Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека

Рубцова, Ольга Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека"

На правах рукописи

0034В393В

РУБЦОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА УРОВЕНЬ КОРТИЗОЛА, ЛЕПТИНА И НЕКОТОРЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА

Специальность 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических нзук

Москва - 2009

003463936

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии биолого-химического факультета Московского педагогического государственного университета и в отделе психиатрической эндокринологии Федерального государственного учреждения «Московский научно-иследовательский институт психиатрии" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Кутузова Нина Михайловна доктор .медицинских наук, профессор Горобец Людмила Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Топунов Алексей Федорович доктор медицинских наук Узбеков Марат Галиевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_б_» апреля 2009 г. в Х5"час.^?мин. на заседании Диссертационного совета Д 212.154.17 при Московском педагогическом государственном университете по адресу: 12927», Москва, ул. Кибальчича, д. 6, корп. 5, ауд. 506.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу: 119992, Москва, ГСП - 2, ул. Малая

Пироговская, д. 1.

Автореферат разослан «_» марта 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

ХОЛМОГОРОВА Н.В.

Характеристика работы

Актуальность темы. Актуальность изучения влияния психотропных препаратов на уровень стероидных и пептидных гормонов, биогенных аминов, а также биохимических показателей сыворотки крови человека определяется, прследе всего, их широким применением в психиатрической, неврологической и общесоматической практике и явно недостаточными сведениями о путях метаболизма, критериях безопасности и побочными эффектами, проявляющимися в процессе психофармакотерапии (Wolfowitz М. et al., 2001; Gieen J.K. et al., 2000). Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития (Ашмарин И. П., 1996).

Значительными достижениями последних лет молекулярной биологии, нейрохимии и нейро иммунологии является исследование основных биохимических механизмов ряда нервных и психических заболеваний, в основе которых лежит понижение или повышение катехоламинергической, серотошшергаческой, пептидергической трансмиссии и др. (Мазо Г.Э., 2005). Наиболее частой причиной назначения антипсихотических препаратов являются такие заболевания как шизофрения, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Альцгеймера и др. (Лин Е.Дж., 2003). Важными элементами нейрохимических механизмов шизофрении являются: усиление синтеза дофамина, извращение систем удаления и окислительного расщепления монаминов, изменение пептидергической трансмиссии (Ашмарин И.П., 1996). В основе депрессивных состояний, напротив, лежит понижение катехоламинергической (в первую очередь норадренергической) трансмиссии. Определенную роль играет и извращение серотонинергической системы. Факторы, подавляющие обратный захват и распад катехоламинов, препятствуют проявлению депрессий. Антидепрессанты, регулируя концентрацию одного или нескольких биогенных аминов, корректируют механизмы работы мозга, которые были нарушены в результате депрессии.

Применение психотропных соединений при лечении различных заболеваний прямо или опосредованно приводит к изменению титра гормонов в организме пациентов и основных видов обмена веществ (белкового, углеводного, липидного, минерального и др.) и, как следствие этого, к сдвигу в деятельности ключевых энзиматических систем, особенно в печени (Чазова И.Е., 2004). Так, отмечено изменение уровня кортизола и лептина при различных депрессивных расстройствах и шизофрении (Бельтикова К.В., 2004; Горобец Л.Н., 2004; Жмурина М.В., 2004).

Функциональные перенапряжения ЦНС, связанные со стрессовыми воздействиями, являются патогенетической основой многих психических заболеваний, поэтому изучение биохимических основ регуляции функций мозга при стрессовом состоянии, а также поиск способов коррекции, возникающих при этом нарушений является актуальной задачей (Мамалыга Л.М., Мамалыга М.Л., 2004).

В настоящее время особое внимание уделяют новому поколению нейролептиков и антидепрессантов селективного действия, обладающих высокой степенью переносимости и отсутствием и/или редко проявляющихся побочных эффектов (Брызгалина С.М., 2002; Мосолов С.Н., 2002; Hagg S. et al., 1998; Green J.K. et al., 2000). При антипсихотической терапии одним из побочных эффектов является увеличение массы тела у пациентов, которое имеет мультифакторнуго природу и связано с уменьшением скорости метаболизма препаратов, их структурой и временем приема, пола пациентов, увеличением потребления калорий, уменьшением физической активности и т.д. (Robinson С. et al., 1996; Allison D.B. et al., 1999). Ряд исследователей указывают на взаимосвязь прибавки массы тела, в частности, у больных шизофренией, в первую очередь, с гормональными нарушениями, в том числе и с уровнем лептина. Установлено, что в печени лептин обладает способностью тормозить глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы - фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В мышечной ткани он может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина, входящего в состав инсулинового

рецептора. В жировой ткани этот гормон подавляет стимулированный инсулином транспорт глюкозы. При ожирении выявляется повышение секреции лептина, одновременно с этим снижается чувствительность к нему гипоталамических центров (Чазова И.Е., 2004).

Дальнейшее комплексное исследование взаимосвязи и взаимозависимости применения психотропных веществ для лечения различных психических заболеваний и изменения уровня гормонов, мониторинг ряда биохимических показателей сыворотки крови пациентов и скрининг лекарственных препаратов с наиболее безопасными клиническими свойствами являются актуальной задачей.

Цели и задачи исследования. Основная цель исследования состояла в изучении влияния некоторых психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови человека. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать гормональные и некоторые биохимические показатели пациентов в процессе терапии различными психотропными препаратами;

2. Сопоставить уровень кортизола у больных с различными формами депрессии до начала и в процессе терапии антидепрессантами;

3. Исследовать изменение уровня секреции лептина в процессе терапии атипичными нейролептиками;

4. Изучить динамику показателей массы тела у больных в процессе терапии нейролептиками и установить корреляцию между уровнем лептина и массой тела пациентов;

5. Сопоставить изменение некоторых биохимических показателей сыворотки крови при терапии атипичными нейролептиками с учетом гендерного фактора и возраста больных.

Научная новизна работы и теоретическая ценность работы. Научная новизна и теоретическая значимость исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.

Впервые проведено комплексное исследование гормональных, биохимических и антропометрических показателей на фоне приема антидепрессантов и нейролептиков. Получены новые данные о специфике влияния антидепрессантов и нейролептиков последнего поколения на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови пациентов в зависимости от фоновых значений гормонов, гендерного фактора и применяемых препаратов.

Проведен сравнительный анализ действия различных атипичных антипсихотнков на титр лептина и получены новые данные об изменении его уровня в ходе терапии.

Впервые дана комплексная характеристика изменения биохимических показателей у пациентов под воздействием различных психотропных веществ и проведен скрининг лекарственных веществ с наиболее безопасными клиническими свойствами.

Практическая значимость работы. Проведено детальное исследование воздействия некоторых антидепрессантов и нейролептиков на биохимические показатели сыворотки крови пациентов и обосновано применение в практической медицине наиболее безопасных с биохимической точки зрения препаратов.

Мониторинг изменения уровня кортизола представляется возможным использовать в качестве критерия эффективности терапии депрессии, а уровень лептина в качестве критерия метаболических нарушений при терапии нейролептиками у больных шизофренией. Полученные результаты могут быть использованы для создания новых терапевтических стратегий и разработки рекомендаций к назначению атипичных нейролептиков с целью минимизации прибавки массы тела и стабилизации обмена веществ. Результаты исследований включены в лекционные курсы кафедры органической и биологической химии МПГУ, а также семинарских занятий, спецкурсов, факультативов и дипломных проектов, а также могут быть полезными для студентов биологических, химических, медицинских и педагогико-психологических вузов.

Положения, выносимые на защиту,

1. Под воздействием некоторых антидепрессантов при лечении депрессии в сыворотке крови пациентов может наблюдаться нормализация показателей уровня кортизола.

2. Применение психотропных препаратов (нейролептиков) при лечении шизофрении может приводить к изменению уровня лептина в сыворотке крови и массы тела пациентов.

3. Применение психотропных препаратов при лечении шизофрении вызывает широкий спектр биохимических изменений в сыворотке крови пациентов, на основании которых можно проводить скрининг наиболее безопасных препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации в виде докладов и тезисов были представлены на заседаниях семинара «Современные проблемы биохимии и молекулярной биологии» кафедры органической и биологической химии МПГУ (Москва, 2004-2007), научных сессиях и студенческих конференциях биолого-химкческого факультета МПГУ (Москва) и на III Съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), освещающего принципы классификации психотропных веществ, современные данные о структуре и функциях гормонов кортизола и лептина, о метаболизме веществ в норме к при патологии; описания объектов и методов исследования (Глава 2); изложения и обсуждения полученных экспериментальных данных (Главы 3-5); заключения; выводов; списка литературы; списка работ, опубликованных по теме диссертации. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрированного таблицами, рисунками и схемами. Список цитируемой литературы содержит 162 источника (98 отечественных и 62 зарубежных).

Содержание работы

Объекты и методы исследования. Исследование проводилось в перид 2002-2008 г.г. на кафедре органической и биологической химии Московского педагогическою государственного университета и в отделении психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Росздрава. Клиническая часть исследования была выполнена совместно с Кочетковым Я.А., Бельтиковой КВ., Жмуриной М.В.

Основными методами исследования были: твердофазный иммуноферментный, биохимический и антропометрический.

Для адекватного решения задач исследования работа выполнялась в виде отдельных разделов, которые обладали относительной самостоятельностью.

Для исследования уровня кортизола были обследованы 49 больных (39 -женщин, 10 - мужчин; средний возраст пациентов 35,35±1,26) с разной степенью тяжести депрессии в процессе терапии антидепрессантами (пароксетином и флуоксетином). Тяжесть депрессии определяли в соответствиями с критериями МКБ-10 и шкале Гамильтона. С целью изучения динамики секреции лептина и массы тела в процессе терапии атипичными нейролептиками (оланзапином, клозапином, кветиапином) было обследовано 22 человека (11 женщин и 11 мужчин; средний возраст пациентов 30,4± 1,32). Для исследования биохимических показателей было обследовано 30 пациентов (средний возраст 36,5±3,4), находящихся на терапии атипичными антипсихотиками (кветиапином, клозапином и рисперидоном).

Дизайн исследования. Забор крови для измерения концентрации кортизола осуществлялся на определенных этапах терапии: до начала приема препарата (фон), на 2 неделе приема препарата (второй этап) и на 4 неделе приема антидепрессантов (третий этап). Содержание лептина в сыворотке крови определяли до начала приема препаратов (фон), на 3-4 неделе приема препарата (второй этап) и 6-8 неделях терапии нейролептиками (третий этап). Определение биохимических показателей производили однократно на 3-4 неделе терапии атипичными нейролептиками при

этом учитывали тендерный фактор и возраст пациентов. При отборе больных на во всех разделах исследования мы руководствовались следующими критериями: возраст от 18 до 55 лет; отсутствие органического заболевания ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; монотерапия психотропным препаратом. У всех пациентов было получено информированное согласие об участии в исследованиях.

Определение содержания гормонов - кортизола и лептина - в сыворотке крови проводилось твердофазным иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио» (Санкт-Петербург) и DRG (США), Принцип твердофазного иммуноферментного метода определения уровня гормонов состоит в следующем: в лунках восьмилуночных стрипов, при добавлении исследуемого образца и конъюгата моноклональных антител с пероксидазой хрена, во время инкубации устанавливается равновесие между конъюгатом и эндогенным гормоном сыворотки крови за связывание с антителами, иммобилизованными на внутренней поверхности лунок. При удапениии содержимого из лунок происходит разделение свободного и связанного с антителами гормона и конъюгата гормон-пероксидаза, причем количество связанного антителами конъюгата обратно пропорционально количеству гормона в образце сыворотки крови. Во время инкубации с раствором тетраметилбензидина происходит окрашивание раствора в лунках. Степень окраски прямо пропорциональна количеству связанного с антителами конъюгата. После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочной кривой рассчитывается концентрация гормона в определяемых образцах.

Содержание холестерина, глюкозы, альбумина, креатинина, мочевины, билирубина (общего и прямого) и активность ферментов (аланинаминотрансферазы AJIT К.Ф. 2.6.1.2 и аспартатаминотрансферазы АСТ К.Ф. 2.6.1.1) определяли на биохимическом анализаторе Eos-bravo (Италия). Для оценки минерального обмена проводилось определение концентрации ионов кальция, калия и натрия. Биохимические показатели в сыворотке крови определяли, используя готовые наборы и стандарты фирмы «Biosystems» (Испания).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica-б (для Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), среднеквадратичного отклонения (стандартного отклонения, s), коэффициентов корреляции Спирмена (г). Анализ межгрупповых различий проводили с помощью теста Макна-Уитни. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение. Влияние антидепрессантов на уровень кортизола в сыворотке крови человека.

Жизнедеятельность всего организма как единого целого обеспечивается согласованным функционированием оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, которая является связующим звеном между нервной н гуморальными системами (Гинзбург М.М., 2002). Стероидные гормоны, синтез которых происходит в коре надпочечников и других железах, оказывают влияние на все жизненные процессы: дифференциальную активность генов, скорость и качество процессов транскрипции, регуляцию белкового, жирового и водно-солевого обмена, пролиферацию клеток, поддержание метаболического гомеостаза, состояние иммунной системы, поведенческие реакции и т.д.

Центральные влияния на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему осуществляются с помощью медиаторов, среди которых большое значение имеют биогенные амины (Мамалыга JI.M., Мамалыга M.JL, 2004). У пациентов с депрессией возрастает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: приблизительно у 50% увеличена секреция адренокортикотропного гормона и кортизола. Гормоны стресса оказывают модулирующее влияние не только на

I состояние рецепторов моноаминергической системы, но и на метаболизм j нейротрансмиттеров.

В настоящее время доминирующей признана моноаминная гипотеза I патогенеза депрессии. Она сводится к тому, что при депрессии в мозге имеется дефицит норадреналина и/'или серотонина. Норадреналин и ееротонин участвуют в ) секреции кортикостероидов. дефицит норадреналина приводит к повышению уровня кортикостероидов, а дефицит серотонина — к его снижению, но одновременно и к I нарушению регуляции по механизму отрицательной обратной связи. Дефицит обоих моноаминов приводит к такому нарушению секреции глюкокортикоидов, когда при относительно высоком уровне в утренние часы отсутствует нормальное снижение их концентрации в вечерние и ночные часы. (Балаболкин М.И., 2001).

Известно, что стресс и гилеркортицизм приводят к обеднению мозга биогенными аминами (Нуллер К) Л., 1997). Конкретные механизмы, посредством которых гилеркортицизм приводит к снижению содержания норадреналина и серотонина, выявлены лишь частично. Так, имеются данные об активации кор гикостероидами содержащегося в печени фермента триптофанпирролазы, который обеспечивает перевод триптофана на непуриновый путь обмена, уменьшая его количество, поступающего в мозг и идущего на синтез серотонина. Кортихостероиды увеличивают активность и тирозинтрансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth C.B. et al., 1978). Это, в свою очередь, способствует уменьшению синтеза катехоламинов в мозге.

Таким образом, при депрессии создается своеобразный порочный круг: дефицит норадреналина и серотонина в мозге обуславливает повышенную секрецию глюкокортикоидов, а гилеркортицизм, в свою очередь, приводит к дефициту этих моноаминов (Нуллер Ю.Л., 1997).

Сравнительное исследование уровня кортизола до начала приема антидепрессантов пациентами. В первую очередь нами было осуществлено сравнительное исследование содержания кортизола в зависимости от тяжести депрессии до начала приема антидепрессантов. В результате проведенного исследования у пациентов с легкой степенью тяжести депрессии средний уровень кортизола составил 559±13,0 нмоль/л, в группе со средней степенью тяжести -- 515±13,0 нмоль/л, у пациентов с тяжелой степень - 390±20,3 нмоль/л (Рис. I). Различия между группами с легкой и тяжелой степенью тяжести депрессии были статистически достоверны (р<0,05).

600 , 55э

= — ли,

J 500-----р^Т----

Lo,_-------

|зоо-----------

|ioo-- - - , -

о -1-1--,------,-*---

Î 2 3

Рисунок 1. Показатели уровня кортизола у пациентов с различной степенью тяжести депрессии.

1 - 3 - степень тяжести депрессии (1 - легкая; 2 - средняя; 3 - тяжелая); * - р<0,05.

При проведении корреляционного анализа между степенью тяжести депрессии и уровнем кортизола была выявлена отрицательная корреляция (г= -0,51 ; р<0,05), т.е. чем выше уровень кортизола, тем ниже степень тяжести депрессии. У пациентов с более длительно протекающей депрессией, отмечается низкии уровень содержания кортизола. Это объясняется, согласно литературным данным, истощением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при ее длительной гиперфункции (Кочетков Я.А., 2004).

Влияние антидепрессантов на уровень кортизола у групп пациентов с разным изначальным его показателем. Следующим этапом данной работы было изучение уровня кортизола у пациентов с депрессией до приема антидепрессантов и в процессе приема указанных препаратов. При анализе данных получены следующие результаты:

1 559

у 57,5% (24 чел.) уровень кортизола находился в пределах нормы (150-660 нмоль/л), у 8,5% (4 чел.) уровень кортизола был снижен, а у 34% (16 чел.) был выявлен повышенный уровень кортизола (751±10,7 нмоль/л) (Рис. 2).

Рисунок 2. Уровень кортизола до начала приема психотропных препаратов.

Согласно полученным данным средний уровень кортизола в группе пациентов с депрессией составил 499) 21,4 нмоль/л, при этом достоверной разницы между уровнем кортизола у мужчин и у женщин не было выявлено, поэтому в дальнейшей обрэботкб результатов пол больных не учитывался

Исследование кортизола в процессе терапии антидепрессантами в сыворотке крови в группе пациентов с фоновым нормативным содержанием гормона обнаружило значительное снижение его титра. Так, при первоначальном заборе крови (до приема антидепрессантов) средний уровень кортизола у пациентов составил 500±240 нмоль/л, при втором заборе крови (2 нед. терапии) - 471±18,5 нмоль/л, при третьем заборе крови (4 нед. приема препаратов) средний уровень кортизола составил 466±15,8 нмоль/л (р<0,05) (Рис. 3).

5 ш -

I 47С -| 46С- -

Рисунок 3. Изменение уровня кортизола в процессе применения антидепрессантов у пациентов с фоновыми значениями гормона в пределах нормы.

1 - уровень кортизола до приема антидепрессантов; 2 - уровень кортизола на 2 неделе применения АД; 3 уровень кортизола на 4 неделе приема АД. * - р<0,05.

При исследовании кортизола у пациентов с повышенным его уровнем в начале терапии вьивлено снижение его количества к концу лечения. Так, при первом заборе крови (до приема антидепрессантов) средний уровень кортизола составил 748±84 нмоль/л, при втором заборе крови (2 нед. терапии) средний уровень кортизола составил 595±21,5 нмоль/л, а при третьем заборе крови (4 нед. приема препаратов) средний уровень кортизола составил 549±19,7 нмоль/л (р<0,05). Средний уровень кортизола до приема антидепрессантов был достоверно выше, чем на 4 неделе приема препаратов (р<0,05) (Рис. 4).

г «И »

¡ей ; да

| <в | т

?1В

* ■)

Рисунок 4. Влияние антидепрессантов на изначально повышенный уровень кортизола у пациентов.

1 - уровень кортизола до приема АД; 2 - уровень кортизола на 2 неделе применения АД; 3 - уровень кортизола на 4 неделе приема АД.* - р<0,05.

При исследовании уровня кортизола у пациентов с пониженным содержанием гормона до приема антидепрессантов выявлено его повышение. Так, при первом заборе крови (до приема антидепрессантов) средний уровень кортизола составил 160±15 нмоль/л, при втором заборе крови (2 нед. терапии) - 301±16 нмоль/л, при третьем заборе крови (4 нед. приема антидепрессантов) средний уровень кортизола составил 386±17 нмоль/л (р<0,05). Средний уровень кортизола до приема антидепрессантов был достоверно ниже, чем на 4 неделе терапии (р<0,05) (Рис.5).

I ™

I »

Рисунок 5. Изменение изначально пониженного уровня кортизола под влиянием антидепрессантов у пациентов.

1 - уровень кортизола до приема антидепрессантов; 2 - уровень кортизола на 2 неделе применения АД; 3 - уровень кортизола на 4 неделе АД.* - р<0,05.

Следует отметить, что в процессе терапии антидепрессантами у 17% пациентов не произошло снижения уровня кортизола (средний уровень кортизола составил 761 ±41 нмоль/л), что сопровождалось отсутствием положительной терапевтической динамики (Рис. 6).

83% уровень кортизола 6 пределах нормы

Рисунок 6. Уровень кортизола после применения антидепрессантов.

Результаты изучения изменения уровня кортизола в процессе применения антидепрессантов показывают, что эти препараты обладают нормализующим действием на содержание данного гормона. Это подтверждают данные о снижении уровня кортизола у пациентов с изначально повышенным его уровнем и особенно интересными являются данные, о постепенном повышении гормона в сыворотке крови у пациентов с изначально низким уровнем кортизола в процессе приема антидепрессантов. Кроме того, данные исследования показывают, что в том случае если не происходит нормализация уровня гормона, то не наблюдается и улучшения психического состояния пациентов в ходе лечения болезни.

Таким образом, у пациентов с депрессией часто выявляется повышенная активность гипоталамо-типофизарно-надпочечниковой системы, что подтверждается полученными экспериментальными данными и выражается в повышении уровня кортизола в сыворотке крови. Повышение уровня кортизола, возможно, обусловлено повышением уровня кортиколиберина и частоты выбросов АК'ГГ (Балаболкин М.И., 2002).

Длительная гиперсекреция кортизола вызывает различные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и т.д. Эти метаболические нарушения характерны и для депрессивных больных, имеющих длительное повышение уровня кортизола (НаЬш^ег М. е1.а1., 2000).

Одним из направлений изучения связи дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и депрессии является исследование

воздействия антидепрессантов на эту систему (Аксенова Т.Р., 1980; Виноградова Л.Д., 1985). Нами показано, что при использовании антидепрессантов происходит уменьшение гормональных отклонений параллельно с клиническим улучшением.

Влияние нейролептиков на уровень лептиня и динамику массы тела у пациентов с шизофренией. Атипичные нейролептики, имея ряд преимуществ перед традиционными препаратами, вызывают побочные эффекты, связанные с эндокринными нарушениями. Особую проблему представляет увеличение массы тела. Важное место в изучении этих процессов отводится роли пептидного гормона лептина (Bramel Т. et а!., 1998; Kraus Т. et el., 1999), регулирующего энергетический обмен (в основном липидный и углеводный) (Fliers Е. et al., 2003). Лептин - белок (состоит из 167 аминокислотных остатков, включая сигнальный пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка), который продуцируется адипоцитами и секретируется в кровь в количестве, пропорциональном общему объему жировой ткани (Горобец Л.Н., 2004). Показано, что в печени лептин тормозит действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на фосфоэнолтафуваткарбоксикиназу фермента, ограничивающего скорость глюкопеоггнгза. Также способствует повышению поглощения глюкозы жировыми клетками. Помимо этого лептин усиливает липолиз за счет регуляции активности липазы - ключевого фермента липидного обмена (Балаболкин М.И., 2000). Таким образом, лептин снижает синтез липидов и триглицеридов, повышает окисление жирных кислот в клетках островков поджелудочной железы и модулирует секрецию инсулина (Балаболкин М.И., 2002).

Наиболее частой причиной назначения антипсихотических препаратов является такое заболевание, как шизофрения. Механизм этой болезни включает глубокое извращение катехоламинергической, особенно дофаминергической трансмиссии, а также изменения глутаматергической и пептидной регуляции (Ашмарин И.П., 1996). Таким образом, важными элементами нейрохимических механизмов шизофрении являются: усиление синтеза дофамина и эффективности дофаминергической передачи в височных и некоторых других областях мозга, усиление и извращение катехоламинергической им пульсации в ряде структур среднего мозга, извращение систем удаления и окислительного расщепления мскоамипов, измените пептидергическсй трансмиссии и др.

Следующим этапом нашего исследования было изучение влияния атипичных нейролептиков (кветиапина, клозапина и оланзапина) на уровень лептина и динамику массы тела у 22 человек (11 женщин и 11 мужчин) с заболеванием шизофрения.

Динамика уровня лептина и массы тела в процессе терапии атипичными нейролептиками у женщин. С целью изучения динамики секреции лептина и массы тела в процессе терапии атипичными нейролептиками было обследовано 11 женщин (средний возраст женщин 36,5±3,4).

Как показали наши исследования, наиболее заметное повышение уровня лептина было к 3-4 неделе приема атипичных нейролептиков (2,8±0,05 нг/мл), а к 6-8 неделе 2±0,01 нг/мл. К 6-8 неделе терапии, по сравнению с исходным, уровень лептина повысился с 5,3±0,12 нг/мл до 10,1±0,18 нг/мл (4,8±0,06нг/мл), а масса тела -с 80,1 кг до 88,2 кг (прибавка массы тела составила 11 кг) по сравнению с исходными данными. Изменения уровня лептина у женщин в процессе приема атипичных нейролептиков были статистически достоверными (р<0,05) (Рис. 7).

Рисунок 7. Изменение уровня лептина у женщин в процессе терапии атипичными нейролептиками,

1 - уровень лептина до приема атипичных нейролептиков; 2 - уровень лептина на 3-4 неделе применения атипичных нейролептиков; 3 уровень лептина на 6-8 неделе приема атипичных нейролептиков; * - р<0,05. I Динамика уровня лептина и массы тела в процессе терапии атипичными | нейролептиками у мужчин. С целью изучения динамики секреции лептина и массы тела в процессе терапии атипичными нейролептиками было обследовано 11 пациентов (средний возраст мужчин 24,3±1,5).

Показано, что у мужчин масса тела на 3-4 неделе приема нейролептиков (атипичных) увеличилась с 71,6 кг до 71,8 кг (прибавка массы тела составила 0,2 кг), уровень лептина при этом повысился с 2,8±0,08 нг/мл до 5,1 ±0,09 нг/мл. В период с 34 по 6-8 недели вес увеличился с 71,8 кг до 74,4 кг (прибавка массы тела составила 2,6 кг). На фоне продолжающейся прибавки массы тела зафиксировано снижение уровня лептина с 5,1 ±0,09 нг/мл до 3,7±0,07 нг/мл (Рис. 8).

3.'

2.8 _,

1 2 Л

Рисунок 8. Изменение уровня лептина у мужчин в процессе терапии атипичными нейролептиками.

1 - уровень лептина до приема атипичных нейролептиков; 2 - уровень лептина 3-4 неделе применения психотропных препаратов; 3 - уровень лептина на 6-8 неделе приема психотропных препаратов;* - р<0,05.

Сравнительное исследование изменения уровня лептина и массы тела при терапии нейролептиками у мужчин показало, что более заметное его повышение было отмечено к 3-4 неделе терапии (2,3±0,01 нг/мл), а к 6-8 неделе он понижался на 1,4±0,02 нг/мл. К 6-8 неделе, по сравнению с фоновыми значениями, масса тела у мужчин увеличилась с 71,6 кг до 74,4 кг (прибавка массы тела составила 2,8 кг), а уровень пептидного гормона повысился с 2,8±0,08 нг/мл до 3,7±0,07 нг/мл (повышение его содержания - 0,9±0,01 нг/мл). Наблюдаемые изменения уровня лептина у мужчин были статистически достоверными (р<0,05). Изменение уровня лептина и массы тела в процессе приема атипичных нейролептиков (оланзапина, клозашша и кветиапина). В доступной литературе практически отсутствует информация об изменении уровня лептина и динамики массы тела при терапии атипичными нейролептиками. Следующий этап исследования состоял в оценке изменения уровня лептина и динамики массы тела при сравнительном анализе действия трех отдельно взятых трех атипичных

антипсихотиков. Для этой цели были обследованы 22 пациента, получающие кветиапин, ююзапин и рисперидон в средних терапевтических дозах.

В группе пациентов, получающих оланзапин средняя масса тела к моменту исследования составила 68,2 кг; средний уровень лептина 5,8±0,12 нг/мл. Прибавка массы тела у пациентов при этом составила к 6-8 неделе приема психотропного препарата (оланзапина) 4,9±0,П кг (средняя масса тела составила 73,) кг), а уровень лептина увеличился с 5,8±0,12 нг/мл до 8,9±0,11 нг/мл (изменения уровня лептина были статистически достоверными (р<0,05) (Рис. 9).

Рисунок 9. Изменения уровня лептина в процессе терапии оланзапином.

1 - уровень лептина до приема нейролептиков; 2 -уровень лептина на 6-8 неделе приема оланзапина; * - р<0,05.

Во второй группе у пациентов, получающих клозапин, средняя масса тела к началу исследования составила 74,6 кг, средний уровень лептина 4,1 +0,12 нг/мл. Прибавка массы тела в результате терапии данным психотропным препаратом к 6-8 неделе его приема составила 5,1 кг. Уровень лептина увеличился с 4.1±0,12 нг/мл до 8,7±0,13 нг/мл (р<0,05) (Рис. 10).

а ,

3 ь —

Рисунок 10. Изменеие уровня лептина и веса в процессе терапии клозапином.

1 - уровень лептина до приема нейролептиков; 2 -уровень лептина на 6-8 неделе приема клозапина; * - р<0,05.

В третьей группе (пациенты принимали кветиапин) средняя масса тела к началу исследования составила 82,5 кг. Уровень лептина до начала терапии составил 4,7±0,14 нг/мл. Прибавка массы тела к 6-8 недели исследования составила 2,8±0,04 кг, а уровень лептина увеличился с 4,7±0,14 нг/мл до 7,1±0,12 нг/мл. Изменение уровня лептина в этой группе были статистически достоверны (р<0.05) (Рис. 11).

"С 7 х

« Ь

' 4

* 7

4,7

Рисунок 11. Изменение уровня лептина в процессе терапии квегиапином.

1 - уровень лентина до приема нейролептиков; 2 -уровень лептина на 6-8 неделе приема кветиапина; * - р<0,05.

Таким образом, согласно полученным данным у пациентов, принимавших клозапин и оланзапин, наблюдалось наиболее заметное повышение уровня дентина и массы тела. В результате исследования было выявлено, что уровень лептина в сыворотке крови соответствовал массе тела пациентов до назначения и в процессе приема нейролептиков и повышался соответственно ее увеличению. Анализ литературных данных показал, что у пациентов содержание лептина в плазме крови, как у детей, так и у взрослых повышается соответственно повышению массы тела. Это свидетельствует о том, что, возможно, у человека прибавка массы тела сочетается с резистентностью к лептину (Сопг^Шпе е1 а1., 1996). Рядом авторов (БаасЗ А.Я. е1 а1., 1997; М. е( а1., 1998), выявлен четкий половой диморфизм: у женщин до назначения психотропных препаратов и в процессе терапии содержание лептина выше, чем у мужчин. Эти различия отражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием половых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина).

Согласно полученным нами данным, наиболее заметно уровень лептина повышался к 3-4 неделе приема нейролептиков, при этом наибольшая прибавка массы тела была зафиксирована к 6-8 неделе, что характерно в большей степени для мужчин. У женщин количество лептина на всех этапах приема атипичных нейролептиков находились в пределах нормативных показателей и незначительно изменялись (в сторону снижения). Наибольшая прибавка массы тела в период с 3-4 по 6-8 недели может свидетельствовать о развитии резистентности к лептину, она может быть обусловлена несколькими факторами (одним или в сочетании), а именно: повышением уровня кортизола в сыворотке крови, инсулиновой резистентностью, а также нарушением функционального состояния рецепторов к лептину, процесса транедукции или передачи пострецепторного сигнала, а также нарушением водного и минерального обменов (Балаболкин М.И., 2000).

Данные проведенного исследования показали, что исходно низкий уровень лептина в процессе приема атипичных нейролептиков не являлся решающим фактором риска для большого повышения массы тела в процессе их приема. Наиболее высокие значения содержания лептина и прибавки массы тела были зарегистрированы в процессе терапии клозапином и оланзапином в сравнении с кветиапином, который можно рекомендовать пациентам больным шизофренией с целью минимизации прибавки массы тела в ходе терапии атипичными нейролептиками.

Следующим этапом исследования было изучение влияния атипичных нейролептиков:кветиапина, клозапина и рисперидона на биохимические показатели сыворотки крови у больных шизофренией.

Изменения биохимических показателей сыворотки крови пациентов при применении атипичных нейролептиков. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что при применении психотропных веществ происходят существенные изменения биохимических показателей сыворотки крови пациентов (Дедова И.В., 2004; Меяькерсон К., 2006). Были исследованы следующие биохимимические по показатели сыворотки крови человека: активность ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы; уровень альбумина, общего белка, глюкозы, холестерина, билирубина и мочевины в сыворотке крови пациентов больных шизофренией. Для оценки изменений в минеральном обмене проводилось определение концентрации ионов кальция, калия и натрия.

Известно, что аминотрансферазы катализируют реакции переаминирования между амино- и а-кетокислотами, участвуя, таким образом, в синтезе и распаде белков организма. В крови здоровых людей активность аминотрансфераз незначительна (см. табл.1), наиболее высокая активность АЛТ определяется в печени, поджелудочной железе, скелетных мышцах, миокарде и почках (Балаболкин М.И., 2001). Нами исследовано влияние кветиапина, клозапина и рисперидона на некоторые

биохимические параметры сыворотки крови пациентов. В таблице 1 представлены результаты воздействия клозапина, препарата, вызывающего наибольшие изменения биохимических параметров. Данные воздействия кветиапина и рисперидона приведены в диссертации (см. стр. 94, 106 ).

Согласно полученным данным, в ходе приема клозапина, кветиапина и рисперидона было отмечено повышение уровня AJIT (в среднем на 83,8%) и ACT (в среднем на 36,2%). Таким образом, при приеме психотропных препаратов, в большей или меньшей степени (в зависимости от препарата), происходит повышение уровня AJ1T и/или ACT, что свидетельствует об изменении активности тест-ферментов при введении нейролептиков в процессе белкового, углеводного и др. видов обменов.

Под воздействием кветиапина и клозапина наблюдается повышение общего (в среднем на 25,2%) и прямого билирубина (в среднем на 17,4%), в то время как рисперидон вызывает повышение только прямого билирубина на 20,4%. Билирубин -продукт распада эритроцитов. Он существует в двух формах: конъюгированной (общий билирубин) и неконъюгированной (прямой билирубин). Повышение в сыворотке крови пациентов содержания прямого билирубина происходит, в том случае, если скорость разрушения эритроцитов превышает резервные возможности по его трансформации. Как показали наши исследования, при терапии клозапином и рисперидоном происходило снижение уровня альбумина (в среднем на 4,8%) во всех группах независимо от пола и возраста. Определение альбумина - один из наиболее используемых показателей, хотя он и не является высокочувствительным и на него оказывают влияния многие факторы. В целом, низкий уровень альбумина свидетельствует о снижении способности к метаболизму препаратов и выводу их из кровотока. Концентрация общего белка зависит, главным образом, от синтеза и распада двух основных белковых фракций: альбумина и глобулина. Содержание общего белка стабильно и не зависит от возраста и пола пациентов, однако при приеме рисперидона отмечено его снижение во всех исследованных грушах в среднем на 9,1%. Снижение уровня белка может свидетельствовать о нарушении белкового обмена в организме пациентов.

Таблица 1. Биохимические параметры сыворотки крови пациентов при лечении шизофрении ___клозапином._

EitNMifcoai; nouraiem Сгацдарг ГЬгсгадаатв Возраст пиизтгсв

мужчмы ЖЕШдт 20-35 jet 5065 jet

огоптиагсганд^тга orooniwarciaicBpia оютгага огсштврт ODCtTOMaoraampia

% 1 №ffl % Mim % №m %

АЛ Г 041о^л Z5iW),! +2463 3,24Д16 +163 2,6Ш,41 +77,5 +20,5

ACT 042 едй 1ДЭД04 +8Q9 0,7640,02 +1Q9 0,7340,02 +Д1 0ДВД01 +15,2

отекай 3,8-5,8 мМ/л 0,63+0,03 +24,5 0,42±0,02 +23,1 ojsmjx +24,2 0.1640,01 +22,9

SOHEIKl 2>6,6мМ'л 0,4640,02 +1,6 ОДНО,01 +0,9 0ДЩС08 -V- 03540,05 +22

■фсэдшин м 80-115 mkM4i 4,бйД16 +0,8 3,81i0,04 +167 4,4510,12 +11,6 4,010,16 -0,7

ж53-97мкМЙ1

35-50rti 1,81+0,05 -3,6 2,6Ю,05 -6,4 Tjmpi •6,7 2,040,06 -3,5

о&ц&хк 65-83 гУл ¡¿6Щ05 +ф 1,02+0,07 2,1 l,W,W. -1,6 2,410,04 +0£

общ-билир^йш 4-18mkMÄI 227Щ31 +55, 2/ÜO,7 +11,6 237«),41 +29,6 2ЗД1 +25,1

пржсй&гифбт 0-4,5 мкМ/л 4.IÖA17 +48,0 4,6t0,19 +20,0 3,76tü,l3 +20,0 3,9t0,19 +22,7

ХСШЛфЭТ 3-7,5 мШ 2,Ш),07 +13,5 3j2iQll +22,1 +7,8 1,5840,07 +35,2

Na 135-150мМ/л ОЗДОМ •2,1 0,7&Ш,05 -2,4 одщде -2,9 036Ш.01 -1,7

К 3,5-5, t мМ/л 0,4640,01 0,0 0,7ЫД03 0,0 03&0.0Й 0,0 0,4210,02 0,0

Ca 1,QH32MMÜI 036Ш.01 ■05 0,98+0,04 +1,7 034*0,01 0,0 03640,01 0,0

В ходе исследования выявлено повышение уровня глюкозы при терапии клозапином в среднем на 23,7%. У людей, принимающих данный психотропный препарат был замечен резкий подъем уровня глюкозы (эти данные согласуются с имеющимися в литературе). Проблемы с уровнем глюкозы начинаются уже после

недельного приема препарата (Вettmger R. et al, 2001). В последнее время прямое влияние клозапина на секрецию инсулина поджелудочной железой in vivo получило экспериментальное подтверждение in vitro. Результаты показали стимулирующее влияние на секрецию инсулина клозапином, в то время как традиционные нейролептики (например, галоперидол) такого эффекта не проявляют (Яковлева С.М.,

2005). Вместе с тем, в процессе приема кветиапина и рисперидона резкого повышения уровня глюкозы не выявлено.

Имеются данные, касающиеся влияния атипичных нейролептиков на уровень липидов в крови. Так было показано, что терапия клозапином чаще всего сопровождается повышением уровня триглнцеридов и содержания холестерола, что совпадает с нашими данными (содержание холестерола повысилось в среднем на 20,3%). В то время как, рисперидон и кветиапян оказали незначительное влияние на уровень липидов крови (Melkersson К. et al., 2006).

Таким образом, из всего спектра биохимических показателей сыворотки крови наибольшему изменению под воздействием всех трех препаратов (см. стр. 93112 дне.) подвергаются следующие: аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин; незначительному изменению подвергаются такие показатели как белки сыворотки крови (в т.ч. альбумин). В то время как под воздействием клозапина происходит изменение холестерола и глюкозы. На основании изменения исследованных биохимических показателей, полученных в нашей работе, можно заключить, что при приеме атипичных нейролептиков происходит снижение способности поглощать, удалять из кровотока и видоизменять вводимые психотропные препараты. Исследованные нейролептики с особой осторожностью надо применять при увеличении активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и других биохимических показателей сыворотки крови. Анализ биохимического комплекса данных, определяемых в сыворотке крови больных шизофренией .при лечении психотропными препаратами указывает на необходимость учета пола и возраста пациентов, т. к. исследованные нейролептики наибольшие изменения биохимических показателей вызывают у выше указанных групп. Как показали наши иследования и литературные данные (Melkersson К. et al.,

2006), у пожилых пациентов и женщин замедлен общий метаболизм веществ, в связи с чем следует варьировать дозировку лекарственных препаратов, т.е. применять их в меньшем количестве.

На основании изменения биохимических показателей возможно проведение скрининга наиболее безопасных препаратов для пациентов различных возрастных групп и пола. Такие скрининговые методы исследования, выполняемые для определения влияния психотропных веществ, включающие в себя определение уровней трансаминаз и билирубина могут оказаться весьма эффективны при назначении психотропных препаратов пациентам с целью сокращения побочных эффектов.

Из исследованных нами атипичных нейролептиков клозапин вызывает наибольшие изменения биохимических показателей сыворотки крови пациентов больных шизофренией, в частности, заметное повышение уровня глюкозы, которое может привести к развитию сахарного диабета. В целом, по данным проведенного исследования рисперидон вызывает наименьшие изменения биохимического состава сыворотки крови пациентов в сравнении действием, изученных нами кветиапином и клозапином.

Выводы

1. Установлено, что среди больных с депрессивными расстройствами имеются группы с высоким, пониженным и нормальным уровнем кортизола, Как правило пациенты с тяжелыми формами депрессии имеют уровень кортизола ниже, чем пациенты с легкими формами депрессии.

2. Мониторинг уровня кортизола в ходе приема антидепрессантов показывает, что в процессе их применения происходит нормализация показателей

уровня данного гормона у больных, что сопровождается редукцией депрессивной симптоматики.

3. Показано, что уровень лептина находится в прямой связи с увеличением массы тела при приеме психотропных препаратов (нейролептиков), причем у женщин этот показатель был выше, чем у мужчин.

4. Выявлено, что в результате приема клозапина и оланзапина происходит более заметное повышение уровня лептина и прибавка массы тела.

5. В результате исследования установлено, что атипичные нейролептики увеличивают активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, повышают уровень билирубина, альбумина (клозапин также повышает содержание глюкозы и холестерина) в сыворотке крови пациентов, в то время как остальные биохимические показатели крови остаются в пределах нормы.

6. Показано, что наибольшие биохимические изменения в сыворотке крови пациентов вызывает применение клозапина, менее активен в этом отношении кветиапин, наименьшие изменения вызывает рисперидон.

Практические рекомендации

На основании экспериментальных данных считаем, что целесообразно рекомендовать у пациентов с депрессиями исследовать уровень кортизола с целью оценки эффективности воздействия антидепрессантов.

Полученные результаты исследования подтверждают необходимость определения уровня лептина у пациентов с повышенной массой тела, принимающих нейролептики, с целью определения препаратов, которые вызывают наименьший указанный побочный эффект.

На основании полученных данных можно рекомендовать проведение биохимических исследований у пациентов в процессе терапии психотропными препаратами с целью выявления патологических изменений со стороны функций печени. Такие скрининговые методы исследования могут оказаться весьма эффективны при назначении психотропных препаратов пациентам с целью снижения побочных эффектов.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ:

1. Фролова О.Г., Кочетков Я.А., Жмурнна М.В., Горобец JLH. Изменение уровня секреции лептина при применении атипичных нейролептиков. // Клиническая лабораторная диагностика, М.:Медицина, 2005, №9, С. 72-73 (0,1 п.л., доля авторского участия не разделена).

2. Рубцова О.Г., Кутузова Н.М., Бельтикова К.В. Особенности изменения уровня кортизола при депрессивных расстройствах. // Естественные и технические науки. М,:Спутник, 2008, №4 (36), С. 54-58 (0,3 пл., доля авторского участия не разделена).

Статьи в сборниках научных трудов:

3. Рубцова О.Г., Горобец Л.Н., Кутузова Н.М. Влияние атипичных нейролептиков на уровень секреции лептина. // В сб. «Научные труды Московского Педагогического Государственного Университета». Серия: Естественные науки. М.: МГПИ им. Ленина, 2006, С. 416-419 (0,2 п.л., доля авторского участия не разделена).

4. Рубцова О.Г., Горобец Л.Н., Кутузова Н.М., Жмурина М.В. Изменение уровня секреции лептина при терапии рисперидоном. // В сб. материалов Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психических больных» (Москва, 11-13 октября 2006 г.). М., 2006, С. 412-413 (0,3 п.л., доля авторского участия не разделена).

5. Рубцова О.Г. Особенности изменения уровня лептина и динамики прибавки веса при применении атипичных нейролептиков. // Научное обозрение. М. :Наука, 2008, №4, С. 32-34 (0,32 п.л.).

Подп. к печ. 16.02.2009 Объем 1 пл. Заказ №. 24 Тир 100 экз. Типография МПГУ

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Рубцова, Ольга Геннадьевна

Список принятых сокращений.

Содержание.

Актуальность проблемы. ^

Цель и задачи исследования.

Научная новизна и теоретическая ценность работы.

Практическая значимость работы. *

Положения, выносимые на защиту.

Апробация диссертационной работы. *

Публикации. ^ ^

Структура и объем диссертации. *

Глава 1 Литературный обзор.

Психотропные препараты, их классификация

1.1 и влияние на физиологические и 16 биохимические процессы.

Влияние психотропных препаратов на

1.1.1 некоторые эндокринные процессы в 20 организме человека.

Строение, механизм действия и влияние

1.1.2 некоторых психотропных препаратов на 22 физиолого-биохимические процессы.

Глюкокортикоиды: биосинтез, метаболизм,

1.2 25 регуляция секреции и механизм действия.

Основные пути биосинтеза и пути 1.2.1 26 метаболизма глюкокортикоидов.

1.2.2 Регуляция секреции глюкокортикоидов.

Влияние глюкокортикоидов на метаболизм

1.2.3 31 веществ в организме человека.

Гормон жировой ткани — лептин: строение. 1. функции и механизм действия.

1.3.1 Строение и функции лептина.

1.3.2 Структура ob гена.

1.3.3 Рецепторы лептина.

Регуляция уровня лептина в крови и

1.3.4 44 транспорт в ЦНС.

Влияние лептина на физиолого

1.3.5 46 биохимические процессы в организме.

Влияние приема психотропных препаратов на

1.3.6 уровень лептина в сыворотке крови 49 пациентов.

Глава 2 Объекты и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика пациентов.

2.2 Методы исследования. 53 Твердофазный иммуноферментный метод

2.2.1 определения концентрации кортизола и 53 лептина.

Определение концентрации общего

2.2.2 61 холестерина.

2.2.3 Определение содержания глюкозы.

Определение активности

2.2.4 65 аланинаминотрансферазы.

Определение активности

2.2.5 66 аспартатаминотрансферазы.

2.2.6 Определение уровня альбумина.

2.2.7 Определение уровня креатинина.

2.2.8 Определение содержания мочевины.

Определение содержания билирубина (общего

2.2.9 70 и прямого).

2.3 Методы статистической обработки.

Влияние антидепрессантов на уровень

Глава кортизола в сыворотке крови человека.

Сравнительное исследование уровня

3.1 кортизола до начала приема антидепрессантов 74 пациентами.

Влияние антидепрессантов на уровень

3.2 кортизола у групп пациентов с разным 75 начальным его показателем.

Влияние нейролептиков на уровень

Глава 4 лептнна и динамику массы тела у 81 пациентов.

Влияние уровня лептина на динамику массы

4.1 тела в процессе терапии атипичными 82 нейролептиками у женщин.

Влияние уровня лептина на динамику массы

4.2 тела в процессе терапии атипичными 84 нейролептиками у мужчин.

Изменение уровня лептина и массы тела в

4.3 процессе приема атипичных нейролептиков 88 (оланзапина, клозапина и кветиапина). Изменения биохимических показателей

Глава 5 сыворотки крови пациентов при 90 применении атипичных нейролептиков. Влияние производного дибензодиазепина

5.1 (кветиапина) на биохимические показатели 93 сыворотки крови пациентов.

Влияние производного дибензодиазепина

5.2 (клозапина) на биохимические показатели 99 сыворотки крови пациентов.

Влияние производного бензизоксазола

5.3 (рисперидона) на биохимические показатели 106 сыворотки крови пациентов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека"

Актуальность проблемы

Актуальность изучения влияния психоактивных препаратов на уровень стероидных и пептидных гормонов, биогенных аминов, а также биохимических показателей сыворотки крови человека определяется, прежде всего, их широким применением в психиатрической, неврологической и общесоматической практике и явно недостаточными сведениями о путях их метаболизма, критериях безопасности и побочными эффектами, проявляющимися в процессе психофармакотерапии (Wolkowitz et al., 2001; Green et al., 2000). Патологические состояния центральной нервной системы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму возникновения и развития (Ашмарин, 1996).

Значительными достижениями последних лет молекулярной биологии, нейрохимии и нейроиммунологии является исследование основных биохимических механизмов ряда нервных и психических заболеваний, в основе которых лежит понижение или повышение катехоламинергической, серотонинергической, пептидергической трансмиссии и др. (Мазо, 2005). Наиболее частой причиной назначения антипсихотических препаратов являются такие заболевания как шизофрения, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Альцгеймера и др. (Лин, 2003). Важными элементами нейрохимических механизмов шизофрении являются: усиление синтеза дофамина, извращение систем удаления и окислительного расщепления монаминов, изменение пептидергической трансмиссии (Ашмарин, 1996). В основе депрессивных состояний, напротив, лежит понижение кагехоламинергической (в первую очередь норадренергической) трансмиссии. Определенную роль играет и извращение серотонинергической системы. Факторы, подавляющие обратный захват и распад катехоламинов, препятствуют проявлению депрессий. Антидепрессанты, регулируя концентрацию одного или нескольких биогенных аминов, корректируют механизмы работы мозга, которые были нарушены в результате депрессии.

Применение психотропных соединений при лечении различных заболеваний прямо или опосредованно приводит к изменению титра гормонов в организме пациентов и основных видов обмена веществ (белкового, углеводного, липидного, минерального и др.) и, как следствие этого, к сдвигу в деятельности ключевых энзиматических систем, особенно в печени (Чазова, 2004). Так, отмечено изменение уровня кортизола и лептина при различных депрессивных расстройствах и шизофрении (Бельтикова, 2004; Горобец, 2004; Жмурина, 2004).

В настоящее время особое внимание уделяют новому поколению нейролептиков и антидепрессантов селективного действия, обладающих высокой степенью переносимости и отсутствием и/или редко проявляющихся побочных эффектов (Брызгалина, 2002; Hagg et al., 1998; Green et al., 2000). При антипсихотической терапии одним из побочных эффектов является увеличение массы тела у пациентов, которое имеет мультифакторную природу и связано с уменьшением скорости метаболизма препаратов, их структурой и временем приема, пола пациентов, увеличением потребления калорий, уменьшением физической активности и т.д. (Robinson et ai., 1996; Allison et al., 1999). Ряд исследователей указывают на взаимосвязь прибавки веса, в частности, у больных шизофренией, в первую очередь, с гормональными нарушениями, в том числе и с уровнем лептина. Установлено, что в печени лептин обладает способностью тормозить глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы - фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза. В мышечной ткани он может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина, входящего в состав инсулинового рецептора. В жировой ткани этот гормон подавляет стимулированный инсулином транспорт глюкозы. При ожирении выявляется повышение секреции лептина, одновременно с этим снижается чувствительность к нему гипоталамических центров (Чазова, 2004).

Цель и задачи исследования

Основная цель исследования состояла в изучении влияния некоторых психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови человека. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

3. Исследовать изменение уровня секреции лептина в процессе терапии атипичными нейролептиками;

4. Изучить динамику массы тела у больных в процессе терапии нейролептиками и установить корреляцию между уровнем лептина и массой тела пациентов. и

Научная новизна и теоретическая ценность работы

Научная новизна и теоретическая значимость исследования непосредственно связаны с основной целью и реализацией поставленных научных задач.

Впервые проведено комплексное исследование гормональных, биохимических и антропометрических показателей на фоне приема антидепрессантов и нейролептиков. Получены новые данные о специфике влияния психотропных препаратов нового поколения на уровень кортизола, лептина и основных биохимических показателей сыворотки крови пациентов в зависимости от фоновых значений гормонов, полового диморфизма и применяемых психотропных препаратов.

Проведен сравнительный анализ действия различных атипичных антипсихотиков на титр лептина и получены новые данные об изменении его уровня в ходе терапии.

Практическая значимость работы

Проведено детальное исследование воздействия психотропных веществ на биохимические показатели сыворотки крови пациентов и обосновано применение в практической медицине наиболее безопасных с биохимической точки зрения препаратов.

Положения, выносимые на защиту

3. Применение психотропных препаратов при лечении шизофрении вызывает широкий спектр биохимических изменений в сыворотке крови пациентов, на основании которых можно провести скрининг наиболее безопасных препаратов.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертации в виде докладов и тезисов были представлены на заседаниях семинара «Современные проблемы биохимии и молекулярной биологии» кафедры органической и биологической химии МПГУ (Москва, 2004-2007), научных сессиях и студенческих конференциях биолого-химического факультета МПГУ (Москва) и на III Съезде научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Москва, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, две из которых в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), освещающего принципы классификации психотропных веществ, современные данные о структуре и функциях гормонов кортизола и лептина, а так же о метаболических нарушениях при ожирении; описания объектов и методов исследования (Глава 2); изложения и обсуждения полученных экспериментальных данных (Главы 3-5); заключения; выводов; списка литературы; списка

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Рубцова, Ольга Геннадьевна

Выводы

1. Установлено, что среди больных с депрессивными расстройствами имеются группы с высоким, пониженным и нормальным уровнем кортизола как правило, пациенты с тяжелыми формами депрессии имеют уровень кортизола ниже, чем пациенты с легкими формами депрессии.

2. Мониторинг уровня кортизола в ходе приема психотропных препаратов (антидепрессантов) показывает, что в процессе их приема происходит нормализация показателей уровня данного гормона у отдельных группп пациентов.

3. Показано, что уровень лептина находится в прямой связи с увеличением массы тела при приеме психотропных препаратов (нейролептиков) причем у женщин до назначения и в процессе терапии нейролептиками он был выше, чем у мужчин.

6. Сравнительный анализ воздействия трех атипичных нейролептиков показал, что наибольшие биохимические изменения в сыворотке крови пациентов вызывает применение клозапина в сравнении с рисперидоном, который может быть рекомендован при лечении шизофрении.

Практические рекомендации

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Рубцова, Ольга Геннадьевна, Москва

1. Авруцкий Г. Я. Современные психотропные средства и их применение в лечении шизофрении. М.:Медицина. 1984. С.48-52.

2. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М.:Медицина. 1984. 470с.

3. Авруцкий Г.Я., Неуздова А.А. Лечение психических больных. М.Медицина. 1988. 528с.

4. Александров А.А., Дедов И.И., Кухаленко С.С. Ожирение: кардинальные проблемы//Эндокринология. 2006. Т. 14. №13. С.76-77.

5. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.Медицина. 1983. С.21-45.

6. Аметов А. С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения//Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. №27. С.22-26.

7. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Влияние лептина на регуляцию массы тела//Клиническая эндокринология. 2005. №15. С.45-47.

8. Анциферов М.Б., Дорофеев Л.Г. Опыт применения препарата Меридиа в практике лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением//Русский медицинский журнал. 2002. Т.10. №2. С.82-84.

9. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.'.Медицина. 1996. 470с.

10. Балаболкин М.И. Диабетология. М.:Медицина. 2000. С.237-301.

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременицкая В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. М.:Медицина. 2002. С.558-584.

12. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.:Медицина. 1991. С.304-3 15.

13. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.:Медицина. 1997. Т.2. 530с.

14. Бельтикова К.В., Кочетков Я.А. Особенности клинико-гормональных взаимодействий при депрессивных расстройствах// Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. М.Медицина. 2004. С.77-91.

15. Бернштейн JI.M. Эндокринная функция жировой ткани, или как Вас теперь называть, мистер Ж.?//Природа. 2005. №3. С.72-76.

16. Брызгалина С.М., Маклакова Т.П., Ваулина М.Н. Опыт применения ксеникала при абдоминальном ожирении/Шроблемы эндокринологии. 2002. Т.48. №6. С.28-30.

17. Бубнова М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции//Медицинский консилиум. 2005. Т.7 №5. С.68-73.

18. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению//Русский медицинский журнал. 2001. Т.9. №2. С.11-17.

19. Бутрова С.А., Плохая А.А. Лечение ожирения: современные аспектыУ/Метаболический синдром. 2001. Т.9. №24. С.1140-1146.

20. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Современная терапия ожирения//Избранные лекции для семейных врачей. 2005. Т. 13. №2. С.96-102.

21. Бутрова С.А. Сибутрамин (Меридиа) в лечении ожирения: опыт применения в России//Клиническая фармакология и терапия. 2001. Т.10. №2. С.55-58.

22. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург:Уральский рабочий. 1994. 384с.

23. Вартанян М.Е. Биохимические гипотезы психозов. М.Медицина. 1983. С.37-45.

24. Велинг М.Д. Нарушения метаболизма липидов//Избранные материалы симпозиума «Всесторонняя адренергическая блокада при сердечно-сосудистых заболеваниях». 2005. С.45-54.

25. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.:Медпрактика. 2002. С.128-132.

26. Гланц С.К. Медико-биологическая статистика. М.:Практика. 1998. 459с.

27. Гомазков О.А. Мозг и нейропептиды. М.:Икар. 1997. С.26-27.

28. Гмошинская А.А., Казека Г.Р., Бабина Т.Д. Связь уровня лептина крови и ряда других клинических и гормональных показателей с особенностями пищевого поведения у мужчин//Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2003. С.40-44.

29. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии//Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. М.Медицина. 2004. С.22-46.

30. Горобец JI.H., Литвинов А.В. Исторические аспекты и современный этап развития психонейроэндокринологии// Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. М.Медицина. 2004. С.6-22.

31. Добрачева А.Д., Гончаров Н.П. Гиперпролактонемия, индуцированная нейролептиками//Психиатрия и психофармакотерапия. 2007. Т.9. 33. С.42-44.

32. Дедов И.В., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления//Врач. 2006. №11. С.3-7.

33. Довженко Т.В., Тарасова К.В., Нестерова Е.А., Васюк Ю.А., Краснов В.Н. Антидепрессанты коаксил и золофт в комплексном лечении больных артериальной гипертензией с расстройствами аффективного спектра//Российский медицинский журнал. 2004. №1. С.17-19.

34. Ефимов А.С. Актуальные проблемы клинической диабетологии//Медичний Всессшт. 2001. №1. С.65-67.

35. Жмурина М.В., Горобец Л.Н. Влияние уровня лептина на динамику прибавки веса в процессе терапии атипичными антипсихотиками//Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. М.:Медицина. 2004. С.91-102.

36. Задлонченко B.C., Адпшева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н. Метаболический синдром: лечение ожирения и нарушений углеводного обмена//Эндокринология. 2005. Т.З. №5. С.22-31.

37. Залесский В.Н., Великая Н.В. Апоптоз адипоцитов и механизмы лептин-зависимой регуляции ожирения и избыточной массы тела (состояние, проблемы и перспективы)//Совр. Проблемы токсикологии. 2002. №4. С.27-32.

38. Зилва Дж.Ф., Пеннэлл П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. М.:Медицина. 1988. 658с.

39. Иммуноферментный анализ под ред. Нго Т.Тю. Ленхоффа Г. М.:Мир. 1988. С.71-86.

40. Каплан Г.И., Седок Б.Д. Клиническая психиатрия. М.'Медицина. 1997. 672с.

41. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Значение и место Авандии в комплексной терапии больных сахарным диабетом//РМЖ Эндокринология. 2006. Т.14. №15. С.10-15.

42. Клерк Ж. Масса тела и ее увеличение: независимые факторы риска развития сахарного диабета у женщин//Русский медицинский журнал. 1996. Т.З. №4. С.28-29.

43. Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось: новые стратегии изучения// Современные проблемы психиатрической эндокринологии: Сборник научных трудов. М.'Медицина. 2004. С.160-175.

44. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.'.Высш.школа. 1990. 352с.

45. Лин Е.Дж., Пайонк Ф.Дж. Пациенты, получающие атипичные антипсихотики: еще одна группа повышенного риска развития сахарного диабета 2 типа.//Российский медицинский журнал. 2003. Т.11. №10. С.56-61.

46. Краснов В.Н. Клинико-патогенетические закономерности динамики циркулярных депрессий//Дисс.докт. Мед. Наук. М. 1987. 406с.

47. Кон P.M., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ. М.'.Медицина. 1986. 640с.

48. Мазо Г.Э., Разоренова Т. С. Динамика состояния больных шизофренией в процессе терапии сероквелем//Российский психиатрический журнал. 2005. №1. С.14-16.

49. Маликовский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1993. 736с.

50. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.:Вузовская книга. 2000. С.5-73.

51. Мамалыга Л.М., Мамалыга М.Л. Роль биогенных аминов в проявлении структурно-метаболических сдвигов в ЦНС пристремме, адаптации и функциональных нарушениях. М.:Прометей. 2004. 361с.

52. Мелькерсон К., Даль M.JI. Метаболические нарушения на фоне терапии атипичными антипсихотиками (реферат)//Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. Т.11. №2. с.324-328.

53. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога// Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. №2. с.61-74.

54. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Актуальные вопросы фармакотерапии депрессий// В сб. "Новые достижения в терапии психических заболеваний" под ред. профессора С.Н. Мосолова. М.'.ЗАО "Издательство БИНОМ". 2002. 624 с.

55. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.:Восток. 1996. 288с.

56. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии//Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10 №12-13. С.35-42.

57. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. С.-П. 1995. 288с.

58. Мосолов С.Н. Биологические основы современной антипсихотической терапии//Российский психиатрический журнал. 1998. №6. С.7-12.

59. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи//В сб. "Новые достижения в терапии психических заболеваний". М.:Медицина. 2002. С.47-82.

60. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии//Социальна я и клиническая психиатрия. 2003. Т.13. В.2. С.162-171.

61. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. М.:Медицина. 1985. 314с.

62. Назаренко В. Резистентность к инсулину: синдром или тенденция?//Русский медицинский журнал. 1996. Т.З. №5. С.30-37.

63. Насонов E.JI. Фактор некроза опухоли новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. М.:М-Сити. 1997. 345с.

64. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация: Проблемы коморбидности. Под. ред. Смулевича А. Б. М.:Медицина. 1997. С.3-58.

65. Нуллер Ю.Л. Некоторые патогенетические механизмы и классификация маниакально-депрессивного психоза//Неврология и психиатрия. 1976. №5. С.717-723.

66. Нуллер Ю.Л., Остроумова М.Н. Нарушение гомеостатической регуляции функции надпочечников у больных эндогенной депрессией//Невропатология и психиатрия. 1988. Т.78. В.З. С.381-388.

67. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. Дедова И.И., Мельническо Г.А. М.:Медицинское информационное агениство. 2004. С.160-270.

68. Орлов В.И., Самогонова К.Ю., Кузьмин А.В., Зинкина Е.В., Каушанская JI.B. Лептин, свободный и общий тестостерон у больных с СПКЯ//Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2004. Т.1. В.1. С.13-15.

69. Орлов А.И. Эконометрика. М.Экзамен. 2002. С.17-22.

70. Панков Ю. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции//Биохимия. 1999.Т.64. В.6. С.725-734.

71. Панков Ю.А. Белок ob продукт экспрессии гена ожирения и некоторые аспекты развития современной эндокринологии (обзор)//Биохимия. 1999. Т.61. В.6. С.984-992

72. Панков Ю.А Белковые гормоны, рецепторы и другие белки в механизмах гормональной регуляции//Российский журнал. 2000. Т.50.1. B.2. С.23-25.

73. Панков Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы//Материалы III Всероссийской Научно-практической I конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии». 2003.1. C.46-57.

74. Петрухина А. Лептин голос жировой ткани//Косметика и медицина. 2003. С.46-52.

75. Плохая А.А., Воронцов А.В., Новолодская Ю.В., Бутрова С.А., Дедов И.И. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении//Проблемы эндокринологии. 2003. №4. С.34-36.

76. Проскурина И.К. Биохимия: Учебное пособие для студ. Высш.учеб.заведений. ВЛАДОС-ПРЕСС. 2003. С.66-126.

77. Раевский К.С. Современные нейролептики. М.Медицина. 2002. С.12-34.

78. Райский В.А., Психофармакологические средства в медицинской практике. М.-.Медицина. 1982. С.15-19.

79. Руководство по клинической эндокринологии под ред. проф. Старковой Н.Т. изд.2-е .С-П.-.Питер Пресс. 1996. С.47-57.

80. Светляков А.В., Яманова М.В., Филлипов О.С., Малахова Н.А. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения//Проблемы репродукции. 2001. №6. С.33-35.

81. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М: ГЭОТАР-МЕД. 2001. 256с.

82. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. Руководство для врачей М.".Медицина. 1997. С.21-31.

83. Смулевич А.Б. Лекарственные препараты (психотропные средства и корректоры)//Справочник по психиатрии под ред. Снежевского А.В. М.:Медицина. 1985. С.328-384.

84. Соколов Е.И., Перова Н.В Гормональная дисрегуляция жирового обмена в патогенезе ишемической болезни сердца// Клиническая медицина. 2004. №1. С.23-27.

85. Справочник Видаль «Лекарственные препараты России». 1995. М.:Астра Фарм Сервис. 1166с.

86. Старостина Е. Ожирение как психосоматическое заболевание//Врач. 2006. №9. С.8-12.

87. Улезко А.В., Платонова Ю.В. Психотропные средства в психиатрической практике. М.'.Феликс. 2007. С.32-44.

88. Ширшев С.В., Орлова Е.Г. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности мононуклеарных фагоцитов (обзор)//Биохимия. 2005. Т.70. №8. С. 1021-1029.

89. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома/УРусский медицинский журнал. 2002. Т.10. №27. С.17-19.

90. Шурыгин Д.Я., Вязицкий П.О., Сидоров К.А. Ожирение. 1975. Ленинград:Медицина. С.19-27.

91. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. М.МАИК "Наука/Интерпериодика". 2002. С.72-20.

92. Эндокринология и метаболизм (в 2-х томах под ред. Фелига Ф.). М.Медицина. 1985. Т.2. 416с.

93. Ястребов Д.В. Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими препаратами: рекомендации по диагностике и подбору тераий (обзор литературы)//Неврология. Психиатрия. 2005. Т.З. №22. С.1508-1511.

94. Allison D.B., Mentor J.M., Нео М. Antipsychotic-induced weight gain a comprehensive research synthesis// Psychiatry. 1999. V.156. №11. P.215-220.

95. Anand P., Popli A.P., konicki P.E. Clozapine and associated diabets mellitus//Clin. Psychiatry. 1997. V.58. P.3-7.

96. Anderson R.A., Byrum R.S., Coates P.M., Sando G.N. Mutations at the lysosomal acig cholesteryl ester hydrolase gene locus in Wolman diase//Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V.91. P.2728-2723.

97. Attele A.S., Shi Z.G. Leptin, gut and food intake//Biocem/ Pharmacol. 2002. №9. P.1579-1583.

98. Bado A.^ Levasseur S., Attoub S., Kermorgant S., Laigneau J.P., Bortoluzzi M.1S. The stomach is a source of leptin//Nature. 1998. V.394(6695). P.790-793.

99. Banks W.A., Kastin A.J., Huang W., Jaspan J.B., Maness L.M. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin//Peptides.l996. №17. P.305-311.

100. Berstein L.M. Macrosomy, obesity, and cancer. 1997. P.27-56.

101. Bram L. Bougneres pierre La leptine: Une hormone essentielle du metabolisme energetigue Med. Ther. 1999. V.5. №3. P. 226-229.

102. Bromel.T., Blum W.F., Ziegler A. Closapine and assoincrease diabets mellitus//Mol. Psychiatry. 1998. V.153. P.817-819.

103. Bullo Bonet M. Leptin in the regulation of the energy balance//Clin Endocrinol metab. 2002. V.12. №.2. P.65-72.

104. Caprio M., Fabbrini E., Andrea M. Isidori Leptin in repropduction//Trends in Endocrinology&Metabolism. 2001. V.55 №2. P.1005-1010.

105. Chandron M, Phillips S.F., Ciaraidi Т., Herry R.R Diabets Care. Reproduction leptin//Obesity. 2003. V. 26. P.2442-2450.

106. Considine Robert V. Regulation of leptin production//Endocr. And Metab. Disorders. 2001. V.2. №4. P.357-363.

107. Dagli A.J. Severe hyperglycaemia following ingestion of chlorpromazine//J. Assoc. Physicians India. 1984. Y.32. P.762-763.

108. Davydov A.I., Strizhakova M.A., Orlov O.N. Leptin's role in the regulation of reproductive function in women//Clin. Endocrinol. 2004. P.84-89.

109. Dawn A.I., Roper T.A., Riley J.A. Diabetic ketoacidosis and clozapine//Psychiatry. 1997. V.10. P.493-495.

110. Dickie M.M., Lane P.W. Leptins regulation//Mouse News Lett. 1987. V.17. P.52.

111. Elmguist J.K., Ahima R.S., Maratos Fier E. Leptin activates neurons in ventrobasal hypotaJamus and brainstem//Endocrinol. 1997. V.132. №2. P.839-842.

112. FDA Approves the First Drug to Treat Irritability associated with Autism, Risperdal. Press release. 2006. October 2. P.37.

113. Fliers E., Kreier F.s Voshol P.J. White adipose tissue getting nervous//NeuroendocrinoI. 2003. V.15. №11. P.234 240.

114. Fraun K.N., Kare F., Fielding B.A., Macdonald I.A., Coppack S.W. Integrative physiology human adipose tissue//Obesity. 2003. Y.27. №8 P.875-888.

115. Jin L. Leptin and leptin receptor expression in rat and mouse pituitary cells//Endocrinol. 2000. V.141. P.88-92.

116. Gale Susan M., Castrakane V. Daniel, Mantzoros Christos S. Energy Homeostasis, Obesity and Eating Disorders: Recent Advances in Endocrinology//Nutr. 2004. V.134. P.295-298.

117. Green J.K., Goisman R.M. Weight Gain From Novel Antipsyhotic Drugs: Need frr Action//General Hospital Psychiatry. 2000. V.22. P.224-235.

118. Gullicken P.S., Della-Fera M.A., Baile C.A. Leptin induced adipose apoptosis implications for body weight regulation Apoptosis 2003. V.8. №4. P.327-335.

119. Hagg S., Joelsson L., Mjordal T. Prevalence of Diabetes and Impaired Glucose Toleranse in Patients Treated with Clozapine Composed with Patients Treated with Conventional Depot Neuroleptic Medications//Clin.Psychiatry. 1998. V.56. №6. June. P.294-299

120. Hayes F.J. Differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin//Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V.83. P.1835.

121. Halkes C.J., Cabezas M., Castro, van Wijk J.P., Erkelens D.W. Gender differences in diurnal triglyceridemia in lean and overweight subjects//Obesity. 2001. V.25. №12. P.1767-1774.

122. Havel P.J., Kasom-Karakas S„ Dubuc G.R., Mueller W., Phinney S.D. Gender Differences in plasma leptin concentrations//Nat. Med. 1996. V.2. P.949-250.

123. Huang K.C., Lin R.C., Kormas N. Plasma leptin is associated with insulin resistance independent of age, body mass index, fat mass, lipids, and pubertal development in nondiabets//Obess. Relat. Metab. Disord. 2004. V.5. P.1442-1457.

124. Kiess W., Schubring C., Prohaska F. Leptin in amniotic fluid at term and at midgestation. Leptin the voice of the adipose tissue//J&J Edition, Barth Verlag, Heidelberg. 1997. Y.12. P.182-190.

125. Kershaw E., Flier J.S. Obesity.//Clin. Endocrinol. Metabol. 2004. V.89. P.2548-2556.

126. Kimball John W. Leptin, In: Kimball's Biology Pages, Online biology textbook.

127. Kieffer T.J. Heller R.S., Leech C.A., Holz G.G., Habener J.F. Leptin inhibits insulin secretion by activating beta cell ion channels//Diabetes 1997. V.46. P. 1087-1093.

128. Kolaczynski J.W., Ohannesian J., Considine R.V., Marco C.C., Caro J.F. Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans//Clin. Endo. Metab. 1996. V.81. P.4161-4164.

129. Kolaczynski J.W., Considine R.V., Ohannesian J., Marco C., Opentanova I., Nyce M.R. Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans: a link with ketogenesis but not ketones themselves//Diabetes. 1996. V.45. P.1511-1515.

130. Кого С.E., Fedder D.O., L'ltalien G.J. Shizophrenia and Disoders with Psychotic Features Diabetes//British medical Journal. 2002. August. №3. P.325-243.

131. Langendorn Janneke G., Meinders A. Edo, Burggraaf Jacobus, Adam F. Influence of obesity and bodi fat distribution on grouth hormone kinetics in humsns//Physiol. 1999. V.277. №5. g.l. P.E824-E829.

132. Lord G.M., Matarese G., Howard J.K., Baker R.J., Bloom S.R., Lechler R.I. Leptin modulates the T-cell immune response and reverse starvation induced immunosuppression//Nature. 1998. V.394. P.897-901.

133. Loyd R.V., Jin L., Tsumanuma I. Leptin and leptin receptors in anterior pituitary function//Pituiary. 2001. V.l. P.33-47.

134. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence//Ann Intern. Med. 1999. V.130 P.671— 680.

135. Mantzoros C. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine regulation of food intake//Moleculer Psichiatry. 1999. №4. P. 8-12.

136. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence//Ann Intern. Med. 1999. V.130. P. 671680.

137. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N., Hosoda K., Matsumoto Т., Mise H. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel plecenta-derived hormone in humans//Nature Med. 1997. №3. P. 10291033.

138. Mantzoros C.S. Predictive value of serum and follicular fluid leptin concentrastions during assisted reproductive cycles in normal women and in woumen the polycystic ovarian syndrome//Hum Reprod. 2000. №15. P.539-544.

139. Margeticn S., Gazzola C., Pegg G.G., Hill R.A. Leptin: a reviev of ins peripheral actions and interactions//Obes Relat Metab Disord. 2002. V.26. №11. C.1407-1433.

140. Plotsky P.M., Owens M.J., Nemer off C.B. Psychoneuroendocrinology of depression. Hipothalamic-pituitary-adrenal axis//Psychiatry Clin. 2002. V.2. P.293-307.

141. Ravussin E., Pratley R.E., Maffei M., Wang H., Friedman J.M., Bennett P.H., Bogardus C. Relatively low plasma leptin concentrations precede weight gain in Pima Indians//Nature Med. 1997. V.3. №2. P.238-240.

142. Robinson C., Robinson K., Castaner J. Quetiapine fumararate//Drugs of the Future. 1996. V.21. P.483-489.151 .Salbach В., Nawroth P.P., Kubler W. Eur Obesity.Leptin//Med. Res. 2000. Feb. 28. V.5. №2. P.63-66.

143. Shuldier A., Yang R., Gorg D-W Leptin//Med. 2001. V.345 P.1345.

144. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease//Oxford: Oxford university press. 1993. №2. P.23-39.

145. Steppan C., Bailey S., Bhat S. Obesity//Nature. 2002. P.409 417.

146. Stoving R.K., Vinten J., Handaard J. Duirnal variation of the serum leptin concentration in patiens with anorexia nervosa//J.Clin Endocrinol. 1998. V.48. №6. P.761-800.

147. Strosberg A.D., Issad T. The involvement of leptin in humans revealed by mutations in leptin and leptin receptor genes//Trends Pharmacol. 1999. Y.20. №6. P.227-230.

148. Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X., Deng N., Culpepper J., Devos R. Identifikation and expression cloning of a leptin receptor, OB-R//Cell. 1995. V.83. P.1263-1271.

149. The chandging lifestyle in the world. Bodi weight and what else? Pap. Symposium on Data, Results, and Conseguences of Major Trials with Focus on Type 2 Diabets. Barcelona. 7-8 Sept. 1998. P.203-221.

150. Wasim A. Hague, Echiro Shimomura, Yuji Matsuzawa, Abhimanyu Garg. Serum Adiponectin and Leptin Levels in Patientswith Lipodystrophies//Clin. Endocrinol. Metab. 2002. V.87. №5. P.2395-2398.

151. Zhang. F., Basinski M.B., Beals J.M., Briggs S.L., Churgay L.M., Clawson D.K. Crystal structure of the obese protein leptin-E100//Nature. 1997. V.387(6629). P.206-209.

152. Yu W. H., Tsai K.B., Chung Y.F., Chan T.F. Role of leptin in hypotalamic-pituitary function//Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1997. V.373. P.425-432.

153. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M. Leptins role in hipotalamic-pituitary axis//Nature. 1994. V. 352. P.425-432.

154. Список работ, опубликованных по теме диссертации

155. Статьи в рекомендованных ВАК изданиях

156. Кочетков Я.А., Фролова О.Г., Жмурина М.В., Горобец Л.Н. Изменение уровня секреции лептина при применении атипичных нейролептиков. // Клиническая лабораторная диагностика, М.:Медицина, 2005, №9, с. 72-73.

157. Рубцова О.Г., Кутузова Н.М., Бельтикова К.В. Особенности изменения уровня кортизола при депрессивных расстройствах. // Естественные и технические науки. М.Спутник, 2008, №4 (36), с. 54-58.

158. Статьи в сборниках научных трудов

159. Рубцова О.Г., Горобец JI.H., Кутузова Н.М. Влияние атипичных нейролептиков на уровень секреции лептина. // В сб. «Научные труды Московского Педагогического Государственного Университета». Серия: Естественные науки. М.: МГПИ им. Ленина, 2006, с. 416-419.

160. Рубцова О.Г. Особенности изменения уровня лептина и динамики прибавки веса при применении атипичных нейролептиков. // Научное обозрение. М.Наука, 2008, №4, с. 32

Информация о работе

Рубцова, Ольга Геннадьевна
кандидата биологических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.04

Диссертация

Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Влияние психотропных препаратов на уровень кортизола, лептина и некоторых биохимических показателей сыворотки крови человека - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы