Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Анализ ассоциаций полиморфных вариантов митохондриального генома и гена митохондриальной гамма ДНК-полимеразы с фенотипами сердечно-сосудистого кантинуума

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Буйкин, Степан Вячеславович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие положения митохондриальной генетики

1.1.1. История изучения митохондрий и мтДНК

1.1.2. Структурно-функциональная характеристика 13 митохондриального генома

1.1.3. Полиморфизм мтДНК в популяциях человека

1.1.4. Взаимодействие мтДНК и ядерных генов

1.2. Митохондриальная ДНК и фенотипы (норма и патология)

1.2.1. Митохондриальная ДНК и вариации нормы

1.2.2. Митохондриальные болезни

1.2.3. Митохондриальная ДНК и мультифакториальная патология

Глава 2. Материал и методы *

2.1. Характеристика обследованных групп населения

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы

2.2.2. Молекулярно-генетические методы

2.2.3. Биометрические методы

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Популяционный полиморфизм гена POLG и мтДНК

3.2. Анализ фенотипической изменчивости количественных признаков 78 в группах алтайцев, якутов, тувинцев, русских и больных эссенциальной гипертензией

3.2.1. Фенотипическая изменчивость количественных признаков и 78 зависимость от пола и возраста

3.2.2. Комплексный анализ фенотипической изменчивости количественных признаков

3.3. Ассоциация эндофенотипов сердечно-сосудистой системы с 91 молекулярно-генетическими маркерами

3.3.1. Анализ ассоциаций у алтайцев

3.3.2. Анализ ассоциаций у якутов

3.3.3. Анализ ассоциаций у тувинцев

3.3.4. Анализ ассоциаций у русских г. Томска

3.3.5. Анализ ассоциаций у больных эссенциальной гипертонией

3.4. Оценка этнической специфики влияния митохондриального генома 136 на фенотип

Введение Диссертация по биологии, на тему "Анализ ассоциаций полиморфных вариантов митохондриального генома и гена митохондриальной гамма ДНК-полимеразы с фенотипами сердечно-сосудистого кантинуума"

Актуальность. Все многообразие признаков, определяющих фенотип, является следствием взаимодействия генотипа и окружающей среды. В процессе приспособления к условиям среды формируются фенотипические особенности, которые находят отражение в закреплении адаптивных локусов в. геноме человека, представленном двумя составляющими: ядерной и митохондриальной. Митохондриальный геном, представленный кольцевой молекулой ДНК кодирует компоненты электрон-транспортной цепи. Полная нуклеотидная последовательность митохондриальной ДНК (мтДНК) человека была определена в 1981 г [Anderson S. et al., 1981]. Митохондриальный геном может служить моделью для изучения генетических особенностей формирования количественных признаков и мультифакториальных заболеваний (МФЗ). Этому способствует ряд особенностей мтДНК. Во-первых, устраняется проблема определения гаплотипа, так как все кандидатные гены находятся в одной молекуле; во-вторых, в результате отсутствия рекомбинации гаплотипы сохраняются неизменными в ряду поколений [Wallace D.C., 1982; Chen X.J., Butow R.A., 2005]. Наличие доступных баз данных с описанием полных последовательностей мтДНК, принадлежащих к различным ветвям филогенетического древа, упрощает процедуру поиска функциональных полиморфизмов. Актуальность заключается также в том, что «.описание функций генома митохондрий представляет собой в миниатюре цель, которая стоит перед исследователями ядерного генома» [McKusick V.A., 1988].

Активное изучение митохондриального генома в 90-х годах 20-ого века позволило выделить целый класс болезней, в основе которых лежат мутации генов мт генома [Fernandez-Moreno М.А. et al., 2000]. Мутации мтДНК вызывают тяжелые наследственные синдромы, при которых наиболее часто поражаются органы нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем [Chinery P.F. et al., 1999; Di Mauro S., 2004]. Однако есть данные и об участии распространенных вариантов мтДНК в формировании особенностей количественных признаков. Среди исследованных фенотипов, для которых найдены ассоциации с полиморфизмом мтДНК — болезнь Паркинсона, атаксия Фридрейха, долгожительство, уровень липидов крови, интервальные оценки ЭКГ, инсульт, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, кардиомиопатия, различные виды онкологических заболеваний [Фрейдин М.Б. и др., 1999; Пузырев В.П. и др., 2001; Hegele R.A. et al., 1996; Khogali S.S. et al., 2001; Finnila S. et al., 2001; Ross O.A. et al., 2001; Poulton J. et al., 2002; Coskun P.E. et al., 2003, 2004; Dato S. et al., 2004; Guo X.G. et al., 2005]. Существует гипотеза, что не только генетический дрейф, но и отбор формировал разнообразие мтДНК в популяциях человека [Mishmar D. et al., 2002; Kivisild Т. et al., 2006]. Это позволяет предположить возможную связь между полиморфными участками мтДНК и различными патогенетически важными для развития заболеваний эндофенотипами.

Несмотря на независимость от репликации ядерной ДНК, функционирование мтДНК требует участия ряда белков, кодируемых ядерным геномом [Stuart J.A., Brown M.F., 2006]. Единственной полимеразой млекопитающих, участвующей в процессах транскрипции и репликации мтДНК является митохондриальная ДНК-полимераза гамма (POLG) [Lecrenier N. et al., 1997]. В настоящее время известна локализация и структура гена POLG, кодирующего этот фермент [Walker R.L. et al., 1997]. Функциональную значимость POLG подтверждает наличие в современной классификации митохондриальных болезней целого раздела клинических состояний, вызванных мутациями в гене POLG [Hudson G., Chinneiy P., 2006]. Тем не менее, информации о функциональных полиморфизмах этого гена очень мало.

Конечный фенотип формируется при совместном участии митохондриального и ядерного геномов. Одной из наиболее энергозависимых систем организма человека является сердечно-сосудистая, которая часто поражается при митохондриальных болезнях [Di Mauro, 2004]. В связи с этим представляет интерес изучение мтДНК и функционально связанных с ней ядерных генов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Сердечнососудистые заболевания (ССЗ) - ведущая причина смертности в большинстве стран мира. В настоящее время существует представление о развитии ССЗ как едином континууме [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония) является начальным этапом в цепи патологических состояний сердечно-сосудистой системы (ССС) [Руководство по АГ, 2005]. Причем в ряде случаев отмечается остановка прогрессирования и трансформации патологий на этом этапе, что может быть связано с генетическими особенностями организма человека [Пузырев В.П. и др. 20036]. Это предполагает существование общих генов-кандидатов подверженности заболеваниям, а также подчеркивает актуальность изучения эндофенотипов сердечно-сосудистого континуума - количественных признаков, характеризующих деятельность ССС [Пузырев В.П., 2003а]. Представляется актуальным изучение влияния изменчивости мтДНК и ядерного гена POLG на показатели функционирования ССС в норме и при патологии.

Важным фактором при этом является этническая дифференциация полиморфизма мтДНК, которую нужно учитывать при экстраполяции результатов на другие популяции. Каждая молекула мтДНК, принадлежащая к определенной гаплогруппе, несет набор генетических вариантов, характерных для этой гаплогруппы, которые могут включать как нейтральные, так и функционально значимые полиморфизмы. Оценка вклада гаплогрупп мтДНК в изменчивость количественных признаков (эндофенотипов сердечнососудистого континуума) в выборках различного этнического состава позволит прояснить вопрос о функциональной значимости «нейтральных» генетических полиморфизмов.

Цель исследования: Изучить роль полиморфизма мтДНК и функционально связанного с ней ядерного гена POLG в формировании эндофенотипов сердечно-сосудистого континуума в различных популяциях.

Задачи исследования:

1. Изучить изменчивость мтДНК в группах алтайцев, якутов, тувинцев и русских.

2. Изучить распространенность полиморфных вариантов rs758130 - TaqI (A/G) и rs2238296 -Mspl (Т/С) гена POLG в исследуемых группах.

3. Проанализировать вклад локусных вариантов митохондриального генома в изменчивость количественных признаков, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы.

4. Оценить роль полиморфизма гена POLG в детерминации исследуемых признаков.

5. Выявить межэтнические различия в структуре генетической детерминации сердечно-сосудистого континуума, связанные со структурно-функциональными особенностями мт генома.

Научная новизна. Впервые исследована роль полиморфных вариантов мтДНК и функционально связанного с ней ядерного гена POLG при формировании фенотипов, патогенетически значимых для развития сердечнососудистых заболеваний. Установлена межпопуляционная дифференциация в распространении частот аллелей гена POLG. Оценена степень вклада полиморфизма мтДНК и гена POLG в фенотипическую дисперсию количественных показателей. Получены данные о важности сочетанного вклада локусов митохондриального и ядерного геномов в вариабельность количественных признаков, характеризующих функцию сердечно-сосудистой системы. Впервые проведен анализ влияния изученных полиморфизмов на развитие и тяжесть течения эссенциальной гипертонии.

Практическая значимость. Полученные сведения о полиморфизме гена POLG и мтДНК и о межэтнических различиях в популяциях русских, тувинцев, алтайцев, якутов важны для эволюционной генетики и оценки исторических особенностей формирования коренного и пришлого населения Сибири. Этнические особенности вовлеченности различных маркерных систем, определяющих изменчивость патогенетически значимых для развития сердечно-сосудистой патологии количественных признаков, могут быть использованы при формировании групп риска развития эссенциальной гипертонии и ее осложнений. Результаты исследования также представляют интерес в области генетико-эпидемиологических исследований мультифакториальных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изученные популяции Сибири характеризуется высоким уровнем генного разнообразия по митохондриальной ДНК, с преобладанием внутрипопуляционной компоненты.

2. Полиморфизмы rs758130 - TaqI (A/G) и rs2238296 -Mspl (Т/С) гена POLG находятся в неравновесии по сцеплению во всех изученных популяциях.

3. Вклад полиморфизма мтДНК и ядерного гена POLG в изменчивость количественных признаков, отражающих функцию сердечно-сосудистой системы, равноценен и не превышает 30% дисперсии. В определении вариабельности количественных признаков, описывающих функцию сердечно-сосудистой системы, эффекты взаимодействия локусов мтДНК и POLG наиболее выражены для индекса массы тела, артериального давления, липопротеидов низкой и высокой плотности в изученных популяциях.

4. В определении изменчивости количественных признаков, описывающих функцию ССС, значимы эффекты взаимодействия локусов мтДНК и гена POLG.

5. Показатели липидного спектра крови и гипертрофия миокарда при эссенциальной гипертонии в большей степени ассоциированы с полиморфизмом мтДНК, по сравнению с интервальными оценками ЭКГ и уровнем артериального давления.

Апробация работы: Основные материалы диссертационной работы доложены на 6-ом Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005); Межлабораторном научном семинаре в ГУ НИИ медицинской генетике ТНЦ СО РАМН (Томск, 2006); Ежегодном Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005); 37-ой ежегодной конференции Европейского общества генетиков человека (Прага, Чехия, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2005), 38-ой ежегодной конференции Европейского общества генетиков человека (Амстердам, Нидерланды, 2006), 13-ом международного конгресса по Приполярной медицине (Новосибирск, 2006), IX-ом Всероссийском популяционном семинаре «Особь и популяция - стратегия жизни» (Уфа, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 2 - в центральной печати.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Буйкин, Степан Вячеславович

выводы

1. Установлено, что 86,5% изменчивости ГВС1 мтДНК определяется на внутрипопуляционном уровне. Наименьшее значение генетического разнообразия по гипервариабельному сегменту D-петли мтДНК выявлено у якутов (h=0,938), наибольшее - у русских (h=0,988).

2. Отмечена расовая специфичность частот аллельных вариантов гена POLG: у монголоидов - частота аллеля G TaqI (A/G) - 37%; частота аллеля С Mspl (Т/С) - 38% и русских частота аллеля G TaqI (A/G) - 47%; частота аллеля С Mspl (Т/С) - 45%. Изученные полиморфизмы гена POLG находятся в неравновесии по сцеплению во всех изученных популяциях.

3. Вклад полиморфизма гена POLG и мтДНК в фенотипическую изменчивость количественных признаков, отражающих функционирование сердечно-сосудистой системы, варьировал в широких пределах, достигая 30% в популяции русских.

4. Показаны ассоциации вариантов мтДНК с количественными признаками: увеличение частоты замен 16145-148, 16189 и 16311 отмечалось в группе лиц с низкими значениями индекса массы тела, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в различных популяциях; в популяции якутов гаплотип 16092-16189-16362 ассоциирован с низким уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности; в группе больных эссенциальной гипертонией выявлена ассоциация замены 16126129 с высокими значениями эхографических показателей (ИММЛЖ, ТМЖП, ЗСЛЖ, ИГЛЖ), у алтайцев выявлена ассоциация полиморфизма 16311 с более низкими значениями уровня общего холестерина.

5. Взаимодействие полиморфных вариантов мтДНК и POLG наиболее значимы для индекса массы тела, артериального давления, липопротеидов низкой и высокой плотности в изученных популяциях.

6. Выявлен вклад изученных полиморфных вариантов в формирование эссенциальной гипертонии и особенностей ее течения, как на уровне отдельных полиморфизмов гена POLG и мтДНК, так и для гаплогрупп мтДНК: полиморфизм 16292-298 предрасполагает к развитию ЭГ (OR=l,86; р=0,046), аллель G TaqI (A/G) POLG является протективным фактором в отношении ЭГ (C)R=0,66; р=0,038); гаплогруппа Н снижает риск развития ГЛЖ при ЭГ (ORK),36; р=0,043), а полиморфизм 16126-129 (OR=3,26; р=0,017) и гаплогруппа Т (OR=9,33; р=0,018) -предрасполагающие факторы в развитии ГЛЖ у больных ЭГ.

7. Продемонстрирована значимость этнического фактора в проявлении вклада полиморфизмов 16126-129 и 16354-362 в изменчивость концентрации общего холестерина, индекса атерогенности и электрокардиографического интервала RR.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение вклада полиморфизма мтДНК и функционально связанного с ним гена POLG в формирование особенностей деятельности ССС в норме и патологии проводилось как на межпопуляционном, так и на индивидуальном уровнях. Исследование проводили в четырех различных этнических группах. Для анализа ассоциаций изученных локусов использовали не только количественные признаки, отражающие функционирование ССС, но также и интегральные факторы, их объединяющие.

В результате проведения исследования популяционного полиморфизма мтДНК отмечено наименьшее значение генетического разнообразия для якутов (это согласуется с наименьшим числом выявленных гаплотипов), наибольшее у русских. В целом монголоидные группы отличались меньшим разнообразием ГВС I по сравнению с европеоидными. В тоже время среднее число нуклеотидных различий между всеми возможными парами гаплотипов внутри выборок было выше для монголоидных популяций. Для полиморфизмов гена POLG отмечена расовая специфичность распределения полиморфизма у монголоидов и европеоидов. Сравнение результатов с он-лайн базами данных и литературными источниками подтверждает полученные закономерности на примере других популяций [Wheeler D.L. et al., 2006; Thorisson G.A. et al., 2005].

Изучение полиморфизма мтДНК и гена POLG в определении изменчивости количественных признаков функционирования ССС и факторов их совместного варьирования позволил выявить ряд особенностей. Сравнение частот изученных аллелей в группах с крайними значениями признаков, вне зависимости от этнической составляющей позволило выявить ряд полиморфных замен мтДНК, значимо чаще встречающихся у лиц с низкими или высокими значениями признаков. Эти данные позволяют провести предварительную оценку участия мтДНК в формировании изученных признаков и использоваться для качественной оценки ее влияния.

Установлено, что полиморфизм гена POLG вносит вклад в фенотипическую изменчивость всех изученных признаков, характеризующийся этнической и половой специфичностью. Так в выборках монголоидов (алтайцы, якуты, тувинцы) уровень вклада не превышал 11 % у мужчин и 13% у женщин, в то время как в выборке русских жителей г. Томска это значение достигало 36% в группе мужчин и 10% - женщин.

Уровень вклада полиморфных вариантов мтДНК в фенотипическую изменчивость проанализированных количественных признаков также характеризовался ярко выраженной этнической и половой спецификой. Однако в целом его значения соответствовали данным, полученным для полиморфизма гена POLG. Учитывая аналогичный уровень вклада ядерных локусов для целого ряда признаков [Макеева О.А., 2004] можно высказать предположение о приблизительно одинаковом вкладе полиморфных вариантов большинства изученных ядерных генов и полиморфизма мтДНК в изменчивость количественных признаков, отражающих функционирование сердечно-сосудистой системы.

Показано, что совместное влияние полиморфизма мтДНК и гена POLG проявляется на признаках, с которыми они не связаны по отдельности. В то же время, следует отметить обратную закономерность, когда устраняется индивидуальное влияние митохондриального локуса в сочетании с аллельным вариантом POLG. Это можно объяснить изменением выраженности эффекта полиморфизмов мтДНК в зависимости от генотипа POLG. Вероятным механизмом этого является увеличение или снижение сродства регуляторного региона к митохондриальной гамме-полимеразе и изменение экспрессии мтДНК [Johnson А.А. et al., 2000], что ведет к увеличению или снижению выработки белковых продуктов, участвующих в процессах энергообмена [Coskun Р.Е. et al., 2003]. Конечный результат этого совместного функционирования должен зависеть от их индивидуальной силы и направления действия. Полученные данные свидетельствуют о важности комплексной оценки генетической составляющей количественных признаков.

Сравнение частот изученных аллельных вариантов в группах здоровых и больных ЭГ выявило протективный эффект аллеля G TaqI (A/G) POLG в отношении развития ЭГ. Накопление замены 16292-298 у больных ЭГ по сравнению с группой здоровых русских, позволило высказать предположение об участии данного локуса в предрасположенности к ЭГ.

Установлена связь филогенетических гаплогрупп Н и Т с развитием ГЛЖ у больных ЭГ. Интересно, что в других исследованиях гаплогруппа Т была ассоциирована с ГКМП и астеназооспермией [Ruiz-Pesini Е. et al., 2000; Castro M.G. et al., 2005]. У больных астенозооспермией с гаплогруппой Т при изучении активности OXPHOS выявили снижение эффективности работы первого комплекса на 23%, по сравнению с гаплогруппой Н, и четвертого комплекса на 29% [Ruiz-Pesini Е. et al., 2000]. Нарушение энергетического баланса в кардиомиоцитах, причиной которому может быть полиморфизм в составе гаплогруппы Т, приводит к более выраженному течению осложнения, за счет нарушения работы Са -звисимой АТФ-азы, снижению скорости реадсорбции Са2+ в саркоплазматический ретикулум и апоптозе клеток [Goffart S. et al., 2004; Nouette-Gauliani К. et al., 2005].

В основе связи изученных полиморфизмов с количественными признаками лежит функциональная значимость мтДНК и POLG -факторов, влияющих на процессы энергообмена во всех клетках организма, что опосредует их плейотропный эффект на формирование особенностей функционирования, в первую очередь, энерголабильных органов и систем, в частности сердечно-сосудистую [Ide Т. et al., 2005]. Другой стороной этого влияния может являться эффективность работы OXPHOS, снижение которой приводит к повышенному выбросу электронов и окислительному стрессу, который играет ключевые роли в патогенезе целого ряда заболеваний [Ide Т. et al., 2005; Stanly W.C. et al., 2005; Howell N. et al., 2005; Reddy P.H., Beal M.F., 2005].

Продемонстрирована значимость этнического фактора в проявлении вклада полиморфизмов 16126-129 и 16354-362 в изменчивость концентрации

ОХС, уровня KK и интервала RR. Следует отметить повторяемость результатов в двух различных объединенных группах алтайцев, якутов, русских и тувинцев, русских для полиморфизма 16126-129 и 16354-362.

Проведенное исследование является, возможно, одной из первых попыток одновременного анализа популяционно-расовой специфики и патогенетической значимости полиморфизма митохондриальной ДНК.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Буйкин, Степан Вячеславович,

1. Баранов П.О., Бабенко В.Н. и др. Особенности митохондриального генофонда российских немцев // Генетика. - 1999. - Т.35. - №2. -с.249-254.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3. - № 1. - С. 7-11.

3. Бермишева М.А., Викторова Т.В., Беляева О. и др. Полиморфизм гипервариабельного сегмента I митохондриальной ДНК в трех этнических группах Волго-Уральского региона // Генетика. 2001. — Т.37.-№8.-с.1118-1124.

4. Бермишева М.А., Тамбетс К., Виллемс Р., Хуснутдинова Э.К. Разнообразие мтДНК в популяциях Волго-Уральского региона // Молекулярная биология. 2002. -Т.36-№6.-с. 990-1001.

5. Бермишева М.А., Кутуева И.А., Спицин И.А. и др. Анализ изменчивости митохондриальной ДНК в популяции ороков // Генетика. 2005. - Т.41. - №1. - с. 78-84.

6. Бородин С.А. Эконометрика. -Мн.: Новое знание, 2004. -416 с.

7. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 400 с.

8. Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред. Ю. Г. Рычкова: Том 2. Геногеографический атлас населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2003. - 671 с.

9. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., Кучер А.Н. и др. Рестрикционный полиморфизм главного некодирующего района мтДНК у коренного населения Республики Тува // Генетика. 1999. -Т.35. — №8. - с. 124-131.

10. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., Кучер А.Н. и др. Распространение делеционно-рестрикционного полиморфизма V межгенного района мтДНК среди коренного населения Тувы // Генетика. 2000. - Т.36. -№3. - с.371-376.

11. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б., Кучер А.Н. и др. Анализ распространенности «монголоидных» гаплогрупп митохондриальной ДНК среди коренного населения Тува // Генетика. 2001. - Т.37. - №6. - с. 831 -839

12. Голубенко М.В. Территориальная дифференциация генофонда народов Сибири и Средней Азии по рестрикционным полиморфизмам мтДНК // Медицинская генетика. 2002. - Т. 1. - №3. - с. 124-128.

13. Деренко М.В., Малярчук Б.А. Сравнительный анализ ПДРФ митохондриальной ДНК в популяциях восточных славян России // Генетика. 1996. - Т.32. - №6. - с. 815-821.

14. Деренко М.В., Шилдс Дж. Ф. Полиморфизм региона V митохондриальной ДНК в популяциях коренных жителей Северной Азии//Генетика. 1998.-Т.34.-№3.-с. 411-415.

15. Деренко М.В., Дамбуева И.К., Малярчук Б.А и др. Структура и разнообразие митохондриального генофонда коренного населения Тувы и Бурятии по данным о рестрикционном полиморфизме // Генетика. 1999. - Т. 35. - №12. - с. 706-712.

16. Деренко М.В., Малярчук Б.А., Захаров И.А. О происхождении европиоидного компонента мт генофондов этнических групп Алтае-Саянского нагорья // Генетика. -2002а. -Т.38. -№9. -с. 1292-1297.

17. Деренко М.Д., Малярчук Б.А., Денисова Г.А. и т.д. Молекулярно-генетическая дифференциация этнических групп Южной и Восточной Сибири по данным о полиморфизме митохондриальной ДНК // Генетика. 20026. - Т.38. - №10. - с. 1409-1416.

18. Животовский JT. А. Интеграция полигенных систем в популяции. Проблемы анализа комплекса признаков. М.: Наука, 1984. - 183 с.

19. Иванова А.В., Воевода М.И., Казаковцева М.А. и др. Распространение делеционно-рестрикционного полиморфизма V района мтДНК в некоторых популяциях коренных жителей Сибири и Дальнего Востока//Генетика. 1994. -Т.30. -№11. - с. 1525-1529.

20. Казаковцева М.А., Воевода М.И., Осипова Л.П. Полиморфизм митохондриальной ДНК у северных селькупов // Генетика. 1998. -Т.34.-№3.-с. 416-422.

21. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 25-30.

22. Карпов Р.С., Мордовии В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни сердца у женщин. Томск: Изд-во Том. Ун-та., 2002. - 196 с.

23. Карпов Р.С., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце легкие: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктиных болезней легких. - Томск: STT, 2004. - 606 с.

24. Ким Дж.-О., Мыоллер Ч. У. Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика, 1989. - С. 5-77.

25. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под. ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. V том. М.: Видар, 1998. - 360 с.

26. Козлов К.Л., Шанин В.Ю. Ишемическая болезнь сердца (клиническая физиология, фармакотерапия, хирургическое лечение). СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002.-351 с.

27. Краснопольская К.Д. Наследственные митохондриальные болезни: методические подходы к диагностике и лечению: Информационное письмо // Бюллетень общества медицинских генетиков. 1997. — № 1. -с. 9-18.

28. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии. -1998. №8. - с.49-56.

29. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические миокардиопатии. — СПб.: ИКФ «Фолиант», 1998. 320с.

30. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: Наука, 1990 - 300 с.

31. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. -М.: Медицина, 1984. 160 с.

32. Лемза С.В., Соколова О.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК среди русского населения г. Томска // Генетика. 1992. - Т.28. - №5. -с. 136-140.

33. Макеева О.А. Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности к гипертрофии миокарда у человека // Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск. - 2004. -24с.

34. Малярчук Б.А., Деренко М.В., Балмышева Н.П. и др. Рестрикционный полиморфизм главной некодирующей области митохондриальной ДНК у коренного и пришлого населения Северо -Восточной Азии // Генетика. 1994. - Т.ЗО. - №4. - с. 542-545.

35. Малярчук Б.А. Митохондриальный портрет восточных славян // Генетика. 1997. - Т.ЗЗ. - № 1. - с Л 01 -105.

36. Малярчук Б.А., Денисова Г.А., Деренко М.Д. и т.д. Изменчивость митохондриальной ДНК в популяциях русского населения Краснодарского края, Белгородской и Нижегеородской областей // Генетика. 2001 а. - Т.37. - № 10. - с. 1411 -1416.

37. Малярчук Б.А., Деренко М.В. Изменчивость мтДНК человека: распределение «горячих точек» в гипервариабельном сегменте I главной некодирующей области // Генетика. 2001b. - Т.37. - №7. -с. 991-1001.

38. Малярчук Б.А., Деренко М.Д., Гржибовский Т. и т.д Изменчивость митохондриальной ДНК в популяциях русского населения Ставропольского края, Орловской и Саратовской областей // Генетика. 2002. -Т.38. -№11.- с. 1532-1538.

39. Морозова И.Ю., Наумова О.Ю., Рычков С.Ю., Жукова О.В. Полиморфизм митохондриальной ДНК в русском населении пяти областей европейской части России // Генетика. 2005. - Т.41. - №9. -с. 1265-1271.

40. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография: Учебное пособие. -М.: МЕД пресс-информ, 2001. -312с.

41. Никулина С.Ю., Шульман В.А., Воротникова Ю.В., Пузырев В.П. и др. Связь полиморфизма некодирующих областей митохондриального генома с первичными нарушениями сердечной проводимости // Терапевтический архив. -2003. -№10. -с. 75-78.

42. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.6. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Мед. лит, 2002. — 464с.

43. Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. А. Д. Адо, М. А. Адо, В. И. Пыцкого и др. М.: Триада-Х, 2001. -574 с.

44. Петрищев В.Н., Кутуева А.Б. Полиморфизм митохондриальной ДНК в русском населении России // Генетика. 1993. - Т.29. - №6. - с. 13821390.

45. Пузырев В. П. Медико-генетическое исследование населения приполярных регионов. Томск.: Изд-во Том-го ун-та, 1991. — 200 с.

46. Пузырев В.П., Эрдыниева JI.C., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: SST. 1999.-256 с.

47. Пузырев В. П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестн. РАМН. 2000. - № 7. - С. 28-33.

48. Пузырев В.П., Голубенко М.В. Фрейдин М.Б. Сфера компетенции митохондриальной генетики // Вестн. РАМН. 2001. - №10. - С. 3137.

49. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертонии (современные исследовательские парадигмы) // Клиническая медицина. 2003а. -№1. - с. 12-18.

50. Пузырев В.П., Макеева О.А., Пузырев К.В. Синтропные гены и сердечно-сосудистый континуум // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 20036. - Т.2. -№3. - С. 12-18.

51. Пузырев В.П., Степанов В.А., Голубенко М.В. и др. Линии мтДНК и Y-хромосомы в популяции якутов // Генетика. 2003в. - Т.39. - №7. -с.975-981

52. Пузырев В. П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. 2003г. - Т.2 - № 12. - С. 498508.

53. Рудко А.А. Аллельные варианты генов подверженности к туберкулезу у тувинцев // Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск. - 2004. - 20с.

54. Руководство по артериальной гипертонии / Под редакцией Чазова Е.И., Чазовой И.Е. М.: Медиа Медика, 2005. - 784 с.

55. Салюков В.Б., Пузырев В.П., Голубенко М.В., Кутмин А.И. Полиморфизм некодирующих областей митохондриального генома у коренного населения Юго Востока Тувы // Генетика. - 1998. - Т.34. -№10.-с. 420-424.

56. Салюков В.Б., Муравьева Т.П., Елецкая С.А., Пузырев В.П. Полиморфизм митохондриальной мтДНК у эвенков Читинской области // Генетика человека и патология. / Под ред. В.П. Пузырева. -Вып. 5. Томск: SST. 2000. с. 65-73.

57. Сеитова Г.Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезниу татар и русских западной Сибири // Автореф. дис. канд. мед. наук. -Томск.-2004.-20 с.

58. Сукерник Р.И., Шур Т.Г., Стариковская Е.Б., Уоллес Д.К. Изменчивость митохондриальных ДНК у коренных жителей Сибири в связи с реконструкцией эволюционной истории американских индейцев. Рестрикционный полиморфизм // Генетика. 1996. — Т.32. -С.432-439.

59. Тарская JI.A. Полиморфизм региона V митохондриальной ДНК у якутов // Медицинская генетика. 2005. - Т.4. - №10. - с.466-471.

60. Фоггель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Пер. с англ. -М.: Мир, 1990.-378 с.

61. Хуснутдинова Э.К., Викторова Т.В., Фатхлисламова Р.И., Хидиятова И.М. Рестрикционный полиморфизм главной некодирующей области митохондриальной ДНК в популяциях народов Волго-Уральского региона // Генетика. 1999. - Т. 35. - №5. - с. 695-702.

62. Чемерис А.В., Ахунов Э.Д., Вахитов В.А. Секвенирование ДНК. М.: Наука, 1999.-429 с.

63. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром.-М.: Реафарм, 2004.- 141с.

64. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. СПб.: «Элби-СПб», 2003. - 734 с.

65. Alcolado J.C., Laji К., Gill-Randall R. Maternal transmission of diabetes // Diabet. Med.-2002.-Vol.19. P. 89-98.

66. Aliyev A., Chen S.G., Seyidova D. et al. Mitochondria DNA deletions in atherosclerotic hypoperfused brain microvessels as a primary target for thedevelopment of Alzheimer's disease // J. Neurol. Sci. 2005. - Vol.230. — P. 285-292.

67. Allalunis-Turner J., Ma I., Hanson J., Pearcey R.G. mtDNA mutations in invasive cervix tumors: A retrospective analysis // Cancer. Lett. 2006. Epub ahead of print.

68. Alonso A., Martin P., Albarran C. et al. Detection of somatic mutations in the mitochondrial DNA control region of colorectal and gastric tumors by heteroduplex and single-strand conformation analysis // Electrophoresis. -1997.-Vol.18.-P. 682-685.

69. Anderson S., Bankier A.T., Barrell B.G., de Bruijn M.H.L., et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome // Nature. — 1981. -Vol.29.-P. 457-465.

70. Asmis R., Begley J.G. Oxidized LDL promotes peroxide-mediated mitochondrial dysfunction and cell death in human macrophages: a caspase-3-independent pathway // Circ. Res. 2003. - Vol.92. - P. 20-29.

71. Attardi G. The elucidation of the human mitochondrial genome: a historical perspective // Bioessays. 1986. - Vol.5. - P. 34-39.

72. Bailliet G., Rothhammer F., Carnese F.R. et al. Founder mitochondrial haplotypes in Amerindian populations // Am. J. Hum. Genet. 1994. -Vol.55.-P. 27-33.

73. Baldwin J.E., Krebs H. The evolution of metabolic cycles // Nature. -1981.-Vol.291.-P. 381-382.

74. Ballinger S.W., Schurr T.G., Torroni A. et al. Southeast Asian mitochondrial DNA analysis reveals genetic continuity of ancient Mongoloid migrations // Genetics. 1992. - VolЛ 30. - P. 139-152.

75. Ballinger S.W., Patterson C., Knight-Lozano C.A. et al. Mitochondrial integrity and function in atherogenesis // Circulation. 2002. - Vol.106. -P.544-549.

76. Ballinger S.W. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease // Free. Radic. Biol. Med. 2005. - Vol.38. - P. 1278-1295.

77. Blumenthal M. N., Namboodiri К. К., Mendell N. et al. Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. 1981. - Vol.10. -P. 219-228.

78. Booker L.M., Habermacher G.M., Jessie B.C. et al. North American white mitochondrial haplogroups in prostate and renal cancer // J. Urol. 2006. -Vol.175. -P.468-473.

79. Bota D. A., Davies K. J. A. Lon protease preferentially degrades oxidized mitochondrial aconitase by an ATP-stimulated mechanism // Nature. Cell. Biol. 2002. - Vol.4. - P. 674-680.

80. Brookes P.S., Zhang J., Dai L. et al. Increased sensitivity of mitochondrial respiration to inhibition by nitric oxide in cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. - Vol.33. - P. 69-82.

81. Brown M.D., Wallace D.C. Molecular basis of mitochondrial DNA disease //J. Bioenerg. Biomembr. -1994. Vol.26. - P. 273-289.

82. Brown MD, Sun F, Wallace DC. Clustering of Caucasian Leber hereditary optic neuropathy patients containing the 11778 or 14484 mutations on an mtDNA lineage // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P.381-387.

83. Cann R.L., Stoneking M., Wilson A.C. Mitochondrial DNA and human evolution // Nature. -1987. Vol. 325. - P. 31-36.

84. Canter J.A., Kallianpur A.R., Pari F.F., Millikan R.C. Mitochondrial DNA G10398A Polymorphism and Invasive Breast Cancer in African-American Women //Cancer. Research. 2005. - Vol. 65. - P. 8028-8033.

85. Castro M.G., Huerta C., Reguero J.R. et al. Mitochondrial DNA haplogroups in Spanish patients with hypertrophic cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 2005. Epub ahead of print.i

86. Cavalli L.R., Urban C.A., Dai D. Genetic and epigenetic alterations in sentinel lymph nodes metastatic lesions compared to their corresponding primary breast tumors // Cancer. Genet. Cytogen. 2003. - Vol. 146. -P.33-40.

87. Chang D.D., Hixson J.E., Clayton D.A. Minor transcription initiation events indicate that both human mitochondrial promoters function bidirectionally // Molecular and Cellular Biology. 1986.- Vol.6 (1). -P.294-301.

88. Chen J.Z., Gokden N., Greene G.F. et al. Extensive somatic mitochondrial mutations in primary prostate cancer using laser capture microdissection // Cancer. Res. 2002. - Vol. 62. - P. 6470-6474.

89. Chen X.J., Butow R.A. The organization and inheritance of the mitochondrial genom // Nature reviews. 2005. - Vol. 6. - P. 815-825

90. Chen Y.S., Torroni A., Excoffier L., Santachiara-Benerecetti A.S., Wallace D.C. Analysis of mtDNA variation in African populations reveals the most ancient of all human continent-specific haplogroups // Am. J. Hum. Genet. 1995.-Vol. 57.-P. 133-149.

91. Chinnery P.F., Howell N., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. MELAS and MERRF: the relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offspring // Brain 1998. - Vol.121. - P. 1889-1894.

92. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondrial DNA and disease // Lancet. -1999. Vol.354. - Suppl.l. - P. 17-21.

93. Chinnery P.F., Johnson M.A., Wardell T.M. et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations // Ann. Neurol. 2000. -Vol. 48.-P. 188-193.

94. Chinnery P. F. Inheritance of mitochondrial disorders // Mitochondrion. -2002. Vol.2. - P. 149-155.

95. Chinnery P.F., Schon E.A. Mitochondria I I Neurosc. Neurolog. 2003. -Vol.74.-P. 1188-1199.

96. Choo-Kang A.T., Lynn S., Taylor G.A. et al. Defining the importance of mitochondrial gene defects in maternally inherited diabetes by sequencing the entire mitochondrial genome // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 23172320.

97. Christianson T.W., Clayton D.A. A tridecamer DNA sequence supports human mitochondrial RNA З'-end formation in vitro // Molecular and Cellular Biology. 1988. - Vol. 8(10). - P.4502-4509.

98. Clayton D.A. Replication and transcription of vertebrate mitochondrial DNA // An. Rev. Cell. Biol. 1991. -Vol. 7. - P. 453-478.

99. Clayton D.A. Transcription and replication of animal mitochondrial DNAs // Int. Rev. Cytol. 1992. - Vol. 141. - P. 217-232.

100. Clayton D.A. A nuclear function for RNAse MRP // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. -Vol. 91.-P.4615-4617.

101. Collins F.S. No longer just looking under the lamppost // Am. J. Hum. Genet. 2006. - Vol.79. - P. 421-426.

102. Cordaux R., Saha N., Bentley G.R. et al. Mitochondrial DNA analysis reveals diverse histories of tribal populations from India // Eur. J. Hum. Genet. 2003. -Vol. 11.- P.253-264.

103. Corral-Debrinski M., Stepien G., Shoffner J.M. et al. Hypoxemia is associated with mitochondrial DNA damage and gene induction. Implications for cardiac disease // JAMA. 1991. - Vol.266. - P.1812-1816.

104. Corral-Debrinski M., Horton Т., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA deletions in human brain: regional variability and increase with advanced age // Nat. Genet. 1992. - Vol. 2. - P. 324-329.

105. Coskun P.E. Control region mtDNA variants: longevity, climatic adaptation and a forensic conundrum // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003.1. Vol. 4. -P.2174-2176.

106. Coskun P.E., Beal M.F., Wallace D.C. Alzheimer's brains harbor somatic mtDNA control-region mutations that suppress mitochondrial transcription and replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. Vol.101. -P. 10726-10731.

107. Cotropassi G.A., Shibata D., Soong N.W., Arnheim N. A pattern of accumulation of a somatic deletion of mitochondrial DNA in aging human tissue // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1992. - Vol.89. - P. 7370-7374.

108. Cutler D.J., Zwick M.E., Carrasquillo M.M. et al. High-throughput variation detection and genotyping using microarrays // Genome. Res. — 2001.-Vol.11.-P.1913-1925.

109. Dairaghi D.J., Shadel G.S., Clayton D.A. Addition of a 29 residue carboxyl-terminal tail converts a simple HMG box-containing protein into a transcriptional activator // Journal of Molecular Biology. — 1995. — Vol. 249.-P. 11-28.

110. Dato S., Passarino G., Rose G., Altomare K. et al. Association of the mitochondrial DNA haplogrup J with longevity is population specific // Europ. J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 12. - P. 1080-1082.

111. De Benedictis G., Rose G., Carrieri G. et al. Mitochondrial DNA inherited variants are associated with successful aging and longevity in humans // FASEB J. 1999. - Vol.13. - P.1532-1536.

112. Derbeneva O.A., Starikovskaya E.B., Wallace D.C., Sukernik R.I. Traces of Early Eurasians in the Mansi of Northwest Siberia Revealed by Mitochondrial DNA Analysis // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol.70. -P. 1009-1014.

113. Derenko M.V., Grzybowski Т., Malyarchuk B.A. et al. Diversity of mitochondrial DNA lineages in South Siberia // Ann. Hum. Genet. 2003.- Vol.67. P.391-411.

114. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method // Circulation. 1977.-Vol.55.-P. 613-618.

115. Di Mauro S. Mitochondrial medicine. // Biochim. Biophys. Acta. 2004. -Vol. 1659.-P. 107-114.

116. Dolezal P., Likic V., Tachezy J., Lithgow T. Evolution of the molecular machines for protein import into mitochondria // Science. 2006. -Vol.313.-P. 314-318.

117. Dufour E., Larsson N. Understanding aging: revealing order out of chaos // Biochem. Biophys. Acta. 2004. - Vol. 165. - P. 8122-8132.

118. Ekstrand M.I., Falkenberg M., Rantanen A. et al. Mitochondrial transcription factor A regulates mtDNA copy number in mammals // Hum. Molec. Genet.-2004.-Vol.13.-P. 935-944.

119. Elson J. L., Andrews R. M., Chinnery P. F. et al. Analysis of European mtDNAs for Recombination // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol.68. -P. 145-153.

120. Excoffier, Laval, Schneider Arlequin ver. 3.0: an integrated software package for population genetics data analysis // Evolut. Bioinform. Online. -2005. Vol.1.-P. 47-50.

121. Fernandez-Moreno M.A., Bornstein В., Petit N., Garesse R. The pathophysiology of mitochondrial biogenesis: towards four decades of mitochondrial DNA research // Mol. Genet. Metab. 2000. - Vol.71. -P. 481-495.

122. Finnila S., Hassinen I.E., Majamaa K. Phylogenetic analysis of mitochondrial DNA in patients with an occipital stroke. Evaluation of mutations by using sequence data on the entire coding region // Mutant. Res. 2001. - Vol.458. - P.31 -39.

123. Fischel-Chodsian N. Mitochondrial mutations and hearing loss: paradigm for mitochondrial genetics // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol.62. - P. 1519.

124. Fisher R.P., Topper J.N., Clayton D.A. Promoter selection in human mitochondria involves binding of a transcription factor to orientation-independent upstream regulatory elements // Cell. 1987. - Vol.50. -P. 247-258.

125. Fliss M.S., Usadel H., Caballero O.L. et al. Facile detection of mitochondrial DNA mutations in tumors and bodily fluids // Science. -2000. Vol.287. - P. 2017-2019.

126. Forster P., Torroni A., Renfrew C., Rohl A. Phylogenetic star contraction applied to Asian and Papuan mtDNA evolution // Mol. Biol. Evol. 2001. -Vol.18.-P. 1864-1881.

127. Gemin A., Sweet S., Preston T.J., Singh G. Regulation of the cell cycle in response to inhibition of mitochondrial generated energy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 332. - P. 1122-1132.

128. Goffart S., von Kleist-Retzow J.K., Weisner R.J. Regulation of mitochondrial proliferation in the heart: power-plant failure contributes to cardiac failure in hypertrophy // Cardivasc. Res. 2004. - Vol.64. - P. 198207.

129. Guo L.J., Oshida Y., Fuku N., Takeyasu T. et al. Mitochondrial genome polymorphisms associated with type-2 diabetes or obesity// Mitochondrion. -2005.-Vol.5.-P.15-33.

130. Guo X.G., Guo Q.N. Mutations in the mitochondrial DNA D-Loop region occur frequently in human osteosarcoma // Cancer. Lett. 2005. Epub ahead of print.

131. Guy L., Roten C.A. Genometric analyses of the organization of circular chromosomes: a universal pressure determines the direction of ribosomal

132. RNA genes transcription relative to chromosome replication // Gene. -2004.-Vol.29.-P. 45-52.

133. Hance N., Ecstrand M.I., Trifunovic A. et al. Mitochondrial DNA polymerase gamma is essential for mammalian embryogenesis // Hum. Mol. Genet. 2005. - Vol.14. - P. 1775-1783.

134. Hartman P., Ponder R., Lob H., Ishii N. Mitochondrial oxidative stress can lead to nuclear hypermutability // Mechan. Ageing. Develop. 2004. -Vol. 125.-P. 417-420.

135. Heddi A., Lestienne P., Wallace D.C., Stepien G. Steady state levels of mitochondrial and nuclear oxidative phosphorylation transcripts in Kearns-Sayre syndrome // Biochem. Biophys. Acta. 1994. - Vol.122. - P. 206212.

136. Hegele R.A., Zinman В., Hanley A.J. et al. A common mtDNA polymorphism associated with variation in plasma triglyceride concentration//Am. J. Hum. Gen. 1997.-Vol.60.-P. 1552-1555.

137. Helgason A., Nicholson G., Stefansson K., Donnelly P. A reassessment of genetic diversity in Icelanders: strong evidence from multiple loci for relative homogeneity caused by genetic drift // Ann. Hum. Genet. 2003. -Vol.67.-P.281-297.

138. Hildick-Smith D.J., Shapiro L.M. Echocardiographic differentiation of pathological and physiological left ventricular hypertrophy // Heart. 2001. -Vol. 85.-P. 615-619.

139. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies // Nature. -1988.-Vol.331.-P. 717-719.

140. Horai S., Kondo R., Nakagawa-Hattori Y. et al. Peopling of the Americas, founded by four major lineages of mitochondrial DNA // Mol. Biol. Evol. -1993.-Vol.10.-P. 23-47.

141. Housteka J., Mraceka Т., Vojtyskova A., Zemanb J. Mitochondrial diseases and ATPase defects of nuclear origin // Biochem. Biophys. Acta. 2004. -Vol.1658. - P. 115-121.

142. Howell N. Leber hereditary optic neuropathy: how do mitochondrial DNA mutations cause degeneration of the optic nerve? // J. Bioenerg. Biomembr. 1997.-Vol. 29.-P. 165- 173.

143. Howell N., Smejkal C.B. Persistent heteroplasmy of a mutation in the human mtDNA control region: Hypermutation as an apparent consequence of simple-repeat expansion/contraction // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol.66.-P. 1589-1598.

144. Howell N., Herrnstadt C., Shults C., Mackey DA. Low penetrance of the 14484 LHON mutation when it arises in a non-haplogroup J mtDNA background // Am. J. Med. Genet.-2003. Vol. 119.-P. 147-151.

145. Howell N., Elson J.L., Chinnery P.F., Turnbull D.M. mtDNA mutations and common neurodegenerative disorders // Trends. Genet. — 2005. -Vol.21.-P. 583-586.

146. Hudson G., Chinnery P. Mitochondrial DNA polymerase-y and human disease // Hum. Molec. Genet. 2006. - Vol. 15. - P. 244-252.

147. Huerta C., Castro M.G., Coto E. et al. Mitochondrial DNA polymorphisms and risk of Parkinson's disease in Spanish population // J. Neurol. Sci. -2005.-Vol. 236.-P. 49-54.

148. Huoponen K., Lamminen Т., Juvonen V. et al. The spectrum of mitochondrial DNA mutations in families with Leber hereditary optic neuroretinopathy // Hum. Genet. 1993. - Vol.92. - P. 379-384.

149. Huss J.M., Kelly D.P. Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance//J. Clin. Invest. 2005. - Vol.l 15. - P. 547-555.

150. Ide Т., Tsutsui H., Hayashidani S et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts after myocardial infarction // Circ. Res. 2001. - Vol.88. - P. 529-535.

151. Ikeda S., Sumiyoshi H., Oda T. DNA binding properties of recombinant human mitochondrial transcription factor 1 // Cel. Mol. Biol. 1994. — Vol.40.-P.489-493.

152. Ivanova R., Leapage V., Charron D., Schanchter F. Mitochondrial genotype associated with French Caucasian centenarians // Gerontology. -1998.-Vol.44.-P. 349.

153. Jensen M., Leffers H., Petersen J.H., Anderson A. Frequent polymorphism of the mitochondrial DNA polymerase gamma gene (POLG) in patient with normal spermiograms and unexplained subfertility // Hum. Reprod. 2004. -Vol.19.-P. 65-70.

154. Jonson A.A., Tsai Y., Graves S.W. Johnson K.A. Human mitochondrial DNA polymerase holoenzyme: reconstitution and characterization // Biochemistry. 2000. - Vol.39. - P. 1702-1708.

155. Jun A.S., Brown M.D., Wallace D.C. A mitochondrial DNA mutation at np 14459 of the ND6 gene associated with maternally inherited Leber's hereditary optic neuropathy and dystonia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. Vol.91. - P. 6206-6210.

156. Kato T. Mitochondrial dysfunction in bipolar disorder // Nihon. Shink. Seish. Yakur. Zasshi. 2005. - Vol.25. - P. 61-72.

157. Khaidakov M., Reis R.J. Possibility of selection against mtDNA mutations in tumors // Mol. Cancer. 2005. - Vol. 4. - P. 22-36.

158. Khogali S.S., Mayosi B.M., Beattie J.M. et al. A common mitochondrial DNA variant associated with susceptibility to dilated cardiomyopathy in two different populations // Lancet. 2001. - Vol.357. - P. 1265-1267.

159. Kivisild Т., Bamshad M.J., Kaldma К. et al. Deep common ancestry of indian and western-Eurasian mitochondrial DNA lineages // Curr. Biol. -1999.-Vol.18.-P. 1331-1334.

160. Kivisild Т., Tolk H.-V., Parik J., Wang Y., Papiha S.S., et al. The emerging limbs and twigs of the East Asian mtDNA tree // Mol. Biol. Evol. 2002. -Vol. 19.-P. 1737-1751.

161. Kivisild Т., Shen P., Wall D., Do В., et al. The role of selection in the evolution of human mitochondrial genomes // Genetics. 2006. - Vol. 172. -P. 373-387.

162. Knight-Lozano C.A., Young C.G., Burow D.L. et al. Cigarette smoke exposure and hypercholesterolemia increase mitochondrial damage in cardiovascular tissues // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 849-854.

163. Kong Q.-P., Yaoo Y.-G., Sun C., Bandelt H.-J., Zhu C.-L., et al. Phylogeny of East Asian mitochondrial DNA lineages inferred from complete sequences // Am. J.Hum. Genet. -2003. -Vol. 73. P. 671-676.

164. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction in bipolar disorder // Arch. Gen. Psych. 2004. -Vol. 61.-P. 300-308.

165. Krausz C., Guarducci E., Becherini L. et al. The clinical significance of the POLG gene polymorphisms in male infertility // J. Clin. Endocrin. Metab. -2004. Vol.89. - P. 4292-4297.

166. Lahiri D.K. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested // J. Biochem. Biophys. Meth. 1992. - Vol.25. -№4.-P. 193-205.

167. Lamantea E., Tiranti V., Bordoni A. et al. Mutations of mitochondrial DNA polymerase gamma-A are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia // Ann. Neurol. 2002. -Vol.52.-P. 211-219.

168. Lander E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits // Science. -1994.-Vol.266.-P. 353.

169. Lecrenier N., Van Der Bruggen P., Foury F. Mitochondrial DNA polymerases from yeast to man: a new family of polymerases // Gene. -1997.- Vol.185. -P.147-152.

170. Legros F., Malka F., Frachon P., Lombes A., Rojo M. Organization and dynamics of human mitochondrial DNA // J. Cell. Sci. 2004. - Vol. 117.-P. 2653-2662.

171. Lemza S.V., Sokolova O.V., Puzyrev V.P. Mitochondrial DNA polymorphisms in Russians of West Siberia // Hum. Hered. 1992. -Vol.42.-P. 129-133.

172. Lestienne P. Evidence for a direct role of the DNA polymerase gamma in the replication of the human mitochondrial DNA in vitro // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1987. -Vol.146. - P.l 146-1153.

173. Levine R.L., Mosoni L., Berlett B.S., Stadtman E.R. Methionine residues as endogenous antioxidants in proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-1996.-Vol. 93.-P. 15036-1540.

174. Lewontin R.C. The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models // Genetics. 1964. - Vol.49. - P. 49-67.

175. Li L. Y., Luo X., Wang X. et al. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria//Nature. -2001. Vol. 412. - P. 95-99.

176. Li M., Yu J.X. Status of and prospect on experimental studies of single Chinese herb inducing tumor cell apoptosis // Zhong. Zhong. Xi. Yi. Jie. He. Za. Zhi. 2001. - Vol. 21. - P.74-76.

177. Liguori R., Mazzaccara C., Pasaniti F. et al. The mtDNA G/A polymorphism in cytochrome b in severe obese subjects from Southern Italy // Nutrit. Metabol. Cardiovasc. Disease. 2005. Epub ahead of print.

178. Lin M.T., Simon D.K., Ahn C.H. et al. High aggregate burden of somatic mtDNA point mutations in aging and Alzheimer's disease brain // Hum. Mol. Genet.-2002.-Vol. 11.-P. 133-145

179. Liou C.W., Lin Т.К., Huang F.M., Chen T.L. et al. Association of the mitochondrial DNA 16189 T to С variant with lacunar cerebral infarction: evidence from a hospital-based case-control study // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol. 1011. - P. 317-324.

180. Lohmueller K.E., Pearce C.L., Pike M. et al. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease // Nat. Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 177182.

181. Macaulay V., Richards M., Hickey E., Vega E., et al. The emerging tree of West Eurasian mtDNAs: a synthesis of control-region sequences and RFLPs // Am. J. Hum. Genet. -1999. Vol. 64. - P. 232-249.

182. Mackey D., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology // Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol. 51. - P. 1218-1228.

183. Madsen C.S., Ghivizzani S.C., Hauswirth W.W. Protein binding to a single termination-associated sequence in the mitochondrial DNA D-loop region //Mol. Cell. Biol. 1993. - Vol. 13. - P.2162-2171.

184. Maitra A., Cohen Y., Gillespie S.E. et al. The Human MitoChip: a high-throughput sequencing microarray for mitochondrial mutation detection // Genom. Res.-2004.-Vol. 14.-P. 812-819.

185. Majamaa K., Finnila S., Turkka J., Hassinen I.E. Mitochondrial DNA haplogroup U as a risk factor for occipital stroke in migraine // Lancet. -1998.-Vol. 352.-P. 455-456.

186. Malyarchuk B.A., Derenco M.V. Molecular instability of the mitochondrial haplogroup T sequences at nucleotide position 16292 and 16296 // Ann. Hum. Genet. 1999. - Vol.63. - P.489-497.

187. Malyarchuk B.A., Papuga M.} Grzybowski T. et al. Low variability of the POLG (CAG)n repeat in north Eurasian populations // Hum. Biol. 2005. -Vol. 77.-P. 355-365.

188. Mancuso M., Conforti F.L., Rocchi A. et al. Could mitochondrial haplogroups play a role in sporadic amyotrophic lateral sclerosis? // Neurosc. Lett.-2004.-Vol. 371.-P. 158-162.

189. Marchington D.R., Poulton J., Sellar A., Holt I.J. Do sequence variants in the major non-coding region of the mitochondrial genome influence mitochondrial mutations associated with disease? // Hum. Mol. Genet. — 1996.-Vol. 5.- P. 473-479.

190. Masayesva B.G., Mambo E., Taylor R.J. et al. Mitochondrial DNA content increase in response to cigarette smoking // Cane. Epid. Biomark. Prev. -2006.-Vol. 15.- P. 19-24.

191. Maximo V., Lima J., Soares P. et al. Mitochondrial D-Loop instability in thyroid tumours is not a marker of malignancy // Mitochondrion. — 2005. -Vol.5.-P. 333-340.

192. McCulloch V., Seidel-Rogol B.L., Shadel G.S. A Human mitochondrial transcription factor is related to RNA adenine methyltransferases and binds iS-adenosylmethionine // Molec. Cel. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 11161125.

193. McKusick V.A. The morbid anatomy of the human genome: f review of gene mapping in clinical medicine // Medicine (Baltimore). 1988. -Vol. 67(1). - P. 1-19.

194. Micol V., Fernandez-Silva P., Attardi G. Isolation and assay of mitochondrial transcription termination factor from human cells // Methods Enzymol.- 1996.-Vol. 264.-P. 158-173.

195. Mishmar D., Ruiz-Pesini E., Golik P., Macaulay V. et al. Natural selection shaped mtDNA variation in human // PNAS. 2003. - Vol.100. - P. 171176.

196. Modica-Napolitano J.S., Singh K.K. Mitochondrial dysfunction in cancer // Mitochondrion. 2004. - Vol. 4. - P. 755-762.

197. Mohlke K.L., Jackson A.U., Scott L.J. et al. Mitochondrial polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes-related traits in Finns // Hum. Genet. -2005. Vol. 118. - P. 245-254.

198. Moilanen J.S., Majamaa K. Relative fitness of carriers of the mitochondrial DNA mutation 3243A > G // Eur. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 9. - P. 5962.

199. Monckton D.G., Neumann R., Guram T. et al. Minisatellite mutation rate variation associated with a flanking DNA sequence polymorphism // Nat. Genet. 1994. - Vol. 8 - P. 162-170.

200. Montiel-Sosa F, Ruiz-Pesini E, Enriquez J A. et al. Differences of sperm motility in mitochondrial DNA haplogroup U sublineages // Gene. 2006. -Vol.368. P. 21-27.

201. Moraes C.T. What regulates mtDNA copy number in animal cells? // Trends in Gen. 2001. - Vol. 17. - P.l99-205

202. Mukae S., Aoki S., Itoh S., Sato R., Nishio K., Iwata Т., Katagiri T. Mitochondrial 5178A/C genotype is associated with acute myocardial infarction. // Circ. J. 2003. - Vol. 67. - P. 16-20.

203. Munakata К., Tanaka M., Mori K. et al. Mitochondrial DNA 3644T>C mutation associated with bipolar disorder // Genomics. 2004. - Vol. 84. -P. 1041-1050.

204. Murakami H., Soma R., Hayashi J. et al. Relationship between mitochondrial DNA polymorphism and the individual differences in aerobic performance//Jpn. J. Physiol. 2001. - Vol. 51.-P. 563-568.

205. Nomoto S., Sanchez-Cespedes M., Sidransky D. Identification of mtDNA mutations in human cancer // Meth. Mol. Biol. 2002. - Vol. 197. -P. 107-117.

206. Nouette-Gaulain К., Malgat M., Rocher С. et al. Time curse of differential mitochondrial energy metabolism adaptation to chronic hypoxia in right and left ventricles//Cardiovasc. Res. -2005.-Vol.66.-P. 132-140.

207. Ojala D., Montoya J., Attardi G. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria // Nature. 1981. - Vol.290. - P. 470474.

208. Okura Т., Koda M., Ando F. et al. Association of the mitochondrial DNA 15497G/A polymorphism with obesity in a middle-aged and elderly Japanese population // Hum. Genet. 2003. - Vol. 113. - P. 432-436.

209. Orekhov V., Poltoraus A., Zhivotovsky L.A. et al. Mitochondrial DNA sequence diversity in Russians // FEBS let. 1999. - Vol. 445. - P. 197201.

210. Otaegui D., Paisan C., Saenz A., et al. Mitochondrial polymorphisms in Parkinson's Disease//Neurosc. Lett. 2004. - Vol. 370.-P. 171-174.

211. Patel M. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress: cause and consequence of epileptic seizures // Free. Rad. Biol. Med. 2004. - Vol. 37.-P. 1951-1962.

212. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993.-Vol. 26.-P. 1189-1192.

213. Pejovic Т., Ladner D., Intengan M. et al. Somatic D-loop mitochondrial DNA mutations are frequent in uterine serous carcinoma // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40. - P. 2519-2524.

214. Penta J.S., Johnson F.M., Wachsman J.T., Copeland W.C. Mitochondrial DNA in human malignancy // Mut. Res. 2001. - Vol. 488. - P. 119-133.

215. Poulton J., Luan J., Macaulay V. et al. Type 2 diabetes is associated with a common mitochondrial variant: evidence from a population-based case-control study // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11. - P. 1581-1583.

216. Poulton J., Marchington D.R., Scott-Brown M. et al. Does a common mitochondrial DNA polymorphism underlie susceptibility to diabetes and the thrifty genotype? // Trends. Genet. 1998. - Vol. 14. - P. 387-389.

217. Reddy P.H., Beal M.F. Are mitochondria critical in the pathogenesis of Alzheimer's disease? // Brain. Res. Brain. Res. Rev. 2005. - Vol. 49. -P.618-632.

218. Reyes A., Mezzina M., Gadaleta G. Human mitochondrial transcription factor A (mtTFA): gene structure and characterization of related pseudogenes // Gene. 2002. - Vol. 291. - P.223-32.

219. Richards M., Corte-Real H., Forster P. et al. Paleolithic and Neolithic lineages in the European mitochondrial gene pool // Am. J. Hum. Genet. -1996.-Vol. 59. -P.185-203.

220. Richards M., Macaulay V., Bandelt H.J. Phylogeography of mitochondrial DNA in Western Europe // Ann. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 241260.

221. Richards M., Macaulay V., Hickey E. et al. Cruciani Tracing European founder lineages in the Near Eastern mtDNA pool // Am J Hum Genet.2000. Vol.67. - P.1251-1276.

222. Rivera M.A., Wolfarth В., Dionne F.T. et al. Three mitochondrial DNA restriction polymorphisms in elite endurance athletes and sedentary controls // Med. Sci. Sport. Exerc. 1998. - Vol. 30. - P. 687-690.

223. Rocher C., Letellier Т., Copeland W.C., Lestienne P. Base composition at mtDNA boundaries suggests a DNA triple helix model for human mitochondrial DNA large-scale rearrangements // Mol. Genet. Metab. -2002.-Vol. 76.-P. 123-132.

224. Ropp P.A., Copeland W.C. Cloning and characterization of the human mitochondrial DNA polymerase, DNA polymerase gamma // Genomics. — 1996.-Vol. 36.-P. 449-458.

225. Rose G., Passarino G., Carrieri G. et al. Paradoxes in longevity: sequence analysis of mtDNA haplogroup J in centenarians. // Eur. J. Hum. Genet.2001.-Vol. 9.-P. 701-707.

226. Ross О.A., McCormack R., Curran M.D. et al. Mitochondrial DNA polymorphism: its role in longevity of the Irish population // Exp. Gerontol. -2001.-Vol.36.-P. 1161-1178.

227. Rovio A.T., Marchington D.R., Donat D.R. et al. Mutations at the mtDNA polymerase {POLG) locus associated with male infertility // Nat. Gen. -2001. Vol. 29. - P. 261 -262.

228. Rozen S., Skaletsky H. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. In: Krawetz S., Misener S. (eds) Bioinformat. Meth. Prot.: Methods in Molecular Biology. Humana Press. 2000. -Totowa.-NJ.-P. 365-386.

229. Ruiz-Pesini E., Lapena A.C., Diez-Sanchez C. et al. Human mtDNA haplogroups associated with high or reduced spermatozoa motility // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 682-696.

230. Russell L.K., Finck B.N., Kelly D.P. Mouse models of mitochondrial dysfunction and heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 2005. - Vol. 38. -P. 81-91.

231. Saccone C. The evolution of mitochondrial DNA // Curr. Opin. Genet. Dev. 1994.-Vol. 4.-P. 875-881.

232. Salas A., Richards M., de la Fe Т., Lareu M.V., Sobrino В., et al. The making of the African mtDNA landscape // Am. J. Hum. Genet. 2002. -Vol.71.-P. 1082-1111.

233. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. -Vol.74. P. 5463-5467.

234. Schon E.A., Bonilla E., Di Mauro S. Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis//!. Bioenerg. Biomembr. 1997. - Vol.29. - P. 131-149.

235. Shadel G.S., Clayton D.A. Isolation and characterization of vertebrate mitochondrial transcription factor A homologs // Meth. Enzymol. 1996. -Vol.264.-P. 149-158.

236. Shadel G.S., Clayton D.A. Mitochondrial DNA maintenance in vertebrates // An. Rev. Biochem. 1997. - Vol.66. - P.409-435.

237. Shadel G.S. Coupling the mitochondrial transcription machinery to human disease // Trends Genet. 2004. - Vol.20. - P. 513-519.

238. Shefler I.S. Mitochondria. New York John Wiley & Sons, Inc., 1999. -P. 355

239. Shoffner J.M., Brown M.D., Stugard C. et al. Leber's hereditary optic neuropathy plus dystonia is caused by a mitochondrial DNA point mutation in a complex I subunit // Ann. Neurol. 1995. - Vol.38. - P. 163-169.

240. Shoji M., Tsutaya S., Kasai Т., Yasujima M. Implication of SNP in association study: mitochondrial variants as another genetic markers for hypertension // Rincho. Byori. 2002. - Vol. 50. - P. 497-501.

241. Sigurdsson S., Hedmanb M., Sistonen P. et al. A microarray system for genotyping 150 single nucleotide polymorphisms in the coding region of human mitochondrial DNA // Genomics. 2006. - Vol.87. - P. 534-542.

242. Simoni L., Calafell F., Pettener D., Betranpetit J., Barbujano G. Geographic patterns of mtDNA diversity in Europe // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol.66. -P.262-278.

243. Sing C. F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am. J. Hum. Genet. 1985. - Vol. 37. - P. 268-285.

244. Slonimski P.P., Ephrussi B. Action de Tacriflavine sur les levures. Le systeme des cytochromas des mutans "petite colonie" // Ann. Inst. Pasteur. 1949.-Vol.77.-P. 47-63.

245. Spelbrink J. N., Li F.-Y., Tiranti V. et al. Human mitochondrial DNA deletions associated with mutations in the gene-encoding twinkle, a phage

246. Т7 gene 4-like protein localized in mitochondria // Nat. Genet. 2001. -Vol.28.-P. 223-231.

247. Stanley W.C., Rechia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart // Phisiol. Rev. 2005. -Vol.85.-P. 1093-1129.

248. Starikovskaya Y.B., Sukernik R.I., Schurr T.G. et al. MtDNA diversity in Chukchi and Siberian Eskimos: implications for the genetic history of ancient Beringia and the peopling of the New World // Am. J. Hum. Genet. 1998.-Vol.64.-P. 1473-1491.

249. Starikovskaya E.B., Sukernik R.I., Derbeneva O.A., et al. Mitochondrial DNA diversity in indigenous populations of the southern extent of Siberia, and the origins of Native American haplogroups // Ann. Hum. Genet. -2005.-Vol.69.-P. 67-89.

250. Stoneking M. Hypervariable sites in the mtDNA control region are mutational hotspots // Am. J. Hum. Gen. 2000. - Vol.67. - P. 1029-1032.

251. Stoneking M. Mitochondrial DNA and human evolution // J. Bioenerg. Biomembr. 1994. - Vol.26. - P. 251-259.

252. Stuart J.A., Brown M.F. Mitochondrial DNA maintenance and bioenergetics // Biochem. Bioph. Acta. 2006. - Vol. 1757. - P. 79-89.

253. Sun F., Gui J., Gavras H., Schwartz F. A novel class of tests for the detection of mitochondrial DNA mutation involvement in Diseases // Am. J. Hum. Genet.-2003. Vol.72.-P. 1515-1526.

254. Swerdlow R.H., Parks J.K., Cassarino D.S. et al. Cybrids in Alzheimer's disease: a cellular model of the disease? // Neurology. 1997. - Vol.49. -P. 918-925.

255. Sykes B. The molecular genetics of European ancestry // Phil.Trans. R. Soc. Lond. 1999. - Vol.354. - P. 131-139.

256. Taanman J.W., Schapira A.H. Analysis of the trinucleotide CAG repeat from the DNA polymerase gamma gene (POLG) in patients with Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 2005. - Vol.376. - P. 56-59.

257. Takagi К., Yamada Y., Gong J.S. et al. Association of a 5178C>A (Leu237Met) polymorphism in the mitochondrial DNA with a low prevalence of myocardial infarction in Japanese individuals // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 175. - P. 281-286.

258. Takamatsu C., Umeda S., Ohsato T. et al. Regulation of mitochondrial D-loops by transcription factor A and single-stranded DNA-binding protein // EMBO Rep. 2002. - Vol. 18. - P. 451 -456.

259. Tamura G., Nishizuka S., Maesawa C. et al Mutations in mitochondrial control region DNA in gastric tumors of Japanese patients // Eur. J. Cancer.- 1999. Vol. 35. - P. 316-319.

260. Tanaka M., Gong J.S., Zhang J., Yoneda M., Yagi K. Mitochondrial genotype associated with longevity // Lancet. 1998. - Vol.351. - P. 185188.

261. Tanaka M., Fuku N., Takeyasu T. et al. Golden mean to longevity: rareness of mitochondrial cytochrome b variants in centenarians but not in patients with Parkinson's disease // J. Neurosci. Res. 2002. - Vol.70. - P. 347-355.

262. Tang D.L., Zhou X., Li X. et al. Variation of mitochondrial gene and the association with type 2 diabetes mellitus in a Chinese population // Diabet. Res. Clin. Pract. 2006. - Vol.73. - P. 77-82.

263. Thyagarajan В., Padua R.A., Campbell C. Mammalian mitochondria possess homologous DNA recombination activity // J. Biol. Chem. 1996.- Vol.271.-P.536-543.

264. Thorisson G.A., Smith A.V., Krishnan L., Stein L.D. The International НарМар Project Web site // Genom. Res. 2005. - Vol.15. - P. 15911593.

265. Torroni A., Schurr T.G., Cabell M.F., Brown M.D., Neel J.V., Larsen M., Smith D.G., Vullo C.M., Wallace D.C. Asian affinities and continental radiation of the four founding Native American mtDNAs // Am. J. Hum. Genet. 1993. - Vol.53. - P.563-590.

266. Torroni A., Huoponen K., Francalacci P., Petrozzi L., Morelli L., et al. Classification of European mtDNAs from an analysis of three European populations // Genet. 1996. -Vol.144. - P. 1835-1850.

267. Toroni A. mtDNA haplogroups in human populations and disease studies // J. Cult. Heritage. 2000. - Vol. 1. - P.33-34.

268. Torroni A., Bandelt H.-J., Macaulay V., Richards M., et al. A signal, from human mtDNA, for postglacial recolonization of Europe // Am.J.Hum.Genet. 2001. - Vol.69. - P. 844-852.

269. Trifunovic A., Wredenberg A., Falkenberg M. et al. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase // Nature. -2004. Vol.429. - P. 417-423.

270. Umeda S., Muta Т., Ohsato T. et al. The D-loop structure of human mtDNA is destabilized directly by 1 -methyl-4-phenylpyridinium ion

271. MPP+), a parkinsonism-causing toxin // Eur. J. Biochem. 2000. -Vol.267.-P. 200-206.

272. Van der Walt J.M., Nicodemus K.K., Martin E.R., et al. Mitochondrial polymorphisms significantly reduce the risk of Parkinson disease // Am. J. Hum. Genet.-2003.-Vol.72.-P. 804-811.

273. Van der Walt J.M., Dementieva Y.A., Martin E.R. et al. Analysis of European mitochondrial haplogroups with Alzheimer disease risk // Neurosc. Lett. 2004. - Vol.365. - P. 28-32.

274. Van Goethem G., Lofgren A., Dermaut B. et al. Digenic progressive external ophthalmoplegia in a sporadic patient: recessive mutations in POLG and C10orf2/Twinkle // Hum. Mutat. 2003. - Vol.22. - P. 175-176.

275. Van Goethem G., Schwartz M., Lofgren A. et al. Novel POLG mutations in progressive external ophthalmoplegia mimicking mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy // Eur. J. Hum. Genet. 2003. -Vol.11.-P. 547-549.

276. Van Houten В., Woshener V., Santos J.H. Role of mitochondrial DNA in toxic Responses to oxidative stress // DNA Repair. 2006. - Vol.5. - P. 145-152.

277. Ventura-Clapier R., Gamier A., Veksler V. Energy metabolism in heart failure // J. Physiol. 2003. - Vol.555.-P. 1-13.

278. Vigilant L., Stoneking M., Harpending H. et al. African populations and the evolution of human mitochondrial DNA // Science. 1991. - Vol.27. -P.l 503-1507.

279. Vjviyama Y., Furutani M., Suzuki Y. et al. A mitochondrial DNA variant associated with left ventricular hypertrophy in diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol.312. - P. 858-864.

280. Walker R.L., Anziano P., Meltzer P.S. А РАС containing the human mitochondrial DNA polymerase gamma gene (POLG) maps to chromosome 15q25 // Genomics. 1997. - Vol.40. - P. 376-378.

281. Wallace D.C. Structure and evolution of organelle genomes // Microbiol. Rev. 1982. - Vol.46. - P.208-240.

282. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy // Science. 1988. -Vol.242.-P. 1427-1430.

283. Wallace D.C. Mitochondrial DNA sequence variation in human evolution and disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91. - P. 87398746.

284. Wallace D.C. Mitochondrial DNA variation in human evolution, degenerative diseases, and aging // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. -P.201-223.

285. Wallace D.C., Lott M.T., Brown M.D., Kerstann K. Mitochondria and neurophthalmology diseases // The metabolic and molecular basis of inherited disease / Eds Scriver C.R., Beavdet A.L., Valle D. N.Y.: McGraw-Hill, 2001. Vol.2. - P. 2425-2512.

286. Wang L., Munch-Petersen В., Herrstrom Sjoberg A. et al. Human thymidine kinase 2: molecular cloning and characterization of the enzyme activity with antiviral and cytostatic nucleoside substrates // FEBS Lett. -1999.-Vol.443.-P. 170-174.

287. Wanrooji S., Luoma P., van Goetem G. et al. Twinkle and POLG defects enhance age-dependent accumulation of mutation in control region of mtDNA // Nucl. Ac. Res. 2004. - Vol.32. - P. 3053-3064.

288. Watkins H. Genetic clues to disease pathways in hypertrophic and dilated cardiomyopathies // Circulations. 2003. - Vol.107. - P. 1344-1346.

289. Weber К., Wilson J.N., Taylor L., et al. A new mtDNA mutation showing accumulation with time and restriction to skeletal muscle // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol.60. - P. 373-380.

290. Weng S.W., Liou C.W., Lin Т.К. et al. Association of mitochondrial deoxyribonucleic acid 16189 variant (T->C transition) with metabolic syndrome in Chinese adults // J. Clin. Endocr. Metabol. 2005. - Vol. 90. -P. 5037-5040.

291. Wheeler D.L., Barrett Т., Benson D.A. Database resources of the National Center for Biotechnology Information // Nucl. Acid. Res. 2006. - Vol.34. -P. 173-180.

292. Wong L.J., Lueth M., Li X.N. et al. Detection of mitochondrial DNA mutations in the tumor and cerebrospinal fluid of medulloblastoma patients // Cancer. Res. 2003. - Vol. 63. - P. 3866-3871.

293. Wong T.W., Clayton D.A. DNA primase of human mitochondria is associated with structural RNA that is essential for enzymatic activity // Cell. 1986. - Vol.45. - P. 817-825.

294. Yamada S., Nomoto S., Fujii T. et al. Correlation between copy number of mitochondrial DNA and clinico-pathologic parameters of hepatocellular carcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 32. - P.303-307.

295. Yao Y.-G. Kong Q.-P., Bandelt H.-J., Kivisild Т., Zhang Y.-P. Phylogeographic differentiation of mitochondrial DNA in Han Chinese // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70. - P. 635-651.

296. Zeviani M., Antozzi C. Mitochondrial disorders // Mol. Hum. Reprod. -1997.-Vol. 3.-P.133-148.1. БЛАГОДАРНОСТИ