциации, что ведет к последующим изменениям в репродуктивном поведении (Ward, 2002). У мужского потомства стрессированных беременных крыс возникает синдром пренатального стресса: нарушается эякуляция, увеличивается характерное для самок лордозное поведение и снижается фертилыюсть (Ward, 2002). Однако существующие работы затрагивают характеристики завершающего этапа полового поведения, а вот влияние пренатального стресса на начальный этап - половое возбуждение, до сих пор не было изучено, В своей работе мы исследовали влияние пренатального стресса на половое возбуждение (в клетке с двумя отсеками) и половое предпочтение (в клетке с тремя отсеками) самцов мышей. В качестве стрессора использовали ежедневную часовую рестрикцию самки в последний триместр беременности.

При тестировании в 2-х камерной клетке было обнаружено, что пренатальный стресс понизил половое возбуждение самцов мышей, вызываемое самкой (Р<0.05). Уровень тестостерона в покое не различался между группами, однако, как поведенческая, так и гормональная составляющая полового возбуждения, были более выражены у контрольных самцов, чем у пренатально стрессированных (Р<0.05). Уровень кортикостерона в покое у стрессированных самцов оказался ниже, чем у интактных (Р<0.05), однако при половой активации концентрация кортикостерона и у интактных, и у пренатально стрессированных самцов достигала одних и тех же значений. В тесте "предпочтение партнера" интактные самцы демонстрировали отчетливое предпочтение самки (Рис. 5).

Рис. 5. Влияние пренатального стресса на предпочтение партнера самцами мышей линии СБА: А — время, проводимое возле самца и возле самки; Б — соотношение времени,

проведённого возле самки и возле самца (интактные - 18 животных, пренатальный стресс - 20). * Р<0.0 5.

Время, проводимое у перегородки, отделявшей их от самца, было в три раза меньше, чем время у перегородки, отделявшей их от самки. У пренатально стрессированных самцов разница между этими показателями сглаживалась: выявлено пониженное предпочтение самки и

350300250200 1 150100500-1 543210-

_JK.UM I гиль

у&7л пренатальный стресс

самец самка

Б i

повышенное — самца по сравнению с контролем. Показатель полового предпочтения (отношение времени, проводимого около самки ко времени, проводимому у перегородки с самцом) у пренатально стрессированных самцов был меньше, чем у интактных (Р<0.05). Тем не менее, в целом, пренатально стрессированные самцы также проводили больше времени возле самки, чем возле самца, т.е. инверсии сексуального предпочтения не происходило.

Таким образом, проведённые исследования в двух различных модельных условиях дали сходный результат, а именно: у пренатально стрессированных самцов мышей половая мотивация снижается.

Поскольку проблема отрицательного воздействия на развитие животных химических соединений с эстрогенной активностью, накапливающихся в окружающей среде и являющихся неизбежными спутниками индустриального общества, приобрела большую актуальность (Davis, Bradlow, 1995; McLachlan, 2001), в другом опыте мы воздействовали на организм беременной матери одним из ксеноэстрогенов. Будучи взрослыми самцы, родившиеся от матерей, обработанных метоксихлором на предимплантационной и на постимплантационной стадии, при предъявлении самки проводили в 1,5 раза меньше времени у перегородки по сравнению с контрольными самцами (Р<0.05). Измерение уровня тестостерона в крови показало выраженное активирующее влияние самки на содержание гормона только у контроля (Р<0.01) и отсутствие изменений у самцов, матери которых в разные сроки беременности подвергались влиянию метоксихлора.

Таким образом, воздействие экоэстрогена на беременную самку вызывало отдаленные эффекты у взрослых самцов в виде снижения выраженности их поведенческого ответа и отсутствия гормональной реакции на предъявление рецептивной самки.

Неблагоприятные воздействия в неонатальном и препубсртатном периодах, а также молодом возрасте.

Неонатальное стрессирование (пятикратное на 1, 3, 5, 7, 9 дни после рождения внутрибрюшинное введение физиологического раствора) снижало половое мотивационное поведение самцов мышей по сравнению с интактными животными (р=0.05). Влияние неонатального стресса на половую мотивацию не было связано с повышением базального уровня кортикостерона, поскольку он не менялся (F^isNXOOö, Р>0.05). Возможно, в снижении половой мотивации играют роль вызываемые стрессом изменения функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) в условиях половой активации, поскольку известно, что в присутствии рецептивной самки у самца уровень кортикостерона в крови возрастает (Осадчук и др., 1985). С другой стороны, известно, что неонатальное стрессирование путём инъекций физиологического раствора способно изменять индуцированный острым эмоциональным стрессом подъем уровня кортикостерона у взрослых самцов крыс (Маслова, Науменко, 1997).

Для оценки неблагоприятных воздействий в препубертатный период использовали две модели хронического стресса: непредсказуемый стресс

(ежедневное чередование стрессоров умеренной силы) и ежедневный хэндлинг в течение 5 мин как эмоциональный однотипный стресс. Стрессорным воздействиям самцов крыс линий Вистар и НИСАГ подвергали с 21 по 32 дни жизни, а тестировали в 4 мес возрасте.

Время исследования перегородки зависело от генотипа крыс (Ри52=7.2, Р<0.01), присутствия самки (Р|,152=840.0, Р<0.001) и перепесенного в детстве стресса (р1,ш=7.1, Р<0.01). Крысы НИСАГ в среднем меньше проводили времени около перегородки, за которой находилась самка, чем Вистар (Рис. 6). У крыс Вистар на этот показатель достоверно повлияли как присутствие самки (р1,78~481.5, Р<0.001), так и препубертатные хронические стрессорные воздействия (р2178=4.9, Р<0.01): у животных, подвергавшихся хэндлингу, увеличение времени активности у перегородки, было достоверно менее выражено, чем у кошрольных самцов (Рис. 6). У крыс НИСАГ оба вида хронического стресса снизили время пребывания взрослого самца у перегородки в присутствии самки (р2,з7=4.0, Р<0.05).

ВИСТАР

500 т 5

400

300

200

| 100

Й 0 2.0

1.5

2 1.о

X 0-5

_] пустой отсек

самка »

500 п 400 300 200 100 0

НИСАГ

2.01.51.0 0.5

0.0

интакт. непред, хэндлинг стресс

Рис. 6. Изменение поведенческой активности у перегородки в ответ на предъявление самки и уровень тестостерона в крови при половой активации у взрослых крыс, подвергавшихся различным видам хронического стресса в препубертатном периоде. Каждая группа представлена 10-12 животными. *** Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком, # Р<0.05, ## Р<0.01 по сравнению с интактными крысами.

Механизмы, опосредующие долговременное влияние стресса на половую активацию, неясны. Но поскольку любой стресс сопровождается активацией ГГАС, то естественно возникает вопрос о роли глюкокортикоидов. Наши данные не дают оснований для положительного заключения о возможной роли хронической стимуляции адренокортикальной системы в

этом феномене. Так, у крыс Вистар снижение половой мотивации вызвал хронический хэндлинг, который сопровождается быстрой адаптацией ГГАС, в то время как чередование стрессоров, обеспечивающее высокий адренокортикальный ответ на каждую стимуляцию, не вызывало изменений в поведенческом проявлении половой мотивации. У крыс НИСАГ оба вида стресса, несмотря на различную возможность адаптации к ним, приводили к одинаковому результату. Следовательно, повышенный фон глюкокортикоидов в препубертатном периоде вряд ли опосредует влияние стресса на проявление половой мотивации. Использование в данной работе крыс НИСАГ представляло собой дополнительный интерес, поскольку эти крысы в процессе отбора характеризовались специфической реакцией на эмоциональный стресс в виде повышения артериального давления и как показали наши эксперименты они оказались более чувствительными к воздействиям, имевшим место в ранние периоды постнаталыюго онтогенеза.

Перенесенные в препубертатном периоде стрессорные воздействия отразились и на гормональной компоненте половой активации. Уровень тестостерона в плазме крови самцов крыс повышался в присутствии самки (р1,м4=17-4, Р<0.001) и зависел от перепесенного в детстве стресса (1'2,м=4-4, Р<0.05; Рис. 6). Не обнаружено влияния стресса на уровень гормона, достигнутый в присутствии самки (Т^^О.б, Р>0.58), значимым оказалось его влияние на исходный уровень (^,72-7.6, Р<0.001). Отмечено его повышение у самцов, подвергавшихся хэндлингу, выраженное в большей степени у крыс Вистар. Несмотря на то, что половая активация сопровождалась повышением содержания тестостерона в крови у всех групп крыс примерно до одинакового значения, активационный прирост гормона практически отсутствовал у животных, подвергавшихся в препубертатном периоде хроническим воздействиям и особенно хэндлингу.

На уровень кортикостерона в крови в покое и при половой активации у взрослых животных препубертатные стрессирующие воздействия не оказали существенного влияния. Это согласуется с данными о том, что критический период для постстрессорной модификации ГГАС лежит в пределах трех недель постнатального онтогенеза (Ьеуте й а1., 1967; Ашзтап ег а1., 1998).

Таким образом, хронический стресс в препубертатном периоде способен повлиять на поведенческую составляющую половой активации, его угнетающее влияние зависит от наследственных особенностей и вида перенесенного стресса. Уровень тестостерона, достигаемый при половой активации, у взрослых крыс оказался устойчив к препубертатным стрессорным воздействиям, однако активационный прирост из-за повышения исходного уровня оказался минимальным.

В следующем эксперименте изучено влияние хронической (6 недель) социальной изоляции с 21-го дня жизни с последующей ресоциализацией на проявление полового возбуждения у взрослых крыс. Возможный вклад гиподинамии в эффекты изоляции, пытались вычленить, предоставляя части крыс возможность бега в колесе. Чтобы выявить эффект изоляции именно в

молодом возрасте, крысы после 6 недель индивидуального содержания были объединены в группы, а исследование проведено через 2 мес.

Изоляция, перенесённая в детстве, существенно повлияла на время, проводимое самцом около перегородки, отделяющей его от самки (р2,128=13,9; Р<0.001). Следует отметить, что две линии крыс по-разному отреагировали на это воздействие (взаимодействие факторов: р2,128=3,41; Р<0.05; Рис. 7). У взрослых самцов НИСАГ хроническая изоляция в детстве, как с беговым колесом, так и без него, вызвала большее ослабление поведенческой реакции на предъявление самки ^¡,74=17,5; Р<0.001), чем у крыс Вистар (Р1154=3,2; Р=0,05). Таким образом, несмотря на последующую ресоциализацию, при которой была вполне возможна компенсация изоляционного влияния, нами выявлено снижение поведенческого ответа самца на половой стимул, которое зависело от генотипа и не модифицировалось дополнительной физической нагрузкой.

Ьй «

а. О

Й с.

С >.

еч м

ЕЕ О

Оч Ш Н

и о е-и ш н

ВИСТАР

400-, 300200100-

сш пустой отсек

самка

1> Пи

интак. изоляция изоляция + "колесо"

400 300 200 100

НИСАГ

интакт. изоляция изоляция + "колесо"

Рис. 7. Время у перегородки и уровень тестостерона в крови при половой активации у взрослых крыс, подвергавшихся в ювенилъном периоде изоляции. Каждая группа представлена 10-12 животными. ***Р<0.001 по сравнению с пустъш отсеком, ### Р<0.001 с интактными крысами.

Драматическим оказалось влияние изоляции на уровень тестостерона при половой активации (р2,108-31,4; Р<0.001). Следствием социальной изоляции в ювенильном периоде оказалось полное отсутствие гормональной реакции на предъявление самки (Рис. 7). Что касается кортикостерона, то изоляция не оказала влияния ни на его базальный уровень, ни на значение в

условиях половой активации. Судя по всему, именно отсутствие социальных контактов, а не снижение физической активности в подростковом возрасте у изолированных крыс, является причиной последующих поведенческих изменений, так как дополнительная физическая нагрузка в виде добровольного бега в колесе не повлияла на отдаленный эффект изоляции.

Учитывая, что подобные воздействия способны вызывать изменения психоэмоционального состояния животных, в частности тревожность и депрессию, в осуществлении которых задействована серотонергическая система, а 5-НТ-лиганды и препараты, изменяющие метаболизм серотонина, составляют целый класс анксиолитических и антидепрессивных препаратов, успешно используемых в клинике, можно предполагать, что данная медиаторная система вовлечена и в реализацию неблагоприятных воздействий на проявление полового мотивационного поведения. Однако, несмотря на то, что взаимосвязь между тревожностью, депрессией и половым поведением очевидна (Зе^ауеэ, 1995; 8сЫаУ1, Бе^ауез, 1995), чтобы выявить закономерности и механизмы, необходимы дальнейшие исследования.

Роль центрального серотонина в регуляции половой активации самцов.

Проведено исследование вовлечения 5-НТ системы в регуляцию начального периода мужского полового поведения. Через 10 мин, во время выраженного поведения самца и отсутствия повышения уровня тестостерона крови, выявлено изменение в метаболизме 5-НТ в структурах, содержащих основное его количество - среднем мозге,, где располагаются перикарионы 5-НТ нейронов, и гипоталамусе, являющемся центральным звеном в преобразовании медиаторных процессов в гормональные (Рис. 8). В среднем мозге уровень медиатора не отличался от контроля, а уровень метаболита оказался повышенным (Б] |6=6,83; Р<0.05). Увеличивался и показатель катаболизма (5-ГИУК/5-НТ) (Р1>15=5,49б; Р<0.05).

1.А

о 0.8

| i пустой отсек сиз самка

Рис. 8. Уровень серотонина и 5-ГИУК в мозге после 10 минутного предъявления самки. В каждой группе 10 животных. *Р<0.05 по сравнению с пустым отсеком.

ГШгйгаГИтгй

В гипоталамусе уровень 5-НТ в начале половой активации не менялся, а уровень 5-ГИУК уменьшался СР|,1б=8,486; Р<0.05). Отмечено и снижение коэффициента катаболизма по сравнению с контролем с 0,67±0,094 до 0,25±0,025

2 0.8

(Fi,i6=l8,369; P<0,001). Иная картина в метаболизме 5-НТ наблюдалась на 20 мин после предъявления самки, когда наряду с характерным поведением происходило повышение уровня тестостерона в крови самца. В это время показана активация 5-НТ системы в лимбических структурах мозга, принимающих участие в восприятии и проведении феромонального сигнала (Johnston, 1998; Meredith, 2001), а, следовательно, в формировании соответствующей мотивации (Рис. 9). Изменения выявлены в обонятельных луковицах, где отмечено почти двукратное увеличение уровня 5-НТ (Fi,i6=l 9,001; РС0.001). Повышался в этом отделе мозга и уровень 5-ГИУК (Fi,i5=9,947; Р<0.01). В миндалине увеличивалось содержание как серотонина (FU4=14,071; Р<0.01), так и 5-ГИУК (Fljl4=5,359; Р<0.05). В гиппокампе происходило увеличение содержания только 5-ГИУК (Fiji6=6,326; Р<0.05). Примечательно, что изменение обмена 5-НТ отмечено в структурах, играющих важную роль в формировании целенаправленного поведения (Everitt, 1990). Таким образом, половое возбуждение самцов мышей, вызванное присутствием самки, происходит с вовлечением 5-НТ системы головного мозга, причём в двух периодах половой активации показан разнонаправленный характер изменений в метаболизме 5-НТ.

k S

Я s* я

I ' ICAMKA

2.0

1.6

1.2

0.8

0.4

0.0 1.0-]

0.8 -0.60.4 -0.2

пустой ОТСЕК Рис. 9. Уровень 5-НТ и 5-ГИУК в мозге мышей после 20 мин предъявления самки. В каждой группе . 10 животных. *Р<0.05, **Р<0.01, *** Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком.

Сенсорный контакт с самкой вызывал у самца изменение активности ключевого фермента синтеза серотонина ТПГ, часто использующегося в качестве маркера функциональной

активности 5-НТ системы. К основным механизмам изменения каталитической активности

фермента относят процессы его дефосфорилирования (Натоп, 1981). В нашем

п 1П1Н 11т

фосфорилирования и исследовании, изменение активности ТПГ в отдельных структурах как на 10, так и на 20 мин половой активации, носило разнонаправленный характер, что подтверждало её региональную регуляцию. Было обнаружено, что при половой активации нет достоверных изменений активности ТПГ в среднем мозге мышей. Изменения затрагивают мозговые структуры самцов, в которых локализованы окончания аксонов 5-НТ нейронов. Так, после 10 мин пребывания в соседнем отсеке самки у самца выявлено увеличение активности

ТПГ в гиппокампе (Ри7=5,22; Р<0.05; Рис. 10). В обонятельных луковицах отмечено трехкратное её снижение (р111б=21,76; Р<0.001), тогда как активность ТПГ в гипоталамусе, миндалине и прилежащих ядрах контрольных и сексуально активированных мышей не различалась. Определение активности ТПГ после 20 мин пребывания в соседнем отсеке самки выявило различия в гипоталамусе и обонятельных луковицах. В гипоталамусе активность ТПГ была повышена по сравнению с контрольными животными (р1,18=4,57; Р<0.05), в то время как в обонятельных луковицах она по-прежнему оставалась пониженной. Снижение активности ТПГ в обонятельных луковицах, через которые запускается как поведенческий, так и гормональный паттерн полового поведения, а также увеличение активности ТПГ в гипоталамусе на пике выброса в кровь тестостерона, возможно, и является тем адаптационным механизмом, посредством которого происходит последующее понижение уровня гормона до его исходных значений. Это логично и соответствует существующим представлениям о преимущественно ингибирующей роли 5-НТ в регуляции ГГСК и полового поведения самцов. Обращает на себя внимание асинхронность изменений активности ТПГ и метаболизма 5-НТ в обонятельных луковицах. Снижение активности фермента в данной структуре отмечено уже на 10 мин, однако на 20 мин, на фоне продолжающейся сниженной активности ТПГ, отмечено повышение уровней 5-НТ и 5-ГИУК. Отсутствие соответствия между активностью ТПГ и содержания 5-НТ и 5-ГИУК в отдельных структурах мозга показано и другими исследователями (Куликов, Попова, 1983) и ответа на этот вопрос пока нет.

Рис. 10. Активность ТПГ в структурах мозга самцов мышей при половой активации через 10 и 20 мин после предъявления самки. Каждая группа представлена 10 животными. *Р<0.05,

***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком.

Таким образом, в нашей работе впервые показаны выраженные изменения как в активности ключевого фермента биосинтеза 5-НТ, так и содержания самого моноамина и его метаболита в структурах мозга, что указывает на причастность 5-НТ системы к механизмам, регулирующим половую активацию самцов.

САМКА

10 мин

Не вызывает сомнения, что в развитии полового поведения необходима гибкая регуляция активирующих и ингибирующих влияний. Полученные результаты свидетельствуют, что разнонаправленные эффекты осуществляются внутри самой 5-НТ системы. Подтверждением этого служит разный набор структур, вовлекаемых в регуляционные процессы и различная направленность изменений в них активности ТПГ как в первом, так и во втором периоде половой активации.

На мышах трансгенной линии Tg8 изучено влияние делеции гена МАО А на выраженность половой активации самцов. Поломка специфического гена МАО А и связанное с этим отсутствие МАО А, влекущее за собой изменение метаболизма 5-НТ (Попова и др., 1999, 2004; Ророуа е! а1., 2001), не сказалась на половом возбуждении самцов мышей. Возможно, что выраженная половая активация у мышей Tg8 связана с включением в процессе онтогенеза механизмов компенсации со стороны других медиаторных систем.

Выявление участия 1, 2 и 3 типов 5-НТ рецепторов в регуляции поведенческой и гормональной составляющих полового мотивационного возбуждения самцов.

Введение агониста 5-НТ1А рецепторов 8-ОН-ДПАТ снижало поведенческий показатель половой активации самцов мышей СВА и крыс Вистар - время пребывания самца у перегородки ^1,40=36.14, Р<0.001; Рис.11).

Рис. 11. Влияние селективного агониста 5-НТ ¡а рецепторов 8-ОН-ДПАТ на время, проведённое у перегородки и уровень тестостерона в крови самцов мышей СВА и крыс Вистар в ответ на предъявление самки. В каждой группе по 10 окивотных. *Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; #Р<0.05, ШР<0.01, ###Р<0.001 по сравнению со значениями при половой активации самцов, получавших физиологический раствор.

При использовании всех доз 8-ОН-ДПАТ происходило сокращение времени нахождения самца у перегородки, за которой находилась рецептивная самка, в 2.5-4 раза по сравнению с контрольными мышами, которым вводили физиологический раствор. Число подходов к перегородке также несколько снижалось, однако ни при одной из примененных доз, оно не отличалось от числа подходов контрольных животных к перегородке, отделяющей пустой отсек. Это указывает на отсутствие влияния препарата на двигательную активность мышей и крыс, и является подтверждением специфичности действия агониста 5-HTiA рецепторов на половую активацию самцов. Во всех дозах 8-ОН-ДПАТ блокировал вызываемое самкой повышение уровня тестостерона (Рис. 11).

Таким образом, стимуляция 5-НТ1Л рецепторов, как у мышей, так и у крыс препятствует развитию нормального паттерна полового поведения, угнетая начальный его этап. Известное парадоксальное облегчение эякуляторного поведения крыс, вызванное 8-ОН-ДПАТ (Ahlenius et al., 1998), вероятнее всего, связано с видовыми особенностями регуляции завершающей стадии полового поведения самцов, тогда как в регуляции полового мотивационного поведения 5-НТ1Л рецепторы однозначно участвуют в качестве ингибирующего механизма. Сходные результаты были получены при введении других 5-НТ]А агонистов - флезиноксана (0.05 и 0.125 мг/кг) и ипсапирона (1.0 мг/кг). Оба агониста снижали поведенческий показатель — время пребывания у перегородки (I']i47=33.0, Р<0.001 для флезиноксана; Р|пз9=53.1, РС0.001 для ипсапирона) и 'предотвращали вызванное самкой повышение уровня тестостерона в крови.

Агонист 5-HTia/ib рецепторов элтопразин в дозах 3.0 и 10.0 мг/кг также снижал (Fi,56=29.9, Р<0.001) время пребывания у перегородки и блокировал активирующий эффект самки на ГГСК. Введение антагониста 5-НТ|Л рецепторов р-МРР1 (0.1, 0.2 и 0.4 мг/кг) не влияло ни на время пребывания самцов у перегородки и число подходов к ней, ни на вызываемое присутствием самки повышение уровня тестостерона (Р>0.05). Однако введение р-MPPI предотвращало ингибирующие эффекты 8-ОН-ДПАТ и элтопразина на время пребывания у перегородки и реакцию ГГСК (Рис. 12), подтверждая специфичность вовлечения 5-НТ1А рецепторов в качестве фактора, ингибирующего половую активацию. Важно отметить, что агонисты 5-HTjA рецепторов оказывали угнетающее действие как на поведенческую, так и на гормональную составляющие половой активации, свидетельствуя, что они находятся под контролем одних и тех же 5-НТ1А механизмов. Можно предположить, что в естественных условиях активация этих рецепторов происходит при стрессе, повышенной тревожности или депрессии (Kurtz, 1992), результатом чего и может быть угнетение половой мотивационного поведения.

_]р-МРР1,0.2 мг/кг

Е^ЗЭЛТОПРАЗИН, 3.0 мг/кг ь^аа-он дпат, 0.1 мг/кг 688883 р-мрри-э л топ Разин шлшр-мрр1+8-он-дпат

Рис. 12. Влияние антагониста 5-НТ]А рецепторов р-МРР1, ЗНТ^в агониста элтопразина, селективного агониста 5-НТ,а рецепторов 8-ОН-ДПАТ и совместного введения антагониста с агонистами на изменение поведения и уровня тестостерона в крови самцов мышей в ответ на предъявление самки. В каждой группе 10 животных. ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; #Р<0.05, ##Р<0.01, ###Р<0.001 по сравнению с соответствующей группой самцов, находившихся с пустым отсеком.

ПУСТОЙ ОТСЕК САМКА

Введение селективного агониста 5-НТ1В рецепторов С08-12066А существенно не влияло на гормональный ответ: появление самки вызывало повышение уровня тестостерона в крови (Рис. 13).

К 8

$ 450

г! 375

о.

¥ 300

Ё 225

>. 150

а. Я 0

аз

к Ч

ш 7

о 1

в oJ

щц «га. раствор ав-ыобба, м1&г

Рис. 13. Влияние селективного агониста 5-НТ1В рецепторов СОБ-ПОббА на поведение и уровень тестостерона крови самцов мышей после предъявления самки. В каждой группе по 10 животных. *Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; #Р<0.05, ###Р<0.001 по сравнению со значениями при половой активации самцов, получавших физиологический раствор.

Д,

пустой отсек самка

В то же время продолжительность нахождения самцов у отделяющей самку перегородки значительно снизилась (р1,55=Ю.8, Р<0.01). Эти опыты показали, что снижение поведенческого показателя не является фактором, препятствующим повышению уровня тестостерона. На фоне введения СвБ 12066А резко понижалось время, проводимое самцами у перегородки, но повышение уровня тестостерона, вызываемое появлением самки существенно не отличалось от контроля. Из проведенного эксперимента следует, что иншбирующий эффект смешанного агониста 5-НТ1длв рецепторов элтопразина на уровень тестостерона при половой активации

связан со стимуляцией 5-НТ1А рецепторов, поскольку введение 5-НТш агониста С08-12066А не влияло на гормональный ответ. Это дает основание предположить, что, наряду со сходными эффектами 5-НТ рецепторов на поведение и ГГСК систему, имеются и некоторые различия в механизмах регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации.

Для исследования роли 2А и 2С типов 5-НТ рецепторов применяли блокаторы 5-НТгл рецепторов кетансерин (1.0, 2.0, 3.0 мг/кг) и ципрогептадин (1.0, 2.0 мг/кг), а также селективный антагонист 5-НТ2С рецепторов КБ 102221 (1.0, 2.0 мг/кг). Введение кетансерина (Рис. 14) угнетало как поведенческую (Рг,27=4.00, Р<0.05), так и гормональную составляющую (Р2|27=6.15, Р<0.05).

Рис. 14. Влияние антагониста 5-//7г,< рецепторов кетансерина на поведение и уровень тестостерона в крови самцов мышей и крыс в ответ на предъявление самки. 1-пустой отсек, 2-самка. В каждой группе результаты 810 животных.

*Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком. #Р<0.05, ##Р<0.01, ###Р<0.001 по сравнению со значениями при половой активации самцов мышей и крыс, получавших воду.

Время пребывания самцов мышей у перегородки в разных дозах снижалось в 2.5-8 раз по сравнению с контрольными животными. Кетансерин блокировал и активирующий эффект самки на ГГСК. Сходное влияние кетансерина на половую активацию показано и в опытах на крысах (Рис. 14). Ципрогептадин также ингибировал время пребывания самца у перегородки (Бг,42=3.45, Р<0.05). Его введение приводило к повышению исходного уровня тестостерона, однако повышения уровня гормона в условиях половой активации не происходило. Введение селективного антагониста 5-НТгс рецепторов ЯБ 102221 (Рис. 15) вызывало противоположный результат. Обе дозы препарата, не влияя на двигательную активность животных, вели к увеличению времени пребывания самцов у перегородки после предъявления самки (р2,44=18.00, Р<0.001). Препарат усиливал и активирующее влияние самки на ГГСК (р1>з2=9.80, Р<0.001). Поведение, по-видимому, является более чувствительным к блокаде 5НТ2с рецепторов элементом половой активации, чем уровень тестостерона. Об этом свидетельствует то, что время пребывания самца у перегородки после предъявления самки уже в дозе 1.0 мг/кг достоверно отличалось от соответствующего показателя у животных, которым вводили

300 п

£ 250

и У 200

с. а 150

> 100

§ 50

о. т 0

| 5

X 4

£ 3

в 2

е 0

КЕТАНСЕРИН. 1.0

Гк,

Паз

1 2 МЫШИ

.Гккч

1 2 КРЫСЫ

физиологический раствор, тогда как уровень тестостерона существенно возрастал лишь после введения Ыв 102221 в дозе 2.0 мг/кг. Важно отметить, что каждый из препаратов: ципрогептадин, кетапсерин, Яв 102221 вызывал однонаправленное, будь то иигибирующее или активирующее влияние на поведенческую и гормональную составляющие.

& 500-

р 400-

1— ш 300^

а.

ш 200-

100-

]=н 0^

си 5-,

зГ

ш ¡-

| физ.рлствор ¡те 102221, мг/кг У///А 1.0

Рис. 15. Влияние селективного антагониста 5-НТ2С рецепторов Д5 102221 на время, проведённое у перегородки и уровень тестостерона в крови самцов мышей в ответ на предъявление самки. В каждой группе 8-10 животных. *Р<0.05, **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; ## Р<0.01, Ш»Р<0.001 по сравнению со значениями при половой активации у мышей, получавшгсх физиологический раствор.

Таким образом, блокада рецепторов 5-НТ2а подтипа приводит к угнетению поведенческой и гормональной составляющих половой активации, а блокада 5-НТгс подтипа к обратному эффекту. Разнонаправленное изменение исследуемых параметров позволяет предположить наличие реципрокных связей в регуляции половой активации со стороны этих подтипов.

Введение антагониста 5-НТз рецепторов ондансетрона во всех дозах не изменяло поведенческий паттерн самцов (Рис. 16).

¡■с

ПУСТОЙ ОТСЕК САМКА

3 В ОДА ОНДАНСЕТРОН, Е^^Э 0.05 Е^ЗО 1 ао.5

Рис. 16. Влияние антагониста 5-НТ') рецепторов ондансетрона на время, проведённое у перегородки и уровень тестостерона в крови самцов мышей в ответ на предъявление самки. В каждой группе по 10 животных. **Р<0.01, ***Р<0.001 по сравнению с пустым отсеком; #Р<0.05 по сравнению с соответствующей группой самцов, получавших воду.

Своеобразным оказалось его влияние на функционирование ГГСК, как в отсутствии, так и в присутствии

ПУСТОЙ ОТСЕК

самки. В дозе 0.5 мг/кг ондансетрон не оказывал влияния ни на исходный уровень тестостерона, ни на его значение при половой активации. В то же время, его меньшие дозы, повышая исходный уровень гормона в крови, одновременно препятствовали активирующему влиянию самки (Рис. 16).

Суммируя результаты фармакологического анализа, можно заключить, что через разные типы 5-НТ рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и угнетающие эффекты серотонина. Через 5-НТ2Л подтип, 5-НТз тип опосредуются его активирующие влияния, а 5-НТ)А, 5-НТ1В, 5-НТ2С рецепторы вовлечены в ингибирующие механизмы, препятствующие возникновению половой активации. Изменение активности 5-нт1д, 5-нтга и 5-НТ2с рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как 5-НТ1В рецепторы вовлечены в регуляцию только поведенческой, а 5-НТз тип только гормональной составляющих половой активации самцов.

Заключение.

Настоящая работа посвящена исследованию полового мотивационного поведения самцов мышей и крыс, обусловленного присутствием рецептивной самки. Впервые рассмотрено поведение самца у разделяющей животных перегородки, которое соотнесено с эндокринным ответом семенников на предъявление рецептивной, нерецептивной самки или другого самца. Поведение, характеризующее половую активацию самца, возникало сразу же после предъявления побуждающего стимула, и на 10 минуте эксперимента уже можно было сказать, что самцы проводят возле перегородки с самкой значительно больше времени, чем возле пустого отсека или отсека с самцом. Уровень тестостерона в крови на 10 минуте эксперимента оставался у подопытных животных неизменным. Изменения в уровне тестостерона были зафиксированы только на 20 минуте. Возможно, что половое мотивационное поведение является необходимым для повышения уровня тестостерона, т.е. самец, оставаясь около перегородки с самкой, тем самым увеличивает интенсивность действия ключевого стимула, вызывающего нейроэндокринные изменения в его организме.

При изучении влияния генотипа на процесс половой активации показано, что в поведении, как и в уровне тестостерона в крови у самцов мышей различных линий существуют генотипические различия. Выявлены линии, контрастные по выраженности половой активации. Показано существование генотипов СВА), у которых при половой активации

отчетливо выражены изменения как в поведении, так и в уровне тестостерона. У противоположной группы генотипов (ОВА/2, С57В1/61) отмечено небольшое увеличение количественного компонента поведения (времени, проведенного самцом у перегородки, за которой находится самка) и отсутствие изменений гормонального показателя.

Для выявления возможных межвидовых особенностей в механизмах регуляции половой мотивации и гормонального ответа ГГСК самцов мы

применили данную экспериментальную модель для крыс, на которых показаны сходные с мышами закономерности изменения поведения и реакции

ггск.

Предполагают, что возникновение полового желания у людей (sexual desire) эквивалентно половой мотивации животных (Agmo et al., 2004). Неблагоприятные воздействия, включая безработицу и стресс, связанный с профессиональной деятельностью, подавляют половую функцию на всех этапах: желания, возбуждения, эрекции, оргазма и удовлетворения (Aschka et al., 2001). Данные медицинской статистики показывают, что низкое половое желание является распространённой проблемой у мужчин. Лечение расстройств полового желания требует использования адекватных подходов, в том числе развития релевантных моделей расстройства половой мотивации на животных. В данной работе впервые проведено исследование влияния различных неблагоприятных факторов внешней среды, имеющих место в репродуктивном возрасте и разные пренатальные и постнатальные онтогенетические периоды, на половое мотивационное возбуждение самцов мышей и крыс.

Получены экспериментальные данные о влиянии острого эмоционального стресса на половую мотивацию и активацию гипофизарно-семенниковой системы самцов мышей (по выраженности поведенческой и гормональной составляющих половой активации). Установлено, что как кратковременная, так и долговременная рестрикция самца, осуществленная непосредственно до предъявления самки, способна снизить поведенческий показатель полового возбуждения - время пребывания у перегородки, а также блокировать гормональный ответ. Рестрикция, имевшая место за сутки до теста, существенно не влияла на выраженность поведенческого показателя, однако приводила к снижению гормонального ответа самца на сексуальный стимул. Показано, что одновременный с предъявлением самки стресс оказывает более выраженное, по сравнению с предшествующим, угнетающее влияние на поведенческую и гормональную составляющие половой активации самцов мышей. Изучение наследственных особенностей организма в условиях стресса позволило сделать заключение, что ингибирующее влияние стресса на половую активацию самцов существенно зависит от генотипа и момента воздействия стрессора, а гормональная составляющая полового возбуждения наиболее уязвима в стрессовых условиях по сравнению с поведенческой.

Негативное влияние на выраженность полового возбуждения у взрослых самцов-потомков оказывает и эмоциональный стресс, которому подвергали самок в последний триместр беременности. У таких ггренатально стрессированных самцов выявлено не только уменьшение поведенческого и гормонального ответов на сексуальный стимул, но и пониженное предпочтение самки и повышенное - самца по сравнению с контрольными животными. Изменение в предпочтении, по-видимому, вызвано повышением роли социальной мотивации при ослабленной способности к половому возбуждению, а не инверсией половой ориентации.

В работе были исследованы также последствия воздействий в разные периоды постнатального развития самцов мышей и крыс на проявление у них полового возбуждения, поскольку не исключалась возможность модифицирующего влияния неблагоприятных влияний па начальный этап половых взаимоотношений. Неонатальный стресс понижал половую мотивацию выросших самцов мышей, а такие воздействия, как хронический хэндлинг, применённый в препубертатный период, и хроническая социальная изоляция в ювенильном периоде, несколько снижая поведенческий ответ на предъявление самки, полностью блокировали повышение уровня тестостерона в крови у взрослых самцов крыс.

Механизмы, индуцирующие половую мотивацию, связаны с вызываемой феромонами самки активацией нейромедиаторных систем, контролирующих половое поведение. Несомненный интерес представляет остававшийся пока открытым вопрос об идентичности медиаторов, регулирующих половую мотивацию и нейромедиаторов, контролирующих происходящую при этом активацию ГТСК. При детальном исследовании половой активации самцов мышей отмечено изменение активности 5-НТ системы животных. К концу 10 минуты эксперимента, когда фиксировалось изменение в поведении, но не в уровне гормонов самцов, было отмечено повышение уровня 5-ГИУК в среднем мозге без изменения уровня 5-НТ, что свидетельствовало 'об увеличении катаболизма 5-НТ в среднем мозге, вызванном присутствием самки. Это указывает на возможность более поздних изменений метаболизма в других структурах мозга, иннервируемых 5-НТ нейронами ядер шва среднего мозга. В это же время в гипоталамусе наблюдалось снижение уровня 5-ГИУК без изменения уровня 5-НТ, т.е. снижение метаболизма 5-НТ. Вполне возможно, что снижение метаболизма 5-НТ в гипоталамусе может происходить в результате его прямой регуляции со стороны других медиаторных систем, например, дофаминергической. На 20 минуте после предъявления самки, когда обнаруживалось повышение содержания тестостерона в крови самца, не было зафиксировано изменения метаболизма 5-НТ в среднем мозге и гипоталамусе по сравнению с контролем. Но в обонятельных луковицах и в миндалевидном комплексе отмечено повышение уровня 5-ГИУК и 5-НТ, а в гиппокампе - рост концентрации 5-ГИУК, что свидетельствовало об усилении метаболизма 5-НТ в этих структурах. Однонаправленное повышение концентрации 5-ГИУК и 5-НТ в обонятельной луковице и миндалевидном комплексе через 20 мин после начала стимуляции говорит о равновесии между синтезом медиатора и его распадом. Увеличение метаболизма медиатора без преобладания катаболических процессов может свидетельствовать о включении адаптационного механизма, угнетающего половую активацию, т.к. 5-НТ, по многочисленным данным, обладает преимущественно ингибирующим действием на половую активность животных. Поскольку в использованной модели полового возбуждения самцов дальнейшее развитие полового поведения невозможно, то активация 5-НТ системы в структурах мозга,

ответственных за реализацию хемосеисориых элементов полового поведения может приводить в дальнейшем к снижению тестостерона в крови. Выявлено, что для двух исследованных периодов характерен разный набор структур мозга, вовлекаемых в регуляцию поведенческой и гормональной составляющих половой активации, что может свидетельствовать о существовании различающихся регуляторных механизмах.

Вовлечение 5-НТ системы мозга в процесс половой активации самцов мышей подтверждается исследованиями активности фермента триптофангидроксилазы в различных структурах мозга. Через 10 мин после появления в соседнем отсеке клетки самки у самцов выявлено увеличение активности ТПГ в гиппокампе и трехкратное снижение активности этого фермента в обонятельных луковицах, а также обнаружена выраженная тенденция к снижению его активности в среднем мозге. На 20 мин было зафиксировано снижение активности ТПГ в обонятельных луковицах и усиление активности в гипоталамусе. Показано, что изменения в основном затрагивают структуры мозга, где локализованы окончания аксонов 5-НТ нейронов, тела которых расположены в среднем мозге. Эти терминали содержат собственную Са-зависимую ТПГ. Разнонаправленность изменений активности ТПГ в различных отделах лимбической системы свидетельствует о процессах регуляции внутри самой 5-НТ системы и о возможности осуществления ею как стимулирующих, так и ингибирующих половую активацию самцов влияний.

Проведенный детальный фармакологический анализ показал, что 5-НТ рецепторы 1, 2 и 3 типов участвуют в регуляции мотивационной и гормональной составляющих полового возбуждения самцов мышей. Полученные результаты свидетельствуют о вовлечении 5-НТ1Д рецепторов в регуляцию половой мотивации и уровня тестостерона в крови в качестве ингабирующего механизма, препятствующего половой активации. Важно отметить, что стимуляция 5-НТ1А рецепторов оказывала сходное ингибирующее действие как на поведенческую, так и на гормональную составляющую половой активации. На первый взгляд, вполне логичным может представляться, что 5-НТ1А агонисты блокируют гормональный ответ за счет угнетения половой мотивации самцов. Это согласуется с уже показанным нами фактом, что изменение поведения, вызванное присутствием самки, происходит значительно раньше, чем изменение гормонального ответа. Однако, как показали результаты эксперимента с использованием селективного 5-НТш агониста СС8-12066А, блокада половой мотивации не всегда предотвращала вызываемую самкой активацию ГГСК. Введение СС5-12066А значительно снижало время нахождения самца у перегородки, однако уровень тестостерона в плазме крови в ответ на присутствие самки за перегородкой соответствовал уровню контрольных животных.

Блокада 5-НТгд рецепторов приводила к угнетению поведенческого и гормонального ответов, что может свидетельствовать о том, что в обычных условиях через данный подтип опосредуются активирующие влияния

серотонина на половую активацию самцов. Блокада б-НТгс рецепторов, напротив, усиливала половое мотивационное поведение и эндокринный ответ ГГСК самцов. Это может означать, что через 5-НТ2а и 5-НТгс рецепторы осуществляются реципрокные влияния серотонина. Использование 5-НТ3 антагониста не отражалось на поведенческом ответе самца, однако, влияло на гормональный ответ при предъявлении самки, подтверждая ранее полученный факт о дифференциации регулирующих поведение и гормональный ответ систем. В данном случае, можно заключить о вовлечении 5-НТ3 рецепторов в регуляцию только гормональной составляющей половой активации самцов.

Таким образом, фармакологический анализ подтвердил наличие как общих, так и специфических механизмов регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации самцов и доказал модулирующую роль серотонина в регуляции начального этапа полового поведения самцов, который осуществляет как активирующие, так и ингибирующие влияния (Рис. 17).

Рис. 17. Вовлечение отдельных типов 5-НТ рецепторов в регуляцию поведенческой (время) и гормональной (тестостерон) составляющих половой активации самцов в ответ на предъявление самки. | ингибирующие, Т стимулирующие влияния серотонина, 0 - отсутствие влияния.

В целом, полученные результаты способствуют пониманию процесса полового возбуждения и роли 5-НТ системы в этом явлении. Они привлекают внимание к вопросу о значении неблагоприятных воздействий в разных возрастных периодах в реализации начального этапа мужского полового поведения, поскольку этот вопрос имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение. Исследование деталей организации мужского полового поведения - это наиболее рациональный путь к коррекции аномальных форм и направленным воздействиям на поведение, связанное с размножением.

выводы

1. В половой активации самцов мышей и крыс, обусловленной присутствием самки, без непосредственного контакта с ней, выделены и комплексно исследованы поведенческая и гормональная составляющие. Установлено, что изменение поведения предшествует гормональному ответу. Гормональная составляющая характеризуется активацией гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса и осуществляется на фоне выраженной поведенческой реакции самца.

2. В условиях сенсорного контакта с рецептивной самкой, отделённой перегородкой, поведенческая составляющая половой активации представляет собой характерное генотип-зависимое изменение поведения самца, проявляющееся в частых подходах к отделяющей самку перегородке и в длительном пребывании около неё. Время пребывания самца возле перегородки может служить количественным параметром полового мотивационного поведения самцов.

3. Неблагоприятные воздействия в пренатальном и раннем постнаталыюм периоде, а также в препубертатном и пубертатном возрасте вызывают нарушение половой активации у взрослых самцов. Гормональная составляющая половой активации самцов является более чувствительной к стрессорным воздействиям по сравнению с поведенческой.

4. Поведенческая и гормональная составляющие половой активации самца в ответ на стрессорное воздействие, так же как и функциональная активность в этих условиях адренокортикальной системы изменяются генотип-зависимым образом. Выявлены линии мышей, контрастные по устойчивости к предшествующему или одновременному с половой стимуляцией стрессированию, а также линии, самцы которых одинаково чувствительны к угнетающему влиянию как предшествующего, так и одновременного стрессорного воздействия.

5. Серотониновая система мозга принимает участие в реализации полового возбуждения самцов. На поведенческой стадии мотивационного возбуждения отмечено увеличение метаболизма серотонина в среднем мозге и его снижение в гипоталамусе, а при включении гормонального звена -увеличение метаболизма в лимбических структурах мозга.

6. Серотониновые рецепторы вовлечены в регуляцию поведенческой и гормональной составляющих полового мотивационного возбуждения самцов мышей. Изменение активности 5-НТ1Д, Э-НТгд и 5-НТгс рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как 5-НТ|Н рецепторы вовлечены в регуляцию только поведенческой, а 5-НТ3 тип - только гормональной составляющей половой активации самцов мышей.

7. Серотонин мозга модулирует половую активацию самцов, осуществляя как активирующие, так и ингибирующие влияния. Через 5-НТ2а подтип, 5-НТ3 тип опосредуются активирующие влияния серотонина, а 5-НТ1А, б-НТш, 5-НТ2с рецепторы вовлечены в ингибирующие механизмы, препятствующие возникновению половой активации после предъявления самки.

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Amstislavsky S.Ya., Amstislavskaya T.G., Stein M.A., Maksimovsky L.F., Markel A.L., Ternovskaya Yu.G., Ternovsky D.V. Embrio cryobanking for conserving laboratory and wild animal species // Scand. J. Anim. Sci., 1996. V.23. P.269-277.

2. Попова H.K., Амстиславская Т.Г., Кучерявый C.A. Половая мотивация самцов мышей, индуцированная присутствием самки // Журн. Высш. Нерв. Деят., 1998. Т.46. №1. С.84-90.

3. Амстиславская Т.Г., Кучерявый С.А., Иванова Е.А., Попова Н.К. Влияние агонистов 5-HTia серотониновых рецепторов на половую мотивацию самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 1999. Т.127, №2. С.224-226.

4. Amstislavsky S.Ya., Amstislavskaya T.G., Eroschenko V.P. Methoxychlor given in the periimplantation period blocks sexual arousal in male mice // Reprod. Toxicol., 1999. V.13.P.405-411.

5. Попова H.K., Амстиславская Т.Г., Морозова E.A., И. Сейф, Е. Де Майер. Влияние генетического нокаута моноаминооксидазы типа А на активность ключевого фермента биосинтеза серотонина триптофангидроксилазы в мозге мышей//Нейрохимия, 1999. Т. 16. №4. С.265-268.

6. Попова Н.К., Скринская Ю.А., Амстиславская Т.Г., Вишнивецкая Г.Б., Морозова Е.А., Сейф И., Майер Е. Де. Особенности поведения мышей с генетическим нокаутом моноаминоксидазы типа А // Журн. Высш. Нерв. Деят., 2000. Т.50. вып. 6. С.991-998.

7. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Активность триптофангидроксилазы отдельных структур мозга при половой мотивации и активации гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы мышей // Нейрохимия, 2001. Т.18. №1. С.37-40.

8. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Метаболизм серотонина в мозге при половой мотивации и активации гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы мышей // Журн. Высш. Нерв. Деят., 2001. Т.51. №5. С.592-597.

9. Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г., Маслова Л.Н., Попова Н.К. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде и при половой активации у взрослых самцов крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2001. Т.87. №7. С.945-952.

10. Popova N.K., Skrinskaya Y.A., Amstislavskaya T.G., Vishnivetskaya G.B., Seif I., de Maier E. Behavioral characteristics of mice with genetic knockout of monoamine oxidase type A // Neurosci. Behav. Physiol., 2001. V.31. P.597-602.

11. Амстиславская Т.Г., Храпова M.B. Влияние генотипа на поведенческую и гормональную компоненты половой активации самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 2002. Т.133. №5. С.548-551.

12. Popova N.K., Amstislavskaya T.G. Involvement of the 5-HTiA and 5-HTib serotonergic receptor subtypes in sexual arousal in male mice // Psychoneuroendocrinology, 2002. V.27. P.609-618.

13. Popova N.K., Amstislavskaya T.G. 5-HT2A and 5-HT2c receptors differently modulate mouse sexual arousal and the hypothalamo-pituitary-testicular response to the presence of a female И Neuroendocrinology, 2002. V.76. P.28-34.

14. Амстиславская Т.Г., Осипов К.В. Половая активация самцов крыс: поведение и гормональный ответ//Бюлл. СО РАМН, 2003. №3. C.112-I14.

15. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Роль отдельных типов серотониновых рецепторов в индуцированной присутствием самки активации гипофизарно-семенникового комплекса мышей // Пробл. эндокринол., 2003. №6. С.53-56.

16. Амстиславская Т.Г. Половая активация самцов мышей: влияние генотипа и эмоционального стресса // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т.90. №8. С.81.

17. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Female-induced sexual arousal in male mice and rats: behavioral and testosterone response//Horm.Behav.,2004. V.46. P.544-550.

18. Булыгина B.B., Амстиславская Т.Г., Маслова JI.H. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде на половую активацию у самцов крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. Т.90. № 8. С.53.

19. Kudryavtseva N.N., Amstislavskaya T.G., Kucheryavy S. Effects of repeated aggressive encounters on approach to a female and plasma testosterone in male mice // Horm. Behav., 2004. V.45. P.103-107.

20. Тибейкина M.A., Амстиславская Т.Г., Булыгина B.B., Кузнецова Е.Г., Осипов К.В. Влияние различных стрессоров на половую активацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. Т.90. №8. С.99-100.

21. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. The roles of different types of serotonin receptors in activation of the hypophyseal-testicular complex induced in mice by the presence of a female //Neurosci. Behav. Physiol., 2004. V.34. P.833-837.

22. Булыгина B.B., Амстиславская Т.Г., Маслова JI.H. Влияние социальной изоляции в ювенильном периоде на половую активацию у взрослых крыс Н Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2005. Т.91. № 11. С.1356-1365.

23. Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Ильницкая С.И., Тибейкина М.А., Скринская Ю.А. Влияние введения глутамата натрия в неонатальном периоде на поведение и уровень кортикостерона в крови у самцов мышей//Рос.физиол.журн.им.И.М.Сеченова, 2006. Т.93. №6. С.751-760.

24. Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Попова Н.К. Влияние пренатального стресса на половое возбуждение и половую ориентацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2006. Т.92. №1. С.123-132.

25. Кузнецова Е.Г., Скринская Ю.А., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Попова Н.К. Влияние инъекций физиологического раствора в неонатальном периоде на уровень тревожности и половую мотивацию самцов мышей // Журн. Высш. Нерв. Деят., 2006. Т.56. №4. С.470-477.

26. Amstislavsky S.Ya., Amstislavskaya T.G., Amstislavsky V.S., Tibeikina M.A., Osipov K.V., Eroschenko V.P. Reproductive abnormalities in adult male mice following preimplantation exposures to estradiol or pesticide methoxychlor // Reprod. Toxicol., 2006. V.21. P.154-159.

27. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Serotonergic Receptor Subtypes in Male Mouse and Rat Sexual Arousal. Advances in Psychology Research. Nova Science Publishers, Inc. NY. 2006. V.39. pp. 139-160.

Подписано к печати 20.07.2006 г.

Формат бумага 60x90 1/16. Печ. л. 2,5. Уч. изд. л. 1,7

Тираж 100 экз. Заказ 80._

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РЛН 630090, Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 10

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Амстиславская, Тамара Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ И НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ПОЛОВОГО

ПОВЕДЕНИЯ САМЦОВ

1.1. Общая характеристика полового поведения самцов

1.1.1. Аппетентное и консуматорное половое поведение

1.1.2. Значимость исследований на экспериментальных животных для понимания сексуальности человека

1.1.3. Мотивационное половое поведение самцов

1.1.3.1. Андрогены и половое мотивационное поведение

1.1.3.2. Структуры головного мозга, участвующие в регуляции полового поведения самцов

1.1.4. Модели исследования половой мотивации самцов

1.1.4.1. Измерение сексуального возбуждения

1.1.4.2. Регистрация половой мотивации в эксперименте

1.2. Влияние неблагоприятных воздействий на половое поведение самцов

1.2.1. Роль глюкокортикоидов в угнетении полового ответа самцов

1.2.2. Последствия воздействий в разные периоды онтогенеза на половое поведение взрослых особей

1.3.2.1. Пренатальные воздействия

1.3.2.2. Постнатальные воздействия

1.3. Серотонергические механизмы регуляции мужского полового поведения самцов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 71 2.1. Экспериментальные животные и модели

2.1.1. Экспериментальная модель половой активации самцов мышей

2.1.2. Экспериментальная модель половой активации самцов крыс

2.1.3. Экспериментальная модель «предпочтения партнера»

2.2. Стрессорные воздействия

2.2.1. Стрессорные воздействия, применяемые к взрослым животным

2.2.2. Неблагоприятные воздействия в пренатальный период

2.2.3. Неблагоприятные воздействия в неонатальном и препубертатном периодах, а также молодом возрасте

2.3. Биохимические методы

2.3.1. Определение концентрации серотонина и его основного метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты в ткани мозга мышей

2.3.2. Определение активности триптофангидроксилазы в мозге

2.3.3. Определение концентрации тестостерона в плазме крови

2.3.4. Определение концентрации кортикостерона в плазме крови

2.4. Фармакологические препараты и дозы

2.5. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Исследование поведенческого и гормонального ответов у самцов мышей и крыс при половой активации

3.1.1. Исследование поведения самцов мышей при половой активации, вызванной присутствием самки, и сопоставление поведения с уровнем тестостерона в крови

3.1.2. Сравнительный анализ поведенческих параметров и гормонального ответа гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса самцов СВА на предъявление рецептивной, нерецептивной самки или самца

3.1.3. Половая активация самцов крыс, индуцированная присутствием самки

3.1.4. Вклад генотипа в выраженность поведенческого ответа половой активации и генотипическое сопоставление его с гормональным ответом гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса у самцов мышей

3.1.5. Роль сезонных факторов в выраженности поведенческого и гормонального ответа половой активации, вызванного присутствием самки у самцов мышей

3.2. Влияние неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза на половую активацию самцов мышей и крыс

3.2.1. Острый стресс 99 3.2.1.1. Роль наследственных особенностей организма в ингибирующем влиянии стресса на половую активацию самцов мышей

3.2.2. Хронический эмоциональный стресс

3.2.3. Влияние неблагоприятных воздействий в пренатальный период развития на половую активацию взрослых самцов мышей

3.2.3.1. Влияние пренаталъного стресса на половое возбуждение и половую ориентацию самцов мышей

3.2.3.2. Влияние ксеноэстрогенных воздействий в пренатальном периоде на половую активацию взрослых самцов мышей

3.2.4. Влияние стресса в постнатальном периоде на выраженность половой мотивации у взрослых самцов

3.2.4.1. Неонатальные воздействия

3.2.4.2. Воздействия в препубертатном периоде

3.2.4.3. Социальная изоляция в ювенильном периоде и выраженность половой активации у взрослых самцов крыс

3.3. Роль центрального серотонина в регуляции половой активации самцов

3.3.1. Метаболизм серотонина (по уровням серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты) в отдельных структурах мозга и его сопоставление с изменениями в поведенческом и гормональном ответах у самцов мышей линии СВА при половой активации

3.3.2. Активность триптофангидроксилазы в отдельных структурах мозга у самцов мышей линии СВА после предъявления самки

3.3.3. Поведенческая и гормональная составляющие половой активации самцов мышей с генетическим нокаутом моноаминоксидазы типа А 136 3.3.4. Выявление участия 1,2 и 3 типа серотониновых рецепторов в регуляции поведенческой и гормональной составляющих полового мотивационного возбуждения самцов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга"

Актуальность проблемы. Половое поведение относится к важнейшим составляющим репродуктивной функции, знание деталей организации которой необходимо как для успешного лечения различных патологических отклонений у человека, так и для коррекции половой активности у животных. По данным Всемирной организации здравоохранения (2001), в последние годы во всём мире отмечается устойчивая тенденция к возрастанию частоты половых расстройств у мужчин. Во многом это обусловлено психоэмоциональными перегрузками, стрессовыми ситуациями, ухудшением экологической обстановки, вредными факторами производства, снижением общего тонуса организма. Кроме того, значительно возросли требования к уровню качества жизни, неотъемлемой частью которого является сексуальная гармония. Всё это определяет актуальность изучения механизмов нормального и патологического полового поведения. Большинство исследований механизмов регуляции мужского полового поведения сосредоточены на его завершающей фазе, тогда как начальная, мотивационная фаза, остается малоизученной (Pfaus et al., 2001, 2003; Agmo et al., 2004). Это в значительной мере связано с отсутствием простых моделей, позволяющих количественно оценивать выраженность половой мотивации. Считается, что элементы полового поведения животных могут частично моделировать соответствующие психические функции человека. Поскольку именно с половой активации запускается половое поведение самцов, исследование мотивационного обеспечения адекватного полового поведения является актуальной современной задачей.

Для исследования полового мотивационного поведения, мы воспользовались оригинальной моделью половой активации самцов мышей, разработанной А.В. Осадчуком и Е.В. Науменко (1981). Авторы показали, что помещение рецептивной самки в отсек клетки, отделенной от самца перегородкой, позволяющей видеть и обонять самку, но не допускающей физического контакта, приводит к повышению уровня тестостерона в крови самца. Данная модель привлекла внимание возможностью изучить поведение самцов, попытаться по экспрессии поведения количественно оценить выраженность половой мотивации и соотнести изменение поведения с гормональным ответом гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса (ГГСК).

Также известно, что репродуктивная функция организма взрослых животных генотипзависимым образом подвержена модификации под влиянием различных патогенных факторов, а также стрессорных воздействий. В основе таких модификаций лежат нарушения регуляторных механизмов. Все больший интерес к изучению этих механизмов связан, с одной стороны, с их ключевой ролью в возникновении полового возбуждения, от которого, в конечном счёте, зависит эффективность размножения, а с другой - с всё возрастающим вредным действием антропогенных факторов на животных и человека и необходимостью изучения последствий этих влияний. Актуальность исследования по выявлению эффектов стресса на механизмы регуляции полового мотивационного поведения и гормонального ответа семенников при половой активации увеличивается и в связи с необходимостью коррекции аномального полового поведения. Особое значение приобретают неблагоприятные воздействия в период раннего развития. Стрессирование беременных крыс или новорожденных животных способно изменить реактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (Ward, Weisz, 1984; Маслова, Рязанцева, 1984; Naumenko, Maslova, 1985; Маслова, Науменко, 1997; Маслова и др., 1997) и гипоталамо-гипофизарно-половой (Anderson et al., 1986; Ward et al., 2003) систем взрослого потомства. Воздействия на ранних этапах индивидуального развития могут приводить к нарушению морфогенеза, половой дифференцировки и изменениям в регуляции нейроэндокринной функции (Kinsley et al., 1992; Shishkina, Dygalo, 1994; Rhees et al., 1999). Это этапы, когда развитие механизмов, обеспечивающих формирование функциональной системы, протекают наиболее быстрыми темпами и может быть легко изменено или модифицировано внешними воздействиями (Cabrera et al., 1999; Gerardin et al., 2005). Всё это позволяет предполагать, что и проявление полового возбуждения у взрослых самцов может зависеть от условий среды в раннем возрасте.

Известно, что основным фактором, индуцирующим половое возбуждение у грызунов, являются феромоны самки, воспринимаемые самцом при помощи обоняния. Ранее нами показано, что активирующий эффект присутствия самки на уровень тестостерона в крови осуществляется трансаденогипофизарным путём с вовлечением люлибериновых рецепторов и обусловлен усилением его биосинтеза семенниками (Амстиславская и др., 1989). Реализация феромонального сигнала осуществляется с участием нейромедиаторов центральной нервной системы, в частности, с вовлечением адренергических (Науменко и др., 1986; 1989; Naumenko et al., 1991) и ГАМК-ергических (Науменко, Серова, 1987; 1990) механизмов в ответ ГГСК самца на предъявление ему сексуального стимула. Серотонин (5-НТ) вовлечён в регуляцию копуляторного поведения самцов (Bitran, Hull, 1987; Mas et al., 1987;

Ahlenius et al., 1991; Hull et al., 1999), однако его роль в возникновении половой активации не исследована.

Известно, что серотониновые нейроны головного мозга лидируют по числу синаптических контактов (Audet et al., 1989; Jacobs, Azmitia, 1992), a сам медиатор действует на 14 разных типов и подтипов рецепторов, связанных с основными механизмами внутриклеточной передачи сигнала (Saudou, Hen, 1994; Barnes, Sharp, 1999). Все это определяет полифункциональность 5-НТ, его участие в регуляции разных форм поведения (Saudou, Hen, 1994; Попова, Куликов, 2003). Многообразие 5-НТ рецепторов, различающихся кодирующими их генами, системами вторичных посредников и региональным распределением, позволяет предположить, что через разные типы и подтипы рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и ингибирующие эффекты 5-НТ в регуляции полового мотивационного поведения и ответе ГГСК. Наибольший интерес представляют серотониновые рецепторы 1-го (5-НТ1А и 5-НТ1В), 2-го (5-НТ2А и 5-НТ2с) и 3-го (5-НТ3) типов, поскольку к ним имеются селективные агонисты и антагонисты, часть которых используется в клинике при лечении психо-эмоциональных расстройств. В представляемой работе впервые исследована роль 5-НТ системы в половой активации самцов мышей и крыс.

Таким образом, предпосылкой для проведения настоящего исследования явилась недостаточная изученность начального этапа половой активации самцов. Для понимания механизмов, приводящих к половой активации, необходимо исследование способности к идентификации и восприятию самцом сексуального стимула, а также выявление специфической, связанной с сексуальным возбуждением поведенческой и нейроэндокринной реакции, нейрохимических регулирующих механизмов и их зависимости от генотипа и факторов внешней среды.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в изучении индуцированной присутствием самки половой активации самцов мышей и крыс, сопоставлении изменения поведения с динамикой тестостерона в крови, изучении эффектов неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза на половую активацию взрослых самцов, а также роли центральных серотонергических механизмов в возникновении половой активации.

Были поставлены следующие задачи.

4. Выявить участие серотонина мозга в регуляции начального этапа мужского полового поведения в разные периоды полового возбуждения, исследуя метаболизм серотонина и активность ключевого фермента его синтеза - триптофангидроксилазы, в отдельных структурах мозга.

5. Выяснить роль 5-НТ, (5-НТ1А, 5-НТ1в), 5-НТ2 (5-НТ2А, 5-НТ2С) и 5-НТ3 типов серотониновых рецепторов в регуляции поведенческой и гормональной составляющих полового возбуждения самцов.

Научная новизна исследования.

Впервые изучены эффекты неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенетического развития организма и выявлены их отдалённые последствия на половую активацию самцов, а именно: а) пренатальный стресс в последний триместр беременности вызывает у взрослых самцов-потомков ослабление полового мотивационного поведения без инверсии их сексуального предпочтения; б) воздействие на развивающиеся in vivo зародыши мышей ксеноэстрогеном метоксихлором также нарушает половое мотивационное поведение при взрослении самцов-потомков, угнетая выраженность их поведенческого и гормонального ответов на сексуальный стимул; в) неблагоприятные воздействия в препубертатном и молодом возрасте (хронический непредсказуемый стресс, хэндлинг, хроническая социальная изоляция) способны снижать поведенческий показатель половой активации и препятствовать активирующему влиянию самки на уровень тестостерона в крови взрослых самцов.

Проведённый фармакологический анализ с использованием селективных агонистов и антагонистов 5-НТ рецепторов впервые показал не только их вовлечение, но и модулирующую роль серотонина в регуляции поведенческой и гормональной составляющих половой активации самцов, поскольку показано, что через разные типы рецепторов могут осуществляться как активирующие, так и ингибирующие его влияния. Изменение активности одних типов рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как воздействие на другие меняет только поведенческую, или только гормональную составляющие половой активации самцов мышей.

Научно-практическая ценность работы.

Сравнительное исследование поведения самца у перегородки, за которой находилась рецептивная, нерецептивная самка или самец позволило заключить, что, регистрируя время, проводимое самцом мыши у перегородки, отделяющей рецептивную самку, в попытках проникнуть к ней, можно количественно оценить выраженность полового мотивационного поведения самца. Показано, что число подходов к перегородке является неспецифическим показателем и отражает общее двигательное возбуждение самца.

Важным для медицинской практики является вовлечённость и модулирующая роль центральной серотониновой системы в регуляции начального этапа мужского полового поведения. Принимая во внимание участие серотониновой системы в регуляции таких форм поведения как агрессия, тревожность, а также то, что 5-НТ-лиганды составляют целый класс анксиолитических и антидепрессивных препаратов, успешно используемых в клинике, результаты фармакологического анализа открывают перспективу в развитии подходов модулирования половой мотивации и полового возбуждения при наличии у организма повышенной тревожности.

Знание механизмов, регулирующих половую активацию в соответствии с генотипом животных и условиями внешней среды, позволяет существенно облегчить поиск путей и способов коррекции нежелательных последствий стресса, испытываемого взрослыми мужскими особями, матерью во время беременности или детёнышами в различные периоды онтогенеза, и открывает перспективу их практического применения в медицине и животноводстве.

Положения, выносимые на защиту.

1. В модели половой активации самцов в ответ на предъявление самки выделены и исследованы две составляющие - поведенческая и гормональная. Появление самки первоначально инициирует генотипзависимое характерное поведение самца, проявляющееся в значительном увеличении времени его пребывания у отделяющей самку перегородки, в попытках проникнуть через неё, что может служить количественным параметром полового мотивационного поведения. Изменение поведения предшествует повышению уровня тестостерона в крови.

2. Показаны наследственные особенности в ингибирующем влиянии стресса на половую активацию самцов и выявлены линии мышей, контрастные по устойчивости к предшествующему или одновременному с половой стимуляцией стрессированию, а также линии, самцы которых одинаково чувствительны к угнетающему влиянию, как предшествующего, так и одновременного стрессорного воздействия.

3. Неблагоприятные воздействия в различные периоды раннего развития организма (пренатальный, неонатальный, препубертатный и ювенильный) вызывают нарушение половой активации взрослых животных. Гормональный ответ самца на предъявление ему полового стимула в большей степени подвержен ингибирующему влиянию неблагоприятных факторов, по сравнению с поведенческим ответом.

5. Серотонин мозга модулирует половую активацию самцов, осуществляя как активирующие (через 5-НТ2А, 5-НТз), так и ингибирующие (через 5-HTiA, 5-НТю, 5-НТ2с типы рецепторов) влияния. Изменение активности 5-НТ]д, 5-НТ2А и 5-НТ2с рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как 5-НТ1В рецепторы вовлечены в регуляцию только поведенческой, а 5-НТз тип только гормональной составляющих половой активации самцов мышей.

Апробация работы. Результаты данной работы были доложены и обсуждались на отчетных Сессиях Института цитологии и генетики в 2003 и 2006 годах, на Международной конференции «Современные концепции эволюционной генетики» (Новосибирск, 1997), на II, III, IV и V Съездах Физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1995, 1997, 2002; Томск, 2005), на Международном симпозиуме «Genetic and Developmental Psychoneuroendocrinology» (Новосибирск, 1999), на V Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на 3 и 4 Международных Конференциях «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001; Москва, 2006), на XVIII и XIX съездах физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004), на второй научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск,

2002), на Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003), на 8 конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004).

Благодарности. Истоки данной работы находились в руководимой профессором Евгением Владимировичем Науменко лаборатории генетических основ нейроэндокринной регуляции Института цитологии и генетики СО АН, основная часть выполнена в лаборатории феногенетики поведении под руководством профессора Нины Константиновны Поповой, а завершение в виде представляемой диссертации было сделано в лаборатории нейрогеномики поведения - это новое название нашей лаборатории. Автор выражает глубокую признательность Ларисе Николаевне Масловой, Александру Владимировичу Осадчуку, Наталье Николаевне Кудрявцевой за конструктивные научные дискуссии, приведшие к созданию данного труда, и всем своим соавторам за плодотворное сотрудничество.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Амстиславская, Тамара Геннадьевна

ВЫВОДЫ

2. В условиях сенсорного контакта с рецептивной самкой, отделённой перегородкой, поведенческая составляющая половой активации представляет собой характерное генотипзависимое изменение поведение самца, проявляющееся в частых подходах к отделяющей самку перегородке и в длительном пребывании около неё. Время пребывания самца возле перегородки может служить количественным параметром полового мотивационного поведения самцов.

3. Неблагоприятные воздействия в пре- и раннем постнатальном периоде, а также в препубертатном и пубертатном возрасте вызывают нарушение половой активации у взрослых самцов. Гормональная составляющая половой активации самцов является более чувствительной к стрессорным воздействиям по сравнению с поведенческой.

4. Поведенческая и гормональная составляющие половой активации самца в ответ на стрессорное воздействие, так же как и функциональная активность в этих условиях адренокортикальной системы изменяются генотипзависимым образом. Выявлены линии мышей, контрастные по устойчивости к предшествующему или одновременному с половой стимуляцией стрессированию, а также линии, самцы которых одинаково чувствительны к угнетающему влиянию, как предшествующего, так и одновременного стрессорного воздействия.

5. Серотониновая система мозга принимает участие в реализации полового возбуждения самцов. На поведенческой стадии мотивационного возбуждения отмечено усиление метаболизма серотонина в среднем мозге и его снижение в гипоталамусе, а при включении гормонального звена - увеличение метаболизма в лимбических структурах мозга.

6. Серотониновые рецепторы вовлечены в регуляцию поведенческой и гормональной составляющих полового мотивационного возбуждения самцов мышей. Изменение активности 5-HT]A, 5-нт2а и 5-НТ2с рецепторов приводит к однонаправленной реакции поведения и гормонального ответа, тогда как 5-HTiB рецепторы вовлечены в регуляцию только поведенческой, а 5-НТ3 тип только гормональной составляющих половой активации самцов мышей.

7. Серотонин мозга модулирует половую активацию самцов, осуществляя как активирующие, так и ингибирующие влияния. Через 5-НТ2А подтип, 5-НТз тип опосредуются активирующие влияния серотонина, a 5-HTiA, 5-HTib, 5-нт2с рецепторы вовлечены в ингибирующие механизмы, препятствующие возникновению половой активации после предъявления самки.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Амстиславская, Тамара Геннадьевна, Новосибирск

1. Амстиславская Т.Г., Осадчук А.В., Науменко Е.В. Пути активации и изменения эндокринной функции семенников, вызванные присутствием самки // Пробл. эндокринологии, 1989. Т.35. №6. С.63-66.

2. Амстиславская Т.Г., Кучерявый С.А., Иванова Е.А., Попова Н.К. Влияние агонистов 5-НТ 1А серотониновых рецепторов на половую мотивацию самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 1999. Т. 127. №2. С.224-226.

3. Амстиславская Т.Г., Осипов К.В. Половая активация самцов крыс: поведение и гормональный ответ // Бюллетень СО РАМН, 2003. №3. С.112-114.

4. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Активность триптофангидроксилазы отдельных структур мозга при половой мотивации и активации гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы мышей // Нейрохимия, 2001. Т.18. №1. С.37-40.

5. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Метаболизм серотонина в мозге при половой мотивации и активации гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы мышей // ЖВНД, 2001. Т.51. №5. С.592-597.

6. Амстиславская Т.Г., Храпова М.В. Влияние генотипа на поведенческую и гормональную компоненты половой активации самцов мышей // Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 2002. Т.133. №5. С.548-551.

7. Амстиславская Т.Г., Попова Н.К. Роль отдельных типов серотониновых рецепторов в индуцированной присутствием самки активации гипофизарно-семенникового комплекса мышей// Пробл. эндокринологии, 2003. №6. С.53-56.

8. Амстиславская Т.Г. Половая активация самцов мышей: влияние генотипа и эмоционального стресса // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т.90. №8. С.81.

9. Амикишиева А.В., Овсюкова М.В. Влияние хронического опыта побед или поражений в социальных конфликтах на половую мотивацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т.90. №6. С.811-819.

10. Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г., Маслова J1.H., Попова Н.К. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде и при половой активации у взрослых самцов крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2001. Т.87. №7. С.945-952.

11. Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г., Маслова J1.H. Влияние хронического стресса в препубертатном периоде на половую активацию у самцов крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. Т.90. № 8. С.53.

12. Булыгина В.В., Амстиславская Т.Г., Маслова J1.H. Влияние социальной изоляции в ювенильном периоде на половую активацию у взрослых крыс //Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2005. Т.91. № 11. С.1356-1365.

13. Бусыгина Т.В., Осадчук А.В. Роль генотипа, социального стресса и сезона года в регуляции гормональной функции семенников in vitro у мышей // Генетика, 2001. Т.37. №1. С.97-106.

14. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. Москва. «Высшая школа». 1991.400 с.

15. Вальдман А.В. Гипоталамус как субстрат корреляции вегетативных и моторных проявлений эмоционального поведения // Центральные механизмы вегетативной нервной системы. Ереван, Изд-во АН АрмССР. 1969. 107с.

16. Васильева Ю.В., Варлинская Е.И., Петров Е.С. Влияние внутривидовой изоляции в раннем онтогенезе на формирование локального инструментального рефлекса у самцов и самок крыс // Журн. высш. нерв, деят., 1993. Т.43. №5. С.908-914.

17. Гавличек В.А. Условная оборонительная доминанта как модель гипертензивного состояния организма. М., 1962.

18. Гладкова А.И. Значение дигидротестостерона для развития гонад и репродуктивной функции мужского организма // Проблемы эндокринол., 1988. Т.34. №3. С.83-91.

19. Гладкова А.И. Регуляция мужского сексуального поведения половыми гормонами. Успехи физиологических наук, 1999. Т.ЗО. №1. С.97-105.

20. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. М.: Медицина, 1988. 286 с.

21. Кендыш И.Н., Мороз Б.Б. О пластической роли лимфоидной ткани в механизме индукции гидрокортизоном синтеза гликогена и белка в печени крыс // Докл. АН СССР, 1970. Т.190. С.1254-1256.

22. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Стресс и функция иммунной системы // Усп. физиол. наук., 1989. Т.20. С.3-20.

23. Коробецкий А.А., Осадчук А.В. Генетический контроль глюкокортикоидной функции при половой стимуляции у самцов лабораторных мышей. Известия СОАН СССР, сер. биол. наук, 1983. Т.1 №5. С.99-104.

24. Котенкова Е.В., Мешкова Н.Н., Шутова М.И. О крысах и мышах // М.: Наука, 1989. 176 с.

25. Кудрявцева Н.Н. Применение теста «перегородка» в поведенческих и фармакологических экспериментах // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2002. Т.88. №1. С.90-105.

26. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В. Влияние опыта агрессии и подчинения на состояние медиаторных систем в различных отделах головного мозга у мышей // Новосибирск: ИЦиГ. 1989. 35с.

27. Кузнецова Е.Г., Амстиславская Т.Г., Булыгина В.В., Попова Н.К. Влияние пренатального стресса на половое возбуждение и половую ориентацию самцов мышей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2006 а. Т.92. №1. С.123-132.

28. Куликов А.В., Воронова И.П., Жанаева Е.Ю. Чувствительный флюорометрический метод определения активности триптофангидроксилазы в структурах мозга // Вопр. мед. химии, 1988. Т.34. Вып.2. С.120-123.

29. Куликов А. В., Макаренко В. С. Полуавтоматическое измерение интенсивности агрессивного поведения у мышей // Журн. высш. нервн. деят., 1980. Т.30. № 4. С.868-870.

30. Куликов А.В., Попова Н.К. Генетический контроль активности триптофангидроксилазы в головном мозге мышей // Генетика, 1983а. Т. 19. С.784-788.

31. Куликов А.В., Попова Н.К. активность триптофангидроксилазы в головном мозгу мышей // Нейрохимия, 19836. Т.2. С.421-425.

32. Куликов А.В., Куликов В.А., Базовкина Д.В. Цифровая обработкавизуальной информации в поведенческом эксперименте // Журн. высш. нервн. деят., 2005. Т.55. №1. С.116-122.

33. Левшина И.П., Шуйкин Н.Н. Особенности исследовательского поведения социально депривированных крыс в стрессовых ситуациях // Журн. высш. нервн. деят., 2002. Т.52. №1. С.602-608.

34. Левшина И.П., Пасикова Н.В., Шуйкин Н.Н. Выработка условных реакций избегания и морфометрические характеристики сенсомоторной коры крыс, социально депривированных в раннем онтогенезе // Журн. высш. нервн. деят., 2005. Т.55. №4. С.558-566.

35. Маслова Л.Н., Науменко Е.В. О роли глюкокортикоидов в модификации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной функции у крыс, вызванной стрессорными воздействиями в раннем онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 1997. Т.83. №8. С.80-86.

36. Маслова Л.Н., Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н., Науменко Е.В. Роль глюкокортикоидов в уровне кортикостерона после стресса в раннем онтогенезе у серых крыс // Рос.физиол.журн. им. И.М. Сеченова, 1997. Т.83. №8. С.74-79.

37. Маслова Л.Н., Рязанцева Н.В. Влияние стресса и введения гидрокортизона в ранний постнатальный период на функцию гипофизарно-надпочечниковой системы взрослых крыс // Известия СО АН СССР, сер. биол. наук. 1984. Вып. 1. С. 104-108.

38. Мошкин М.П., Герлинская Л.А., Евсиков В.И. Стресс-реактивность и её адаптивное значение на разных фазах динамики численности млекопитающих (на примере водяной полёвки Arvicola terrestris L.) II

39. Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука, 1990. С.171-180.

40. Мошкин М.П., Плюснин Ю.М., Герлинская J1.A. и др., Эндокринная функция гонад и агрессивность самцов полёвки на спаде численности // Экология, 1984. №4. С.51-58.

41. Мошкин М.П., Литвинова К., Колосова И., Мак В. Запаховая привлекательость самцов лабораторных мышей при развитии гуморального иммунного ответа на нереплицируемые антигены // ДАН, 2000. Т.374. С.277-279.

42. Науменко Е.В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочечникового комплекса. Л.: Наука. 1971. 159с.

43. Науменко Е.В., Осадчук А.В., Серова Л.И., Шишкина Г.Т. Генетико-физиологические механизмы регуляции функций семенников. Новосибирск: Наука, 1983. 203с.

44. Науменко Е.В., Амстиславская Т.Г., Осадчук А.В. Участие катехоламиновых механизмов в активации гипофизарно-семенникового комплекса мышей, индуцированной эффектом присутствия самки // Пробл. эндокринол. 1986. № 6. С.55-58.

45. Науменко Е.В., Амстиславская Т.Г., Осадчук А.В. Роль адренорецепторов в активации гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса мышей, вызванной присутствием самки // Пробл. эндокринол. 1989. № 3. С.64-67.

46. Науменко Е.В., Вигаш М., Поленов А.Л. и др. Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука, 1990. 232с.

47. Науменко Е.В., Дыгало Н.Н., Маслова Л.Н. Длительная модификация стрессорной реактивности воздействиями в раннем онтогенезе // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука, 1990. С.40-54.

48. Науменко Е.В., Серова Л.И. Роль гамма-аминомасляной кислоты в активации гипоталамо-гипофизарио-семеиникового комплекса мышей, индуцированной присутствием самки // Пробл. эндокринологии, 1987. Т.ЗЗ. №4. С.48-51.

49. Науменко Е.В., Серова Л.И. Роль гамма-аминомасляной кислоты в ингибирующем действии эмоционального стресса на половую активность мышей // Пробл. эндокринологии, 1990. Т.36. №2. С.60-62.

50. Новиков С.Н. Феромоны и размножение млекопитающих // Л.: Наука, 1988. С.108-119.

51. Осадчук А.В., Свечников К. В. Генетический контроль стероидогенеза в клетках Лейдига лабораторных мышей // Докл. РАН, 1995. Т.343. №2. С.281-283.

52. Павлов И.П. Рефлекс цели // Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных. М., 1951. С. 197-201.

53. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. -Новосибирск, 1978.304с.

54. Попова Н.К., Жанаева Е.Ю. Свойства, регуляция, активность и функциональная роль триптофангидроксилазы мозга // Нейрохимия, 1988. Т.7. №2. С.274-287.

55. Попова Н.К., Амстиславская Т.Г., Кучерявый С.А. Половая мотивация самцов мышей, индуцированная присутствием самки// Журн. Высш. Нерв. Деят., 1998. Т.46. №1. С.84-90.

56. Попова Н.К., Скринская Ю.А., Амстиславская Т.Г., Вишнивецкая Г.Б., Морозова Е.А., Сейф И., Майер Е. Де. Особенности поведения мышей с генетическим нокаутом моноаминоксидазы типа А // ЖВНД, 2000. Т.50, вып. 6. С.991-998.

57. Попова Н.К., Куликов А.В. Многообразие серотонинергических рецепторов как основа полифункциональности серотонина // Успехи функциональной нейрохимии / Дамбинова С.А., Арутюнян А.В. (ед.), Из-во С.-Петербургского университета, 2003. С.56-73.

58. Попова Н.К., Гилинский М.А., Амстиславская Т.Г., Морозова Е.А. Влияние генетического нокаута моноаминоксидазы А на катехоламины и серотонин в структурах мозга мышей // Нейрохимия, 2004. Т.21. №1. С.34-38.

59. Резников А.Г. Половые гормоны и дифференциация мозга. Киев. Наук, думка, 1982. 252 с.

60. Резников А.Г. Ранний гормональный импринтинг полового диморфизма мозга: гипотезы и факты // Проблемы эндокринол., 1985. Т.31. №5. С.86-93.

61. Резников А.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко JI.B. Участие эндогенных опиоидов в патогенезе ранних нейроэндокринных проявлений синдрома пренатального стресса // Бюлл. Экспер. Биол., 2003. Т. 135. №5. С.497-499.

62. Серова Л.И. Функциональные особенности гипоталамо-гипофизарно-половой системы взрослых самцов крыс, андрогенизированных в пренатальный период // Изв. СО АН СССР, Сер. биол. наук., 1984. Т. 18. №3. С.96-101.

63. Серова Л.И., Колесникова Л.А. Пути активирующего влияния дофамина головного мозга на эндокринную функцию семенников // Изв. СО АН СССР, Сер. биол. наук., 1983. Т.13. №3. С.135-137.

64. Серова Л.И., Пак В.Ч. Влияние пренатальной андрогенизации на репродуктивную систему взрослых самок крыс // Изв. СО АН СССР, Сер. биол. наук., 1986. Т.18. №3. С.126-129.

65. Серова Л.И., Науменко Е.В. Особенности реакции надпочечников и гонад у мышей с генетически обусловленной способностью к доминированию при зоосоциальном стрессе // Генетика, 1991. Т.27. №10. С. 1820-1825.

66. Серова Л.И., Науменко Е.В. Роль отдельных подтипов адрено- и дофаминовых рецепторов головного мозга в регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-семенникового комплекса // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 1995. Т.81. №1. С.19-23.

67. Судаков К.В. Биологические мотивации. М. Изд-во РАМН, 1971. 230с.

68. Судаков К.В., Петров В.И. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. Волгоград: Комитет по печати и информации, 1997.168 с.

69. Судаков К.В. Доминирующая мотивация. М. Изд-во РАМН, 2004.236с.

70. Тинников А.А., Бажан Н.М. Определение глюкокортикоидов в плазме крови и инкубатах надпочечников методом конкурентного связывания гормонов белками без предварительной экстракции // Лаб. Дело, 1984. Т.12. С.709-713.

71. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука, 1999. 299 с.

72. Шаляпина В.Г., Зайченко И.Н., Батуев А.С., Ордян Н.Э. Изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведения после стресса в позднем пренатальном онтогенезе // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2001. Т.87. №9. С.1193-1201.

73. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д. (Под ред.) Основы нейроэндокринологии. СПб. Элби-СПб, 2005.472 с.

74. Шишкина Г.Т., Быкова Т.С. Постнатальное развитие половой системы самцов крыс после пренатального введения кортикостерона // Онтогенез. 1989. Т.20. №4. С.431-434.

75. Adkins-Regan Е., Mansukhani V., Thompson R., Yang S. Organizational actions of sex hormones on sexual partner preference // Brain Res Bull., 1997. V.44. P.497-502.

76. Agmo A. Male rat sexual behavior // Brain Res. Protoc., 1997. V.l. P.203-209.

77. Agmo A. Sexual motivation an inquiry into events determining the occurrence of sexual behavior // Behav. Brain Res., 1999. V.105. P.129-150.

78. Agmo A., Ellingsen E. Relevance of non-human animal studies to the understanding of human sexuality // Scand. J. Psychol., 2003. V.44. P.293-301.

79. Agmo A., Turi A.L., Ellingsen E., Kaspersen H. Preclinical models of sexual desire: conceptual and behavioral analyses // Pharmacol. Biochem. Behav., 2004. V.78. P.379-404.

80. Agular B.M., Vinggaard A.M., Vind C. Regulation by dexamethasone of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in adult rat Leydig cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992. V.43. P565-571.

81. Ahlenius S., Heimann M., Larsson K. Prolongation of the ejaculation latency in the male rat by thioridazine and chlorimipramine // Psychopharmacology, 1979. V.65. P. 137-140.

82. Ahlenius S., Carlsson A., Hillegaart V., Hjorth S., Larsson K. Region-selective activation of brain monoamine synthesis by sexual activity in the male rat // Eur J Pharmacol. 1987. V.144. P.77-82.

83. Ahlenius S., Larsson K., Wijkstrom A. Behavioral and biochemical effects of the 5HT1A receptor agonists flesinoxan and 8-OH-DPAT in the rat // Eur J Pharmacol, 1991a. V.210. P.259-266.

84. Ahlenius S., Hillegaart V., Hjorth S., Larsson K. Effects of sexual interactions on the in vivo rate of monoanime syntesis in forebrain regions of the male rat // Behav. Brain Res., 1991b. V.46. P.l 17-122.

85. Ahlenius S., Larsson K. Evidence for an involvement of 5-HT1B receptors in the inhibition of male rat ejaculatory behavior produced by 5-HTP // Psychopharmacology, 1998. V.137. P.374-382.

86. Akinbami M.A., Taylor M.F., Collins D.C., Mann D.R. Effect of a peripheral and a central acting opioid antagonist on the testicular response to stress in rats // Neuroendocrinology, 1994. V.59. P.343-348.

87. Albinsson A., Andersson G., Andersson K., Vega-Matuszczyk J., Larsson K. The effects of lesions in the mesencephalic raphe systems on male rat sexual behavior and locomotor activity // Behav. Brain Res., 1996. V.80. P.57-63.

88. Albonetti M.E., Farabollini F. Restraint increases both aggression and defence in female rats tested against same-sex unfamiliar conspecifics // Aggressive Behavior, 1993. V.19. P.369-376.

89. Alexander G.M., Sherwin B.B. The association between testosterone, sexual arousal, and selective attention for erotic stimuli in men // Horm. Behav. 1991. V.25. P.367-381.

90. Almeida S.A., Petenusci S.O., Franci J.A., Rosa e Silva A.A., Carvalho T.L. Chronic immobilization-induced stress increases plasma testosterone and delays testicular maturation in pubertal rats // Andrologia, 2000a. V.32. P.7-11.

91. Almeida S.A., Kempinas W.G., Lamano Carvalho T.L. Sexual behavior and fertility of male rats submitted to prolonged immobilization-induced stress // Braz. J. Med. Bio.l Res., 2000b. V.33. P.l 105-1109.

92. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Female-induced sexual arousal in male mice and rats: behavioral and testosterone response // Horm. Behav., 2004. V.46. P.544-550.

93. Amstislavskaya T.G., Popova N.K. Serotonergic receptor subtypes in male mouse and rat sexual arousal. Advances in Psychology Research, ed. A. Columbus. V.39. 2006.

94. Amstislavsky S.Ya., Amstislavskaya T.G., Stein M.A., Maksimovsky L.F., Markel A.L., Ternovskaya Yu.G., Ternovsky D.V. Embrio cryobanking for conserving laboratory and wild animal species // Scand. J. Anim. Sci., 1996. V.23. P.269-277.

95. Amstislavsky S.Y., Kizilova E.A., Eroschenko V.P. Preimplantation mouse embryo development as a target of the pesticide methoxychlor // Reprod. Toxicol., 2003. V.17. P.79-86.

96. Amstislavsky S.Ya., Amstislavskaya T.G., Eroschenko V.P. Methoxychlor given in the periimplantation period blocks sexual arousal in male mice // Reprod. Toxicol., 1999. V.13. P.405-411.

97. Amstislavsky S.Y., Kizilova E.A., Golubitsa A.N., Vasilkova A.A., Eroschenko V.P. Preimplantation exposures of murine embryos to estradiol or methoxychlor change postnatal development // Reprod. Toxicol., 2004. V.18. P.103-108.

98. Anand K.J., Scalzo F.M. Can adverse neonatal experiences alter brain development and subsequent behavior? // Biol.Neonate, 2000. V.77. P.69-82.

99. Anisman H., Zaharia M.D., Meaney M.J., Merali Z. Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors? // Int. J. Dev. Neurosci., 1998. V.16. P. 149-164.

100. Armario A., Castellanos J.M. A comparison of corticoadrenal and gonadal responses to acute immobilization stress in rats and mice // Physiol. Behav., 1984. V.32. P.517-519.

101. Armario A., Castellanos J.M., Balasch J. Effect of acute and chronic psychogenic stress on corticoadrenal and pituitary-thyroid hormones in male rats // Horm. Res., 1984. V.20. P.241-245.

102. Armario A., Lopez-Calderon A., Jolin Т., Balasch J. Response of anterior pituitary hormones to chronic stress. The specificity of adaptation // Neurosci. Biobehav. Rev., 1986. V.10. P.245-250.

103. Armario A., Marti O., Gavalda A., Lopez-Calderon A. Evidence for the involvement of serotonin in acute stress-induced release of luteinizing hormone in the male rat // Brain Res. Bull., 1993. V.31. P.29-31.

104. Aschka С., Himmel W., Ittner E., Kochen M.M. Sexual problems of male patients in family practice. J. Fam. Pract. 2001. V.50. P.773-778.

105. Assenmacher I., Szafarczyk A., Alonso G., Ixart G., Barbanel G. Physiology of neural pathways affecting CRH secretion // Ann. N Y Acad. Sci., 1987. V.512. P.149-161.

106. Audet M.A., Descarries L., Doucet G. Quantified regional and laminar distribution of the serotonin innervation in the anterior half of adult rat cerebral cortex // J. Chem. Neuroanat., 1989. V.2. P.29-44.

107. Bailey J.M., Pillard R.C. A genetic study of male sexual orientation // Arch. Gen. Psychiatry, 1991. V.48. P. 1089-1096.

108. Bailey J.M., Willerman L. and Parks C. A test of the maternal stress theory of human male homosexuality. Arch. Sex Behav., 1991. V.20. P.277-293.

109. Bakker J., van Ophemert J., Slob A.K. Postweaning housing conditions and partner preference and sexual behavior of neonatally ATD-treated male rats. // Psychoneuroendocrinology, 1995. V.20: P.299-310.

110. Bancroft J. Central inhibition of sexual response in the male: a theoretical perspective //Neurosci. Biobehav. Rev., 1999. V.23 P.763-784.

111. Bancroft J., Janssen E. The dual control model of male sexual response: a theoretical approach to psychogenic erectile dysfunction // Neurosci. Biobehav. Rev., 2000. V.24. P.573-581.

112. Barbazanges A., Piazza P.V., Le Moal M., Maccari S. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress // J. Neurosci. 1996. V.16. P.3943-3949.

113. Barfield R.J., Sachs B.D. Sexual behavior: stimulation by painful electrical shock to skin in male rats // Science, 1968. V.161. P.392-393.

114. Barnes N.M., Sharp Т. A review of central 5-HT receptors and their function // Neuropharmacology, 1999. V.39. P.1083-1152.

115. Barraclough C.A., Gorski R.A. Evidence that the hypothalamus is responsible for androgen-induced sterility in the female rat // Endocrinology, 1961. V.68. P.68-79.

116. Bartke A. Increased sensitivity of seminal vesicles to testosterone in a mouse strain with low plasma testosterone levels // J. Endocrinol., 1974. V.60. P.145-148.

117. Bateman A., Singh A., Krai Т., Solomon S. The immune-hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Endocr. Rev., 1989. V.10. P.92-112.

118. Batty J. Acute changes in plasma testosterone levels and their relation to measures of sexual behaviour in the male house mouse (Mus musculus) // Anim. Behav., 1978. V.26. P.349-357.

119. Baum M.J., Vreeburg J.T. Copulation in castrated male rats following combined treatment with estradiol and dihydrotestosterone // Science. 1973. V.182. P.283-285.

120. Baum M.J., Everitt В J. Increased expression of c-fos in the medial preoptic area after mating in male rats: role of afferent inputs from the medial amygdala and midbrain central tegmental field // Neuroscience. 1992. V.50. P.627-646.

121. Baum M.J., Keverne E.B. Sex difference in attraction thresholds for volatile odors from male and estrous female mouse urine // Horm. Behav., 2002. V.41. P.213-219.

122. Bazhan N.M., Yakovleva T.V., Makarova E.N. Agouti locus may influence reproduction under food deprivation in the water vole (Arvicola terrestris) // J. Exp. Zool., 1999. V.283. P.573-579.

123. Beach F.A. The characteristics of masculine sex drive. In: Jones M.R. (Eds.) The Nebraska symposium on motivation, (pp. 1-32) Lincoln: University of Nebraska Press. 1956.

124. Beach FA. Normal sexual behavior in male rats isolated at fourteen days of age //J. Сотр. Physiol. Psychol., 1958. V.51. P.37-38.

125. Beach F.A. Coital behavior in dogs. 3. Effects of early isolation on mating in males // Behaviour, 1968. V.30. P.218-238.

126. Benloucif S., Galloway M.P. Facilitation of dopamine release in vivo by serotonin agonists: studies with microdialysis // Eur. J. Pharmacol. 1991. V.200. P. 1-8.

127. Benton D., Brain P.F. Behavioral and adrenocortical reactivity in female mice following individual or group housing // Dev. Psychobiol. 1981. V.14. P.101-107.

128. Berghard A., Buck L.B., Liman E.R. Evidence for distinct signaling mechanisms in two mammalian olfactory sense organs // PNAS USA, 1996. V.93. P.2365-2369.

129. Berridge K.C. Motivation concepts in behavioral neuroscience // Psysiol. Behav., 2004. V.81. P.l79-209.

130. Bialy M., Kaczmarek L. c-Fos expression as a tool to search for the neurobiological base of the sexual behaviour of males // Acta Neurobiol. Exp. (Wars)., 1996. V.56. P.567-577.

131. Bitran D., Hull E.M. Pharmacological analysis of male rat sexual behavior//Neurosci. Biobehav. Rev., 1987. V.l 1. P.365.

132. Blackburn J.R., Pfaus J.G., Phillips A.G. Dopamine functions in appetitive and defensive behaviours // Prog. Neurobiol., 1992. V.39. P.247-279.

133. Boadle-Biber M.C. Further studies on the role of calcium in the depolarization-induced activation of tryptophan hydroxylase. Effect of verapamil, Tetracaine, haloperidol and fluphenazine // Biochem. Pharmacol., 1982. V.31. P.2495-2503.

134. Bobker D.H., Williams J.T. Serotonin-mediated inhibitory postsinaptic potential in guinea-pig prepositus hypoglossi and feedback inhibition by serotonin // J. Physiol., 1990. V.422. P.447-462.

135. Bohn M. Glucocorticoid induced teratologies of the nervous system // In: Teratology. Yanai J. (ed): Elsevier Sci.Publ.B.V., 1984. P.365-400.

136. Bonilla-Jaime H., Vazquez-Palacios G., Arteaga-Silva M., Retana-Marquez S. Hormonal responses to different sexually related conditions in male rats // Horm. Behav., 2006. V.49. P.376-382.

137. Borg K.E., Esbenshade K.L., Johnson B.H., Lunstra D.D., Ford J.J. Effects of sexual experience, season, and mating stimuli on endocrine concentrations in the adult ram // Horm. Behav., 1992. V.26. P.87-109.

138. Brackett N.L., Edwards D.A. Medial preoptic connections with the midbrain tegmentum are essential for male sexual behavior // Physiol. Behav. 1984. V.32. P.79-84.

139. Briski K.P., Vogel K.L., Mclntyre A.R. The antiglucocorticoid, RU486, attenuates stress-induced decreases in plasma-luteinizing hormone concentrations in male rats // Neuroendocrinology, 1995. V.61. P.638-645.

140. Briski K.P. Stimulatory vs. inhibitory effects of acute stress on plasma LH: differential effects of pretreatment with dexamethasone or the steroid receptor antagonist, RU 486 // Pharmacol. Biochem. Behav., 1996. V.55. P.19-26.

141. Bronson F.H. Identification of sexual stimuli which release luteinizing hormone in male mice // Biol. Reprod., 1979a. V.20. P.28.

142. Bronson F.H. The reproductive ecology of the house mouse // Quart Rev. Biol., 1979b. V.54. P.265-299.

143. Bronson F.H., Desjardins C. Endocrine responses to sexual arousal in male mice // Endocrinology, 1982. V.l 11. P. 1286-1291.

144. Brotto L.A., Gorzalka B.B., Hanson L.A. Effects of housing conditions and 5-HT2A activation on male rat sexual behavior // Physiol. Behav., 1998. V.63. P.475-479.

145. Cabrera R.J., Rodriguez-Echandia E.L., Jatuff A.S., Foscolo M. Effects of prenatal exposure to a mild chronic variable stress on body weight, preweaning mortality and rat behavior // Braz. J. Med. Biol. Res., 1999. V.32. P.1229-1237.

146. Calhoun J.B. Population density and social pathology // Sci. Am. 1962. V.206. P.139-148.

147. Cameron J.L. Stress and behaviorally induced reproductive dysfunction in primates // Semin. Reprod. Endocrinol., 1997. V.15. P.37-45.

148. Cases O., Seif I., Grimsby J., Gaspar P., Chen K., Pournin S., Muller U., Aguet M., Babinet C., Shih J.C. et al. Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAO A. Science, 1995. V.268. P.1763-1766.

149. Chabli A., Schaeffer C., Aron C. Bisexual behavior in the male rat: influence of masculine sexual activity on the display of lordosis behavior. Horm. Behav., 1991. V.25. P.560-571.

150. Chaouloff F., Berton O., Mormede P. Serotonin and stress // Neuropsychopharmacology, 1999. V.21. P.28S-32S.

151. Chapman R.H., Stern J.M. Maternal stress and pituitary-adrenal manipulations during pregnancy in rats: effects on morphology and sexual behavior of male offspring // J. Сотр. Physiol. Psychol., 1978. V.92. P.1074-1083.

152. Charpenet G., Tache Y., Forest M.G., Haour F., Saez J.M., Bernier M., Ducharme J.R., Collu R. Effects of chronic intermittent immobilization stress on rat testicular androgenic function // Endocrinology, 1981. V.109. P. 12541258.

153. Charpenet G., Tache Y., Bernier M., Ducharme J.R., Collu R. Stress-induced testicular hyposensitivity to gonadotropin in rats. Role of the pituitary gland // Biol. Reprod., 1982. V.27. P.616-623.

154. Chateau D., Chabli A., Aron C. Effects of ventromedial nucleus lesions on the display of lordosis behavior in the male rat. Interactions with facilitory effects of male urine // Physiol. Behav., 1987. V.39. P.341-345.

155. Christensen L.W., Clemens L.G. Intrahypothalamic implants of testosterone or estradiol and resumption of masculine sexual behavior in long-term castrated male rats // Endocrinology, 1974. V.95. P.984-990.

156. Clark J.T. Component analysis of male sexual behavior. In: Conn P.M. (Eds.) Methods in Neurosciences. (pp. 32-53) San Diego: Academic Press. 1993.

157. Colborn Т., vom Saal F.S., Soto A.M. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans // Environ. Health Perspect, 1993. V.101. P.378-384.

158. Collu R., Gibb W., Ducharme J.R. Effects of stress on the gonadal function // J. Endocrinol. Invest., 1984a. V.7. P.529-537.

159. Collu R., Gibb W., Ducharme J.R. Role of catecholamines in the inhibitory effect of immobilization stress on testosterone secretion in rats // Biol. Reprod., 1984b. V.30. P.416-422.

160. Coquelin A., Bronson F.H. Release of luteinizing hormone in male mice during exposure to females: habituation of the response // Science, 1979. V.206. P.1099-1101.

161. Coquelin A., Bronson F.H. Secretion of luteinizing hormone in male mice: factors that influence release during sexual encounters // Endocrinology, 1980. V.106. P. 1224-1229.

162. Coquelin A., Desjardins C. Luteinizing hormone and testosterone secretion in young and old male mice//Am.J.Physiol., 1982.V.243.P.E257-263.

163. Coquelin A., Clancy A.N., Macrides F., Noble E.P., Gorski RA. Pheromonally induced release of luteinizing hormone in male mice: involvement of the vomeronasal system // J. Neurosci., 1984. V.4. P.2230-2236.

164. Cooke B.M., Chowanadisai W., Breedlove S.M. Post-weaning social isolation of male rats reduces the volume of the medial amygdala and leads to deficits in adult sexual behavior//Behav Brain Res., 2000. V.l 17. P. 107-713.

165. Cooke B.M., Breedlove S.M., Jordan C.L. Both estrogen receptors and androgen receptors contribute to testosterone-induced changes in the morphology of the medial amygdala and sexual arousal in male rats // Horm. Behav., 2003. V.43. P.336-346.

166. Coolen L.M., Peters H.J., Veening J.G. Fos immunoreactivity in the rat brain following consummatory elements of sexual behavior: a sex comparison // Brain Res., 1996. V.738. P.67-82.

167. Coolen L.M., Peters H.J.P.W., Veening J.G. Distribution of FOS immunoreactivity following mating versus anogenital investigation in the male rat brain // Neuroscience, 1997. V.77. P.l 151.

168. Coolen L.M., Peters H.J., Veening J.G. Anatomical interrelationships of the medial preoptic area and other brain regions activated following male sexual behavior: a combined fos and tract-tracing study // J. Сотр. Neurol., 1998. V.397. P.421-435.

169. Colborn Т., vom Saal F.S., Soto A.M. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans // Environ. Health Perspect., 1993. V.101. P.378-384.

170. Collu R., Gibb W., Ducharme J.R. Role of catecholamines in the inhibitory effect of immobilization stress on testosterone secretion in rats // Biol. Reprod., 1984a. V.30. P.416-422.

171. Collu R., Gibb W., Ducharme J.R. Effects of stress on the gonadal function//J. Endocrinol. Invest., 1984b. V.7. P.529-537.

172. Courtois F.J., Charvier K.F., Leriche A., Raymond D.P. Sexual function in spinal cord injury men. I. Assessing sexual capability // Paraplegia, 1993. V.31. P.771-784.

173. Craig W. Appetites and aversions as constituents of instincts // Biol.Bull.Woods Hole, 1918. V.34. P.91-107.

174. Curzon G., Green A.R. Rapid method for the determination of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in small regions of rat brain // Brit. J. Pharmacol., 1970. V.39. P.653.

175. Cummings A.M., Gray L.E. Jr. Methoxychlor affects the decidual cell response of the uterus but not other progestational parameters in female rats // Toxicol. Appl. Pharmacol., 1987. V.90. P.330-336.

176. D'Amato F.R., Rizzi R., Moles A. A model of social stress in dominant mice: effects on sociosexual behaviour // Physiol. Behav., 2001. V.73. P.421-426.

177. D'Aquila P.S., Brain P., Willner P. Effects of chronic mild stress on performance in behavioural tests relevant to anxiety and depression // Physiol. Behav., 1994. V. 56. P. 861-867.

178. Damassa D.A., Cates J.M. Sex hormone-binding globulin and male sexual development //Neurosci. Biobehav. Rev., 1995. V.19. P.165-175.

179. Damassa D.A., Smith E.R., Tennent B. Et al. The relationship between circulating testosterone levels and male sexual behavior in rats // Horm. Behav., 1997. V.8. P.266-275.

180. Davidson J.M. Hormones and reproductive behavior. In: Levine hormones and behavior. In: Levine hormones and behavior. Acad. Press. 1972. №4. P.63-103.

181. Davidson J. M., Trupin S. Neural mediation of steroid-induced sexual behavior in rats. In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. Ed. M. Sandler and G.L. Gessa. New York. Raven Press. 1975. P. 13-21.

182. Davis D.L., Bradlow H.L. Can environmental estrogens cause breast cancer? // Sci. Am., 1995. V.273. P. 167-172.

183. De Souza E.B., Van Loon G.R. Stress-induced inhibition of the plasma corticosterone response to a subsequent stress in rats: a nonadrenocorticotropin-mediated mechanism // Endocrinology, 1982. V.110. P.23-33.

184. Dewsbury D.A. Diversity and adaptation in rodent copulatory behavior // Science, 1975. V.190. P.947-954.

185. Dewsbury D.A. Factor analysis of measures of copulatory behavior in three species of muroid rodent // J.Comp.Physiol.Psychol., 1979. V.93. P.868-878.

186. Dewsbury D.A., Bauer S.M., Pierce J.D. Jr., Shapiro L.E., Taylor S.A. Ejaculate disruption in two species of voles (Microtus): on the PEI matching law // J. Сотр. Psychol., 1992. V.106. P.383-387.

187. Diamond M., Binstock Т., Kohl J.V. From fertilization to adult sexual behavior // Horm. Behav., 1996. V.30. P.333-353.

188. Djordjevic J., Cvijic G., Davidovic V. Different activation of ACTH and corticosterone release in response to various stressors in rats // Physiol. Res., 2003.V.52. P.67-72.

189. Dobrakovova M., Kvetnansky R., Oprsalova Z., Jezova D. Specificity of the effect of repeated handling on sympathetic-adrenomedullary and pituitary-adrenocortical activity in rats // Psychoneuroendocrinology, 1993. V.18. P.163-174.

190. Dominguez J., Riolo J.V., Xu Z., Hull E.M. Regulation by the medial amygdala of copulation and medial preoptic dopamine release // J. Neurosci., 2001. V.21.P.349-355.

191. Dornan W.A., Malsbury C.W. Neuropeptides and male sexual behavior //Neurosci. Biobehav. Rev., 1989. V.13. P.l-15.

192. Dorner G., Geier Т., Ahrens L., Krell L., Munx G., Sieler H., Kittner E., Muller H. Prenatal stress as possible aetiogenetic factor of homosexuality in human males // Endokrinologie, 1980. V.75. P.365-368.

193. Dorner G., Schenk В., Schmiedel В., Ahrens L. Stressful events in prenatal life of bi- and homosexual men // Exp. Clin. Endocrinol., 1983. V.81. P.83-87.

194. Dorner G. Sex-specific gonadotrophin secretion, sexual orientation and gender role behaviour//Exp. Clin. Endocrinol., 1985. V.86. P.l-6.

195. Drago F., Lo Presti L., Nardo F., Panella I., Matera M., Scapagnini U. Aromatization of testosterone by adipose tissue and sexual behavior of castrated male rats // Biol. Reprod., 1982. V.27. P.765-770.

196. Dufau M.L., Tinajero J.C., Fabbri A. Corticotropin-releasing factor: an antireproductive hormone of the testis // FASEB J., 1993. V.7. P.299-307.

197. Edwards D.A., Isaacs S. Zona incerta lesions: effects on copulation, partner-preference and other socio-sexual behaviors // Behav. Brain Res., 1991. V.44 P.145-150.

198. Edwards D.A., Walter В., Liang P. Hypothalamic and olfactory control of sexual behavior and partner preference in male rats // Physiol. Behav., 1996. V.60. P.1347-1354.

199. Ellis L., Ames M.A., Peckham W., Burke D. Sexual orientation of human offspring may be altered by severe maternal stress during pregnancy // J. Sex Res., 1988. V.25. P.152-157.

200. Emery D.E. Effects of endocrine state on sociosexual behavior of female rats tested in a complex environment // Behav. Neurosci., 1986. V.100. P.71-78.

201. Eroschenko V.P., Rourke A.W., Sims W.F. Estradiol or methoxychlor stimulates estrogen receptor (ER) expression in uteri // Reprod. Toxicol., 1996. V.10. P.265-271.

202. Erskine M.S. Solicitation behavior in the estrous female rat: a review // Horm. Behav., 1989. V.23. P.473-502.

203. Everitt B.J. Sexual motivation: a neural and behavioural analysis of the mechanisms underlying appetitive and copulatory responses of male rats. // Neurosci. Biobehav. Rev., 1990. V.14. P.217-232.

204. Everitt B.J. Neuroendocrine mechanisms underlying appetitive and consumatory elements of masculine sexual behavior. In J. Bancroft (Ed.) The Pharmacology of Sexual Function and Dysfunction, Elsevier. Amsterdam. 1995. pp. 15-31.

205. Fernandez-Espejo, E. How does the nucleus accumbens function? // Rev. Neurol., 2000. V.30. P.845-849.

206. Fernandez-Guasti A., Larsson K., Beyer C. Effect of bicuculline on sexual activity in castrated male rats // Physiol. Behav., 1986. V.36. P.235-237.

207. Fernandez-Guasti A., Escalante A., Agmo A. Inhibitory action of various 5-HT1B receptor agonists on rat masculine sexual behaviour // Pharmacol. Biochem. Behav., 1989. V.34. P.811-816.

208. Fernandez-Guasti A., Escalante A.L., Ahlenius S., Hillegaart V., Larsson K. Stimulation of 5HT1A and 5HT1B receptors in brain regions and its effects on male rat sexual behaviour // Eur. J. Pharmacol., 1992. V.210. P.121-129.

209. Fernandez-Guasti A., Rodriguez-Manzo G. Further evidence showing that the inhibitory action of serotonin on rat masculine sexual behavior is mediated after the stimulation of 5-HT1B receptors // Pharmacol. Biochem. Behav., 1992. V.42. P.529-533.

210. Foreman M.M., Hall J.L., Love R.L. The role of the 5-HT2 receptor in the regulation of sexual performance of male rats // Life Sci., 1989. V.45. P.1263-1270.

211. Frances H., Graulet A., Debray M., Coudereau J.P., Gueris J., Bourre J.M. Morphine-induced sensitization of locomotor activity in mice: effect of social isolation on plasma corticosterone levels // Brain Res., 2000. V.860. P.136-140.

212. Frankel A.I., Ryan E.L. Testicular innervation is necessary for the response of plasma testosterone levels to acute stress // Biol. Reprod., 1981. V.24. P.491-495.

213. Freud S. Drei Abhandlungen zur Sexualtheorie. Leipzig. F.Deuticke. 1905.

214. Fulgheri F., Di Prisco C.L., Verdarelli P. Influence of long-term isolation on the production and metabolism of gonadal sex steroids in male and female rats // Physiol. Behav., 1975. V.14. P.495-499.

215. Gadek-Michalska A., Bugajski J. Repeated handling, restraint, or chronic crowding impair the hypothalamic-pituitary-adrenocortical response to acute restraint stress // J Physiol. Pharmacol., 2003. V.54. P.449-459.

216. Galea L.A., McEwen B.S., Tanapat P., Deak Т., Spencer R.L., Dhabhar F.S. Sex differences in dendritic atrophy of CA3 pyramidal neurons inresponse to chronic restraint stress//Neuroscience, 1997. V.81. P.689-697.

217. Gamallo A., Villanua A., Trancho G., Fraile A. Stress adaptation and adrenal activity in isolated and crowded rats // Physiol. Behav., 1986. V.36: P.217-221.

218. Ganong W.F. Neurotransmitters and pituitary function: regulation of ACTH secretion//Fed. Proceed., 1980. V.39. P.2923-2930.

219. Gerall H.D., Ward I.L., Gerall A.A. Disruption of the male rat's sexual behaviour induced by social isolation // Anim. Behav., 1967. V.15. P.54-58.

220. Gerardin D.C., Pereira O.C., Kempinas W.G., Florio J.C., Moreira E.G., Bernardi M.M. Sexual behavior, neuroendocrine, and neurochemical aspects in male rats exposed prenatally to stress // Physiol. Behav., 2005. V.84. P.97-104.

221. Gerhardt C.C., van Heerikhuizen H. Functional characteristics of heterologously expressed 5-HT receptors // Eur. J. Pharmacol., 1997. V.334. P. 1-23.

222. Glennon R.A., McKenney J.D., Young R. Discriminative stimulus properties of the serotonin agonist l-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine (TFMPP) // Life Sci., 1984. V.35. P.1475-1480.

223. Godowski P.J., Picard D. Steroid receptors. How to be both a receptor and transcription factor // Biochem. Pharmacol., 1989. V.38.- P.3135-3143.

224. Goldfoot D.A., Baum M.J. Initiation of mating behavior in developing male rats following peripheral electric shock // Physiol. Behav., 1972. V.8. P.857-863.

225. Goldsmith J.F., Brain P.F., Benton D. Effects of the duration of individual or group housing on behavioural and adrenocortical reactivity in male mice // Physiol. Behav., 1978. V.21. P.757-760.

226. Gonzalez M.I., Farabollini F., Albonetti E., Wilson C.A. Interactionsbetween 5-hydroxytryptamine (5-HT) and testosterone in the control of sexual and nonsexual behaviour in male and female rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1994. V.47. P.591-601.

227. Gonzalez Jatuff A.S., Berastegui M., Rodriguez C.I., Rodriguez Echandia E.L. Permanent and transient effects of repeated preweaning stress on social and sexual behaviors of rats // Stress, 1999. V.3. P.97-106.

228. Gorzalka B.B., Hanson L.A. Sexual behavior and wet dog shakes in the male rat: regulation by corticosterone // Behav. Brain Res., 1998. V.97. P. 143151.

229. Gorzalka B.B., Hanson L.A., Brotto LA. Chronic stress effects on sexual behavior in male and female rats: mediation by 5-HT2A receptors // Pharmacol. Biochem. Behav., 1998. V.61. P.405-412.

230. Gorzalka B.B., Hanson L.A., Hong J.J. Ketanserin attenuates the behavioural effects of corticosterone: implications for 5-HT(2A) receptor regulation // Eur. J. Pharmacol., 2001. V.428. P.235-240.

231. Graeff F.G., De Barros V.M., De Olivera M.P., Guimaraes F.G., Hettem L.A. Dual role of 5-HT in experimental anxiety // Behav. Pharmacol., 1995. V.6. P.129-141.

232. Graeff F.G., Guimaraes F.S., De Andrade T.C., Deakin J.F. Role of 5-HT in stress, anxiety and depression // Pharmacol. Biochem. Behav., 1996. V.54. P.129-141.

233. Graham Y.P., Heim C., Goodman S.H., Miller A.H., Nemeroff C.B. The effects of neonatal stress on brain development: implications for psychopathology // Dev. Psychopathol, 1999. V.l 1. P.545-565.

234. Gray G.D., Smith E.R., Damassa D.A., Ehrenkranz J.R., Davidson J.M. Neuroendocrine mechanisms mediating the suppression of circulatingtestosterone levels associated with chronic stress in male rats // Neuroendocrinology, 1978. V.25. P.247-256.

235. Griebel G. 5-Hydroxytryptamine-interacting drugs in animal models of anxiety disorders: more than 30 years of research // Pharmac. Ther., 1995. V.65.P.319-395.

236. Grieble G. Variability in the effects of 5-HT-related compounds in experimental models of anxiety // Polish. J. Pharmacol., 1996. V.48. P. 129136.

237. Haller J., Halasz J. Mild social stress abolishes the effects of isolation on anxiety and chlordiazepoxide reactivity // Psychopharmacology (Berl), 1999. V.144.P.311-315.

238. Halpern M. The organization and function of the vomeronasal system // Annu. Rev. Neurosci., 1987. V.10. P.325-362.

239. Hamon M., Bourgoin S., Artaud F., Mestikawy S. The respective roles of tryptophan uptake and tryptophan hydroxylase in the regulation of serotonin synthesis in the central nervous system // J. Physiol., 1981. V.77. P.269-279.

240. Hamson D.K., Watson N.V. Regional brainstem expression of Fos associated with sexual behavior in male rats // Brain Res., 2004. V.1006. P.233-240.

241. Handley S.L., McBlane J.W., Critchley M.A., Njung'e K. Multiple serotonin mechanisms in animal models of anxiety: environmental, emotional and cognitive factors // Behav. Brain Res., 1993. V.58. P.203-210.

242. Harding C.F., Feder H.H. Relation between individual differences in sexual behavior and plasma testosterone levels in the guinea pig // Endocrinology, 1976. V.98. P.l 198-1205.

243. Hardy M.P., Ganjam V.K. Stress, 1 lbeta-HSD, and Leydig cell function //J. Androl., 1997. V.18. P.475-479.

244. Heaulme M., Dray F. Noradrenaline and prostaglandin E2 stimulate LH-RH release from rat median eminence through distinct 1-alpha-adrenergic and PGE2 receptors // Neuroendocrinology, 1984. V.39. P.403-407.

245. Heim C., Nemeroff C.B. The impact of early adverse experiences on brain systems involved in the pathophysiology of anxiety and affective disorders // Biol. Psychiatry, 1999. V.46. P.l509-1522.

246. Heim C., Nemeroff C.B. Neurobiology of early life stress: clinical studies // Semin. Clin. Neuropsychiatry, 2002. V.7. P. 147-159.

247. Hennessey A.C., Wallen K., Edwards D.A. Preoptic lesions increase the display of lordosis by male rats // Brain Res., 1986. V.370. P.21-28.

248. Henry J.P. Biological basis of the stress response // Integr. Physiol. Behav. Sci., 1992. V.27. P.66-83.

249. Henry J.P., Liu Y.Y., Nadra W.E., Qian C.G., Mormede P., Lemaire V., Ely D., Hendley E.D. Psychosocial stress can induce chronic hypertension in normotensive strains of rats // Hypertension, 1993. V.21. P.714-723.

250. Henry C., Kabbaj M., Simon H., Le Moal M., Maccari S. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats // J. Neuroendocrinol., 1994. V.6. P.341-345.

251. Hetta J., Meyerson B.J. Effects of castration and testosterone treatment on sex specific orientation in the male rat // Acta Physiol. Scand. Suppl., 1978. V.453. P.47-62.

252. Higuchi Т., Honda K., Negoro H. Influence of oestrogen and noradrenergic afferent neurones on the response of LH and oxytocin to immobilization stress // J. Endocrinol., 1986. V.l 10. P.245-250.

253. Hillegaart V., Ahlenius S., Larsson K. Effects of local application of 5-HT into the median and dorsal raphe nuclei on male rat sexual and motor behavior // Behav. Brain Res., 1989. V.33. P.279-286.

254. Hillegaart V., Ahlenius S., Larsson K. Region-selective inhibition of male rat sexual behavior and motor performance by localized forebrain 5-HT injections: a comparison with effects produced by 8-OH-DPAT // Behav. Brain Res., 1991. V.42. P. 169-180.

255. Hoi Т., Van den Berg C.L., Van Ree J.M., Spruijt B.M. Isolation during the play period in infancy decreases adult social interactions in rats // Behav. Brain Res., 1999. V.100. P.91-97.

256. Holohean A.M., Hackman J.C., Davidoff R.A. Changes in membrane potential of frog motoneurons induced by activation of serotonin receptor subtypes //Neuroscience, 1990. V.34. P.555-564.

257. Holy Т.Е., Dulac C., Meister M. Responses of vomeronasal neurons to natural stimuli // Science, 2000. V.289. P.1569-1572.

258. Hou Q., Paria B.C., Mui C., Dey S.K., Gorski J. Immunolocalization of estrogen receptor protein in the mouse blastocyst during normal and delayed implantation // PNAS USA, 1996. V.93. P.2376-2381.

259. Houzelot D. Stress of the perinatal period and anxiety. Biological aspects // Encephale, 1984. V. 10. P. 101-117.

260. Hoyer D., Clarke D.E., Fozard J.R., Hartig P.R., Martin G.R., Mylecharane E.J., Saxena P.R., Humphrey P.A. International Union of Pharmacology Classification of Receptors for 5-Hydroxytryptamine (serotonin)//Pharmacol. Rev., 1994. V.46. P. 157-200.

261. Huang L., Bittman E.L. Olfactory bulb cells generated in adult male golden hamsters are specifically activated by exposure to estrous females // Horm. Behav., 2002. V.41. P.343-350.

262. Huizink A.C., Mulder E.J., Buitelaar J.K. Prenatal stress and risk for psychopathology: specific effects or induction of general susceptibility? // Psychol. Bull., 2004. V.130. P. 115-142.

263. Hull E.M. Dopaminergic influences on male rat sexual behavior. In: Neurobiological effect of sexual steroid hormones. Ed. By P.E. Micevych & R. Hammer, Cambridge: Cambridge University Press. 1995. pp.234-253.

264. Hull E.M., Lorrain D.S., Du J. Matuszewich L., Lumley L.A., Putnam S.K., Moses J. Hormone-neurotransmitter interactions in the control of sexual behavior//Behav. Brain Res., 1999. V.105. P.105-116.

265. Hull E.M., Muschamp J.W., Sato S. Dopamine and serotonin: influences on male sexual behavior// Physiol. Behav., 2004. V.83. P.291-307.

266. Hutchison J.B., Steimer T. Androgen metabolism in the brain: behavioural correlates // Prog. Brain Res., 1984. V.61. P.23-51.

267. Iglesias Т., Jimenez I., Montero S., Fuentes J. A. Stress-induced hypertension: effects of adrenalectomy and corticosterone replacement // Life Sci., 1991. V.49 P.979-986.

268. Ishikawa M., Нага C., Ohdo S., Ogawa N. Plasma corticosterone response of rats with sociopsychological stress in the communication box //

269. Physiol. Behav., 1992. V.52. P.475-480.

270. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system // Physiol. Rev., 1992. V.72. P.l65-229.

271. Jaffe B.M., Berhman H.R. Methods of Hormone Radioimmunoassay. 1979. NY: Acad. Press.

272. Jarrard L.E. On the role of the hippocampus in learning and memory in the rat // Behav. Neural. Biol., 1993. V.60. P.9-26.

273. Johnston R.E., Bronson F. Endocrine control of female mouse odors that elicit luteinizing hormone surges and attraction in males // Biol. Reprod., 1982. V.27. P.l 174-1180.

274. Johnson E.O., Kamilaris T.C., Chrousos G.P., Gold PW. Mechanisms of stress: a dynamic overview of hormonal and behavioral homeostasis. Neurosci. Biobehav. Rev., 1992. V. 16. P.l 15-130.

275. Johnston R.E. Pheromones, the vomeronasal system, and communication. From hormonal responses to individual recognition // Ann. NY Acad. Sci., 1998. V.855. P.333-348.

276. Jorgensen H., Knigge U., Kjaer A., Vadsholt Т., Warberg J. Serotonergic involvement in stress-induced ACTH release // Brain Res., 1998. V. 11.P. 10-20.

277. Kafka M.P. Sex offending and sexual appetite: the clinical and theoretical relevance of hypersexual desire // Int. J. Offender Ther. Сотр. Criminol., 2003. V.47. P.439-451.

278. Kamel F., Frankel A.I. The effect of medial preoptic area lesions on sexually stimulated hormone release in the male rat // Horm. Behav., 1978. V.10. P.10-21.

279. Kant P.A., Saxena R.N. Effect of beta-endorphin and naloxone on rat testicular steroidogenesis // Indian. J. Exp. Biol., 1995. V.33. P. 165-168.

280. Kashon M.L., Ward O.B., Grisham W., Ward I.L. Prenatal beta-endorphin can modulate some aspects of sexual differentiation in rats // Behav. Neurosci., 1992. V.106. P.555-562.

281. Kelland M.D., Freeman A.S., Chiodo L.A. Serotonergic afferent regulation of the basic physiology and pharmacological responsiveness of nigrostriatal dopamine neurons // J. Pharmacol. Exp. Therap., 1990. V.253. P.803-811.

282. Kelliher K.R., Liu Y.C., Baum M.J., Sachs B.D. Neuronal Fos activation in olfactory bulb and forebrain of male rats having erections in the presence of inaccessible estrous females //Neuroscience, 1999.V.92. P.1025-1033.

283. Kennedy S.H., Eisfeld B.S., Dickens S.E., Bacchiochi J.R., Bagby R.M. Antidepressant-induced sexual dysfunction during treatment with moclobemide, paroxetine, sertraline, and venlafaxine // J. Clin. Psychiatry, 2000. V.61. P.276-281.

284. Keverne E.B. Sexual and aggressive behaviour in social groups of talapoin monkeys // Ciba Found Symp., 1978. V.62. P.271-297.

285. Keverne E.B. Pheromonal influences on the endocrine regulation of reproduction // Trends Neurosci., 1983. V.6. P.381-384.

286. Keverne E.B. The vomeronasal organ // Science, 1999. V.286. P.716-720.

287. Kinsey A.C., Pomeroy W.R., Martin C.E. Sexual behavior in the human male. 1948. Philadelphia: Saunders.

288. Kinsey A.C., Pomeroy W.R., Martin C.E., Gebhard P.H. Sexual behavior in the human female. 1953. Philadelphia: Saunders.

289. Kinsley C.H., Mann P.E., Bridges RS. Diminished luteinizing hormone release in prenatally stressed male rats after exposure to sexually receptive females // Physiol. Behav., 1992. V.52. P.925-928.

290. Kippin Т.Е., Cain S.W., Pfaus J.G. Estrous odors and sexually conditioned neutral odors activate separate neural pathways in the male rat // Neuroscience, 2003. V.l 17. P.971-979.

291. Klint Т., Larsson K. Clozapine acts as a 5-HT2 antagonist by attenuating DOI-induced inhibition of male rat sexual behaviour // Psychopharmacology, 1995. V.l 19. P.291-294.

292. Koh Т., Nakai Y., Kinoshita F., Tsukada Т., Tsujii S., Imura H., Maeda K. Serotonin involvement in the inhibition of luteinizing hormone (LH) release during immobilization in castrated male rats // Life Sci., 1984. V.34. P.1635-1641.

293. Kondo Y., Shinoda A., Yamanouchi K., Arai Y. Role of septum and preoptic area in regulating masculine and feminine sexual behavior in male rats // Horm. Behav. 1990. V.24. P.421-434.

294. Kondo Y., Yamanouchi K., Arai Y. P-chlorophenylalanine facilitates copulatory behavior in septal lesioned but not in preoptic lesioned male rats // J. Neuroendocrinol., 1993. V.5. P.629-633.

295. Kondo Y., Arai Y. Functional association between the medial amygdala and the medial preoptic area in regulation of mating behavior in the male rat // Physiol. Behav., 1995. V.57. P.69-73.

296. Kondo Y., Sachs B.D., Sakuma Y. Importance of medial amygdale in rat penile erection evoked by remote stimuli from estrous females // Behav. Brain Res., 1997. V.88. P.153-160.

297. Kondo Y., Sachs B.D. Disparate effects of small medial amygdala lesions on noncontact erection, copulation, and partner preference // Physiol. Behav. 2002. V.76. P.443-447.

298. Kudryavtseva N.N. The sensory contact model for the study of aggressive and submissive behaviors in male mice // Aggressive Behav., 1991. V.l7. P.285-291.

299. Kudryavtseva N.N. Experience of defeat decreases the behavioral reactivity to conspecific in the partition test // Behav. Proc., 1994. V.32. P.297

300. Kudryavtseva N.N., Amstislavskaya T.G. and Kucheryavy S. Effects of repeated aggressive encounters on approach to a female and plasma testosterone in male mice // Horm. Behav., 2004. V.45. P. 103-107.

301. Kulikov A.V., Kozlachkova E.Y., Popova N.K. // The activity of tryptophan hydroxylase in brain of hereditary predisposed to catalepsy rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1992. V.43. P.999-1003.

302. Kung, H.F., Kung, M.-P., Clarke, W., Maayani, S. and Zhuang, Z.P. A potential 5-HT1A receptor antagonist: p-MPPI // Life Sci., 1994. V.55. P.1459-1462.

303. Kurtz N. // In: Serotonin 1A Receptors in Depression and Anxiety. -1992. Stahl S.M. et al. (Eds), Raven Press, N.Y., P.163-170.

304. Lalau J.D., Aubert M.L., Carmignac D.F., Gregoire I., Dupouy J.P. Reduction in testicular function in rats. I. Reduction by a specific gonadotropin-releasing hormone antagonist in fetal rats // Neuroendocrinology, 1990a. V.51. P.284-288.

305. Lalau J.D., Aubert M.L., Carmignac D.F., Gregoire I., Dupouy J.P. Reduction in testicular function in rats. II. Reduction by dexamethasone in fetal and neonatal rats //Neuroendocrinology, 1990b. V.51. P.289-293.

306. Larsson K. Conditioning and sexual behaviour in the male albino rat // ACTA Physiol. Goth., 1956. V.l. P.l-262.

307. Lehman M.N., Winans S.S. Vomeronasal and olfactory pathway to the amygdala controlling male hamster sexual behaviour. Autoradiografic and behavioural analises // Brain Res., 1982. V.240. P.27-41.

308. Lemaire V., Taylor G.T., Mormede P. Adrenal axis activation by chronic social stress fails to inhibit gonadal function in male rats // Psychoneuroendocrinology, 1997. V.22. P.563-573.

309. Lennox R.H., Kant G.J., Session G.R., Oennington L.L., Mougey E.H., Meyerhoff J.L. Specific hormonal and neurochemical responses to different stressors //Neuroendocrinology, 1980. V.30. P.300-308.

310. Levine S., Haltmeyer G.C., Karas G.G., Denenberg V.H. Physiological and behavioral effects of infantile stimulation // Physiol. Behav., 1967. V.2. P. 55-59.

311. Leysen, J.E., Niemegeers, C.J.E., Van Nueten, J.M., Laduron, P.M.л л

312. HJKetanserin (R 41 468), a selective H-ligand for serotonin receptor binding sites. Binding properties, brain distribution, and functional role // Molecular Pharmacology, 1982. V.21. P.301-314.

313. Licht G., Meredith M. Convergence of main and accessory olfactory pathway onto single neurons in the hamster amygdala // Brain Res., 1987. V.69. P.7-14.

314. Lieberburg I., McEwen B.S. Brain cell nuclear retention of testosterone metabolites, 5alpha-dihydrotestosterone and estradiol-17beta, in adult rats // Endocrinology, 1977. V.100. P.588-597.

315. Linthorst A.C.E., Interactions between corticotrophin-releasing hormone and serotonin: implications for the aetiology and treatment of anxiety disordes //HEP, 2005. V.169. P. 181-204.

316. Litvinova E.A., Kudaeva O.T., Mershieva L.V., Moshkin M.P. High level of circulating testosterone abolishes decline in scent attractiveness in antigen-treated male mice // Animal behav., 2004. V.69. P.511-517.

317. Liu Y.C., Salamone J.D., Sachs B.D. Impaired sexual response after lesions of the paraventricular nucleus of the hypothalamus in male rats // Behav. Neurosci., 1997. V.l 11. P.1361-1367.

318. Lopez-Calderon A., Ariznavarreta C., Calderon M.D., Tresguerres J.A. Gonadotropin inhibition during chronic stress: role of the adrenal gland // J. Steroid Biochem., 1987. V.27. P.609-614.

319. Lopez-Calderon A., Gonzalez-Quijano M.I., Tresguerres J.A., Ariznavarreta C. Role of LHRH in the gonadotrophin response to restraint stress in intact male rats // J. Endocrinol., 1990. V.l24. P.241-246.

320. Lopez-Calderon A., Ariznavarreta C., Gonzalez-Quijano M.I., Tresguerres J.A., Calderon M.D. Stress induced changes in testis function // J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1991. V.40. P.473-479.

321. Lopez H.H., Olster D.H., Ettenberg A. Sexual motivation in the male rat: the role of primary incentives and copulatory experience // Horm. Behav., 1999. V.36. P.176-185.

322. Lopez H.H., Ettenberg A. Exposure to female rats produces differences in c-fos induction between sexually-naive and experienced male rats // Brain Res., 2002. V.947. P.57-66.

323. Lorenz K. Evolution and modification of behavior. Chicago, L., 1965.

324. Lorrain D.S., Matuszewich L., Friedman R.D., Hull E.M. Extracellular serotonin in the lateral hypothalamic area is increased during the postejaculatory interval and impairs copulation in male rats // J. Neurosci., 1997. V. 17. P.9361-9366.

325. Losel R.M., Falkenstein E., Feuring M., Schultz A., Tillmann H.C., Rossol-Haseroth K., Wehling M. Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers // Physiol. Rev., 2003. V.83. P.965-1016.

326. Lumia A.R., Teicher M.H., Salchli F., Ayers E., Possidente B. Olfactory bulbectomy as a model for agitated hyposerotonergic depression // Brain Res., 1992. V.587. P.181-185.

327. Lupo di Prisco C., Lucarini N., Dessi-Fulgheri F. Testosterone aromatization in rat brain is modulated by social environment // Physiol. Behav., 1978. V.20. P.345-348.

328. Maccari S., Piazza P.V., Kabbaj M., Barbazanges A., Simon H., Le Moal M. Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress // J. Neurosci., 1995. V.l. P.l 10-116.

329. Macrides F., Bartke A., Dalterio S. Strange females increase plasma testosterone levels in male mice // Science, 1975. V.189. P.l 104-1106.

330. Makino S., Hashimoto K., Gold P.W. Multiple feedback mechanisms activating corticotropin-releasing hormone system in the brain during stress // Pharmacol. Biochem. Behav., 2002. V.73. P.147-158.

331. Malmnas C.O. Short-latency effect of testosterone on copulatory behaviour and ejaculation in sexually experienced intact male rats // J. Reprod. Fertil., 1977. V.51. P.351-354.

332. Marchlewska-Koj A. Sociogenic stress and rodent reproduction // Neurosci. Biobehav. Rev., 1997. V.21. P.699-703.

333. Markel A.L., Borodin P.M. The stress phenomenon: Genetic and evolutionary aspects // Proceed of the XIV Internat. Congress of Genetics. V2. M. Mir Publishers, 1980. P.51-65.

334. Marti O., Armario A. Anterior pituitary response to stress: time-related changes and adaptation //Neurosci., 1998. V.l6. P.701-708.

335. Martin G.R., Eglen R.M., Hamblin M.W., Hoyer D., Yocca F. The structure and signalling properties of 5-HT receptors: an endless diversity? // Trends Pharmacol. Sci., 1998. V.l9. P.2-4.

336. Martin A.I., Fernandez-Ruiz J., Lopez-Calderon A. Effects of catecholamine synthesis inhibitors and adrenergic receptor antagonists on restraint-induced LH release // J. Endocrinol., 1995. V.144. P.511-515.

337. Martini S., Silvotti L., Shirazi A., Ryba N.J., Tirindelli R. Co-expression of putative pheromone receptors in the sensory neurons of the vomeronasal organ // J. Neurosci., 2001. V.21. P.843-848.

338. Maruniak J.A., Bronson F.H. Gonadotropic responses of male mice to female urine // Endocrinology. 1976. V.99. P.963-969.

339. Mas M., Rodriguez del Castillo A., Guerra M., Davidson J.M., Battaner E. Neurochemical correlates of male sexual behavior // Physiol. Behav., 1987. V.41. P.341-345.

340. Mas M., Fumero В., Gonzales-Mora J.L. Voltammetric and microdialysis monitoring of brain monoamine neurotransmitter release during sociosexual interactionsb// Behav. Brain Res., 1995. V.71. P.69-79.

341. Matthews K., Robbins T.W. Early experience as a determinant of adult behavioural responses to reward: the effects of repeated maternal separation in the rat // Neurosci. Biobehav. Rev., 2003. V.27. P.45-55.

342. Matuszewich L., Lorrain D.S., Trujillo R., Dominguez J., Putnam S.K., Hull E.M. Partial antagonism of 8-OH-DPAT'S effects on male rat sexual behavior with a D2, but not a 5-HTIA, antagonist // Brain Res., 1999. V.820. P.55-62.

343. McClintock M.K. Group mating in the domestic rat as a context for sexual selection: Consequences for the analysis of sexual behavior and neuroendocrine responses // Adv. Stat. Behav., 1984. V.l4. P.2-50.

344. McCormick C.M., Linkroum W., Sallinen B.J., Miller N.W. Peripheral and central sex steroids have differential effects on the HPA axis of male and female rats // Stress, 2002. V.5. P.235-247.

345. McEwen B.S., De Kloet E.R., Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system // Physiol. Rev., 1986. V.66. P.l 121-1188.

346. McLachlan J.A. Functional toxicology: a new approach to detect biologically active xenobiotics // Environ. Health Perspect., 1993. V.l01. P.386-387.

347. McLachlan J.A. Environmental signaling: what embryos and evolution teach us about endocrine disrupting chemicals // Endocr. Rev., 2001. V.22. P.319-341.

348. McGinnis M.Y., Mirth M.C., Zebrowski A.F., Dreifuss R.M. Critical exposure time for androgen activation of male sexual behavior in rats // Physiol. Behav., 1989. V.46. P. 159-165.

349. McGinnis M.Y., Montana R.C., Lumia A.R. Effects of hydroxyflutamide in the medial preoptic area or lateral septum on reproductive behaviors in male rats // Brain Res. Bull., 2002. V.59. P.227-234.

350. McGivern R.F., Redei E. Adrenalectomy reverses stress-induced suppression of luteinizing hormone secretion in long-term ovariectomized rats // Physiol. Behav., 1994. V.55. P.l 147-1150.

351. McKittrick C.R., Magarinos A.M., Blanchard D.C., Blanchard R.J., McEwen B.S., Sakai R.R. Chronic social stress reduces dendritic arbors in CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin transporter sites // Synapse, 2000. V.36. V.85-94.

352. Mendelson S.D., Gorzalka B.B. An improved chamber for the observation and analysis of the sexual behavior of the female rat // Physiol. Behav., 1987. V.39. P.67-71.

353. Mendelson S.D., Gorzalka B.B. Sex differences in the effects of l-(m-trifluoromethylphenyl) piperazine and 1 -(m-chloropheny 1) piperazine on copulatory behavior in the rat // Neuropharmacology, 1990. V.29. P.783-786.

354. Mendelson S.D., Pfaus J.G. Level searching: a new assay of sexual motivation in the male rat // Physiol. Behav., 1989. V.45. P.337-341.

355. Menendez-Patterson A., Flores-Lozano J.A., Fernandez S., Marin B. Stress and sexual behavior in male rats // Phisiol. Behav., 1978. V.24. P.403-406.

356. Mennella J.A., Moltz H. Infanticide in the male rat: the role of the vomeronasal organ //Physiol. Behav., 1988. V.42. P.303-306.

357. Meisel R.L., Sachs B.D. The physiology of male sexual behavior. In: E. Knobil and J.D. Neill (Eds.), The Physiology of Reproduction, 2nd Edn., V.2, Raven Press, N Y, 1994. pp.3-105.

358. Meredith M., Marques D.M., O'Connell R.O., Stern F.L. Vomeronasal pump: significance for male hamster sexual behavior // Science, 1980. V.207. P. 1224-1226.

359. Meredith M. Vomeronasal, olfactory, hormonal convergence in the brain. Cooperation or coincidence? // Ann. NY Acad. Sci., 1998. V.855. P.349-361.

360. Meredith M. Human vomeronasal organ function: a critical review of best and worst cases // Chem. Senses, 2001. V.26. P.433-445.

361. Meyerson B.J. Drugs and sexual motivation in the female rat. In: Sexual behavior: pharmacology and biochemistry. Ed. M. Sandler and G.L. Gessa. New York. Raven Press. 1975. P.21-31.

362. Millan M.J., Perrin-Monneyron S. Potentiation of fluoxetine-induced penile erections by combined blockade of 5-HT 1A and 5-HT IB receptors // Eu.r J. Pharmacol., 1997. V.321. P.R11-R13.

363. Misslin R., Herzog F., Koch В., Ropartz P. Effects of isolation, handling and novelty on the pituitary-adrenal response in the mouse // Psychoneuroendocrinology, 1982. V.7. P.217-221.

364. Modell J.G., Katholi C.R., Modell J.D., DePalma R.L. Comparative sexual side effects of bupropion, fluoxetine, paroxetine, and sertraline // Clin. Pharmacol. Ther., 1997. V.61. P.476-487.

365. Morali G., Beyer C. Motor aspects of masculine sexual behavior in rats and rabbits. Advances in the Study of Behavior, 1992. V.21. P.201-238.

366. Mormede P., Lemaire V., Castanon N., Dulluc J., Laval M., Le Moal M. Multiple neuroendocrine responses to chronic social stress: interaction between individual characteristics and situational factors // Physiol. Behav., 1990. V.47. P.1099-1105.

367. Mugford R.A., Nowell N.W. Endocrine control over production and activity of the anti-aggression pheromone from female mice // J. Endocrinol., 1971. V.49. P.225-232.

368. Munck A., Guyre P., Holbrook N. Physiological functions of glucocorticoids during stress and their relation to pharmacological action // Endocrinol. Rev., 1984. V.5. P.25-44.

369. Nadler R. Penile erection: a reflection of sexual arousal and arousability in male chimpanzees //Physiol. Behav., 1997. V. 61. P.425-432.

370. Naftolin F., Ryan K.J. The metabolism of androgens in central neuroendocrine tissues // J. Steroid Biochem., 1975. V.6. P.993-997.

371. Naftolin F., Ryan K.J., Davies I.J., Petro Z., Kuhn M. The formation and metabolism of estrogens in brain tissues // Adv. Biosci., 1975. V.15. P.105-121.

372. Naumenko E.V. Central regulation of the pituitary-adrenal complex. N.Y. and London: Plenum Publ. Corporat., 1973. 195 p.

373. Naumenko E.V. Modification in early ontogenesis of the stress response of adults //NIPS, 1991. V.6. P.219-223.

374. Naumenko E.V., Amstislavskaya T.G., Osadchuk A.V. The role of the adrenoceptors in the activation of the hypothalamic-pituitary-testicularcomplex of mice induced by the presence of a female // Experim. Clin. Endocrinol., 1991. V.97, P.l-12.

375. Naumenko E.V., Maslova L.N. Stress in early ontogenesis and reactivity of hypothalamo-pituitary-adrenal system in adult rats // Endocrinol. Exp., 1985. V.19.P.171-178.

376. Naumenko E.V., Osadchuk A.V., Serova L.I. Genetic and neuroendocrine mechanisms underlying the control of hypothalamic-hypophysial-testicular complex during sexual arousal. Sov. Sci. Rev. F. Physiol. Genet. Biol., 1992. V.5. P. 1-38.

377. Newman S.W. The medial extended amygdala in male reproductive behavior. A node in the mammalian social behavior network // Ann. NY Acad. Sci., 1999. V.877. P.242-257.

378. Nomura Y. Functional development of the synaptic transmission in the rat CNS and its interaction with drugs (author's transl) // Nippon Yakurigaku Zasshi, 1980. V.76. P.413-427.

379. Norman R.L., Smith C.J. Restraint inhibits luteinizing hormone and testosterone secretion in intact male rhesus macaques: effects of concurrent naloxone administration//Neuroendocrinology, 1992. V.55. P.405-415.

380. Nutt D.J. The pharmacology of human anxiety // Pharmac. Ther., 1990. V.47. P.233-266.

381. Opstad K. Circadian rhythm of hormones is extinguished during prolonged physical stress, sleep and energy deficiency in young men // Eur. J. Endocrinol., 1994. V.131.P.56-66.

382. Orchinik M., Licht P., Crews D. Plasma steroid concentrations change in response to sexual behavior in Bufo marinus // Horm. Behav., 1988. V.22. P.338-350.

383. Orr Т.Е., Mann D.R. Effects of restraint stress on plasma LH and testosterone concentrations, Leydig cell LH/hCG receptors, and in vitro testicular steroidogenesis in adult rats // Horm. Behav., 1990. V.24. P.324-341.

384. O'Connell R.J., Meredith M. Effects of volatile and non-volatile chemical signals on male sex behaviors mediated by the main and accessory olfactory systems // Behav. Neurosci., 1984. V.98. P.1083-1093.

385. Paice J.A., Penn R.D., Ryan W.G. Altered sexual function and decreased testosterone in patients receiving intraspinal opioids // J. Pain Symptom Manage, 1994. V.9. P.126-131.

386. Paredes R.G., Kica E., Baum M.J. Differential effects of the serotonin 1A agonist, 8-OH-DPAT, on masculine and feminine sexual behavior of the ferret//Psychopharmacology, 1994. V.l 14. P.591-596.

387. Paredes R.G., Contreras J.L., Agmo A. Serotonin and sexual behavior in the male rabbit//J. Neural. Transm., 2000. V.l07. P.767-777.

388. Paredes R.G. Medial preoptic area/anterior hypothalamus and sexual motivation // Scand. J. Psychol., 2003. V.44. P.203-212.

389. Parrott R.F. Aromatizable and 5alpha-reduced androgens: differentiation between central and peripheral effects on male rat sexual behavior // Horm. Behav., 1975. V.6. P.99-108.

390. Payne A.H., Youngblood G.L. Regulation of expression of steroidogenic enzymes in Leydig cells // Biol. Reprod., 1995. V.52. P.217-225.

391. Pednekar J.R., Mulgaonker V.K., Mascarenhas J.F. Effect of intensity and duration of stress on male sexual behaviour // Indian J. Exp. Biol., 1993. V.31. P.63 8-640.

392. Pellegrino L.J., Pellegrino A.S., Cushman A.J. A stereotaxic atlas of the rat brain // N.Y.: Plenum Press, 1979. 279 p.

393. Perez-Palacios G., Larsson K., Beyer C. Biological significance of the metabolism of androgens in the central nervous system // J. Steroid Biochem., 1975. V.6. P.999-1006.

394. Peroutka S.J. Serotonin Receptors in psychopharmacology. Ed. Meltzer H.Y.NY, P. 303-312. 1987.

395. Peters D.A. Prenatal stress: effect on development of rat brain serotonergic neurons // Pharmacol. Biochem. Behav., 1986. V.24. P. 13771382.

396. Peters D.A. Effects of maternal stress during different gestational periods on the serotonergic system in adult rat offspring // Pharmacol. Biochem. Behav., 1988. V.31. P.839-843.

397. Pfaus J.G., Mendelson S.D., Phillips A.G. A correlational and factor analysis of anticipatory and consummatory measures of sexual behavior in the male rat // Psychoneuroendocrinology, 1990. V.15. P.329-340.

398. Pfaus J.G. Neural mechanisms of sexual motivation and performance in females. In J.Bancroft (Ed.) The Pharmacology of Sexual Function and Dysfunction, Elsevier, Amsterdam. 1995. pp.37-48.

399. Pfaus J.G. Frank A. Beach award homologies of animal and human sexual behaviors // Horm. Behav., 1996. V.30. P. 187-200.

400. Pfaus J.G. Revisiting the concept of sexual motivation // Annu. Rev. Sex Res., 1999. V.10. P.120-156.

401. Pfaus J.G., Smith W.J., Coopersmith C.B. Appetitive and consummatory sexual behaviors of female rats in bilevel chambers. I. A correlational and factor analysis and the effects of ovarian hormones // Horm. Behav., 1999. V.35. P.224-240.

402. Pfaus J.G., Kippin Т.Е., Centeno S. Conditioning and sexual behavior: a review//Horm. Behav., 2001. V.40. P.291-321.

403. Pfaus J.G., Kippin Т.Е., Coria-Avila G. What can animal models tell us about human sexual response? //Annu. Rev. Sex Res., 2003. V.14. P. 1-63.

404. Pfeiffer C.A., Johnston R.E. Socially stimulated androgen surges in male hamsters: the roles of vaginal secretions, behavioral interactions, and housing conditions //Horm. Behav., 1992. V.26. P.283-293.

405. Pfeiffer C.A., Johnston R.E. Hormonal and behavioral responses of male hamsters to females and female odors: roles of olfaction, the vomeronasal system, and sexual experience // Physiol. Behav., 1994. V.55. P.l29-138.

406. Plotsky P.M., Cunningham E.T., Widmaier E.P. Catecholaminergic modulation of corticotropin-releasing factor and adrenocorticotropin secretion // Endocr. Rev, 1989. V.10. P.437-458.

407. Poggioli R., Vergoni A.V., Santi R, Carani C, Baraghini G.F, Zini D, Marrama P, Bertolini A. Sexual behavior of male rats: influence of short- and long-term adrenalectomy // Horm. Behav, 1984. V.l8. P.79-85.

408. Pomerantz S.M, Hepner B.C., Wertz J.M. 5-HTIA and 5-HT1C/1D receptor agonists produce reciprocal effects on male sexual behavior of rhesus monkeys // Eur. J. Pharmacol, 1993. V.243. P.227-234.

409. Popova N.K, Naumenko E.V, Lobacheva I.I, Maslova L.N. Serotonin in different kinds of stress // Neuroendocrinology of Hormone-Transmitter Interaction. VNU Science Press, 1985. P.235-260.

410. Popova N.K., Gilinsky M.A., Amstislavskaya T.G., Morosova E.A., Seif I., Edward De Maeyer. Regional serotonin metabolism in the brain of transgenic mice lacking MAO A // J. Neurosci. Res., 2001. V.66. P.423-427.

411. Popova N.K., Amstislavskaya T.G. Involvement of the 5-HTiA and 5-HTjb serotonergic receptor subtypes in sexual arousal in male mice // Psychoneuroendocrinology, 2002a. V.27. P.609-618.

412. Popova N.K., Amstislavskaya T.G. 5-HT2A and 5-HT2c receptors differently modulate mouse sexual arousal and the hypothalamo-pituitary-testicular response to the presence of a female // Neuroendocrinology, 2002b. V.76. P.28-34.

413. Portillo W., Paredes R.G. Sexual incentive motivation, olfactory preference, and activation of the vomeronasal projection pathway by sexually relevant cues in non-copulating and naive male rats // Horm. Behav., 2004. V.46. P.330-340.

414. Putnam S.K., Du J., Sato S., Hull E.M. Testosterone restoration of copulatory behavior correlates with medial preoptic dopamine release in castrated male rats // Horm. Behav., 2001. V.39. P.216-224.

415. Quadagno D.M., McGill Т.Е., Yellon S.M., Goldman B.D. Neither non-contact exposure nor mating affect serum LH and FSH in male B6D2F1 house mice // Physiol. Behav., 1979. V.22. P. 191-192.

416. Rajan R., Prasannan K.-G., Subrahnayan K. Effect of corticosterone on the levels of glycogen in the brain and liver of the fasting rat // Int. J. Med. Res., 1973. V.51. P. 933-936.

417. Remes K., Kuoppasalmi K., Adlercreutz H. Effect of physical exercise and sleep deprivation on plasma androgen levels: modifying effect of physical fitness//Int. J. Sports Med., 1985. V.6. P. 131-135.

418. Repcekova D, Mikulaj L. Plasma testosterone of rats subjected to immobilization stress and/or HCG administration // Horm. Res, 1977. V.8. P.51-57.

419. Retana-Marquez S, Salazar E.D, Velazquez-Moctezuma J. Effect of acute and chronic stress on masculine sexual behavior in the rat // Psychoneuroendocrinology, 1996. V.21 P.39-50.

420. Retana-Marquez S, Bonilla-Jaime H, Velazquez-Moctezuma J. Lack of effect of corticosterone administration on male sexual behavior of rats // Physiol. Behav, 1998. V.63. P.367-370.

421. Reznikov A.G, Nosenko N.D, Tarasenko L.V. Opioids are responsible for neurochemical feminization of the brain in prenatally stressed male rats // Neuroendocrinol. Lett, 2005. V.26. P.35-38.

422. Rhees R.W, Fleming D.E. Effects of malnutrition, maternal stress, or ACTH injections during pregnancy on sexual behavior of male offspring // Phisiol. Behav, 1981. V.27. P.879-882.

423. Rhees R.W, Lephart E.D, Eliason D. Effects of maternal separation during early postnatal development on male sexual behavior and female reproductive function // Behav. Brain Res, 2001.V.l23. P. 1-10.

424. Richardson, B.P, Hoyer, D. Specific agonists and antagonists at 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptor subtypes. In: Serotonin: From Cell Biology to Pharmacology and Therapeutics, R. Paoletti and P.M. Vanhoutte (Eds.) Kluwer, Dordrecht, 1990. pp.265-276.

425. Ringstrom S., Suter D., D'Agostino J., Hostetler J., Schwartz N., Effects of glucocorticoids on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, in: Genazzani A., Nappi G. 1991.

426. Rivest S., Rivier C. Influence of the paraventricular nucleus of the hypothalamus in the alteration of neuroendocrine functions induced by intermittent footshock or interleukin // Endocrinology, 1991. V.l29. P.2049-2057.

427. Rivier C. Inhibitory effect of neurogenic and immune stressors on testosterone secretion in rats//Neuroimmunomodulation, 2002. V.10. P. 17-29.

428. Rizvi T.A., Ennis M., Aston-Jones G., Jiang M., Liu W.L., Behbehani M.M., Shipley M.T. Preoptic projections to Barrington's nucleus and the pericoerulear region: architecture and terminal organization // J. Сотр. Neurol., 1994. V.347. P.l-24.

429. Rodgers R.J., Cole J.C., Davies A. Antianxiety and behavioral suppressant actions of the novel 5-HTIA receptor agonist, flesinoxan // Pharmacol. Biochem. Behav., 1994. V.48. P.959-963.

430. Rodriguez M., Castro R., Hernandez G., Mas M. Different roles of catecholaminergic and serotoninergic neurons of the medial forebrain bundle on male rat sexual behavior // Physiol. Behav., 1984. V.33. P.5-11.

431. Rodriguez-Manzo G., Fernandez-Guasti A. Reversal of sexual exhaustion by serotonergic and noradrenergic agents // Behav. Brain Res., 1994. V.62. P.127-134.

432. Romeo R.D., Lee S.J., Chhua N., McPherson C.R., McEwen BS. Testosterone cannot activate an adult-like stress response in prepubertal male rats //Neuroendocrinology, 2004.V.79. P. 125-132.

433. Roney J. R., Mahler S. V., Maestripieri D. Behavioral and hormonal responses of men to brief interaction with women // Evol. Hum. Behav, 2003. V.24. P.365-375.

434. Roselli C.E, Cross E, Poonyagariyagorn H.K, Stadelman H.L. Role of aromatization in anticipatory and consummatory aspects of sexual behavior in male rats // Horm. Behav, 2003. V.44. P.146-151.

435. Rosen R.C, Beck J.G. Patterns of sexual arousal. New York: Guilford Press. 1989.

436. Rosen R.C, Lane R.M, Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review // J. Clin. Psychopharmacol, 1999. V.l9. P.67-85.

437. Sachs B.D. Conceptual and neural mechanisms of masculine copulatory behavior. In Т.Е. McGill, D.A. Dewsbury and B.D. Sachs (Eds.), Sex and Behavior: Status and Prospectus, Plenum. New York. 1978. pp.267-295.

438. Sachs B.D, Akasofu K, Citron J.H, Daniels S.B, Natoli J.H. Noncontact stimulation from estrous females evokes penile erection in rats // Physiol. Behav, 1994. V.55. P.1073-1079.

439. Sachs B.D. Placing erection in context: the reflexogenic-psychogenic dichotomy reconsidered//Neurosci. Biobehav. Rev, 1995. V.19. P.211-224.

440. Sachs B.D. Airborne aphrodisiac odor from estrous rats. Advances in Chemical Signals in Vertebrates, Ed Johnston et al. Kluwer Academic // Plenum Publishers, New York. 1999. P.333-342.

441. Sachs B.D. Contextual approaches to the physiology and classification of erectile function, erectile dysfunction, and sexual arousal // Neurosci. Biobehav. Rev, 2000. V.24. P.541-560.

442. Saito T.R, Moltz H. Copulatory behavior of sexually naive and experienced male rats following removal of the vomeronasal organ // Physiol. Behav, 1986. V.37. P.507-510.

443. Salis P.J, Dewsbury D.A. p-chlorophenylalanine facilitates copulatory behaviour in male rats //Nature, 1971. V.232. P.400-401.

444. Saper C.B., Chou T.C., Scammell Т.Е. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness //Trends Neurosci., 2001. V.24. P.726-731.

445. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Stress down-regulates corticosterone receptors in a site-specific manner // Endocrinology, 1984. V.l 14. P.287-292.

446. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. The neuroendocrinology of stress and aging: the glucocorticoid cascade hypothesis // Endocr. Rev., 1986. V.7. P.284-301.

447. Sapolsky R.M., Krey L.C. Stress-induced suppression of luteinizing hormone concentrations in wild baboons: role of opiates // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988. V.66. P.722-726.

448. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of the adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain Res., 1986. V.396. P.64-76.

449. Sasagawa I., Yazawa H., Suzuki Y., Nakada T. Stress and testicular germ cell apoptosis //Arch. Androl., 2001. V.47. P.211-216.

450. Sato Y„ Suzuki N„ Horita H., Wada H., Shibuya A., Adachi H., Tsukamoto Т., Kumamoto Y., Yamamoto M. Effects of long-term psychological stress on sexual behavior and brain catecholamine levels // J. Androl., 1996. V.17. P.83-90.

451. Saudou F., Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes in vertebrates and invertebrates // Neurochem. Int., 1994. V.25. P.503-532.

452. Schedlowski M., Fluge Т., Richter S., Tewes U., Schmidt R.E., Wagner Т.О. Beta-endorphin, but not substance-P, is increased by acute stress in humans // Psychoneuroendocrinology, 1995. V.20. P.103-110.

453. Scherwin Barbara В. A comparative analysis of the role of androgen in human male and female sexual behavior: Behavioral specificity, critical thresholds, and sensitivity // Psychobiology, 1988. V.l6. P.416-425.

454. Schmidt G, Clement U. Does peace prevent homosexuality? // J. Homosex., 1995. V.28. P.269-275.

455. Schoeffter, P, Hoyer, D. Interaction of arylpiperazines with 5-HT 1 A, 5-HT1B, 5-HT1C and 5-HT1D receptors: do discriminatory 5-HT1B receptor ligands exist? // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 1989. V.339. P. 675-683.

456. Schiavi R.C, Segraves R.T. The biology of sexual function // Psychiatr Clin North Am, 1995. V.18. P.7-23.

457. Schnur S.L, Smith E.R, Lee R.L, Mas M, Davidson J.M. A component analysis of the effects of DP AT on male rat sexual behavior // Physiol. Behav, 1989. V.45. P.897-901.

458. Schuett G.W, Harlow H.J, Rose J.D, Van Kirk E.A, Murdoch W.J. Levels of plasma corticosterone and testosterone in male copperheads (Agkistrodon contortrix) following staged fights // Horm. Behav, 1996. V.30. P.60-68.

459. Schwartz M. Instrumental and consummatory measures of sexual capacity in the male rat // J.Comp. Physiol. Psychol, 1956. V.49. P.328-333.

460. Schwartz-Giblin S, McCarthy M.M. A sexual column in the PAG? // Trends Neurosci, 1995. V.18 P.129.

461. Segarra A.C, Luine V.N, Strand F.L. Sexual behavior of male rats is differentially affected by timing of perinatal ACTH administration // Physiol. Behav, 1991. V.50. P.689-697.

462. Segraves R.T. Antidepressant-induced orgasm disorder // J. Sex Marital Ther, 1995. V.21. P. 192-201.

463. Selmanoff M.K, Abreu E, Goldman B.D, Ginsburg B.E. Manipulation of aggressive behavior in adult DBA/2/Bg and C57BL/10/Bg male miceimplanted with testosterone in Silastic tubing // Horm.Behav., 1977. V.8. P.377-390.

464. Selye H. Stress without distress. Philadelphia: Lippincott, 1974. 171p.

465. Sheffner A.L., Bergeim O. Effect of adrenocorticotropic hormone (ACTH) upon free amino acid levels of plasma and tissues // Arch. Biochem. Biophys., 1952. V.49. P.327-334.

466. Sheridan P.J. The nucleus interstitialis striae terminalis and the nucleus amygdaloideus medialis: prime targets for androgen in the rat forebrain // Endocrinology. 1979. V.104. P.130-136.

467. Shimura Т., Shimokochi M. Modification of male rat copulatory behavior by lateral midbrain stimulation // Physiol. Behav., 1991. V.50. P.989-994.

468. Shishkina G.T., Dygalo N.N. Effect of glucocorticoids injected into pregnant female mice and rats on weight of male sexual glands in adult offspring and testosterone level in fetus is genotype-dependent // Experientia, 1994. V.50. P.721-724.

469. Siegel R.A., Weidenfeld J., Feldman S., Conforti N., Chowers I. Neural pathways mediating basal and stress-induced secretion of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and testosterone in the rat // Endocrinology, 1981.V.108. P.2302-2307.

470. Sirinathsinghji D.J. Inhibitory influence of corticotropin releasing factor on components of sexual behaviour in the male rat // Brain Res., 1987. V.407. P.185-190.

471. Sodersten P., de Jong F.H., Vreeburg J.T., Baum M.J. Lordosis behavior in intact male rats: absence of correlation with mounting behavior or testicular secretion of estradiol-17 beta and testosterone // Physiol. Behav., 1974. V.13. P.803-808.

472. Sodersten P., Larsson K. Lordosis behavior and mounting behavior in male rats: effects of castration and treatment with estradiol benzoate or testosterone propionate//Physiol. Behav., 1975. V.14. P.159-164.

473. Sommermeyer H, Schreiber R, Greuel J.M, De Vry J, Glaser T. Anxiolytic effects of the 5-HT 1A receptor agonist ipsapirone in the rat: neurobiological correlates // Eur. J. Pharmacol, 1993. V.240. P.29-37.

474. Steel E, Keverne E.B. Effect of female odour on male hamsters mediated by the vomeronasal organ // Physiol. Behav, 1985. V.35. P. 195-200.

475. Steger R.W, Bartke A, Bain P.A, Chandrashekar V. Hyperprolactinemia disrupts neuroendocrine responses of male rats to female conspecifics // Neuroendocrinology, 1987. V.46. P.499-503.

476. Stern J.J. Responses of male rats to sex odors // Physiol. Behav, 1970. V.5.P.519-524.

477. Stewart J. How does incentive motivational theory apply to sexual behavior. In: Bancroft J. (Eds.) The pharmacology of sexual function and dysfunction, (pp. 3-11) Amsterdam: Elsevier. 1995.

478. Sutherland E. W, Haynes R.C. Increased release of amino acids from rat thymus after Cortisol administration // Endocrinology, 1967. V.80. P.288-296.

479. Summers C.H, Larson E.T, Ronan P.J, Hofmann P.M., Emerson A.J, Renner K.J. Serotonergic responses to corticosterone and testosterone in the limbic system//Gen. Сотр. Endocrinol, 2000. V.l 17. P. 151-159.

480. Summers C.H. Mechanisms for quick and variable responses // Brain Behav. Evol, 2001. V.57. P.283-292.

481. Swann J.M. Gonadal steroids regulate behavioral responses to pheromones by actions on a subdivision of the medial preoptic nucleus // Brain Res, 1997. V.750. P.189-194.

482. Swann J, Rahaman F, Bijak T, Fiber J. The main olfactory system mediates pheromone-induced fos expression in the extended amygdala andpreoptic area of the male Syrian hamster //Neuroscience, 2001. V.105. P.695-706.

483. Takahashi L.K., Baker E.W., Kalin N.H. Ontogeny of behavioral and hormonal responses to stress in prenatally stressed male rat pups // Physiol. Behav., 1990. V.47. P.357-364.

484. Tirindelli R., Mucignat-Caretta C., Ryba N.J. Molecular aspects of pheromonal communication via the vomeronasal organ of mammals // Trends Neurosci., 1998. V.l 1. P.482-486.

485. Toates F. Motivational systems. Cambridge: Cambridge University Press. 1986.

486. Tomkins G.M., Gelertter T.D., Granner D., Martin D., Samuels H.H., Thomson E.B. Control of specific gene expression in higher organism // Science, 1969. V.166. P.1474-1480.

487. Torrellas A., Guaza C., Borrell J., Borrell S. Adrenal hormones and brain catecholamines responses to morning and afternoon immobilization stress in rats //Physiol. Behav., 1981. V.26. P. 129-133.

488. Treiman D.M., Fulker D.W., Levine S. Interaction of genotype and environment as determinants of corticosteroid response to stress // Dev. Psychobiol., 1970. V.3. P.131-140.

489. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress // J. Psychosom. Res., 2002. V.53. P.865-871.

490. Tsutsui Y., Shinoda A., Kondo Y. Facilitation of copulatory behavior by pCPA treatments following stria terminalis transection but not medial amygdala lesion in the male rat // Physiol. Behav., 1994. V.56. P.603-608.

491. Tsuchiya Т., Horii I. Immobilization-induced stress decreases lipogenesis in sebaceous glands as well as plasma testosterone levels in male Syrian hamsters//Psychoneuroendocrinology, 1995. V.20. P.221-230.

492. Uckert S, Fuhlenriede M.H, Becker A.J, Stief C.G, Scheller F, Knapp W.H, Jonas U. Is there an inhibitory role of Cortisol in the mechanism of male sexual arousal and penile erection? // Urol. Res, 2003 .V.31. P.402-406.

493. Ugedo L, Grenhoff J, Svensson TH. Ritanserin, a 5-HT2 receptor antagonist, activates midbrain dopamine neurons by blocking serotonergic inhibition // Psychopharmacology (Berl), 1989. V.98. P.45-50.

494. Van den Berg C.L, Pijlman F.T, Koning H.A, Diergaarde L, Van Ree J.M, Spruijt B.M. Isolation changes the incentive value of sucrose and social behaviour in juvenile and adult rats // Behav. Brain Res, 1999. V.l06. P. 133142.

495. Van Furth W.R, Van Ree J.M. Appetitive sexual behavior in male rats:

496. The role of olfaction in level-changing behavior // Physiol. Behav, 1996a. V.60. P.999-1005.

497. Van Furth W.R, Van Ree J.M. Appetitive sexual behavior in male rats:2. sexual reward and level-changing behavior // Physiol. Behav, 1996b. V.60. P.1007-1012.

498. Van Look P.F, Hunter W.M, Corker C.S, Baird D.T. Failure of positive feedback in normal men and subjects with testicular feminization // Clin. Endocrinol. (Oxf), 1977. V.7. P.353-366.

499. Vathy I. Prenatal opiate exposure: long-term CNS consequences in the stress system of the offspring. Psychoneuroendocrinology, 2002. V.27. P.273-283.

500. Veening J.G, Coolen L.M. Neural activation following sexual behavior in the male and female rat brain // Behav. Brain Res, 1998. V.92. P. 181-193.

501. Vega Matuszczyk J., Larsson K. Role of androgen, estrogen and sexual experience on the female rat's partner preference // Physiol. Behav., 1991. V.50. P.139-142.

502. Vega Matuszczyk J., Larsson K., Ericsson E. The selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine reduces sexual motivation in male rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1998. V.60. P.527-532.

503. Verma S., Chhina G.S., Kumar M.V., Singh B. Inhibition of male sexual behavior by serotonin application in the medial preoptic area // Physiol. Behav., 1989. V.46. P.327-330.

504. Vega Matuszcyk J., Larsson K., Eriksson E. The selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine reduces sexual motivation in male rats // Pharmacol. Biochem. Behav., 1998. V.60. P.527-532.

505. Viau V., Meaney M.J. The inhibitory effect of testosterone on hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress is mediated by the medial preoptic area // J. Neurosci., 1996. V.16. P.1866-1876.

506. Viau V. Functional cross-talk between the hypothalamic-pituitary-gonadal and -adrenal axes // J. Neuroendocrinol., 2002. V.14. P.506-513.

507. Viveros M.P., Hernandez R., Martinez I., Gonzalez P. Effects of social isolation and crowding upon adrenocortical reactivity and behavior in the rat // Rev. Esp. Fisiol., 1988. V.44: P.315-321.

508. Von Frij'tag J.C., Schot M., van den Bos R., Spruijt B.M. Individual housing during the play period results in changed responses to and consequences of a psychosocial stress situation in rats // Dev. Psychobiol., 2002. V.41. P.58-69.

509. Wang C.T., Shui H.A., Huang R.L., Tai M.Y., Peng M.T., Tsai Y.F. Sexual motivation is demasculinized, but not feminized, in prenatally stressed male rats //Neuroscience, 2006. V.138. P.357-364.

510. Ward I.L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males // Science, 1972. V.l75. P.82-84.

511. Ward I.L, Weisz J. Maternal stress alters plasma testosterone in fetal males // Science, 1980. V.207. P.328-329.

512. Ward I.L, Weisz J. Differential effects of maternal stress on circulating levels of corticosterone, progesterone, and testosterone in male and female rat fetuses and their mothers // Endocrinology, 1984. V.l 14. P.1635-1644.

513. Ward I.L. The prenatal stress syndrome: current status // Psychoneuroendocrinology, 1984. V.9. P.3-11.

514. Ward I.L, Reed J. Prenatal stress and prepubertal social rearing conditions interact to determine sexual behavior in male rats // Behav. Neurosci, 1985. V.99. P.301-309.

515. Ward O.B, Ward I.L, Denning J.H, Hendricks S.E, French J.A. Hormonal mechanisms underlying aberrant sexual differentiation in male rats prenatally exposed to alcohol, stress, or both // Arch. Sex. Behav, 2002. V.31. P.9-16.

516. Ward I.L, Ward O.B, Affiiso J. D„ Long III W. D„ French J.A, Hendricks S.E. Fetal testosterone surge: specific modulations induced in male rats by maternal stress and/or alcohol consumption // Horm. Behav, 2003. V.43.P.531-539.

517. Watanabe T, Morimoto A, Sakata Y, Wada M, Murakami N. The effect of chronic exercise on the pituitary-adrenocortical response in conscious rats // J. Physiol, 1991. V.439. P.691-699.

518. Watson N.V, Gorzalka B.B. DOI-induced inhibition of copulatory behavior in male rats: reversal by 5-HT2 antagonists // Pharmacol. Biochem. Behav, 1991. V.39. P.605-612.

519. Westberry J, Meredith M. The influence of chemosensory input and gonadotropin releasing hormone on mating behavior circuits in male hamsters // Brain Res, 2003. V.974. P. 1-16.

520. Whalen R.E. Effects of mounting without intromission and intromission without ejaculation on sexual behavior and maze learning // J. Сотр. Physiol. Psychol, 1961. V.54. P.409-415.

521. Wilson J.D. The role of androgens in male gender role behavior // Endocr. Rev., 1999. V.20. P.726-737.

522. Woodworth R.S. Dynamic Psychology. 1918. Columbia Univ. Press, New York.

523. Wu Y., Tirindelli R., Ryba N.J. Evidence for different chemosensory signal transduction pathways in olfactory and vomeronasal neurons // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996. V.220. P.900-904.

524. Wysocki C.J. Neurobehavioural evidence for the involvement of the vomeronasal system in mammalian reproduction // Neurosci. Biobehav. Rev., 1979. V.3. P.301-341.

525. Wysocki C.J., Wellington J.L., Beauchamp G.K. Access of urinary non-volatiles to the mammalian vomeronasal organ // Science, 1980. V.207. P.781-783.

526. Wysocki C.J., Nyby J., Whitney G., Beauchamp G.K., Katz Y. The vomeronasal organ: primary role in mouse chemosensory gender recognition // Physiol. Behav., 1982. V.29. P.315-327.

527. Wysocki C.J., Katz Y., Bernhard R. Male vomeronasal organ mediates female-induced testosterone surges in mice // Biol. Reprod., 1983. V.28. P.917-922.

528. Wysocki C.J., Bean N.J., Beauchamp G.K. The mammalian vomeronasal system: Its role in learning and social behaviors. In D. Duvall, D. Muller-Schwarze, and R.M. Silverstein (Eds.) Chemical Signals in Vertebrates 4. pp. 471-485. Plenum. New York. 1986.

529. Yamamoto K.R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and gene networks // Ann. Rev. Genet., 1985. V.19. P.209-252.

530. Zerani M., Gobbetti A. Corticosterone during the annual reproductive cycle and in sexual behavior in the crested newt, Triturus carnifex // Horm. Behav., 1993. V.27. P.29-37.

531. Zifa E., Fillion G. 5-Hydroxytryptamine receptors // Pharmacol. Rev., 1992. V.44. P.401-458.

532. Zimbardo P.G. The effects of early avoidance training and rearing conditions upon the sexual behavior of the male rat // J. Сотр. Physiol. Psychol, 1958. V.51.P.764-769.

533. Zhong P, Ciaranello R.D. Transcriptional regulation of hippocampal 5-HT.A receptors by corticosteroid hormones // Mol. Brain. Res, 1995. V.29. P.23-34.

534. Zuckerman M. Physiological measures of sexual arousal in the human // Psychol. Bull, 1971. V.75. P.297-329.

Информация о работе

Амстиславская, Тамара Геннадьевна
доктора биологических наук
Новосибирск, 2006
ВАК 03.00.13

Диссертация

Анализ поведенческих и нейроэндокринных механизмов половой активации самцов: роль неблагоприятных воздействий в разные периоды онтогенеза и серотонина мозга - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы