Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию

Курицын, Сергей Николаевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию"

На правах рукописи

Курицын Сергей Николаевич

УЧАСТИЕ ЭНДОТЕЛИНА-1 В ПРОТЕКТИВНОМ ЭФФЕКТЕ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ НА СТРЕССОБУСЛОВЛЕННУЮ ВАЗОКОНСТРИКЦИЮ

03 00 13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2007

003066836

Работа выполнена на кафедре медицинской биологии с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель доктор биологических наук, профессор

Бебякова Наталья Александровна

Официальные оппоненты доктор биологических наук, профессор

Колмогоров Сергей Валентинович

доктор медицинских наук, профессор Совершаева Светлана Леонидовна

Ведущая организация ГОУ ВПО « Московский государственный

медико-стоматологический университет »

Защита диссертации состоится « 2007 г в ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 21219101 при Поморском государственном университете имени МВ Ломоносова по адресу 163045, г Архангельск, ул Бадигина, дЗ

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета имени М В Ломоносова

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент ^ Н В Афанасенкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В конце XX века сформировалось направление фундаментальных исследований, связанное с изучением эндотелийзависимых факторов регуляции тонуса сосудов Было выявлено, что эндотелий участвует в формировании системных гемодинамических реакций, регулирует местный сосудистый тонус, являясь конечным звеном его нейрогенной и гуморальной регуляции (Постнов Ю В, Бойцов С А., 2006, Wei С.М, 1987, Lerman А, Rodeheffer R J, 1994) Функциональная перестройка эндотелия при воздействии стрессорных факторов заключается в изменении сбалансированной секреции веществ, регулирующих тонус сосудов (Соболева ГН., 1997, Затейщиков ДА, 2000, Ольбинская Л.И, 2001, Шестакова MB, 2001, Гельцер Б .И, 2004, Шляхто ЕВ, 2004, Ющук ЕН, 2005, Воробьева А В , 2006) В настоящее время в механизмах внутриклеточной регуляции тонуса кровеносных сосудов установлена важная роль эндотелина-1 (Vanhoutte Р М, 1993), который является самым мощным из известных вазоактивных эндотелиальных факторов с констрикторными свойствами (Патарая CA, 2000, Гомазков OA, 2001, Омельянович ДА., 2006, Yanagisawa М, 1988, La М, 1995, Schiffen Е L, 1998)

Ответ на стрессирующий фактор зависит от различных механизмов, которые формируют функционирующие в организме стресс-лимитирующие и стресс-реализующие системы (Меерсон ФЗ, 1989, Пшенникова МГ, 2000) Одной из стресс-лимитирующих систем организма является система опиоидных пептидов В исследованиях, посвященных изучению опиоидергической модуляции сосудистого тонуса, авторами в основном рассматривается влияние опиоидных пептидов на центральные механизмы регуляции этих изменений Вопрос о влиянии опиоидов на периферический сосудистый тонус остается недостаточно исследованным В литературе имеются лишь единичные данные, касающиеся модуляции опиоидами периферического сосудистого тонуса (Хромова А В , 2002, Saunders W S , 1985, Randich А, 1993, Robertson J D, Willingham T, 1993)

Учитывая, что в эндотелии кровеносных сосудов обнаружены различные типы опиатных рецепторов (Stefano G В, 1998), можно предположить, что опиоидные пептиды могут реализовывать стресс-лимитирующие эффекты на сердечно-сосудистую систему через эндотелиальные факторы

В отечественной и зарубежной литературе работ, в которых исследовалось бы участие эндотелиальных вазоактивных систем в опиоидергической модуляции сосудистого тонуса, крайне мало (Командресова Т М, 2006) Вместе с тем, имеются данные о взаимосвязи как опиоидных пептидов, так и эндотелина-1 с биологически активными веществами, такими как катехоламины, ангиотензин и др, в регуляции сосудистого тонуса (Павленко В С , 1984, Пшенникова М Г, 1987, Маслов Л Н, 2005, Fuder Н, 1986, Rosen MR, 1995) Эти факты свидетельствуют о возможном участии эндотелина-1, как эндотелиального фактора, в механизмах опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса Однако

вопрос о роли эндотелина-1 в механизмах опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса не исследован Вместе с тем, для введения опиоидных пептидов в практику профилактики и коррекции стрессорных изменений гемодинамики необходимо знание тонких механизмов опиоидергической модуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса

Цель и задачи исследования. Цель исследования - изучить роль эндотелина-1 в механизмах влияния активации опиатных рецепторов на стрессобусловленные изменения тонуса периферических кровеносных сосудов

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи

1 Выявить участие опиоидергической системы в регуляции периферического сосудистого тонуса и эластичности сосудов различного диаметра в условиях острого стресса

2 Выявить участие эндотелина-1 в изменениях периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса

3. Установить взаимосвязь опиоидергической системы и эндотелина-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса путем блокады и активации ц-, 8- и к- опиатных рецепторов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Модуляция показателей периферического сосудистого тонуса на фоне блокады и активации опиатных рецепторов в условиях острого стресса свидетельствует об участии опиоидергической системы в регуляции тонуса сосудов при стрессе Наибольший протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию, связанный преимущественно с изменением эластичности крупных сосудов на протяжении всего периода эксперимента, наблюдался при активации ц- опиатных рецепторов и при сочетанной активации ц- и 5-опиатных рецепторов При селективной активации 8-опиатных рецепторов был выявлен протективный эффект, начиная с 15-й мин стрессирования, в то время как при активации к-опиатных рецепторов наблюдался кратковременный протективный эффект только на 15-й мин эксперимента Данные протективные эффекты связаны с равнозначным изменением эластичности крупных и мелких кровеносных сосудов

2 Неселективная блокада эндотелиновых рецепторов приводила к протективному эффекту на стрессобусловленную вазоконстрикцию, который связан преимущественно с изменением эластичности крупных кровеносных сосудов. При этом гемодинамические изменения были менее выраженными по сравнению с контролем, что свидетельствует об участии эндотелина-1 в механизмах регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса

стресса сопровождалась снижением уровня продукции эндотелина-1 в плазме крови экспериментальных животных Наибольшее снижение уровня эндотелина-1 на 66,32% было выявлено на фоне селективной активации ц-опиатных рецепторов при помощи DAGO При сочетанной активации ц- и 5-опиатных рецепторов даларгином уровень эндотелина-1 уменьшался на 28,50% Селективная стимуляция 8-опиатных рецепторов при помощи DSLET приводила к незначительному уменьшению уровня эндотелина-1 (на 24,35%) Активация к-опиатных рецепторов при помощи динорфина Аы3 не приводила к достоверным изменениям уровня эндотелина-1, концентрация которого уменьшалась лишь на 18,35% Эти факты свидетельствуют о роли эндотелина-1 в механизме протективного действия активации опиатных рецепторов на стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса через изменение работы эндотелия кровеносных сосудов, направленное на уменьшение синтеза вазоконстрикторных факторов

4 Наиболее тесная связь с эндотелином-1 выявлена у селективного агониста р.-опиатных рецепторов DAGO, т к при совместном действии DAGO и неселективного блокатора эндотелиновых рецепторов PD 145,065 наблюдался незначительный суммарный протективный эффект, в то время как при совместном действии даларгина и PD 145,065 наблюдался ярко выраженный суммарный протективный эффект, что свидетельствует о том, что протективный эффект даларгина связан не только со снижением уровня эндотелина-1, но и с действием других эндотелиальных факторов

Научная новизна исследования. Впервые выявлено участие эндотелина-1 в стрессобусловленном увеличении периферического сосудистого тонуса, связанное с изменением эластичности крупных кровеносных сосудов

Впервые установлено участие эндотелина-1 в протективном эффекте активации ц-, 5- и к-опиатных рецепторов на стрессобусловленную вазоконстрикцию Установлено, что эндогенные опиоиды сдерживают выброс эндотелина-1 в условиях острого стресса Выявлено, что наиболее тесно с эндотелином-1 связан протективный эффект селективной активации ц-опиатных рецепторов DAGO, который обусловлен изменением эластичности крупных сосудов

Результаты данного исследования будут способствовать расширению представлений о клеточных механизмах влияния стресс-лимитирующей системы опиоидных пептидов и стресс-реализующей системы эндотелина-1 на периферический сосудистый тонус

Научно-практическая значимость исследования. Результаты исследования расширят представления об участии эндотелия в механизмах регуляции опиоидными пептидами периферического сосудистого тонуса и внесут определенный вклад в понимание сущности этих механизмов Результаты исследования могут быть использованы в программе обучения студентов медицинских ВУЗов и биологических факультетов университетов в курсе физиологии сердечно-сосудистой системы Полученные данные могут быть использованы для разработки фармакологических препаратов и методов коррекции стрессобусловленных изменений периферического сосудистого

тонуса, связанного с эндотелиальной дисфункцией кровеносных сосудов Наиболее перспективным для разработки пептидных препаратов, регулирующих периферический сосудистый тонус в условиях острого стресса, является селективный агонист ц- опиатных рецепторов DAGO

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании курса физиологии сердечно-сосудистой системы Северного государственного медицинского университета на кафедре нормальной физиологии (акт внедрения от 08 02 2007), Поморского государственного университета имени MB Ломоносова на кафедре биологии и экологии человека (акт внедрения от 20.06.2007), Коми филиала Кировской государственной медицинской академии на кафедре нормальной физиологии (акт внедрения от 15 06 2007)

Диссертационное исследование выполнено в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре медицинской биологии с курсом медицинской генетики при поддержке грантов РФФИ и администрации Архангельской области «Опиоидергическая модуляция стрессобусловленных изменений гемодинамики» № 03-04-96175, «Эндотелиальные механизмы опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции» № 05-04-97530, гранта областного конкурса «Молодые ученые Поморья» «Роль эндотелина-1 в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции» № 03-26

Апробация результатов исследования. Основные результаты исследования представлены и обсуждены на совместном заседании кафедры медицинской биологии с курсом медицинской генетики и проблемной комиссии по физиологии и восстановительной медицине СГМУ (2005, 2006, 2007), IV и V молодежных научных конференциях «Физиология человека и животных- от эксперимента к клинической практике» (г Сыктывкар, 2005, 2006), IX и X Международных школах - конференциях молодых ученых «Биология - наука XXI века» (г Пущино, 2005,2006), I съезде физиологов СНГ (г Сочи, 2005), научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, медицина)» (г Ростов-на-Дону, 2006), II Российско-Китайской Международной научно-практической конференции «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (г Пермь, 2006), 1П Международной научно-практической школе-конференции «Актуальные вопросы инновационной деятельности в биологии и медицине» (г. Москва, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Академическая наука и ее роль в развитии производительных сил в северных регионах России» (г Архангельск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (г Архангельск, 2006), XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (г Казань, 2007), Молодежной научно-практической конференции студентов и молодых ученых Северного государственного медицинского университета с

международным участием (г Архангельск, 2007), XX съезде физиологов России (г Москва, 2007), молодежной научной конференции «Экология -2007» (г. Архангельск, 2007).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, раздела, посвященного материалам и методам исследования, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения и выводов Работа содержит 12 таблиц и 27 рисунков Библиографический указатель содержит 339 наименований, из которых 173 публикация отечественных авторов и 166 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В качестве объекта исследования использовали половозрелых бодрствующих крыс-самцов генетической линии Wistar массой 200-250 г, характеризующихся вазоконстрикторными реакциями на острый стресс (Хромова А В, 2002, Командресова Т М, 2006) Проведено 11 экспериментальных серий (165 экспериментов) Количество животных в каждой экспериментальной серии составляло 15 особей

Все животные, используемые в эксперименте, содержались в стандартных условиях вивария СГМУ. Масса крыс соответствовала весовым показателям возрастных норм. Протокол эксперимента одобрен Комитетом по этике СГМУ (пр № 05/05 от 15 06.05)

В исследовании использовали иммобилизацию животных в камере без жесткой фиксации в течение одного часа (Судаков К В , 1989).

Оценку тонуса периферических сосудов осуществляли при помощи метода тетраполярной реографии (Виноградова Т С, 1986, Ранкин М А, 1997) Тонус сосудов оценивали с использованием реовазограммы хвостовой артерии крысы, для снятия которой использовали многофункциональный диагностический компьютерный комплекс «Диастом-01» (ГОСТ 15 013-94), разработанный в лаборатории функциональной диагностики ЦНИИС (зав лаб - проф Логинова НК) Реовазограммы записывали с 5-й по 60-ю мин стрессирования с интервалом 15 мин.

Качественную оценку периферического сосудистого тонуса проводили по конфигурации реограммы (Логинова НК, 1994) Для количественного анализа сосудистого тонуса использовали индекс периферического сопротивления (ИПС) - интегральный показатель сосудистого тонуса, модуль упругости (МУ), характеризующий изменения эластичности крупных сосудов, индекс быстрого кровенаполнения (ИБН), отражающий изменения эластичности мелких сосудов (Соколова И В ,2002).

Для активации опиатных рецепторов использовали опиоидные пептиды производства лаборатории синтеза пептидов Кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава (зав лаб - кхн Беспалова ЖД) неселектиный агонист (i-и 5-опиатных рецепторов даларгин (Tyr-D-Ala-Gly-

Phe-Leu-Arg) в дозе 0,1 мг/кг и селективные агонисты опиатных рецепторов DAGO (H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol) — агонист (i-опиатных рецепторов в дозе 0,1 мг/кг, DSLET (H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr) - лиганд 8-опиатных рецепторов в дозе 0,1 мг/кг, динорфин Аыз (D-Ala2 -Leu5-Arg6) — агонист к-опиатных рецепторов в дозе 0,2 мг/кг Пептиды вводили в объеме 0,9 мл раствора Рингера внугрибрюшинно за 5 мин до начала эксперимента

Блокаду опиатных рецепторов проводили при помощи неселективного антагониста опиатных рецепторов налоксона (C19H21NO4) ((-)-17-А11у1-4,5-а-epoxy-3,14-dihydroxymorphman-6-one-hydrochloride) («Endo Laboratories», США) в дозе 0,7 мг/кг, который вводили за 15 мин до стрессирования внугрибрюшинно в объеме 0,9 мл раствора Рингера (Головко А И и соавт, 2003, Гейн С.В , 2006)

Блокаду эндотелиновых рецепторов осуществляли при помощи неселективного антагониста PD145,065 (C52H65N7O10) (N-Acetyl-a-[10,ll-Dihydro-5H-dibenzoacycloheptadien-5yl]-D-Gly-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp) («Sigma Aldrich», США), который вводили в дозе 0,3 мг/кг аналогичным способом (Пономарева Т И, 2003, Куприна А А, 2005)

Животным контрольной серии вводили 0,9 мл раствора Рингера внугрибрюшинно за 5 мин до начала эксперимента

Концентрацию эндотелина-1 В плазме крови определяли иммуноферментным методом, используя наборы для количественного определения эндотелина-1 в биологических жидкостях производства компании «Biomedica» (Австрия) с использованием аналитического оборудования «Anthos 2020» производства компании «Anthos labtec instruments» (Австрия)

Математический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере при помощи пакета прикладных программ статистической обработки «Microsoft Excel 7.0» Обработка результатов предусматривала вычисление среднего значения (М), стандартной ошибки среднего (т) и стандартного отклонения (о). Оценка достоверности различий проводилась с помощью t-критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У животных контрольной серии на протяжении всего срока иммобилизации наблюдался достоверный рост периферического сосудистого тонуса, который выражался в увеличении к 60-й мин стрессирования ИПС на 84,3% (р<0,001) и уменьшении МУ на 32,2% (р<0,001), а ИБН - на 18,4% (р<0,001) по сравнению с 5-й мин стрессирования (рис. 1)

Полученные экспериментальные данные показывают, что в условиях острого стресса происходят изменения эластичности как крупных сосудов, так и сосудов более мелкого диаметра, но крупные сосуды характеризуются более выраженными изменениями на острый стресс

ИПС, удельн ед

5 15 30 45 60 время иммобилизации, мин

-"—контроле*- налоксон

МУ, удельн ед

15 30 45

ИБН, удельн ед.

15 30 45 60

время иммобилизации, мин

Рис 1 Изменения ИПС, МУ и ИБН в условиях острого стресса в контроле и на фоне введения налоксона

Примечание * - достоверные изменения по сравнению с контролем * - р<0,05, ** - р<0,01, ***-р<0,001

Было установлено, что в условиях острого стресса концентрация эндотелина-1 повышалась на 14,2% по сравнению с базовым уровнем (р<0,1), что свидетельствует об участии эндотелина-1 в механизмах стрессобусловленных изменений периферического сосудистого тонуса (табл 1)

Таблица 1

Уровень продукции эндотелина-1 на фоне активации и блокады опиатных рецепторов, предварительной блокады эндотелиновых рецепторов

Экспериментальная серия Уровень эндотелина-1 (фмоль/мл)

Базовый уровень (интактные животные) 1,69±0,23

Базовый уровень (в условиях блокады эндотелиновых рецепторов на фоне введения PD 145,065) 2,50±0,23

Стресс на фоне:

введения раствора Рингера (контроль) 1,93±0,12

введения налоксона 4,68±0,90***

введения PD 145,065 3,43±0,30***

введения даларгина 1,38±0,16**

введения DSLET 1,46±0,15*

введения DAGO 0,65±0,11***

введения динорфина Aj. 13 1,58±0,16

Стресс на фоне блокады эндотелиновых рецепторов PD 145,065;

с последующим введением даларгина 3,07±0,28***

с последующим введением DAGO 1,29±0,12*

Примечание * достоверные изменения по сравнению с контролем * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

Для установления участия опиоидергической системы в модуляции изменений периферического сосудистого тонуса и изучения особенностей влияния опиоидов на эластические свойства сосудов крупного и мелкого диаметра в условиях острого стресса была проведена серия экспериментов с введением налоксона

На фоне неселективной блокады опиатных рецепторов наблюдалась ярко выраженная по сравнению с контролем вазоконстрикторная реакция на острый стресс, сопровождающаяся увеличением темпов стрессобусловленного роста ИПС и более выраженным снижением эластичности мелких кровеносных сосудов по сравнению с крупными сосудами ИПС на 5-й мин стрессирования был на 18,1% (р<0,001), а на 60-й мин - на 33,2% выше, чем в контроле (р<0,001), что доказывает участие опиатных рецепторов в регуляции сосудистого тонуса в условиях острого стресса ИБН на 5-й мин стрессирования был ниже на 12,1% (р<0,001), а на 60-й мин - ниже на 38,3% (р<0,001), чем в контроле МУ на 5-й мин был ниже на 9,6% (р<0,05), а на 60-й мин - на 14,9% (р<0,01) аналогичного показателя в контроле (рис 1)

В условиях острого стресса на фоне блокады опиатных рецепторов концентрация эндотелина-1 увеличивалась по сравнению с контрольной серией на 142,5% (р<0,001), и на 176,5% (р<0,001) по сравнению с интактными

животными, т е в данных условиях наблюдалась гиперпродукция эндотелина-1, что и приводило к ярко выраженной вазоконстрикторной реакции (табл 1)

Резкое увеличение уровня эндотелина-1 в условиях блокады опиатных рецепторов позволяет предположить, что эндогенные опиоиды сдерживают выброс эндотелина-1 в условиях острого стресса Изменение уровня продукции эндотелина-1 на фоне блокады опиатных рецепторов указывает на его участие в механизме опиоидергической модуляции стрессобусловленных изменений периферического сосудистого тонуса и в формировании прессорных гемодинамических реакций на острый стресс

Для изучения участия эндотелина-1 в механизмах влияния активации различных типов опиатных рецепторов на изменения периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса был оценен уровень продукции эндотелина-1 и изменения периферического сосудистого тонуса на фоне введения неселективных и селективных агонистов опиатных рецепторов Было установлено, что активация всех типов опиатных рецепторов оказывала протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию с разной степенью выраженности (рис 2)

Активация к-опиатных рецепторов приводила лишь к незначительному и кратковременному снижению роста периферического сосудистого тонуса только на 15-мин стрессирования На протяжении остального времени эксперимента средние значения ИПС были ниже контрольных значений, но достоверно от них не отличались

Активация 5-опиатных рецепторов оказывала слабый протективный эффект, начиная с 15-й мин стрессирования, сохраняясь до конца эксперимента ИПС на фоне введения DSLET на 15-й мин стрессирования был на 9,7% ниже, чем в контроле (р<0,001), а на 60-й мин - ниже на 7,3% (р<0,001)

Протективный эффект сочетанной активации ц- и 8-опиатных рецепторов наблюдался, начиная с 5-й мин иммобилизации На 5-й мин стрессирования ИПС на фоне введения даларгина был на 23,3% ниже, чем в контроле (р<0,001), а на 60-й мин иммобилизации - ниже на 14,6% (р<0,01)

Самый выраженный протективный эффект на стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса был выявлен при селективной активации ц-опиатных рецепторов На фоне введения DAGO на 5-й мин стрессирования ИПС был ниже соответствующего показателя в контроле на 35,7% (р<0,001), а к 60-й мин эксперимента эти отличия составили 22,0% (р<0,001)

В данных условиях, изменялись эластические свойства периферических кровеносных сосудов DAGO и даларгин приводили к более выраженному изменению эластичности крупных сосудов, в то время как DSLET и динорфин Амз приводили к равнозначным и небольшим изменениям эластичности как крупных, так и мелких сосудов (рис 2)

Полученные данные свидетельствуют об участии (X-, 5- и к-опиатных рецепторов в регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса, среди которых [х-опиатным рецепторам принадлежит ведущая роль, тк их активация оказывает наибольший протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию Менее выраженный протективный эффект на

стрессобусловленный рост ИПС был выявлен при сочетанной активации (х- и 5- опиатных рецепторов

ИПС, удельн ед

время иммобилизации, мин

МУ, удельн ед ИБН, удельн ед

время иммобилизации, мин

Рис 2 Стрессобусловленные изменения ИПС, МУ и ИБН на фоне активации различных типов опиатных рецепторов —О— - раствор Рингера

(контроль), —х--DSLET, —▲--DAGO, —■--даларгин, —*--динорфин

Аыз

Протективный эффект активации различных типов опиатных рецепторов на стрессорную вазоконстрикцию сопровождался снижением уровня эндотелина-1, что свидетельствует об участии эндотелиального вазоконстриктора в опиоидергической регуляции тонуса сосудов при остром стрессе Так селективная активация ц-опиатных рецепторов в условиях острого стресса приводила к снижению уровня эндотелина-1 на 66,32% (р<0,001), сочетанная активация ц- и 8-опиатных рецепторов - на 28,50% (р<0,01), селективная стимуляция 8-опиатных рецепторов - на 24,4% (р<0,01), а

активация к-опиатных рецепторов - на 18,4% и достоверно не отличалась от значений в контроле (табл 1)

Для решения вопроса о степени участия эндотелина-1 в регуляции стрессобусловленных изменений периферического сосудистого тонуса была проведена экспериментальная серия с введением неселективного блокатора эндотелиновых рецепторов РБ 145,065 (рис 3)

ИПС, удельн ед

время иммобилизации, мин * контроль —РБ 145,065

ИВН. улельн ел МУ. улельн ел

Рис 3 Изменения ИПС, МУ и ИБН в условиях острого стресса на фоне введения раствора Рингера (контроль) и неселективной блокады эндотелиновых рецепторов.

Примечание * - достоверные изменения по сравнению с контролем **-р<0,01, *** -р<0,001

Блокада эндотелиновых рецепторов приводила к протективному эффекту на стрессобусловленные изменения периферического тонуса, так как гемодинамические изменения на стресс были менее выраженными по сравнению с контролем Это еще раз подтверждает факт участия эндотелина-1 в

механизмах регуляции периферического сосудистого тонуса при остром стрессе Протекгивный эффект блокады эндотелиновых рецепторов наблюдался с 15-й мин стрессирорвания и сохранялся до конца эксперимента На 15-й мин иммобилизации показатель ИПС был ниже показателей в контроле на этой же мин стрессирования на 10,5% (р<0,01), а на 60-й мин - на 15,0% (р<0,001) На фоне блокады эндотелиновых рецепторов увеличивалась эластичность как крупных, так и мелких сосудов, но в большей степени изменялись эластические свойства сосудов крупного калибра Так на 5-й мин стрессирования МУ был на 72,6% выше, чем в контроле на этой же мин эксперимента (р<0,001), а к 60-й мин стрессирования эта разница достигала 78,2% (р<0,001) В то время как на 5-й мин стрессирования ИБН был на 52,2% выше, чем в контрольной серии эксперимента (р<0,001), а к 60-й мин стрессирования это отличие составляло только 16,3% (р<0,001)

В условиях блокады эндотелиновых рецепторов наблюдалось резкое увеличение уровня эндотелина-1 (табл 1) Это, вероятно, связано с тем, что снижение концентрации активных эндотелиновых рецепторов в эндотелии кровеносных сосудов при их блокаде, приводит к увеличению концентрации соответствующего агониста (Yamada S, 1979) Причем введение блокатора эндотелиновых рецепторов интактным животным увеличивало уровень эндотелина-1 на 47,9%, (р<0,05), а блокада эндотелиновых рецепторов в условиях острого стресса повышала уровень эндотелина-1 на 77,7% (р<0,001) Эти данные подтверждают важную роль эндотелина-1 в формировании стрессорной вазоконстрикции

Так как из всех изученных лигандов опиатных рецепторов только даларгин и DAGO оказывали ярко выраженный протекгивный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию, для оценки степени участия эндотелина-1 в их модулирующем эффекте были проведены серии экспериментов с предварительной блокадой эндотелиновых рецепторов и последующим введением даларгина и DAGO

На фоне сочетанного действия блокады эндотелиновых рецепторов и последующей активацией ji- и 6-опиатных рецепторов даларгином наблюдался суммарный протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию, который был выше протективного эффекта как на фоне изолированного действия блокатора эндотелиновых рецепторов, так и изолированного действия даларгина (рис 4)

Так, на 5-й мин эксперимента ИПС в данной экспериментальной серии был на 37,2% ниже, чем на фоне введения PD 145,065 (р<0,001) и на 20,6% ниже, чем на фоне введения даларгина (р<0,01) К 60-й мин эксперимента ИПС увеличивался на 108,6% (р<0,001), что на 18,8% ниже, чем на фоне введения PD 145,065 (р<0,001) и на 19,2% ниже, чем на фоне введения даларгина (р<0,001) на этой же мин стрессирования.

Полученные экспериментальные данные свидетельствует о том, что протективный эффект даларгина на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса связан не только со снижением уровня

эндотелина-1, но и с изменением активности других эндотелиальных вазоактивных факторов, например, оксида азота (Командресова Т М, 2006)

ИПС, удельн ед

160

140 _____—*

121)

10U

60 XZL_-

0 5 15 30 45 60

контроль даларгин

-^-PD 145,065 —PD 145,065+даларгин

Рис. 4 Влияние сочетанной активации (i- и 5- опиатных рецепторов, блокады эндотелиновых рецепторов и введения даларгина на изменения ИПС в условиях острого иммобилизационного стресса

Примечание * - достоверные изменения по сравнению с блокатором эндотелиновых рецепторов *** - р<0,001

На фоне сочетанного действия блокады эндотелиновых рецепторов и последующей активации |х-опиатных рецепторов DAGO наблюдался незначительный и кратковременный суммарный протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию (рис 5)

ИПС на 5-й мин стрессирования хотя и был на 39,8% ниже, чем на фоне введения PD 145,065 (р<0,001) на этой же мин стрессирования, но достоверно не отличался от показателя ИПС на фоне изолированного введения DAGO, снижая его лишь на 9,2% Суммарный протективный эффект не наблюдался и к концу эксперимента ИПС на 60-й мин стрессирования был лишь на 11,5% ниже, чем на фоне введения PD 145,065 на этой же мин стрессирования (р<0,001) и так же статистически достоверно не отличался от показателя ИПС на фоне изолированного введения DAGO, снижая его на 3,6%. Полученные данные свидетельствует о ведущей роли эндотелина-1 в протективном действии агониста ц-опиатных рецепторов DAGO

Стимулированный блокадой эндотелиновых рецепторов, уровень эндотелина-1 на фоне введения даларгина снижался лишь на 10,5%, в то время как на фоне введения DAGO происходило снижение уровня эндотелина-1 на 62,4% (р<0,001), что еще раз подтверждает факт ведущей роли эндотелина-1 в протективном действии DAGO (табл 1)

ИПС, удельн ед

контроль DAGO

PD 145,065 PD 145,065+DAGQ

Рис 5 Влияние активации ц-опиатных рецепторов, блокады эндотелиновых рецепторов и введения DAGO на изменения ИПС в условиях острого иммобилизационного стресса

Примечание * - достоверные изменения по сравнению с блокатором эндотелиновых рецепторов ** - р<0,01

Проведенные исследования показали участие эндотелина-1 в механизмах протективного эффекта опиоидергической системы на стрессобусловленную вазоконстрикцию. Однако степень участия данного эндотелиального вазоконстрикторного фактора в протективных эффектах лигандов опиатных рецепторов, а также степень опиоид-индуцированного изменения уровня эндотелина-1 значительно различались при активации р-, 8- и к-опиатных рецепторов в условиях острого стресса

ВЫВОДЫ

1. Увеличение стрессобусловленного роста периферического сосудистого тонуса в условиях блокады опиатных рецепторов связано со снижением эластичности сосудов крупного и мелкого диаметра с преимущественным изменением эластичности сосудов мелкого диаметра 2 При активации ц,-, 8- и к-опиатных рецепторов наблюдается протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию с разной степенью выраженности Наибольший протективный эффект, связанный преимущественно с изменением эластичности крупных кровеносных сосудов, наблюдается на фоне селективной активации р-опиатных рецепторов и сочетанной активации и,- и 8-опиатных рецепторов При селективной активации 8- и к-опиатных рецепторов выявлен слабый и кратковременный протективный эффект, который

связан с равнозначным изменением эластичности крупных и мелких кровеносных сосудов

3 Увеличение уровня эндотелина-1 при остром стрессе и снижение стрессобусловленных изменений сосудистого тонуса на фоне блокады эндотелиновых рецепторов свидетельствует об участии эндотелина-1 в повышении периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса Наибольшее влияние эндотелии-1 оказывает на изменения эластичности 1фупных сосудов

4 Блокада опиатных рецепторов приводит к резкому увеличению уровня эндотелина-1, в то время как активация |х-, 8- и к-опиатных рецепторов в условиях острого стресса снижает уровень эндотелина-1, что свидетельствует о взаимосвязи опиоидершческой системы и эндотелина-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса

5 Наиболее тесно с эндотелином-1 связан протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрихцию селективной активации [х-опиатных рецепторов, т.к наблюдается только небольшой суммарный эффект на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса при совместном действии блокатора эндотелиновых рецепторов и селективной активации ¡х-опиатных рецепторов DAGO.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Командресова Т М Роль активации и блокады р.- и 5- опиатных рецепторов в регуляции сосудистого тонуса /Т М Командресова, С Н Курицын, А.В Хромова //Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике материалы IV Молодежной науч конф — Сыктывкар, 2005 -С 30-32

2 Командресова Т М Влияние блокады опиатных рецепторов на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса /Т М Командресова, С Н Курицын, А В Хромова //Биология - наука XXI века тез докл 9-й Междунар Пущинской школы-конф молодых ученых — Пущино,2005 -С 150

3 Бебякова Н А Роль мю-, дельта- и каппа- опиатных рецепторов в модуляции стрессорной вазоконстрикции /НА Бебякова, ТМ Командресова, С Н Курицын, А В Хромова //Науч тр I съезда физиологов СНГ тез докл -М,2005 -Т 1 -С 17

4 Курицын С Н Участие эндотелина-1 в гемодинамических изменениях при остром стрессе / С Н Курицын, Т М. Командресова //Бюл СГМУ - 2005 -№2 -С 134-136.

5 Курицын С Н Взаимосвязь эндотелиальных факторов в условиях активации и блокады опиатных рецепторов при остром стрессе /СН Курицын, Т М Командресова //Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике: тез докл. V Молодежи науч конф - Сыктывкар, 2006 -С 28-30

6 Курицын С Н Взаимодействие опиатных рецепторов с системой эндотелина-1 в условиях стрессорной вазоконстрикции /С.Н Курицын, ТМ Командресова //Биология - наука XXI века тез докл 10-й Путинской школы-конф молодых ученых. - Пущино, 2006. - С 148

7 Командресова ТМ Участие N0 в модулирующем влиянии DSLET на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса /ТМ Командресова,СН Курицын//Бюл СГМУ -2006 -№ 1.-С 77-80

8 Курицын СН Роль эндотелина-1 в изменениях эластичности эндотелия сосудов в условиях острого стресса на фоне блокады опиатных рецепторов /СН Курицын, ТМ Командресова//Бюл. СГМУ.-2006 -№ 1 -С 97-99

9 Курицын С Н Участие эндотелина-1 в модулирующем влиянии DAGO на изменения эластичности кровеносных сосудов /С Н Курицын //Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) Материалы науч -практ конф - Ростов-на-Дону, 2006 - С 15

10 Bebyakova N A Opioid-mduced change of endothelin-1 concentration at sharp stress /NA Bebyakova, SN Kuntsm, TM Komandresova //Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice Materials of the 2-nd Russian -Chinese international scientific conferences on pharmacology - Perm, 2006 -P 21-22

11 Бебякова H.А. Участие опиоидных пептидов в регуляции уровня вазоактивных эндотелиальных факторов при остром стрессе /Н А Бебякова, С Н Курицын, Т М Командресова //Третья Международная научно - практ конф «Актуальные вопросы инновационной деятельности в биологии и медицине»(Медбиотек) Мат конф -М,2006 - С 12-13

12 Bebyakova N A Participation opioid peptides in regulation of level vasoactive endothelial factors at sharp stress /N A Bebyakova, S N. Kuntsm, TM Komandresova //The 3-rd International Scientific Conference "Modern issues of innovation activity in biology and medicine"- Proceedings of the conference -Moscow,2006 -P 119-120

13 Бебякова НА Опиоидергическая коррекция вазоконстрикции при остром стрессе/НА Бебякова, С Н Курицын, ТМ Командресова//Академическая наука и ее роль в развитии производительных сил в северных регионах России. Всероссийская конф с межд участием [Электронный ресурс] Архангельск ИЭПС УрО РАН, 2006а

14 Гемодинамические реакции острого стресса на фоне введения даларгина /Н.А. Бебякова, А.В. Хромова, Т.М. Командресова, С.Н. Курицын // Вестник Поморского университета: Сер. «Физиологические и психолого-педагогические науки». - 2006. -№2. - С. 18- 24.

15 Роль опиоидергической системы в модуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса /Н.А. Бебякова, Т.М. Командресова, С.Н. Курицын, А.В. Хромова, Ж.Д. Беспалова //Клиническая физиология кровообращения. — 2006.—М 3. - С. 45-49.

16Бебякова НА Роль оксида азота в модулирующем влиянии DAGO на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса

/Н А Бебякова, Т M Командресова, С Н. Курицын //Вятский медицинский вестник -2006-№1 -С 33-38

17.Бебякова НА Коррекция стрессорной вазоконстрикции даларгином /Н А Бебякова, С H Курицын, Т M Командресова //Экология человека -

2006 -№4(пр 2) - С 277-279.

18 Курицын С H Участие вазоактивных систем эндотелия в протективном эффекте динорфина А|.13 на стрессобусловленную вазоконстрикцию /С H Курицын, Т M Командресова//Бюл СГМУ -2006 - № 2 - С 64-66

19 Курицын С.Н. Модуляция периферического сосудистого тонуса при остром стрессе путем блокады эндотелиновых рецепторов /С H Курицын // Молодые ученые в медицине. Тезисы докладов XII Всероссийской науч -практ конф -Казань, 2007 - С 258

20 Курицын С H Роль блокады эндотелиновых рецепторов в изменении периферического сосудистого тонуса при остром стрессе /С H Курицын //Бюл СГМУ -2007 - № 1 -С 86-87

21 Курицын С H Опиоид-индуцированное изменение модуля упругости кровеносных сосудов при остром стрессе /С H Курицын // XX съезд Физиологического общества им И П. Павлова Тезисы докладов — М. -

2007 -С 298

22 Бебякова H А Влияние селективной активации опиатных рецепторов на эластичность кровеносных сосудов в условиях острого стресса /Н А Бебякова, С H Курицын, Т M Командресова //Экология - 2007 Мат межд конф молодых ученых и специалистов. - Архангельск, 2007 -С 305-307

Подписано в печать 11 09 2007 Бумага писчая Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз Объем 1,0 п л Заказ №268

Отпечатано в издательском центре ПТУ 163002, Архангельск, пр. Ломоносова,6

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Курицын, Сергей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса.

1.2 Вазоактивная система эндотелина-1 в организме.

1.3 Роль эндотелина-1 в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы.

1.4 Стресс-лимитирующая система опиоидных пептидов.

1.5 Роль опиоидных пептидов в регуляции периферического сосудистого тонуса.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования.

2.2 Модель острого стресса.

2.3 Оценка тонуса периферических сосудов.

2.4 Введение агонистов и антагонистов опиатных рецепторов и блокатора эндотелиновых рецепторов.

2.5 Определение уровня продукции эндотелина-1 в плазме крови.

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Участие эндотелина-1 в стрессобусловленных изменениях периферического сосудистого тонуса (контрольная серия).

3.2 Роль опиоидергической системы в стрессобусловленных изменениях периферического сосудистого тонуса.

3.3 Роль эндотелина-1 в модулирующем влиянии опиоидных пептидов на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса.

3.3.1 Роль эндотелина-1 в даларгин-опосредованном влиянии на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса

3.3.2 Роль эндотелина-1 в DAGO-опосредованной модуляции периферического сосудистого тонуса.

3.3.3 Роль эндотелина-1 в DSLET-опосредованном влиянии на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса

3.3.4 Роль эндотелина-1 в динорфин-опосредованной модуляции периферической вазоконстрикции.

3.4 Стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса и уровня эндотелина-1 в условиях неселективной блокады эндотелиновых рецепторов.'.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию"

Было выявлено, что эндотелиальный слой регулирует местный сосудистый тонус и участвует в формировании системных гемодинамических реакций, являясь конечным звеном нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, где эта реакция реализуется и моделирует различные внутриклеточные процессы [14, 123, 222, 239, 325]. Функциональная перестройка эндотелия при воздействии стрессорных факторов заключается в изменении сбалансированной секреции веществ, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза и процессы межклеточного взаимодействия. Маркером дисфункции эндотелия выступает нарушение эндотелий - зависимой релаксации сосудов [47,136,165,170,203,265].

В настоящее время в механизмах внутриклеточной регуляции тонуса кровеносных сосудов установлена важная роль ЕТ-1 [324], который является самым мощным из известных в настоящее время вазоактивных эндотелиальных факторов с констрикторными свойствами [12, 32, 33, 113, 156, 174, 259, 303, 339].

Преимущественно прессорные изменения в системе кровообращения обнаружены при помощи экспериментальных исследований и клинических наблюдений [1, 11, 14, 17, 26, 44, 119, 123, 147, 148, 152, 154]. Частый стресс или хроническое его течение может стать причиной гемодинамических нарушений, следствием чего является повреждение сосудистого эндотелия, усиление синтеза вазоконстрикторных соединений и ремоделирование сосудов [62,144, 159].

Ответ на стрессирующий фактор зависит от нервных, гуморальных и других механизмов, которые формируют функционирующие в организме стресс-лимитирующие и стресс-реализующие системы [1, 96, 127, 128, 129, 157]. Одной из стресс-лимитирующих систем организма является открытая в 70-е годы XX века система опиоидных пептидов [1, 8, 9, 16, 25, 40,42, 75, 76, 79, 92, 137, 149, 172]. В исследованиях, посвященных изучению опиоидергической модуляции сосудистого тонуса, авторами в основном рассматривается влияние опиоидных пептидов на центральные механизмы регуляции этих изменений. Вопрос о влиянии опиоидов на периферический сосудистый тонус остается недостаточно исследованным. В литературе имеются лишь единичные данные, касающиеся модуляции опиоидами периферического сосудистого тонуса [10, 61,161,164].

Учитывая, что в эндотелии кровеносных сосудов обнаружены различные типы опиатных рецепторов [310], можно предположить, что опиоидные пептиды могут реализовывать стресс-лимитирующие эффекты через эндотелиальные факторы.

В отечественной и зарубежной литературе работ, в которых исследовалось бы участие эндотелиальных вазоактивных систем в опиоидергической модуляции сосудистого тонуса, крайне мало [61]. Вместе с тем, имеются данные о взаимосвязи как опиоидных пептидов, так и ЕТ-1 с биологически активными веществами, такими как катехоламины, ангиотензин и др., в регуляции сосудистого тонуса [2, 7, 12, 75, 87, 107, 116, 118, 126, 204, 235, 280, 300]. Эти факты свидетельствуют о возможном участии ЕТ-1, как эндотелиального фактора, в механизмах опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса.

Однако вопрос о роли ЕТ-1 в механизмах опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса не исследован. Вместе с тем, для введения опиоидных пептидов в практику профилактики и коррекции стрессорных изменений гемодинамики необходимо знание тонких механизмов опиоидергической модуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования явилось изучение роли ЕТ-1 в механизмах влияния активации опиатных рецепторов на стрессобусловленную вазоконстрикцию.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Выявить участие опиоидергической системы в регуляции периферического сосудистого тонуса и эластичности сосудов различного диаметра в условиях острого стресса.

2. Выявить участие ЕТ-1 в изменениях периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса.

3. Установить взаимосвязь опиоидергической системы и ЕТ-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса путем блокады и активации ц-, 8- и к- опиатных рецепторов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Модуляция показателей периферического сосудистого тонуса на фоне блокады и активации опиатных рецепторов в условиях острого стресса свидетельствует об участии опиоидергической системы в регуляции тонуса сосудов при стрессе. Наибольший протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию, связанный преимущественно с изменением эластичности крупных сосудов на протяжении всего периода эксперимента, наблюдался при активации [i- опиатных рецепторов и при сочетанной активации ц- и 5-опиатных рецепторов. При селективной активации 8-опиатных рецепторов был выявлен протективный эффект, начиная с 15-й мин стрессирования, в то время как при активации к-опиатных рецепторов наблюдался кратковременный протективный эффект только на 15-й мин эксперимента. Данные протективные эффекты связаны с равнозначным изменением эластичности крупных и мелких кровеносных сосудов.

2. Неселективная блокада эндотелиновых рецепторов приводила к протективному эффекту на стрессобусловленную вазоконстрикцию, который связан преимущественно с изменением эластичности крупных кровеносных сосудов. При этом гемодинамические изменения были менее выраженными по сравнению с контролем, что свидетельствует об участии ЕТ-1 в механизмах регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса.

3. Увеличение стрессобусловленного роста периферического сосудистого тонуса в условиях неселективной блокады опиатных рецепторов связано преимущественно со снижением эластичности сосудов мелкого диаметра. Блокада опиатных рецепторов приводила к резкому увеличению уровня ЕТ-1. Активация всех типов опиатных рецепторов в условиях острого стресса сопровождалась снижением уровня продукции ЕТ-1 в плазме крови экспериментальных животных. Наибольшее снижение уровня ЕТ-1 на 66,32% было выявлено на фоне селективной активации д-опиатных рецепторов при помощи DAGO. При сочетанной активации д- и 5-опиатных рецепторов даларгином уровень ЕТ-1 уменьшался на 28,50%. Селективная стимуляция 5-опиатных рецепторов при помощи DSLET приводила к незначительному уменьшению уровня эндотелина-1 (на 24,35%). Активация к-опиатных рецепторов при помощи динорфина Аыз не приводила к достоверным изменениям уровня ЕТ-1, концентрация которого уменьшалась лишь на 18,35%. Эти факты свидетельствуют о роли ЕТ-1 в механизме протективного действия активации опиатных рецепторов на стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса через изменение работы эндотелия кровеносных сосудов, направленное на уменьшение синтеза вазоконстрикторных факторов.

4. Наиболее тесная связь с эндотелином-1 выявлена у селективного агониста ц-опиатных рецепторов DAGO, т.к. при совместном действии DAGO и неселективного блокатора эндотелиновых рецепторов PD 145,065 наблюдался незначительный суммарный протективный эффект, в то время как при совместном действии даларгина и PD 145,065 наблюдался ярко выраженный суммарный протективный эффект, что свидетельствует о том, что протективный эффект даларгина связан не только со снижением уровня эндотелина-1, но и с действием других эндотелиальных факторов.

Научная новизна исследования. Впервые выявлено участие ЕТ-1 в стрессобусловленном увеличении периферического сосудистого тонуса, связанное с изменением эластичности крупных сосудов.

Впервые установлено участие ЕТ-1 в протективном эффекте активации /l-, 5- и к- опиатных рецепторов на стрессобусловленную вазоконстрикцию.

Установлено, что эндогенные опиоиды сдерживают выброс данного вазоконстрикторного фактора в условиях острого стресса.

Выявлено, что наиболее тесно с ЕТ-1 связан протективный эффект селективной активации ц-опиатных рецепторов DAGO, который обусловлен изменением эластичности крупных сосудов.

Результаты данного исследования будут способствовать расширению представлений о клеточных механизмах влияния стресс-лимитирующей системы опиоидных пептидов и стресс-реализующей системы ЕТ-1 на периферический сосудистый тонус.

Научно-практическая значимость исследования. Результаты исследования расширят представления об участии эндотелия в механизмах регуляции опиоидными пептидами периферического сосудистого тонуса и внесут определенный вклад в понимание сущности этих механизмов. Результаты исследования могут быть использованы в программе обучения студентов медицинских ВУЗов и биологических факультетов университетов в курсе физиологии сердечно-сосудистой системы. Полученные данные могут быть использованы для разработки фармакологических препаратов и методов коррекции стрессобусловленных изменений периферического сосудистого тонуса, связанного с эндотелиальной дисфункцией кровеносных сосудов. Наиболее перспективным для разработки пептидных препаратов, регулирующих периферический сосудистый тонус в условиях острого стресса, является селективный агонист /ьопиатных рецепторов DAGO.

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании курса физиологии сердечно-сосудистой системы Северного государственного медицинского университета на кафедре нормальной физиологии (акт внедрения от 08.02.2007), Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова на кафедре биологии и экологии человека (акт внедрения от 20.06.2007), Коми филиала Кировской государственной медицинской академии на кафедре нормальной физиологии (акт внедрения от 15.06.2007).

Диссертационное исследование выполнено в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре медицинской биологии с курсом медицинской генетики при поддержке грантов РФФИ и администрации Архангельской области «Опиоидергическая модуляция стрессобусловленных изменений гемодинамики» № 03-04-96175, «Эндотелиальные механизмы опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции» № 05-04-97530, гранта областного конкурса «Молодые ученые Поморья» «Роль эндотелина-1 в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции» № 03-26.

Апробация результатов исследования. Результаты данного исследования были представлены и обсуждены на IV и V молодежных научных конференциях «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (г. Сыктывкар, 2005, 2006), IX и X Международных школах - конференциях молодых ученых Пущинского научного центра РАН «Биология - наука XXI века» (г. Пущино, 2005, 2006), I съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (г. Сочи, 2005), научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, медицина)» (г. Ростов-на-Дону, 2006), II Российско-китайской Международной научно-практической конференции «Фундаментальная фармакология и фармация клинической практике» (г. Пермь, 2006), III Международной научно-практической школе-конференции «Актуальные вопросы инновационной деятельности в биологии и медицине» (г. Москва, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Академическая наука и ее роль в развитии производительных сил в северных регионах России» (г. Архангельск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (г. Архангельск, 2006), XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2007), Молодежной научно-практической конференции студентов и молодых ученых Северного государственного медицинского университета с международным участием (г. Архангельск, 2007), XX съезде физиологов России (г. Москва, 2007), молодежной научной конференции «Экология - 2007» (г. Архангельск, 2007), заседании кафедры медицинской биологии с курсом медицинской генетики СГМУ (январь, 2006, 2007), проблемной комиссии по физиологии, психофизиологии и восстановительной медицины СГМУ (май, 2007), совместном заседании Архангельского общества физиологов и иммунологов (май, 2007).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, раздела, посвященного материалам и методам исследования, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения и выводов. Работа содержит 12 таблиц и 27 рисунков. Библиография включает 173 отечественных и 166 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Курицын, Сергей Николаевич

ВЫВОДЫ

2. При активации |i-, 8- и к-опиатных рецепторов наблюдался протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию с разной степенью выраженности. Наибольший протективный эффект, связанный преимущественно с изменением эластичности крупных кровеносных сосудов, наблюдался на фоне селективной активации ц-опиатных рецепторов и сочетанной активации ji- и 8-опиатных рецепторов. При селективной активации 8- и к-опиатных рецепторов был выявлен слабый и кратковременный протективный эффект, который связан с равнозначным изменением эластичности крупных и мелких кровеносных сосудов.

3. Увеличение уровня ЕТ-1 при остром стрессе и снижение стрессобусловленных изменений сосудистого тонуса на фоне блокады эндотелиновых рецепторов свидетельствует об участии ЕТ-1 в повышении периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса. Наибольшее влияние ЕТ-1 оказывает на изменения эластичности крупных сосудов.

4. Блокада опиатных рецепторов приводила к резкому увеличению уровня ЕТ-1 (на 142,5%), в то время как активация ц-, 8- и к-опиатных рецепторов в условиях острого стресса снижала уровень ЕТ-1, что свидетельствует о взаимосвязи опиоидергической системы и ЕТ-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса на фоне острого стресса.

5. Наиболее тесно с ЕТ-1 связан протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию селективной активации ц-опиатных рецепторов, т.к. не наблюдался суммарный эффект на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса при совместном действии блокатора эндотелиновых рецепторов и селективной активации ji-опиатных рецепторов DAGO.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стрессорные нагрузки являются важной причиной, изменяющей механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы [129, 147]. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения показывают, что стрессобусловленные изменения системы кровообращения носят преимущественно прессорный характер [17,116,167].

Большое значение в ограничении стресс-реакции играет изменение активности стресс-лимитирующих систем организма. Одной из важнейших стресс-лимитирующих систем организма является система опиоидных пептидов [119,126].

К настоящему времени выявлены кардиопротекторные эффекты опиоидергической системы: улучшение насосной функции сердца [7, 22,118, 272], антиаритмический эффект [9, 77, 101, 102, 1013, 153], ограничение стрессорного повреждения миокарда [18, 21, 31, 58], установлена важная роль опиоидных пептидов в модуляции уровня АД [1, 16, 38, 104, 217]. В исследованиях, посвященных изучению опиоидергической модуляции тонуса сосудов, авторы, как правило, рассматривают влияние опиоидов на центральные механизмы регуляции гемодинамики. Вопрос о влиянии опиоидов на периферический сосудистый тонус остается недостаточно исследованным. В литературе имеются немногочисленные данные, касающиеся модуляции лигандами опиатных рецепторов периферического сосудистого тонуса [3, 22, 24, 61, 163] и выполнены с применением неселективных агонистов опиатных рецепторов эндоморфинов, морфина и даларгина, которые проявляют сродство не только к ц-, но и к 8-опиатным рецепторам. Поэтому результаты этих работ не дают четкого ответа на вопрос о том, с активацией какого типа опиатных рецепторов связан тот или иной гемодинамический эффект. Кроме того, в данных работах практически не рассматриваются клеточные механизмы влияния опиоидных пептидов на изменения периферического сосудистого тонуса.

В конце XX века сформировалось новое направление фундаментальных исследований, связанных с изучением эндотелий-зависимых факторов регуляции тонуса сосудов [48, 95, 113, 265, 324, 327]. Было выявлено, что эндотелиальный слой регулирует местный сосудистый тонус и участвует в формировании системных гемодинамических реакций, являясь конечным звеном нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, где эта реакция реализуется и моделирует различные внутриклеточные процессы [12,44,97,159,168].

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии стрессорных факторов заключается в изменении сбалансированной секреции веществ, регулирующих тонус сосудов. В настоящее время в механизмах внутриклеточной регуляции тонуса кровеносных сосудов установлена важная роль ЕТ-1, который является одним из самых мощных вазоконстрикторных факторов эндотелиального происхождения [12]. В литературе отсутствуют данные о том, что кардиоваскулярные эффекты лигандов опиатных рецепторов являются результатом изменения активности ЕТ-1. Вместе с тем, различные типы опиатных рецепторов обнаружены в эндотелии артерий и вен [183], а также на эфферентных окончаниях симпатических нейронов, иннервирующих артерии [248] и вены [314]. Эти факты свидетельствуют о возможном участии ЕТ-1, как эндотелиального фактора, в механизме опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса. Однако вопрос о роли ЕТ-1 в механизмах опиоидергической регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса не освещен в отечественной и зарубежной литературе. Вместе с тем, для введения опиоидных пептидов в практику профилактики и коррекции стрессорных изменений гемодинамики, обусловленных, в том числе, и дисфункцией эндотелия, необходимо знание тонких механизмов опиоидергической модуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса.

Учитывая вышеизложенное, в настоящей работе на модели стрессорной вазоконстрикции изучалось участие ЕТ-1 в механизмах влияния активации |х-, 5- и к-опиатных рецепторов на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса.

У животных контрольной серии на фоне введения раствора Рингера на протяжении всего срока иммобилизации наблюдался стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса и снижение эластичности сосудов различного калибра, но в большей степени изменялись эластические свойства крупных сосудов. К 60-й мин эксперимента ИПС возрастал на 84,3% (р<0,001), МУ снижался на 32,2% (р<0,001), а ИБН - на 18,4% (р<0,001) по сравнению с 5-й мин стрессирования (табл. 12). Подобная вазоконстрикторная реакция на стресс у крыс Wistar, вероятно, связана не только со стрессобусловленным повышением активности симпатической нервной системы [88], но и с изменением активности механизмов регуляции тонуса сосудов, опосредованных эндотелием. Так, в условиях острого стресса на фоне введения раствора Рингера (контрольная серия) происходило увеличение на 12,5% уровня продукции ЕТ-1 по сравнению с его базовым уровнем (определенным у интактных животных) (табл.11), что свидетельствует об изменении функционального состояния вазоактивной системы ЕТ-1 в условиях острого стресса.

Для установления участия опиатных рецепторов в регуляции стрессорных изменений периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса, а также для выявления участия ЕТ-1 в этом влиянии, была проведена серия экспериментов с введением неселективного блокатора опиатных рецепторов налоксона.

В условиях острого стресса блокада опиатных рецепторов приводила к более выраженному, чем в контрольной серии, росту ИПС, который составил 104,0% (р<0,001). На фоне стрессобусловленного роста ИПС в данной серии наблюдалось достоверное снижение эластичности сосудов на протяжении всего времени эксперимента. Причем в большей степени изменялась эластичность мелких сосудов (табл. 12). Полученные в данной серии результаты доказывают участие опиатных рецепторов в регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса. На фоне значительного роста периферического сосудистого тонуса в данной экспериментальной серии наблюдалось резкое увеличение уровня продукции ЕТ-1 на 142,5% (р<0,001) по сравнению с контрольной серией (табл. 11). Этот факт свидетельствует о том, что опиоидные пептиды сдерживают увеличение уровня ЕТ-1 в условиях стресса. Такое увеличение синтеза ЕТ-1 в данной экспериментальной серии, вероятно, и обусловило ярко выраженную вазоконстрикторную реакцию на фоне блокады опиатных рецепторов.

Для изучения участия ЕТ-1 в механизмах влияния активации различных типов опиатных рецепторов на изменения периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса был оценен уровень продукции ЕТ-1 и изменения периферического сосудистого тонуса на фоне введения селективных и неселективных агонистов опиатных рецепторов. Было установлено, что активация всех типов опиатных рецепторов оказывала протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию с разной степенью выраженности.

Самый выраженный протективный эффект на стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса был выявлен у высокоселективного лиганда ц-опиатных рецепторов DAGO и чуть менее выраженный у неселективного агониста ц- и 8-опиатных рецепторов даларгина (рис. 26, табл. 12). Так, в условиях острого стресса на фоне введения DAGO на 5-й мин стрессирования ИПС был ниже соответствующего показателя в контроле на 35,7% (р<0,001), и на 16,2% ниже, чем на фоне введения даларгина (р<0,01). К 60-й мин эксперимента эти отличия составляли 22,0% (р<0,001) и 8,8% .

Соответственно, в данных экспериментальных условиях, на фоне стрессобусловленного роста ИПС изменялись эластические свойства периферических кровеносных сосудов, но селективная активация ц-опиатных рецепторов DAGO и сочетанная активация ц- и 5-опиатных рецепторов даларгином приводила к более выраженному изменению эластических свойств крупных сосудов.

160 140 120 100 80 60 40

20 0 контроль—даларгин-*— DAGO' о DSLET—динорфин

Рис. 26. Стрессобусловленные изменения ИПС на фоне активации различных типов опиатных рецепторов.

МУ на 5-й мин эксперимента на фоне введения DAGO был на 59,0% (р<0,001), а на фоне введения даларгина - на 48,4% выше, чем в контрольной серии (р<0,001). К 60-й мин стрессирования эти отличия составляли соответственно 57,2% (р<0,001) и 47,2% (р<0,001). ИБН на 5-й мин эксперимента на фоне введения DAGO был на 46,5%, а на фоне введения даларгина - на 39,2% выше, чем в контрольной серии (р<0,001) (табл. 12, рис. 27). К 60-й мин стрессирования эти отличия составляли соответственно 10,65% (р<0,001) и 26,42% (р<0,001).

Селективный агонист 8-опиатных рецепторов DSLET оказывал менее выраженный, чем у DAGO и даларгина протективный эффект на показатели периферического сосудистого тонуса, который проявлялся, начиная с 15-й время иммобилизации, мин мин стрессирования и сохранялся до конца эксперимента (рис. 26, 27, табл. 12).

МУ, удельн. ед.

ИБН, удельн. ед.

140 120 100 80 60 40 20 0

15 30 45 60 время иммобилизации, мин

140 120 100 80 60 40 20 0

15 30 45 60 время иммобилизации, мин

Рис. 27. Стрессобусловленные изменения эластичности периферических кровеносных сосудов на фоне активации различных типов опиатных рецепторов: --+-- -раствор Рингера (контроль), —х— - DSLET, —а— - DAGO, —■— - даларгин, —*— - динорфин.

На 15-й мин стрессирования на фоне введения DSLET ИПС был на 9,7% ниже, чем в контроле (р<0,001). К 60-й мин эксперимента это отличие составляло 7,3% (р<0,001). Протективный эффект лиганда 5-опиатных рецепторов DSLET на эластичность крупных периферических кровеносных сосудов проявлялся только на 60-й мин стрессирования. МУ к концу эксперимента был на 10,3% выше, чем в контроле (р<0,01), в то время как статистически достоверные изменения ИБН наблюдались, начиная с 5-й мин иммобилизации, и сохранялись до конца эксперимента. На 5-й мин стрессирования показатель ИБН был выше контрольных значений на 41,2% (р<0,001), а на 60-й мин - на 7,0% (р<0,01) (рис. 27).

Активация к-опиатных рецепторов приводила к незначительному и кратковременному снижению роста ИПС и некоторому повышению эластичности периферических сосудов по сравнению с контролем. Кратковременный протективный эффект динорфина Ai.13 наблюдался на 15-й мин эксперимента и полностью исчезал к 30-й мин. В этой серии ИПС на 15-й мин стрессирования был достоверно ниже на 10,5%, чем в контроле (р<0,05) (рис. 26, табл. 12). При этом на протяжении остального времени эксперимента средние значения ИПС были ниже контрольных значений, но достоверно от них не отличались. МУ при введении селективного агониста к-опиатных рецепторов динорфина А^з достоверно изменялся с 15-й по 45-ю мин стрессирования и был выше контрольных значений на 45-й мин иммобилизации лишь на 10,3% (р<0,001). ИБН достоверно отличался от контрольных значений, начиная с 5-й мин, и сохранялся до 30-й мин иммобилизации, где был выше контрольных значений лишь на 5,1% (р<0,05). На протяжении остального времени эксперимента средние значения МУ и ИБН были выше контрольных значений, но достоверно от них не отличались (рис. 27).

В целом, полученные данные свидетельствуют об участии всех типов опиатных рецепторов (ц-, 5- и к-) в регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса. Ведущая роль в регуляции стрессобусловленных изменений сосудистого тонуса принадлежит ц-опиатным рецепторам, активация которых оказывает наибольший протективный эффект на стрессорную вазоконстрикцию.

Для изучения участия ЕТ-1 в протективном эффекте активации изучаемых типов опиатных рецепторов в условиях острого стресса в экспериментальных сериях с ведением селективных и неселективных агонистов данных рецепторов был определен уровень ЕТ-1. Как видно из таблицы 11, активация всех типов опиатных рецепторов приводила к снижению уровня продукции ЕТ-1 по сравнению с контролем. Однако наибольшее снижение уровня ЕТ-1 по сравнению с контрольной серией на

66,3% (р<0,001) наблюдалось на фоне активации ц-опиатных рецепторов DAGO. Менее выраженное снижение концентрации ЕТ-1 на 28,5% (р<0,01) и на 24,4% (р<0,05) наблюдалось на фоне сочетанной активации ц- и 5-опиатных рецепторов даларгином, а также при селективной стимуляции 5-опиатных рецепторов DSLET. Активация к-опиатных рецепторов при помощи введения динорфина Аыз по сравнению с контролем приводила к снижению уровня ЕТ-1 на 18,4%, но достоверно от него не отличалась. Таким образом, было установлено, что ЕТ-1 участвует в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию.

Участие ЕТ-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого иммобилизационного стресса подтвердилось в экспериментальной серии на фоне неселективной блокады эндотелиновых рецепторов PD 145,065, которая также приводила к протективному эффекту на стрессобусловленную вазоконстрикцию. И если на 5-й мин стрессирования на фоне блокады эндотелиновых рецепторов ИПС был только на 2,9% ниже аналогичного показателя в контроле и достоверно от его не отличался, то к 60-й мин эксперимента это отличие составляло 15,1% (р<0,001) (табл. 12). В условиях острого стресса на фоне блокады эндотелиновых рецепторов эластичность сосудов была выше, соответствующих показателей в контрольной серии. Причем в большей степени изменились эластические свойства крупных сосудов. Так, на 5 мин стрессирования МУ был выше контрольных значений на 72,6% (р<0,001), в то время как ИБН - на 52,2% (р<0,001) а к 60-й мин стрессирования эти показатели увеличивались на 78,2% (р<0,001) и 16,3% (р<0,001), соответственно (табл. 12).

В условиях блокады эндотелиновых рецепторов наблюдалось резкое увеличение продукции ЕТ-1, причем в условиях острого стресса гиперпродукция ЕТ-1 была более выраженной по сравнению с интактными животными, что подтверждает участие эндотелина-1 в регуляции периферического сосудистого тонуса в условиях острого стресса. Таким образом, было установлено, что блокада эндотелиновых рецепторов хотя и снижала стрессобусловленный рост периферического сосудистого тонуса, но вызывала усиление синтеза ЕТ-1, что, вероятно, является проявлением регуляции по принципу обратной связи, т.е. снижение концентрации активных эндотелиновых рецепторов в эндотелии при их блокаде приводило к увеличению концентрации соответствующего агониста [336].

Так как из всех изученных опиатов, только DAGO и даларгин оказали ярко выраженный протективный эффект на стрессобусловленную вазоконстрикцию, для оценки степени участия ЕТ-1 в их модулирующем влиянии, провели экспериментальные серии с предварительной блокадой эндотелиновых рецепторов и последующей неселективной активацией ц- и 8-опиатных рецепторов даларгином и селективной активацией ц-опиатных рецепторов DAGO.

На фоне сочетанного действия блокады эндотелиновых рецепторов и активации ц- и 8-опиатных рецепторов даларгином наблюдался суммарный протективный эффект на стрессорные изменения сосудистого тонуса, который был выше изолированного действия как даларгина, так и блокатора эндотелиновых рецепторов (табл. 12). Так на 5-й мин эксперимента ИПС в данной экспериментальной серии был на 37,2% ниже, чем на фоне введения PD 145,065 (р<0,001) и на 20,6% ниже, чем на фоне введения даларгина (р<0,01). К 60-й мин эксперимента ИПС в этой экспериментальной серии увеличивался на 108,6% (р<0,001), что на 18,8% ниже, чем на фоне введения блокатора эндотелиновых рецепторов (р<0,001) и на 19,2% ниже, чем на фоне введения даларгина (р<0,001) на этой же мин стрессирования. Кроме того, введение даларгина в условиях острого стресса на фоне блокады эндотелиновых рецепторов, приводило к незначительному недостоверному снижению уровня ЕТ-1, стимулированного блокадой эндотелиновых рецепторов (табл. 11). Эти факты свидетельствуют о том, что протективный эффект сочетанной активации fi- и 8-опиатных рецепторов даларгином на стрессобусловленные изменения периферического сосудистого тонуса связан не только со снижением уровня ЕТ-1, но и с изменением других эндотелиальных факторов, например, оксида азота.

Полученные результаты согласуются с исследованиями Командресовой Т.М. [61], в которых показано, что протективный эффект даларгина на стрессобусловленные изменения сосудистого тонуса связан с увеличением NO-синтазной активности, т.к. блокада NO-синтаз при помощи LNNA приводит к исчезновению протективного эффекта даларгина на стрессобусловленную вазоконстрикцию.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Курицын, Сергей Николаевич, Архангельск

1. Актуальные проблемы патофизиологии : избр. лекции / под ред. Б. Б. Мороза. М.: Медицина, 2001. - 424 с.

2. Алекминская JI. А. Взаимоотношение энкефалинов с симпато-адреналовой системой при острой ишемии миокарда в эксперименте / JI. А. Алекминская, Б. Ю. Кондратьев, В. Д. Слепушкин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1986. - № 1. - С. 16-18.

3. Александров П. Н. Нарушения микроциркуляции при ишемии мозга у крыс и коррекция их с помощью лей-энкефалина / П. Н. Александров,

4. B. К. Хугаева // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1995. - № 6. - С. 87-93.

5. Александрова Е. А. Кальцийтранспортирующие системы и регуляции концентрации кальция в кардиомиоцитах / Е. А. Александрова // Успехи физиол. наук. 2001. - № 3. - С. 40-48.

6. Аляутдин Р. Н. Транспорт гексапептида даларгина через гематоэнцефалический барьер и в мозг с помощью полимерных наночастиц / Р. Н. Аляутдин, В. Е. Петров, А. А. Иванов // Эксперим. и клин, фармакология. 1996. - № 3. - С. 57-60.1. A f /

7. Антиангинальный и антигетерогенный эффект D-Ala -Leu -Arg -энкефалина (даларгин) / JI. Н. Маслов, Н. А. Федорова, В. А. Дудко, Р.

8. C. Карпов // Клин, фармакология и терапия. 2003. - № 4. - С. 80-83.

9. Афонская Н. И. Влияние аналога лейцин-энкефалина даларгина на состояние компонентов симпатико-адреналовой системы при экспериментальном инфаркте миокарда / Н. И. Афонская, А. Ю. Аникин, Р. А. Каргина-Терентьева // Кардиология. - 1990. - № 2. - С. 78-81.

10. Ашмарин И. П. Соответствует ли действие регуляторных пептидов, вводимых извне, их физиологическим функциям в плазме и ликворе /

11. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая, Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, В. П. Масенко // Кардиология. -2000.-№6.-С. 78-85.

12. Бобков А. И. Влияние даларгина на содержание в крови стрессированных крыс эндорфинов, лейцин-энкефалина, АКТГ и кортикостерона / А. И. Бобков, В. М. Полонский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - № 12. - С. 715-717.

13. Бойцов С. А. Сосуды как плацдарм и мишень артериальной гипертензии / С. А. Бойцов // Актуальные вопр. болезней сердца и сосудов. 2006. - № 3. - С. 35-40. 348.

14. Боровиков В. STATISTICA : искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

15. Вальдман А. В. Анализ роли эндогенных опиоидных пептидов при экспериментальной гипертензии / А. В. Вальдман, О. С. Медведев, Н. И. Рожанская // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1982. - № 8. - С. 1091-1095.

16. Ванхутте П. М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента / П. М. Ванхутте // Кардиология. 1996. - № 11. - С. 71-80.

17. Васильева Т. В. Влияние селективного агониста к- опиатных рецепторов динорфина Амз на развитие ишемических аритмий сердца : автореф. дис. канд. мед. наук / Т. В. Васильева. М., 2003. - 25 с.

18. Виноградова Т. С. Инструментальные методы исследования сердечнососудистой системы / Т. С. Виноградова. М.: Б. и., 1986. - 415 с.

19. Власова И. Г. Антигипоксические свойства опиатов и вещества Р / И. Г. Власова, В. И. Торшин // Патол. физиология и эксперим. терапия. -2001.-№2.-С. 13-15.

20. Влияние агониста ц- и 6-опиоидных рецепторов даларгина на сократимость миокарда и коронарную перфузию у больных, перенесших инфаркт миокарда / Jl. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, И. В. Максимов и др. // Клин, фармакология и терапия. 2004. - № 4. - С. 47.

21. Влияние альбумина на активность Na, К-АТФазы эритроцитов крыс Вистар в условиях иммобилизационного стресса / А. А. Синичкин, М. Н. Маслова, И. А. Медведева, И. Е. Корниенко // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1998. -№ 1. - С. 1247-1251.

22. Влияние даларгина на гемодинамику наркотизированных крыс при стволовой ваготомии / С. Г. Донич, В. И. Смирнова, В. В. Лихванцев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - № 6. - С. 622623.

23. Влияние стресса на вариабельность параметров системной гемодинамики у крыс разных генетических линий / JL М. Белкина, О. С. Тарасова, Т. Н. Кириллина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - № 9. - С. 269-272.

24. Гамалея А. А. Реографический бескровный метод регистрации артериального давления у мелких лабораторных животных / А. А. Гамалея, А. X. Коган // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1977. - № 6. - С. 75-78.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М. : Практика, 1999.-459 с.

26. Голанов Е. В. Участие эндогенной опиоидной системы в формировании ответной реакции организма на стрессовые воздействия / Е. В. Голанов, А. А. Фуфачева, Г. М. Черкович // Кардиология. 1986. -№5.-С. 67-71.

27. Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. 2001. - № 2. - С. 50-58.

28. Гомазков О. А. Эндотелинпревращающий фермент : функциональный план / О. А. Глазков // Биохимия. 1998. - № 1. - С. 12-20.

29. Графов М. А. Физиологические концентрации эндотелина-1 вызывают только расширение коронарных сосудов у наркотизированных крыс /

30. М. А. Графов, Н. А. Медведева, О. С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - № 1. - С. 16-19.

31. Громов JI. А. Локализация опиатных рецепторов на внутренней поверхности клеточной мембраны / Л. А. Громов, С. В. Криворотов // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1991. -№ 3. - С. 126-129.

32. Гуревич М. И. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус / М. И. Гуревич, С. А. Бернштейн. Киев : Б. и., 1972. - 184 с.

33. Гуревич М. И. Современные представления о базальном тонусе сосудов / М. И. Гуревич, С. А. Бернштейн, А. И. Соловьев // Кардиология. 1988. - № 3. - С. 123-126.

34. Гуцол А. А. Влияние даларгина на систолическое давление при экспериментальных хронических нарушениях сердечно-сосудистой регуляции / А. А. Гуцол, Б. Ю. Кондратьев // Бюл. ВКНЦ. 1986. - № 2.-С. 57-59.

35. Данилов С. М. Структурно-функциональный анализ ангиотензинпревращающего фермента с помощью моноклональных антител : автореф. дис. . д-ра биол. наук / С. М. Данилов. -М., 1994. -54 с.

36. Дворцин Г. Ф. Антистрессовый эффект даларгина при иммобилизационном стрессе у крыс / Г. Ф. Дворцин, В. Н. Шаталов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - № 6. - С. 617-618.

37. Девойно Л. В. Включение ядра аккумбенс в стимуляцию иммунного ответа у крыс после активации опиоидных рецепторов DAGO / Л. В. Девойно, М. А. Чейдо, Е. Л. Альперина // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2001. - № 3. - С. 369-374.

38. Дикенсон Э. О. Локализации и механизм действия опиоидов / Э. О. Дикенсон // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 6. - С. 3-12.

39. Дмитриева Н. В. Симметрийный подход к анализу реовазограммы / Н. В. Дмитриева // Физиология человека. 1993. - № 5. - С. 53-64.

40. Дроздова Г. А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии / Г. А. Дроздова // Патол. физиология. 2000. - № 3. - С. 26-30.

41. Иванов К. П. Проблемы и задачи современной биоэтики / К. П. Иванов // Успехи соврем, биологии. 2004. - № 1. - С. 3-16.

42. Иванова О. В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О. В. Иванова, Г. Н. Соболева, Ю. А. Карпов // Терапевт, архив. - 1997. - № 6. - С. 75-78.

43. Изменения активности эндотелиновой системы при экспериментальной недостаточности сердца / М. И. Попович, В. А. Кобец, М. П. Тодираш и др. // Кардиология. 2005. - № 8. - С. 33-36.

44. Изучение антиноцецептивных свойств даларгина в качестве средства анестезиологической защиты / Б. М. Шлозников, С. Г. Донич, О. А. Гребенчиков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - № 3.-С. 272-275.

45. Использование диагностического комплекса «Диастом-01» в стоматологической практике и эксперименте / под ред. : Ю. J1. Образцова, Н. А. Бебяковой. Архангельск : Изд-во СГМУ, 2002. - 26 с.

46. Кардиопротекторный эффект активации К\ опиоидных рецепторов и роль ЦАМФ в его реализации / Т. В. Ласукова, Л. Н. Маслов, А. А. Платонов и др. // Бюл. экперим. биологии и медицины. - 2007. - № 1. -С. 28-31.

47. Кветнанский Р. Катехоламины плазмы крови крыс линий Август и Вистар при эмоциональном стрессе / Р. Кветнанский, Т. И. Белова, 3. Опршалова // Физиол. журн. СССР им. И. М.Сеченова. 1981. - № 4. -С.516-523.

48. Киров М.Ю. Клинико-физиологические аспекты коррекции гемодинамики при сепсисе: дис. докт. мед. наук / М.Ю. Киров. -Архангельск, 2004. 365 с.

49. Командресова Т. М. Роль оксида азота в опиоидергической модуляции стрессобусловленной вазоконстрикции : дис. . канд. биол. наук / Т. М. Командресова. Архангельск, 2006. - 135 с.

50. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией / Б.И. Гельцер, С.В. Савченко, В.Н. Котельников, И.В. Плотникова // Кардиология. 2004. - № 4. - С. 24-38

51. Комплексное изучение нейрохимических и иммунных механизмов морфинной толерантности; эффекты налоксона / С. В. Литвинова, В. В. Шульговский, М. А. Грудень и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. - № 1. - С. 6-9.

52. Коробов Н. В. Даларгин опиоидный пептид периферического действия / Н. В. Коробов // Фармакология и токсикология. 1988. - № 4. - С. 3538.

53. Кулинский В. И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В. И. Кулинский, И. А. Ольховский // Успехи соврем, биологии. - 1992. -№ 5. -С. 697-714.

54. Куприна А. А. Ингибиторы эндотелиновых рецепторов: новый класс лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности / А. А. Куприна, Ю. Б. Белоусов // Фарматека. 2005. - № 8. - С. 32-35.

55. Лаврова Е. В. Модели и методы изучения экспериментальных эмоциональных стрессов / Е. В. Лаврова. Волгоград : Б. и., 1977. -183 с.

56. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь / Г. Ф. Ланг. М.: Медгиз, 1950. -496 с.

57. Ласукова Т. В. Активация ц-опиатных рецепторов и устойчивость кардиомиоцитов к свободнорадикальному повреждению / Т. В. Ласукова, Т. Ю. Реброва // Патол. физиология. 2001. - № 2. - С. 1517.

58. Лишманов Ю. Б. Взаимодействие ц-опиоидных рецепторов с ионными каналами и G-белками / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Н. В. Соленкова // Эксперим. и клин, фармакология. 2006. - № 2. - С. 6274.

59. Лишманов Ю. Б. Влияние адаптации к экстремальным воздействиям на активность эндогенной опиоидной системы и развитие стрессорных повреждений сердца крыс / Ю. Б. Лишманов, Л. В. Маслова // Бюл. АМН СССР. 1988. - № 3. - С. 40-43.

60. Лишманов Ю. Б. Опиатерическая регуляция состояния гемодинамики / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2003. - № 1. - С. 2-11.

61. Лишманов Ю. Б. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслова. Томск : Б. и., 1994. -352 с.

62. Лишманов Ю. Б. Опиоидные рецепторы и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - № 8. - С. 124—131.

63. Лишманов Ю. Б. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для лигандов опиоидных рецепторов / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, К. Райе // Эксперим. и клин, фармакология. 2002. - № 4. - С. 71-77.

64. Лишманов Ю. Б. Роль периферических опиатных рецепторов мю- и дельта- типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям / Ю. Б. Лишманов, А. В. Крылатов, Л. Н. Маслов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. - № 9. - С. 80-87.

65. Лишманов Ю. Б. Участвуют ли эндогенные опиоидные пептиды в реализации кардиопротекторного эффекта адаптации? / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, Н. В. Нарыжная // Кардиология. 2002. - № 3.-С. 51-57.

66. Логинова Н. К. Функциональная диагностика в стоматологии / Н. К. Логинова. М.: Партнер, 1994. - 88 с.

67. Манухина Е. Б. Гиперактивация эндотелия при тепловом шоке у крыс разных генетических линий / Е. Б. Манухина, 3. 3. Азаматов, Е. В. Малышева // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1996. - № 5-6. -С. 59-65.

68. Манухина Е. Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота / Е. Б. Манухина, Ю. И. Малышев // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2000.-№ 10.-С. 1283-1292.

69. Маркель А. Л. Генетико-физиологические механизмы гипертензионной реакции при эмоциональном стрессе у крыс / А. Л. Марке ль, А. В. Осадчук // Кардиология. 1978. - № 7. - С. 107-111.

70. Марков X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / X. М. Марков // Успехи физиол. наук. 2001. - № 3. - С. 49-65.

71. Масаки Н. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента / Н. Масаки, Дж. Р. Вейн, П. М. Ванхоуте // Кардиология. 1996. - № 11. - С. 71-79.

72. Маслов Л. Н. Антиаритмическая активность агонистов периферических ц-опиатных рецепторов / Л. Н. Маслов, А. В. Крылатов, А. Б.

73. Лишманов // Эксперим. и клин, фармакология. 1999. - № 3. - С. 2831.

74. Маслов JI. Н. Взаимодействие ji-опиоидных рецепторов с внутриклеточными сигнальными системами / JI. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Н. В. Соленкова // Эксперим. и клин, фармакология. 2005. - № 4. - С. 70-80.

75. Маслов Л. Н. К вопросу об адренергической регуляции уровня энкефалинов в миокарде / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов // Вопр. мед. химии. 1989. - № 1. - С. 26-29.

76. Маслов Л. Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, Г. Н. Смагин // Эксперим. и клин, фармакология. 2002. - № 2. - С. 70-75.

77. Маслова М. Н. Активность мембранных ферментов эритроцитов при различных стрессорных воздействиях / М. Н. Маслова // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1994. - № 7. - С. 76-80.

78. Маслова М. Н. Молекулярные механизмы стресса / М. Н. Маслова // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2005. - № 11. - С. 1320-1328.

79. Матюшин А. И. Эстрогены и инфаркт миокарда / А. И. Матюшин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2001. - № 3. - С. 32.

80. Медведев О. С. Пептидная модуляция деятельности сердца / О. С. Медведев, Л. П. Яшина, Е. Р. Мартынова // Фармакология кардиотонических средств. М., 1988. - С. 59-67.

81. Медведева Н. А. Двухфазный эффект эндотелина-1 на сопротивление коронарных сосудов у наркотизированных крыс с интактной грудной клеткой / Н. А. Медведева, Р. Шеффер, О. С. Медведев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - № 11. - С. 275-260.

82. Медведева Н. А. Участие секреторной функции эндотелия в регуляции сосудистого тонуса в норме и при адаптивных физиологических реакциях / Н. А. Медведев // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -2004.- №8. -С. 509-510.

83. Меерсон Ф. 3. Стресслимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии / Ф. 3. Меерсон, М. Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1989. - 251 с.

84. Мелькумянц А. М. Механочувствительность артериального эндотелия / А. М. Мелькумянц, С. А. Балашов. Тверь : Триада, 2005. - 208 с.

85. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В. И. Метелица. М. : Медпрактика, 1996. - 784 с.

86. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям / Л. Н. Маслов, Н. В. Нарыжная, Н. Л. Барбараш и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1997. - № 3. - С. 43-50.

87. Михайлова С. Д. К механизму протективного действия даларгина на развитие ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова, Т. М. Семушкина, Н. А. Бебякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1996.-№8.-С. 176-178.

88. Михайлова С. Д. О влиянии даларгина на течение ишемии миокарда / С. Д. Михайлова, Т. М. Семушкина, Н. А. Бебякова // Кардиология. 1991. -№ 1. - С. 13-15.

89. Михайлова С. Д. Об участии различных опиатных рецепторов в развитии ишемических аритмий сердца / С. Д. Михайлова, Г. И. Сторожаков, Н. В. Глущенко // Патофизиология органов и систем : материалы II Рос. Конгр. по патофизиологии. М., 2000. - С. 76-77.

90. Модуляция опиоидами стрессорной артериальной гипертензии / Н. А. Бебякова, Т. М. Командресова, С. Д. Михайлова, А. В. Хромова // Экология человека. 2003. - № 3. - С. 13-16.

91. Молекулярные аспекты фармакологической активности налтрексона и налоксона / А. И. Головко, С. И. Головко, J1. В. Леонтьева и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 2003. - № 1. - С. 71-78.

92. Морман Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, Л. Хеллер. СПб.: Питер, 2000. - 250 с.

93. Мравян С. Р. Физиологические и молекулярные механизмы действия эндогенных опиоидных пептидов / С. Р. Мравян // Патол. физиология. 1993. - № 3. - С. 58-60.

94. О мерах по дальнейшему совершенствованию форм работы с использованием «экспериментальных животных» Электронный ресурс.: приказ Минздрава СССР № 775 от 12.08.77 г. Режим доступа : http://www.soramn.ru/getres.php3?resid=20&reslocale=RU& resgroup=5.

95. Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения: приказ Минздрава СССР № 1179 от 10.10.83 г.

96. Ольбинская Л. И. Хроническая сердечная недостаточность / Л. И. Ольбинская, Ж. Д. Сизова. М.: Реафарм, 2001. - 344 с.

97. Ольбинская Л. И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к ее терапевтической коррекции / Л. И. Ольбинская, Ю. И. Найманн // Терапевт, архив. 2005. - № 9. - С. 88-93.

98. Омельянович Д. А. Паракринная функция эндотелия / Д. А. Омельянович, А. Е. Губарева // Вопр. биол., мед. и фармак. химии. -2006.-№3.-С. 51-56.

99. Опиоидная система и устойчивость седца к повреждениям при ишемии реперфузии / Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, С. В.'Там, С. А. Богомаз // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2000. - № 2. - С. 164-172.

100. Осадчий О. Е. Кардиоваскулярные эффекты блокатора опиоидных рецепторов налоксона / О. Е. Осадчий, В. М. Покровский // Эксперим. и клин, фармакология. 2001. - № 3. - С. 72-75.

101. Остроумова О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-62.

102. Оценка возрастных изменений регуляции периферического кровотока у человека / И. В. Тихонова, А. В. Танканаг, Н. И. Косякова, Н. К. Чемерис // Рос. физиол. журн. им. И. П. Сеченова. 2005. -№11. -С. 1305-1311.

103. Павленко В. С. Биохимические аспекты участия энкефалинов в регуляции адренергических влияний на миокард / В. С. Павленко, В. Д. Слепушкин, Ю. Б. Лишманов // Вопр. мед. химии. 1984. - № 6. - С. 64-67.

104. Петров В. И. Фармакологическая коррекция эмоционального стресса / В. И. Петров // Эмоциональный стресс : теоретические и клинические аспекты. Волгоград, 1997. - С. 127-134.

105. Плохинский Н. А. Биометрический анализ в биологии / Н. А. Плохинский. -М.: МГУ, 1982. 157 с.

106. Положение о контроле качества лабораторных животных, питомников и экспериментально-биологических клиник (вивариев) Электронный ресурс. : утв. Минздравом РФ 22.04.2003 г. Режим доступа: http://labanimals.ru/start.pl?unitid=18.

107. Постнов Ю. В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

108. Об утверждении Правил лабораторной практики : приказ Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 г. // Бюл. нормат. актов. 2003. - № 42.-С. 108-120.

109. Прохончуков А. А. Функциональная диагностика в стоматологической практике / А. А. Прохончуков, Н. К. Логинова, Н. А. Жижина. М.: Медицина, 1980. - 272 с.

110. Пшенникова М. Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М. Г. Пшенникова // Патол. физиология. 1987. -№ 3. - С. 85-90.

111. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. - № 2. - С. 24-31.

112. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. - № 3. - С. 20-26.

113. Пшенникова М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2001. - № 3. - С. 28-32.

114. Развитие ишемических аритмий сердца в условиях блокады опиатных рецепторов налоксоном / Г. И. Косицкий, С. Д. Михайлова, С. Л. Горожанин, Т. М. Семушкина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - № 5.- С. 528.

115. Различия в стресс-реакции и формировании адаптации к стрессу у крыс Август и Вистар / М. Г. Пшенникова, Л. Ю. Голубева, Б. А.

116. Кузнецова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 8. -С. 156-159.

117. Ранкин М. А. Реография в клинической практике / М. А. Ранкин, Л. Б. Иванов. М.: Б. и., 1997. - 250 с.

118. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

119. Реография искусственного кровообращения : проверка метода и калибровка монитора / К. М. Лебединский, И. Н. Меньшугин, К. Ю. Красносельский и др. // Вестн. хирургии. 2002. - № 1. - С. 65-71.

120. Роль блокады различных типов опиатных рецепторов в регуляции иммуномодулирующих эффектов ротационного стресса / С. В. Гейн, И. Л. Шаравьева, Т. А. Баева, С. П. Тендрякова // Вестн. Урал, мед. акад. наук. 2005. - № 3. - С. 70-73.

121. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе атеросклероза / А. В. Воробьева, Г. И. Шумахер, И. В. Осипов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - № 5. - С. 129-136.

122. Роль каппа-опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости миокарда к аритмогенному действию ишемии/реперфузии / А. Ю. Лишманов, Т. В. Ласукова, Л. Н. Маслов, А. А. Платонов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2006. - № 12. - С. 1449-1458.

123. Роль симпатической нервной системы в протективном эффекте селективного агониста каппа-опиатных рецепторов динорфина А^з на частоту развития сердечных аритмий при ишемии миокарда / С. Д.

124. Михайлова, Т. В. Васильева, Т. М. Семушкина, Г. И. Сторажиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - № 6. - С. 34-36.

125. Сагач В. Ф. Роль эндотелия в развитии реактивной гиперемии / В. Ф. Сагач, М. Н. Ткаченко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1989.-№10.-С. 421-423.

126. Самаренко М. Б. Первый опыт клинического применения отечественного синтетического пептида даларгина у больных ишемической болезнью сердца / М. Б. Самаренко, Ю. А. Карпов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1983. - № 2. - С. 96-98.

127. Смагин В. Г. Лиганды опиатных рецепторов / В. Г. Смагин, В. А. Виноградов, С. А. Булгаков. М.: Наука, 1983. - 210 с.

128. Соболева Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертензии и других факторах риска развития атеросклероза / Г.Н. Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Тер. архив. 1997. - № 9. - С. 83-88.

129. Соколова И. В. Оценка локальной фракции сердечного выброса с позиции двухфазной модели механизма пульсовой гемодинамики / И. В. Соколова // Физиология человека. 2006. - № 2. - С. 72-79.

130. Старшов А. М. Реография для профессионалов / А. М. Старшов, И. В. Смирнов. М.: Познават. кн., 2003. - 80 с.

131. Судаков К. В. Артериальная гипертензия при эмоциональном стрессе: нервные и гуморальные механизмы её пролонгирования / К. В. Судаков // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1993. - № 8. - С. 22-33.

132. Судаков К. В. Гемодинамика при эмоциональных реакциях и эмоциональном стрессе / К. В. Судаков, Е. А. Юматов, Л. С.

133. Ульянинский // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1998. - № 11.-С. 1535-1545.

134. Судаков К. В. Олигопептиды в механизмах устойчивости к эмоциональному стрессу / К. В. Судаков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - № 1. - С. 3-11.

135. Ткаченко М. Н. Роль эндотелина в реализации зависимости длина сила сосудистых гладких мышц у крыс / М. Н. Ткаченко, В. Ф. Сагач // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1995. - № 9. - С. 60-65.

136. Ткаченко М. Н. Эндотелийзависимый механизм развития реактивной гиперемии / М. Н. Ткаченко, В. Ф. Сагач // Докл. АН Украины. 1992. - № 5. с. 147-149.

137. Тявокин В. В. Гиподинамия и сердечно-сосудистая система / В. В. Тявокин. Саранск : Б. и., 1975. - 215 с.

138. Угыджекова Д. С. Центральные Кропиатные рецепторы и механизмы аритмогенеза / Д. С. Угыджекова, JL Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - № 6. - С. 656-658.

139. Ульянинский Л. С. Эмоциональный стресс и нарушения гемодинамики / Л. С. Ульянинский // Эмоциональный стресс : теоретические и клинические аспекты. Волгоград, 1997. - С. 87-92.

140. Фармакокинетика даларгина / Е. И. Каленикова, О. Ф. Дмитриева, Н. В. Коробов и др. // Вопр. мед. химии. 1988. - № 1. - С. 75-83.

141. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. М.: Изд-во РАМН, 1999. - 608 с.

142. Федоров Б. М. Стресс и система кровообращения / Б. М. Федоров. М.: Медицина, 1991. - 318 с.

143. Физиология человека : учебник : в 3 т. Т. 2 / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М.: Мир, 1996. - 641 с.

144. Функция эндотелия при артериальной гипертензии у больных молодого возраста / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.М. Федорова, Н.В. Малышева // Росс. мед. журн. 2004. - № 5. - С. 8-11.

145. Хаютин В. М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов / В. М. Хаютин // Кардиология. 1996. - № 7. - С. 27-35.

146. Хромова А. В. Влияние опиоидных пептидов на тонус сосудов / А. В. Хромова, Т. М. Командресова // Сборник тезисов докладов 8-й Международной Пущинской школы конференции молодых ученых. -Пущино, 2004.-С. 115-116.

147. Хромова А. В. Коррекция опиоидами стрессорной артериальной гипертензии / А. В. Хромова, Т. М. Командресова, Н. А. Бебякова // Экология 2003 : материалы междунар. конф. - Архангельск, 2003. -С. 293-294.

148. Хромова А. В. Опиоидергическая модуляция артериального давления в условиях острого стресса : дис. . канд. мед. наук / А. В. Хромова. М., 2002. - 135с.

149. Хромова А. В. Опиоидная модуляция стрессобусловленных изменений периферического сосудистого тонуса у крыс разных генетических линий / А. В. Хромова, Т. М. Командресова // Бюл. СГМУ. 2003. - № 2. - С. 85-87.

150. Шестакова М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома / М. В. Шестакова // Рус. мед. журн. - 2001. -№2.-С. 88-90.

151. Шитин А. Г. Взаимодействие даларгина с центральными опиоидными и с мембранами клеток внутренних органов : автореф. дис. . канд. биол. наук / А. Г. Шитин. -М., 1987. -23 с.

152. Шляхто Е. В. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, О. М. Моисеева // Вестн. РАМН. 2004. - № 10. - С. 50-52.

153. Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Е. В. Шляхто // Сердеч. недостаточность. 2001. - № 1. - С. 29-32.

154. Шуба М. Ф. Пути и механизмы трансмембранного входа в гладкомышечные клетки ионов кальция, участвующих в активации сокращения / М. Ф. Шуба // Физиол. журн. 1981. - № 4. - С. 533-541.

155. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечнососудистой системы и методы ее коррекции / Е. Н. Ющук, Ю. А. Васюк, А. Б. Хадзеева и др. // Клин, фармакология и терапия. 2005. -№ 3. - С. 85-88.

156. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс / Т. И. Пономарева, О. Н. Хохлова, Е. А. Туховская, А. Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины -2003. -№3.- С. 275-278.

157. Юматов Е. А. Центральные пептидергические механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу / Е. А. Юматов // Эмоциональный стресс : теоретические и клинические аспекты. -Волгоград, 1997.-С. 134-138.

158. Якобсон Г. С. Стресс и артериальная гипертензия / Г. С. Якобсон, А. Р. Антонов, Н. Б. Пиковская // Патол. физиология и эксперим терапия. 1996. - № 1. - С. 30-33.

159. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature. -1988.-Vol. 332.-P. 411-415.

160. A potent and selective endogenous agonist for the д-opiate receptor / J. E. Zadina, L. Hackler, L.-J. Ge, A. J. Kastin // Nature. 1997. - Vol. 386. -P. 499.

161. Abstracts of symposium "Implementation of the "3R" Target in the EU, in Science and Industry // Official J. of the Europ. Communities. -1999.-Vol. 358.-P. 1.

162. Activation of sodium channels is not essential for endothelin induced vasoconstriction / R. Borges, D. V. Carter, W. Von Grafenstein et al. // Pflugers Arch. 1989. - Vol. 413, N 3. - P. 313-315.

163. Acute endothelin A receptor blockade causes selective pulmonary vasodilation in patients with chronic heart failure / M. M. Givertz, W. S. Colucci, Т. H. Le Jemtel et al. // Curculation. 2000. - Vol. 101. - P. 29222927.

164. Addicks K. Nitric oxide modulates sympathetic neurotransmission at the prejunc tional level / K. Addicks, W. Bloch, M. Feelisch // Micros. Res. Technigue. 1994. - Vol. 97. - P. 161-168.

165. Aminergic and peptidergic patnways in the nervous system with special reference to the hypothalamus / T. Hokfelt, R. Elde, K. Fuxe et al. // The Hypothalamus. 1978. - Vol. 56. - P. 69-137.

166. Analogues of beta-LPH 61-64 possessing selective agonist activity at mu opiate receptors / В. K. Handa, A. C. Lane, J. A. H. Lord et al. // Eur. J. Pharmacol. 1981. - Vol. 70. - P. 531-540.

167. Andrew L. Pathophysiologicac mechanisms of cardiac arrhythmias / L. Andrew, R. Rosen Michael // Amer. Heart J. 1983. - Vol. 106. - P. 798-811.

168. Atwen S. Autoradiographic localization of opiate receptor in rat Brain / S. Atwen, M. Kuhar // Brain. Res. 1977. - Vol. 129. - P. 1-12.

169. Bagrov A. Y. Plasma beta-endorphin levels in acute myocardial infraction / A. Y. Bagrov // Ann. Emerg. Med. 1993. - Vol. 22, N 2. - P. 268-269.

170. Barnes K. Endothelin-converting enzyme : Ultrastructural localization and its recycling from the cell surface / K. Barnes, C. Brown, A. J. Turner // Hypertension. 1998. - Vol. 31. - P. 3-9.

171. Bassenge E. Endothelial and neurohumoral cjntrol of coronary blood flow in health and disease / E. Bassenge, G. Heusch // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 116. - P. 77-165.

172. Behrendt D. Endothelial function : from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 40-48.

173. Benigni A. Endothelin antagonists / A. Benigni, G. Remuzzi // Lancet. -1999.-Vol. 353.-P. 133-138.

174. Boarder M. R. Opioid peptides in human adrenal : partial characterization and presence of adrenal peptide E / M. R. Boarder, W. McArdle // J. Clin. Endocr. 1985. - Vol. 61, N 4. - P. 658-665.

175. Brain vasopressin is involved in stress-induced suppression of immune function in rat / T. Shibasaki, M. Hotta, H. Sugihara, I. Wakabayashi // Brain Res. 1998. - Vol. 808, N 1. - P. 84-92.

176. Calogero A. E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotrophin-realising hormone neuron / A. E. Calogero // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 31-40.

177. Cardiopulmonary effects of endothelin-1 in man / D. G. Kiely, R. I. Cargill, A. D. Struthers, B. J. Lipworth // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33.-P. 378-386.

178. Cardiovascular effects of morphine in patients with coronary arteria desease / D. H. Sethna, E. A. Moffitt, R. J. Gray et al. // Anesth. Analg. -1982. Vol. 61, N 2. - P. 109-114.

179. Casati R. Afferent sympathetic unmyelinated fibbers with left ventricular endings in cats / R. Casati, F. Lombardi, A. Malliani // J. Phisiol. 1979. - Vol. 292. - P. 135-148.

180. C-fragment of lipoprotein has a hight affinity for brain opiate receptors / A. F. Bradbury, D. G. Smyth, C. R. Snell et al. // Nature. 1976. -Vol. 260.-P. 793.

181. Champion H. C. D-Ala2.endomorphin 2 and endomorphin 2 have nitric oxide-dependent vasodilator activity in rats / H. C. Champion, P. J. Kadowitz // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 1690-1697.

182. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor / T. Sakurai, M. Yanagasawa, Y. Takuwa et al. // Nature. 1990. - Vol. 348. - P. 732-735.

183. Collagen accumulation after myocardial infarction : effects of ETA receptor blockade and implication for early remodeling / D. Fraccarollo, P. Galuppo, J. Bauersachs et al. // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 54. - P. 559-567.

184. Сох В. M. Opioid activity of a peptide, beta-endorphi (61-91), derived from beta- lipotropin / В. M. Cox, A. Goldstein, С. H. Li // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1976. - Vol. 73. - P. 1821.

185. Davigson J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davigson, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 27-32.

186. Delayed effects of chronic Cortisol treatment on brain and plasma concentrations of corticotrophin (ACTH) and beta-endorphin / G. Bagdy, A. E. Calogero, G. P. Chrousos, K. Szemeredi // Brain Res. 1989. - Vol. 489, N2. -P. 216-222.

187. Delta 2 opioid receptor subtype on human vascular endothelium uncouples morphine stimulated nitric oxide release / G. B. Stefano, M. Salzet, Т. K. Hughes, Т. V. Bilfinger // Int. J. Cardiol. 1998. - Vol. 64. -P. 43-51.

188. Delta-sleep inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress / К. V. Sudakov, J. P. Coghlan, A. V. Kotov et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 240-251.

189. Di Guilio A. Decreased content of immunoreactive enkephaline-like peptide in peripheral tissues of spontaneously hypertensive rats / A. Di Guilio, H. Yang, W. Fratta // Nature. 1979. - Vol. 278, N 5705. - P. 646647.

190. Differential coupling of mu-, delta-, and kappa opioid receptors to G alpha 16 - mediated stimulation of phospholipase С / J. W. Lee, S. Joshi, J. S. Chan, Y. H. Wong // J. Neurochem. - 1998. - Vol. 70, N 5. - P. 22032211.

191. Differential modulation by mu- and delta-opioids on baroreceptor reflex in conscious rabbits / K. Matsumara, I. Abe, M. Tominaga et al. // Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 649-652.

192. Dissociation between the inhibitory and stimulatory effects of opioid peptides on cAMP formation in SK-N-SH neurodlastoma cells / Y. Same, V. Rubovitch, A. Fields, M. Gafni // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 246, N1.-P. 128-131.

193. Dunlap С. E. Cardiovascular effects of DYN A(l-13) and argininvassopressin in fetal lambs AVP / С. E. Dunlap, N. K. Valego // Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1989. - Vol. 256, N 6. - P. 125-126.

194. Effect of endothelin as a coronary vasoconstrictor in the Langendorff-perfused rat heart / K. Fukuda, S. Hori, M. Kusuhara et al. // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 165, N 2-3. - P. 301-304.

195. Effects of endothelin A receptor blockade on endothelial function in patients with chronic heart failure / R. Berger, B. Stanek, M. Hulsmann et al. // Circulation. 2001. - N 3. - P. 981-986.

196. Elevation of plasmatic endothelin in patients with heart failure / A. Galindo-Fraga, 0. Arrieta, L. Castillo-Martinez et al. // Arch. Med. Res. -2003.-Vol. 34.-P. 367-372.

197. Ely D. L. Organization of vascular and neurohumoral responses to stress / D. L. Ely // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 594-608.

198. Emmerson P. J. Binding affinity and selectivity of opioids at mu, delta and kappa receptors in monkey brain membranes / P. J. Emmerson, M. R. Liu, J. H. Woods // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271. - P. 16301637.

199. Endogenous endothelin-1 depresses left ventricular systolic and diastolic performance in congestive heart failure / K. Onishi, M. Ohno, W. C. Little, Cheng Che-Ping // JPET. 1999. - Vol. 288. - P. 1214-1222.

200. Endothelin : a potent vasoconstrictor associated with coronary vasospasm / H. Kurihara, R. Yamaoki, R. Nagai et al. // Life Sci. 1989. -Vol. 44, N25.-P. 1937-1943.

201. Endothelin in human congestive heart failure / С. M. Wei, A. Lerman, R. J. Rodeheffer et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 1580-1586.

202. Endothelin is a potent long-lasting vasoconstrictor in men / J. G. Clarke, N. Benjamin, S. W. Larkin et al. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257, N 6. - P. H2033-H2035.

203. Endothelin receptor antagonism in patients with chronic heart failure / M. P. Love, C. J. Ferro, W. G. Haynes et al. // Cardiovasc. Res. 2000. -Vol. 47.-P. 166-172.

204. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells / U. Ikeda, K. Yamamoto, Y. Maeda et al. // Hypertension. 1997. -Vol. 29.-P. 65-69.

205. Enkephalion lowers vascular resistance in dog hindlimb via a peripheral non-limb site / J. L. Caffrey, H. Си, B. A. Barron, J. F. Gaugl // Amer. J. Physiol. 1991. - Vol. 260, N 2. - P. 386-392.

206. Enzyme immunoassay for the quantitative determination of humanendothelin (1-21) in EDTA plasma and cell culture supernatants. Austria :1. GmbH & Co KG, 2004. 24 p.i f

207. Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure / W. Kiowski, G. Sutsch, P. Hunziker et al. // Lancet. 1995. -Vol. 346.-P. 732-736.

208. Evidence for presence of enkefalins in the heart / R. E. Lang, K. Hermann, D. Gaida Ganten et al. // Life Sci. 1983. - Vol. 32, N 4. - P. 399-446.

209. Evidence for the presence of dynorphin in human heart / S. Spampinato, C. Ventura, F. Fornata et al. // Atherosclerosis in Cardiovascular Diseases. Bologna, 1987. - P. 424-430.

210. Feldman P. D. Cardiovascular effects of Leu-enkephalin in the nucleus tractus solitarius of the rat / P. D. Feldman, N. Parveen, S. Sezen // Brain Res. 1996. - Vol. 19. - P. 331-336.

211. Feuerstein G. Differential cardiovascular effects of mu, delta and kappa opiate agonists at discrete hypotalamic sites in the anesthetized rat / G. Feuerstein, A. I. Faden // Life Sci. -1982. Vol. 31. - P. 2197-2200.

212. Franco-Cereceda A. Endothelin- and neuropeptide Y-induced vasoconstriction of human epicardial coronary arteries in vitro / A. Franco-Cereceda // Br. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 97, N 3. - P. 968-972.

213. Fuder H. On the opioid receptor subtype ihhibiting the evoked releaseлof H-noradrenaline from guinea-pig atria in vivo / H. Fuder, M. Buder, H. D. Riers // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 1986. - Vol. 332. - P. 148-155

214. Funk W. Spontaneous arteriolar vasomotion / W. Funk, M. Intaglietta // Prog. appl. Microcirc. 1983. - Vol. 3. - P. 66-82.

215. Furchgott R. F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R. F. Furchgott, P. M. Vanhoutte // FASEB J. 1989. - N 3. - P. 20072018.

216. Furchgott R. F. The 1989 Ulf von Euler lectures. Studies on endothelium-dependent vasodilation and the endothelium-derived relaxing factor / R.F. Furchgott // Acta Physiol. Scand. 1990. - Vol. 139, N 2. - P. 257-270.

217. Furchgott R. F. The obligatory role endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadski // Nature. 1980. Vol. 288, N 5789. - P. 373-376.

218. Gagel G. / G. Gagel, M. C. Fournie-Zaluski, B. P. Roques // FEBS Lett. 1980. - Vol. 118. - P. 245-247.

219. Goldstein A. Immunoreactive dynorphin in pituitary and brain / A. Goldstein, V. E. Ghazarossian // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1980. - Vol. 77.-P. 6207.

220. Guillemin R. Beta-endorphin and ACTH are secreted concomitantly by pituitary gland / R. Guillemin, T. Vargo, J. Rossier // Science. 1977. -Vol. 197.-P. 1367-1369.

221. Hemodynamic responses to endothelin-1 and endothelin antagonists microimjected into the nucleus tractus solitarius in rats / S. M. Dai, Z. Z. Shan, C. Y. Miao et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol. 30, N 4. P. 475-480.

222. Herrmann J. The endothelium : Dysfunction and beyond / J. Herrmann, A. Lerman // J. Nuclear. Cardiology. 2001. - N 8. - P. 197— 206.

223. Holaday J. W. Cardiorespiratory effects of mu and delta opiate agonists following third or fourth ventricular injections / J. W. Holaday // Peptides. 1982. - Vol. 3. - P. 1023-1029.

224. Human vascular and cardiac endothelia express mu opiate receptor transcripts / P. Cadet, Т. V. Bilfinger, C. Fimiani et al. // Endothelium. -2000.-N7.-P. 185-191.

225. Identification of two releated pentapeptides from the brain with potent activity / J. Hughes, T. W. Smith, H. W. Kosterlitz et al. // Nature. 1975. -Vol. 258. - P. 577.

226. Illes P. Sympathoinhibitory opioid receptors in the cardiovascular system / P. Illes, R. Bettermann, D. Ramme // Brain Peptides and Catecholamines in Cardiovascular Regulation. New York, 1987. - Vol. 4. -P. 169-184.

227. Impaired 0.1 Hz vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes / M. F. Mayer, C. J. Rose, J. O. Hulsmann et al. // Microvasc. Res. - 2003. - Vol. 65.-P. 88-95.

228. Improved endothelium-dependant vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo, U.

229. Campia, С. M. Kilcoyne et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, N 4. - P. 452-456.

230. Increased endothelin in experimental heart failure / К. B. Margulies, F. J. Hildebrand, A. Lerman et al. // Circulation. 1990. - Vol. 82. - P. 2226-2230.

231. Influence of endothelin on human coronary arteries and localization of its binding sites / A. H. Chester, M. R. Dashwood, J. G. Clarke et al. // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63, N 18. - P. 1395-1398.

232. Interactions between endothelial nitric oxide synthase and sex hormones in vascular protection in mice / J. B. Hodgin, J. W. Knowles, H. S. Kim et al. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 541-548.

233. Involvement of sympathetic nerve activity in skin blood flow oscillations in human / T. Sodersrom, A. Stefanovska, M. Veber, H. Stensson // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. H1638-H1646.

234. Isoforms of endothelin-converting enzyme: why and where? / A. J. Turner, K. Barner, A. Schweizer, O. Valdenaire // Trends. Pharm. Sci. -1998.-Vol. 19.-P. 483-486.

235. Jeng A. Y. Therapeutic potential of endothelin converting enzyme inhibitors / A. Y. Jeng // Exp. Opin. Ther. Patents. 1997. - N 7. - P. 12831295.

236. Johnson G. D. Hydrolysis of peptide hormones by endothelin-converting enzyme-1 A comparison with neprilysin / G. D. Johnson, T. Stevenson, К. H. Ahn // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 4053-4058.у,

237. Kappa-opiate agonists inhibit Ca influx in rat spinal cord root ganglion cocultures. Involvement of a GTP-binding protein / B. Attali, D. Saya, S. Y. Nah, Z. Vogel // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, N 1. - P. 347-353.

238. La M. Endothelin-1 and the regulation of vascular tone / M. La, J. Reid // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22. - P. 315-323.

239. Laurent S. Central cardiovascular effects of к agonists dynorphyn-(l-13) and ethylketocyclazocine in the anaesthetized rat / S. Laurent, H. Schmitt // Eur. J. Pharmacol. 1983. - Vol. 96. - P. 165-169.

240. Li С. H. Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activeity from camel pituitary glands / С. H. Li, D. Chung // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1976. -Vol. 73. - P. 1145.

241. Long-term effects of nonselective endothelin A and В receptor antagonism in postinfarction rat: importance of timing / Q. T. Nguyen, P. Cernacek, M. G. Sirois et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 20752081.

242. Luscher T. F. Endothelins and endothelin receptor antagonists. Therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs / T. F. Luscher, M. Barton // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2434.

243. Luscher T. F. Endothelium-derived relaxing factor and endothelin in hypertension / T. F. Luscher, Y. Dohi // News Physiol. Sci. 1992. - Vol. 7. -P. 120-123.

244. Lusher T. F. Will endothelin receptor antagonist have a role in heart failure? / T. F. Lusher // Med. Clin. North. Am. 2003. - Vol. 87. - P. 459474.

245. Maslov L. N. The anti-arrhythmic effect of D-Ala2,Leu5,Arg6-enkephalin and its possible mechanism / L. N. Maslov, Y. B. Lishmanov // Int. J. Cardiol. 1993. - Vol. 40. - P. 89-94.

246. Minneman K. P. Diurnal rhythm in rat pineal cyclic nucleotide phosphodiesterase activity / K. P. Minneman, L. L. Iversen // Nature. -1976.-Vol. 260.-P. 59-61.

247. Modulation of histamine release in the rat brain by к-opiate receptor / C. Gulat-Marnay, A. Laffite, I. M. Arrange, J. C. Schwartz // J. Neurochem. 1990. - Vol. 55, N 1. - P. 47-53.

248. Muller S. Metabolism of DYN A(l-13) in human blood and plasma / S. Muller, G. Hochaus // Pharm. Res. 1995. - Vol. 12, N 8. - P. 11651170.

249. Neal M. J. Enhancement of retinal acetylnoline release by DAGO : Possibly a direct opioid receptor-mediated excitatory effect / M. J. Neal, S. J. Paterson, J. R. Cumingham // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 113. - P. 3.

250. Nitric oxide. Activates cyclooxygenase enzymes / D. Salvemini, T. P. Misko, J. L. Masferrer et al. // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1993. - Vol. 90. -P. 7240-7244.

251. Ooi H. Endothelin mediates increased pulmonary vascular tone in patients with heart failure: demonstration by direct intrapulmonary infusion of sitax-sentan / H. Ooi, W. S. Colucci, M. M. Givertz // Circulation. 2002. -Vol. 106.-P. 1618-1621.

252. Ovariectomy increases mitogens and platelet-induced proliferation of arterial smooth muscle / M. P. Bracamonte, K. S. Rud, W. G. Owen et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. H853-H860.

253. Packer M. Late breaking clinical trials II. Endothelin antagonists bosentan for lowering cardiac events in heart failure / M. Packer // Presentedat the American College of Cardiology 51st Annual Scientific. Atlanta, 2002.-P. 20.

254. Packer M. Multicenter, double-blind placebo controlled study of long-term endothelin blockade with bosentan in chronic heart failure results of the REACH-1 trial / M. Packer, A. Caspi, V. Charlon // Circulation. 1998. - N 12. - P. 1184-1191.

255. Penetration of dynorphyn 1-13 across blood-brain barrier / T. D. Turner, J. L. Browning, M. A. Widmayer, D. S. Baskin // Neuropeptides. -1998. Vol. 32, N 2. - P. 141-149.

256. Peripheral simpatho-inhibitory carciovascular effects of opioid peptides in anaesthetized rabbits / B. Szabo, L. Hedler, C. Schurr, K. Starke // Brit. J. Pharm. 1998. - Vol. 94, N 3. - P. 781-788.

257. Phylogenetic distribution of a morphine-like peptide «enkephalin» / K. Simantov, R. Goodman, D. Aposhian et al. // Brein. Res. 1976. - Vol. 111.-P. 204-211.

258. Pituitary cyclic AMP and plasma hormone responses to epinephrine administration in vivo / E. H. Mougey, J. L. Meyerhoff, L. L. Pennington et al. // Life Sci. 1986. - Vol. 39, N 24. - P. 2305-2313.

259. Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure / R. J. Cody,

260. G. J. Haas, P. F. Binkley et al. // Circulation. 1992. - Vol. 85. - P. 504509.

261. Plasma endothelin in patients with acute aortic disease / A. Wagner,

262. H. Domanovits, M. Holzer et al. // Resuscitation. 2002. - Vol. 53, N 1. -P. 71-76.

263. Plasma endothelin-1 levels and clinical correlates in patients with chronic heart failure / T. Kinugawa, M. Kato, K. Ogino et al. // J. Card. Fail. 2003. - Vol. 9, N 4. - P. 318-324

264. Plasma levels of endothelin, lipid peroxides and prostacyclin in diabetic patients with macroangiopathy /1. N. Migdalis, K. Kalogeropoulou,

265. V. Iliopoulou et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2001. - Vol. 54, N 2. - P. 129-136.

266. Pohl U. EDRF increases cyclic GMP in platelets during passage through the coronary vascular bed / U. Pohl, R. Busse // Circ. Res. 1989. -Vol. 65, N6.-P. 1789-1803.

267. Porcine pituitary dynorphyn : complete amino acid sequence of the biologically active heptadecapeptide / A. Goldstein, W. Fischli, L. I. Lowney et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1981. - Vol. 78. - P. 7219.

268. Proceedings of the 3rd World Congress on Alternative and Animal Use in the Life Sciences. Amsteerdam: Elsevier, 2000. - Vol. 914. - 110 p.

269. Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure / R. Pacher, B. Stanek, M. Hulsmann et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 27, N3.-P. 633-641.

270. Pugsley M. K. An electrophysiological basis for the antiarrhythmic actions of the kappa-opioid receptor agonist U-50,488H / M. K. Pugsley, D. A. Saint, M. J. Walker // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 261. - P. 303309.

271. Purification and characterization of endothelin-converting enzyme from rat lung / M. Takahashi, Y. Matsushita, Y. Iijima, K. Tanzawa // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 21349-21398.

272. Rand M. J. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / M. J. Rand, C. G. Li // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 659-682.

273. Randich A. The use of specific opioid agonists and antagonists to delineate the vagally mediated antinociceptive and cardiovascular / A. Randich, J. D. Robertson, T. Willingham // Brain. Res. 1993. - Vol. 603, N2.-P. 186-200.

274. Rodriguez-Diaz M. The delta2-opioid receptor subtype stimulates phosphoinositide metabolism in mouse periaqueductal gray matter / M. Rodriguez-Diaz, J. Garzon, P. Sanchez-Blazquez // Life Sci. 1998. - Vol. 62, N 16.-P. 253-258.

275. Role of endogenous endothelin in the regulation of basal coronary tone in the rat / A. T. Goodwin, M. Amrani, С. C. Gray et al. // J. Physiol. -1998.-Vol.511.-P. 549-557.

276. Rosen M. R. Antiarrhythmic Drugs / M. R. Rosen // Mechanisms of Antiarrhythmic and Proarrhythmic Actions. New York, 1995. - P. 393— 404.

277. Ruth J. A. Leucine-enkephalin modulation of catecholamine positive chronotropy in rat atria is receptor-specific and calcium-dependent / J. A. Ruth, L. B. Eiden // Neuropeptides. 1984. - Vol. 4. - P. 101-108.

278. Sakai S. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure / S. Sakai, T. Miyauchi, M. Kobayashi // Nature. 1996. - Vol. 384. - P. 353-355.

279. Schiffrin E. L. Endothelin and endothelin antagonists in hypertension / E. L. Schiffrin // J. Hypertension. 1998. - Vol. 16. - P. 1891-1895.

280. Shankar V. Opioids contribute to hy-poxia-induced pial artery dilation throgh activation of ATP-sensitive К + channels / V. Shankar, W. M. Armstead // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. 997-1002.

281. Sharif I. Endothelin and ischaemic arrhythmias-antiarrhythmic or arrhythmogenic? / I. Sharif, K. A. Kane, C. L. Wainwright // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 39. - P. 625-632.

282. Shimoyata H. Shortterm hemodynamic effects of endothelin receptor blockade in dogs with chronic heart failure / H. Shimoyata, H. N. Sabbah, S. Borzak // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 779-784.

283. Shortterm hemodynamic effects of endothelin receptor blockade in dogs with chronic heart failure / H. Shimoyama, H. N. Sabbah, S. Borzak et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 779-784.

284. Snyder S. H. Drug and neurotransmitter receptors in the brain / S. H. Snyder// Science. 1984. - Vol. 224. - P. 22-31.

285. Src kinase mediates phosphatidylinosilol 3-kinase. Akt-dependent rapid endothelial nitric oxide synthase activation by estrogen / M. P. Haynes, L. Li, D. Sinha et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 2118-2123.

286. Stefano G. B. Presence of the 3 opiate receptor in endothelial cells / G. B. Stefano, A. Hartman, Т. V. Bilfinger // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, N51.-P. 30290-30293.

287. Stratakis C. A. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system / C. A. Stratakis, G. P. Chrousos // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. -Vol. 771.-P. 1-18.

288. Sunal R. Effect of beta-endorphin and cold stress on heart noradrenalin levels in rats / R. Sunal, N. Tuncel, N. Sumer // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1987. - Vol. 496. - P. 158-160.

289. Suppressive effect of beta-endorpfin and naloxone on the secretion of Cortisol under stress condition in sheep / F. Przekor, K. Mateusiak, E. Stupnicka et al. // Exp. Clin. Endocrinol. 1990. -Vol. 5, N 2. - P. 210-216.

290. Szabo В. Presynaptic opioid receptors in the portal vein of the rabbit / B. Szabo, T. Wichmmann, K. Starke // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 139, N. 1. - P. 103-110.

291. Szeto H. H. Central opioid modulation of Fetal cardiovascular function: role of mu- and delta-receptor / H. H. Szeto, Y. S. Zhu, L. Q. Cai // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. 1453-1458.

292. Tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes : results of the Randomized Intravenous Tezosentan Study / C. M. O'Connor, W. A. Gattis, K. F. Adams et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2003.-Vol. 41.-P. 1452-1457.

293. The animal welfare act (SFS 1988:534). As last amended by (SFS 1998:56).

294. The effects of Cortisol infusion upon hormone secretion from the anterior pituitary and subjective mood in depressive illness and in controls / G. M. Goodwin, W. J. Muir, J. R. Seckl et al. // J. Affect Disord. 1992. -Vol. 26, N2.-P. 73-83.

295. The human endotheline family : Three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separated genes / A. Inoue, M. Yanagisawa, S. Kimura et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -1989. Vol. 86. - P. 2834-2867.

296. The use of S-opioid receptor agonists for prevention of arrhythmias / L. N. Maslov, D. S. Ugdyzhekova, Y. B. Lishmanov, R. W. McNutt // Dolor. Investigation Clinica Therapeutica. 1999. - N 14. - P. 52.

297. Vallance P. Nitric oxide from mediator to medicines / P. Vallance, S. J. Moncada // J. R. Coll. Physicians Lond. - 1994. - Vol. 28, N 3. - P. 209-219.

298. Van Loon G. R. Opioid Peptides in the Periphery / G. R. Van Loon // Proceedings of the International Symposium. Amsterdam, 1984. - P. 4752.

299. Vanhoutte P. M. Other endothelium-derived vasoactive factors / P. M. Vanhoutte // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. V9-V17.

300. Vanhoutte P. M. Vascular endothelium : vasoactive mediators / P. M. Vanhoutte, J. V. Mombouli // Prog. Cardiovase. Dis. 1996. - Vol. 39. - P. 229-238.21

301. Vascular mechanism of action of endothelin-1: effect of Ca antagonists / P. E. Chabrier, M. Auguet, P. Roubert et al. // J. Cardivasc. Pharmacol. 1989. - Vol. 13, suppl. 5. - P. S32-S35.

302. Vasoactive substances of the portal vein in acute portal hypertension of anaesthetized rats / T. Morishita, E. Sekizuka, H. Nagata et al. // Int. J. Microcirs. Clin. Exp. 1992. - Vol. 11, suppl. 1. - P. 145.

303. Ventura C. Opioid receptors in rat cardiac sarcolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol / C. Ventura, L. Bastagli, P. Bernardi // Biochem. Biophys. Acta. 1989. - Vol. 987. - P. 69-74.

304. Warner T. D. Endothelin receptor antagonists / T. D. Warner // Cardiovase. Drug. Rev. 1994. - Vol. 12. - P. 105-122.

305. Weihe E. Characterizations of opioid peptides in guinea-pig heart and skin / E. Weihe, A. T. McKnight, A. D. Corbett // Life Sci. 1983. - Vol. 33.-P. 711-714.

306. Werling L. L. Opioid receptor regulation of the release of norepinephrine in brain / L. L. Werling, S. R. Brown, В. M. Cox // Neuropharmacology. 1987. - Vol. 26. - P. 987-996.

307. Westfall Т. C. Alterations in the release of norepinephrine at the vascular neuroeffector function in hypertension / Т. C. Westfall, M. J. Meldrum // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985. - Vol. 25. - P. 621-641.

308. Wollemann M. The к-'opioid receptor: evidence for different subtypes / M. Wollemann, A. Benyhes, J. Simon // Life Sci. 1993. - Vol. 52, N 7. -P. 599-611.

309. Working party for the preparation of the multilateral consultation of parties to the European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg, 1997. -(European Treaty Series, N 123).

310. Yamada S. Alrations in cardiac autonomic receptors following chemical sympathectomy / S. Yamada, H. Yamamura, W. Roeske // Circulation. 1979. - Vol. 60, N 4. - P. 275.

311. Yanagisawa M. Endothelin, a novel endothelium-derived peptide. Pharmacological activities, regulation and possible roles in cardiovascular control / M. Yanagisawa, T. Masaki // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38.-P. 1877-1883.

312. Yanagisawa M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trends. Phatmacol. Sci. 1989. -Vol. 10, N9.-P. 374-378.

Информация о работе

Курицын, Сергей Николаевич
кандидата биологических наук
Архангельск, 2007
ВАК 03.00.13

Диссертация

Участие эндотелина-1 в протективном эффекте опиоидных пептидов на стрессобусловленную вазоконстрикцию - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы