Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ механизма действия цеолита Шивыртуйского месторождения на водно-солевой обмен и функцию почек

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Анализ механизма действия цеолита Шивыртуйского месторождения на водно-солевой обмен и функцию почек"

>

На правах рукописи

МЕСТОРОЖДЕНИЯ НА ВОДНО-СОЛЕВОЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЮ ПОЧЕК

03.00.04 - биохимия 03.00.13 - физиология

1 I

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Новосибирск — 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет» и в ГУ НИИ биохимии СО РАМН,

г.Новосибирск

Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор, засл. деятель -

науки РФ Айзман Роман Иделевич доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Панин Лев Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Дыгало Н.Н.

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАН Иванова Л.Н.

доктор биологических наук, Беклемишев А.Б.

Ведущая организация: Новосибирская государственная медицинская

академия МЗ РФ

Защита состоится СеМ^Я^Я* 2005 года в часов на заседании

диссертационного Совета Д 001.034.01 в государственном учреждении Научно-исследовательском институте биохимии СО РАМН по адресу: 630117, г.Новосибирск, ул.академика ТимаковаД

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного учреждения Научно-исследовательского института биохимии СО РАМН

Автореферат разослан " йЖц^&Иъд^ 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат биологических наук _, Г.С.Русских

¿fSElZ ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Природные цеолиты известны человеку более 4000 лет. Чаще всего они использовались как строительный и поделочный материал. Однако в тибетской медицине они широко применялись как лечебное средство при заболеваниях кишечника, печени, почек и других органов. Цеолиты самой природой созданы как уникальный энтеросорбент, которым широко пользуются дикие животные для нормализации минерального обмена и лечение кишечных расстройств, особенно в межсезонный период при переходе от зимы к лету, когда резко меняется характер питания.

Цеолиты широко распространены в природе, и животные легко находят выходы их на поверхность земли и поедают в большом количестве. Эти места называются «лизунами». Цеолиты регулярно обнаруживаются в кале оленей, горных козлов, косуль, медведей, птиц и т.д. (Паничев А.М., 1990).

Цеолит - это природный минерал, кристаллическая решетка которого образована атомами кремния, алюминия и кислорода. Избыточный отрицательный заряд на атомах кислорода позволяет им связывать большое количество различных металлов: щелочных, щелочноземельных и тяжелых. Они могут заменяться друг другом. Этим определяются ионообменные свойства цеолитов. Кроме того, цеолиты обладают микропористой структурой. Суммарная площадь их внутренней поверхности огромна: 1 г минерала соответствует 800 м2. Этим определяются молекулярно-ситовые свойства цеолитов, что позволяет им связывать различные вещества не ионной природы (аммиак, мочевину и даже низкомолекулярные белки). Адсорбируя на себе белковые соединения, они могут проявлять и каталитические свойства. Адсорбционными центрами в цеолитах являются гидроксильные группы, различные катионы и льюисовские центры (Белицкий И.А., Панин JI.E., 1990).

Таким образом, в физиологическом отношении цеолиты являются весьма активными минералами, поэтому прямо или косвенно могут оказывать влияние на обмен веществ и гомеостаз в целом. Установлено, что употребление цеолитов дает ряд положительных клинических эффектов (иммуномодулирующий, антианемический, антисклеротический), вызывает повышение стрессоустойчивости, стимулирует выведение из организма тяжелых металлов и т.д. (Панин Л.Е. и др., 1990, 1992, 1997; Бгатова Н.П., Новоселов Я.Б., 2000; Шпагина JI.A. и др., 2001; Pavelic K.et al., 2001; Zarkovic N. et al., 2003; Паничев A.M. и др., 2004). Однако наряду с широким применением природных цеолитов в клинической и экспериментальной медицине в литературе мало сведений, обосновывающих как биохимические, так и физиологические механизмы их влияния на организм.

На сегодняшний день существуют немногочисленные сведения о влиянии цеолитов на регуляцию минерального обмена, механизм которого заключается в избирательном поглощении макро- и микроэлементов, их концентрировании в определенных органах и тканях (Паничев A.M., 1998). В связи с перспективой использования цеолитов для коррекции минерального обмена организма необходимы сведения о механизмах влияния сорбента на функциональное состояние и морфологическую структуру почек, как основного гомеостатического органа, состояние ткаиеиьи а также

I киммтека I

! ¿"гвиад

некоторые биохимические показатели крови как в норме, так и патологии. В изученной нами литературе сведения по данной проблеме не полны, а в отношении цеолита Шивыртуйского месторождения, интерес к которому обусловлен высоким содержанием клиноптилолита (до 95%), отсутствуют.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение системных и молекулярных механизмов влияния цеолита Шивыртуйского месторождения, используемого в качестве пищевой добавки, на водно-электролитный обмен и функцию почек в норме и патологии.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние цеолита на ионоосмотические показатели плазмы крови и парциальные функции почек крыс в норме, а также на фоне водного диуреза.

2. Оценить содержание воды и электролитов в тканевых депо крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

3. Выяснить состояние молекулярных механизмов транспортных систем эпителиальных клеток тонкой и дистального отдела толстой кишки в условиях цеолитной диеты.

4. Выяснить влияние цеолита на гормональный статус организма крыс.

5. Исследовать особенности структурной организации эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, различных отделов нефрона и некоторых желез внутренней секреции в условиях цеолитной диеты.

6. Изучить влияние цеолита на ионоосмотические показатели плазмы крови и структурно-функциональное состояние почек крыс с экспериментальной моделью острой почечной недостаточности.

7. Изучить влияние цеолита на концентрацию инсулина и биохимические показатели крови крыс в условиях аллоксанового диабета.

8. Оценить эффективность использования препарата «Бицеол» при лечении больных дисбактериозом кишечника и больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

Научная новизна.

Впервые установлено, что цеолит влияет на все звенья системы регуляции водно-солевого гомеостаза - всасывание электролитов из пищеварительного тракта, состояние тканевых водно-солевых депо, гормональный статус организма и функцию почек.

Впервые установлено, что цеолит Шивыртуйского месторождения оказывает значительное влияние на интенсивность процессов активного транспорта ионов калия через стенку тонкой и дистального отдела толстой кишки.

Обнаружено, что цеолитная диета ингибирует функционирование апикальных К+-АТФаз (РГ-ТС'-АТФазы и Ыа+ независимой К+-АТФазы) эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, принимающих участие в абсорбции указанного катиона, и повышает активность базолатеральной Ка -К+-АТФазы.

Цеолитная диета в течение 7 суток не изменяет электролитный состав тканей, при больших сроках потребления цеолита способствует накоплению натрия и калия в тканевых водно-солевых депо.

Показано, что прием цеолита с пищей вызывает повышение содержания в крови инсулина, тироксина, трийодтиронина и понижение концентрации АКТГ.

Впервые установлено, что цеолит Шивыртуйского месторождения способствует снижению экскреции мочи и электролитов почками.

Впервые обнаружено, что цеолит Шивыртуйского месторождения значительно снижает количес гво митохондриальных крист, объемную и численную плотность рибосом эпителиальных клеток кишечника, что может свидетельствовать о снижении энергетически зависимых процессов.

Впервые установлено, что на фоне цеолитовой диеты наблюдаются значительные улучшения гомеостатических показателей плазмы крови, а также функциональных и морфологических показателей почек при острой почечной недостаточности. Это проявляется в снижении содержания креатинина, мочевины и калия в плазме крови, увеличении скорости клубочковой фильтрации и диуреза, нарастании реакции на гиалуроновую кислоту и щелочную фосфатазу в матриксе клубочков и канальцевом эпителии, свидетельствующих о восстановлении процессов фильтрации и реабсорбции.

Установлено, что в условиях сахарного диабета цеолитная диета вызывает снижение концентрации контринсулярных гормонов (кортизол), улучшение показателей липидного метаболизма и выраженное уменьшение протеинурии.

Практическая значимость исследования

Результаты, полученные в настоящем исследовании, имеют теоретическое, и практическое значение, т.к. раскрывают молекулярные механизмы влияния цеолита на состояние калиевого гомеостаза организма млекопитающих и могут служить физиологическим обоснованием использования данного минерала в клинике.

Полученные результаты свидетельствуют о значительном влиянии цеолита на регуляцию функции почек в норме и патологии, могут быть использованы в нефрологии при разработке методов коррекции нарушений водно-солевого обмена и функции почек при почечной недостаточности и инсулиязависимом сахарном диабете. Установленные факты о подавлении цеолитом апикальных калий-абсорбирующих АТФаз кишечных эпителиоцитов могут стать базой для проведения исследований по дальнейшему изучению внутриклеточных механизмов этого воздействия. На основе полученных в работе данных можно рекомендовать шивыртуин для проведения клинических исследований по лечению и коррекции гиперкалиемий различного генеза (почечная недостаточность, краш-синдром и т.д.).

Полученные факты могут служить основой для расширения рекомендаций по использованию цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве биологически активной добавки.

Результаты данного исследования о влиянии цеолита на паренхиму почки и ее парциальные функции у животных могут быть использованы при изучении темы «Регуляция водно-солевого обмена» в курсах «Физиология человека и животных», «Патофизиология», а также при изучении строения почки в курсах

«Гистология», «Анатомия», «Патологическая анатомия».

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве пищевой добавки приводит к временному снижению диуреза и ионоуреза, повышению реабсорбции жидкости и электролитов почками, не изменяя ионоосмотические показатели плазмы крови и водно-электролитный состав тканей.

2. Цеолитная диета снижает интенсивность абсорбции калия эпителиальными клетками тонкой и дистального отдела толстой кишки за счет ингибирования активности апикальных Н+-К+-АТФазы и Na+ независимой К1"-АТФазы, а также способствует повышению секреции калия в просвет желудочно-кишечного тракта, что осуществляется благодаря активации базолатеральной Ыа+-К+-АТФазы.

3. В условиях цеолитной диеты происходит снижение плотности рибосом и количества крист в митохондриях, что может свидетельствовать о подавлении энергетического обмена и процессов биосинтеза белка в кишечных эпителиоцитах.

4. Цеолит Шивыртуйского месторождения способствует нормализации биохимических показателей плазмы крови, структуры и парциальных функций почек при острой почечной недостаточности и инсулинзависимом сахарном диабете.

5 В условиях нормы цеолит не влияет на морфологическую структуру почек крыс, а при острой почечной недостаточности способствуют нормализации процессов фильтрации и реабсорбции.

Апробация работы. Материалы исследований доложены на ежегодных научных конференциях НГПУ в 1993-2005 гг.;

XXXVII Congress of the European Rénal Association European Dialysis and Transplant Association (Nice, France, 2000);

XXXVIII Congress of the European Rénal Association European Dialysis and Transplant Association (Vienna, Austria, 2001);

IX Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis (Monreal, Canada, 2001);

13Ih International Zeolite Conférence (Montpellier, 2001);

IX Всероссийской конференции по физиологии почек (Санкт-Петербург, 2001);

научно-практической конференции НГАУ "Актуальные вопросы ветеринарии" (Новосибирск, 2001);

на XVII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001);

научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2001);

IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002);

всероссийской конференции "Компенсаторно-восстановительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты" (Новосибирск, 2002);

научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию М.Г. Колпакова (Новосибирск, 2002);

XXXX Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Berlin, Germany, 2003);

на международном конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003);

XLI Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Portugal, 2004);

I международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург, 2004);

19 съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Екатеринбург, 2004);

V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации. По теме диссер1ации опубликовано 40 работ, из них 13 статей и 27 тезисов

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Список литературы включает 533 источника, из них 236 отечественных и 297 зарубежных. Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 рисунком и 51 таблицей.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на взрослых самцах крыс линии Wistar. В каждой серии экспериментов животные были поделены на две группы. Животные первой группы получали стандартный корм и составляли контрольную группу, в корм животных второй группы добавляли порошкообразный цеолит Шивыртуйского месторождения (95% клиноптилолит и его геохимические разновидности; фракция 0-1 мм) из расчета 5% от массы корма. Выбранная доза цеолита соответствовала дозам, применяемым другими исследователями (Панин Л.Е., и др., 1990; Паничев А.М. и др., 1990; Титов В.А., 1990). Цеолит данного месторождения имеет следующий состав: Si02 (63,5%); ТЮ2 (0,2%); А1203 (13,9%); Fe203 (1,8%); FeO (0,2%); СаО (3,3%); MgO (0,1%); NazO (1,3%); К20 (2,7%); Н20 (13%) (Протокол экспертизы Российского государственного научного центра экспертизы лекарств от 21 января 1993 года № 1/93).

Все животные содержались в стандартных условиях вивария без ограничения потребления воды и пищи (Лоскутова З.Ф., 1980), получали стандартный комбикорм (ПК-121-2 и ПК-121-1 для лабораторных крыс и мышей (экструдированный) (сертификаты соответствия № РОСС RU. ПН 16. В 00091 ГОСТ Р 51166-98 п.3.3. и № РОСС RU. ПН 16. В 00091 ГОСТ Р 51166-98 п.3.1.).

Изучение влияния цеолита на функцию почек и водно-электролитный обмен. Животных обеих групп взвешивали и помещали в обменные клетки. У каждого животного в течение 6 часов собирали фоновую пробу мочи, после чею всем животным per os вводили водную нагрузку в объеме 5 мл/100г массы тела. Каждый час в течение трех часов в обменных клетках собирали пробы мочи. Исследование функции почек крыс в данных условиях проводили на 1, 3.

7 и 28-е сутки эксперимента. В конце эксперимента животных забивали. Пробы крови объемом 5 мл центрифугировали 15 минут при скорости вращения 3000 об/мин. В полученных пробах мочи и плазмы определяли концентрацию электролитов, креатинина, мочевины, а также осмотическую концентрацию. Для изучения водно-электролитного баланса организма были взяты образцы следующих тканей- печени, сердца, почек, толстой и тонкой кишки, бедренной кости, подкожно-жировой клетчатки и скелетной мышцы бедра. Парциальные функции почек рассчитывали по общепринятым формулам (Наточин Ю.В., 1974).

Изучение влияния цеолитной диеты на транспорт ионов К* в кишечнике крыс методом перфузии in vivo выделенных участков (Binder H.J., Murer H., 1986) 1%-м раствором KCl. Под эфирным наркозом у животных вскрывали брюшную полость по средней линии живота. В операционную рану с наложением лигатур, сохраняя иннервацию и кровообращение, выводили тонкую (тощая кишка, L » 5 см) и толстую кишку (дистальный отдел, L ~ 2 см), канюлировали в проксимальной и дистальной частях, промывали теплым раствором, идентичным тому, который впоследствии использовали для перфузии. Затем выделенные участки кишечника перфузировали с помощью микронасоса (Radelkis, Budapest) в течение 20 минут при скорости 15 мл/час с последующим сбором и анализом перфузата. В конце операции забирали пробы крови из воротной вены печени и из нижней полой вены для определения в них концентрации ионов К+, а также перфузирусмые участки кишечника, образцы печени и скелетной мышцы бедра с целью изучения водно-электролитного состава.

В отдельных сериях экспериментов исследовали влияние цеолита на активность различных транспортных систем эпителиоцитов кишечника. Для этого осуществляли блокаду одного из переносчиков с помощью известных ингибиторов: ортованадатом натрия (200 мкмоль) подавляли активность всех АТФ-зависимых транспортных систем кишечных клеток; оуабаином (2 ммоль) блокировали апикальную Na+ независимую К+-АТФазу, а также базолаюральную Ыа+,К^-АТФазу, буметанидом (1ммоль) ингабировали Na+-K+-2CI" котранспортер и омепразолом (0,4 ммоль) ингибировали Н\К+-АТФазу (Aizman R.I. et al., 1996; Айзман Р.И. и др., 2000). В этих экспериментах перед перфузией в просвет подготовленных сегментов кишки на 10 минут вводили теплый раствор Рингера, содержащий один из блокаторов. Затем кишечник перфузировали по обычной схеме 1%-м раствором KCl.

Влияние цеолита на транспорт калия через стенку кишечника изучали в условиях in vitro. Для этого использовали 86Rb+, который является маркером К+ (Binder H.J., Murer H., 1986; Suzuki Y., Kaneko R., 1989; Tannen R.L. et al, 1994; Айзман Р.И. и др., 2000). Транспорт 86Rb+ через кишечную стенку изучали с помощью камеры Юссинга (Aizman R. et al., 1999).

Изучение ионообменных свойств цеолита в условиях in vitro. Исследовалась динамика изменения концентрации ионов натрия и калия в различных растворах при добавлении в них цеолита Шивыртуйского месторождения. В качестве растворов использовались: дистиллированная вода,

раствор хлорида нагрия, раствор хлорида калия, растворы глюкозы, креатинина и мочевины. Навеску цеолита 5% (по массе) помещали в раствор, после чего его инкубировали (при помешивании) в водяной бане t=37-38°C. Пробы жидкости брали на анализ после центрифугирования (15 мин; 3000 об/мин).

Отдельный эксперимент был поставлен с аптечным препаратом желудочного сока «Эквин». В одну порцию желудочного сока объемом 10 мл помещали навеску цеолита массой 0,5 г на 2 часа, при t желудочного сока 37-38°С, с помешиванием. Вторую порцию желудочного сока использовали в качестве контроля. Затем обе порции желудочного сока подвергали центрифугированию в течение 15 минут. В надосадочной жидкосчи определяли содержание макро- и микроэлементов.

Кроме того, в отдельной серии опытов исследовали элементный состав самого цеолита, стандартного корма и водопроводной воды, используемой для питья. Содержание химических элементов в пробах, полученных в ходе эксперимента, определяли методом атомно-эмиссионной спектрометрии. В качестве измерительного прибора использовался атомно-эмиссионный спектрометр Optima 2000 DV (Необходимые измерения были произведены на базе исследовательской лаборатории «Центр биотической медицины» г.Москва. Аттестат аккредитации ГСЭН.ЯШДОА.311).

Морфологический анализ. Для изучения влияния цеолита на структуру органов и тканей организма крыс исследовали особенности строения клеток кишечника, почек, щитовидной железы, поджелудочной железы, надпочечников животных, получавших цеолит с кормом. Анатомо-гистологический анализ срезов почечной паренхимы, окрашенных гематоксилином Майера и эозином, осуществляли с помощью светового микроскопирования при увеличении 10x15 и 20x15. Гистохимические реакции с альциановой синью ставили по Стидмену (Steedman H.F., 1950) с ферментным контролем тестикулярной гиалуронидазой в течение 2-4-6 часов. Реакции на щелочную и кислую фосфатазы ставили на криостатных срезах методом азосочетания (Пирс Э., 1962)*. Морфологический анализ окрашенных метиленовым голубым, контрастированных насыщенным водным раствором уранилацетата (Уикли Б., 1975) и цитратом свинца (Reynolds E.S., 1963) ультратонких срезов (толщиной 35-45 нм) осуществляли с помощью электронного микроскопа JEM 1010**.

Влияние цеолита на некоторые биохимические показатели крыс в условиях экспериментальной модели острой почечной недостаточности (ОПН) и аллоксанового диабета. Все животные были поделены на 3 группы: контрольную, группу животных с экспериментальной моделью 01Ш и группу животных с ОПН, в корм которых добавляли цеолит из расчета 5% от массы корма.

(* - Гистохимические исследования выполнены совместно с д м.н., проф А.М.Зайдман на базе отдела вертебральной патологии ГУ НИИ НИИТО;

** - Электронно-микроскопические исследования выполнены совместно с д.м.н. проф. Н.П Бгатовой на базе лаборатории ультраструктурных исследований ГУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН).

Для моделирования ОПН животные в течение 24 часов перед началом эксперимента подвергались дегидратации. Затем в бедренные мышцы обеих конечностей крыс вводили 50%-ный раствор глицерина из расчета 10 мл на 1 кг массы тела (БИиЛт Ь. ег а1., 1998). Животным контрольной группы в бедренные мышцы вводили раствор Рингера в том же объеме, что и глицерин в экспериментальных группах. После инъекции растворов крысы имели свободный доступ к воде и пище. На третьи сутки эксперимента проводили исследование функций почек путем анализа фоновых проб мочи, собранных в обменных клетках за 6 - 8 часов наблюдения, а также оценки почечной реакции на пероральное введение 5%-ной водной нагрузки. Пробы мочи собирали в течение трех часов. В конце эксперимента у всех животных под эфирным наркозом из нижней полой вены забирали пробы крови объемом 5 мл для последующего физико-химического анализа показателей.

Для моделирования сахарного диабета животным вводился 10 %-ный раствор аллоксана (подкожно) из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела. Животных 1-й и 2-й групп содержали на стандартном корме. В корм животных 3-ей группы был добавлен препарат «Бицеол» из расчета 5%-ов от массы корма.

Животные всех групп содержались в стандартных условиях вивария и не имели ограничения в потреблении воды и пищи. В послеинъекционный период у всех животных через каждые три дня путем надсечки хвоста брали пробы крови объемом 0,2 мл для определения содержания сахара. Исследование функции почек проводилось на седьмые сутки после приема цеолита. Все животные высаживались в обменные клетки для сбора фоновой пробы мочи. Затем после введения солевой нагрузки (1% р-ра КС1 из расчета 5% от массы тела) собирали пробы мочи через часовой интервал в течение трех часов. В конце эксперимента у животных забирали пробы крови объемом 5 мл для определения ионоосмотических показателей, а также образцы следующих тканей: печени, скелетной мускулатуры и почек. Для изучения эндокринных механизмов влияния цеолита на функциональное состояние поджелудочной железы в собранных образцах плазмы крови определяли концентрацию инсулина и С-пептида.

Применение препарата «Бицеол» в лечении больных с дисбактериозом толстой кишки. Поскольку имеющиеся литературные данные (Красноголовец В.Н., 1989) свидетельствуют о юм, что дисбактериоз нередко сопровождается нарушением водно-электролитного баланса, представляло интерес изучить состояние функции почек у больных дисбактериозом толстой кишки до и после лечения. Больные (п=19) принимали препарат 3 раза в сутки до еды, разовая доза составляла 0,15 г/кг. Перед приемом препарат размешивали в небольшом количестве воды. Длительность курса лечения составляла 12 дней, при этом другие лечебные процедуры не проводились. Общеклинические исследования, оценка функциональных показателей состояния здоровья обследуемых осуществлялась до и после лечения.

Оценка состояния кишечной микрофлоры проводилась классическим методом (бактериальный посев на дисбактериоз). Выраженность дисбиотических сдвигов оценивалась по общепринятому критерию - по степени нарушений микробиоценоза кишечника. Для исследования функции

почек применяли 1%-ную воднуто нагрузку (Айзман Р.И., Великанова Л.К., 1980). Пробы мочи собирали через часовые интервалы в течение трех часов. В конце обследования у каждого больного из локтевой вены брали пробы крови объемом 5 мл.

Применение препарата «Бицеол» в лечении больных сахарным диабетом. Работа выполнена на добровольцах в возрасте от 18 до 25 лет (сахарный диабет 1 типа). Обследуемые больные в течение двух недель получали препарат в качестве дополнительного терапевтического средства на фоне их стандартного лечения. До и после применения препарата брались пробы крови, в которых определялись содержание глюкозы, инсулина, С-пептида, тироксина, трийодтиронина, альдостерона и кортизола.

В пробах мочи и плазмы определялись: осмолярность (методом криоскопии, МТ-2), концентрация натрия и калия (меюдом пламенной фотометрии, FLAPHO-4), концентрация креатинина и мочевины (методом фотоколориметрии, Spekol), концентрация инсулина, тироксина, трийодтиронина, альдостерона и АКТГ (радиоиммунологическим методом). Активность На+-К+-АТФазы определяли по гидролизу 12Р - меченой - АТФ (Finkel Y., Aperia А., 1986; Aizman R.I. et al., 1996).

Статистический анализ проводили на основе вычисления средних арифметических (М) и их ошибок (±гп). Различия показателей больных и животных экспериментальных групп по сравнению с контрольными оценивали методом вариационной статистики по t-критерию Стьюдента и считали достоверными при р<0,05 (в отдельных сериях экспериментов использовали непараметрический критерий Вилкоксона - Манна - Уитни для малых независимых выборок). Все расчеты проводили по общепринятым формулам с использованием пакета программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. ВЛИЯНИЕ ЦЕОЛИТА НА ФУНКЦИЮ ПОЧЕК И ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ИНТАКТНЫХ КРЫС

1.1. Особенности водно-солевого обмена и функционального состояния почек крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки. На первом этапе исследования оценивалось состояние функции почек крыс в зависимости от длительности приема цеолита в условиях физиологического покоя и после введения 5% - ной водной нагрузки.

Необходимо отметить, что потребление воды и корма в контрольной и опытной группах не различалось на протяжении всего эксперимента за исключением 3-х суток, где потребление воды животными экспериментальной группы было ниже, чем в контроле. Данные, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что в условиях спонтанного мочеотделения показатели водовыделительной функции почек крыс, получавших цеолит с кормом, практически не отличались от контрольной группы.

Сравнение показателей ионоуретической функции почек крыс контрольной и опытной групп в фоновых пробах мочи также не выявило

выраженных отличий (табл. 1). Однако в опытной группе был зафиксирован пониженный уровень экскреции натрия на 7-е и 28-е сутки и более высокий уровень экскреции калия на 28-е сутки эксперимента по сравнению с контролем. Фоновые показатели осмотического очищения плазмы и экскреции осмотически свободной воды в контрольной и опытной группах не изменялись на протяжении всего эксперимента.

Таблица 1

Функция почек крыс в условиях спонтанного мочеотделения (М ± т)

Показатель Группы животных Время эксперимента, сутки

1-е 3-е 7-е 28-е

V, мл/100гч контроль 0,06±0,01 0,03±0,01 0,05±0,003 0,06±0,01

опыт 0,04±0,01 0,04±0,005 0,05±0,01 0,04±0,003

Р, мл/ЮОг-ч контроль 22,1±1,3 13,9±3,2 14,2±2,1 18,1±1,9

опыт 19,4±2,2 15,1±1,9 17,1±1,4 17,8±1,7

Кнго, % контроль 99,7±0,05 99,8*0,02 99,6±0,07 99,7±0,05

опыт 99,8±0,02 99,7±0,05 99,7±0,05 99,8±0,01

С05гп» млЛООгч контроль 0,4±0,002 0,2±0,05 0,3±0,04 0,3±0,02

опыт о,з±о,оз' 0,3±0,03 0,3±0,01 0,3±0,03

Сн20> мл/ЮОг-ч контроль -0,3±0,01 -0,2±0,04 -0,2±0,04 -0,3±0,01

опыт -0,3±0,03 -0,2±0,03 -0,2±0,1 -0,3±0,02

1)ыг V, мкмоль/ ЮОг-ч контроль 9,1±1,8 4,2±1,6 16,5±1,7 18,4±3,1

опыт 7,6±1,3 7,0±1,7 10,5±1,Г 8,7±1,1*

Ик'У, мкмоль/ ЮОгч контроль 10,2±1,5 4,8±0,6 9,5±1,2 6,5±0,4

опьгг 11,3±1,6 6,4±0,9 10,0±0,7 9,8±1,0*

контроль 0,3±0,07 0,5±0,09 0,6±0,06 0,8±0,20

опыт 0,3±0,04 0,4±0,10 0,4±0,07 0,3±0,03'

ЕРк,% контроль 13,3±1,7 7,2±0,9 10,7±0,4 8,2±1,8

опыт 10,7±1,3 8,5±1,9 9,9±1,6 9,0±0,8

Примечание ■ * - достоверные отличия от контроля.

После введения водной нагрузки показатели диуреза и процент выведения жидкости за три часа наблюдения в контрольной и опытной группах не имели достоверных отличий. Наряду с этим было отмечено, что у животных опытной группы на 7 сутки эксперимента скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и относительная реабсорбция жидкости (%Яшо) оказались ниже контрольного уровня, тогда как в остальные периоды наблюдения отличий не выявилось.

Сравнение показателей ионоуретической функции почек в условиях реакции на гипергидратацию позволило выявить достоверно более низкий уровень экскреции ионов натрия у животных опытной группы на I и 3 сутки эксперимента. Уровень калийуреза после введения водной нагрузки в опытной группе животных был достоверно ниже практически на протяжении всего эксперимента (рис 1).

Поскольку ионоосмотические показатели плазмы крови контрольных и опытных животных не различались (табл. 2), возможно, что описанные изменения экскреции ионов были связаны с изменением их реабсорбции в канальцах нефрона, так как параллельно снижению экскреции ионов

наблюдалось снижение их экскретируемых фракций (рис. 1) при неизменном уровне СКФ.

Таким образом, цеолит уменьшает экскрецию натрия и калия, что особенно выражено после водной нагрузки. Показатели осморегулирующей функции почек в контрольной и опытной группах существенно не различались

Таблица 2

Ионоосмотические показатели плазмы крови крыс (М±ш)

Группы животных Рм. 1 Рк Реет, мосм/л Р сгеа! 1 Риги

ммоль/л ммоль/л

контроль 147ДЫ.0 | 4,6-1-0,3 305,3±5,1 0,07±0,02 5,9±0,7

опыт 143,7±1,3 ! 5,2±0,4 297,2±3,4 0,07±0,03 7,2±0,7

Поскольку состояние водно-солевого обмена организма зависит не только от функциональных возможностей почек, но и от тканевых водно-солевых депо, следующим этапом нашей работы явилось выяснение влияния цеолита па водно-электролитный баланс тканей (табл. 3).

Таблица 3

Содержание воды и электролитов в тканях животных, потреблявших

цеолит (28 сутки эксперимента) (М±т)

Ткани и органы Группы животных Содержание

ммодь/100г сух. м. к4, ммоль/100г сух м. н2о, %

Печень контроль 11,0±0,3 26,6±0,3 70,7±0,4

опыт 12,8±0,7" 30,2±0,б" 71,9±0,6

Сердце контроль 19,4+0,6 29,0±0,5 76,7±0,3

опыт 20,4*0,7 32,4±0,9" 77,4±0,7

Почки контроль 34,1*0,6 21,1±0,2 76,5±0,2

опыт 34,7±2,2 24,0±2,0 75,7±1,9

Толстая кишка контроль 23,0±1,5 32,2± 1,7 72,6± 1,2

опыт 27,1±2,0 36,8± 1,7 73,8± 1,2

Тонкая кишка контроль 18,4±1,8 30,1±1,4 67,б± 1,2

опыт 17,1±1,2 38,6±1,5' 72,4±1,3"

Мышцы контроль 8,8±0,3 37,0±1,5 73,3±0,6

опыт 8,3±0,8 39,2±1,5 73,4± 1,0

Бедреппая кость контроль 23,0±0,5 5,5±0,3 35,9±1,4

опыт 23,2±0,8 6,9±0,5" 39,0±2,6

Подкожная клетчатка контроль 19,8±3,8 3,9±0,4 65,4±2,6

опыт 26,9±4,5 7,5±0,9* 72,8±3,7

Примечание: * - достоверные отличия от контроля

Было установлено (на 28-е сутки эксперимента) повышенное содержание натрия в ткани печени животных опытной группы, а также калия в тканях печени, сердца, тонкой кишки, бедренной кости и подкожной клетчатки. По содержанию воды не было выявлено значительных изменений, за исключением повышенного ее содержания в тканях тонкой кишки у животных опытной группы.

\'.2. Влияние цеолита на гормональный статус организма. Известно, что в регуляции водно-солевого обмена важную роль играет эндокринная система. Поэтому на следующем этапе нашей работы были изучены изменения концентрации некоторых гормонов в плазме крови крыс до и после приема цеолита с кормом.

сутки

Рис 1 Изменение экскреции ионов и их экскретируемых фракций у животных после введения водной нагрузки Примечание: * - достоверные отличия от контроля.

Из данных таблицы 4 видно, что после приема цеолита с кормом в крови животных опытной группы наблюдалось повышение концентрации инсулина, тироксина, трийодтиронина, а также тенденция к повышению содержания альдостерона. Вместе с этим было выявлено снижение концентрации АКТГ у опытной группы животных по сравнению с контролем (табл. 4).

Таблица 4

Гормоны Группы животных

контроль (п=8) опыт (п=8)

инсулин (мЕ/мл) 6,7±2,2 13,9±2,2*

тироксин (пмоль/л) 12,8±1,6 17,5±2,Г

трийодтиронин (нг/мг) 0,4±0,03 0,5±0,02'

альдостерон (пг/мл) 143,4±15,6 167,6±36,0

АКТГ (пг/мл) 519,8±108,9 245,7±45,Г

Примечание: обозначения такие же, как в табл. 3

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают, что цеолит Шивыртуйского месторождения, поступающий в организм с пищей, вызывает достоверное изменение концентрации ряда гормонов в крови. Это может вызывать снижение натрий- и калийуретической функции почек, а также изменять депонирование этих ионов в тканевых водно-солевых депо организма.

Кроме того, увеличение содержания инсулина, Т3 и Т4 в крови указывает на активацию энергетического обмена и повышение роли в нем глюкозы. Снижение в крови содержания АКТГ позволяет говорить об антистрессовом действии цеолита, что согласуется с полученными ранее результатами других авторов, показавших снижение концентрации кортизола (Панин Л.Е. и др., 1996).

2.ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТА КАЛИЯ В КИШЕЧНИКЕ КРЫС В УСЛОВИЯХ ЦЕОЛИТНОЙ ДИЕТЫ

2.1. Влияние цеолита на транспорт калия в эпителиоцитах тонкой и дистального отдела толстой кишки крыс (m vivó). На первом этапе настояшего исследования было установлено, что концентрация ионов калия в плазме крови воротной вены печени после нагрузки 1%-ным раствором КС! значительно возросла как у контрольных, так и у экспериментальных животных. Однако прирост содержания данного катиона по сравнению с фоновым уровнем оказался в 1,6 раза меньше у крыс, получавших с кормом цеолит (рис. 2).

Рис. 2. Прирост концентрации калия в плазме крови воротной вены печени после интрагастрального введения 1%-ного раствора KCl (50 мл/кг массы тела) в условиях цеолитной диеты (М±т)

Примечание: *- достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

Данный факт послужил основанием предположить, что цеолитная диета, вероятно, снижает интенсивность процессов всасывания калия в кишечнике. Поэтому на следующем этапе важной представлялась оценка влияния цеолитной диеты на транспорт ионов калия в тонкой и толстой кишке. В экспериментах с перфузией in vivo различных отделов кишечника было установлено, что при введении в просвет желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) крыс, содержавшихся на стандартной диете, 186,5 мкмоль калия количество

РО 1П

0,9 -030,7 •

Контроль

Эксперимент (цеолит)

катиона в перфузате тонкой кишки уменьшилось до 144±5,1, а в дистальном отделе толстой кишки (ДОТК) - до 131,8±7,5 мкмоль. В нормальных условиях содержание электролитов в просвете желудочно-кишечного тракта определяется соотношением секреции и абсорбции ионов эпителиоцитами (Foster E.S. et al., 1984; Binder H.J., Murer H., 1986; Del Castillo J.R. et al., 1991). На основе этого мы предположили, что полученные результаты могут свидетельствовать о возможном преобладании интенсивности абсорбционного процесса над секреторным как в тонкой, так и в толстой кишке. Причем отмечено, что колоноциты абсорбируют больше К+ по сравнению с энтероцитами (рис. 3). Данный факт служит еще одним доказательством того, что дистальный отдел кишечника является одним из важнейших звеньев, участвующих в поддержании гомеостаза калия в организме (Hayslett J.P., Binder H.J., 1982; Finkel Y., Aperia A., 1986; Sjovall H. et al, 1986; Giebisch G., Wang W., 1996; Aizman R.I. et al, 1998).

Рис 3. Изменение содержания ионов 1С (ДСк) в перфузате контрольных и экспериментальных животных после инфузии 186,5 мкмоль КС1 (М±т)

Примечание: *- достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными; А - абсорбция; С - секреция.

В связи с тем, что выделяемые для перфузии участки тонкой и толстой кишки животных отличались друг от друга по длине, необходимо было стандартизировать расчеты транспорта К+ в кишечных эпителиоцитах Для оценки соотношения секреторных и абсорбционных процессов в кишечнике мы рассчитали изменение содержания ионов калия в исходном растворе КС1 и перфузате на единицу массы влажного и высушенного образца перфорируемого участка кишечника.

В связи с разным содержанием воды в исследуемых образцах тканей (в тонкой кишке данный показатель составлял 75,8±0,8%, в толстой - 80,4±1,6 %), в качестве универсального критерия нами был выбран пересчет на 1 грамм сухой массы (1 г с.м.). В пересчете на 1 г с.м. перфузируемых участков пищеварительной трубки содержание К+ в контроле составило в тонкой кишке - 1094,5±108,7, в ДОТК - 1539,5 ±173,7 мкмоль (рис. 3).

У экспериментальных животных цеолит, поступающий в организм с пищей, существенно изменял транспорт калия в пищеварительном тракте. Так, прирост содержания К+ в тонкой кишке экспериментальных крыс по сравнению с контрольными составил 695,8±33,6, в ДОТК - 748,6±130,0 мкмоль/1 г с.м., что значительно превышало соответствующие показатели контрольных животных (рис. 3).

Существенное повышение содержания К* в перфузате экспериментальных крыс можно объяснить подавлением интенсивности абсорбции данного катиона под влиянием цеолита и/или стимуляцией секреторного процесса.

Поскольку возникло предположение, что описанный выше эффект не является специфичным только для цеолита, а может быть характерным и для других энтеросорбентов, то было проведено дополнительное исследование с энтеросгелем ((СН3 БЮ^.пНгО) (данный препарат экспериментальные животные получали с кормом в течение 7 суток). Полученные результаты, представленные на рисунке 4, свидетельствуют об отсутствии достоверных изменений содержания калия в перфузате экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

----------I

С Тонкая Толстая

кишка кишка

Рис. 4 Влияние энтеросгеля на содержание копия в кишечнике экспериментальных животных (М±т).

Этот факт, на наш взгляд, говорит о том, что влияние цеолита на процессы транспорта К+ в кишечнике не может быть объяснено за счет его сорбционных и ионообменных свойств. Для выяснения механизма действия минерала на транспорт веществ через стенку кишечника необходимо было исследовать активность транспортных систем эпителиальных клеток кишечника в условиях цеолитной диеты.

2.2.0собенности транспорта калия в эпителиоцитах кишечника крыс в условиях in vitro при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

Исследование механизмов изменения транспорта К+ в эпителиальных клетках кишечника проводили, используя метод измерения однонаправленного потока

ионов'86ЯЬ\ как маркера калия (Binder HJ., Murer H., 1986; Suzuki Y., Kaneko R., 1989; Tannen R.L. et al., 1994; Айзман Р.И. и др., 2000), в камере Юссинга (Aizman R. et al., 1999). При анализе содержания рубидия в растворах, омывающих мукозную и серозную поверхности кишечной пластины, было показано (рис.5), что после добавления в обе камеры 5% (от объема растворов) цеолита уже на 10-й минуте эксперимента происходило существенное снижение интенсивности мукозно-серозного (Jm-s) потока по сравнению с начальным уровнем. При этом интенсивность серозно-мукозного (Js-m) потока 86Rtf практически не изменилась, и только на 30-й минуте эксперимента отмечалось кратковременное повышение указанного показателя.

Уменьшение величины мукозно-серозного транспорта 86Rb+ свидетельствовало о подавлении абсорбции данного иона, причем ингибирование указанного процесса происходило в течение всего периода наблюдения. В связи с этим результирующий поток изотопа (Jnet), который в начале наблюдения свидетельствовал об абсорбции катиона, уже на 10-й минуте сменялся секрецией, преобладание которой отмечалось до окончания эксперимента (рис. 5).

А ! ----i Б Г-

0,9 1

0,8-

0,7'

Т о,е-

<

X 0,5 ■

0,4 '

г

г 0J-

0.2-

0,1 ■

цеолит

0,6 т 0,5 I 0,4 1 03

I

цеолит

Ucx. 10 SB 30 4Ü SS- I

УР- ВРЕМЯ, МИН I

Рис. 5. Состояние серозно-мукозного (А), мукозно-серозного (Б) и результирующего (В) потока 86ЯЬ+ через стенку дистального отдела толстой кишки крыс, содержащихся на цеолитной диете

Примечание• *- достоверные отличия по сравнению с исходным уровнем, А - абсорбция, С - секреция.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что значительное повышение содержания калия в просвете как тонкой кишки, так и ДОТК экспериментальных животных является, вероятно, результатом подавления цеолитом интенсивности абсорбции данного катиона энтеро - и колоноцитами.

2.3.Влияние цеолита на ионоосмотические показатели плазмы крови и тканевые водно-солевые депо. Обнаружив значительные изменения транспорта калия в эпителиоцитах кишечника животных экспериментальной группы, мы предположили, что цеолит, поступая в организм с шпцей, может изменять концентрацию электролитов в плазме крови, а также их содержание в тканевых депо. Поэтому на следующем этапе нашей работы представлялось интересным исследовать ионоосмотические показатели плазмы крови и водно-электролитный состав тканей после перфузии кишечника 1%-ным раствором KCl.

При анализе проб плазмы крови нижней полой вены и воротной вены печени контрольных и экспериментальных животных существенных отличий в содержании К+ не было обнаружено (табл. 5).

Таблица 5

Концентрация К+ в плазме крови контрольных и экспериментальных

Группы животных Нижняя полая вена Воротная вена печени

Контроль (п=18) 4,4±0,2 5,2±0,3

Эксперимент (п=18) 4,5±0,2 4,7±0,2

Цеолитная диета практически не влияла также на водно-электролитный состав тканей крыс (табл. 6).

Таким образом, отсутствие ионоосмотических сдвигов в плазме крови и в водно-электролитном составе тканей экспериментальных животных после 20 -минутной перфузии свидетельствует о локальном влиянии цеолита на работу транспортных систем кишечных клеток. Нельзя также исключить, что отсутствие эффекта в этой серии экспериментов, в отличие от интрагастральяого введения KCl, обусловлено кратковременностью действия перфузируемого раствора, который не успевает абсорбироваться из кишечника.

Таблица 6

Содержание калия (мкмоль/100 г с.м.) и воды (%) в тканях крыс

контрольной (п=18) и экспериментальной (п=18) групп.

Ткани и органы Группы животных Содержание К+ Содержание НгО

Печень контроль 28,6±0,9 70,4±0,5

эксперимент 29,3±2,0 70,6±1,2

Тонкая кишка контроль 41,9±2,7 75,8±0,8

эксперимент 43,2±1,2 75,7±0,8

Толстая кишка контроль 42,4±2,9 80,4±1,6

эксперимент 43,9±2,0 84,0*1,2

Скелетная мышца бедра контроль 42,0±2,0 76,2±0,5

эксперимент 40,3±1,0 75,3±0,4

2.4.Особенности транспорта калия через кишечную стенку крыс, находящихся на цеолитной диете, при использовании орто-ванадата натрия в качестве блокатора АТФ-зависимых ионных насосов. Результаты, полученные нами в первых сериях экспериментов, свидетельствуют о том, что цеолитная диета способствует значительному снижению абсорбции калия как энтеро -, так и колоноцитами, практически не изменяя интенсивности секреторного процесса. Можно было предположить, что указанные явления происходят в кишечнике за счет изменения активности транспортных систем эпителиальных клеток. Поэтому на следующем этапе работы мы предприняли проверку высказанного предположения.

В первой серии экспериментов исследовали влияние цеолита на функционирование АТФ-зависимых ионных насосов, т.к. активный транспорт электролитов, осуществление которого требует использования энергии макроэргических связей АТФ, является одним из важнейших транспортных процессов в клетках (Болдырев A.A. и др., 1983). Для блокады АТФ-зависимых переносчиков использовали орто-ванадат натрия (Na3V04).

Анализ собранных проб перфузата контрольных животных показал, что Na3V04 вызывал значительное повышение содержания калия в перфузате как тонкой, так и толстой кишки по сравнению с результатами эксперимента без блокады ионных насосов (рис. 6).

Рис. 6 Влияние орто-ванадата натрия на содержание калия в тонкой (А) и толстой (Б) кишке контрольных и экспериментальных животных (М±т)

Примечания: * - достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными; Л- достоверные отличия показателей серии с орто-ванадатом Ка по сравнению с результатами серии без блокаторов; А - абсорбция; С - секреция; К - контрольные животные; Э -экспериментальные животные.

Так, в тонкой кишке содержание калия возросло в 2,4, в ДОТК — в 2,2 раза. В связи с тем, что ингибитор воздействовал на кишечные клетки с люминальной стороны, увеличение количества калия могло свидетельствовать о подавлении работы преимущественно апикальных АТФаз эпителиоцитов.

У крыс, получавших с кормом 5%-ную добавку цеолита, было зафиксировано значительное повышение содержания калия в просвете как тонкой (с -1094,5*108,7 до -398,7±33,6), так и дистального отдела толстой кишки (с -1539,5 ±173,7 до -790,9 ± 130,0 мкмоль/1 г с.м.). При этом использование орто-ванадата натрия на фоне цеолитной диеты практически не вызвало изменения содержания калия в просвете пищеварительной трубки по сравнению с результатами экспериментов без блокатора (рис. 6)

Анализ ионоосмотического состава плазмы крови воротной вены печени и нижней полой вены не выявил существенных отличий между контрольными и опытными животными. Кроме того, показано, что применение орто-ванадата натрия в качестве блокатора АТФаз эпителиоцитов кишечника практически не вызвало изменения содержания калия и воды в тканях крыс, употреблявших цеолит с кормом по сравнению с показателями контрольных животных.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что снижение уровня абсорбции калия в кишечнике экспериментальных крыс, видимо, происходит за счет ингибирования цеолитом активности АТФ-зависимых транспортных систем энтеро - и колоноцитов.

2.5.Влияние цеолита на транспорт калия в тонкой и толстой кишке крыс в условиях блокады оуабаин-чувствительной ]Ча+-независимой К* - АТФазы.

Целью следующего этапа работы явилось выяснение влияния цеолитной диеты на функционирование различных АТФаз эпителиальных клеток кишечника крыс. Для подавления активности апикальной Иа^-независимой К+ - АТФазы мы использовали оуабаин (2 ммоль). Было установлено, что применение указанного ингибитора значительно повышало содержание калия в перфузате тонкой кишки и ДОТК животных контрольной группы (рис. 7) по сравнению с результатами эксперимента без блокады ионных переносчиков. При этом в тонкой кишке количество К+увеличилось в 3,3 раза, в толстой - более чем в 5 раз.

Применение оуабаина в условиях цеолитной диеты вызывало уменьшение содержания калия в просвете пищеварительной трубки по сравнению с результатами эксперимента без блокаторов (рис.7). Причем, данный эффект выражен только в тонкой кишке, где количество К+ в перфузате снизилось с -398,7±33,6 до -622,7±59,7 мкмоль/1 г с.м. Это может свидетельствовать о значительном повышении интенсивности абсорбционного процесса, вероятно, за счет парацеллюлярного переноса ионов калия. В то же время в дистальном отделе толстой кишки содержание калия изменилось незначительно: с -790,9±130,0 до - 997,1±154,2 мкмоль/1 г с.м. Как и в предыдущих сериях экспериментов, цеолитная диета практически не повлияла на электролитный состав плазмы крови нижней полой вены и воротной вены печени, а также образцов следующих тканей: печени, скелетной мышцы бедра, тонкой и толстой кишки.

Рис.7. Влияние оуабаина на содержание калия в тонкой (А) и толстой (Б) кишке животных контрольной и экспериментальной групп (М±т).

Примечание, обозначения те же, что и на рис. 6.

Таким образом, полученные результаты могут служить доказательством подавления цеолитом функционирования оуабаин-чувствительной К+ -АТФазы, участвующей в абсорбции указанного катиона.

2.6.Влияние цеолитной диеты на транспорт К* в эпителиоцитах тонкой и толстой кишки при использовании омепразола в качестве ингибитора йГ -К+ - АТФазы. Помимо оуабаин-чувствительной калиевой АТФазы в апикальные мембраны кишечных эпителиоцитов встроена еще одна транспортная система, принимающая участие в абсорбции ионов калия - Н* -К+ - АТФаза (Tabuchi Y. et al., 1992; Del Castillo J. et al., 1994; Aizman R.I. et al., 1996; Calonge M. et al., 1997). Поэтому в следующей серии экспериментов (рис.8) с целью изучения влияния цеолита на работу данного насоса мы осуществляли его блокаду с помощью омепразола (0,4 ммоль).

Было установлено, что применение омепразола, так же как оуабаина в предыдущем эксперименте, вызывало значительное повышение содержания калия в перфузате контрольных животных по сравнению с соответствующими показателями в эксперименте без использования блокаторов (рис. 8). Так, в перфузате тонкой кишки содержание калия возросло с -1094,5 ±108,7 до -451,8±41,7, в дистальном отделе толстой кишки с - 1539,5 ±173,7 до -582,6±56,[ мкмоль/1 гс.м.

Употребление цеолита с пищей значительно повышало содержание калия в просвете как тонкой (в 2,8 раза), так и дистального отдела толстой кишки (в 2 раза) крыс, что свидетельствовало о подавлении абсорбции данного катиона. В то же время применение омепразола на фоне цеолитной диеты практически не вызвало изменений количества К+ (рис.8). Данный факт может свидетельствовать о том, что цеолит сам выступает в роли ингибитора Н* - К+ -

АТФазы эпителиальных клеток пищеварительной трубки, предваряя и нивелируя действие омепразола.

200

■1400

SI Серия без

блокаторов ■ Серия с омепразолом

Рис 8. Влияние омепразола на содержание калия в тонкой (А) и толстой (Б) кишке контрольных и экспериментальных животных (Mím).

Примечание: обозначения те же, что на рис. 6.

Как и в предыдущих экспериментах, в настоящей серии не было обнаружено достоверных отличий между животными сравниваемых групп по ионоосмотическим показателям плазмы крови воротной вены печени и нижней полой вены, а также по водно-электролитному составу образцов тканей.

2.7.0собенности транспорта ионов калия в кишечнике крыс при блокаде Na^K^Cr -переносчика бумеганидом. Известно, что в апикальных мембранах энтероцитов наряду с оуабаин-чувствительной К+ - АТФазой и омепразол-чувствительной Н* - К* - АТФазой имеется транспортный механизм, также принимающий участие в абсорбции калия - Na+-K+-2Cl" - котранспортер (Palfrey Н., Rao М., 1983; Powell D.W., 1987). В эпителиальных клетках ДОТК этот переносчик расположен базолатерально (Foster E.S. et al., 1983, 1984; Frizzell R. et al., 1983, 1984; Smith P., McCabe R., 1984; Binder H.J., Sandle G.I., 1987). Однако повлиять на работу указанного транспортного механизма в рамках перфузионного эксперимента, не вызвав изменений функционирования сосудистого русла, оказалось технически невозможно. Поэтому мы осуществляли блокаду Na+-K+-2C1" - котранспортера только в тонкой кишке крыс. С этой целью использовали буметанид (1 ммоль), который вводился в просвет выделенного участка пищеварительной трубки за 10 минут до перфузии их 1%-ным раствором хлорида калия.

При обработке экспериментального материала контрольных животных было установлено, что использование буметанида вызывает значительное повышение содержания калия в кишечнике по сравнению с контролем. Так, в мукозном растворе тонкой кишки содержание калия возросло в 2,1 раза (рис. 9).

Цеолитная диета оказывала на транспортные системы кишечных эпителиоцитов эффект, аналогичный действию буметанида, т.е. подавляла абсорбцию калия. Об этом свидетельствовало значительное повышение содержания катиона в перфузате тонкой кишки экспериментальных крыс. 200 ~

Я Серия без

блокаторов ■ Серия с буметанидом

Рис. 9. Влияние буметанида на содержание калия в тонкой кишке контрольных и экспериментальных животных (М±т).

Примечание: обозначения те же, что на рис, 6.

Однако применение буметанида на фоне использования цеолита в качестве добавки к пище вызывало в тонкой кишке достоверное снижение количества калия по сравнению с результатами серии экспериментов с пормальным функционированием транспортных систем (соответственно, -526,7±55,9 и — 378,7±33,6 мкмоль/1 г с.м.).

В настоящей серии не зафиксировано существенных ионоосмотических сдвигов плазмы крови воротной вены печени и нижней полой вены у контрольных и экспериментальных крыс. Цеолитная диета практически не повлияла и на водно-электролитный баланс тканевых депо.

Таким образом, можно заключить, что цеолит значительно подавляет функционирование апикальных К+ - абсорбирующих АТФ-зависимых транспортных систем эпителиальных клеток тонкой и дистального отдела толстой кишки. Это воздействие имеет местный характер, о чем свидетельствуют отсутствие ионоосмотических сдвигов в плазме крови системного кровотока и относительное постоянство водно-электролитного состава тканевых депо.

2.8.0собенности функционирования базолатеральной Ка^К^-АТФазы при использовании цеолита. Большое значение в поддержании внутриклеточного обмена имеет локализованная базолатерально Na+-K+ - АТФаза. Как известно, эта транспортная система играет ключевую роль в поступлении калия в клетку в обмен на ионы натрия. Она обеспечивает сохранение постоянства трансмембранного потенциала и принимает участие в секреции К+ в просвет ЖКТ (Silva Р. et al., 1973; Saton Т. et al., 1992; Kunzelmann К., Mall M., 2002).

24

Поэтому представлялось интересным выяснить, оказывает ли цеолит влияние на состояние этого фермента. С этой целью, используя метод гидролиза 32Р" АТФ, определяли активность данной АТФазы в эпителиоцитах тонкой и дистального отдела толстой кишки.

При обработке экспериментального материала были обнаружены следующие значения активности фермента кишечных эпителиоцитов у контрольных животных: в тонкой кишке - 0,36±0,05, в ДОТК - 0,24±0,04 мкмоль Р/мг белка* ч (рис. 10).

Анализ проб гомогената крыс, получавших цеолит с кормом, показал, что активность Ыа+-К+ - АТФазы энтеро - и колоноцитов в данной группе значительно превышала соответствующие показатели контрольных животных (рис.10). Так, в тонкой кишке активность переносчика составила 0,54±0,05, в дистальном сегменте толстой кишки - 0,36±0,06 мкмоль Р/мг белка*ч (рис. 10). Обнаруженное повышение активности Ыа+-К+-АТФазы эпителиоцитов экспериментальных крыс, вероятно, можно объяснить стимуляцией цеолитом работы ионных насосов.

Рис. 10. Влияние природных цеолитов на активность N0*-К*-АТФазы эпителиоцитов тонкой (А) и толстой (Б) кишки (М±т).

Примечание: * - достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

Таким образом, на основе полученных результатов можно заключить, что цеолитная диета подавляет абсорбцию калия за счет ингибирования деятельности апикальных ионных насосов эпителиоцитов кишечника и стимулирует секрецию указанного катиона благодаря активации базолатеральной Ыа+-К+-АТФазы.

3 .ИЗУЧЕНИЕ ИОНООБМЕННЫХ СВОЙСТВ ЦЕОЛИТА ШИВЫРТУЙСКОГО МЕСТОРОЖДЕНИЯ В УСЛОВИЯХ IN VIVO И IN VITRO

3.1.Взаимодействие цеолита Шивыртуйского месторождения с различными растворами в условиях in vitro. Поскольку природные цеолиты имеют полиэлементный состав, то для более глубокого понимания биохимических механизмов действия этих природных минералов на организм было необходимо изучить их сорбционные и ионообменные свойства. Данную серию экспериментов мы начали с изучения изменения концентрации натрия и калия в дистиллированной воде при добавлении 5% (по массе) цеолита.

Как показано на рисунке 11, концентрация натрия и калия в дистиллированной воде постепенно возрастала (натрия - до 4 ммоль/л; калия -до 2,5 ммоль/л). Максимальные концентрации исследуемых элементов были отмечены через 6 часов после начала эксперимента. Дальнейшее инкубирование (24 и 48 часов) не приводило к изменению концентрации натрия и калия в растворе. Аналогичный эксперимент, проведенный с раствором глюкозы (70 мг/дкл), показал, что по сравнению с дистиллированной водой существенных отличий в количестве и динамике выходящих из цеолитного каркаса ионов не отмечалось.

Таким образом, природные цеолиты обладают способностью отдавать ионы щелочных металлов в растворы с низким содержанием электролитов.

Рис 11 .Изменение концентрации ионов натрия и калия в дистиллированной воде при добавлении 5% (по массе) цеолита (п = 18)

Примечание ■ * - достоверные отличия по сравнению с исходным раствором.

Поскольку при использовании цеолита в качестве пищевой добавки цеолитный каркас (и его содержимое) взаимодействует с пищеварительными соками, содержащими различные ионы, то на следующем этапе исследовалась динамика выхода натрия и калия в растворы, с концентрацией этих элементов, близкой к физиологической в содержимом кишечника (рис.12).

Концентрация натрия «■ Концентрация калия!

' и.э о

—. , , То *

50 60 120 300

Исх. 10 20 30 40 50 60 Р-Р

Время, мин

г

—■—Концентрация натрия - • --Концентрация калия

80 -

- 4

о 1 10 -

70 | *-$-1-^

* * * * _*

I.....-- I - ■

-1--1 1 3,5 | _

о

Исх. р-р 10 20 30 40 50 60 120 Время, мин

Рис. 12. Изменение концентрации ионов натрия и калия в растворе МаС1 (68 ммоль/л) при добавлении в раствор 5% (по массе) цеолита (п = 18) Примечание: обозначения те же, что на рис. 11.

В растворе ИаС1 (рис.12) максимальная концентрация калия отмечалась уже через 10 минут после начала эксперимента и существенно не изменялась до конца наблюдения. Концентрация натрия в растворе не изменялась.

В растворе КС1 (рис.13), концентрация калия снижалась, а концентрация натрия увеличивалась, причем содержание ионов в растворах стабилизировалось к 60-й минуте эксперимента.

Рис. 13. Изменение концентрации ионов натрия и калия в растворе КС1 (10 ммоль/л) при добавлении в раствор 5% (по массе) цеолита (п = 18) Примечание: обозначения те же, что на рис. 11.

Добавление цеолита в растворы глюкозы (рис.14), креатинина и мочевины снижало концентрацию данных веществ в растворах. В отличие от предыдущих экспериментов, где основные изменения концентрации исследуемых элементов происходили в течение 10-60 минут, в данном эксперименте снижение

Концентрация натрия

| -- »---Концентрация калия

калия

концентрации исследуемых веществ продолжалось в течение всего периода наблюдения.

' Концентрация глюкозы в

А-воде

I 90 л 1 85-

Исх. р- 10 20 30 40 50 60 120 300 Р

Время, мин

Рис. 14. Изменение содержания глюкозы в дистиллированной воде при добавлении 5% (по массе) цеолита (п = 18) Примечание: обозначения те же, что и на рис. 11.

Таким образом, анализ физико-химических свойств шивыртуина (препарат «Бицеол») показал, что в дистиллированной воде происходит отдача цеолитом избытка щелочных металлов (Ка+ и К4) в водную фазу, куда они поступают по градиенту концентрации. В растворе ИаС! хорошо проявляются ионообменные свойства цеолита. В данном случае происходит замена Ыа+ на К+ , концен грация которого в растворе повышается, при этом заметного снижения содержания Ка'" в растворе не наблюдалось, т.к. концентрация его была в 40 раз выше, чем К4. В растворе КС1 также проявлялись ионообменные свойства цеолита. В данном случае происходила замена на К+, при этом

концентрация последнего снижалась, а соответственно, возрастала. В

отличие от предыдущего случая здесь выявлен перекрест кривых, т.к. концентрации обоих ионов в растворе оказались сопоставимыми. Наконец, четко обнаружен молекулярно - ситовый эффект шивыртуина по отношению к органическим веществам не ионной природы (глюкоза, креатинин, мочевина). Их поглощение связано с распределением во внутреннем объеме цеолита, куда они проникали через входные окна кристаллической решетки. Эти свойства цеолита чрезвычайно важны для понимания биохимических механизмов их действия в организме человека и животных.

3.2.Влияние Шивыртуина на макро- и микроэлементный состав биологических жидкостей и тканей крыс. Для оценки степени влияния цеолита на минеральный обмен организма крыс мы сопоставили количество макро- и микроэлементов, вносимых цеолитом, с величинами их поступления в организм с водой и пищей (табл.7).

Таблица 7

Суточное поступление минеральных веществ в организм контрольных и __экспериментальных животных (п = 12)_

Содержание макро- и микроэлементов

Эле- Корм без ПЦ Вода Корм + вода Корм + вода+ ПЦ

мент (мкг/сутки) (мкг/сутки) мкг/сутки мкг/сутки

(контроль) (опыт)

А1 3988,0±102,0 0,210,002 3988,21 102,0 35696,6+1972,8 *

As 6,0±0,6 0,00310,00003 6,010,6 68,712,0 ♦

Be 3,210,2 0,0002+0,000002 3,210,2 4,810,3 *

Са 229502,0±2796,0 321,713,2 229823,712796,0 248975,413131,0

Cd 1,8+0,08 0,000110,000001 1,8+0,08 2,010,08

Со 18,0±3,6 0,0000210,0000002 18,013,6 22,013,7

Сг 29,813,6 0,000910,00001 29,813,6 31,713,7

Си 282,4±б,4 0,0410,0004 282,416,4 290,716,6

Fe 40070,0±531,0 57,210,6 40127,21531,0 57871,011799,4 *

Hg 0,1+0,02 0,0003+0,000003 0,110,02 0,110,02

К 165024,016750,0 22,1+0,2 165046,116750,0 180663,017947,0

Li 9,011,0 0,0410,0004 9,011,0 18,3+1,7*

Mg 56036,0+1766,0 82,4+0,8 56118,411766,0 60066,3+1938,5

Mn 3366,0+178,0 0,6Ю,006 3366,61178,0 6710,41226,3 *

Na 25668,012322,0 92,210,9 25760,212322,0 33842,812524,1

Ni 102,6±22,6 0,0210,0002 102,6+22,6 109,2122,8

P 143038,012134,0 0,2+0,002 143038,212134,0 143691,5+2188,6

Pb 6,010,6 0,00005+0,000001 6,010,6 36,311,2*

Se 4,1+0,6 0,00610,00006 4,110,6 4,2М,6

Si 12658,01216,0 13,110,1 12671,11216,0 13882,81291,9

Sn 1,410,2 0,0000910,000001 1,4Ю,2 1,510,2

Ti 842,0175,0 0,0210,0002 842,0175,0 852,9175,0

V 12,611,2 0,000210,000002 12,611,2 21,111,7 *

Zn 2086,01124,0 0,0510,0005 2086,01124,0 2166,71129,6

Примечание: * - достоверные отличия показателей животных, потреблявших цеолит, по сравнению с контрольными.

Как видно, основная часть минеральных веществ поступала в организм с пищей: доля, привносимая с водой, незначительна для абсолютного большинства макро- и микроэлементов. Анализ поступления минеральных веществ у контрольных и опытных животных показал, что из 24 проанализированных элементов содержание лишь 8 изменялось более чем на 10 % за счет цеолита. Наиболее существенное увеличение содержания в суточном рационе отмечено для Mn, Al, Be, Pb, Li, As, Fe, V. Таким образом, несмотря на полиэлементный состав цеолит Шивыртуйского месторождения содержал лишь 8 элементов в количествах более значительных, чем в пище и воде. Поэтому в дальнейшем мы проанализировали изменение макро- и микроэлементного состава желудочного сока (in vitro) при 2 - часовой инкубации в нем 5%-ной навески цеолита. Полученные результаты представлены в таблице 8. Как видно, в результате взаимодействия с цеолитом первоначальный состав желудочного сока значительно изменился. Обращает на себя внимание тот факт, что содержание минеральных компонентов в

желудочном соке менялось в разной степени и в некоторых случаях разнонаправленно.

Таблица 8

Изменение содержания минеральных элементов в желудочном соке под

Элемент Содержание элементов в желудочном соке (мкг/мл)

без цеолита с деолитом

А1 9,1 ±0,2 23,7±0,5 *

Ав 0,014±0,0003 0,017±0,0008 *

Ве 0,001+0,0001 0,021 ±0,0008 *

Ре 4,1 ±0,07 3,9±0,2

и 0,1+0,003 0,2±0,008

Мп 0,2+0,005 1,2±0,03 *

РЬ 0,2±0.003 0,04±0,004 *

Примечание * - достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

По степени увеличения в желудочном соке концентрации изучаемых элементов их можно условно разбить на 3 группы: а) с приростом концентрации более чем в 5 раз - Ве, Мл; б) с приростом концентрации от 2 до 5 раз - А1, Ы; в) с приростом концентрации до 2 раз — Аб. Интересно, что при этом концентрация РЬ в желудочном соке снижалась. Таким образом, состав желудочного сока при контакте с цеолитом претерпевает значительные изменения, что, вероятно, является результатом ионообменных реакций на цеолитном каркасе и, возможно, следствием растворения в желудочном соке различных компонентов цеолита и цеолитсодержащей породы.

В связи с этим было изучено влияние цеолита, используемого в качестве пищевой добавки, на содержание данных элементов в крови и некоторых тканях (табл.9).

Таблица 9

Влияние цеолита на содержание микро- и макроэлементов в плазме

крови и тканях(п = 12)

Тонкая кишка Печень Плазма крови

Эле- (мкг/г сух. ткани) (мкг/г сух. ткани) (мкг/мл)

мент Группы животных

контроль опыт контроль опыт контроль опыт

А1 2,1±0,3 2,5±0,5 1,5±0,2 1,7±0,2 0,0710,01 0,13+0,03*

Ав 0,0410,003 0,05±0,005 0,1±0,01 0,2±0,02* 0,018±0,0008 0,03+0,005*

Ве 0,00210,0003 0,00210,0003 0,002+0,0005 0,002+0,0003 0,001+0,000 0,001±0 000

Ре П6,6±7,3 215,б±22,9 * 213,8+13,5 235,5112,8 5,5±0,9 6,7±1,5

и 0,03±0,005 0,01 ±0,002 0,02+0,004 0,02±0,007 0,00410,0002 0,007±0,0005

Мп 3,б±0,4 4,9+0,1 * 4,1+0,2 4,3+0,1 0,06+0,01 0,08±0,03

РЬ 0,07+0,02 0,04±0,01 0,04+0,002 0,02+0,002 0,03±0,008 0,04±0,02

Примечание• *- достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

Исследуя макро- и микроэлементный состав тонкой кишки, мы установили, что в условиях цеолитной диеты в стенке тонкой кишки увеличивалось содержание Ре и Мп. В печени мы зафиксировали лишь незначительное повышение содержания Бе и Аб. Макро- и микроэлементный состав плазмы крови оставался практически неизменным, за исключением небольшого повышения содержания А1, Аэ, 1л. Эти данные позволяют заключить, что в условиях цеолитной диеты не происходило существенного изменения макро- и микроэлементного состава внутренней среды организма. На первый взгляд, это достаточно странно, поскольку у экспериментальных животных содержание некоторых элементов в суточном рационе было в десятки раз выше, чем у контрольных животных. По-видимому, это связано с тем, что многие элементы (тяжелые металлы) связываются с цеолитом необратимо. В этих условиях представляло интерес исследование экскреции данных элементов с калом и мочой Было обнаружено значительное увеличение выведения с фекалиями А1 и Аз, экскреция Ре, наоборот, несколько снижалась (табл.10).

Таблица 10

Влияние цеолита на экскрецию микро- и макроэлементов с калом и мочой .___(" = 12)____

Элемент Экскреция с калом (мкг/100г/сутки) Экскреция с мочой (мкг/ЮОг/сутки)

контроль ОПЫТ контроль ОПЫТ

А1 528,1±44,0 803,6±103,5 * 0,3±0,04 0,4±0,1

Аэ 0,7+0,03 6,0±1,2 * 0,3±±0,03 0,4±0,1

Ве 0,07±0,01 0,1±0,01 0,004±0,001 0,003±0,0003

Ре 1069,6184,5 806,7±156,4 5,9+2,8 2,5+0,7

У 1,1+0,09 1,2±0,1 0,3±0,03 0,3+0,08

Мп 0,3±0,03 0Д±0,03 0,1 ±0,02 0,2±0,08

РЬ 7,5±2,9 5,1±0,7 0,2+0,09 0,1±0,02

Примечание: *- достоверные отличия показателей экспериментальных животных по сравнению с контрольными.

Выведение других элементов у контрольных и экспериментальных животных не различалось. Экскреция элементов с мочой у животных, получавших цеолит, существенно не изменялась, за исключением снижения выведения Бе.

Таким образом, цеолит Шивыртуйского месторождения, используемый в качестве 5%-ной пищевой добавки, существенно увеличивает поступление в желудочно-кишечный тракт Мп, А1, Ве, РЬ, 1Л, Аб, Бе и V. Однако, поскольку основная часть минеральных веществ, в избытке поступающих с цеолитом в ЖКТ, находится в связанной форме, это препятствует их абсорбции в кишечнике, благодаря чему биоэлементный состав внутренней среды организма практически не изменялся.

В дальнейшем нас интересовал вопрос, в какой степени метаболические изменения в организме могут быть связаны со структурными.

5.ВЛШШИЕ ЦЕОЛИТА НА СТРУКТУРУ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ КРЫС 5.1 .Структурная организация эпителиоцитов кишечника крыс, получавших рацион с добавлением цеолита. При исследовании структурной организации эпителиальной выстилки слизистой оболочки тонкой кишки крыс, получавших с рационом цеолитовую добавку, было обнаружено, что энтероциты отличались возрастанием на 26% высоты микроворсинок, что связано с некоторой гипертрофией энтероцитов (табл. 11).

Объемная плотность гранулярного эндоплазматического ретикулума возрастала на 45%. Численная плотность прикрепленных рибосом соответствовала уровню в контроле, а численная плотность свободных полисомальных рибосом снижалась на 29% (табл.11).

Таблица 11

Исследованные Стандартный Стандартный

параметры рацион рацион+цеолит

ГЭР (Уу) 17,5±1,8 25,5±4,4*

Лизосомы (Уу) 1,6±0,1 0,6±0,1

Лизосомы (Ыу) 1,6±0,1 0,8±0,4

Рибосомы свободные 63,3±5,7 44,9±7,4*

полисомальные (Ыу)

Микроворсинки (мкм) 1,7±0,1 2,2±0,1*

Примечание: Уу - объемная плотность структур (% от объема цитоплазмы); - численная плотность структур (число в 1 мкм3 объема цитоплазмы). Бу — поверхностная плотность структур; * - обозначены величины, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей у крыс, получавших стандартный рацион.

При исследовании структурной организации эпителиальной выстилки слизистой оболочки толстой кишки крыс, получавших рацион с добавлением цеолита, установлено, что объемная плотность комплекса Гольджи была ниже значений в контроле на 64% (табл.12). Объемные и численные плотности митохондрий не изменялись, а концентрация крист в митохондриях была меньше на 66% соответствующих значений в контроле.

Таблица 12

Ультраструктура колоноцитов толстой кишки крыс (М±т)

Параметры Стандартный рацион Стандартный рацион+ цеолит

Митохондрии (Уу) 20,4±3,1 12,1+1,3

Митохондрии 8у внутренняя мембрана Яу наружная мембрана 3,9±0,5 1,3±0,9*

Лизосомы (Уу) 1,4±0,1 0,9±0,1

Рибосомы прикрепленные (Иу) 30,9+9,0 17,2+1,9*

Комплекс Гольджи (У у) 15,0±4,5 5,4±0,2*

Примечание: обозначения, аналогичные табл. 11.

32

Объемная плотность гранулярного эндоплазматического ретикулума соответствовала контрольному уровню, а численная плотность прикрепленных рибосом была снижена на 45% .

Отмеченные структурные признаки косвенно могут свидетельствовать о снижении обменных процессов в колоноцитах и, возможно, процессов обратного всасывания, что может быть благоприятным фактором, например, при развитии дисбактериозов и их лечении цеолитами.

5.2.Структурная организация нефрона при использовании цеолита в качестве пищевой добавки. При добавлении в рацион животных цеолита не отмечали достоверных структурных изменений в толщине базальной мембраны почечного фильтра (табл.13), однако количество цитоподий подоцитов увеличилось на 18%. Цитоподии в данном случае имели более короткие по протяженности контакты с базальной мембраной.

Таблица 13

Исследованные параметры Контроль Цеолит

Количество цитоподий на 10 мкм 23,5+1,3 28,4+1,4*

Толщина базальной мембраны (мкм) 0,28+0,03 0,29+0,05

Примечание: * - обозначены величины, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей у крыс контрольной группы.

При исследовании ультраструктурной организации эпителиоцитов проксимального, дистального отдела нефрона и эпителиоцитов собирательных трубок не выявлено достоверных структурных изменений, за исключением увеличения численной плотности митохондрий в эпителиоцитах дистального отдела нефрона (контроль-13,5±1,4; цеолит-24,6±2,9), что рассматривается нами как благоприятный момент в механизме действия цеолита.

5.3.Морфологические особенности эндокринных желез крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки. При исследовании структурной организации фолликулярных клеток щитовидной железы крыс, получавших с рационом цеолитовую добавку, было установлено, что цеолит не вызывал достоверных различий в ультраструктурной организации клеток. Однако морфометрические параметры, отражающие состояние белок-синтетического аппарата фолликулярных клеток, свидетельствовали об их повышенной функциональной активности. Имели место тенденции к возрастанию объемной плотности гранулярного эндоплазматического ретикулума (контроль-16,4±3,5; цеолит-20,0±2,4) и численной плотности прикрепленных рибосом (контроль-35,3±4,6; цеолит-43,1±6,1). О повышенной функции фолликулярных клеток свидетельствовало и значительное расширение мембран гранулярного эндоплазматического ретикулума, где происходят не только синтетические, но и транспортные процессы.

Следовательно, использование в составе рациона животных цеолита способствовало развитию в фолликулярных клетках щитовидной железы структурных признаков, свидетельствующих > ^вёР^ЩШй/й^^КПИРнальной

библиотека

СПисрСург 08 ~ ]

33

|>к

активности органа, что согласуется с увеличением продукции тиреоидных гормонов, и повышением их концентрации в крови.

Детальное изучение ультраструктуры эндокриноцитов клубочковой, пучковой и сетчатой зон коры надпочечников не выявило достоверных различий у экспериментальных крыс по сравнению с животными контрольной группы. В мозговом веществе надпочечников у животных, получавших с рационом цеолит, отмечали возрастание на 66% численной плотности свободных полисомальных рибосом в цитоплазме эпинефроцитов. На 63% увеличивалась объемная плотность мембран гранулярного эндоплазматического ретикулума в цитоплазме норэпинефроцитов. Других достоверных различий в структуре эндокриноцитов мозгового вещества надпочечника, по сравнению с животными контрольной группы, не наблюдали.

6.ГОМ ЕОСТАТИЧ ЕС КИЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕОЛИТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ПАТОЛОГИИ У КРЫС. бЛ.Влиянне цеолита на функции почек при острой почечной недостаточности. Как видно из таблицы 14, в плазме крови крыс 2-й (ОПН) и 3-й групп (ОПН+цеолит) после инъекции глицерина наблюдалось значительное повышение концентрации мочевины и креатинина, а также тенденция к гиперкалиемии по сравнению с животными 1-й - контрольной группы, что совпадает с литературными данными (Shustin L. et al., 1998; Михайлова H.H. и др., 2001) и может свидетельствовать о наличии ОПН. Однако после трехдневного приема цеолита с кормом у животных 3-й группы было зафиксировано достоверное снижение уровня калия, креатинина и мочевины по сравнению с животными 2-й группы, не употреблявших цеолит. Это обусловлено тем, что цеолит, как мы уже видели, сам способен связывать и выводить мочевину и креатинин из организма и таким образом снижать функциональную нагрузку на почки.

Таблица 14

Ионоосмотические показатели плазмы крови у крыс с острой _ _почечной недостаточностью (М±т)__

Группа животных Рщ Рк, Posm, мосм/л Pcreat, Purea,

ммоль/л ммоль/л

1-я(контроль) 148,8±0,8 3,4±0,2 293,8±3,9 0,2±0,01 6,5±0,7

2-я (ОПН) 146,8±3,8 4,1±0,3" 304,3±9,7 Ü,63±0,2' 53,8±10,8"

3-я (ОПН +цеолит) 136,3±4,0" | 3,1±0,2Д 299,0±7,9 0,3±0,08 д 18,3±4,9'л

Примечание: - достоверные отличия по сравнению с контролем;

л - достоверные отличия между экспериментальными группами.

Это возможно в связи с тем, что часть метаболитов из крови попадает в желудочно-кишечный тракт, но затем всасывается в толстой кишке, а энтеросорбция за счет цеолитов значительно уменьшает объем их обратного всасывания.

Анализ фоновых проб мочи позволил выявить наличие полиурической реакции у крыс 2-й группы, несмотря на существенное снижение СКФ. Полученная реакция была обусловлена уменьшением относительной

реабсорбции жидкости (табл. 15). У крыс 3-й группы после трехдневного приема цеолитов был отмечен лишь пониженный уровень относительной реабсорбции жидкости по сравнению с контролем, а показатели диуреза и СКФ были близки к нормальным значениям и не отличались от аналогичных параметров в 1-й группе.

Таблица 15

Функция почек крыс на фоне спонтанного мочеотделения и после водной __нагрузки (М±т)___

Показатель 1гр. (контроль) 2 гр. (ОПН) 3 гр. (ОПН +цеолиг)

Фон Ср. за 3 ч Фон Ср. за 3 ч Фон Ср. за 3 "

У,мл/100г*ч 0,2±0,02 1,6±0,3 0,3±0,1* 0,7±0,3 * 0,2±0,1 0,6±0,3*

СКФ,мл/100г*ч 17,7±2,9 20,3±3,1 6,8±1,0" 12,7±2,2' 15,0±5,8 14,9±5,3

Яшо, % 99,2±0,1 91,7±1,1 95,6±0,8* 92,3±2.0 97,2±0,9 * 95,2±1,3"

С^Ш, Мл/100г*Ч 0,8±0,1 0,6±0,1 0,5±0,1 0,5±0,1 0,4±0,04" 0,4±0,2

С[120» мл/100г*ч -0,7±0,1 1,0*0,4 -0,3±0,05" 0,2±0,1' -0,2±0,1' 0,4±0,1

мкмоль/100г+ч 21,3± 8,5 21,5±4,4 10,5±4,4* 7,2±1,9* 12,0±3,Г 8,5±3,2*

ик*у, мкмоль/100г*ч 33,2±4,3 16,2±2,1 25,9±4,6 18,2±3,5 15,6±4,2* 5,8±1,б"л

ЕРц., % 0,9±0,3 1,0±0,3 0,5±0,2* 0,4±0,Г 0,7±0,2' 0,3±0,Г

ЕКк, % 61,9±16,1 26,2±6,0 99,2±19,2* 45,6±7,7" 42,1±12,4"л 21,2±5,8Д

Примечание: обозначения те же, что и в табл. 14.

Анализ фоновых показателей ионоуретической функции почек крыс позволил выявить достоверное снижение экскреции ионов натрия и калия почками животных 2-й и 3-й групп по сравнешпо с контролем (табл. 15). Наряду с этим у животных 2-й и 3-й групп наблюдались снижение уровня осмотического очищения плазмы и повышение экскреции осмотически свободной воды по сравнению с контролем, что является свидетельством полиурии, развивающейся при патологии.

Поскольку более информативной характеристикой функционального состояния почек является их реакция на пероральное введение водно-солевых нагрузок (Айзман Р.И., Великанова Л.К., 1980), представлялось важным оценить изменения почечного ответа на введение 5%-ной водной нагрузки. Отмечено, что после введения водной нагрузки уровень диуреза у животных 2-й и 3-й групп был в 2 - 2,5 раза ниже контрольного уровня (табл. 15), что связано со снижением СКФ и повышением относительной реабсорбции жидкости, соответственно.

Экскреция натрия и калия почками животных с ОПН была существенно ниже по сравнению с контролем, причем экскреция калия у животных 3-й группы была ниже аналогичных показателей как в первой, так и во второй группе. Возможно, что полученные изменения ионоуретической функции как до, так и после водной нафузки связаны с повышением реабсорбции ионов канальцами нефрона, доказательством чему могут являться соответствующие изменения их экскретируемых фракций. Нельзя исключить связывание калия цеолитом в ЖКТ (Паничев А.М., 1989), и/или уменьшение его абсорбции, что

привело к «разгрузке» почек, которая особенно важна при недостаточности их функций.

Исходя из изложенного выше, можно заключить, что цеолит в условиях острой почечной недостаточности способствуют нормализации иоиоосмотических показателей плазмы крови и улучшает функциональное состояние почек, особенно уровень фильтрационно - реабсорбционных процессов.

6.2.Влиянис цеолита на морфологические особенности почек крыс при острой почечной недостаточности. Результаты гистохимического исследования показали, что в образцах контрольной группы кислые ГАГ выявлялись в матриксе клубочков, цитоплазме эндотелия и канальцевом эпителии. Выраженная реакция с альциановой синью наблюдалась вокруг прямых, извитых канальцев и в периваскулярном, периканальцевом пространстве. Эпителий собирательных трубок также обнаруживал альцианпозитивную реакцию.

На фоне острой почечной недостаточности во всех структурах обнаруживалась бледная альцианпозитивная реакция. После приема цеолита отмечалось усиление общей реакции с альциановым синим, восстанавливалась окраска в цитоплазме эпителия прямых канальцев, в матриксе и клетках некоторых клубочков. В этих же клубочках позитивную реакцию с альциановым синим обнаруживал эндотелий капилляров и периканальцевое пространство.

Результаты исследования на присутствие кислой фосфатазы позволили выявить ее редкие гранулы в структурах почек животных контрольной группы. На фоне острой почечной недостаточности во всех структурах почки количество гранул резко возрастало вплоть до заполнения ими всех клеток. После приема цеолита с пищей было отмечено значительное уменьшение количества гранул кислой фосфатазы в клетках почек, что указывает на стабилизацию лизосомальных мембран.

В образцах почек крыс контрольной группы гранулы щелочной фосфатазы выявлялись в клубочковом эпителии и в эндотелии сосудов в виде мелких гранулярных включений. В каждой клетке находилось не менее 70 гранул.

В клетках почек животных с ОПН были выявлены единичные гранулы щелочной фосфатазы (3-4 в поле зрения). Поскольку щелочная фосфатаза является ферментом трансмембранного переноса, то полученные данные могут свидетельствовать о нарушении проницаемости канальцевого эпителия. На фоне цеолитной диеты в эпителии канальцев и перикапиллярном пространстве было отмечено увеличение количества гранул щелочной фосфатазы, что рассматривается нами как положительное явление.

Таким образом, гистохимические данные свидетельствуют о том, что на фоне приема цеолита происходило некоторое улучшение биохимических показателей почек, выражающееся в нарастании реакции на гиалуроновую кислоту в матриксе клубочков, в клетках эндотелия, эпителия канальцев и периканальцевом пространстве, а также снижении реакции на кислую

фосфатазу (фермент лизиса) и увеличении числа гранулярных структур щелочной фосфатазы.

б.З.Влияние цеолита на содержание сахара в крови и моче крыс с аллоксановой моделью диабета. Для оценки влияния цеолита, используемого в качестве пищевой добавки, на биохимические показатели крови при сахарном диабете у крыс изучалось содержание глюкозы в динамике после введения аллоксана (табл. 16)

Таблица 16

Влияние цеолита на содержание сахара в крови крыс с аллоксановым

диабетом (М±т)

Группа животных До приема цеолита После приема цеолита

Через 3 суток после инъекции аллоксана Через 5 суток после инъекции аллоксана 5-е сут. 8-е сут. 11-е сут. 15-е сут.

1 -я (контроль) 75,0 ±18,8 60 ±0,02 90,0 ±25,0 87,5 ±21,9 90,0 ±37,5 95,0 ±12,5

2-я (аллоксан + ст. корм) 334,4 ±59,0* 220,0 ±34,3* 152,0 ±29,4 266,4 ±38* 154,3 +16,9* 339,2 ±33,1*

3-я (аллоксан +цеол.) 319,4 ±48,4* 221,9 ±37,3* 173,8 ±36,6 195,0 ±22* 106,9 ±4,44 223,8 ±20,5*л

Примечание: * - достоверные отличия от контроля;

Д - достоверные отличия между 2 и 3 экспериментальными группами.

Как видно, после инъекции аллоксана содержание сахара в крови животных 2-й и 3-й групп было достоверно выше, чем в контроле. При этом животные экспериментальных групп выглядели вялыми, потребляли большое количество воды.

На 5-е сутки после приема цеолига различий в содержании сахара в крови животных 2-й и 3-й групп не было обнаружено, на 8-е сутки наблюдалась тенденция к понижению, а на 11-е и 15-е сутки цеолитовой диеты уровень сахара в крови крыс 3-й группы был достоверно ниже по сравнению с аналогичными показателями 2-й группы. Следовательно, в условиях цеолитовой диеты происходит более быстрая нормализация сахара в крови крыс.

Параллельно в моче животных 2-й и 3-й экспериментальных групп на 5-е сутки после инъекции аллоксана повышалось содержание сахара по сравнению с контролем На протяжении всего периода приема цеолита наблюдалась четкая тенденция к снижению содержания сахара в моче крыс 3-й группы, по сравнению со 2-й (табл. 17).

Эти факты хорошо согласуются с аналогичным снижением содержания сахара в крови и подтверждают мысль о позитивном влиянии цеолита на течение сахарного диабета.

Таблица 17

Влияние цеолита на содержание сахара в моче крыс с аллоксановым

Группа животных До приема цеолита После приема цеолита

Через 5 суток после инъекции аллоксана 5-е сут 8-е сут. 11-е сут. 15-е сут.

1-я (контроль) 595,0 ±206,3 650 ±0,01 800,0 ±375,0 491,0 ±61,3 1400 ± 125,0

2-я (аллоксан + ст. корм) 11610,0 ±2538,5* 3100 ±566,4* 6850,0 ±1370,* 3330,0 ±783,2* 9083,3 ±1693,5*

3-я (аллоксан + цеолит) 9531,4 ±1857,3* 4706,3 ±888,2* 4587,5 ±869,6* 1828,6 ±150,1*А 6385,7 +1062,9*А

Примечание: обозначения те же, что и в табл. 16.

6.4.Влияние цеолита на содержание гормонов в крови крыс с аллоксановой моделью сахарного диабета. Поскольку аллоксановая модель сахарного диабета характеризуется нарушением функции р-клеток островков Лангерганса, отвечающих за выработку инсулина, было важно проследить изменение концентрации гормона у исследуемых животных. Анализ результатов исследования влияния цеолита на содержание гормонов в крови крыс с аллоксановым диабетом показал, что содержание инсулина в крови животных 3-й группы не отличалось от контрольных показателей, что указывает на терапевтический эффект цеолита (табл. 18). Во 2-й группе животных концентрация инсулина была достоверно ниже по сравнению с показателями контрольной группы.

Таблица 18

Влияние неолита на содержание инсулина в крови крыс с аллоксановым

Группа животных Содержание инсулина, мЕ/мл

Контроль 2,9±0,4

Аллоксан+ст.корм 1,8±0,2*

Аллоксан+цеолит 3,6±1,0

Примечание: * - достоверные отличия от контроля.

6.5.Структурная организация инсулоцитов поджелудочной железы крыс в условиях аллоксанового диабета и использования в рационе цеолита.

При исследовании ультраструктуры инсулоцитов поджелудочной железы крыс с аллоксановым диабетом отмечалось снижение на 72% объемной плотности митохондрий. Объемная плотность гранулярного ретикулума снижалась на 56%. В клетках отмечалось уменьшение на 64% объемной плотности гранул инсулина. Численная плотность прикрепленных рибосом снижалась на 57%, свободных полисомальных рибосом - на 36%, а суммарная численная плотность рибосом в клетке - на 44% (табл. 19).

Следовательно, в условиях аллоксанового диабета происходила гибель части инсулоцитов. на месте некроза клеток образовывались скопления коллагеновых волокон.

Таблица 19

Структурная организация инсулоцитов поджелудочной железы крыс

Параметры Контроль Аллоксановый диабет Аллоксановый диабет + цеолит

Митохондрии (V V) 8,3±2,2 2,3±0,6* 6,5±2,6

ГЭР (Уу) 5,9±0,6 2,6+0,7* б,7±3,3

Лизосомы (Уу) 0,8±0,2 0,9±0,2 1,о±од

Рибосомы прикрепленные (Ку) 27,7±3,1 12,0±1,9* 27,1±7,0

Рибосомы свободные полисомальные (Ку) 42,8±4,3 27,8+7,3* 37,5+14,5

Суммарные рибосомы 0Чу) 70,5±5,2 39,8+7,2* 64,б±13,8

Комплекс Гольджи (V у) 6,li3.fi 6,4±3,3 7,1+2,1

Гранулы инсулина(Уу) 12,2±1,3 4,4+2,4* 6,9+2,3*

Примечания: Уу - объемная плотность структур (% от объема цитоплазмы);

- численная плотность структур (число в 1 мкм3 объема цитоплазмы); * - величины, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей у крыс контрольной группы.

В оставшихся инсулоцитах отмечали мозаичность в структурной организации: в одних клетках отсутствовали гранулы секрета, была снижена белок-синтетическая и энергетическая функции клеток, в другой части клеток отмечалось небольшое количество секреторных гранул.

У животных, которым на фоне аллоксанового диабета давали с рационом цеолит, значительно возрастала (по сравнению со 2-й группой) объемная плотность гранул инсулина, митохондрий, гранулярного эндоплазматического ретикулума. Численная плотность суммарных рибосом была в 1,6 раза выше по сравнению с показателями больных животных.

Следовательно, использование на фоне аллоксанового диабета цеолита оказывало стимулирующий эффект на процессы регенерации эндокринного аппарата поджелудочной железы. При этом происходило восстановление клеточного состава островков и внутриклеточная репарация инсулоцитов. Кроме того, концентрация цитоплазматических органоидов восстанавливалась до контрольных значений. Полученные результаты говорят о том, что под влиянием цеолита происходит восстановление не только структуры, но и функции островковых клеток.

б.б.Структурная организация нефрона при использовании цеолита в условиях аллоксанового диабета. В условиях аллоксанового диабета уменьшалось количество цитоподий на 40% за счет их слияния. Возрастала на 83% толщина базальной мембраны, при этом снижалась ее электронная плотность (табл. 20).

Таблица 20

Структура почечного фильтра нефрона (М±т)_

Параметр Контроль Аллоксановый диабет Аллоксан + цеолит

Количество цитоподий на 10 мкм 23,9±2,0 14,4±2,8* 18,2±2,5

Толщина базальной мембраны (мкм) 0,3+0,07 0,6±0,1* 0,5±0,2

Примечание- * - обозначены величины, достоверно отличающиеся от соответствующих показателей у крыс контрольной группы.

При добавлении цеолита в меньшей степени была выражена отечность подоцитов и базальной мембраны. В подоцитах в большем количестве, чем при аллоксановом диабете без лечения, отмечали все цитоплазматические органоиды. Количество цитоподий увеличивалось в 1,3 раза по сравнению с соответствующим показателем у нелечепных животных.

Ультраструктурная организация эпителиоцитов проксимального отдела нефрона в условиях аллоксанового диабета отличалась значительными изменениями. Так, на 30% снижалась объемная плотность митохондрий. Имела место тенденция к снижению концентрации крист митохондрий и численной плотности данных органоидов. Объемная плотность гранулярного эндоплазматического ретикулума снижалась на 43% по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Численная плотность свободных и особенно прикрепленных рибосом была уменьшена на 45%.

При добавлении в рацион животных цеолита в условиях аллоксанового диабета отмечали восстановление объемной плотности митохондрий, гранулярного эндоплазматического ретикулума. Численная плотность свободных и прикрепленных рибосом имела тенденцию к повышению.

Известно, что состояние белок-синтетического аппарата и митохондрий определяют эффективность резорбтивной функции клеток проксимального отдела нефрона. Следовательно, при использовании цеолита можно ожидать большую функциональную активность эпителиоцитов, чем в условиях аллоксанового диабета без лечения. Аналогичные изменения наблюдались в эпителиоцитах дистального отдела нефрона и собирательных трубок при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

Таким образом, при использовании цеолита в составе рациона животных с аллоксановым диабетом в структуре пефрона происходили изменения, свидетельствующие о благоприятном действии цеолита на структурно-функциональное состояние органа.

7.ИСПОЛЬЗОВЛНИЕ ЦЕОЛИТА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НЕКОТОРЫХ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ.

7.1.Использование цеолита при лечении больных дисбактериозом толстого кишечника (Данный фрагмент работы выполнен совместно с д.м.и. Т.И.Рябиченко).

В литературе имекнея сведения об успешном использовании природных цеолитов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у животных (Всбер А.Э., Чалышев A.B., 1990). поэтому мы оценили эффективность применения препарата «Бицеол» для лечения больных с дисбактериозом

толстой кишки. Наблюдая за интенсивностью различных клинических проявлений заболевания, мы получили следующие данные: у всех больных после курса лечения препаратом «Бицеол» наблюдалось уменьшение клинических проявлений заболевания, в частности, уменьшилось проявление аллергодерматоза в 95% случаев: отмечалось угасание сыпи, уменьшился зуд. Отмечена положительная динамика нормализации стула: в 93% он стал более регулярный, консистенция его стала однородной, уменьшилось количество слизи и непереваренных комочков пищи, нормализовался цвет кала.

Анализ фоновых проб мочи, собранных до и после лечения, не выявил достоверных изменений почечных функций (табл.21, 22,23).

Таблица 21

Гидроуретическая функция почек после 1% - ной водной нагрузки до __и после лечения

Время обследования V (мл/мин*м2) % Ян2о (%) РГмл/мин*мМ

фон ср. за 3 часа фон ср. за 3 часа фон ср.за 3 часа

До лечения 0,41 ±0,08 1,84±0,17 99,29±0,17 97,18±0,27 64,5*5,4 |_74,6±9,41

После лечения 0,57±0,09 2,02±0,19 98,68±0,12 96,55±0,6 62,2±13,5 72,5±6,9

Таблица 22

Экскреция ионов натрия и калия с мочой до и после лечения_

Показатель до лечения после лечения

фон ср. за 3 часа фон ср. за 3 часа

V (МКМ0ЛЬ/МИН*М 2) 78,2±9,9 97,1±15,9 75,5±8,2 67Д±5,5

ЕР№(%) 1,2±0,4 0,9±0,2 1,7*0,3 0,8±0,1

ик*У (мкмоль/мин*м 2) 36,3±5 60,1±7,7 41±7,02 41,3±2,9*

ЕРК(%) 14,2±1,4 19,9±3,1 25,5±8,7 16,8±3,6

Примечание- * - достоверные различия по сравнению с данными до лечения.

При рассмотрении показателей почечных функций после водной нагрузки обнаружен более низкий уровень экскреции ионов натрия и калия у больных, принимавших цеолит. Данные результаты могли быть обусловлены повьппением реабсорбции ионов в канальцах, о чем свидетельствовали соответствующие изменения их экскретирумых фракций при достаточно стабильном уровне диуреза (табл. 21, 22).

Анализ показателей экскреции креатинина и мочевины позволил обнаружить достоверно более низкие их значения у детей после приема цеолита что, вероятно, связано с дополнительным выведением этих соединений из организма через желудочно-кишечный тракт (табл. 23). Другие показатели почечных функций оставались практически неизменными.

Таблица 23

Экскреция мочевины и креатинина с мочой до и после лечения

Время обследования 11 * V иигеа * и„ы1 * V

фон £за 3 часа фон ^за 3 часа

До лечения 670,4±76,8 2807,4^-85,7 77,7±7,0 272,7±7,6

После лечения 870,1±99,0 2428,2±54,2' 66,2±9,5 237,1±3,5*

Примечание ■ * - достоверные различия по сравнению с данными до лечения

41

Сравнение показателей проб плазмы не выявило достоверных отличий у детей до и после приема цеолита, за исключением более низкого уровня содержания мочевины у обследованных после приема цеолита (табл. 24).

Таблица 24

Показатели плазмы крови у больных дисбактеризом толстой кишки до и

после лечения

Время обследования Рк Pcreat Purea Posm (мосм/л)

(ммоль/л) (мг/%)

До лечения 142,9+1,9 4,2±0,13 1,2*0,03 I 39,5±2,4 277,1±1,8

После лечения 143,7+1,4 4,5±0,11 1,2±0,03 1 29,8±2,8* 279,5±1,9

Примечание ■ * - достоверные различия по сравнению с данными до лечения.

Таким образом, анализ фоновых и посленагрузочных проб мочи показал, что почечные функции больных дисбактериозом толстой кишки существенно "

не отличаются от соответствующих показателей здоровых детей (Орехов К.В. и др., 1984).

Снижение экскреции креатинина, мочевины, ионов натрия и калия с мочой, вероятно, обусловлено тем, что часть ионов адсорбируется цеолитом и выводится из организма через желудочно-кишечный тракт (Паничев A.M., 1989; Белицкий И.А., Панин Л.Е., 1990; Гайдаш A.A., и др., 1997).

Таким образом, проведенные наблюдения показали, что препарат «Бицеол», не оказывая отрицательного влияния на функцию почек, обладает достаточно выраженным положительным терапевтическим действием при лечении дисбактериоза и сопутствующих ему клинических проявлений.

7.2.Влияние цеолита на показатели крови и уровень протеинурии больных инсулинзависимым сахарным диабетом*. Положительное влияние цеолита на морфологическое и функциональное состояние поджелудочной железы крыс в условиях аллоксанового диабета позволяло предполагать возможность благоприятного клинического эффекта при использовании цеолитсодержащих препаратов в лечении больных инсулинозависимым сахарным диабетом. •

Результаты обследования группы пациентов-добровольцев представлены в таблице 25. Как видно, 2- недельный прием препарата «Бицеол» (в качестве дополнительного терапевтического средства) не привел к заметным изменениям содержания сахара, инсулина и С-пептида в крови, однако при этом зафиксировано снижение содержания кортизола с 762,2±90,1 до 437,1±62,7 ммоль/л, который является контринсулярным гормоном.

Поскольку у больных сахарным диабетом 1 типа активизируется липолиз, что приводит к повышению содержания свободных жирных кислот в крови, то мы проанализировали содержание СТГ и некоторых липопротеидов в крови.

* Данный фрагмент работы выполнен в клинике эндокринологии НГМА совместно с д.м н., проф. В А Гапенком и ассистентом Н.В.Виншу

Таблица 25

Влияние цеолита на показатели крови и уровень протеинурии больных _сахарным диабетом 1 типа_

Время обследования

Показатель до назначения через 2 недели через 1,5 недели

цеолитов (на фоне приема) после отмены

Общий холестерин (ммоль/л) 6,1±0,4 4,6±0,2* 5,8±0,6

Альфа - холестерин (ммоль/л) 1,4x0.2 1,6±0,1 1,6±0,1

Триглипериды (ммоль/л) 1,2±0,1 0,8±0,2* 0,9±0,2

Бета - липопротеиды (ед) 34,7±1,9 36,8±2,7 35,3±1,9

Сахар крови (ммоль/л) 7,1 ±0,8 7,5±0,8 8,1±0,9

Инсулин (мкг/мл) 15,6±2,0 18,3±2,2 18,1±2,5

С-пептид (пмоль/л) 102,1±42,5 161,9±40,0 74,8±39,7

Коргизол (ммоль/л) 762,2±90,1 437,1±62,7* 579,5±83,1

СТГ (Ь/мл) 13,4±0,9 10,1 ±0,8* 12,9±1,1

Суточная протеинурия (мг/л) 37,0±9,0 16,0±3,8* 14,б±6,2*

Примечание: * - достоверные отличия от контроля.

При этом мы не обнаружили изменения содержания альфа-холестерина, бета-липопротеидов и триглицеридов, в то время как содержание СТГ и общехо холестерина было снижено.

Анализ уровня суточной протеинурии показал заметное ее снижение, причем данный показатель оставался сниженным и через 1,5 недели после отмены препарата «Бицеол».

Таким образом, 2- недельный прием больными препарата «Бицеол» в качестве дополнительного терапевтического средства вызывал уменьшение активности контринсулярных гормонов, улучшение липидного метаболизма и выраженное снижение протеинурии, что может свидетельствовать об улучшении функций гломерулярного фильтра.

ВЫВОДЫ

1. Цеолит Шивыртуйского месторождения, применяемый в качестве пищевой добавки, оказывает значительное влияние на процессы активного транспорта ионов в тонкой и дистальном отделе толстой кишки, подавляя интенсивность абсорбции калия.

2. Снижение уровня абсорбции и повышение секреции К+ энтеро - и колоноцитами под действием цеолита осуществляется за счет ингибирования апикальных омепразол-чувствительной Н+ - К+ - АТФазы и оуабаин-чувствительной №+-независимой К+- АТФазы, а также активации базолатеральной Ыа+ - К+ - АТФазы.

3. Цеолитная диета в течение 7 суток не изменяет электролитный состав тканей, при больших сроках потребления (28 суток) цеолит способствует накоплению натрия и калия в тканевых водно-солевых депо.

4. Использование цеолита в качестве пищевой добавки вызывает повышение в крови содержания инсулина, тироксина, трийодтиронина и понижение концентрации АКТГ.

5. Цеблит вызывает временное снижение диуреза и экскреции ионов почками без изменения ионоосмотических показателей плазмы крови.

6. Цеолит Шивыртуйского месторождения снижает количество митохондриальных крист, объемную и численную плотность рибосом эпителиальных клеток толстой кишки, что может свидетельствовать о снижении энергетически зависимых процессов, в частности реабсорбции.

7. Применение цеолита с пищей в условиях экспериментальной модели острой почечной недостаточности приводит к улучшению функциональных показателей водно-солевого гомеостаза, выражающемуся в понижении содержания креатинина, мочевины и калия в плазме крови, а также повышении СКФ.

8. Цеолит Шивыртуйского месторождения не оказывает влияния на структуру почек здоровых крыс, а на фоне ОПН способствует увеличению количества сохранных клубочков и усилению реакции на гиалуроновую кислоту и щелочную фосфатазу, как в матриксе клубочков, так и канальцевом эпителии, что свидетельствует о восстановлении процессов фильтрации и реабсорбции.

9. Цеолитная диета в условиях аллоксанового диабета способствует более быстрому восстановлению структуры и функции островкового аппарата поджелудочной железы, уменьшает активность контринсулярных гормонов, улучшает липидный метаболизм и снижает протеинурию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При организации медико-биологических исследований с использованием природных цеолитов необходимо учитывать возможные изменения, связанные не только с ионообменными реакциями на цеолитном каркасе, но и физиологическими эффектами микроэлементов, а также морфофункциональными изменениями в различных органах и тканях.

2. При использовании цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве пищевых добавок необходимо учитывать его ингибирующее влияние на абсорбцию калия в кишечнике, что может приводить к недостаточному поступлению катиона в организм.

3. Поскольку в условиях цеолитной диеты происходят морфофункциональные изменения в различных органах и тканях, то при прекращении приема препарата «цеолитные эффекты» могут сохраняться некоторое время.

4. Полученные данные позволяют рекомендовать препарат «Бицеол» для проведения клинических исследований по лечению и коррекции гиперкалиемий различного происхождения (почечная недостаточность, краш-синдром и др.).

5. Цеолит можно рекомендовать в качестве дополнительного препарата при коррекции некоторых патофизиологических состояний, связанных с нарушением углеводного и минерального обмена.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Айзман Р.И., Герасёв А.Д., Бенимецкий Ю.С., Иашвили М.В. Влияние цеолитов на морфологическое состояние желез внутренней секреции крыс после воздействий внешнего гамма облучения // Здоровье населения Сибири: тезисы докл. науч. конф. - Новокузнецк, 1993. -С.9.

2. Петункин Н.И., Айзман Р.И., Герасёв А.Д. Влияние цеолитов на водно-солевой обмен и функцию почек // Использование цеолитов в защите природной среды и человека: сборник научных трудов. - Новосибирск, 1993. -С.24-30.

3. Айзман Р.И., Герасёв А.Д., Иашвили М.В., Чуркина И.В., Ширшова В.М., Петункин Н.И. Влияние природных цеолитов на функцию почек и водно-солевой обмен у крыс // Использование цеолитов в защите природной среды и человека: сборник научных трудов. - Новосибирск, 1993. - С. 7.

4. Айзман Р.И., Герасёв А.Д., Иашвили М.В., Бенимецкий Ю.С. Использование в преподавании экологии животных научных данных о применении природных цеолитов в качестве радиопротектора // Биология и экология в системе современного педобразования. -Санкт-Петербург; Ставрополь, 1994.-С. 182.

5. Айзман Р.И. Боровец Е.Н., Герасёв А.Д., Чернова С.В. Транспорт калия в дисталыгом отделе толстого кишечника в зависимости от его концентрации в просвете // Тезисы докл. науч. конф., посвящ. 90- летаю Е.Ф.Ларина. -Томск, 1997.-С. 127-128.

6. Айзман Р.И., Боровец Е.Н., Герасёв А.Д. Возрастные особенности транспорта К+ в дистальном отделе толстого кишечника крыс // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2000. - Т.86. -№1. -С.86-94.

7. Lukanina S.N., Gerasev A.D., Svyatash G.A., Aizman R.I. Renal and tissue effects of natural zeolites in rats // XXXVII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Abstracts book). -France, 2000.-P. 12.

8. Svyatash G.A., Gerasev A.D., Lukanina S.N., Panin L.E., Celsi G., Aizman R.I. Zeolites increase intestinal secretion in rats with chronic renal failure // XXXVII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Abstracts book). - France, 2000. - P. 12.

9. Gerasev A.D., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Panin L.E., Aizman R.I. Protective effect of zeolites in rats with acute and chronic renal insufficiency // XXXVII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Abstracts book). - France, 2000. - P. 165.

10.Герасёв А.Д., Луканина C.H., Святаш Г.А., Айзман Р.И. Влияние цеолитов на функцию почек крыс в условиях острой почечной недостаточности // Нефрология и диализ. - М., 2000. - Т.2. - №4. - С.277-280.

11.Герасёв А.Д., Рябиченко Т.И., Айзман Р.И., Петерсон В Д., Панин Л.Е., Святаш Г.А., Луканина С.Н., Косьянова Т.Г., Борцов А.Н. Использование природных цеолитов при лечении детей с дисбактериозом кишечника // Детская гастроэнтерология Сибири: сборник научных работ. -Новосибирск, 2001. - №5. - С.98-102.

12.Герасёв А Д., Святаш Г.А., Луканина С.Н., Буханец О.Г. Морфологическое и функциональное состояние почек при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки // XVIII съезд физиологического общества имени И.П.Павлова: сборник тезисов. -Казань, 2001. - С.325.

13.Герасёв А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.А., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на транспорт электролитов в тонком и толстом кишечнике крыс и их экскрецию почками при гипергидратации // Нефрология: материалы IX всероссийской конференция по физиологии почек. - Санкт-Петербург, 2001. - Т.5. -№3. - С.97.

14.Герасёв А.Д., Святаш Г.А., Луканина С.Н. Реакция почек крыс на водно-натриевую нагрузку при использовании цеолитовой диеты // Нефрология: материалы IX всероссийской конференция по физиологии почек. — Санкт-Петербург, 2001. - Т.5. - №3. - С.97.

15.Grahnquist L., Chen M., Celsi G. Gerasev A.D., Aizman R. Regulation of K+ transport in the rat distal colon via angiotensin II subtype receptors and K+ -pathways // Acta Physiol.Scand. - 2001. - 171/2. - P.145-152.

16.Сигарева H.A., Герасёв А.Д., Святаш Г.А., Луканина С.Н., Влияние цеолитов на регенерацию костной ткани в эксперименте // Актуальные вопросы ветеринарии: материалы научно-практической конференции. -Новосибирск, 2001. - С.76-77.

17.Gerasev A.D., Aizman R.I., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Galenok V.A., Temer A.Ya., Taranov A.G., Vinshu N.V, Renal and hormonal response on water-salt load in patients with diabetes mellitus //XXXVIII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Abstracts book). - Austria, 2001. - P. 114.

18.Gerasev A.D., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Aizman R.I. Nutrition using natural zeolites for treatment of acute renal insufficiency // IX Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis (Abstracts book). - Canada, 2001. -V.21(S.2).~ P.35.

19.Герасёв А.Д., Луканина C.H., Святаш Г.А. Влияние цеолитовой диеты на транспорт электролитов в тонком и толстом кишечнике крыс и их экскрецию почками в условиях гипергидратации // Интегративная физиология: сборник научных работ, посвященный 80-летию профессора Великановой Л.К. - Новосибирск, 2001. - С.68-71.

20.Aizman R.I., Gerasev A.D., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Panin L.E., Ryabichenko T.I. Use of natural zeolites in medical and biological studies //13 th international zeolite conference (Abstracts book). - Montpellir, 2001. - 3 l-R-04.

21.Герасёв А.Д., Луканина C.H., Святаш Г.А., Айзман Р.И. Физиологические механизмы влияния природных цеолитов на транспорт электролитов в кишечнике // IV съезд физиологов Сибири: сборник тезисов. -Новосибирск, 2002, - С.53.

22.Луканина С.Н., Святаш Г.А., Герасёв А.Д., Боровец Е.Н. Особенности транспорта калия в кишечнике крыс при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки // IV съезд физиологов Сибири: сборник тезисов. - Новосибирск, 2002. - С. 162.

23.Святаш Г.А., Луканина С.Н., Герасёв А.Д. Особенности ионоуретической функции почек у крыс при использовании цеолитов в качестве пищевой добавки // IV съезд физиологов Сибири: сборник тезисов - Новосибирск, 2002. - С.253-254.

24.Герасёв А.Д., Таранов А.Г., Луканина С.Н., Святаш Г.А. Функциональное состояние щитовидной железы у крыс при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: сборник тезисов. 2-й науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 80-летию со дня рождения проф. Колпакова М.Г. - Новосибирск, 2002. - С.34-35.

25.Айзман Р.И., Виншу Н.В., Герасёв А.Д., Галенок В.А., Таранов А.Г., Луканина С.Н., Святаш Г.А. К особенностям гормональных сдвигов при водно-солевых нагрузках у больных сахарным диабетом 1 типа // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: материалы всероссийской конференции. Новосибирск, 2002. - С.123.

26.Герасёв А.Д. Влияние природных цеолитов на абсорбцию натрия в кишечнике крыс // Нефрология и диализ. - М, 2003. - Т.5. - №3. - С.228-229.

27.Герасёв А.Д., Святаш Г.А., Луканина С.Н., Таранов А.Г., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на функции почек и водно-солевой обмен у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2003. -Т.89. - №7. - С.879-887.

28.Герасёв А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.А., Айзман Р.И. Особенности транспорта ионов К+ в кишечнике крыс при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2003. - Т.89. - №8: - С.972-981.

29.Aizman R.I., Gerasev A.D., Svyatash G.A., Lukanina S.N. Protection of rats with diabetes mellitus using zeolites as food supplement // XLI Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Abstracts book). -Portugal, 2004. - P.242.

30.Герасёв А.Д., Святаш Г.А., Луканина C.H., Ефимов C.B., Панин Л.Е., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на обмен биоэлементов в организме крыс // Биоэлементы: материалы I Международной научно-практической конференции. - Оренбург, 2004. - С. 18-22.

31.Айзман Р.И., Герасёв А.Д. Ионный гомеостаз: эволюция представлений Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова: материалы 19 съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. -2004. - Т.90. - №8. -С.56.

32.Герасёв А.Д., Айзман Р.И. Физиологические механизмы дейсхвия природных цеолитов на функции почек и водно-солевой гомеостаз // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова: материалы 19 съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. -2004. - Т.90. - №8. -С.61-62.

33.Луканина С.Н., Свя:аш Г.А., Герасёв А.Д., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на транспорт ионов Na+ и К+ в дистальном отделе

толстого кишечника крыс // Российский физиологический журнал им. И М.Сеченова: материалы 19 съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. - 2004. - Т.90. - №8. - С.66.

34.Святаш Г.Н., Луканина С.Н., Герасёв А.Д., Айзман Р.И. Функциональное состояние почек и тканевых депо при разнонатриевых диетах после приема цеолитов как пищевой добавки // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова: материалы 19 съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. - 2004. -Т.90. -№8. -С.70-71.

35.Герасёв А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.Н., Панин Л.Е., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на транспорт калия в кишечнике крыс // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - №4.- С.90-93.

36.Герасёв А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.Н., Ефимов C.B., Панин Л.Е., Айзман Р.И. Влияние природных цеолитов на минеральный обмен организма // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - №4. - С.93-97.

37.Трофимович Е.М., Айзман Р.И., Крашенинина Г.И., Герасёв А.Д. Обмен калия и его гигиеническое значение. - Новосибирск: Изд. НГПУ, 2004.

38.Айзман Р.И., Герасёв А.Д., Корощенко Г.А., Луканина С.Н. Использование природных цеолитов в медико-биологических исследованиях // Материалы всероссийской конференции «Биологическая наука и образование в педагогических вузах». - Новосибирск, 2005. - С.222-223.

39.Герасёв А.Д., Луканина СЛ., Святаш Г.А., Айзман Р.И. Влияние клиноптилолита на функции почек и водно-электролитный гомеостаз // Бюллетень сибирской медицины. -Томск, 2005. -Т.4. - С.53-54.

40.Луканина С.Н., Корощенко Г.А., Герасёв А.Д., Айзман Р.И. Особенности транспорта электролитов в дистальном отделе толстого кишечника крыс в условиях цеолитной диеты // Бюллетень сибирской медицины. - Томск, 2005. - Т.4. - С.55-56.

40 с.

»

s

f

«

;

', < /-- '' "J'i'-"-4'', "f V-v

' ^ , . л < . ' - ~ , Í J-*1 f Г < , - .

V • * Г-V-Í-V - <> - i."^ ¿* - 4 ,

i" 'íí^Y^'m.Í4"

»14555

РНБ Русский фонд

2006-4 9044

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Герасев, Алексей Дмитриевич

iw ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДНЫХ ЦЕОЛИТОВ НА ОРГАНИЗМ

ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ (обзор литературы).

1.1.Структура и физико-химические свойства природных цеолитов.

1.2.Использование природных цеолитов в биологии и медицине.

1.3.Влияние природных цеолитов на гомеостатические системы организма.

1 АСовременные представления о механизмах регуляции функции почек и водно-солевого обмена.

1.4.1.Механизмы регуляции водно-электролитного гомеостаза. ф 1.4.2.Нейро-гуморальные механизмы регуляции функции почек.

1.4.3.Внутрипочечные механизмы регуляции функции почек.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Организация и объекты исследования.

2.2.Исследование функции почек и водно-солевого гомеостаза крыс.59 2.2.1.Организация и проведение экспериментов.

2.2.2.Расчет парциальных функций почек.

2.3.Методы исследования транспорта ионов в кишечнике крыс в условиях цеолитной диеты.

2.3.1 .Подготовка животных к эксперименту.

2.3.2.Методика перфузионных экспериментов.

2.3.3.Измерение транспортных потоков К+в кишечнике с помощью

86Rb+.

2.3.4.0пределение активности №+-К+-АТФазы в кишечной стенке.

2.3.5.Морфологический анализ тканей.

2.3.6.Изучение ионообменных свойств цеолита в условиях in vitro.70 ф 2.4.Использование природного цеолита в терапевтической практике.

2.4.1.Применение природного цеолита в лечении больных ф дисбактериозом толстой кишки.

2.4.2.Применение цеолита в лечении больных сахарным диабетом 1 типа.

2.5.Физико-химические методы анализа. ф 2.5.1 .Определение концентрации ионов натрия и калия в биологических жидкостях и тканях.

2.5.2.0пределение концентрации креатинина в плазме крови и моче.

2.5.3.0пределение концентрации мочевины в плазме крови.

2.5.4.0пределение концентрации глюкозы в крови и моче.

2.5.5.Определение осмотической концентрации мочи и плазмы крови.75 2.5.6.0пределение концентрации гормонов в плазме крови.

2.6.Статистические методы анализа результатов. ф

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЦЕОЛИТА НА ФУНКЦИЮ ПОЧЕК И ВОДНО

ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ИНТАКТНЫХ КРЫС.

3.1. Функция почек у крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

3.2. Содержание воды и электролитов в тканевых депо крыс при использовании цеолитной диеты.

3.3. Гормональный статус организма крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ТРАНСПОРТА ИОНОВ В КИШЕЧНИКЕ

4 КРЫС В УСЛОВИЯХ ЦЕОЛИТНОЙ ДИЕТЫ.

4.1. Влияние цеолита на транспорт калия в тонкой и дистальном отделе толстой кишки (ДОТК) крыс.

4.1.1. Влияние цеолита на транспорт калия в эпителиоцитах тонкой и ДОТК крыс (in vivo).

4.1.2. Особенности транспорта калия в кишечнике крыс в условиях in vitro при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

4.1.3. Влияние цеолита на ионоосмотические показатели ф плазмы крови и тканевые водно-солевые депо.

4.2. Механизмы влияния природного цеолита на транспорт калия в кишечнике крыс.

4.2.1 .Влияние цеолита на активность транспортных систем эпителиальных клеток кишечника.

4.2.2.0собенности транспорта калия через кишечную стенку крыс, находящихся на цеолитной диете, при использовании орто-ванадата натрия в качестве блокатора АТФ-зависимых ионных насосов.

4.2.3.Влияние цеолита на транспорт калия в тонкой и толстой кишке крыс в условиях блокады оуабаин-чувствительной Na-независимой К+- АТФазы.

4.2.4.Влияние цеолитной диеты на транспорт К+ в эпителиоцитах тонкой и толстой кишки при использовании омепразола в качестве ингибитора Н+-К+-АТФазы.

4.2.5.0собенности транспорта ионов калия в кишечнике крыс при блокаде Ка+-К+-2СГ-переносчика буметанидом.

4.2.6.0собенности функционирования базолатеральной Na+-K+-АТФазы при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.\.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ИОНООБМЕННЫХ СВОЙСТВ ЦЕОЛИТА ШИВЫРТУЙСКОГО МЕСТОРОЖДЕНИЯ В УСЛОВИЯХ IN VITRO И IN VIVO.ПО

5.1 Взаимодействие цеолита Шивыртуйского месторождения с различными растворами в условиях in vitro.

5.2 Влияние Шивыртуина на макро- и микроэлементный состав биологических жидкостей и тканей крыс.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДНОГО ЦЕОЛИТА НА СТРУКТУРУ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ КРЫС В УСЛОВИЯХ ЦЕОЛИТНОЙ

ДИЕТЫ.

6.1. Структурная организация эпителиоцитов кишечника крыс, получавших рацион с добавлением цеолита.

6.1.1 Структурная организация энтероцитов тонкой кишки крыс при добавлении в рацион цеолита.

6.1.2 Структурная организация эпителиоцитов толстой кишки крыс, получавших рацион с добавлением цеолита.

6.2. Структурная организация нефрона при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

6.3. Морфологические особенности эндокринных желез у крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

6.3.1 Морфологические особенности щитовидной железы у крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

6.3.2 Структурная организация надпочечников крыс, получавших рацион с добавлением цеолита.

ГЛАВА 7. ГОМЕОСТАТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕОЛИТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ ПАТОЛОГИИ У КРЫС.

7.1. Гомеостатические эффекты цеолита при острой почечной недостаточности.

7.1.1 Влияние цеолита на функции почек при острой почечной недостаточности.

7.1.2 Морфологические особенности почек крыс при острой почечной недостаточности.

7.2. Протективный и терапевтический эффекты цеолита в условиях аллоксанового диабета.

7.2.1 Влияние цеолита на уровень сахара в крови и моче крыс с аллоксановой моделью сахарного диабета.

7.2.2 Влияние цеолита на содержание гормонов в крови крыс с аллоксановой моделью сахарного диабета.

7.2.3 Структурная организация инсулоцитов поджелудочной железы крыс в условиях аллоксанового диабета и использования в рационе цеолита.

7.2.4 Структурная организация нефрона при использовании цеолита в условиях аллоксанового диабета.

ГЛАВА 8. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦЕОЛИТА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ # НЕКОТОРЫХ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ.

8.1. Использование природного цеолита при лечении больных дисбактериозом толстой кишки.

8.2. Влияние цеолита на показатели крови и уровень протеинурии больных инсулинзависимым сахарным диабетом.

ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ механизма действия цеолита Шивыртуйского месторождения на водно-солевой обмен и функцию почек"

Актуальность темы. Природные цеолиты известны человеку более 4000 лет. Чаще всего они использовались как строительный и поделочный материал. Однако в тибетской медицине они широко применялись как лечебное средство при заболеваниях кишечника, печени, почек и других органов. Цеолиты самой природой созданы как уникальный энтеросорбент, которым широко пользуются дикие животные для нормализации минерального обмена и лечение кишечных расстройств, особенно в межсезонный период при переходе от зимы к лету, когда резко меняется характер питания.

Цеолиты широко распространены в природе, и животные легко находят выходы их на поверхность земли и поедают в большом количестве. Эти места называются «лизунами». Цеолиты регулярно обнаруживаются в кале оленей, горных козлов, косуль, медведей, птиц и т.д. (Паничев A.M., 1990).

Цеолит - это природный минерал, кристаллическая решетка которого образована атомами кремния, алюминия и кислорода. Избыточный отрицательный заряд на атомах кислорода позволяет им связывать большое количество различных металлов: щелочных, щелочноземельных и тяжелых. Они могут заменяться друг другом. Этим определяются ионообменные свойства цеолитов. Кроме того, цеолиты обладают микропористой структурой. Суммарная площадь их внутренней поверхности огромна: 1 г минерала соответствует 800 м2. Этим определяются молекулярно-ситовые свойства цеолитов, что позволяет им связывать различные вещества не ионной природы (аммиак, мочевину и даже низкомолекулярные белки). Адсорбируя на себе белковые соединения, они могут проявлять и каталитические свойства. Адсорбционными центрами в цеолитах являются гидроксильные группы, различные катионы и льюисовские центры (Белицкий И.А., Панин JI.E., 1990).

Таким образом, в физиологическом отношении цеолиты являются весьма активными минералами, поэтому прямо или косвенно могут оказывать влияние на обмен веществ и гомеостаз в целом. Установлено, что употребление цеолитов дает ряд положительных клинических эффектов (иммуномодулирующий, антианемический, антисклеротический), вызывает повышение стрессоустойчивости, стимулирует выведение из организма тяжелых металлов и т.д. (Панин JI.E. и др., 1990, 1992, 1997; Бгатова Н.П., Новоселов Я.Б., 2000; Шпагина Л.А. и др., 2001; Pavelic K.et al., 2001; Zarkovic N. et al., 2003; Паничев A.M. и др., 2004). Однако наряду с широким применением природных цеолитов в клинической и экспериментальной медицине в литературе мало сведений, обосновывающих как биохимические, так и физиологические механизмы их влияния на организм.

На сегодняшний день существуют немногочисленные сведения о влиянии цеолитов на регуляцию минерального обмена, механизм которого заключается в избирательном поглощении макро- и микроэлементов, их концентрировании в определенных органах и тканях (Паничев A.M., 1998). В связи с перспективой использования цеолитов для коррекции минерального обмена организма необходимы сведения о механизмах влияния сорбента на функциональное состояние и морфологическую структуру почек, как основного гомеостатического органа, состояние тканевых водно-солевых депо, а также некоторые биохимические показатели крови как в норме, так и патологии. В изученной нами литературе сведения по данной проблеме не полны, а в отношении цеолита Шивыртуйского месторождения, интерес к которому обусловлен высоким содержанием клиноптилолита (до 95%), отсутствуют.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение системных и молекулярных механизмов влияния цеолита Шивыртуйского месторождения, используемого в качестве пищевой добавки, на водно-электролитный обмен и функцию почек в норме и патологии.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние цеолита на ионоосмотические показатели плазмы крови и парциальные функции почек крыс в норме, а также на фоне водного диуреза.

2. Оценить содержание воды и электролитов в тканевых депо крыс при использовании цеолита в качестве пищевой добавки.

3. Выяснить состояние молекулярных механизмов транспортных систем эпителиальных клеток тонкой и дистального отдела толстой кишки в условиях цеолитной диеты.

4. Выяснить влияние цеолита на гормональный статус организма крыс.

5. Исследовать особенности структурной организации эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, различных отделов нефрона и некоторых желез внутренней секреции в условиях цеолитной диеты.

6. Изучить влияние цеолита на ионоосмотические показатели плазмы крови и структурно-функциональное состояние почек крыс с' экспериментальной моделью острой почечной недостаточности.

7. Изучить влияние цеолита на концентрацию инсулина и > биохимические показатели крови крыс в условиях аллоксанового диабета.

8. Оценить эффективность использования препарата «Бицеол» при ^ лечении больных дисбактериозом кишечника и больных инсулинозависимым сахарным диабетом.

Научная новизна.

Впервые установлено, что цеолит влияет на все звенья системы регуляции водно-солевого гомеостаза - всасывание электролитов из пищеварительного тракта, состояние тканевых водно-солевых депо, гормональный статус организма и функцию почек.

Впервые установлено, что цеолит Шивыртуйского месторождения оказывает значительное влияние на интенсивность процессов активного транспорта ионов калия через стенку тонкой и дистального отдела толстой кишки.

Обнаружено, что цеолитная диета ингибирует функционирование апикальных К+-АТФаз (ЬГ-К^АТФазы и Иа+ независимой К+-АТФазы) эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки, принимающих участие в абсорбции указанного катиона, и повышает активность базолатеральной Ка+-К+-АТФазы.

Цеолитная диета в течение 7 суток не изменяет электролитный состав тканей, при больших сроках потребления цеолита способствует накоплению натрия и калия в тканевых водно-солевых депо.

Показано, что прием цеолита с пищей вызывает повышение содержания в крови инсулина, тироксина, трийодтиронина и понижение концентрации АКТГ.

Впервые установлено, что цеолит Шивыртуйского месторождения способствует снижению экскреции мочи и электролитов почками.

Впервые обнаружено, что цеолит Шивыртуйского месторождения значительно снижает количество митохондриальных крист, объемную и численную плотность рибосом эпителиальных клеток кишечника, что может свидетельствовать о снижении энергетически зависимых процессов.

Впервые установлено, что на фоне цеолитовой диеты наблюдаются значительные улучшения гомеостатических показателей плазмы крови, а также функциональных и морфологических показателей почек при острой почечной недостаточности. Это проявляется в снижении содержания креатинина, мочевины и калия в плазме крови, увеличении скорости клубочковой фильтрации и диуреза, нарастании реакции на гиалуроновую кислоту и щелочную фосфатазу в матриксе клубочков и канальцевом эпителии, свидетельствующих о восстановлении процессов фильтрации и реабсорбции.

Установлено, что в условиях сахарного диабета цеолитная диета вызывает снижение концентрации контринсулярных гормонов (кортизол), улучшение показателей липидного метаболизма и выраженное уменьшение протеинурии.

Практическая значимость исследования

Результаты, полученные в настоящем исследовании, имеют теоретическое, и практическое значение, т.к. раскрывают молекулярные механизмы влияния цеолита на состояние калиевого гомеостаза организма млекопитающих и могут служить физиологическим обоснованием использования данного минерала в клинике.

Полученные результаты свидетельствуют о значительном влиянии цеолита на регуляцию функции почек в норме и патологии, могут быть использованы в нефрологии при разработке методов коррекции нарушений водно-солевого обмена и функции почек при почечной недостаточности и инсулинзависимом сахарном диабете. Установленные факты о подавлении цеолитом апикальных калий-абсорбирующих АТФаз кишечных эпителиоцитов могут стать базой для проведения исследований по дальнейшему изучению внутриклеточных механизмов этого воздействия. На основе полученных в работе данных можно рекомендовать шивыртуин для проведения клинических исследований по лечению и коррекции гиперкалиемий различного генеза (почечная недостаточность, краш-синдром и т.д.).

Полученные факты могут служить основой для расширения рекомендаций по использованию цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве биологически активной добавки.

Результаты данного исследования о влиянии цеолита на паренхиму почки и ее парциальные функции у животных могут быть использованы при изучении темы «Регуляция водно-солевого обмена» в курсах «Физиология человека и животных», «Патофизиология», а также при изучении строения почки в курсах «Гистология», «Анатомия», «Патологическая анатомия».

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве пищевой добавки приводит к временному снижению диуреза и ионоуреза, повышению реабсорбции жидкости и электролитов почками, не изменяя ионоосмотические показатели плазмы крови и водно-электролитный состав тканей.

2. Цеолитная диета снижает интенсивность абсорбции калия эпителиальными клетками тонкой и дистального отдела толстой кишки за счет ингибирования активности апикальных Н^-К^АТФазы и Na+ независимой К -АТФазы, а также способствует повышению секреции калия в просвет желудочно-кишечного тракта, что осуществляется благодаря активации базолатеральной №+-К+-АТФазы.

3. В условиях цеолитной диеты происходит снижение плотности рибосом и количества крист в митохондриях, что может свидетельствовать о подавлении энергетического обмена и процессов биосинтеза белка в кишечных эпителиоцитах.

4. Цеолит Шивыртуйского месторождения способствует нормализации биохимических показателей плазмы крови, структуры и парциальных функций почек при острой почечной недостаточности и инсулинзависимом сахарном диабете.

5. В условиях нормы цеолит не влияет на морфологическую структуру почек крыс, а при острой почечной недостаточности способствуют нормализации процессов фильтрации и реабсорбции.

Апробация работы. Материалы исследований доложены на ежегодных научных конференциях НГПУ в 1993-2005 гг.;

XXXVII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Nice, France, 2000);

XXXVIII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Vienna, Austria, 2001);

IX Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis (Monreal, Canada, 2001);

13th International Zeolite Conference (Montpellier, 2001);

IX Всероссийской конференции по физиологии почек (Санкт-Петербург, 2001); научно-практической конференции НГАУ "Актуальные вопросы ветеринарии" (Новосибирск, 2001); на XVII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Казань, 2001); научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2001);

IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); всероссийской конференции "Компенсаторно-восстановительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты" (Новосибирск, 2002); научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию М.Г. Колпакова (Новосибирск, 2002);

ХХХХ Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Berlin, Germany, 2003); на международном конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003);

XLI Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Portugal, 2004);

I международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург, 2004);

19 съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Екатеринбург, 2004);

V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 13 статей и 27 тезисов

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Список литературы включает 533 источника, из них 236 отечественных и 297 зарубежных. Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 рисунком и 51 таблицей.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Герасев, Алексей Дмитриевич

выводы

1. Цеолит Шивыртуйского месторождения, применяемый в качестве пищевой добавки, оказывает значительное влияние на процессы активного транспорта ионов в тонкой и дистальном отделе толстой кишки, подавляя интенсивность абсорбции калия.

2. Снижение уровня абсорбции и повышение секреции К+ энтеро - и колоноцитами под действием цеолита осуществляется за счет ингибирования апикальных омепразол-чувствительной Н* - К+ - АТФазы и оуабаин-чувствительной №+-независимой К+- АТФазы, а также активации базолатеральной - К+ - АТФазы.

3. Цеолитная диета в течение 7 суток не изменяет электролитный состав тканей, при больших сроках потребления (28 суток) цеолит способствует накоплению натрия и калия в тканевых водно-солевых депо.

4. Использование цеолита в качестве пищевой добавки вызывает повышение в крови содержания инсулина, тироксина, трийодтиронина и понижение концентрации АКТГ.

5. Цеолит вызывает временное снижение диуреза и экскреции ионов почками без изменения ионоосмотических показателей плазмы крови.

6. Цеолит Шивыртуйского месторождения снижает количество митохондриальных крист, объемную и численную плотность рибосом эпителиальных клеток толстой кишки, что может свидетельствовать о снижении энергетически зависимых процессов, в частности реабсорбции.

7. Применение цеолита с пищей в условиях экспериментальной модели острой почечной недостаточности приводит к улучшению функциональных показателей водно-солевого гомеостаза, выражающемуся в понижении содержания креатинина, мочевины и калия в плазме крови, а также повышении СКФ.

8. Цеолит Шивыртуйского месторождения не оказывает влияния на структуру почек здоровых крыс, а на фоне ОПН способствует увеличению количества сохранных клубочков и усилению реакции на гиалуроновую кислоту и щелочную фосфатазу, как в матриксе клубочков, так и канальцевом эпителии, что свидетельствует о восстановлении процессов фильтрации и реабсорбции.

9. Цеолитная диета в условиях аллоксанового диабета способствует более быстрому восстановлению структуры и функции островкового аппарата поджелудочной железы, уменьшает активность контринсулярных гормонов, улучшает липидный метаболизм и снижает протеинурию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При организации медико-биологических исследований с использованием природных цеолитов необходимо учитывать ф возможные изменения, связанные не только с ионообменными реакциями на цеолитном каркасе, но и физиологическими эффектами микроэлементов, а также морфофункциональными изменениями в различных органах и тканях.

2. При использовании цеолита Шивыртуйского месторождения в качестве пищевых добавок необходимо учитывать его ингибирующее влияние на абсорбцию калия в кишечнике, что может приводить к недостаточному поступлению катиона в организм.

Ф 3. Поскольку в условиях цеолитной диеты происходят морфофункциональные изменения в различных органах и тканях, то при прекращении приема препарата «цеолитные эффекты» могут сохраняться некоторое время.

4. Полученные данные позволяют рекомендовать препарат «Бицеол» для проведения клинических исследований по лечению и коррекции гиперкалиемий различного происхождения (почечная недостаточность, краш-синдром и др.).

5. Цеолит можно рекомендовать в качестве дополнительного препарата ^ при коррекции некоторых патофизиологических состояний, связанных ® с нарушением углеводного и минерального обмена.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Герасев, Алексей Дмитриевич, Новосибирск

1. Авцын А.П., Шахламов В.А., Сагеева О.Ф. Ультраструктура эпителия и эндотелия кровеносных капилляров тонкой кишки при действии холерогена// Арх. пат. —1973. -Т.35. -№3. -С.41-46.

2. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова JI.C. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология. -М.: Медицина, 1991.-496с.

3. Айзман Р.И. Рефлекторный механизм регуляции гомеостаза калия: Автореф. дис. канд. биол. наук. Ашхабад, 1977. - 14с.

4. Айзман Р.И. Возрастные особенности реакции организма на де- и гипергидратацию// Физиология человека. -1983. Т.9(3). - С.454-460.

5. Айзман Р.И. Возрастные особенности водно-солевого обмена и функций почек: Дисс. .докт. биол. наук.- Новосибирск, -1984. -550с.

6. Айзман Р.И. Возрастные особенности водно-солевого обмена и функций почек: Автореф. дис. док. биол. наук. -М., 1985. -45с.

7. Айзман Р.И. Возрастные особенности регуляции гомеостаза калия// Интегративная физиология. Сб научн. тр. -Новосибирск. -2001. С.21-35.

8. Айзман Р.И. Возрастные особенности регуляции функций почек и водно солевого обмена у детей// Нефрология и диализ. -М., 2003. Т.5(3). - С. 220-221.

9. Айзман Р.И., Финкинштейн Я.Д. Осмо- и ионные рецепторы печени// Физиол. ж. СССР. -1976. -Т.62. -№1. -С.128-136.

10. Айзман Р.И., Великанова JI.K. Оценка водно-солевого обмена и функции почек с помощью нагрузочных проб// Новые методы научных исследований в клинической и экспериментальной медицине. -Новосибирск, 1980. С.5-13.

11. Айзман Р.И., Петрова О.Н. Реакция почек подростков на водную и солевую нагрузку// Возрастные особенности морфологии и физиологии почек человека. Новосибирск: Изд. НГПИ, 1981. - С.81-94.

12. Айзман Р.И., Тернер А.Я. Возрастные особенности ионорегулирующей функции почек// Физиол. человека. 1989. - Т. 15. -№4. -С.78-86.

13. И.Айзман Р.И., Боровец E.H., Герасёв А.Д. Возрастные особенности ф транспорта К+ в дистальном отделе толстого кишечника крыс// Росс,физиол. ж. им. И.М. Сеченова. -2000. -Т.86. -№1. -С.86-94.

14. Алиев С.А. Природные цеолиты в сельском хозяйстве//Сборник научных работ.-Тбилиси, 1980.-С. 109-115.

15. Антоненко Н.П. Онтогенетические особенности реакции почек крыс на водные и солевые нагрузки: Автореф. дис. канд. биол. наук. -Новосибирск, 1982.-24с.

16. Антонова В.А., Павлов И.Ю., Прокофьев О.Н. ВозможностиФф использования цеолитов для очистки жидких биологических проб отрадионуклидов цезия// Перспективы применения цеолитсодержащих туфов Забайкалья. Чита, 1990. - С.84-89.

17. Антонов А.Р., Ефремов A.B. Микроэлементы в жизни человека// Природные минералы на службе здоровья человека. Новосибирск, 2000. -С.28-39.

18. Аюпова P.C., Парманбекова М.Х. Влияние природных соединений на процессы пищеварения у животных при отравлении их солями тяжелых металлов// Природные минералы на службе здоровья человека (Минеральная среда и жизнь). Новосибирск, 1999. - 212с.

19. Баженова А.Ф., Баженов Ю.И., Смирнова Е.А., Чувагина O.A. Влияние тиреоидектомии на содержание ионов натрия и калия в тканях белых крыс// Нефрология и диализ. -Т.5(3). -2003. С. 223.

20. Барнабишвили Д.Н. Клиноптилолит//Сб. научн. работ. Тбилиси, 1977. -С.148-154.

21. Бахтеева В.Т. Выведение калия почками крыс в условиях воздействия на углеводный обмен// Физиол. ж. СССР. -1979. -Т.65. -№7. -С. 1046-1050.

22. Бгатов В.И. Подходы к экогеологии: Жизнь и геологическая среда. -• Новосибирск: НГУ, 1993 .-221с.

23. Бгатов В.И., Лазарев П.А., Спешилова М.А., Литофагия и мамонтовая фауна Якутск: Якутский научный центр СО АН СССР, 1989. -32с.

24. Бгатов В.И., Ван A.B. Состав и распространение природных ионитов на ф юге Сибири// Лечебно-оздоровительные факторы Алтая: сб. науч. тр.

25. Новосибирск- Белокуриха: РУ СО РАМН, 1993. -С.8-9.

26. Бгатов В.И., Бгатов A.B., Паничев A.M. Природные сорбенты и животный мир// Проблема сорбционной детоксикации внутренней среды организма. -Новосибирск, 1995. -С.25-28.

27. Беляков H.A. Энтеросорбция. -Л.: Центр сорбц. технологий, 1991. -325с.

28. Беляков H.A., Соломенникова A.B., Журавлева И.Н., Соломенникова Л.О. Энтеросорбция механизмы лечебного действия// Эфферентная терапия. -1997. -Т.З. -№2. -С.20-26.

29. Беркоу Р., Флетчер Э. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. -М.: Мир, 1997. -Т.1.- 667с.

30. Берхин Е.Б. К механизму полиурической фазы действия гормонов нейрогипофиза// Физиол. журн. СССР. 1973. -Т.59. -№4. - С.652-657.

31. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы. М.: Медицина, 1978.-325с.

32. Берхин Е.Б., Иванов Ю.А. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1972. - 199с.

33. Благитко Е.М., Полякевич A.C. Применение биологически активной добавки «Литовит» в качестве компонента комплексного леченияожоговых больных// Природные минералы на службе здоровья

34. Минеральная среда и жизнь): междунар. науч.- практич. конф. -Новосибирск, 1997. С.94-96.

35. Благитко Е.М., Костина Н.В. Применение БАД к пище типа «Литовит» у больных с синдромом функциональных запоров, осложнений дисбактериозом толстой кишки// Природные минералы на службе здоровья человека. Новосибирск, 2001. - С. 15-18.

36. Богданова В.И., Белицкий H.A. Проблемы оценки качества цеолитсодержащих пород по ионообменной емкости// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч. тр. -Новосибирск, 1990. -С. 13-29.

37. Богомолов Н.И. Применение минерала «шивыртуин» для лечения перитонита и ран// Сборник тезисов докл. научн.-практич. конф., посвященной 75 летию 354 окружного военно-клинического госпиталя. — Екатеринбург, 1995.-С. 13 7-13 8.

38. Богомолов Н.И., Кулиш H.H., Богомолова H.H. Способ энтеросорбции. Патент РФ №2122868. -1997.

39. Богомолов Н.И., Чередник A.B., Богомолова H.H., Белинов Н.В. Способ лечения гнойных ран. Патент РФ №2195291.-2001.

40. Богомолов Н.И., Чередник A.B., Богомолова H.H. Способ лечения панкреонекроза. Патент РФ №2188045. -2002.

41. Богомолов Н.И., Крюкова В.В., Богомолова H.H., Цепелев B.JI. Способ лечения гнойных ран. Патент РФ №2134809. -2003.

42. Болдырев A.A., Лопина О.Д., Рубцов A.M., Свинухова И.А. Биохимия активного транспорта ионов и транспортные АТФазы. -М.: МГУ, 1983. -С. 16-23.

43. Борисова С.А. Роль афферентных механизмов почек в регуляции водно-солевого обмена: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1965. -11с.

44. Бородин Ю.И., Горчаков В.Н., Бгатова Н.П. Морфофункциональная +) оценка воздействия биологически активной добавки "Литовит" на органыи системы организма. Новосибирск, 1999. -78 с. ф 45. Борщевская Е.А. О физиологических механизмах жажды. - JI., 1945.

45. Цит. по: Черниговский В.Н. -1960.

46. Бредли Е.Е. Функция почек. Щитовидная железа. -JI.: Гос. изд. мед. лит., -1963. -С.317-319.

47. Брек Д. Цеолитовые молекулярные сита. -М.: Мир, 1976. 784 с.

48. Ван A.B. Биологическая роль минералов// Природные минералы на службе человека (Минеральная среда и жизнь): междунар. научно-прак. конф. Новосибирск, 1997. - С.14-15.

49. Великанова Л.К. Тканевые рецепторы осморегулирующего рефлекса. Дисс.канд. биол. наук. Новосибирск, 1955. - 240с.

50. Великанова Л.К. О рецепторах осморегулирующего рефлекса// Бюл. эксперим. биол. и медицины. -1958. — № 4. С.21-23.

51. Великанова Л.К. Осморецепторы тазовых конечностей// Бюл. эксперим.биол. и медицины. -1962. -Т.53(1). С.15-19.

52. Великанова Л.К. Осморецепторы. -Новосибирск: Наука (Сибирское отделение), 1985.-88с.

53. Великанова Л.К., Антоненко Н.П., Михайлова H.H. Роль надпочечников в регуляции функции почек при осмотических нагрузках у крыс разного возраста// Новые исследования по возр. физиологии. 1987. -№1(28). - С. 83-89.

54. Великанова JI.K., Финкинштейн Я.Д. Осморецепторы печени// Физиол.журн. СССР. -1959. -Т.45(12). -С.1472-1476.

55. Вебер А.Э., Малышев A.B. Минеральный обмен у лосей Печорской тайги, ф Сыктывкар, 1990. - 24с.

56. Волкова О.В. Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. -М.: Медицина, 1982. -304с.

57. Воронков М.Г., Кузнецов И.Г. Кремний в живой природе. -Новосибирск: Наука, 1984. -155с.

58. Гагечиладзе Г.А. Влияние полной денервации почки на её функцию// Изв. науч. ин-та им П.Ф. Лесгафта. -1928. -Т. 14. -С.83-112.

59. Гайдаш A.A. Влияние природных цеолитов на структуру внутренних ф органов: Автореф. дис. канд. биол. наук. Красноярск, 1997. -22с.

60. Гайдаш A.A., Ржавин А.Ф., Пуликов A.C.// Вестник научных исследований. -1997. -№4. -С.5-31.

61. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия.-М.-Л.: Изд. Академии наук СССР, 1963 .-427с.

62. Головнев В.А., Спарин С.А. Морфологические особенности стенки толстой кишки при сорбционно-лимфатическом дренаже// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: матер, международного симп. -Новосибирск, 1995. -С.76-78.

63. Гончаревская O.A., Монин Ю.Г., Наточин Ю.В. Регуляция скорости ® проксимальной и дистальной реабсорбции при внутриканальцевомвведении ионов кобальта// Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1985. -Т.71(10). -С.1287-1292.

64. Гырчев P.A., Наточин Ю.В. Медь, цинк: выделение интактной и реинервированной почкой, влияние на мембранный транспорт// Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1987. -Т.73(10). -С. 1417-1424.

65. Динниц Е.Д., Айзман Р.И., Финкинштейн Я.Д. и др. Роль альдостерона в механизме развития осмо- и ионорегулирующих реакций// VI Всесоюзн.конф. по физиол. почек и водно-солевого обмена. Новосибирск, 1981. -С.92.

66. Доржиев Г.Д. Шивыртуйские цеолиты, обогащенные микроэлементами, ф при экспериментальном катаре желудка и кишечника у свиней// Автореф.дис. канд. мед. наук. -Улан-Удэ, 2003. 18с.

67. Длоуга Г., Кршечек И., Наточин Ю. Онтогенез почки. -Л.: Наука, 1981. — 184с.

68. Длусская И.Г. К вопросу о реакциях ренин-альдостероновой системы на водно-нагрузочные пробы// Физиология человека. -1984. Т. 10(3). -С.435-439.

69. Дюкарев И.А. Влияние химической десимпатизации крыс в пре- и постнатальный периоды онтогенеза на функции почек: Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 2000. - 24с.

70. Ермоленко В.М. Острая почечная недостаточность// Нефрология: Руководство для врачей./ Под. ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000.-С. 580-595.

71. Иванов Ю.И. Современные данные по объемной регуляции функции почек// Регуляция функций почек и водно-солевого обмена/ Ред. Е.Б. Берхин. Барнаул, 1973а. - Вып.З. -С.24-34.

72. Иванов Ю.И. О месте выработки натрийуретического фактора// Пробл. эндокринол. -19736. -Т. 19. -№2. -С.99-102.

73. Иванов Ю.И. Механизм изменения функции почек при увеличении объема внеклеточной жидкости: Автореф. дис.докт. мед.наук Киев,1. Л 1974а.-38с.

74. Иванов Ю.И. О механизмах волюморегуляции// IV Всесоюзн. конф. по ^ водно-солевому обмену и функции почек. Черновцы, 19746. - С. 145.

75. Иванова JI.H. Анализ механизма действия антидиуретического гормона ф на почку млекопитающих: Автореф. дис.докт. мед.наук Новосибирск,1972.-30с.

76. Иванова JI.H. Антидиуретический гормон и его роль в регуляции осмотического концентрирования мочи// Физиология и патология почек и водно-солевого обмена. -Киев: Наукова думка, 1974. С.35-44.

77. Иванова JI.H. Водно-солевой баланс и его регуляция// Современное естествознание. -М.: МАГИСТР-ПРЕСС, 2000. -Т.8. -С.353-360.

78. Иванова JI.H. Молекулярные основы развития реакции почек на ф вазопрессин// XVIII Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова:тез. докл. Казань- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. -С.345.

79. Инчина В.И., Финкинштейн Я.Д. Осмо- и барорецепторы поджелудочной железы// Физиол. журн. СССР. -1964. -Т.50(3). С.301-305.

80. Калюжнов В.Т., Злобина И.Е., Никулина П.К. Физиологическое обоснование включения цеолитов в рацион птиц// Использование цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве Новосибирской области. -Новосибирск, 1988. -С. 15-20.

81. Каракашов A.B., Вичеев Е.П. Микрометоды в клинической лаборатории. -София, 1968.-256 с.

82. Карретеро O.A., Сцикли А.Г. Каллекреин-кининовая система почек//

83. Почечная эндокринология/ Под. ред. М. Дж. Данна: Пер. с англ. В.И. Кандрора.-М.: Медицина, 1987.-С. 138-161.

84. Каштанов С.И. Афферентные проекции аортального нерва на различные отделы гипоталамуса// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1977. - Т. 83. -№6. -С.643-646.

85. Кирюткин Г.В., Кузнецов С.Г., Цицишвили Г.В., Чедищев Н.Ф.

86. Характеристика и гигиеническая оценка цеолитов основных ф месторождений Российской Федерации// Цеолиты: эффективность иприменение в сельском хозяйстве: сб. науч. ст., /Под ред. Г.А. Романова. -М.,2000.-Ч. 1.-С. 13-51.

87. Клембовский А.И., Сухоруков B.C. Митохондриальная недостаточность # у детей// Арх. патол. -1997. -Т.59. -№5. -С.3-7.

88. Колпаков М.Г. Механизмы регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и процессы адаптации// Альдостерон и адаптация к изменениям водно-солевого режима. JL, 1968. - С. 16.

89. Колпаков М.Г. Механизмы кортикостероидной регуляции функций организма. Новосибирск: Наука, 1978. - 198с.

90. Корнейчук Г.К., Щербатюк Н.Е., Фрогр Е.Ф.// Журнал физическая химия. 1973. -Т.47. -С.2391-2393.

91. Кочен Т.А., Рой М.У. Ренин-ангиотензиновая система// Почечнаяэндокринология/ Под. ред. М. Дж. Данна: Пер. с англ. В.И. Кандрора.

92. М.: Медицина, 1987.-С. 241-271.

93. Кравчинский Б.Д. Современные основы физиологии почек. JL: Медгиз, 1958.-364с.

94. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. -М., 1989.

95. Кривошеев JT.B., Пылев JT.H., Лемясев М.Ф., Валамина И.Е. Оценка содержания бензапирена в образцах цеолитсодержащего туфа Шивыртуйского месторождения// Перспективы примененияф цеолитсодержащих туфов Забайкалья. Чита, 1990. - С. 134-137.

96. Кудрин A.B., Жаворонков A.A. Роль микроэлементов в регуляции апоптоза// Усп. совр. биол. -1998. -Т.118. -Вып.5. -С.623-629.

97. Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков A.A., Скальная М.Г., ф Громова O.A. Иммунофармакология микроэлементов. -М.: Изд. ICMK,2000. 537с.

98. Кузнецова Л.Я. Изменение функции почек при гиперосмии в малом круге кровообращения: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Новосибирск, 1969.-16 с.

99. Кузнецова Л.Я., Тернер А.Я. Эндокринные сдвиги у собак на введение гиперосмотической натриевой нагрузки в желудок// Матер. 8-ой Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена.1. J -Харьков, 1989. С.97.

100. Кузьмин Б.Л. Осмо- и натриорецепторы малого круга кровообращения// Физиол. журн. СССР. -1964. Т.50. -№5. - С.603-607.

101. Курдубан Л.И., Динниц Е.Д. Влияние эфферентных нервов почки на экскрецию натрия в осморегулирующем рефлексе// Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск, 1972. - С. 298-300.

102. РСФСР".-Кемерово-Новостройка, 1988. -С.74-77.

103. Лейбсон Л.Г. О нервной регуляции почечной деятельности. Сообщ. I. Влияние односторонней перерезки п. spanchnici на деятельность соответствующей почки у собак с раздельно выведеннымиф мочеточниками// Росс, физиол. журн. -1926. —Т.9. -С.265-314.

104. Лоскутова 3. Ф. Виварий. -М.: Медицина, 1980. -93с.

105. Лучкин Ю.Н. Осморецепторы сердца: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Новосибирск, 1968.-19с.

106. Маврин М.И. Влияние блуждающих нервов на гемодинамику и канальцевую деятельность почек// Бюл. эксперим. биол. и мед. -1974. Т. 78(9).-С. 17-18.

107. Маврин М.И. Роль блуждающих нервов в регуляции канальцевыхщф процессов почек// Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. -1979. -Т.655.. -С.764-767.

108. Макаридзе Н.Г. Адсорбционная способность цеолитов к некоторым протеолитическим ферментам// Сообщение АН ГССР. -1986. -Т. 122. -№3.-С.621-623.

109. Матвеева М.Б. Электрофизиологический анализ взаимодействия осморецепторов печени гипоталамическими центрами: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1984. - 21с.

110. Мерзон А.К. Почечное кровообращение// Физиология почки./ Ред. Ю.В. Наточин. -Л.: Наука, 1972. С.41-76.

111. Минина Л.А., Павленко Ю.В., Болтян В.А. Токсикологическая оценкатуфов Шивыртуйского месторождения// Использование цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве. Новосибирск, 1988. — С.28-35.

112. Минина Л.А., Прудеева В.Б., Павленко Ю.В. Максимально переносимая доза цеолитовых туфов Шивыртуйского месторождения в опытах на курах// Теор. и прикл. проблемы внедр. природ, цеолитов в народном хозяйстве РСФСР. Кемерово, 1988. - С.50-52.

113. Митракова O.K. Осморецепторы левого предсердия: Автореф. дис.ф канд. мед. наук. Новосибирск, 1973 .-18с.

114. Михайлова H.H., Уланова Е.В., Фоменко Д.В., Кизиченко Н.В. Степень нарушения парциальных функций почек в зависимости от типа реагирования организма на травматический шок// Интегративная физиология: сб. научн. работ. Новосибирск, 2001. - С. 100-106.

115. Михельсон A.A. Сравнительное изучение функций нормальных и денервированных почек// Изв. наук, ин-та им. П.Ф. Лестгафта. -1934. -Т. 17-18.-С.183-220.

116. Мордвинова Н.И. Лечение ишемической болезни сердца с применением БАД «Литовит»// Природные минералы на службе здоровья человека: сб. научн. тр. Новосибирск, 2001. - С. 32-34.

117. Морозов И.А., Лысиков Ю.А., Питран Б.В., Хвыля С.И. Всасывание и секреция в тонкой кишке. -М.: Медицина, 1988. -220с.

118. Москалев Ю.И. Минеральный обмен. -М.: Медицина, 1985. -286с.

119. Муравьева Я.Л. Влияние денервации на функции почек крыс в онтогенезе: Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 2000. - 22с.

120. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты. -Л.: Наука, 1974. -60с.

121. Наточин Ю.В. Ионорегулирующая функция почек. Л.: Наука, 1976. -267с.

122. Наточин Ю.В. Роль нервной, эндокринной систем и аутокоидов в водно-солевом гомеостазе// XVIII съезд физиологического общества имени И.П. Павлова. Казань, 2001. - С.393.

123. Никашина В.А. Радиохимия//-1974. Т.6. - С.753-756.

124. Николаев В.Н. Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1983. -С. 140-141.

125. Николаев В.Н. Медико-биологические и гигиенические проблемы использования природных цеолитов// Природные цеолиты в социальной сфере и охране окружающей среды: сб. науч. тр. -Новосибирск, 1990. -С. 4-14.

126. Николина В.Я. Природные цеолиты//Сб. науч. тр. Тбилиси, 1979. -С. 190-194.

127. Новоселов Я.Б., Маянская H.H. Принципы воздействия на организм средств на основе природных минералов// Новосиб. гос. мед. академия. -Новосибирск: Экор, 2001. 85с.

128. Обухова Л.А. Влияние профилактического приема «Летовита» на Ф структуру надпочечников при остром токсическом воздействии//

129. Природные минералы на службе человека (Минеральная среда и жизнь): межд. научно-практич. конф. Новосибирск, 1997. - С.61-62.

130. Орехов К.В., Айзман Р.И., Великанова Л.К. Возрастные аспекты исследования водно-солевого обмена и функции почек у человека с помощью водной и водно-солевых функциональных проб. -М., 1984-22с.

131. Павленко Ю.В. Цеолитовые месторождения Восточного Забайкалья. -Чита, 2000. 99с.

132. Панин Л.Е. Средство с имуностимулирующим действием. Патент РФ $ №2093162.-1997.

133. Панин Л.Е., Мирсаяфов Д.С. Влияние цеолитов в распределении втканях крыс J" при приеме его PER OS// Природные цеолиты в народном хозяйстве: тез. Всесоюзн. совещ. -Новосибирск, 1990.

134. Панин Л.Е., Третьякова Т.А. Влияние хонгурина и химический состав и биологическую ценность мяса птицы// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч. тр./ Под. ред. Л.Е. Панина. Новосибирск, 1990. - С.72-83.Ф

135. Розуменко A.A. Природные цеолиты вещества, способствующие связыванию и выведению из организма радионуклидов и обладающие радиопротекторными свойствами// Природные цеолиты России: тез. докл. республ. совещ. -Новосибирск, 1992. -С.26-29.

136. Панин JI.E., Третьякова Т.А., Гайдаш A.A. Средство для выведения депонированных в организме радионуклидов. Патент РФ №2063229. -1996.

137. Панин JI.E., Третьякова Т.А., Гайдаш A.A. Энтеросорбент для терапии почечной недостаточности. Патент РФ №2097046. 1997.

138. Панин JI.E., Хорунжина С.И. Материал для водоподготовки для производства безалкогольного напитка. Патент РФ №2090113. 1997.

139. Панин JI.E., Яковлева Т.А., Третьякова Т.А. Средство с ^ противоаллергическим действием. Патент РФ №2082403. 1997.

140. Панин JI.E., Шевырев B.C. Фильтрующий материал для очистки воды. Патент РФ №2109689. 1998.

141. Панин JI.E., Убашеев И.О. Средство с регенераторно-восстановительным действием. Патент РФ №2135188. 1999.

142. Панин JI.E., Убашеев И.О. Антиульцерогенное средство. Патент РФ № 2143909.-2000.i

143. Панин JI.E., Убашеев И.О. Ранозаживляющее средство. Патент РФ ф №2143908.-2000.ц>

144. Панин JI.E. Природные минералы как лечебное средство.// Консилиум. -Новосибирск, 2000. -№3. С.6-9.

145. Паничев A.M. Значение литофагии в жизни диких животных// ДАН СССР. -1989. -Т.306. -№4. -С. 1018-1021.

146. Паничев A.M. Литофагия в мире животных и человека. -М.: Наука, 1990.-224 с.

147. Паничев A.M., Попов А.П. Взаимодействие природных ионообменников с искусственными электролитами аналогами биологических секретов// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч тр.-Новосибирск, 1990.-С.47-52.

148. Паничев A.M. Литофагия у животных и человека (Литофагиальная регуляция организмов в природных экосистемах): Дисс.в виде научн. докл. Владивосток, 1998. - 59с.

149. Паничев A.M., Гульков А.Н. Гипергенные и биогенные минералы как регуляторы и стабилизаторы биологических систем// Природные минералы на службе здоровья человека: сб. науч. тр. Новосибирск: Экор, 2000.-С.51-60.

150. Паничев A.M., Богомолов Н.И., Бгатова Н.П., Силкин С.Н., Гульков А.Н. Цеолиты в хирургии. Владивосток: Изд. ДВГТУ, 2004. - 120с.

151. Парфенюк В.В. Механизм изменений функции почек при увеличении объема внеклеточной жидкости у лягушек, голубей, крыс: Автореф. дисс.канд. биол. наук.-Киев, 1981.-22 с.

152. Пенчев В. Молекулярные сита-зеолити. София, 1973. - С.203.

153. Перехвальская T.B. Гормональные механизмы осморегулирующего рефлекса с печени: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1970. -16с.

154. Петункин Н.И. Основные направления и проблемы исследования применения цеолитов в сельском хозяйстве// Применение природных цеолитов в народном хозяйстве: сб. науч.тр. М., 1989. - С.35-43.

155. Петункин Н.И. Проблемы исследований применения цеолитов в сельском хозяйстве// Природные цеолиты в социальной сфере и охране окружающей среды: сб. науч. тр.-Новосибирск, 1990.-С.36-42.

156. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная. Пер. со 2-го англ. Изд. под. ред. В.В. Португалова. -М.: Изд. иностр. лит, 1962. 962 с.

157. Попова Е.Б. Гормоны коры надпочечников и их роль в механизме натрийуреза при осморегуляции. Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Новосибирск, 1971.- 14с.

158. Пронина H.H., Сулаквелидзе Т.С. Гормоны в регуляции водно-солевого обмена. Антидиуретический гормон. Д.: Наука, 1969. - 116с.

159. Пронина Т.С., Айзман Р.И. Роль альдостерона в регуляции водно-солевого гомеостаза у детей разного возраста// VI Всесоюзная конференция по физиологии почек и водно-солевого обмена: сб. научн. тр. Новосибирск, 1981.-С.86.

160. Пылев JI.B., Кривошеева JI.B., Босташвили Р.Э. О возможной канцерогенной опасности цеолита-клиноптилолита// Гигиена труда и профзаболеваний. -1984. -№3. -С.48-50.

161. Пылев JI.H., Валамина И.Е. О канцерогенной активности цеолитсодержащих туфов Шивыртуйского и Чугуевского месторождений// Природные цеолиты России: медико-биологические исследования и применение в сельском хозяйстве. -Новосибирск, 1992. -С.47-49.

162. Пылев JI.H., Васильева JI.A., Валамина И.Е. Анализ биологической агрессивности цеолитов различных месторождений// Материалы научнопрактической конференции «Природные минералы на службе здоровья» -Новосибирск, 1999. С.68-70.

163. Саксонова О.Н. Роль почечных интерорецепторов в регуляции водно-электролитного обмена: Автореф. дис. канд. биол. наук. Новосибирск, 1972.-12с.

164. Саникидзе H.JI. Влияние цеолитовой диеты на вес и летальность белых мышей// Добыча, переработка и применение природных цеолитов: тез. докл.-Тбилиси, 1986. -С.148-149.

165. Сапего A.B. Эффект энткросорбции при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся дисбактериозом (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дисс. канд. мед. наук. — 1995.- 18 с.

166. Серебровская Ю.А. Функции юкстагломерулярного аппарата// Физиология почки./ Ред. Ю.В. Наточин. -JL: Наука, 1972. -С.268-284.

167. Силкин С.Н., Паничев A.M., Гульков А.Н. Сорбционный контейнер. Патент РФ № 2219887. -2003.

168. Скальный A.B. Микроэлементозы у детей (распространенность и пути коррекции). -М.: Изд. КМК, 1999. С. 39-40.

169. Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды. Их роль в физиологии и патологии. Томск, 1988. — 142с.

170. Соколова М.М. Определение концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях// Лаб. дело. 1967. -№ 10. - С.589-591.

171. Соколова М.М. Почечные и экстраренальные механизмы гомеостаза калия при калиевой нагрузке// Физиол. ж. СССР. -1975. -Т.61. -№3. -С. 1442-1448.

172. Смит Д. Химия цеолитов и катализ на цеолитах// Пер. с англ., -М.: Мир, 1980.-Т.1.-С.11-103.

173. Такач Л., Бенчат П., Салаи П. О нервной регуляции транспорта веществ в почке// Физиол. журн. СССР. -1978. -№ 3. -С.323-334.

174. Татаркина Н.Д., Миронова Л.П., Арапко Л.П. К вопросу об электролитном обмене при тиреотоксикозе// Матер, науч. сообщений IV-ой Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. Черновцы, 1974. - С. 123-124.

175. Ташенов К.Т. Базанова Н.У. Закономерности всасывательной деятельности желудочно-кишечного тракта. Алма-Ата: Наука, 1985. -223с.

176. Тернер А.Я. Механизмы осморегуляции при поступлении организм хлористого натрия через пищеварительный тракт: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- Новосибирск, 1974. -21с.

177. Тернер А.Я. Реакция эндокринной системы на водно-солевые нагрузки

178. Щ у людей// Матер. VII Всесоюзной конф. по физиологии почек и водносолевого обмена. Чернигов, 1985. - С. 217.ф 190. Тернер А.Я. Механизмы натрийуреза при осморегуляции у человека//

179. Матер. VIII Всесоюзной конф. по физиологи почек и водно-солевого обмена. Харьков, 1989.-С. 185.

180. Тернер А.Я. Гормональные реакции на водно-солевые нагрузки у людей// Интеграция функциональных систем в онтогенезе. -Новосибирск: Изд. НГПИ, 1994. С. 132-147.

181. Тернер А.Я. Гормональные механизмы регуляции экскреции натрия почками//-Новосибирск: Изд. Hl НУ, 1997. 63с.ф 193. Тернер А.Я. Развитие представлений о механизмах ионной регуляции//

182. Интегративная физиология: сб. научн. работ. Новосибирск: Изд. НГПУ, 2001. - С.35-44.

183. Тернер А.Я., Айзман Р.И. Особенности вводно-солевого обмена, функции почек и механизмов их регуляции в юношеском возрасте// Физиол. человека. 1991. - Т. 17. -№3. - С. 115-122.

184. Тернер А.Я., Кузнецова Л.Я. Новые свидетельства существования в печени нариорецепторов// Физиология почки и водно-солевого обмена (симпозиум, посвященный 100-летию А.Г. Гинецинского).1. Новосибирск, 1995. С.82.

185. Титов В.А. Некоторые медико-биологические аспекты добавления впищевой рацион цеолитсодержащих пород// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч. тр. -Новосибирск, 1990.-С.99-104.

186. Тишенина P.C., Финкинштейн Я.Д. Осморецепторы селезенки// Докл. И-ой научн. конф. физиол. Зап.-Сиб. объединения. Томск, 1961. - С. 148.

187. Ткач А.Ф., Сиваченко В.Н. Природные цеолиты и процессы детоксикации в организме// Материалы научно-практической конф. смеждународным участием «Природные минералы на службе здоровья человека (Минеральная среда и жизнь)». -Новосибирск, 1999. С. 156-158.

188. Толкунов Б.Ф. Биоэлектрическая активность одиночных нейронов гипоталамуса при кратковременных сдвигах осмотического давления в бассейне внутренней сонной артерии и воротной вены// Физиол. журн. СССР. -1962. Т. 48 (1). - С.39-46.

189. Тырышкина Е.М. Рецепторы и афферентные пути системы, регулирующей ионный, осмотический и объемный гомеотаз// XIII съезд Всесоюзн. физиол. общ-ва им. И.П. Павлова. -Алма-Ата, 1979. Т.2. -С.232.

190. Тырышкина Е.М. Электрофизиологическая характеристика и функциональная роль механорецепторов печени// Физиол. ж. СССР. -1980. Т.66. -№7. - С. 984-991.

191. Тырышкина Е.М. Характер импульсной активности механорецепторов печени при прекращении оттока крови их печеночных вен// Бюлл. эксп. биол. имед.-1981.-Т.41.-№1.-С.11-13.

192. Тырышкина Е.М., Финкинштейн Я.Д. Осмо-, ионо и объемные рецепторы печени// Физиол. журн. СССР. 1977. - Т.63 (9). - С. 13331341.

193. Уголев A.M. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций: Элементы современного функционализма. -Д.: Наука, 1985. -544 с.

194. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. -М.: Мир, 1975. -326с.

195. Файтельберг P.O. Всасывание в желудочно-кишечном тракте. -М.: Медицина, 1976.-264с.

196. Федоров В.И. Холинергическое влияние на гемодинамику и экскреторные функции почки// Успехи физиологических наук. -1998. Т. 29(4). -С.42-54.

197. Федоров В.И., Черкасова О.П. Уровень кортикостероидных гормонов у крыс, находящихся на рафинированной диете на фоне «Летовита»//

198. Природные минералы на службе человека (Минеральная среда и жизнь): межд. научно-практич. конф. Новосибирск, 1997. - С.75-76.

199. Физиология всасывания/Руководство по физиологии. -JL: Наука, 1977. -668с.

200. Финкинштейн Я.Д. Модификации ангиостомической канюли Лондона.// Труды Новосибирского мед. ин-та. Вопросы теоретической и клинической медицины. -1958. Т.30. - С.57-60.

201. Финкинштейн Я.Д. Афферентные механизмы систем, реагирующих водно-солевой гомеотсазис// Соврем, пробл. физиол. и патол. почек и водно-солевого обмена. -М.: Наука, 1966. -С.29-35.

202. Финкинштейн Я.Д. Регуляция объема и осмотической концентрации жидкостей внутренней среды// Матер, научн. сообщений 111 Всесоюзн. конф. по водно-солевому обмену и функции почек. Орджоникидзе, 1971. - С.70-71.

203. Финкинштейн Я.Д. Афферентные и центральные механизмы регуляции водовыделительной и натрийуретической функции почек// Физиология почки./Ред. Ю.В. Наточин. -Л.: Наука, 1972. -Гл.9. -С.109-205.

204. Финкинштейн Я.Д. Осморегулирующая система организма высших животных. -Новосибирск: Наука, 1983. 125с.

205. Финкинштейн Я.Д., Айзман Р.И., Тернер А.Я., Пантюхин И.В. Рефлекторный механизм регуляции калиевого гомеостаза// Физиол. ж. СССР. -1973. -Т.59. -№9. -С.1429-1436.

206. Хелимский A.M. Эпифиз. -М.: Медицина, 1969. 183 с.

207. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. -М.-СПб.: БИНОМ-Невский Диалект, 1997. -206 с.

208. Цагарели З.Г., Готашвили Л.Е., Квашали Н.Ф., Микаутадзе З.Г. Влияние природных сорбентов на ультраструктуру печени цыплят// Применение природных цеолитов в животноводстве и растениеводстве: тр. конф. и симп.- Тбилиси, 1984. -С.82-83.

209. Цицишвили Г.В. Применение адсорбционных процессов для защиты окружающей среды от загрязнения// Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Минск, 1978. - С.3-6.

210. Цицишвили Г.В., Андроникашвили Т.Г., Киров Г.Н., Филизова Л.Д. Природные цеолиты. -М.: Химия, 1985. -С.6-32.

211. Целищев Н.Ф. Обзор министерства геологии СССР// М.: ВИЭМС, 1979.-С.61

212. Челищев Н.Ф., Челищева Р.В. Природные цеолиты в сельском хозяйстве// Сборник научных работ. Тбилиси, 1980. - С.217-226.

213. Челищев Н.Ф., Беренштейн Б.Г. и др. Цеолиты новый тип минерального сырья. -М., 1987. -С. 10-11.

214. Челищев Н.Ф. Володин В.Ф., Крюков В.Л. Ионнообменные свойства природных высококремнистых цеолитов. М.: Наука, 1988. - 96с.

215. Чурин Б.В. Влияние цеолитсодержащего туфа на массу тела растущих крыс// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч. тр./ Под. ред. Л.Е. Панина. Новосибирск, 1990. - С. 104-107.

216. Шадрин A.M., Белицкий И.Г., Болтухин В.П. Опыт применения цеолитового туфа в профилактике диареи поросят// Природные цеолиты. -София, 1986.-С. 505-508.

217. Шадрин A.M., Подъяблонский A.M. Использование цеолитовых туфов в кормлении кур-несушек// Применение природных цеолитов в животноводстве и растениеводстве. -Тбилиси, 1984. С.175-178.

218. Шадрин A.M., Сафронов B.C. Влияние пегасина в составе кормосмеси с карбамидом на продуктивность, обмен веществ и качество мяса бычков// Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов: сб. науч. тр. -Новосибирск, 1990. -С.90-99.

219. Шапкин Н.П., Авраменко В.А., Бортин И.Н. Сорбция белков и липидов цеолитсодержащими туфами Чугуевского месторождения приморскогокрая// Цеолиты Приморья: тез. докл. науч.-практич. конф. -Владивосток, 1994. С.44-47.

220. Шпагина JI.A., Герасименко О.Н., Новоселов Я.Б. Бельцова А.И. Улыбина В.А. Роль энтеросорбента «Литовит» в клинике профессиональных болезней// Природные материалы на службе здоровья человека: сб. научн. тр. Новосибирск, 2001. - С.80-82.

221. Штеклина Т.А., Тернер А.Я. Реакция почек крыс на солевую нагрузку у крыс с разным уровнем гормонов щитовидной железы// Нефрология и диализ. -Т.5(3). -2003. С. 247-248.

222. Штеренталь И.Ш. Действие альдостерона и ангиотензина на обмен натрия в организме: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Новосибирск, 1968. -20с.

223. Яковлев A.B. Маянская H.H. Комплексная антиоксидантная терапия при нестабильной стенокардии у лиц пожилого возраста// Природные минералы на службе здоровья человека: сб. научн. тр. Новосибирск, 2001.-С. 85-89.

224. Яременко М.С. Регуляция гормонами нейрогипофиза транспорта электролитов в воды в железах и почках// Матер, науч. сообщений III Всесоюзн. конф. по водно-солевому обмену и функции почек. -Орджоникидзе, 1971. С.76-77.

225. Agarwal R., Afzalpukar R., Fordtran J. Pathophysiology of potassium absorption and secretion by the human intestine// Gasrtoenterology. -1994. -№107. -P.548-571.

226. Aizman R.I. & Velikanova L.K. The development of renal function and water-salt metabolism in ontogeny// Zbl. Pharm. -1983. -V. 122(2). P. 12991304.

227. Aizman R.I., Finkinshtein Ya.D., Terner A.Ya. Reflex mechanism of potassium homeostasis regulation// Nefrologia (Spain). -1985. -V.5. -№2. -P.103-108.

228. Aizman R.I., Celsi G., Grahnquist L., Wang Z., Finkel Y., Aperia A. Ontogeny of K+ transport in rat distal colon// Am. J. Physiol. -1996. -V.271. -P.268-274.

229. Aizman R., Grahnquist L., Celsi G. Potassium homeostasis: ontogenic aspects// Acta Pediatr. -1998. -V.87. -P.609-617.

230. Aizman R., Brismar H., Celsi G. Nitric oxide inhibits potassium transport in the rat distal colon// Am. J. Physiol. -1999. -V.276. -P.146-154.

231. Aizman O., Uhlén P., Lai M., Brismar H., Aperia A. Ouabain, a new steroid hormone that signals with slow calcium oscillations// Proc. Natl. Acad. Sci. -2001. -V.6. -№98. -P. 13420-13424.

232. Aizman R., Asher C., Fiizesi M., Latter H., Lonai P., Karlish S.J.D., Garty H. Generation and phenotypic analysis of CHIF knockout mice// Am. J. Physiol. -2002. -V.283. -P.569-577.

233. Allen A., Flemstrom G., Garner A., Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection// Physiol. Rev. -1993. -V.73. -№4. -P.823-857.

234. Ames L.L. Amer. Miner// 1965. - V.50. - P.465-475.

235. Ames L.L., Pacific N.W. Proc. 13th Ind. Waste Conf., Washington St., Univ., 1967. -P.135-152.

236. Andersson B., Leksell L., Rundgren M. Regulation of water intake// Ann. Rev. Nutr. Palo Alto, Calif. -1982. V.2. - P.73-89.

237. Andersson J.V., Bloom S.R., Christofides N.D. Plasma release of atrial natriuretic peptide in response to blood volume expansion// J. Endocrinol. -1986.-V.109.-P.9-13.

238. Andres R., Baltzan M.A., Cader G. et al. Effect of insulin on carbohydrate metabolism and on potassium in the forearm on man// J. Clin. Invest. -1962. -V.41. -P.108-115.

239. Andrews W.H.H., Orbach J. A study of compounds which initiate and block nerve impulses in the perfused rabbit liver// Brit. Pharmacol. -1973. V.49. -P. 192-204.

240. Andrews W.H.H., Orbach J. Effect of osmotic pressure on spontaneous afferent discharge in the nerves of the perfused rabbit liver// Pfliigers Arch. — 1975. V.361(l). -P.89-94.

241. Aperia A., Holtback U., Suren M-L., Svennson L-B., Fryckstedt J. and Greengard P. Activation/deactivation of renal Na+, K+-ATPase: a final common pathway for regulation of natriuresis// FASEB J. -1994. V.8. - P.436-439.

242. Arendshorst M.I., Gottschalk C.W. Glomerular ultrafiltration dynamics: euvolemic and plasma volume-expanded rats// Am. J. Physiol. -1980. V.239 (2). — F171-F186.

243. Baer P.G., Navar L.G., Guyton A.C. Renal autoregulation, filtration rate, and electrolyte excretion during vasodilation// Am. J. Physiol. -1970. V.19. P.619-625.

244. Baertschi A.J., Vallet P.G. Osmosensitivity of the hepatic portal vein area and vasopressin release in rats// J. Physiol. (Gr. Brit.). -1981. V.315(6). -P.217-230.

245. Baines A.D. & Chan W. Production of urine free dopamine from DOPA: a micropuncture study// Life Sci. -1980. V.26. - P.253-259.

246. Baker J.T., Solomon S. Renal response to infusion of isotonic Ringer -Locke solution: effect of hypophysectomy// J. Endocrinol. -1977. V.74(2). -P. 193-204.

247. Ball S.G., Oates N.S.& Lee M.R. Urinary dopamine in man and rat: effects of inorganic saits on dophamine excretion// Clin. Sci. Mol. Med. -1978. -V.55. -P.167-173.

248. Barrer R.M. Zeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves//Academic Press. -1978. P.497.

249. Bartter F.G. On the hemodynamic regulation of the secretion of aldosterone// Circulation. 1960. - V.21 (5). - P. 1016-1020.

250. Baxter J.D., Tyrrell J.B. The adrenal cortex// Endocrinology and metabolism. New York, McGraw-Hill, 1981. - P. 385-510.

251. Bencsath P., Szenasi G., Ponec J. et al. Renal sodium excretion in acutely hypophysectomized rats with expanded extracellular fluid volume// Horm. Regul. Sodium Excretion. Amsterdam. -1980. P. 299-305.

252. Besseghir K., Trimble M.E., Stoner L. Action of ADH on isolated medullary thick ascending limb of the Brattleboro ratII Am. J. Physiol. -1986. V.251(2 pt.2).-F271-277.

253. Bieger W.P. Immunotoxikologie der metalle. Labordiagnostic der quecksilber- und dentallmetall-sensibilisierung// Clin. Lab. 1996. -V.42. -P.243-255.

254. Billiewicz -Stakiewicz J., Goladek W., Zaczkiewicz A. Adrenaline and noradrenaline effects on diuresis// Acta Physiol. Pol. -1980. V. 31 (3). - P. 305-315.

255. Binder H.J., Murer H. Potassium/proton exchange in brush-border membrane of rat ileum// J. Membr. Biol. 1986. -V.91. -P.77-84.

256. Binder H.J., Sandle G.I. Electrolyte absorption and secretion in the mammalian colon// Physiol, of the Gastrointest. Tract. N.Y.: Raven Press. -1987. -P.1389-1418.

257. Bonsnes R.W., Taussky H.H. On the colorumetric determination of creatinine by the Jaffe reactionII J. Biol. Chem. 1945. 158 (3). -P.581-591.

258. Boranic M. What a physician should known about zeolites// Liec Vjesn. -2000. V.122. -№11-12. -P.292-298.

259. Böttcher W., Seinhausen M. Micrikymodraphy of the renal papilla in rats// Recent Adv. Clin. Microcirc Res. Part 2. Basel. -1977. P. 131-134.

260. Bougie D., Bureau F., Morello R. Aluminium in the premature infant// trace element and electrolyse. 1997. -V.14. -№1. -P.24-26.

261. Briggs A.P., Koechig I., Doisy E.A. et al. Some changes in the composition of blood due to the injection of insulin// J. Biol Chem. -1924. V.58. - P.721-730.

262. Brooks F.D., Pickford M. The effect of posterior pituitary hormones on the excretion of electrolytes in dogs// J. Physiol. 1958. - V.142. - №3. - P.468-493.

263. Brubacher E.S., Vander A.J. Sodium deprivation and rennin secretion on unanesthetized dogs// Am. J. Physiol. -1968. V.214. - P. 15-21.

264. Buskalew V.M., jr. & Gruber K.A. Natriuretic hormone.// Ann. Rev. Physiol. 1984. - V.46. - P.343-358.

265. Butler A.M., Talbot N.B., Bunnet C.H. metabolic studies in diabetic comaII Trans. Assoc. physicians. 1947. - V.60. - P. 102-109.

266. Calonge M., De la Horra C., Cano M., Sanchez-Aguayo I., Ilundian A. Apical ouabain-sensitive K+-activated ATPase activity in colon and caecum of the chikII Pflugers Arch. -1997. -№433. -P.330-335.

267. Capurro C., Coutry N., Bonvalet J.P., Escoubet B., Garty H., Farman N. Cellular localization and regulation of CHIF in kidney and colon// Am .J. Physiol. -1996. -V.271. -P.753-762.

268. Carter M.K., Greig C. Relationship between ion transport and Cholinesterase activity in kidney cortex slices from normal and adrenalectomized rats// Federat. Proc. -1955. V. 14. - P.324.

269. Carter M.K., Atkinson S.L. Effect of cholinergic agents on urinary excretion of sodium and potassium in rats// Federat. Proc. -1961. V. 20. - P.412.

270. Cheng S.X., Aizman O., Nairn A.C., Greengard P., Aperia A. Ca .i determines the effect of protein kinases A and C on activity of rat renal Na+-K+-ATPase// J. Physiol. (Lond.). -1999. -V.l. -№518. -P.37-46.

271. Cier J.F. La Physiologie di systeme renine-angiotensine// J. Physiol. (France). -1979. V.75(2). - P. 179-193.

272. Claudio E., Segade F., Wrobel K., Ramos S., Lazo P.S. Activation of murine macrophages by silica particles in vitro is a process independent of silica induced cell death// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -1995. V.13 (5). - P.547-554.

273. Coghlan J.P., Blair-West J.R., Dnton D.A., et al. Control of aldosterone secretion// J. Endocrinology. -1979. V.81 (2). - P.55-67.

274. Cohen M.R., Carter M.K. The effects of renal atrial infusion of cholinomimetic agents on renal function// Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. -1967. V.170. -P.473-484.

275. Colyer S.P., Littlefield L.G., Gragle D.L. The limphocyte proliferation test (LTP) for detecting cell mediated immune response to berillium: Effect of serum source on normal values// Environ. Mol. Mutagenesis. -1996. -V.27. -№.27. -P. 15.

276. Connor W.R. The renal response of conscious dogs to the ingection of 0,9% sodium chloride// J. Physiol. (Cr. Brit.). 1958. - V. 141 (1). - P.6-7.

277. Cort J.H., Lichardus B. The natriuretic activity of jugular vein blood during carotid occlusion// Physiol. Bohemosl. -1963 V.12. - P.497-501.

278. Crane R.K. The gradient hypothesis and other models of carrier-mediated active transport//Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -1977. -V.78. -P.99-159.

279. Cross B.A., Green J.D. Activity of single in the hypothalamus: effect osmotic and over stimuli// J. Physiol. -1959. V.148. - P.554-569.

280. Dahlheim H., Natcheff N. Effect of kidney denervation on cortical iso-converting enzyme activity in the rat// Pfluders Arch. -1982. -V.393. P.281-282.

281. Davis J.O., Higgins J.P., Urquhart J. Regulation of anterior pituitary function to aldosterone and corticosterone secretion in conscious dogs// Am. J. Physiol. -1960. -V.l 19 (2). P.212-220.

282. Davis J.O., Higgins J.P., Urquhart J. Regulation of rennin and angiotensin II to aldosterone secretion and sodium excretion// Aldosterone. Oxford. -1964. -P. 175-186.

283. Davis J.O., Freeman R.H. Mechanisms regulating rennin release// Physiol. Rev. -1976.-V.56.-P.1-56.

284. Day R.P. & Luetscher J.A. Biochemical properties of big renin extracted from human plasma// J. Clin. Endocrinol. & metab. -1975. P.1085-1093.

285. De Clue J.W., Guyton A.C., Cowley Jr. A.W. et al. Supressor angiotensin infusion, renal sodium handling and salt induced hypertension in the dog// Circ. Res. -1978. V.43. - P.503-512.

286. De Fronzo R.A., Scherwin R.S., Dillingham M. et al. Influence of basal insulin and glucagons secretion on potassium and sodium metabolism// J. Clin. Invest.-1978. -V. 61.-P. 472-479.

287. Del Castillo J., Rajendran V.M., Binder H.J. Apical membrane localization of ouabain-sensitive K+-Activities in rat distal colon// Am. J. Physiol. —1991. — V.261. -P.1005-1011.

288. Del Castillo J., Sulbaran-Carrasco M., Burguillos L. K+-transport in isolated guinea pig colonocites: evidence for Na+-independent ouabain sensitive K+ pump// Am. J. Physiol. -1994. -V.266. -P. 1083-1089.

289. Dey S.K., Nayak P., Roy S. Alpha-tocopherol supplementation on chromium toxicity: a study on rat liver and kidney cell membrane// J. Environ Sci. (China). 2003. - V. 15 (3). - P.356-359.

290. Di Bona G.F., Zambraski E.J., Aquilera A.J., Kaloyanides G.J. Neurogenic control of renal tubular sodium reabsorption in the dog// Circ. Res. -1977. -V. 40. -Supl. II. -P.I127-I130.

291. Diener M., Hug F., Strabel E., Scharrer E. Cyclic AMP-dependent regulation of K+ transport in the rat distal colon// Br. J. Pharmacol. 1996. -V.118.-P.1477-1487.

292. Dinerstein R.J., Vannice J., Henderson R.C. et al. Histofluorescence techniques provide evidence for dopamine-containing neuronal elements in canine kidney// Science. 1979. - V. 205. - P.497-499.

293. Dorge A., Beck F.X., Rechkemer G. Cellular site of active К absorption in the guinea-pig distal colonic epithelium// Pfliigers Arch. -1998. -V.436. -P.280-288.t

294. Drury D.R., Henry J.P., Goodman J. The effect of continious pressure breathing on kidney function//J. Clin. Invest. 1947. - V.26. - P.945-951.

295. Ecelbarger C.A., Knepper M.A., Verbalis J.G. Increased abundance of distal sodium transporters in rat kidney during vasopressine escape// J. Am. Soc. Nephrol. -2001. V.12. - P.207-217.

296. Edelman I.S. Receptors and effectors in hormone action on the kidney// Am. J. Physiol. -1981.- V.241. F333-F339.

297. Eklof Ann-Christine. The natriuretic responce to dopamine DAi agonist requires endogenous activation of dopamine DA2 receptors// Нефрология и диализ. 2003. - T.5 (3). - C.220.

298. Eklof A-C., Holtback U., Sundelof M., Chen S. and Aperia A. Inhibition of COMT induces dopamine-dependent natriuresis and inhibition of proximal tubular Na+, K+-ATPase// Kidney Int. -1997. V.52. - P.742-747.

299. Epstein F.H., Kleeman C.R., Lamdin E. et al. Studies of the antidiuresis of quiet standing: observations upon electrolyte and acid-base excretion during sulfate diuresis// J. Clin. Invest. 1956. - V.35. - P.308-312.

300. Erdos E.G. Conversation of angiotensin I to angiotensin II// Am. J. Med. -1976. V.60. - P.749-759.

301. Fabre L., Farmer R.W., Davis H.W. et al. Biphasic stimulation of aldosterone secretion during hemorrhage// Circulat. Res.-1969. V.24(6). -P.893-899.

302. Farrell G.I. Regulation of aldosterone secretion// Physiol. Rev. 1958.1. V.38. -P.709-728.

303. Farrell G.I., Taylor A.N. Neuroendocrine aspects of blood volume regulation// Annu. Rev. Physiol. -1962. V.24. - P.471-490.

304. Field M.J. Stanton B.A., Giebisch G.H. Differential effects of aldosterone, dexamethasone and hyperkalemia tubular potassium secretion in the rat kidney// J. Clin. Invest. 1984. - V.74. - P. 1792-1802.

305. Field M.J., Giebisch G. Hormonal control of renal potassium excretion// J Kidney Int. 1985. -V.27. -P.379-387.

306. Finkel Y., Aperia A. Role of aldosterone for control of colonic Na+-K+-ATPase activity in weanling rats// Pediatr. Res. -1986. -V.20. -P.242-245.

307. Foster E.S., Hayslett J.P., Binder H.J. Cyclic AMP stimulates active potassium secretion in the rat colon// Gastroenterology. -1983. -V.84. -P.324-330.

308. Foster E.S., Hayslett J.P., Binder H.J. Mechanism of active potassium absorption and secretion in the rat distal colon// Am. J. Physiol. -1984. -V.246. -P.611-617.

309. Freeman R.H., Davis J.O., Lohmeier T.E. et al. Evidence that des-asp'angiotensin-II mediates the renin-angiotensin response// Circ. Res. -1976. suppl. I). P.99-105.

310. Freeman R.H., Davis J.O. Physiological action on angiorensin II on the kidney// Fed. Proc. -1979. V.38(9). - P.2276-2279.

311. Frizzell R., Halm D., Krasny E. Active secretion of chloride and potassium across the large intestine// Intestinal Absorption and Secretion. Lancaster: MTP Press Limited, 1983. -P.313-324.4>

312. Frizzell R., Halm D., Krasny E. Relationships between chloride and m potassium secretion across large intestine// Mechanisms of Intestinal

313. Electrolyte Transport and Regulation by Calcium. -N.-Y.: Alan R.Liss, 1984. -P.35-46.

314. Fugu S. Japan Kokai,1974. P.2.

315. Ganguli M., Tobian L., Azar S. et al. Evidence that prostaglandin synthesisinhibition increase the concentration of sodium and chloride in rat renal medulla// Circ. Res. 1977. - V.40 (suppl. I). - P. 1135-1139.

316. Garg L.C. Knepper M.A., Burg M.B. Mineralcorticoid effects on Na-K-ATPase in individual nephron segments// Am. J. Physiol. 1991. - V.240. -P.536-544.

317. Garot P.O. Metabolism and possible health effects of aluminium// Environ. Health Perspect. -1986. -V.65. -P.363-441.0 330. Gauer O.H. Osmocontrol versus volume control// Fed. Proc. 1968. - V.275..-P.l 132-1136.

318. Gauer O.H., Henry J.P., et al. Cardiac receptors and fluid volume control// Progr. Cardiovasc. Dis. 1961. - №4. - P. 1.

319. Gauer O.H., Henry J.P. Circulatory basis of fluid volume control// Physiol. Rev.-1963.-V.43 (3).-P.423-481.

320. Gauer O.H., Henry J.P., Behn C. The regulation of extracellular fluid volume// Annu. Rev. Physiol. -1970. V.32. - P.547-595.

321. Gauer O.H., Henry J.P. Nephrohormonal conrol of plasma volume// Internat.

322. Rev. Physiol.: Cardiovasc. Physiol. 1976.-V.l 1(9).-P. 146-190.

323. Genest J. Adrenal cortex and hypertension: historical perspective. In:

324. Genest J., Koiw E., Kuchel O. (eds.) Hypertension: Pathophysiology and Treatment. -New York, McGraw-Hill, 1977. P.260-265.

325. Giebisch G., Wang W. Potassium transport: from clearance to channels and pumps// Kidney Int. -1996. -№ 49. P. 1624-1631.

326. Gill J.R., Kasper A.G. Effect of renal alpha-adrenergic stimulation of proximal tubules sodium reabsorbtion// Am. J. Physiol. -1972. V.223. -P.1201-1205.

327. Gilles-Baillien M. Several compartment involved in intestinal transport// Intest. Transp.: Fundam. and Comp. Aspects. Berlin, 1983. -P.103-119.

328. Gilmore J.P., Zucker I.H. The contribution of atrial stretch receptors to salt0 and water homeostasis in the human// Basic. Res. Cardiol. 1975. - V.70(4). 1. P.355-363.

329. Gilmore J.P., Peterson T.V., Wesly C.R. et al. High versus low pressure receptors in modulating the volumetric control of antidiuretic hormone secretion in the monkey// Basic Res. Cardiol. 1982. -V.223. - P. 1201-1205.

330. Golub M.S., Takeguchi P.T., Gershvin M.E., Yoshida S.H. Influence of dietary aluminium on cytokine production by mutogen-stimulated spleen cells from Swiss Webster mice// Immunopharmacol. Immunotoxicol. -1993. -V.151. J -№5. -P.508-513.

331. Gonick N.D., Kleeman C.R., Rubini M.E. Maxwell M.H. Functional impairment on chronic renal disease. Studies of potassium excretion// Am. J. med. Sci. 1971.-V.261.-P.281-290.

332. Gordon D., Peart W.S., Wilcox C.S. Requirement of the adrenergic nervous system for conservation of sodium by the rabbit kidney//J. Physiol. (Lond.). -1979.-V.293.-P.24.

333. Grandes S., Gallego M.J., Riesko A. et al. Mechanisms of renal effect of different agents stimulating production of cGMP// Am. J. Physiol. -1991. -V.261. -H.l 109-1114.

334. Grantham J.J., Burg M.B. Effect of vasopressin and cyclic AMP onpermeability of isolated collecting tubules// Am. J. Physiol. -1966. V.211. -P.255-259.

335. Grna A. Antitumor effect of novel silatranes on renal cell carconoma in mice// Anticancer Res. -1992. V.12(2). - P.565-569.

336. Haberich F.J. Osmoreception in the portal circulation// Fed. Proc. 1968. -V.27(5). -P.l 137-1141.

337. Halm D.R., Frizzell R.A. Ion transport across the large intestine. In: Handbook of Physiology. The Gastrointestinal System. Intestinal Absorption and Secretion.- Bethesda, MD: Am. Physiol. Soc., 1991. V.4. -Chapt.8. -P.257-274.

338. Harrop G.A., Benedict E.M. The partipication of inorganic substances in J carbohydrate metabolism// J. Biol. Chem. 1924. - V.59. - P.683-697.

339. Hartwig A. Role of DNA Repair inhibition in lead and cadmium-induced genotoxicity: a review// Environ. Health Perspect. -1994. -V.102. -Suppl.3. -P.45-50.

340. Haviv Y.S., Wald H., Garty H., Popovtzer M.M. The ontogeny of the expression of K+ channel-like gene (CHIF) in the rat kidney papilla// Pediatr. Nephrol. 1998. - V. 12(7). - P.540-544.

341. Hayhurst D.T. Natural Zeolites. Occurrence, Properties, Use. Pergamon Press, 1976. — P.503-507.

342. Hayslett J.P., Binder H.J. Mechanism of potassium absorption// Am. J. * Physiol. -1982. V.243. - P. 103-112.

343. Hebert S.C., Culpepper R.M., Andreoli T.E. NaCl transport in mouse medullary thick ascending limbs. I. Functional nephron heterogeneity and ADH-stimulated NaCl cotransport// Am. J. Physiol. -1981. V.241. -F412-F431.

344. Henry J.P., Pearce J.W. The possible role of cardiac atrial stretch receptors in the induction of changes in urine flow// J. Physiol. -1956. -V.131. -P. 572578.

345. Henry J.P., Gupta P.D., Meehan J.P. et al. The role of afferents from the low-pressure system in the release of antidiuretic hormone during nonhypotensive hemorrhage// Can. J. Physiol. Pharmacol. 1968. - V.46(2).1. P.287-295.

346. Hesse I.F.A., Johns E.J. Renal tubular ai adrenoreseptors mediate the antinatriuretic response to final nerve stimulation on the rabbit// J. Physiol. (Gr. Brit.). - 1983. - №339. - P.32.

347. Higashihara E., Stokes J.B., Kokko J.P. et al. Cortical and papillary micropuncture examination of chloride transport in segments of the rat kidney during inhibition of prostaglandin production// J. Clin. Invest. 1979. - V.64. -P.1277-1287.

348. Hodlaas H., Langard O., Eide I. et al. Mechanism of rennin release during renal nerve stimulation in dogs// Scand. J. Clin. And Lab. Invest. -1981. -V.41(7). P.617-625.

349. Howery D.G., Thomas H.S.// J. Phys.Chem. 1965. - V.69. -P.148-163.

350. Imbert M., Charbardes D., Charbardes M., Montegut M., Clique A., Morel

351. F. Vasopressin dependent adenylate cyclase in single segments of rabbit kidney tubule// Pflugers Arch. 1975. - V.357. - P. 173-186.

352. Imbert M., Charbardes D., Charbardes M., Montegut M., Clique A., Morel F. Vasopressin dependent adenylate cyclase in the kidney medulla: Evidence for two separate sites of action// Endocrinology. - 1978. - V.102. - P. 12541261.

353. Insel P.A., Snavely M.D. Catecholamines and the kidney: receptors and $ renal function// Annu. Rev. Physiol. Palo Alto, Calif. -1981. -V.43. P.625636.0 368. Jamieson J.D., Palade G.E. Specific granules in atrial muscle cells.// J. Cell

354. Biol. 1964. - V.23. - P. 151-172.

355. Jewell P.A. The occurrence of vesiculated neurons in the hypothalamus of the dog//J. Physiol. 1953.- V.121.-P.167.

356. Johnson J.A., Moore W.W., Segar W.E. Small changes in left atrial pressure and plasma antidiuretic hormone titers on dogs// Am. J. Physiol. 1969. -V.217(l). - P.210-214.

357. Johnson J.A., Zehr J.E., Moore W.W. Effect of separate and concurrent osmotic and volume stimuli on plasma ADH in sheep// Am. J. Physiol. 1970. - V.218(5). -P.1273-1280.

358. Johnson M.D., Barger A.C. Circulating catecholamines in control of renal electrolyte and water excretion// Am.J.Physiol. 1981. - V.240. -F192-F199.

359. Kaczmarczyk G., Lee K., Mohnhaupt R. et al. Suppression of the natriuretic effect of "volume receptor" stimulation by a decrease of the extravascular fluid volume// IV-th European Coll. on Renal Physiology. Praga, 1982. - P.58.

360. Kahn T., Kaji D.M., Nocolis G., Krakoff L.R., Stein R.M. Factors related to potassium transport in stable renal disease in man// Clin. Sci. Mol. Med. -1978. V.54. - P.661-666.

361. Karlberg B.E. Adrenergic regulation of rennin release and effects on angiotensin and aldosterone// Acta Med. Scand. -1983. V.214. Suppl. -№ 672. - P.33-40.

362. Kato K., Hayashi H., Hasegawa A., Yamanaka K., Okada S. DNA damage induced in cultured human alveolar (L-132) cells by exposure to dimethylarsinic acid// Environ. Health Perspect. -1994. -V.102. -P.285-288.

363. Katz A.I., Lindheimer M.D. Renal sodium and potassium activated adenosin triphosphatase and sodium reabsorbtion in the hypothyroid rat// J. Cin. Invest. -1973. V.52. - P.796-804.

364. Kaunitz J.D., Sachs G. Identification of a vanadate-sensitive potassium-dependent proton pump from rabbit colon// J. Biol. Chem. -1986. -V.261. -P.14005-14010.

365. Knepper M.A., Nielsen S., Chou C.-L., DiGiovanni S.R. Mechanism of vasopressin action in the renal collecting duct// Semin Nephrol. 1994. -V.14(4). -P.302-321.

366. Knochel J. Role of glucoregulatory hormones in potassium homeostasis// Kidney. -1977. -V.l 1. -№6. -P.443.

367. Knock C.A. Further evidence in vivo for a circulating natriuretic substance after expanding the blood volume in rats// Clin. Sci. 1980. - V.59. - P.423-433.

368. Knock C.A., de Wardener H.E. Evidence in vivo for a circulating natriuretic substance in rats after expanding the blood volume// Clin. Sci. 1980. - V.59. -P.411-421.

369. Korn D., Marcondes M.M., Andrade U. et al. Influence of acute hypophysectomy on the natriuresis of dogs submitted to expansion of the extarcellular fluid volume// Rev. Brasil. Pesquisas Med. Biol. -1977. V.10 (6).-P.411-420.

370. Krozowski Z., Funder J.V. Mineralocorticoid receptors in rat anterior pituitary. Toward a redefinition on "Mineralocorticoid hormone"// Endocrinol. -1981. V. 109(4). - P. 1221 -1224.

371. Kunzelmann K., Mall M. Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease// Physiol. Rev. -2002. -V.82. -P.245-289.

372. Kuzu M.A., Koksoy C., Alacayir I. et al. Thromboxane synthase inhibitor, UK 38485, prevents reanl injury in the rabbit isolated perfused kidney exposed to cold ischemia// Transplantation. 1995. - V.59. - P. 1096-1099.

373. Kwon T.H., Hager H., Nesjsum L.N., Andersen M.L., Frokiaer J., Nielsen S. Physiology and patophysiology of renal aquaporins// Semin. Nephrol. -2001. -V.21(3). -P.231-238.

374. Lavender A.R., Aho I., Pullman T.N. Renal responses to acetylcholine// Proc. Soc. Exptl Biol. Med. -1965. V.l 19. -P.887-892.

375. Ledsome J.R., Linden R.J. The role of left atrial receptors in the diuretic response to left atrial distension// J. Physiol. 1968. - V.l98. - P.487-503.

376. Lichardus B. Mechanizmu rychlej renalnej regulacie objemu extracelularnej tekutiny//Lek. Pr. 1978.-V.l5(1). - 156p.

377. Lichardus B., Cort J.H. The effect of adrenalectomy on the renal response to the carotid sinus pressor reflex// Physiol. Bohemoslov. -1963. -V.12. -P.397-400.mi

378. Lichardus B., Schrier R., Ponec J. Hormonal regulation of sodiumexretion.

379. Amsterdam; Elseiver. 1980. - 41 Op.

380. Linden R.J. Atrial reflexes and renal functional// Am. J. Cardiol. -1979. -V.44(5). P.879-883.

381. Lohmann R.D., Beyersmann D. Effect of zinc and cadmium on apoptotic DNA fragmentation in isolated bovine liver nuclei// Environ. Health Perspect. 1994. -V.l 02. - Suppl.3. -P.269-271.

382. Ludens J.H., Taylor C.J. Inhibition of ADH-stimulated water flow by stable prostaglandin endoperoxide analogues// Am. J. Physiol. -1982. V.242.1. F119-F125.

383. Metz D.P. Die Nierenhämodynamik als natriumbewahrendes Prinzip// Z. Ges. Exp. Med. 1962. - V. 136. - P. 11-41.

384. Milanes C.L., Jamison R.L. Effect of acute potassium load on reabsorbtion in Henle's loop in chronic renal failure in the rat// Kidney Int. 1985. -V.27(6). - P.919-927.

385. Milloning G. In Fifth Internation Congress in Electron Microscopy. N.-Y.: Academic Press, 1962. -P.8.

386. Mills I.H. Kallikrein, kininogen and kinins in control of blood pressure//

387. Nephron.-1979.-V. 23.-P. 61-71.

388. Mohr C., Graebner C., Hemenway D.R., Davis G.S., Gemsa D. Inhaledsilica particles induce a persistent stage of macrophage preactivation// Immunobiol. -1990. V. 181 (2-3). - P. 191.

389. Morgunov N., Baines A.D. Renal nerves and catecholamine excretion//Am. J. Physiol. -1981. V.240. -F75-F81.

390. Morita H., Fujiki N., Hagiibe M., Yamaguchi O., Lee K. Functional ^ evidence for involvement of bumetanide-sensitive Na+, K+, 2C1' cotransportin the hepatorenal Na+ reseptor of the Sprague-Dawley rat// Neurosci. Lett. 1999.-№264.-P.65-68.

391. Morita H., Yamashita Y., Nishida Y., Tokuda M., Hatase O., Hosomi H. Fos induction in rat brain neurons after stimulation of the hepatoportal Na-sensitive mechanism// Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 1997. -№272.-R. 913-R.923.

392. Morita H., Fujiki N., Miyahara T., Lee K., Tanaka K. Hepatoportal bumetanide-sensitive K+-sensor mechanism controls urinary K+ excretion// Am. J. Physiol. Integrative Comp. Physiol. 2000. -№278. -R.l 134-R.l 139.

393. Mourad F., L.O'Donnell, E.Andre, C.Bearcroft, R.Owen, M.Clark, Farthing

394. M. L-Arginine, nitric oxide, and intestinal secretion: studies in rat jejunum in vivo// Gut. -1996. V.39. -P.539-544.

395. Nakajama T. Hypothalamic electrical activities produced by factors causing discharge of pituitary hormones// Jap. J. Physiol. 1955. - V.5. - P.311.

396. Nasjletti A., Colina-Churio J., McGiff J.C. Disappearance of bradikinin in the rani circulation of dogs: effects of kininase inhibition// Circ. Res. 1975. -V.37. -P.59-65.

397. Nikashina V.A., Tyurina V.A., Mironova L.J. J. Chrom., 1980. - V.201. -^ P.207-212.

398. Nishita H., Hang R.M., Soil. Sci.- 1972.-V.114.-P.149-157.

399. O'Neil R.G. Adrenal steroid regulation of potassium transport// Current Topics in Membranes and Transport Orlando, 1987. -V.28. -P. 185-206.

400. O' Neil R.G. Aldosterone regulation of sodium and potassium transport in the cortical collecting tubule// Semin. Nephrol. 1990. - V.10. - P.365-374.

401. O' Neil R.G., Helman S.I. Transport characteristics of renal collecting tubules: Influences of DOCA and dietII Am. J. Physiol. 1977. - V.233. -P.544-558.

402. Oates N.S., Ball S.G., Perkins C.M. et al. Plasma and urine dopamine in man given sodium chloride in the diet// J. Clin. Sci. 1979. - V.56. - P.261 -264.

403. Ortatatli M., Ogus H. Ameliorative effects of dietary clinoptilolite on 0 pathological changes in broiler chickens during aflatoxicosis. Res Vet Sci.2001. -V.71(l). -P.59-66.

404. Osborn J.L, Roman R.J., Harland W. Mechanisms of antinatriuresis during low frequency renal nerve stimulation in anesthetized dogs// Am. J. Physiol. -1982. V.249. - F230-F367.

405. Osgood R.W., Reineck H.J., Stein J.H. Further studies on segmental sodium transport in the rat kidney during expansion of the extracellular fluid volume// J. Clin. Invest. 1978. - V.62(2). - P.311-320.

406. Pacha J., Popp M., Capek K. Potassium secretion by neonatal rat distalcolon// Pflugers Arch. -1987. -№410. -P.362-368.

407. Palfrey H., Rao M., Na+-K+-Cl' co-transport and its regulation// J. Exp. Biol. -1983. -V.106. -P.43-54.

408. Passo S.S., Thornborough J.R., Rothaballer A.B. Hepatic receptors in control of sodium excretion in anesthetized cats// Am. J. Physiol. -1973. -V.244(2). P.373-375.

409. Pavelic K., Hadzija M., Bedrica L., Pavelic J. Dikic I., Katie M., Kralj M., Bosnar M.H., Kapitanovic S., Poljak-Blazi M., Krizanac S., Stojkovic R., Jurin

410. M., Subotic B., Colic M. Natural zeolite clinoptilolite: new adjuvant inanticancer therapy. J. Mol. Med.-2001. V.78(12).-P.708-720.

411. Pearce J.W. The renal response to volume expansion// Canad. J. Physiol. And Pharmacol. -1968a. V.46(2). - P.305-313.

412. Pearce J.W. Renal nervous and spinal pathways and the reflex regulation of exracellular fluid volume// Fed. Proc. -1968b. V.27(5). - P. 1142-1148.

413. Pearce J.W., Henry J.P. Changes in cardiac afferent nerve-fiber discharges induced by hemorrhage and adrenaline// Am. J. Physiol. 1955. - V.183. -P.650.

414. Pearce J.W., Sonnenberg H., Lichardus B. et al. Interaction of extrarenal and intrarenal factors in "volume natriuresis"// Regulation of Body Fluid Volumes by the Kidney. Basel: Karger, 1970. - P.72-92.

415. Perrone R.D., McBride D.E. Aldosterone and PCo2 enhance rubidium absorption in rat distal colon// Am. J. Physiol. -1988. -V.254. -P.898-906.

416. Phillips S.F., Code C.F. Sorption of potassium in the small and the large intestine// Am. J. Physiol. 1966. -V.211.-/63. -P.607-613.

417. Pickford M. Antidiuretic substances// Pharmacol. Rev. -1952. -V.4. -P.254.

418. Ploth D.W., Rudulph J., Thomas C. et al. Renal and tubuloglomerular feedback responses to plasma expansion on the rat// Am. J. Physiol. 1978. -V.235(2). — F156-F162.

419. Ponec J., Lichardus B. On the role of increased blood pressure in the mechanism of volume natriuresis and polyuria in rats// Physiol. Bohemoslov. -1974. V.23(3). - P.261-269.

420. Powell D., Binder H., Curran P. Electrolyte secretion by the guinea pig in vitro// Am. J. Physiol. -1972. -V.223. -P.531-537.

421. Powell D.W. Intestinal water and electrolyte transport// Physiol, of the Gastrointest. Tract. -N.-Y.: Raven Press, 1987. -P.1267-1305.

422. Querido D., Isaacson L.C. Blood-volume expansion in the rat: natriuresis accompanied by a fall in filtration fraction// Clin. Sci. -1981. -V.60(3). -P.283-293.

423. Ray C., Morgan T. The effect of prostaglandin E2 and ADH on diffiisionai water permeability in the collecting duct of an isolated rat papilla// Pfleubers Arch. 1981. - V.392. - P.51 -56.

424. Rechkemmer G., Frizzell R., Halm D. Active potassium transport across guinea pig distal colon: action of secreagogues// J. Physiol. -1996. -№493. -P.485-502.

425. Reid I.A. & Ganong W.F. The hormonal conrol of sodium excretion// Endocrine Physiology-Butterworths. London: Univ Park Press Baltimore, -1974.-P.205-237.

426. Reif M.C., Troutman S.L., Schafer J.A. Sustained response to vasopressin in isolated rat cortical collecting tubule// Kidney Int. 1984. - V.26. -P.725-732.

427. Reineck J., Stein J.H. Renal regulation of extracellular fluid volume// Sodium and Water Homeostasis. New York, 1978. - P.24-50.

428. Reinhardt H.W., Eiscle R., Kaczmarczyk G. et al. The control of sodium excretion by reflexes from the low pressure system independent of adrenal activity. Experiments on conscious dogs// Pfliigers Arch. 1980a. - V.384(2). -P.171-176.

429. Reinhardt H.W., Kaczmarczyk G., Mohnhaupt R. et al. Atrial natriuresis under the condition of a constant renal perfusion pressure. Experiments on conscious dogs// Pfliigers Arch. 1980b. - V.389(l). - P.9-15.

430. Reinolds E.S. Liver parenchimal cell injury. 1. Initial alterations of the cell following position with carbon tetrachloride// J. Cell Biol. -1963. -V.19. -№1. -P. 139.

431. Rogenes P.R., Gottschalk C.W. Renal function in conscious rats with chronic unilateral renal denervation//Am. J. Physiol. -1982. V.242. - F140-F148.

432. Rom W.N., Casey K.R., Parry W.T.// Environ. Res. 1983. - V.30. -P.l-8.

433. Romoff M.S., Keusch G., Camese V.M., Maw-Song Wang, Friedler R.M., Weidman P., Massry S.G. Effect of sodium intake on plasma catecholamines in normal subjects//J. Clin. Endocrinol. & Metab. 1979. - V.48(l). -P.26-31.

434. Rosa R.M., Williams M.E., Epstein F.H. Extrarenal potassium metabolism. In: The Kidney: Physiology and Pathophysiology. N.-Y.: Raven Press, 1992. -P.2165-2190.

435. Rosas R., Barnafi L., Pereda T., Croxatto H. Effect of oxytocin structural changes on rat renal excretion of Na, K and water// Am. J. Physiol. 1962. -V.252. - P.60-64.

436. Rydin H., Verney E.B. The inhibition of water diuresis by emotional stress and by muscular exercise// Quart. J. Exp. Physiol., 1938. - V.27. -P.343-348.

437. Saito T., Yoshida S., Nakao K. Release of ADH from neurohypophysis in response to hemorrhage and infusion of hypertonic saline in dog// Endocrinology. 1969. - V.85(l). - P.72-78.

438. Samuelsson B., Goldyne M., Granstrom E. et al. Prostaglandins and thromboxanes// Ann. Rev. Biochem. 1978. - V.47. - P.997-1029.

439. Sansom S.C., O'Neil R.G. Effects of mineralocorticoids on cellular conductive properties of the cortical collecting ductII Fed. Proc. 1984. -V.43. -P.302.

440. Sansom S.C., O' Neil R.G. Mineralcorticoid regulation of apical cell membrane Na+ and K+ transport of the cortical collecting ductII Am. J. Physiol. 1985. - V.248. - P.858-868.

441. Sansom S.C., O' Neil R.G. Effects of mineralcorticoids on transport properties of cortical collecting duct basolateral membrane// Am. J. Physiol. -1986. V.241. - P.743-757.

442. Sartorius A.W., Roberts K. The effect of pitressin and desoxycorticosterone in low dosage on the excretion of sodium, potassium and water by the normal dogII Endocrinology. 1949. - V.45. - P.273.

443. Sasaki S., Imai M. Effects of vasopressin on water an NaCl transport across the in vitro perfused medullary thick ascending limb of Henle's loop of mouse, rat and rabbit kidneys// Pfliigers Arch. 1980. - V.383. - P.215-221.

444. Saton T., Cohen H.T., Katz A.I. Intracellular signaling in the regulation of renal Na+-K+-ATPase. I. Role of cyclic AMP and phospholipase A2H J. Clin. Invest. -1992. -№ 89. -P.1496-1500.

445. Schad H., Seller H. Reduction of renal nerve activity by volume expansion in conscious cats// Pfliigers Arch. 1976. - V.363(2). - P. 155-159.

446. Schlondorff D., carvounis C.P., Jacoby M. et al. Multiple sites for interaction of prostaglandin and vasopressin in toad urinary bladder// Am. J. Physiol. -1981.- V.241. F625-F631.

447. Schmidt U., Schmid J., Schmid H. and Dubach U.C. Sodium and potassium activated ATP-ase: a possible target of aldosterone// J. Clin. Invest. - 1975. -V.5. -P.655.

448. Schmiedt E., Schilling A. Chronische Kochsalzbelastung eine Möglichkeit zur beeinflussung der Ischämietoleranz der Niere// Z. urol. Und Nephrol. -1979. - V.72 (6). - P.427-433.

449. Schrier R.W. Effect of adrenergic nervous system and catecholamines on systemic and renal hemodynamics, sodium and water excretion and rennin secretion// Kidney Int. 1974. - V.6. - P.291-306.

450. Sealey J.E., Lagarh J.H. Further studies of a natriuretic substance in human urine and plasma// Circ. Res. 1971. - V.29. -P.32-43.

451. Sen S., Valenzuela D. Sc. R., Smeby R. et al. Localization, purification and biological activity of a new aldosterone-stimulating factor// Hypertension. -1981. -V.3 (3). part 2. P.81-86.

452. Shade R.E., Davis J.O., Johnson J. A. et al. Effect of renal arterial infusion of sodium and potassium in renin secretion in the dogII Circ. Res. 1972. - V.31-P.719-727.

453. Shade R., Share L. Volume control of plasma antidiuretic hormone concentration following acute blood volume expansion in the anesthetized dogII Endocrinology. 1975. - V.97(4). - P. 1048-1057.

454. Share L. Vascular volume and blood level of antidiuretic hormone// Am. J. Physiol. 1962. - V.202(4). - P.791-794.

455. Share L. Role of peripheral receptors in the increased release of Vasopressine in response to hemorrhage// Endocrinology. 1967. - V.81. - P.l 140-1146.

456. Shea-Donohue P.T., Bolger P.M., Eisner G.M. et al. Effect of PGE2 on electrolyte and fluid excretion in the canine kidney: evidence for a direct tubular effect// Can. J. Physiol. Pharmacol. 1979. - V.57. - P. 1448-1452.

457. Shu'ayb W.A., Moran W.H., Zimmerman B. Studies of the mechanism of antidiuretic hormone secretion and the postcommissurotomy dilution syndrome// Annu. Surg. 1965. - V.162. - P.690-701.

458. Shustin L., Wald H., Popovtzer M.M. Role of Down-Regulated CHIF mRNA in Pathophisiology of Hyperkalemia of Acute Tubular Necrosis// American. Journal of Kidney Diseseases. 1998. - V.32. - P.600-604.

459. Silva P., Hayslett J.P., Epstein F.H. The role of Na+-K+-activated adenosine triphosphatase in potassium adaptation// J. Clin. Invest. -1973. V.52. -P.2665-2671.

460. Sjovall H., Butcher P., Biler B., Martner J. Carotid sinus baroreceptor modulation of fluid transport and blood flow in the feline jejunum// Am. J. Physiol. -1986. -V.250. -P.736-741.

461. Smith O., Nathan M., Clarke N. Central nervous system pathways mediating blood pressure// Hepertension, XVI. N.Y, 1968. - P.9-22.

462. Smith P., McCabe R. A23187-induced changes in colonic K and CI transport are mediated by separate mechanisms// Am. J. Physiol. -1984. -V.247. -P.695-702.

463. Smith P.L., McCabe R.D. Mechanism and regulation of transcellular potassium transport by the colon// Am. J. Physiol. -1984a. -V.247. -P.445-446.

464. Smith W.L. Renal prostaglandin biochemistry// Mineral Electrolyte Metab. -1981.-V.6.-P. 10-26.

465. Song M.K, Hwang I.K, Rosenthal M.J, Harris D.M, Yamaguchi D.T, Yip I, Go V.L. Antidiabetic actions of arachidonic acid and zinc in genetically diabetic Goto-Kakizaki rats// Metabolism. 2003. - V.52(l). - P.7-12.

466. Specian R.D., Oliver M.G. Functional biology of intestinal goblet cells// Am. J. Physiol. -1991. -V.260. -№2. -P.183-193.

467. Stanton B. Renal potassium adaptation: Cellular mechanisms end morphology// Current Topics in Membranes and Transport. Orlando, 1987. -V.28. -P.225-267.

468. Steedman H.F. Alcian blue 8 GS: A new stain for mucin, Quart// J. Micr. Sci. 1950. - V.91. - P.477-479.

469. Stein J.H., Congbalay R.C., Karsh D.L. et al. The effect of bradykinin on proxsimal tubular sodium reabsorbtion in the dog: evidence for functional nephron heterogeneity//J. Clin. Invest. 1972. -V.51. -P. 1709-1721.

470. Stephenson R.K., Sole M.J. & Baines A.D. Neural and extraneural catecholamine production by rat kidneys// Am. J. Physiol. 1982. - V.242. -F261-F266.

471. Stokes J.B. Effect pf prostagladin E2 on chloride transport across the rabbit thick ascending limb of Henle// J. Clin. Invest. 1979. - V.64. - P.495-502.

472. Strandhoy J.M., Williamson H.E. Evidence for a hepatic role in the control of sodium excretion//Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1970. V. 133. -P.419-422.

473. Strauss M.B., Davis R.K., Rosenbaum J.D. et al. "Water diuresis" produced during recumdency by the intravenous infusion of isotonic saline solution// J. Clin. Invest. 1951. - V.30(8). - P.862-868

474. Strauss M.B., Davis R.K., Rosenbaum J.D. et al. Production of increased renal sodium excretion by the hypotonic expansion of extracellular fluid volume in recumbent subjects// J. Clin. Invest. -1952. -V.31. P.80-87.

475. Sunderman F.W. Teratogenicity and embriotoxicity of metals in humans and experimental animals// Metal Ions in Biology and Medicine. -Paris: John Libbey Eurotext, 1998. -V.5. -P.275-279.

476. Suzuki Y., Kaneko R. Ouabain- sensitive H^K* exchange mechanism in the apical membrane of guinea pig colon// Amer. J. Physiol. -1989. -V.256. -P. 979-988.

477. Tabuchi Y., Takeguchi M., Asano S., Takeguchi N. Ouabain-insensitive, vanadate-sensitive K-ATPase of rat distal colon is partili similar to gastric Hf1"-K+-ATPase// Jpn. J. Physiol. -1992. -V.42. -P.577-589.

478. Tanaka I., Misono K.S., Inagami T. Atrial natriuretic factor in rat hypothalamus, atria and plasma: determination by specific radioimmunoassay// Biochem. Biophys. Res. Comm. 1984. - V. 124. -P.663-668.

479. Tannen R.L., Marino R., Takeguchi N. K+ transport by rat colon: adaptation to a low potassium diet// Amer. J. Physiol. -1994. V.267. -P.450-455.

480. Thurau K., Valtin H., Schnermann U. Kidney// Annu. Rev. Physiol. -1968.- V.30. P.441-524.

481. Tobian L. Physiollogy of the juxtaglomerular cells// Am. J. Inter. Med. -1960. V.52. - P.395-398.

482. Torii K. Natural Zeolites. Occurrence, Properties, Use. Pergamon Press, 1978. -P.441-450.

483. Tost H., Alfoldi S., Köver G. Effect on renal sodium and water excretion of the inhibition of prostaglandin synthesis in extracellular volume expansion// Acta Physiol. Acad. Sei. Hung. 1980. - V.55 (3). - P. 169-179.

484. Toure L., Mazer A. Les variations de la diuresise and curs des hemorrhages chez le chien eveille// Univ. Dakar. 1967. -№15. - P.200-203.

485. Tusk M.L., Dluhy R.G., Williams G.W. A specific role for saline or the sodium ion in the regulation of renin and aldosterone secretion// J. Clin. Invest.- 1974. V.53. - P.988-995.

486. Tyryshkina E.M., Ivanova L.N., Finkinshtein Y.D. Participation on the liver receptors in the regulation of ion composotion, osmolality and extracellular volume// Pflügers Arch. 1981. - V.390. - P.270-277.

487. Uhlich E., Baldamus C. und Ullrich K. Einfluss von aldosteron auf den natrium-transport in den sammelrohren der Saugetiere// Pflugers Arch, ges Physiol. 1969. - V.308. - P.l 11.

488. Uhlich E., Haldach R. und Ullrich K. Einfluss von aldosteron auf den ausstrom markierten natriums aus den sammelrohen der ratte// Pflugers Arch, ges Physiol. 1970. - V.320. - P.261.

489. Vaamonde C.A., Oster J.P., Lohavichan C. et al. Renal response to sodium restriction// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1974. - V.146. - P.936-941.

490. Vander A. J. Control of rennin release// Physiol. Rev. 1967. - V.47(3). -P.359-382.

491. Vauhgan D. Natural Zeolites. Occurence, Properties, Use// Pergamon Press. 1978. -P.353-371.

492. Veress A.T., Chong C.K., Sonnenberg H. Effect of acute unilateral renal denervation on intrarenal haemodynamics and urinary excretion in rats before and during hypervolemia// Clin. Sci. 1982. - 62(5). - P.457-464.

493. Verkamn A.S., Mitra A.K. Structure and function of acquaporin water channels// Am. J. Physiol. 2000. - V.278(l). - F13-F28.

494. Verney E. The antidiuretic hormone and the factors which determine its release// Proc. Roy. Soc. London. Ser. B. 1947. - V.35(l). - P.25-105.

495. Verney E. Water diuresis//Irish J. med. Sci. 1954.-V.345.-P.377-385.

496. Vinci J.M., Gill J.R., Bowden R.E. et al. The kallikrein-kinin system in Bartter's syndrome and its response to prostaglandin synthetase inhibition// J. Clin. Invest. -1978. V.61. - P. 1671-1680.

497. Vinci J.M., Zusman R.H., Izzo J.L. et al. Human urinary and plasma kinins: relationship to sodium-relaning steroids and plasma rennin activity// ire. Res. -1979. V.44. - P.228-238.

498. Von Euler C. A preliminary note on slow hypothalamic "osmopotentials"// Acta. Physiol. Scand.- 1953. V.29.-P.133-137.

499. Wahren J. et al. C peptide revisited new physiological effects and therapeutic implications// J. Intern. Med. - 240:115. - 1996.

500. Wang W., Geibel J., Giebisch G. Regulation of the small conductance K+ channels in the apical membrane of rat cortical collecting tubule// Am. J. Physiol. 1990. -V.259. -P.494-502.

501. Welt L.G., Orloff J. The effect of an increase in plasma volume on the metabolism and excretion of water and electrolytes by normal subjects// J. Clin. Invest. -1951.- V.3 0(7). P.751 -761.

502. Willis L.R. Effect of bradikinin on the renal medullary osmotic gradient in water diuresis// Eur. J. Pharmacol. 1977. - V.45. - P.173-183.

503. Wilson J.R., Harrison C.R. Cardiovascular, renal and general effects of large rapid plasma infusion in convalescent men// J. Clin. Invest. 1950. - V.29. -P.251-257.

504. Wilson K., Xie Y., Musch M., Chang E. Sodium nitroprus- side stimulates anion secretion and inhibits sodium chloride absorption in rat colon// J. Pharmacol. Exp. Ther. -1993. V.266. -P.244-230.

505. Wittner M., Stefano A. Di., Mandon B., Roinel N., C. de Rouffignac. Stimulation of NaCl reabsorbtion by antidiuretic hormone in the cortical thick ascending limb of Henle's loop of the mouse// Pfliigers Arch. 1991. - V.419 (2). -P.212-214.

506. Woodard J.P., Chen W., Keku E.O., Liu S.-C.C., Lecce J.G., Rhoads J.M.1. O/'

507. Altered jejunal potassium ( Rb) transport in piglet rotavirus enteritis// Am. J. Physiol. -1993. V.265. -P.388-393.

508. Wright F.S., Giebisch G. Regulation if potassium excretion// The kidney. Physiology and pathophysiology. -N.-Y.: Raven Press, 1992. -P.2209-2247.

509. Yokosawa H., Holladay L.A., Inagami T., Haas E., Murakamy K. Human renal renin. Complete pirification and characterization// J. Biol. Chem. 1980. - V. 155. - P.3498-3502.

510. Yun J.C.H., Oriji G., Gill J.R. et al. Role of muscarinic receptors in renal response to acetylcholine// Am. J. Physiol. 1993. - V.265. - F46-F52.

511. Zambrasky E.J., Di Bona G.F., Kaloyanides G.J. Effect of sympathetic blocking agents on the antinatriuresis of reflex renal nerve stimulation// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976. - V.198. -P.464-472.

512. Zarkovic N., Zarkovic K., Kralj M., Borovic S., Sabolovic S., Blaszi M.P., Cipak A., Pavelic K. Anticancer and antioxidative effects of micronized zeolite clinoptilolite// Anticancer Res. 2003. - V.23. - P. 1589-1595.

513. Zeo-Agriculture. Use of Natural Zeolites in Agriculture and Aquaculture. -Boulder, Colorado, Westview Press, 1984.

514. Zierler K.L., Rabinowitz D. Effect of very small concentration of insulin on forearm metabolism. Persistence of its action on potassium and free fatty acids without its effect on glucose// J. Clin. Invest. 1964. - V.45. - P.950-952.