Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии

Петрушова, Ольга Петровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии"

Петру шова Ольга Петровна

АКТИВНОСТЬ ПЕПТИД-ГИДРОЛАЗ ПЛАЦЕНТЫ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

03.00.04 - Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2006

Работа выполнена на кафедре химии и биохимии естественно-географического факультета Пензенског о государственного педагогического университета имени В.Г. Белинского

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Генгин Михаил Трофимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Козельцев Владислав Львович

доктор биологических наук Клунова Светлана Михайловна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится "16_" _06_ 2006 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 212.203.13 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, медицинский факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая. Д. 6.

Автореферат разослан " 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.фарм.н., доцегп

Т.П. Лагуткина

A006J

Актуальность темы; Ведущая роль плацеиты в физиолого-биохимических процессах сложной биологической системы мать-плацента-плод показана в многочисленных исследованиях (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991; Ветров В.В., Бутаев Г.К., 2000; Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001). lie участие в интеграции большинства обменных процессов между организмами матери и плода обусловливает интерес исследователей к физиологии и патологии этого органа (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001). Различные осложнения беременности (гестозы, анемии, угроза прерывания, перенашивание и др) вызывают нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов (K1IM) фетоплацентарного комплекса (ФПК) на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном уровнях (Калашникова Е.П., Федорова М.В., 1979), что реализуется в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах плацентарной недостаточности (ПН) (Радзинский В.Е., 1985). Нередким клиническим проявлением последней является задержка внутриутробного развития плода, его гипоксия и гипотрофия (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001; Серов В.Н., Сидельникова В.М. и соавт., 2003).

В плаценте вырабатываются различные биологически активные вещества белковой природы, регулирующие гомеостаз в фетоплацентарном комплексе (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991; Petraglia F., de Micheroux A.A. et al., 1995; Зяблицев C.B., 1995; Nigel M. Page, Kemp С. Fred et al., 2002). В условиях патологии уровень пептидов существенно меняется, при этом они вовлекаются в патогенез гестационных осложнений (Mizutani S., Tomoda Y., 1996; Florio P., Severi F.M. et al., 2002; Nigel M. Page, Kemp С. Fred et al., 2002), ведущих к развитию ПН.

Изменение уровня биологически активных пептидов в плаценте при физиологическом и патологическом течении беременности во многом определяется ферментами их обмена, к которым, в частности, относятся карбоксипептидаза Н (КПН) (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991; Reznik S.E, Salafia С.М. et al., 1998), карбоксипептидаза М (КПМ) (Skidge! R.A, Davis R.M, Tan F., 1989), ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) (Peters J., 1995; Laskowska M., Vinson G.P. et al.,

2003), лейципаминопептидаза (ЛАП) (Mizutani S., 1994; Mitsui Т., Nomura S. et al.,

2004). Данные ферменты участвуют в процессинге, модуляции и инактивации регуляторных пептидов. Отсюда представляет интерес изучение их активности в плаценте в норме и при патологиях. Недавно в лаборатории ПГПУ была открыта фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза (ФМСФ-КИ), физико-химические свойства, субстратная специфичность и тканевая локализация которой позволяют предположить ее участие в процессинге пептидов (Генгин М.Т., Вернигора А.Н., 1995). Кроме того, при плацентарной недостаточности имеют место деструктивные процессы в плацентарной ткани (Савельева Г.М., Федорова М.В. и соавт., 1991; Бурлев В.А., Зайдиева З.С. и соавт., 1999; Радзинский B.F.. 2001;), что вызывает интерес к изучению активности лизосомальных ферментов в данном органе.

Таким образом, исследование активности КПН. ФМСФ-КП, КПМ, АПФ. ЛАП, катепсинов в плацентарной ткани при физиологическом и патологическом течении беременности может способствовать уточнению биологической роли этих ферментов в фетоплацентарном комплексе, а также выяснению механизмов функционирования пептидэргических систем в норме и при осложнениях гестационпого процесса. Результаты исследований могут быть использованы при

разработке методов коррекции метаболических нарушений в фетоплацентарной системе.

Цель исследования : изучить роль основных карбоксипептидаз (КПН, ФМСФ-КП, КПМ), АТТФ, ЛАП, катепсинов В, D в патогенезе гестационных осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить активность основных карбоксипептидаз (КПН, ФМСФ-КП, КГ1М), АПФ, ЛАП, катепсинов В, D в плацентарной ткани при физиологическом течении беременности.

2. Изучить активность КПН, ФМСФ-КП, КПМ, АПФ, ЛАП, катепсинов В, D в плацентарной ткани при осложнениях гестационного процесса.

3. Исследовать корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов в норме и при патологии.

4. Исследовать корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов и: клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей, макроморфомстричсскими параметрами плаценты.

Научная новизна:

Впервые изучена активность основных карбоксипептидаз (КПН, ФМСФ-КП и КПМ), АПФ, ЛАП, катепсинов В, D в плацентарной ткани при внутриутробной задержке развития плода (ВЗРП), хронической внутриутробной гипоксии плода (ХВГП). поздних гестозах легкой степени тяжести, анемии беременных. Установлены корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов в норме и при патологии, а также выявлен ряд корреляций между активностью пептидгидролаз и: клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей, макроморфометрическими параметрами плаценты. Практическая значимость исследования:

Полученные результаты представляют интерес для понимания механизмов функционирования пептидэргических систем и проясняют роль пептид-гидролаз плаценты в норме, а также при гестационных осложнениях и могут быть использованы для разработки эффективных методов профилактики и коррекции нарушений метаболизма в фетоплацентарной системе (ФПС) в условиях патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Уровень активности КПН, ФМСФ-КП, КПМ, АПФ, ЛАП, катепсинов В и D в плаценте при физиологической беременности.

2. Закономерности изменения активности КПН, ФМСФ-КП, КГ1М, АПФ, ЛАП, катепсинов В и D в плаценте при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, анемии, поздних гестозах лепсой степени тяжести.

3. Формирование представлений о биологической роли исследуемых ферментов, как факторов, регулирующих уровень биологически активных пептидов и как инструментов в понимании процессов обмена белка, его перестройки в плаценте при патологии.

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены на научной конференции Российской Академии Естествознания (Тунис, июнь, 2005), на IV национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, 2005) и на итоговых научных конференциях ПГПУ (2004, 2005 гг.).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура работы:

Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из 6 разделов: введение, обзор литературы по теме диссертации, материалы и методы исследований, результаты, обсуждение, выводы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 схемами. Список литературы содержит 287 наименований из них 85 отечественных, 202 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследованы 173 родильницы в возрасте от 20 до 35 лет, которые составили 5 групп. 1 группа - контрольная (п=27), в которую вошли женщины с физиологическим течением беременности и родов; И группа представлена родильницами с ВЗРП, причем данная группа была разделена на две подгруппы: 1

- ВЗРП (п=21), 2 - ВЗРП в сочетании с ХВГП (п=16); в III группу вошли родильницы с ХВГП (п=26), в IV - с анемией (п=14), в V - с ОПГ (отеки, протеинурия, гипергензия)-гестозом легкой степени гяжссти, причем в данной группе были выделены следующие подгруппы: 1 - сочетанный ОПГ-гестоз (п=15), 2 - «чистый» ОПГ-гестоз; при этом 2 подгруппу составили 3 подподгруппы: 1 -«чистый» ОПГ-гестоз (п=19), 2 - «чистый» ОПГ-гестоз в сочетании с маловодисм (п=17), 3 - «чистый» ОПГ-гестоз в сочетании с анемией (п=18); у всех женщин отмечалось длительное течение ОПГ-гестоза.

Материалом для исследования служила плацентарная ткань, полученная сразу после родов при соблюдении холодового режима.

Активность основных карбоксипептидаз определяли флюорометрическим методом: КПП и КПМ - с использованием ингибитора гуанидиноэтилмеркаптоянтарной кислоты и субстрата дансил-фсп-ала-арг при рН 5.6 и 7.4 соответственно (Fricker L.D., Snyder S.H., 1983); ФМСФ-КП - с использованием ингибитора ФМСФ и субстрата дансил-фсн-лей-арг при рН 5,6 (Генгин М.Т, Вернигора А.Н., 1995).

Для определения активности АГ1Ф использовали в качестве ингибитора -каптоприл, в качестве субстрата - карбобензокси-гли-гли-арг при рП 7,6 (Hurst P.L., I well-Smith С J., 1981; Вернигора А.Н., Генгин М.Т. и соавт., 1994); ЛАП в качестве ингибитора - пуромицин (для пуромицин-чувечвигепьных аминопептидаз), в качестве субстрата лей-р-нафтиламин при рН 7,4 (Rogi Т., Tsujimoto М., Nakazato Н. Et al., 1996); катепсина D - в качестве ингибитора -пепстатин, в качестве субстрата - 8% раствор гемоглобина при рН 3,3; катепсина В

- в качестве ингибитора - лейпептин, в качестве субстрата - а,Ы-бензоил-0-аргинин-р-нафтиламин при рН 6,0. Концентрацию белка в пробах определяли по методу Lowry и соавт.

"Экспериментальные данные обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента (Лакин Г.Ф., 1990; Гланц С, 1998). Корреляционный и дисперсионный анализы проводили с помощью программы Statgraphics (версия 3.0) ("STSC, Inc." США) в режимах Simple Correlation, One-Way ANOVA.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Активность пептид-гидролаз в плацентарной ткани в норме и при патологии. Уровень активности КПН в плаценте при физиологической беременности составил 0,193 нмоль дансил-фен-ала/минУмг, ФМСФ-КП - 0,174

нмоль дансил-фен-лей/мин/мг, КПМ - 0,093 нмоль дапсил-фсн-ала/мин/мг, ЛАП -2,904 мкмоль Р-нафтиламина/мин/мг, АПФ - 5,988 нмоль гли-арг/мин/мг, катепсина О - 0,376 нмоль тирозина/мин/мг, катепсина В - 0,0261 мкмоль (3-нафтиламина/мин/мг. По данным корреляционного анализа обнаружена положительная корреляция между активностью катенсинов (г=0,4459* (22)) в плаценте в норме. Вероятно, это может быть связано с объективными метаболическими условиями повышенного неспсцифического протеолиза, складывающегося при беременности. При этом баланс в системе протеолиз-антипротеолиз не нарушен.

Результаты исследования показали достоверное снижение активности КПН в плацентарной ткани при всех изучаемых патологиях по сравнению с нормой. При ВЗРП в сочетании с ХВГП отмечено достоверное снижение активности фермента по сравнению с подгруппой ВЗРП и ¡рунной с ХВГП. В группе ОПГ-гестозов выявлено достоверное снижение активности КПН при сочетанием ОПГ-гестозс по сравнению с «чистым» ОГ11-гестозом и «чистым» ОПГ-1естозом в сочетании с маловодном (рисунок 1).

Рисунок 1. Активность КПН в плаценте в норме и при патологии (ммоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М±ш; *** - р<0,001, относительно нормы; "" - р<0,01, 000 - р<0,001 относительно ВЗРП в сочетании ХВГП; " - р<0,05 относительно сочетшшого ОПГ-гестоза).

По данным дисперсионного анализа выявлена зависимость активности КПН от количества околоплодных вод (Рф=4,917**). Наибольшее снижение активности фермента обнаружено при многоводии.

Известно, что КПН ассоциирована с процессингом пептидных гормонов (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1991; Яе/тк 8.Е, 5а1аПа С.М а а!., 1998). Угнетение ее активности согласуется с данными литературы о снижении уровня белковых гормонов (хорионического гонадотропина (ХГЧ), плацентарного лактогена (ПЛ), пролактина, инсулина, факторов роста и др.) в фетоплацентарном комплексе при гестационных осложнениях (Савельева Г.М., Федорова М.В., 1991;

Зяблицев C.B., 1995; Радзинский B.C., Смалько П.Я., 2001; Тютгонник В. Л., Бурлев В. Л. и соавт., 2003).

При патологическом течении беременности имеет место активация свободнорадикальных процессов на фоне угнетения функции антиоксидантной системы (Савельева Г.М., Федорова М.В., 1991; Радзинский В.В., Смалько П.Я., 2001; Бурлев В А., Мурашко Л.Е., Коноводова E.H., 2002). Снижение активности КПН может быть связано также с изменением структурно-функциональных свойств клеточных мембран под действием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в плацентарной ткани достоверно снижалась при ВЗРП, ХВГП, ВЗРП в сочетании с ХВШ, сочетанном ОГ1Г-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией по сравнению с нормой (рисунок 2).

I s

(Я I Z X

s ~2 с о s

0,2 0,15 0,1 0,05 0

s»

Ч es

f с о

п I)

*§ I

ft ' о

3 S S б ? î

■ о

Рисунок 2. Активность ФМСФ-КП в нлаценте в норме и при патологии (нмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М+т; 1 - р<(),05, " -р<0.01 относительно нормы).

В связи с тем, что ФМСФ-КП существует в мембраносвязапной форме (Гешин М.Т., Вернигора А.Н., 1995), снижение активности фермента можно также объяснить изменением состояния мембран под действием продукте ПОЛ.

Результаты исследования показали достоверное снижение акгивности КПМ в плацентарной ткани при ВЗРП, ВЗРП в сочетании с ХВГП, анемии, сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодисм, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией по сравнению с нормой. В группе ОГТГ-гестозов выявлено достоверное снижение активности фермента при «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией по сравнению с сочеганным и «чистым» Ol II-гестозом (рисунок 3).

Любое осложнение беременности является стрессовым фактором для фетоплацентарного комплекса (Chrousos G.P., Torpy D.J., Gold P.W., 1998; Florio P., Severi F.M. et al., 2002). Обнаруженное снижение активности КПМ, вероятно, замедляет разрушение опиоидов, обладающих седативным действием (Skidgel R.A. et. al., 1989). Кроме того, при гестационных осложнениях имеют место сосудистые расстройства (спазм, нарушение тонуса сосудов и микроциркуляции) (Савельева

Г.М., 1Малина Р.И., 1998; Серов В.Н., Сидельникова В.М. и соавт., 2003). Известно, что КПМ участвует в деградации брадикинина (Skidgel R.A., Davis R М., Tan F., 1989; Deddish P.A., Skidgel R.A. et al., 1990). Вероятно, угнетение активности фермента связано с уменьшением деградации пептида, что может способствовать снижению спазма сосудов ФПС.

« 0.12

" 0,1

£ 0,08

1 0,06

"2 0,04

§ 0,02

2 0 х

Рисунок 3. Активность КПМ в плаценте в норме и при патолог ии (нмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М+т; * - р<0,05, ** - р<0,01, *** -р<0,001 относительно нормы; н - р<0,05 относительно «чистого» ОПГ-гестоза в сочетании с анемией).

Известно, что карбоксипептидаза М является мембраносвязанным эктоферментом (Skidgel R.A., Davis R.M., Tan F., 1989; Deddish P.A., Skidgel R.A. et al., 1990). Вероятно, активность КПМ в плаценте при паюлогии снижается также в связи с нарушением структурно-функциональных свойств клеточных мембран.

Обнаружено достоверное повышение активности ЛАГ1 в плацентарной ткани при ВЗРП, ХВГП, ВЗРП в сочетании с ХВГП, «чистом» ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией по сравнению с нормой (рисунок 4).

Рисунок 4. Активность ЛАП в плаценте в норме и при патологии (мкмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М±ш; * - р<0,05, -р<0.01, *** -р<0,001 относительно нормы).

Известно, что ЛАП принимает участие в обмене вазоконстрикгоров: окситоцина, вазопрессина, ангиотензинов, играющих важную роль в патогенезе ряда гестационных осложнений (Mizutani S., 1994; Mitsui Т., Nomura S. et al., 2004). Вероятно, увеличение активности ЛАП связано с повышением дс1 радации вазопрессоров, чю снособст вуст снижению сосудистого спазма в ФПС и улучшению микроциркуляции.

Результаты исследования показали достоверное снижение активности АПФ в плацентарной ткани при ВЗРП в сочетании с ХВГП, анемии, сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодисм, «чистом» ОПГ-гесюзе в сочетании с анемией по сравнению с нормой. В группе ОПГ-гестозов отмечено достоверное снижение активности фермента при сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией по сравнению с «чистым» ОПГ-гестозом (рисунок 5).

Рисунок 5. Активность АПФ в плаценте в норме и при патологии (нмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М±ш; ** - р<0,01, *** - р<0,001 относительно нормы; р<0,05 относительно «чистого» ОПГ-геспна).

Известно, что АПФ вовлекается в регуляцию потока крови в фетоплацентарном комплексе через участие в обмене вазоактивных пептидов, которым принадлежит важная роль в патогенезе осложнений беремености (Nielsen А.Н., Schauser К.Н., Poulsen К, 2000; Mitsui Т., Nomura S. Et al., 2004). Вероятно, снижение активности АПФ связано с уменьшением деградации брадикинина и образования ангиотензина II, что важно в условиях нарушенной микроциркуляции в ФПС.

Результаты исследования показали достоверное повышение активности катепсинов в плацентарной ткани: катепсина D - при всех изучаемых патологиях по сравнению с нормой, кроме анемии (рисунок 6); катепсина В - при ВЗРП, ХВГП, при ВЗРП в сочетании с ХВГП по сравнению с нормой; и подгруппе ВЗРП в сочетании с ХВГП выявлено достоверное повышение активности катепсина В по сравнению с подгруппой ВЗРП (рисунок 7).

По данным дисперсионно!о анализа обнаружена зависимость активности катепсина В в плаценте от:

- количества околоплодных вод (Рф=10,652***); значительное увеличение активности фермента наблюдается при многоводии;

- степени гипотрофии новорожденного; значительное увеличение активности катепсина В обнаружено при гипотрофии II и П1 степени (Р,|,= 4,040**).

S 0,6 * 0,5 х 0,4 1 0,3

'"3 0,2 § 0,1

i 0

Ü Е

m х

- о

г» и S ? » t_ ф s 9 s а о *1' 1 о ! ш

^ с " О «в Z

Рисунок 6. Активность катепсина О в плаценте в норме и при патологии (нмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М±ш; * - р<0,05, ** -р<0,01, *** - р<0,001 относительно нормы).

Рисунок 7. Активность катепсина В в плаценте в норме и при патологии (мкмоль продукта, образовавшегося за 1 мин инкубации на 1 мг белка; М+ш; * - р<0,05, ** -р<0,01 относительно нормы;с - р<0,05 относительно ВЗРП).

Катепсины В и D - протеиназы, играющие важную роль в процессах внутриклеточного протеолиза в плаценте (Turk VI., Brzin J., Kopitar M., 1983; Запорожан В.Н., Хаит O.B. и соавт., 1992). Выше указывалось, что при патологическом течении беременности имеет место усиление процессов исрскисного окисления липидов на фоне снижения активности антиоксидантной системы. Активация свободнорадикальных механизмов способствует нарушению структуры мембран, в том числе и лизосомальных, что вызывает выход кислых

гидролаз в цитозоль (Ветров В.В., Бутаев Г.К., 2000). В результате наблюдается нарастание процессов протеолиза с участием катепсинов.

По данным корреляционного анализа выявлены следующие взаимосвязи между активностью ферментов в плаценте при патологии: положительная корреляция обнаружена между активностью КПН и ФМСФ-КП, КПН и КПМ, КПН и АПФ, ЛАП и катепсина В, катепсина В и катепсина D; отрицательная корреляция обнаружена между активностью КПН и катепсина В, КПН и катепсина D, КПМ и ФМСФ-КП, ФМСФ-КП и катепсина В.

Положительная корреляция между активностью КПН (фермента процессинга петидов) и ФМСФ-КП, отрицательные корреляции между активностью ФМСФ-КП и катепсина В (фермента протеолиза), КПН и катепсинов, ФМСФ-КП и КПМ (фермента модуляции и инактивации пептидов) позволяют предположить участие ФМСФ-КП в процессинге ре гулят орпых пептидов в плаценте.

Положительные корреляции между активностью КПН и КПМ, КПН и АПФ могут указывать на то, что изменение процессинга нейропептидов под действием КПН влечет за собой изменение скорости их инактивации и модификации при участии КПМ и АПФ в плаценте.

Положил ельная корреляция между активностью катепсинов, а также вышеназванные взаимосвязи, верояшо, указываю! на участие прогеиназ, в основном, в процессах неспецифического протеолиза в плаценте.

Положительная корреляция активности ЛАП с катепсином В позволяет предположить участие ЛАП в инактивации пептидов.

2. Корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов в плаценте и: клиннко-лабораторными показателями новорожденных и их матерей, макроморфометрическими параметрами плаценты. По данным корреляционного анализа выявлено, что активность КПН положительно коррелирует с массой новорожденных, МРК (массо-ростовым коэффициентом), оценкой состояния новорожденных по шкале Апгар на 1 и 5 минуте после рождения. Учитывая указанные корреляции, а также возможное участие КПН в процессинге ХГ'Ч, IIJI, пролактина, инсулина и др (Савельева Г.М.. Федорова М.В., 1991; Зяблицев C.B., 1995; Радзинский В.Е.. Смалько П.Я., 2001). можно предположить вовлечение фермента в регуляцию роста плода и процессы его адаптации в родах.

Активность ФМСФ-КП отрицательно коррелировала с состоянием новорожденных в периоде адаптации (для проведения корреляционного анализа удовлетворительное состояние новорожденных было обозначено - 1, состояние средней степени - 2, тяжелой степени - 3). Вероятно, снижение гормональной функции плаценты при патологии отрицательно сказывается на состоянии плода и новорожденного.

Выявлена отрицательная взаимосвязь между физиологической потерей массы тела новорожденных в первые дни жизни и активностью КПМ. Снижение активности фермента при патологии может быть связано с изменениями структурно-функциональных свойств клеточных мембран. Возможно, состояние последних влияег на процессы адаптации ребенка после рождения.

По данным корреляционного анализа обнаружена отрицательная взаимосвязь активности ЛАП в плаценте с оценкой состояния новорожденных по

шкале Ангар на 5 минуте жизни. Фермент вовлечен в деградацию вазоактивных пептидов, тем самым участвуя в регуляции кровотока в ФПК, состояние которого также влияет на процессы адаптации новорожденного.

Обнаружено, что активность катепсина В положительно коррелирует со степенью гипотрофии новорожденных, отрицательно - с массой плода, МРК. оценкой по шкале Апгар на 1 минуте жизни. Катепсин D образует следующие корреляционные взаимосвязи: прямые - с величиной гематокрша, числом эритроцитов, состоянием новорожденных в периоде адаптации; обратную - с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте жизни. Вероятно, активация процессов неспецифического протеолиза в плаценте, наблюдающаяся при патологии, отрицательно сказывается на состоянии плода и новорожденного.

Изучены корреляционные взаимосвязи между активностью исследуемых ферментов и макроморфометрическими показателями плаценты. Выявлена положительная корреляция между массой плаценты и активностью катепсина D. Согласно литературным данным, отмечено достоверное увеличение массы плаценты при водянке беременных (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001). Вероятно, катепсин D вовлекается в процессы формирования изменений в плаценте при ОПГ-гестозах.

ППК (плодово-плацентариый коэффициент) положительно коррелирует с активнос1ью кшепсина В, отрицательно - с активностью КПН. Согласно литературным данным, отмечено достоверное увеличение Г1ПК при водянке беременных (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001), что, вероятно, связано с увеличением массы плаценты засчет отечности ткани. Учитывая выше указанные корреляции, можно предположить участие ферментов в формировании структурно-функциональных изменений в плаценте при ОПГ-гестозах. Кроме того, обнаружена положительная коррелляция активности КПН с отношением S плацепты/М плаценты. Вероятно, фермент участвует в адаптационных реакциях в плацентарной ткани при патологиях (увеличение площади обмена между матерью и плодом). Следует отметить положительную корреляцию АПФ с толщиной плаценты, что подтверждает важную роль фермента в процессах плацентации (Taira П., Mizutani S. et al., 1985; Nielsen A.M., Schauser K.H., Poulsen K., 2000).

Исследованы корреляционные взаимосвязи между активностью изучаемых ферментов в плаценте и клинико-лабораторными показателями матерей. Обнаружено, что активность КПМ положительно коррелирует с числом лейкоцитов в 1мм3 крови. Известно, что КПМ участвует в образовании анафилотоксинов СЗа, С4а, С5а (Porcelli G., Raffaelli R. et al., 1992), которые способствуют выбросу медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Выявлены отрицательные взаимосвязи активности АПФ в плаценте с уровнем общего белка и фибриногена, положительная - с уровнем мочевины в крови матерей. Обнаружена также положительная корреляция между скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) и активностью ЛАП. Известно, чю СОТ во время беременности возрастает, что, вероятно, связано с повышением фибриногена -белка острой фазы, который, наряду с другими белками, может оказывать повреждающее действие на эндотелий сосудов. Это вызывает снижение выработки эндотелием антиагреганта и вазодилататора - простациклина, при этом активируется мощный стимулятор агрегации и ангиоспазма - тромбоксан (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А., 1995; Павлович C.B., 1998; Охапкин М.Б.. Серов

В.Н., Лопухин B.O., 2002). Корреляционные связи, вероятно, могут указывать на вовлечение ЛАП и АПФ в снижение спазма сосудов в данных условиях.

По данным корреляционного анализа выявлены следующие взаимосвязи результатов кардиотокограммы с активностью пептид-i идролаз в плаценте: прямая - с активностью ФМСФ-КП, обратная - с активностью ЛАП и катепсина В. Кардиомониторное наблюдение позволяет выявить начальные и выраженные признаки страдания плода вследствие острой и хронической гипоксии. Рассмотренные корреляции могут указывать на ухудшение состояния внутриутробного плода при активации процессов неспецифического протеолиза и снижении гормональной функции плаценты. ЛАП, вероятно, включается в адаптационные механизмы в условиях гипоксии.

Весьма важным является вопрос о механизмах изменения активности пептид-гидролаз плаценты при патологическом течении беременности. Показана зависимость активности от стероидных гормонов для KITH, ФМСФ-КП (Салдаев Д.А.,2001), ЛАП (Kurauchi О., Mizutani S., Nomura S„ 1988). При осложненной беременности меняется уровень эстрогенов, прогестерона, что, вероятно, может приводить к изменению активности данных ферментов. Аналогичные механизмы регуляции можно предположить для КТТМ.

Выявлено, что при осложненном течении беременности в плаценте изменяется содержание циклических нуклесггидов (цАМФ, цГМФ) (Радзинский В.Е., Смалько П.Я., 2001) что связано с нарушением адаптационных реакций. Можно предположить, что в условиях патологии изменяется регуляторное влияние цАМФ и цГМФ-зависимых механизмов на активность пептид-гидролаз плаценты.

При гестационных осложнениях, как уже отмечалось, наблюдается нарушение барьерной функции липидного бислоя мембран, что сопряжено с изменением функционирования каналов для ионов, в первую очередь Са2+ (Охапкин М.Б., Серов В.П., Лопухин В.О., 2002), регулирующего активность многих пептид-гидролаз (Fricker L.D., Plummer T.H.Jr., Snyder S.H., 1983).

Таким образом, при осложнениях беременности происходит изменение активности пептид-гидролаз в плаценте. Экспериментальные данные подтверждают важную роль ферментов в формировании компенсаторно-приспособительных реакций в фетоплацентарном комплексе для поддержания I омеостаза в условиях физиологического и патологического течения беременности.

ВЫВОДЫ

1. Изучена активность пептид-гидролаз лизосомальной (кагепсинов В и D) и нелизосомалыюй локализации (карбокеипептидазы Н, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы, карбокеипептидазы М, лейцинаминопептидазы, ангиотензинпревращающего фермента) в плацентарной ткани при физиологическом и патологическом течении беременности. Обнаружены существенные изменения активности исследуемых пептид-гидролаз в плаценте при гестационных осложнениях.

2. Активность карбоксипептидазы Н в плаценте снижена при всех исследуемых патологиях.

сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, сочетанием ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

4. Активность карбоксипептидазы М снижается в плаценте при внутриутробной задержке развития плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, анемии, сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием. «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

5. Установлено повышение активности лейцинаминопептидазы в плаценте при внутриуфобной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, «чистом» ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием.

6. Активность ангиотензин-превращающего фермента снижена в плаценте при внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, анемии, сочетанном ОПГ-гестозе. «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

7. При патологическом течении беременности в плаценте повышена активность лизосомапьных ферментов: катепсипа D при всех изучаемых патологиях, кроме анемии, катепсина В - при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной г ипоксией плода.

8. Протеолитические ферменты как лизосомальной (катепсины В и D). так и пелизосомальной локализации (карбоксипептидаза Н, ФМСФ-иш ибируемая карбоксипептидаза, карбоксипептидаза М, лейцинаминопептидаза, ангиотензин-превращающий фермент) вовлекаются в процессы адаптации в фетоплацентарной системе при физиологической беременности, а также в формирование компенсаторно-приспособительных реакций в условиях патологии. Однако, роль ферментов может быть различной. Лизосомальные пептид-гидролазы вовлекаются в катаболизм белков, нелизосомальные - в регуляцию уровня активных пептидов.

Список работ по теме диссертации:

1. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Бардинова Ж.С., Сметанин В.А., Петрушова О.П. Активность основных карбоксипетидаз в тканях самок крыс на разных стадиях астрального цикла // Украинский биохимический журнал. - 2003. -Т. 75, № 5. - С. 99-102.

2. Бардинова Ж.С., Сметанин В.А., Петрушова О.П. Влияние эмоционально-болевого стресса на активность карбоксипептидазы N в сыворотке крови крыс // Вестник молодых ученых ПГ11У им. В.Г. Белинского: сб. науч. статей студентов, аспирантов и молодых сотрудников университета. 4.11. - Пенза: ПГ'ПУ, 2003.-С. 10-11.

3. Петрушова О.П., Правосудова H.A., Генгин М.Т. Активность пептид-тидролаз в плацентарной ткани при ОПГ-гестозе тяжелой степени тяжести. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Тезисы докладов научной конференции Российской Академии Естествознания, секция медико-биолот-ические науки (Тунис, 12-19 июня 2005 г.) // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 8. - С. 32.

4. Петрушова О.П., Бардипова Ж.С., Гешин М.Т. Активность пептид-гидролаз в плацентарной жани при внутриутробной задержке развития плода. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии: Тезисы докладов научной конференции Российской Академии Естествознания, секция медико-биологические науки (Тунис, 12-19 июня 2005 г.) // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 8. - С. 32.

5. Петрушова О.П., Мазей O.A. Активность карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающею фермента в сыворотке крови родильниц в раннем послеродовом периоде при ОПГ-гестозе легкой степени тяжести // Известия МП ГУ: Научные и методические вопросы. Сектор молодых ученых И Пензенский государственный педагогический университет им. В.Г. Белинского / под ред. М.Т. Генгина. - Пенза: ПГПУ, 2005. - № 1 (3). - С. 28-29.

6. Кузнецова A.B., Петрушова О.П., Генгин М.Т. Активность основных карбоксипептидаз плаценты в норме и при патологии // Здоровье человека-Сборник материалов IV национального научно-медицинского конгресса. - Ереван: «Шант Комнью», 2005. - С. 148-149. (0,1 пл., доля авторского участия 40%).

7. Г енгин М.Т., Петрушова О.П., Кузнецова A.B. Активность основных карбоксипептидаз в плаценте при плацентарной недостаточности // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - № 2. - С. 23-26.

Петрушова Ольга Петровна (Россия).

Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии.

Исследована активность основных карбоксипептидаз (КП): К ПН, КПМ, ФМСФ-ингибируемой КП, ангиотензин-превращаюшего фермента (АПФ), лейцинаминопептидазы (ЛАП) и катепсинов В и О в нланенте при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, ОПГ-гестозах легкой степени тяжести и анемиях беременных. При исследуемых осложнениях в плаценте активность основных карбоксипептидаз и АПФ достоверно снижена, активность ЛАП и катепсинов В, О достоверно повышена по сравнению с контрольной группой. Выявлены различной направленности корреляции активности пептид-гидролаз плаценты с клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей. Предполагается участие исследуемых ферментов в процессах адаптации в фетоплацентарном комплексе при физиологической беременности, а также в формировании компенсаторно-приспособительных реакций в условиях патологии. Возможно, лизосомальные пептидазы вовлекаются в катаболизм белков, а нелизосомальные - в регуляцию уровня активных пептидов.

Olga P. Petrushova (Russia).

Placental Protease Activity in Normal Pregnancy and Placental Insufficiency.

Activity of the basic carboxypeptidases (CP): CPH, CPM, PMSF-inhibited CP, angiotensin-converting enzyme (ACE), leucine aminopeptidase and cathepsins B and D were measured in placentas from normal pregnancies and from pregnancies complicated by intrauterine growth retardation (IUGR), prenatal hypoxia (PH), EPH-gestosis and women anemia. Activities of basic carboxypeptidases as well as ACE activity were Teduccd in the group of pregnancies with IUGR, PH and anemia. Leucine aminopeptidase and cathepsins B and D activity levels were significantly elevated in the most groups studied. We revealed different correlations between protease activity in placenta and maternal and newborn characteristics. These findings suggest that lysosomal placental proteases (cathcpsins B and D) seems to be involved in protein calabolism in placenta whereas peptidases play important roles in PH and IUGR pathogenesis may be through regulation of the concentration of vasoactive peptides in the interface (placenta) between fetus and mother.

Отпечатано в ООО «0ргсервис-2000» Подписано в печать 05'0Ç> Объем /,2b пл.

Формат 60x90/16. Тираж экз. Заказ № 2 2- 1 115419, Москва, Орджоникидзе, 3

Ц1368

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Петрушова, Ольга Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез плацентарной недостаточности.

1.2. Гормоны фетоплацентарного комплекса в регуляции развития плода при физиологической беременности.

1.3. Гормоны фетоплацентарного комплекса в регуляции развития плода при патологической беременности.

1.4. Ферменты фетоплацентарного комплекса при физиологической и

• патологической беременности.

1.5. Пептидгидролазы плаценты.

1.5.1. Основные карбоксипептидазы.

1.5.1.1. Карбоксипептидаза Н.

1.5.1.2. Карбоксипептидаза М.

1.5.1.3. ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза.

1.5.2. Ангиотензинпревращающий фермент.

1.5.3. Лейцинаминопептидаза.

1.5.4. Лизосомальные протеолитические ферменты.

• 1.5.4.1. Катепсин В.

1.5.4.2. Катепсин D.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Клинические группы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы определения активности основных карбоксипептидаз

2.2.2. Метод определения активности АПФ.

2.2.3. Метод определения активности катепсина D. ф 2.2.4. Метод определения активности лейцинаминопептидазы.

2.2.5. Метод определения активности катепсина В.

2.2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Исследование активности пептид-гидролаз в плацентарной ткани в норме и при патологии.

3.1.1. Активность ферментов обмена регуляторных пептидов - КПН, ФМСФ-КП, КПМ, ЛАП, АПФ - в плацентарной ткани в норме и при патологии.

3.1.2. Активность лизосомальных пептид-гидролаз - катепсина D и В — в плацентарной ткани в норме и при патологии.

3.2. Корреляционные взаимосвязи активности пептид-гидролаз в плацентарной ткани с клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей и макроморфометрическими параметрами плаценты.

3.2.1. Корреляционные взаимосвязи между активностью пептид-гидролаз в плаценте и клинико-лабораторными показателями новорожденных.

3.2.2. Корреляционные взаимосвязи между активностью пептид-гидролаз и макроморфометрическими показателями плаценты.

3.2.3. Корреляционные взаимосвязи между активностью пептид-гидролаз плаценты и клинико-лабораторными показателями матерей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии"

Ведущая роль плаценты в физиолого-биохимических процессах сложной биологической системы мать-плацента-плод показана в многочисленных исследованиях последних лет. Ее участие в интеграции большинства обменных процессов между организмами матери и плода обусловливает интерес исследователей к физиологии и патологии этого органа. Доля патологии плаценты, включая ее недостаточность, составляет в структуре причин детской смертности более 20%. Многолетние наблюдения отечественных и зарубежных исследователей за развитием детей, рожденных от матерей с диагностированной плацентарной недостаточностью (ПН), показали, что данная патология обусловливает многочисленные изменения в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются причиной нарушений его физического и умственного развития, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости. Следовательно, решение вопросов, связанных с ПН, является актуальным в акушерской практике и имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений [5, 10, 55, 56, 57, 64, 65, 66, 74, 75, 275].

ПН - клинический синдром, характеризующийся структурными и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся задержкой внутриутробного развития и гипоксией плода. Данный синдром является результатом сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма (гестозы, анемии беременных, экстрагенитальные заболевания и др) [3, 5, 10, 81].

Природа синдрома ПН до конца не изучена. Под воздействием патологических факторов происходит активация функций плаценты, повышение в ней уровня компенсаторно-приспособительных и метаболических процессов. Однако, при длительном или повторном воздействии повреждающих факторов происходят чрезмерная активация деятельности плаценты и напряжение всех имеющихся компенсаторных механизмов, которое в последующем сменяется стадией угнетения, дезорганизации основных функций и развитием необратимых деструктивных процессов в плаценте. В связи с этим ПН следует рассматривать с учетом двух процессов: деструктивных и компенсаторных, степень сохранности которых и определяет дальнейшее развитие и состояние плода [10].

В плаценте вырабатываются различные биологически активные вещества белковой природы, регулирующие гомеостаз в фетоплацентарном комплексе. В условиях патологии уровень петидов существенно меняется, при этом они вовлекаются в патогенез гестационных осложнений, ведущих к развитию ПН и, следовательно, внутриутробной задержке развития плода и его гипоксии [50, 234].

Изменение уровня биологически активных пептидов в плаценте при физиологическом и патологическом течении беременности во многом определяется ферментами их обмена, к которым, в частности, относятся карбоксипептидаза Н (КПН) [18, 23, 50, 101, 137, 156], карбоксипептидаза М (КПМ) [23, 227], ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) [166], лейцинаминопептидаза (ЛАП) [215]. Данные ферменты участвуют в процессинге, модуляции и инактивации регуляторных пептидов. Отсюда представляет интерес изучение их активности в плаценте в норме и при патологиях. Недавно в нейрохимической лаборатории Пензенского государственного педагогического университета (ПГПУ) была открыта фенилметилсульфонилфторид-ингибируемая карбоксипептидаза (ФМСФ-КП), физико-химические свойства, субстратная специфичность и тканевая локализация которой позволяют предположить ее участие в процессинге пептидов [24]. Кроме того, при ПН имеют место деструктивные процессы в плацентарной ткани [65, 66], что вызывает интерес к изучению активности лизосомальных протеолитических ферментов в данном органе.

Таким образом, исследование активности карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы, карбоксипептидазы М, ангиотензинпревращающего фермента, лейцинаминопептидазы, катепсинов в плацентарной ткани при физиологическом и патологическом течении беременности может способствовать уточнению биологической роли этих ферментов в фетоплацентарном комплексе, а также выяснению механизмов функционирования пептидэргических систем в норме и при осложнениях гестационного процесса. Результаты исследований могут быть использованы при разработке методов коррекции метаболических нарушений в фетоплацентарной системе.

Целью нашей работы было изучение роли основных карбоксипептидаз (карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М), ангиотензинпревращающего фермента, лейцинаминопептидазы, катепсинов В, D в патогенезе гестационных осложнений, в том числе, в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов в фетоплацентарном комплексе.

При выполнении работы были поставлены следующие задачи:

1. Изучить активность основных карбоксипептидаз (карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М), ангиотензинпревращающего фермента, лейцинаминопептидазы, катепсинов В, D в плацентарной ткани при физиологическом течении беременности.

2. Изучить активность карбоксипептидазы Н, фенилметил-сульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы, карбоксипептидазы М ангиотензинпревращающего фермента, лейцинаминопептидазы, катепсинов В, D в плацентарной ткани при осложнениях гестационного процесса.

3. Исследовать корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов в норме и при патологии.

4. Исследовать корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов и:

- клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей;

- макроморфометрическими параметрами плаценты.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые изучена активность основных карбоксипептидаз (карбоксипептидазы Н, фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и карбоксипептидазы М), ангиотензинпревращающего фермента, лейцинаминопептидазы, катепсинов В, D в плацентарной ткани при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, поздних гестозах легкой степени тяжести, анемии беременных. Установлены корреляционные взаимосвязи между активностью ферментов в норме и при патологии, а также выявлен ряд корреляций между активностью пептидгидролаз и:

- клинико-лабораторными показателями новорожденных и их матерей;

- макроморфометрическими параметрами плаценты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Уровень активности КПН, ФМСФ-КП, КПМ, АПФ, ЛАП, катепсинов В и D в плаценте при физиологической беременности.

2. Закономерности изменения активности КПН, ФМСФ-КП, КПМ, АПФ, ЛАП, катепсинов В и D в плаценте при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, анемии, поздних гестозах легкой степени тяжести.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на научных конференциях Российской Академии Естествознания (Тунис, июнь, 2005), на IV национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, 2005) и на итоговых научных конференциях ПГПУ (2004, 2005 гг.). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Петрушова, Ольга Петровна

выводы

1. Изучена активность пептид-гидролаз лизосомальной (катепсинов В и D) и нелизосомальной локализации (карбоксипептидазы Н, ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы, карбоксипептидазы М, лейцинаминопептидазы, ангиотензинпревращающего фермента) в плацентарной ткани при физиологическом и патологическом течении беременности. Обнаружены существенные изменения активности исследуемых пептид-гидролаз в плаценте при гестационных осложнениях.

2. Активность карбоксипептидазы Н в плаценте снижена при всех исследуемых патологиях.

3. Активность ФМСФ-ингибируемой карбоксипептидазы в плаценте снижена при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

4. Активность карбоксипептидазы М снижается в плаценте при внутриутробной задержке развития плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, анемии, сочетанном ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

5. Установлено повышение активности лейцинаминопептидазы в плаценте при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, «чистом» ОПГ-гестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием.

6. Активность ангиотензинпревращающего фермента снижена в плаценте при внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода, анемии, сочетанном ОПТгестозе, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с маловодием, «чистом» ОПГ-гестозе в сочетании с анемией.

7. При патологическом течении беременности в плаценте повышена активность лизосомальных ферментов: катепсина D при всех изучаемых патологиях, кроме анемии, катепсина В - при внутриутробной задержке развития плода, хронической внутриутробной гипоксии плода, внутриутробной задержке развития плода в сочетании с хронической внутриутробной гипоксией плода.

8. Протеолитические ферменты как лизосомальной (катепсины В и D), так и нелизосомальной локализации (карбоксипептидаза Н, ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза, карбоксипептидаза М, лейцинаминопептидаза, ангиотензинпревращающий фермент) вовлекаются в процессы адаптации в ФПС при физиологической беременности, а также в формирование компенсаторно-приспособительных реакций в условиях патологии. Однако, роль ферментов может быть различной. Лизосомальные пептид-гидролазы вовлекаются в катаболизм белков, нелизосомальные - в регуляцию уровня активных пептидов.

115

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Петрушова, Ольга Петровна, Пенза

1. Азарян А.В. Пептидгидролазы нервной системы и их биологические функции // Ереван. - Айастан. - 1989. - 208 с.

2. Аккер Л. В., Варшавский Б. Я., Ельчанинова С. А., Нагайцев В. М., Чекрий О. В., Кореняк Н. А. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом // Акушерство и гинекология. 2000. - № 4. - С. 17-20.

3. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г., Громыко Г.Л., Тышкевич О.В. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение // Учебное пособие. Под редакцией Э.К. Айламазяна. СПб: ИЗДАТ НОРМЕД, 2000.-32 с.

4. Астахова Т.В., Медведев Б.И. Клиническая оценка диагностических и прогностических корреляций при позднем токсикозе беременных // Акушерство и гинекология. 1989. - № 5. - С. 20-24.

5. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 2.-С. 7-13.

6. Бардинова Ж.С. Влияние стресса на активность карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла // Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. биол. наук. СПб, 2004.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Издательство «Ньюдиамед», 2001. - 298 с.

8. Блощинская И. А., Давидович И. М. Оксид азота и белки HSP70 при физиологической беременности, гестозе и на доклинической стадииразвития гестоза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 3. - С. 279-282.

9. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JL, Кравченко Н.Ф., Павлович С.В., Коноводова Е.Н. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 1999. -Т. 5, №6. -С. 7-12.

10. П.Бутова Е.А., Головин А.А., Яремчук Л.И. Клиническая оценка эффективности препарата «фенюльс» в лечении железодефицитной анемии у беременных // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. - С. 37-40.

11. Васильева 3. В., Тягунова А. В., Дрожжева В. В., Конькова Т. А. Функция почек и показатели эндогенной интоксикации при гестозах // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. - С. 16-20.

12. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Бардинова Ж.С., Сметанин В.А., Петрушова О.П. Активность основных карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях эстрального цикла // Укр. биохим. журн. 2003. - Т. 75, № 5. - С. 99-102.

13. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Выделение, частичная очистка, характеристика и тканевое распределение фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы кошки // Биохимия. 2003. - Т. 68, вып. 1. - С. 96-102.

14. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. 40 лет изучения ангиотензинпревращающего фермента: проблемы и достижения // Укр. биохим. журн. 1998. - Т. 70, № 2. - С. 3-14.

15. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Об участии некоторых ферментов обмена нейропептидов в механизмах эмоционального стресса//Физиол. журн. 1995.-Т. 81, № 5.-С. 103-112.

16. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Никишин Н.Н. Очистка и физико-химические свойства растворимой карбоксипептидазы Н из сероговещества головного мозга кошки // Биохимия. 1992. - Т. 57, № 11.- С. 1712-1719.

17. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Основные (Отщепляющие остатки аргинина и лизина) металлокарбоксипептидазы тканей млекопитающих: структура, свойства и функции // Укр. биохим. журн.- 1998. Т. 70, № 4. - С. 16-24.

18. Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Салдаев Д.А., Щетинина Н.В. Распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в нервной ткани котов // Нейрохимия. 1997. - Т. 14, № 4. - С. 423 - 425.

19. Вернигора А.Н., Михайлова О.Е., Генгин М.Т., Рыжкова Ю.А., Мухина Е.С. Влияние хронического потребления этанола на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга крыс // Укр. биохим. журн. 2002. - Т. 74, № 6. - С. 128-130.

20. Вернигора А.Н., Мухина Е.С., Балыкова Н.В., Генгин М.Т. Влияние хронического потребления этанола на активность основных карбоксипептидаз в отделах мозга пренатально алкоголизированных крыс // Нейрохимия. 2003. - Т. 20, № 1. - С. 56-59.

21. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Влияние глюкортикоидов на активность растворимой и мембраносвязанной форм карбоксипептидазы Н in vivo // Укр. биохим. журн. 1995. - Т. 67, № 6. - С. 93-98.

22. Вернигора А.Н, Никишин Н.Н, Генгин М.Т. Протеолитические ферменты и регуляция уровня активности нейропептидов // Биохимия.- 1995. Т. 60, № ю. - С. 1575-1579.

23. Вернигора А.Н., Никишин Н.Н., Генгин М.Т. Частичная характеристика основной фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы из головного мозга кошки // Биохимия. 1995. - Т. 60,№ п.-С. 1860-1866.

24. Вернигора А.Н., Щетинина Н.В., Генгин М.Т. Исследование активности основных (отщепляющих остатки аргинина и лизина) карбоксипептидаз у крыс разного возраста // Биохимия. 1996. - Т. 61, № 10.-С. 1848-1856.

25. Вихляева Е.М., Бадоева Ф.С. Влияние акушерской тактики на перинатальные исходы при гипотрофии плода // Акушерство и гинекология. 1990. - № 1. - С. 4-7.

26. Вовчук K.JL, Чернадчук С.С. Активность тканевых катепсин-В-подобных протеиназ у женщин с онкопатологией тела матки // Укр. биохим. журн. 2004. - Т. 76, № 2. - С. 124-127.

27. Габелова К.А., Арутюнян А.В., Зубжицкая Л.Б. Фиксированные иммунные комплексы и NO-синтетазная активность плаценты при гестозе // Вестн. Росс. Ассоц. акуш.-гин. 2000. - №1. - С. 22-24.

28. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Влияние эмоционально-болевого стресса на активность карбоксипептидазы Н фермента процессинга нейропептидов головного мозга крыс // Физиол. журн. - 1994. - Т. 80, № 3. - С. 23-27.

29. Генгин М.Т., Вернигора А.Н. Влияние этанола на активность карбоксипептидазы Н в мозге крыс // Укр. биохим. журн. 1993. - Т. 65, № 1.-С. 100-103.

30. Генгин М.Т. Особенности структурно-функциональной организации и физико-химические свойства нелизосомальных пептидгидролаз мозга животных // дис. на соискание ученой степени д.б.н. Москва, 2002.

31. Герасимов A.M. Роль протеаз в развитии эндогенной интоксикации при наружном эндометриозе // Росс. Вестн. акуш.-гин. 2005. - Т. 5, № 5. -С. 24-27.

32. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М, Практика, 1998.-459 с.

33. Гомазков О.А., Калинина Е.В. Ангиотензинпревращающий фермент: бинарная активность. Ингибиторы и функциональная роль кининового звена //Yen. совр. биол. 1997. - Т. 117, №2.-С. 172-183.

34. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. М: Материк Альфа, 2000. -143 с.

35. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. -М: Наука. 1993.- 160 с.

36. Гутикова JI. В. Клинико-биохимическая оценка эффективности применения липорастворимых антиоксидантов при гестозе // Акушерство и гинекология 2005. - № 1. - С. 10-13.

37. Должиков А.А., Жарков В.П. Морфология плаценты человека (учебное пособие для самостоятельной работы студентов). Курск, КГМУ, 1997.-29 с.

38. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы мед. химии 2001. - Т. 47, № 1. — С. 24-28.

39. Касабулатов Н.М. Плацентарная недостаточность // Русский медицинский журнал. 2004.-Т. 12, № 13.-С. 812-815.

40. Кошелева Н.Г., Никологорская Е.В. Профилактика гипертензивных форм гестоза с помощью магне Вб при невынашивании беременности в анамнезе // Росс. Вестн. акуш.-гин. 2005. - Т. 5, № 1. - С. 40-42.

41. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Бирюкова Н.В. Эффективность применения железосодержащего препарата Сорбифер дурулес у беременных // Росс. Вестн. акуш.-гин. 2004. - Т. 4, № 5. - С. 71-73.

42. Крукиер И.И Динамика цитокинов в разные сроки развития плаценты при физиологической и осложненной беременности // Вопросы биол. медиц. ифарм. химии. -2005. -№ 1.-С. 18-21.

43. Крукиер И. И., Погорелова Т. Н. Протеинкиназные системы плаценты при физиологической и осложненной беременности // Акушерство и гинекология. 2005. - № 1. - С. 6-9.

44. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов // Акушерство и гинекология. 1995. - № 6.-С. 3-5.

45. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

46. Логутова Л.С., Новикова С.В., Применение хофитола для профилактики плацентарной недостаточности у беременных группы высокого перинатального риска // Росс. Вестн. акуш.-гин. 2004. - Т. 4, №5.-С. 44-45.

47. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Биологически активные вещества, ассоциированные с плацентой // Акушерство и гинекология. 1991. -№9.-С. 6-10.

48. Маркелова Н.Б. Изменения клеточного иммунитета при гестозах беременных и их коррекция // Автореферат дисс. . на соискание ученой степени канд. мед. наук. Волгоград, 2004.

49. Маркович Н.А., Воротынцева Т.И., Зильберман М.И., Антонов В.К. Очистка и свойства катепсина D молочных желез лактирующих крольчих // Биохимия. 1985. - Т. 50, № 5. - С. 795 - 803.

50. Матвиенко А.С., Рамазанов В.В., Радзиховский В.П., Николаев В.Г. Опыт клинического применения энтеросорбента «Белосорб-П» в комплексной терапии преэклампсии // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. 2004. - № 2(Д). - С. 121-123.

51. Мерзлякова А.А., Добротина А.Ф., Егорова Н.А. Показатели аутоиммунных антител и состояние системы гемостаза у беременных с рано развившимся гестозом // Нижегородский медицинский журнал. -2002. -№4. с. 16-19.

52. Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности // Арх. патол. 1995. -№ 4. - С. 11-16.

53. Мурашко JI.E., Бадоева Ф.С., Асымбекова Г.У., Павлович С.В. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 4345.

54. Мусаев З.М., Наумчик Б.И., Буданцев А.В. Хроническая ФПН: диагностика, лечение, акушерская тактика и особенности ведения неонатального периода // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Москва-Сургут, 2000. - С. 99-102.

55. Мутовин Г.Р., Шахтарин В.В., Марченко Л.Ф., Кулешов Н.П., Жилина С.С. Геномика и протеомика иммунного ответа у человека // Медицинский научный и учебно-методический журнал, Раздел -Учебно-методические пособия. 2004. - № 21. - С. 21-58.

56. Нагорная В.Ф. Овуляция и протеолитические ферменты // Акушерство и гинекология. 1990. - № 4. - С. 13-17.

57. Павлович Л.Л. Патогенетическое обоснование применения w-3-полиненасыщенных жирных кислот при осложненном течении беременности // Акушерство и гинекология. 1998. -№ 1. - С. 48-52.

58. Панина О.Б., Сичинава Л.Г., Клименко П.А., Цайтлер Н.Б., Евтеев

59. B.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. -Т. 1, № 2. - С. 61-66.

60. Подтетенев А.Д., Братчикова Г.В. Тактика ведения родов при гестозе. -М.: РУДН, 2004.-237 с.

61. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. - С.11-16.

62. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М: Издательство Российского университета дружбы народов, 2001. - 276 с.

63. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991. - 272 с.

64. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 13.-С. 741-743.

65. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 7. - С. 340-344.

66. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, № 16.1. C. 938-940.

67. Серова О.Ф., Петрухин В.А., Туманова В.А., Капустина М.В., Зароченцева Н.В., Ахвледиани К.Н. Применение ферлатума для лечения железодефицитной анемии беременных // Росс. Вестн. акуш.-гин. 2004. - Т.4, № 3. - С. 65-68.

68. Сметанин В.А. Влияние алкогольной интоксикации на активность основных карбоксипептидаз в тканях самок крыс на разных стадиях астрального цикла // Автореферат дисс. . на соискание ученой степени канд. биол. наук. Москва, 2004.

69. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 5364.

70. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензионных состояний у беременных // Акушерство и гинекология. 1995. - № 6. - С. 5-9.

71. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Ночевкин Е.В. Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11,№ 16.-С. 941-946.

72. Трубникова Л. И., Шатохина С. Н., Кузнецова Т. В., Измайлова Ф. А., Таджиева В. Д. Структурные компоненты биологических жидкостей у беременных с гестозом // Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. -С. 35-39.

73. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986.-256 с.

74. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции. 1996. - № 2. - С. 8-12.

75. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Плацентарный лактоген: функции, клиническое значение // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. - С. 9-12.

76. Щетинина Н.В., Вернигора А.Н., Генгин М.Т., Фирстова Н.В. Тканевое и региональное распределение активности фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы и других карбоксипептидаз у крыс // Укр. биохим. журн. 1997. - Т. 70, №3.-С. 23-28.

77. Яковлева Э.Б., Зяблицев С.В., Богослав Ю.П., Демина Т. Н., Мирошникова Т.С. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности // Методические рекомендации. Донецк, 1996.

78. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47, № 1. - С. 20-24.

79. Afonso S., Romagnano L., Babiarz В. The expression and function of cystatin С and cathepsin В and cathepsin L during mouse embryo implantation and placentation // Development. 1997. - Vol. 124, № 17. - P. 3415-3425.

80. Allen L.H. Anemia and iron deficienci: effects on pregnancy outcame // Am J Clin Nutr. -2000. Vol. 71, № 5. - P. 1280-1284.

81. Allen L.H. Biological mechanisms that might underlie iron's effects on fetal growth and preterm birth // J Nutr. 2001. - Vol.131. - P. 581-589.

82. Athannassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillious trophoblast proliferation, migration and invasiveness // Placenta. 1998. - Vol. 19, № 7. - P. 465-473.

83. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease // Arterioscler Thromb. 1991. - Vol. 11. - P. 2-14.

84. Beckers J.F., Zarrouk A., Batalha E.S., Garbayo J.M., Mester L., Szenci O. Endocrinology of pregnancy: chorionic somatomammotropins and pregnancy-associated glycoproteins: review // Acta Vet Hung. 1998. - Vol. 46, №2.-P. 175-189.

85. Bramley T.A., Menzies G.S. Human placental gonadotrophin-releasing hormone-like factors: an artefact of human placental peptidases? // Molecular Human Reproduction. 2000. - Vol. 6, № 2. - P. 113-126.

86. Cai H., Harrison D.G. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress // Circ Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840.

87. Chambers J.C., Obeid O.A., Kooner J.S. Physiological Increments in Plasma Homocysteine Induce Vascular Endothelial Dysfunction in Normal Human Subjects //Arteriosclerosis. 1999. - Vol. 19. - P. 2922-2927.

88. Cheng K.W., Chow B.K.C., Leung P.C.K. Functional Mapping of a Placenta-Specific Upstream Promoter for Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Gene // Endocrinology. 2001. - Vol. 142, № 4. - P. 1506-1516.

89. Chesselet M.F., Hook V.Y.H. Carboxypeptidase H-like immunoreactivity in the striatum of cats and monkeys // Regul. Pept. 1988. -Vol. 20, № 2. - P. 151-159.

90. Chrousos G.P., Torpy D.J., Gold P.W. Interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: clinical implications // Ann Intern Med. 1998. - Vol. 129. - P. 229-240.

91. Ciarmela P., Florio P., Battistini S., Grasso D., Amato Т., Boschi S., Marozio L., Benedetto C., Petraglia F. Mutational analysis of the inhibin alpha gene in preeclamptic women // J Endocrinol Invest. 2005. - Vol. 28, № 1.-P. 30-33.

92. Clapp J.F. 3rd, Schmidt S., Paranjape A., Lopez B. Maternal insulinlike growth factor-I levels (IGF-I) reflect placental mass and neonatal fat mass // Am J Obstet Gynecol. 2004. - Vol. 190, № 3. - P. 730-736.

93. Clozel M., Kuhn H., Hefti F., Baumgartner H.R. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition // Hypertension. 1991. -Vol. 18.-P. 132-141.

94. Conliffe P.R., Ogilvie S., Simmen R.C., Michel F.J., Saunders P., Shiverick K.T. Cloning and expression of a rat placental cDNA encoding a novel cathepsin L-related protein // Mol Reprod Dev. 1995. - Vol. 40, № 2. -P. 146-156.

95. Contractor S.F., Mason R.M., Oakey M. Purification and properties of human placental cathepsin D // Placenta. 1982. - Vol. 3, № 1. - P. 45-56.

96. Crossey P.A., Pillai C.C., Miell J.P. Altered placental development and intrauterine growth restriction in IGF binding protein-1 transgenic mice // J Clin Invest. -2002. Vol. 110, № 3. - P. 411-418.

97. Dalcik H., Yardimoglu M., Vural В., Dalcik C., Filiz S., Gonca S., Kokturk S., Ceylan S. Expression of insulin-like growth factor in the placenta of intrauterine growth-retarded human fetuses // Acta Histochem. -2001.-Vol. 103, № 2. P. 195-207.

98. Davidson H.W., Hutton J.C. The insulin-secretory-granule carboxypeptidase H. Purification and demonstration of involvement in proinsulin processing // J. Biochem. 1987. - Vol. 245, № 2. - P. 575-582.

99. De Duve C. Lysosomes revisited // Eur. J. Biochem. 1983. - Vol. 137.-P. 391-397.

100. Divers W.A. Jr, Stewart R.D., Wilkes M.M., Yen S.S. Amniotic fluid beta-endorphin and alpha-melanocyte—stimulating hormone immunoreactivity in normal and complicated pregnancies // Am J Obstet Gynecol. 1982. - Vol. 144, № 5. - P. 539-542.

101. Divya, Chhikara P., Mahajan V.S., Datta Gupta S., Chauhan S.S. Differential activity of cathepsin L in human placenta at two different stages of gestation // Placenta. 2002. - Vol. 23, № 1. - P. 59-64.

102. Dochetry K., Hutton J.C. Carboxypeptidase activity in the insulin secretory granule // FEBS Lett. 1983. - Vol.l 62, № 1. - P. 137-141.

103. Duello T.M., Tsai S.J., Van Ess P.J. In situ demonstration and characterization of progonadotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in first trimester human placentas // Endocrinology 1993. -Vol. 133.-P. 2617-2623.

104. Dzau V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

105. Eipper B.A., Green C.B., Mains R.E. Expression of prohormone processing enzymes in neuroendocrine and non-neuroendocrine cells // Monogr. Natl. Cancer. Inst. 1992. -№ 13. - P. 163-168.

106. Erdos E.G., Skidgel R.A. Angiotensin-I-converting enzyme // Lab. Inuest. 1987.-Vol. 56, № 4. - P. 345-348.

107. Evans P., Etherington D.J. Characterisation of cathepsin В and collagenolytic cathepsin from human placenta // Eur J Biochem. 1978. -Vol. 83,№ 1.-P. 87-97.

108. Facchinetti F., Garuti G., Petraglia F., Mercantini F., Genazzani A.R. Changes in beta-endorphin in fetal membranes and placenta in normal and pathological pregnancies // Acta Obstet Gynecol Scand. 1990. - Vol. 69, №7-8.-P. 603-607.

109. Fadalti M., Pezzani I., Cobellis L., Springolo F., Petrovec M.M., Ambrosini G., Reis F.M., Petraglia F. Placental corticotropin-releasing factor. An update // Ann N Y Acad Sci. 2000. - Vol. 900. - P. 89-94.

110. Fiedorek F.T.Jr., Parkinson D. Carboxypeptidase H processing and secretion in rat clonal beta-cell lines // Endocrinology. 1992. - Vol. 131, № 3.-P. 1054-1062.

111. Florio P., Calonaci G., Luisi S., Severi F.M., Ignacchiti E., Palumbo M., Bocchi C., Petraglia F. Inhibin A, inhibin В and activin A concentrations in umbilical cord artery and vein // Gynecol Endocrinol. 2003. - Vol. 17, № 3. - P. 181-185.

112. Florio P., Ciarmela P., Luisi S., Palumbo M.A., Lambert-Messerlian G., Severi F.M., Petraglia F. Pre-eclampsia with fetal growth restriction: placental and serum activin A and inhibin A levels // Gynecol Endocrinol. -2002.-Vol. 16, №5.-P. 365-372.

113. Florio P., Luisi S., Ciarmela P., Severi F.M., Bocchi C., Petraglia F. Inhibins and activins in pregnancy // Mol Cell Endocrinol. 2004. - Vol. 225, № 1-2.-P. 93-100.

114. Florio P., Perrone S., Luisi S., Longini M., Tanganelli D., Petraglia F., Buonocore G. Activin a plasma levels at birth: an index of fetal hypoxia in preterm newborn // Pediatr Res. 2003. - Vol. 54, № 5. - P. 696-700.

115. Florio P., Vale W., Petraglia F. Urocortins in human reproduction // Peptides.-2004.-Vol. 25, № 10.-P. 1751-1757.

116. Fraioli F., Genazzani A.R. Human placental beta-endorphin // Gynecol Obstet Invest. 1980. - Vol. 11, № 1. - P. 37-44.

117. Fricker L.D. Carboxypeptidase E // Ann. Rev. Physiol. 1988. - № 50.-P. 309-321.

118. Fricker L.D., Plummer Т.Н., Snyder S.H. Enkephalin convertase: potent, selective and irreversible inhibitors // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1983. - Vol. 11, № 3. -P. 994-1000.

119. Fricker L.D., Reaves B.J., Das В., Dannies P.S. Comparison of the regulation of carboxypeptidase E and prolactin in GH4C1 cells, a rat pituitary cell line. // Neuroendocrinology. 1990. - Vol. 51, № 6. - P. 658663.

120. Fricker L.D., Rigual R.J., Diliberto E.J.Jr., Viveros O.H. Reflex splanchnic nerve stimulation increases levels of carboxypeptidase E mRNAand enzymatic activity in the rat adrenal medulla // J. Neurochem. 1990. -Vol. 55, №2.-P. 461-467.

121. Fricker L.D., Snyder S.H. Enkephalin convertase: purification and charasterization of a specific enkephalin-synthesizing carboxypeptidase localized to adrenall chromaffin granules // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1982. № 79. - P. 3886-3890.

122. Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of enkephalin convertase, an enkephaline-synthesizing carboxypeptidase // J. Biol. Chem.- 1983.-Vol. 258, № 18.- P. 10950-10955.

123. Fricker L.D., Supattapone S., Snyder S.H. Enkephalin convertase: a specific enkephalin synthesizing carboxypeptidase in adrenal chromaffin granules, brain and pituitary gland // Life Sci. 1982. - Vol. 31. - P. 18411844.

124. Fujiwara H, Higuchi T, Sato Y, Nishioka Y, Zeng BX, Yoshioka S, Tatsumi K, Ueda M, Maeda M. Regulation of human extravillous trophoblast function by membrane-bound peptidases // Biochim Biophys Acta.-2005.-Vol. 1751, № 1.-P. 26-32.

125. Galle J., Heermeier K. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress // Nephrol Dial Transplant. 1999. - Vol. 14.-P. 2585-2589.

126. Gibson A.M., Biggins J.A., Lauffart В., Mantle D., McDermott J.R. Human brain leucyl aminopeptidase: Isolation, characterization and specificity against some neuropeptides // Neuropeptides. 1991. - Vol. 19, № 3. - P. 163-168.

127. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis // Am J Cardiol. 1995. - Vol. 75.-P. 67-70.

128. Gluckman P.D., Harding J.E. The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation // Horm Res. 1997. - Vol. 48, № 1. - P. 1116.

129. Goland R.S., Jozak S., Warren W.B., Conwell I.M., Stark R.I., Tropper RJ. Elevated levels of umbilical cord plasma corticotropin-releasing hormone in growth-retarded fetuses // J Clin Endocrinol Metab. 1993. -Vol. 77, №5. -P. 1174-1179.

130. Gregg D., Goedken E., Gaikin M., Wendell D., Gorski J. Decreased expression of carboxypeptidase E protein is correlated to estrogen-induction of rat pituitary tumors // Mol. Cell. Endocrinol. 1996. - Vol. 117, № 2. - P. 219-225.

131. Guest P.C., Ravazzola M., Davidson H.W., Orci L., Hutton J.C. Molecular heterogeneity and cellular localization of carboxypeptidase H in the islets of Langerhans // Endocrinology. 1991. - Vol. 129, № 2. - P. 734740.

132. Hamilton R.T., Bruns K.A., Delgado M.A., Shim J.K., Fang Y., Denhardt D.T., Nilsen-Hamilton M. Developmental expression of cathepsin L and c-rasHa in the mouse placenta // Mol Reprod Dev. 1991. - Vol. 30, №4.-P. 285-292.

133. Hansen L.F., Rehfeld J.F. Impaired feedback of gastric functions in carboxypeptidase E deficient mice // Biochem. and Biophysic. Res. Comm. 2000. - Vol. 267, № 2. - P. 638-642.

134. Hanssens M., Keirse M.J., Spitz В., van Assche F.A. Angiotensin II levels in hypertensive and normotensive pregnancies // Br J Obstet Gynaecol. 1991. - Vol. 98, № 2. - P. 155-161.

135. Hariyama Y., Itakura A., Okamura M., Ito M., Murata Y., Nagasaka Т., Nakazato H., Mizutani S. Placental aminopeptidase A as a possible barrier of angiotensin II between mother and fetus // Placenta. 2000. - Vol. 21, № 7. -P. 621-627.

136. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin Cardiol. 1997.-Vol. 20.-P. 11-17.

137. Hartman J. The Role of Bradykinin and Nitric Oxide in the Cardioprotective Action of ACE // Ann Thorac Surg. 1995. - Vol. 60. - P. 789-792.

138. Heffner L.J., Bromley B.S., Copeland K.C. Secretion of prolactin and insulin-like growth factor I by decidual explant cultures from pregnancies complicated by intrauterine growth retardation // Am J Obstet Gynecol. -1992.-Vol. 167, №5.-P. 1431-1436.

139. Heitsch H., Brovkovych S., Malinski Т., Wiemer G. Angiotensin^ 1-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells // Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 72-76.

140. Higashi Y., Sanada M., Sasaki S. Effect of Estrogen Replacement Therapy on Endothelial Function in Peripheral Resistance Arteries in Normotensive and Hypertensive Postmenopausal Women // Hypertension. -2001.-Vol. 37.-P.651.

141. Hillhouse E.W., Grammatopoulos D.K. Role of stress peptides during human pregnancy and labour // Reproduction. 2002. - Vol. 124, № 3. - P. 323-329.

142. Hook V.Y. Carboxypeptidase B-like activity for the processing of enkephalin precursors in the membrane component of bovine adrenomedullary chromaffin granules // Neuropeptides. 1984. - Vol. 4, № 2.-P. 117-126.

143. Hooper N.M. Angiotensin converting enzyme implications from molecular biology for its physiological functions I I Int. J. Biochem. 1991. -Vol. 23, № 7-8. - P. 641-647.

144. Hornig B. Bradykinin in human endothelial dysfunction // Drugs. -1997. Vol. 54, №5. - P. 42-47.

145. Hornig В., Kohler C., Drexler H. Role of Bradykinin in Mediating Vascular Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Humans // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1115-1118.

146. Ino K., Suzuki Т., Uehara C., Nagasaka Т., Okamoto Т., Kikkawa F., Mizutani S. The expression and localization of neutral endopeptidase 24.il/CD10 in human gestational trophoblastic diseases // Lab Invest. -2000.-Vol. 80,№11.-P. 1729-1738.

147. Itakura A., Mizutani S. Involvement of placental peptidases associated with renin-angiotensin systems in preeclampsia // Biochim Biophys Acta. -2005.-Vol. 1751,№ 1.-P. 68-72

148. Ito M., Itakura A., Ohno Y., Nomura M., Senga Т., Nagasaka Т., Mizutani S. Possible activation of the renin-angiotensin system in the fetoplacental unit in preeclampsia // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87, №4.-P. 1871-1878.

149. Ito Y., Mizutani S., Kurauchi O., Kasugai M., Narita O., Tomoda Y. Purification and properties of microsomal carboxypeptidase N (kininase I) in human placenta // Enzyme. 1989. - Vol. 42, № 1. - P. 8-14.

150. Iwase A., Nomura S., Mizutani S. Characterization of a secretase activity for placental leucine aminopeptidase // Arch Biochem Biophys. -2001.-Vol. 393, № l.-P. 163-169.

151. Iwashita M., Kudo Y., Shinozaki Y., Takeda Y. Gonadotropin-releasing hormone increases serum human chorionic gonadotropin in pregnant women // Endocr J. 1993. - Vol. 40, № 5. - P. 539-544.

152. Johansson G.B., Skidgel R.A. Carboxypeptidase M converts epidermal growthfactor to Des-Arg53-EGF // FASEB J. 1994. - Vol. 8, № 5. - P. 930.

153. Jojovic M., Wolf F., Mangold U. Epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor and progesterone promote placental development in rat whole-embryo culture // Anat Embryol (Berl). 1998. - Vol. 198, № 2.-P. 133-139.

154. Jung Y.K., Fricker L.D. Expression of the carboxypeptidase E gene -characterization of the initiator-binding proteins // Biochimie. 1994. - Vol. 76, №3-4.-P. 336-345.

155. Kalantaridou S.N., Makrigiannakis A., Mastorakos G., Chrousos G.P. Roles of reproductive corticotropin-releasing hormone // Ann N Y Acad Sci. -2003.-Vol. 997.-P. 129-135.

156. Kalantaridou S.N., Makrigiannakis A., Zoumakis E., Chrousos G.P. Stress and the female reproductive system // J Reprod Immunol. 2004. -Vol. 62, № 1-2.-P. 61-68.

157. Kanaka-Gantenbein C., Mastorakos G., Chrousos G.P. Endocrine-related causes and consequences of intrauterine growth retardation // Ann N Y Acad Sci. 2003. - Vol. 997. - P. 150-157.

158. Karteris E., Grammatopoulos D.K., Randeva H.S., Hillhouse E.W. The role of corticotropin-releasing hormone receptors in placenta and fetal membranes during human pregnancy // Mol Genet Metab. 2001. - Vol. 72, №4.-P. 287-296.

159. Karteris E., Grammatopoulos D., Randeva H., Hillhouse E.W. Signal transduction characteristics of the corticotropin-releasing hormone receptors in the feto-placental unit // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 85, № 5. -P. 1989-1996.

160. Khaliq A., Li X.F., Shams M„ Sisi P., Acevedo C.A., Whittle M.J., Weich H., Ahmed A. Localization of placenta growth factor (PLGF) in human term placenta // Growth Factors. 1996. - Vol. 13. - P. 243-250.

161. King B.R., Smith R., Nicholson R.C. The regulation of human corticotrophin-releasing hormone gene expression in the placenta // Peptides.-2001.-Vol. 22, № 11.-P. 1941-1947.

162. Kingdom J.C., McQueen J., (?onnell J.M., Whittle M.J. Fetal angiotensin II levels and vascular (type I) angiotensin receptors inpregnancies complicated by intrauterine growth retardation // Br J Obstet Gynaecol. 1993. - Vol. 100, № 5. - P. 476-482.

163. Kozaki H., Itakura A., Okamura M., Ohno Y., Wakai K., Mizutani S. Maternal serum placental leucine aminopeptidase (P-LAP)/oxytocinase and preterm delivery // Int J Gynaecol Obstet. 2001. - Vol. 73, № 3. - P. 207213.

164. Kubes P., Suzuri M., Granger D.N. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. - Vol. 95.-P. 553-554.

165. Kuno N., Mizutani S., Ohno Y., Goto K., Itakura A., Kondo I., Kurauchi O., Kikkawa F., Tomoda Y. Possible involvement of placental proteases in bradykinin (BK) degradation // Reprod Fertil Dev. 1997. -Vol. 9,№6.-P. 633-639.

166. Laslop A., Tschernitz C. Effects of nerve growth factor on the biosynthesis of chromogranin A and B, secretogranin II and carboxypeptidase H in rat PC 12 cells // Neurosci. -1992. Vol. 49, № 2. - P. 443-450.

167. Lowry O.H., Rosebrought N.J., Farr A.G., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193, № 1.-P. 265-275.

168. Lusher Т.Е., Barton M. Biology of the endothelium // Clin Cardiol. -1997.-Vol. 10.-P. 3-10.

169. Lynch D.R., Qraas K.M., Hutton J.C., Snyder S.H. Carboxypeptidase E: immunocytochemical localization in the rat central nervous system and pituitary gland // J. Neurosci. 1990. - Vol. 10, № 5. - P. 1592-1599.

170. Lynch D.R., Venable J.C., Snyder S.H. Enkephalin convertase in the heart: similar disposition to atrial natriuretic factor // Endocrinology. Vol. 122, №6.-P. 2683-2691.

171. Lynch D.R., Venable J.C., Strittmatter S.M., Snyder S.H. Enkephalin convertase: charasterization and localization using 3H. guanidinoethylmercaptosuccinic acid // Biochimie. 1988. - Vol. 70, № 1. — P. 57-64.

172. Majzoub J.A., Karalis K.P. Placental corticotropin-releasing hormone: function and regulation // Am J Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 180, № 1 Pt 3.-P. 242-246.

173. Makrigiannakis A., Zoumakis E., Kalantaridou S., Chrousos G., Gravanis A. Uterine and embryonic trophoblast CRH promotes implantationand maintenance of early pregnancy // Ann N Y Acad Sci. 2003. - Vol. 997.-P. 85-92.

174. Makrigiannakis A., Zoumakis E., Kalantaridou S., Mitsiades N., Margioris A., Chrousos G.P., Gravanis A. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and immunotolerance of the fetus // Biochem Pharmacol. 2003. -Vol. 65,№6.-P. 917-921.

175. Щ 210. Mastorakos G., Ilias I. Maternal and fetal hypothalamic-pituitaryadrenal axes during pregnancy and postpartum // Ann N Y Acad Sci. 2003. -Vol. 997.-P. 136-149.

176. Mastorakos G., Ilias I. Maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis in pregnancy and the postpartum period. Postpartum-related disorders // Ann N Y Acad Sci. 2000. - Vol. 900. - P. 95-106.

177. Mitra A., Song L.X., Fricker L.D. The C-terminal region of * carboxypeptidase E is involved in membrane-binding and intracellularrouting in Att-20 cells // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269, № 31. - P. 1987619881.

178. Mitsui Т., Nomura S., Itakura A., Mizutani S. Role of aminopeptidases in the blood pressure regulation // Biol Pharm Bull. 2004. - Vol. 27, № 6. -P. 768-771.

179. Mizutani S., Goto K., Mizuno K., Itakura A., Kurauchi O., Kikkawa F., Tomoda Y. Interaction between pregnancy-induced bioactive peptides and the placental proteases // Reprod Fertil Dev. 1995. - Vol. 7, № 6. - P. 1431-1436.

180. Mizutani S., Goto K., Nomura S., Ino K., Goto S., Kikkawa F., Kurauchi O., Goldstein G., Tomoda Y. Possible action of human placental aminopeptidase N in feto-placental unit // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1993. - Vol. 82, № 1. - P. 65-80.

181. Mizutani S. Physiological roles of placental proteases in fetoplacental homeostasis // Nagoya J Med Sci. 1998. - Vol. 61, № 3-4. - P. 85-95.

182. Mizutani S. Possible role of placental proteases via degradation of vasoactive peptides in the maternal and fetal blood pressure // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 46, № 8. - P. 729-734.

183. Mizutani S., Tomoda Y. Effects of placental proteases on maternal and fetal blood pressure in normal pregnancy and preeclampsia // Am J Hypertens. 1996. - Vol. 9, № 6. - P. 591-597.

184. Morgan Т., Craven С., Ward К. Human spiral artery renin-angiotensin system // Hypertension. 1998. - Vol. 32, № 4. - P. 683-687.

185. Moulin В., Morin J.P., Seurin-Toutain P., Borghi H., Fillastre J.P. Tissue distribution of angiotensin-converting enzyme and its inhibition by perindopril in pregnant rabbit and fetus // Int. J Tissue React. 1990. - Vol. 12, №5.-P. 309-317.

186. Myatt L. Role of placenta in preeclampsia // Endocrine.-2002.-Vol. 19,№ l.-P. 103-111.

187. Nagae A., Abe M., Becker R.P., Deddish P.A., Skidgel R.A., Erdos E.G. High concentration of carboxypeptidase M in lungs: presence of the enzyme in alveolar type I cells // Am J Respir Cell Mol Biol. 1993. - Vol. 9,№2.-P. 221-229.

188. Nagae A., Deddish P.A., Becker R.P., Anderson C.H., Abe M., Tan F., Skidgel R.A., Erdos E.G. Carboxypeptidase M in brain and peripheral nerves // J. Neurochem. 1992. - Vol. 59, № 6. - P. 2201-2212.

189. Nalamachu S.R., Song L.X., Fricker L.D. Regulation of carboxypeptidase E effect of Ca2+ on enzyme-activity and stability // J. Biol. Chem.- 1994.-Vol. 269, № 15.-P. 11192-11195.

190. Nielsen A.H., Schauser K.H., Poulsen K. Current topic: the uteroplacental renin-angiotensin system // Placenta. 2000. - Vol. 21, № 5-6.-P. 468-477.

191. Nigel M. Page, C. Fred Kemp, David J. Butlin, Philip J. Lowry. Placental peptides as markers of gestational disease // J. Reproduction. -2002.-Vol. 123.-P. 487-495.

192. Nishioka Y., Higuchi Т., Sato Y., Yoshioka S., Tatsumi K., Fujiwara H., Fujii S. Human migrating extravillous trophoblasts express a cell surface peptidase, carboxypeptidase-M // Mol Hum Reprod. 2003. - Vol. 9, № 12. -P. 799-806.

193. Norenberg U., Richter D. Processing of the oxytocin precursor: isolation of an exopeptidase from neurosecretory granules of bovine pituitaries // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - Vol. 156, № 2. — P. 898-904.

194. Ofner L.D., Hooper N.M. Ectodomain shedding of cystinyl aminopeptidase from human placental membranes // Placenta. 2002. - Vol. 23,№ l.-P. 65-70.

195. Orskov С., Buhl Т., Rabenhoj L., Kofod H., Hoist J.J. Carboxypeptidase-B-like processing of the C-terminus of glucagon-like peptide-2 in pig and human small intestine // FEBS Lett. 1989. - Vol. 247, №2.-P. 193-196.

196. Ostlund E., Bang P., Hagenas L., Fried G. Insulin-like growth factor I in fetal serum obtained by cordocentesis is correlated with intrauterine growth retardation // Hum Reprod. 1997. - Vol. 12, № 4. - P. 840-844.

197. Petraglia F., Santuz M., Florio P., Simoncini Т., Luisi S., Plaino L., Genazzani A.R., Genazzani A.D., Volpe A. Paracrine regulation of human placenta: control of hormonogenesis // J Reprod Immunol. 1998. - Vol. 39, № 1-2.-P. 221-233.

198. Poisner A.M. The human placental renin-angiotensin system // Front Neuroendocrinol. 1998. - Vol. 19, № 3. - P. 232-252.

199. Porcelli G., Raffaelli R., Sacchi A., Volpe A.R., Miani C. Localization and characterization of human salivary kininases // Agents Actions Suppl. -1992. Vol. 38, № i. p. 401-406.

200. Quyyumi A.A., Dakak N., Andrews N.P. Nitric oxide activity in the human coronary circulation: impact of risk factors for coronary atherosclerosis//J Clin Invest. 1995.-Vol. 95.-P. 1747-1755.

201. Rama S., Rao A.J. Embryo implantation and GnRH antagonists // Human Reproduction. 2001. - Vol. 16, № 2. - P. 201-205.

202. Rehli M., Krause S.W., Andreesen R. The membrane-bound ectopeptidase CPM as a marker of macrophage maturation in vitro and in vivo // : Adv Exp Med Biol. 2000. - Vol. 477. - P. 205-216.

203. Reis F.M., Luisi S., Florio P., Degrassi A., Petraglia F. Corticotropin-releasing factor, urocortin and endothelin-1 stimulate activin A release fromcultured human placental cells // Placenta. 2002. - Vol. 23, № 6. - P. 522525.

204. Reznik S.E., Salafia C.M., Lage J.M., Fricker L.D. Immunohistochemical, localization of carboypeptidases E and D in the human placenta and umbilical cord // Histochem. Cytochem. 1998. - Vol. 46, № 12.-P. 1359-1368.

205. Rogi Т., Tsujimoto M., Nakazato H., Mizutani S, Tomoda Y. Human Placental Leucine Aminopeptidase/Oxytocinase. A new member of type II membrane-spanning zinc metallopeptidase family // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271, № 1.-P. 56-61.

206. Rosenfeld C.R. Mechanisms regulating angiotensin II responsiveness by the uteroplacental circulation //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. -2001.-Vol. 281, №4.-P. 1025-1040.

207. Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor // Am J Physiol. 1986. -Vol. 250.-P. 822-827.

208. Saeed В., Fawcett M., Self C. Corticotropin-releasing hormone binding to the syncytiotrophoblast membranes // Eur J Clin Invest. 2001. — Vol. 31, № 2. - P. 125-130.

209. Sanderson T.C., Woods R.J., Kemp C.F., Lowry P.J. Detection of N-terminal pro-corticotrophin releasing hormone (CRH) and a 'novel' CRH in human maternal plasma and placenta // Placenta. 2000. - Vol. 21, № 2-3. — P. 218-225.

210. Schauser K.H., Nielsen A.H., Dantzer V., Poulsen K. Angiotensin-converting Enzyme Activity in the Bovine Uteroplacental Unit Changes in

211. Relation to the Cycle and Pregnancy // Placenta. 2001. - Vol. 22, № ю. -P. 852-862.

212. Shah D.M. Role of the renin-angiotensin system in thepathogenesis of preeclampsia // Am J Physiol Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. 614625.

213. Shimamori Y., Kumagai Y., Watanabe Y., Fujimoto Y. Human placental carboxypeptidase M is anchored by a glycosyl-phosphatidylinositol moiety // Biochem Int. 1990. - Vol. 20, № 3. - P. 607613.

214. Shimamura M., Hazato Т., Iwaguchi T. A new aminopeptidase in monkey cerebral membrane fraction: hydrolysis of enkephalin // Brain Res. 1988.- Vol. 445.-P. 350-353.

215. Shunkert H., Danser A., Hense H. Effects of estrogen replacement therapy on the rennin-angiotensin system in postmenopausal women // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 39-45.

216. Skalba P., Dabkowska-Huc A., Chelmicki Z. The endocrinology of the human placenta // Wiad Lek. 2003. - Vol. 56, № 9-10. - P. 475-480.

217. Skidgel R.A., Davis R.M., Tan F. Human carboxypeptidase M. Purification and characterization of a membrane-bound carboxypeptidase that cleaves peptide hormones // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, № 4 - P. 2236-2241.

218. Skidgel R.A., Erdos E.G. The broad substrate specificity of human angiotensin I converting enzyme // Clin. Exp. Hypertens. 1987. - Vol 9, № 2/3.-P. 243-259.

219. Skidgel R.A., McGwire G.B., Li X.Y. Membrane anchoring and release of carboxypeptidase M: implications for extracellular hydrolysis of peptide hormones // Immunopharmacology. 1996. - Vol. 32, № 1-3. - P. 48-52.

220. Skidgel R.A., Tan F.L., Deddish P.A., Li X.Y. Structure, function and membrane anchoring of carboxypeptidase M // Biomed. Biochim. Acta. -1991. Vol. 50, № 4-6. - P. 815-820.

221. Smith D.R., Pallen C.J., Murphy D., Lim L. Pituitary-specific transcriptional initiation sites of the rat carboxypeptidase-H gene and the influence of thyroid hormone status // Mol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6, № 5.-P. 713-722.

222. Sorem K.A., Siler-Khodr T.M. Placental IGF-I in severe intrauterine growth retardation // J Matern Fetal Med. 1998. - Vol. 7, № 1. - P. 1-7.

223. Supattapone S., Fricker L.D., Snyder S.H. Purification and characterization of membrane-bound enkephalin-forming carboxypeptidase, "enkephalin convertase" // J. Neurochem. 1984. - Vol. 42, № 4.- P. 10171023.

224. Svane D., Kahr O., Hansen V.B., Holm-Nielsen P., Forman A. Angiotensin-converting enzyme activity and contractile effects of angiotensin I and II in human uteroplacental arteries //Am J Obstet Gynecol. 1995. - Vol. 172, № 3. - P. 991-997.

225. Szilagyi A., Benz R., Rossmanith W.G. The human first-term placenta in vitro: regulation of hCG secretion by GnRH and its antagonist // Gynecol Endocrinol. 1992. - Vol. 6, № 4. - P. 293-300.

226. Taira H., Mizutani S., Narita O., Tomoda Y. Angiotensin I-converting enzyme in human placenta // Placenta. 1985. - Vol. 6, № 6. - P. 543-549.

227. Tjoa M.L., Oudejans C.B., van Vugt J.M., Blankenstein M.A., van Wijk I.J. Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction // Hypertens Pregnancy 2004. - Vol. 23, № 2.-P. 171-189.

228. Топу D.S., Wang H.S., Wang Т.Н. et. al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor // Am J Obstet Gynecol. -1998.-Vol. 179, №6.-P. 1539-1544.

229. Tsukahara Y., Itakura A., Ohno Y., Ando H., Mizutani S. Umbilical plasma kininase I activity in fetal hypoxia // Horm Metab Res. -2003. Vol. 35, № 10. - P. 583-587.

230. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N Engl J Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

231. Vaziri N.D., Ding Y., Ni Z. Nitric oxide synthase expression in the course of lead-induced hypertension // Hypertension. 1999. - Vol. 34. — P. 558-562.

232. Vuorela P., Hatva E., Lymboyssaki A., Kaipainen A., Joukov V., Persico M.G., Alitalo K., Halmesmaki E. Expression of vascular endothelial growth factor in human placenta // Biol Reprod. 1997. - Vol. 56. - P. 489494.

233. Wolfahrt S., Kleine В., Jarry H., Rossmanith W.G. Endogenous regulation of the GnRH receptor by GnRH in the human placenta // Molecular Human Reproduction. 2001. - Vol. 7, № 1. - R 89-95.

234. Zhu Y., Pintar J.E. Expression of opioid receptors and ligands in pregnant mouse uterus and placenta // Biol Reprod. 1998. - Vol. 59, № 4. -P. 925-932.

235. Zolner H. Handbook of enzyme inhibitors. New York, VCH Publishers, 1993.- 1065 p.

Информация о работе

Петрушова, Ольга Петровна
кандидата биологических наук
Пенза, 2006
ВАК 03.00.04

Диссертация

Активность пептид-гидролаз плаценты в норме и при патологии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно