Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Цитогенетическое исследование действия инкорпорированных радионуклидов на лимфоциты крови животных

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Монахов, Александр Степанович

ВВЕДЕНИЕ .

Глава I. МУТАГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНКОРПОРИРОВАННЫХ РАДИОНУКЛИДОВ НА СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ МШОПИТАЩИХ (обзор литературы) .

1.1• Особенности мутагенного действия инкорпорированных радионуклидов .

1.2. Методы и модели исследования мутагенного действия радиации.

1.2.1. Наиболее распространенные методы исследования мутагенеза .

1.2.2. Лимфоциты крови - универсальная тест-система для изучения мутагенного действия радиации.

1.2.3. Хромосомные аберрации - индикатор мутагенного действия радиации.

1.3. Цитогенетическое исследование мутагенного действия внешнего облучения и инкорпорированных радионуклидов.

1.3.1. Спонтанный уровень хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов в соматических клетках человека и экспериментальных животных.

1.3.2. Цитогенетическое исследование мутагенного действия внешнего облучения и инкорпорированных радионуклидов в эксперименте .

1.3.3. Цитогенетическое исследование мутагенного действия внешнего облучения и инкорпорированных радионуклидов у людей.

1.3.4. Влияние внешнего облучения и инкорпорированных радионуклидов на частоту сестринских хроматидных обменов в соматических клетках млекопитающих- : .

1.4. Цитогенетические изменения и их связь с другими постлучевыми эффектами .

1.4.1. Образование аномальных клонов соматических клеток и канцерогенный эффект .

1.4.2. Хромосомные аберрации в соматических клетках организма, старение и продолжительность жизни.

1.5. Экстраполяция экспериментальных датогенетических данных на человека.

3 а к л юч е ни е .

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ .

2.1. Материал исследования и схема эксперимента.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Цитогенетическое исследование мутагенного действия изучаемых радионуклидов по хромосомным нарушениям, выявляемым при общей окраске хромосом. 3.1.1. Цитогенетическое исследование действия инкорпорированных Ч9Сси , и их сочетаний.

3.1.2. Цитогенетическое исследование сочетанного действия 90и /50 .

3.1.3. Цитогенетическое исследование сочетанного действия инкорпорированных с и изолированного действия 9/У .

3.1.4. Цитогенетическое исследование действия инкорпорированной .

3.2. Цитогенетическое исследование мутагенного действия изучаемых радионуклидов по хромосомным нарушениям, выявляемым при дифференциальной окраске хромосом на ^ -сегменты .

3.3. Сопоставление цитогенетических данных с выходом опухолей у опытных животных .

3.4. Сопоставление цитогенетических данных с гематологическими и с продолжительностью жизни опытных животных.

3.5. Цитогенетическое исследование мутагенного действия изучаемых радионуклидов по количеству сестринских хроматидных обменов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Цитогенетическое исследование действия инкорпорированных радионуклидов на лимфоциты крови животных"

В настоящее время различные радионуклиды (РН) находят все большее применение в хозяйственной деятельности человека, и их количество растет в окружающей среде: в воде, воздухе, в почве. Это увеличение обусловлено рядом причин: испытанием атомного оружия, увеличением количества АЭС, расширением производства и применения РН в различных отраслях народного хозяйства и в медицине, все большим использованием полезных ископаемых, при котором высвобождается значительное количество естественных РН.

В связи с увеличением количества РН в биосфере возрастает поступление их в организм человека. В то же время известно (Л.М.Грачева, В.Г.Королев, 1977; Т.А.Норец с соавт., 1977; и др.), что инкорпорированные РН обладают мутагенным действием, т.е. индуцируют различные нарушения в генетическом материале клеток. Причем, многие из них, при одинаковой с внешним облучением поглощенной дозе, обладают в несколько раз большим мутагенным эффектом.

Таким образом, в настоящее время, когда использование РН и других видов радиации в хозяйственной деятельности человека постоянно растет, наряду с ростом в окружающей среде и количества химических мутагенов, дополнительное к спонтанному уровню количество индуцированных цитогенетических изменений в клетках организма является для человеческой популяции особенно опасным.

Н.П.Бочков (1983) отмечает, что "пополнение новых мутаций при спонтанном мутационном процессе уравновешено элиминацией, и популяция сохраняет стабильное состояние. Но, если интенсивность мутационного процесса будет повышена, что неизбежно при расширении контакта людей с мутагенами, то приспособленность популяции снизится в квадратичной зависимости".

Наше государство постоянно уделяет большое внимание охране здоровья советских людей. В Постановлении ЦК КПСС и Совета Министров СССР от 01.12.1978 г. отмечалось, что важнейшей задачей науки на сощ)еменном этапе является "разработка методов прогнозирования и оценки возможных генетических последствий загрязнения окружающей среды".

Этим целям отвечает и современное определение величины здоровья человека, разработанное в Ленинградском научно-исследовательском институте радиационной гигиены Минздрава РСФСР П.В.Рамзаевым с соавт. (1978). По формуле величины здоровья, предложенной авторами, можно прогнозировать состояние организма, используя и цитогенетические данные, характеризующие степень мутагенного действия загрязнителей окружающей человека среды и коррелирующие с такими показателями, как канцерогенный эффект и продолжительность жизни, которые входят в формулу величины здоровья. К настоящему времени мутагенный эффект инкорпорированных РН на млекопитающих изучен в меньшей степени по сравнению с таковым при внешнем облучении организмов.

На соматических клетках человека и животных мутагенный эффект выявляется цитогенетическими методами анафазного и ме-тафазного анализа или при помощи микроядерного теста. Наиболее информативным и широко распространенным является метафазный метод цитогенетического исследования. Выявляемый этим методом мутагенный эффект характеризуется различными хромосомными и геномными нарушениями в клетках организма.

Чем опасны такие нарушения в соматических клетках для живого организма? 0 чем они свидетельствуют? Такие вопросы, видимо, возникали сразу же после обнаружения этого эффекта, но до сих пор остаются недостаточно изученными.

Хромосомные аберрации (ХА) реализуются в клетках в первые часы после воздействия на организм вредного фактора, т.е. хромосомные нарушения являются одним из наиболее ранних признаков поражения организма. В то же время ХА индуцируются вредными агентами в минимальных дозах. Поэтому их можно считать одним из наиболее чувствительных тестов на химическое или радиационное воздействие.

Со временем индуцированные ХА частично элиминируются из организма с гибнущими клетками. Но часть из них (стабильные цитогенетические изменения) способны сохраняться в организме длительное время и передаваться в клеточных поколениях, из-за чего в организме могут накапливаться клоны клеток с измененным генетическим материалом. То есть со временем может изменяться как количество первично возникших хромосомных и геномных нарушений, так и их качество (Н.П.Бочков, 1978).

Цитогенетические нарушения, возникающие под действием любых видов ионизирующей радиации, как отмечает Н.П.Бочков (1971), необходимо изучать по двум обстоятельствам, придающим особую важность этим проблемам и указывающим на срочную необходимость их разработки.

Во-первых, в последние 20 лет твердо установлено (Н.П.Дубинин с соавт., 1962; Н.П.Кулешов с соавт., 1975; Н.П.Дубинин, 1977; Б.Н.Ильин с соавт., 1983 и др.), что зфомосомные и геномные мутации играют существенную роль в патологии организма человека. Уже сейчас известно большое количество различных форм хромосомных аномалий у человека. Хромосомные и геномные мутации резко влияют на развитие организма. Не исключено, что радиационно-индуцированные рак и лейкемии являются поздним следствием цитогенетических эффектов в соматических клетках. Имеются данные о длительной иммунодепрессии при цитогенетических нарушениях в лимфоцитах крови и последующем увеличении различных заболеваний облученного организма (А.А.Яршшн с со-авт., 1979, 1982; Т.А.Норец с соавт., 1980 и др.). И, наконец, накапливаются данные о влиянии хромосомных нарушений в различных соматических клетках на сокращение продолжительности жизни организма (С;Н.Александров, 1965, 1978; М.М.Виленчшс, 1978; Е.К.Хандогина с соавт., 1980 и др.).

Во-вторых, установлено, что хромосомы человека и животных отличаются высокой радиочувствительностью и длительно сохраняют повреждения в некоторых соматических клетках, что приводит к функциональной неполноценности этих клеток и нарушению работы соответствующего органа или системы (Г.И.Козинец,1974; Ю.Н.Анохин, 1980 и др.). Поэтому для более полной характеристики мутагенного эффекта, для выявления его возможной связи с нарушением работы различных органов и систем и с последующими отдаленными неблагоприятными последствиями для всего организма: с канцерогенезом, с сокращением продолжительности жизни -исследование этого эффекта важно проводить в динамике на индивидуальном организме с его специфическим метаболизмом и иммунной системой, которые значительно влияют, как на сам чужеродный агент, так и на процесс реализации его воздействия. Кроме того, только при исследований мутагенного эффекта в динамике можно охарактеризовать его для того или иного инкорпорированного РН, ибо инкорпорированные РН обладают пролонгированным действием на клетки организма, т.е. длительное время индуцируют такой эффект.

В последних рекомендациях (Публикация № 30, 1982) Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ) отошла от принципа лимитирования дозы облучения на критический орган и рекомендует взвешивать стохатический риск облучения отдельных органов и тканей, соизмеримый с риском облучения всего тела. Такой подход оправдан особенно в случае инкорпорирования в организм РН, так как даже при высокой избирательной степени депонирования в определенном органе их влияние не ограничивается тканями только этого органа. При любом пути попадания РН в организм большинство из них в первую очередь контактирует с клетками крови и затем с током крови проходит по многим органам и системам прежде чем в основном инкорпорируется в определенном органе. За время нахождения в крови РН, в зависимости от их физико-химических свойств, способны воздействовать не только на клетки крови, но и на клетки тех органов и систем, в которых они проходят с кровью. Однако в первые часы после попадания в организм наибольшее влияние каждый РН оказывает прежде всего на клетки 1фови. Клетки крови могут подвергаться облучению нуклидом постоянно, вплоть до его распада, когда цроходят через органы и ткани, в которых нуклид инкорпорируется. Из клеток крови лимфоциты являются наиболее радиочувствительными клетками организма (Г.И.Козинец, 1974). Кроме того, лимфоциты крови являются и наиболее удобной классической моделью для изучения мутагенного действия радиации на соматические клетки в условиях ¿л у^Ь (Н.П.Бочков с соавт., 1975; Л.П.Дубинина, 1977 и др.). Характер хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови отражает возможное действие инкорпорированных РН на любые соматические клетки организма.

Исследования мутагенного действия радиации на людях весьма ограничены (проводятся у части профессионалов и изредка при рентгено- и радиодиагностике и терапии). В то же время в СССР отсутствует доступный патогенетический метод прижизненного исследования хромосом в соматических клетках мелких лабораторных животных, которые наиболее широко используются в токсикологических экспериментах (мышах, крысах и хомячках). Зарубежные сведения по такому методу ( Рсщрис/, ЦщЛо^, 1970; 'ФонЛлиГ €Ь а£., 1975 ; 7ъЫпсЦо €& о£у 1975) ограничены или трудновоспроизводимы.

Некоторые цитогенетические прижизненные исследования проводятся на кроликах и обезьянах (Л.П.Косиченко, Л.Ф.Семенов, 1975; З.А.Джемилев, М.Г.Мочавариани, 1976; Н.П.Бочков с соавт., 1982 и др.). Но такие исследования малочисленны, так как обезьяны являются дефицитными, а кролики, по некоторым важным показателям, малопригодными для этих целей животными ( ^ЬгосьЬ, йоШЬНМ, 1980).

В то же время такие исследования важны как для разработки теоретических положений, так и для практического применения, особенно в гигиенических исследованиях, в токсикологии и биодозиметрии.

Таким образом, являются актуальными: I) разработка метода прижизненного цитогенетического исследования соматических клеток мелких экспериментальных животных; 2) определение уровня и характера цитогенетических изменений в соматических клетках таких животных при действии инкорпорированных РН; 3) сопоставление наблюдаемых цитогенетических изменений в соматических клетках экспериментальных животных с выходом у них опухолей, продолжительностью жизни и другими биологическими и медицинскими показателями состояния организма.

Цель работы. Оцределить уровень и характер мутагенного действия инкорпорированных РН в соматических клетках (лимфоцитах крови) экспериментальных животных (крыс) и его связь с продолжительностью жизни, выходом опухолей и другими биологически важными показателями.

Задачи исследования:

1. Разработать метод прижизненного исследования хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови 1фыс.

2. Исследовать в динамике цитогенетические изменения в лимфоцитах 1фови крыс с инкорпорированными РН.

3. Определить степень корреляционной связи между цитоге-нетическими изменениями в лимфоцитах крови опытных крыс, лим-фопенией, выходом опухолей и сокращением продолжительности жизни животных.

Научная новизна работы:

- впервые в стране разработан цитогенетический метод цри-жизненного исследования мутагенного действия вредных факторов на мелких лабораторных животных (на крысах);

- впервые на лимфоцитах периферической крови 1фыс в прижизненном эксперименте в динамике проведено цитогенетическое исследование мутагенного действия инкорпорированных РН;

- показано, что уже в ранние сроки (1-30 сутки) 45(м , и смеси нуклидов И с индуцируют в лимфоцитах крови крыс стабильные хромосомные и геномные нарушения (симметричные транслокации, гипер- и полиплоидии), количество которых цри действии ^Сц , 91У и в отдаленные сроки увеличивается;

- при действии инкорпорированных показано развитие клонов аномальных клеток в отдаленные сроки (у 60 и 80% этих животных соответственно), и у этих же животных (соответственно у 32 и 60^) в последующем развивались различные опухоли;

- впервые показана высокоположительная корреляция между количеством стабильных цитогенетических изменений, образующихся в отдаленные сроки в лимфоцитах крови животных с инкорпорированными РН, и выходом у этих животных опухолей, а также между количеством аберрантных лимфоцитов в крови животных через сутки после введения в их организм РН, уровнем лимфопении в ранние сроки и сокращением продолжительности жизни опытных животных;

- впервые показано, что мутагенный эффект, выявляемый по хромосомным аберрациям в лимфоцитах крови 1фыс, при сочетанном введении ^Сц и /3/У в различные сроки исследования в 1,5-2 раза меньше суммарного.

На защиту выносятся следущие положения:

1. Мшфометод взятия и культивирования крови крыс дает возможность прижизненно оценивать мутагенное действие инкорпорированных РН на соматические клетки животных, сопоставлять этот эффект с другими последствиями действия нуклидов в том же организме (например, с лимфопенией, выходом опухолей, сокращением цродолжительности жизни), которые раскрывают значимость мутагенного эффекта для состояния организма.

2. Установление высокоположительной корреляции между мутагенным эффектом инкорпорированных РН и уровнем лимфопении, сокращения продолжительности жизни, выходом опухолей у одних и тех же животных позволяет использовать показатель цитогенетических нарушений как прогностический в отношении таких последствий.

3. Иод-131 при сочетанном его введении с калъцием-45 ослабляет действие последнего, и общий мутагенный эффект при одновременном присутствии в организме этих нуклидов меньше суммарного.

Возможная область применения и Формы внедрения:

По методу, разработанному и цримененному в данной работе, подготовлены "Методические рекомендации по прижизненному цито-генетическому исследованию мутагенеза у мелких лабораторных животных (щшс и кроликов)", которые утверждены Главным санитарно-эпидемиологическим управлением Министерства здравоохранения СССР (.№ 2937-83). Метод внедрен в НИИ общей и коммунальной гигиены им.А.Н.Сысина АМН СССР и в Институте генетики и цитологии АН БССР, а также апробирован в ряде институтов: Всесоюзном НИИ сельскохозяйственной радиологии, НИИ медицинской радиологии АМН СССР, Институте медицинской генетики АМН СССР и в Институте цитологии АН СССР.

Материалы данного исследования могут быть использованы для раннего прогнозирования отдаленных неблагоприятных последствий, которые могут развиться в организме млекопитающих при попадании в них РН различной органотропности.

Материалы диссертации доложены на II координационном совещании по мутагенному действию физических факторов и надежности функционирования процессов репарации ДНК (Пущйно Московской области, 1980 г.), Ленинградском научном обществе рентгенологов и радиологов (1981 г.), Всесоюзном обществе генетиков и селекционеров (Ленинград, 1981 г.), Всероссийском научном обществе гигиенистов и санитарных врачей (Ленинград, 1981, 1982 гг.), заседаниях Секции генетических аспектов проблемы "Человек и биосфера" (Паланга, 1982 г. , Кемерово, 1983 г., Иркутск, 1984 г.), Всесоюзном совещании "Клеточные и молекулярные механизмы канцерогенеза и антиканцерогенеза" (Ленинград, 1982 г.), X Всесоюзном симпозиуме по радиационной генетике (Пущино Московской области, 1984 г.).

По материалам диссертации опубликовано II печатных работ.

Заключение Диссертация по теме "Радиобиология", Монахов, Александр Степанович

ВЫВОДЫ

1. Разработанный и примененный в данной работе цитогене-тичеокий метод прижизненного исследования хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови 1фыс является достаточно быстрым и информативным для характеристики мутагенного действия инкорпорированных радионуклидов.

2. Однократно введенные в организм крыс радионуклиды в количествах, формирующих онкогенные дозы, уже в ранние сроки индуцируют значительное количество цитогенетических нарушений в лимфоцитах крови животных и, следовательно, обладают выраженным мутагенным действием на эти клетки.

3. Образование цитогенетических нарушений в большом количестве лимфоцитов крови в наиболее ранние сроки после однократного введения радионуклидов в организм крыс обусловлено в основном мощностью дозы, а увеличение количества аберрантных лимфоцитов в отдаленные сроки зависит от накопленной в организме дозы и нарушения биологических процессов в нем.

4. При сочетанном введении крысам ^^Са и цитоге-нетический эффект в лимфоцитах крови животных в различные сроки исследования меньше суммарного.

5. В ранние сроки (через 1-30 суток) инкорпорированные радионуклиды индуцируют в лимфоцитах крови крыс образование стабильных хромосомных и геномных нарушений, количество которых при действии и сочетаний

131У и с и 1Ъ13 с эо£г в отдаленные сроки увеличивается.

6. Между количеством аберрантных лимфоцитов, индуцированных в крови крыс через сутки после начала воздействия инкорпорированных радионуклидов, уровнем у этих животных ранней лимфопении и сокращением продолжительности их жизни, а также между количеством стабильных хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови опытных крыс в отдаленные сроки и выходом у них опухолей имеется высокоположительная корреляция (соответственно % = 0,97; = 0,92 и Ъ = 0,93).

7. Полученные данные, свидетельствующие о высокой цитоге-нетической и онкогенной эффективности на соматические клетки крыс, требуют более детального изучения.

8. Показатель частоты СХО может быть использован при ци-тогенетическом исследовании действия инкорпорированных радионуклидов на соматические клетки млекопитающих наряду с анализом хромосомных и геномных нарушений для более полной характеристики их мутагенного эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, цитогенетический метод исследования соматических клеток (лимфоцитов крови) млекопитающих (крыс) в прижизненном эксперименте, разработанный для выполнения данной работы, позволил проследить за количественными и качественными изменениями в генетическом материале лимфоцитов крови после однократного внутрижелудочного введения в организм животных **Са . /3'3 , 9/У , и сочетаний с , с *>£г и «*Са с ,3*Сд .

Исследование в динамике мутагенного действия инкорпорированных РН на каждый индивидуальный организм особенно важно, так как мутагенный эффект нуклидов, включающихся в биологические процессы в клетках, - это во многих случаях результат длительного комбинированного влияния на ДНК клеток радиоактивного излучения и химического превращения нуклида при его распаде, даже при однократном попадании его в организм.

В работе показано, что все использованные РН, даже обладающие высокой органотропностью (например 91У ), оказывают выраженное мутагенное действие на лимфоциты крови, которые, по данным других исследователей (Г.И.Козинец, 1974;

1978 и др.), являются наиболее радиочувствительными клетками организма и практически всегда уже в первые часы контактируют с любым агентом, попавшим в организм.

Мутагенный эффект инкорпорированных РН определялся по следующим хромосомным и геномным нарушениям: хроматидным и хромосомным разрывам, парным и одиночным фрагментам, кольцевым и полицентрическим хромосомам, латеральным и симметричным транслокациям, интерстициапьным делециям, гиперанеуплоидным и полиплоидным клеткам.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что уже через сутки после введения нуклидов в организм животных в их крови, появляется большое количество лимфоцитов с хромосомными и геномными нарушениями. Это подтвервдает мнение других исследователей (Н.П.Бочков, 1971; Т.А.Норец с соавт., 1977; М.Р.Буланова с соавт., 1979; ЫаЛсЦ>/ 1980 и др.) о том, что цитогенетические изменения в клетках организма - наиболее чувствительный и ранний признак повреждающего действия радиоактивным фактором.

Наибольшее повреждающее действие на генетический материал лимфоцитов крови животных оказывали ,ъ Ся и , введенные соответственно в сочетаниях с . Причем совместное воздействие жесткого гамма- и бета-излучателя '^Ои и мягкого бета-излучателя ч5Ссн индуцировало в лимфоцитах крови крыс наиболее выраженный цитогенетический эффект по сравнению с действием других использованных РН; через сутки в 45% лимфоцитов крови было 64,ХА. То есть многие из поврежденных лимфоцитов имели по несколько аберраций, из-за чего такие клетки в большом количестве элиминировались из крови уже в ранний период, о чем свидетельствуют литературные (Н.П.Бочков, 1971; Л.А.Самсонова с соавт., 1979) и гематологические данные этого исследования (уменьшение количества лимфоцитов в крови в 1-60 сутки по отношению к контролю составило 42-48$). В то же время равномерно распределяясь в организме, в значительной степени, видимо, повреждал и клетки КМ, наряду с некоторым воздействием на них и их , что, вероятно, приводило к гипоплазии стволовых клеток и задержке их дифференцировки в лимфоциты крови, из-за чего замещение гибнущих лимфоцитов было неполноценным и выраженная лимфопения была длительной (в течение 60 суток).

Вероятно такая лимфопения отражает степень лучевой болезни у опытных животных, из-за которой почти 60$ их погибало в ранний период и поэтому среднее сокращение продолжительности жизни у крыс этой группы было наибольшим и составляло 760,0+ 48,8 суток.

Резко выраженный цитогенетический эффект в лимфоцитах крови животных, которым вводились одновременно i3*Cs с 4SCa , в ранний срок, вероятно, был обусловлен действием значительных мощностей доз от обоих нуклидов (169 сГр/сут), а в более отдаленные сроки изменялся независимо от величины поглощенной дозы. Так, к концу исследования (на 195 сутки) поглощенная доза возросла до 51,4 Гр, а цитогенетический эффект снизился в 5 раз.

При сочетанном введении крысам 90Sr и 131У , двух вы-сокоорганотропных РН со средней энергией бета-частиц 0,2 МэВ, один из которых- 909г , является постоянным источником

90У

- нуклида с жестким бета-излучением (энергия бета-частиц 0,9 МэВ), через сутки при мощности дозы в КМ 45,5 сГр/сут в лимфоцитах крови был также выявлен резко выраженный цитогенетический эффект: в 38,2$ лимфоцитах крови было 52,7$ хромосомных нарушений. То есть, как и при воздействии сочетания с

4sCq , многие поврежденные лимфоциты крови крыс этой группы имели по несколько цитогенетических нарушений, что, видимо, как и в первом случае, являлось основной причиной ранней гибели большого числа лимфоцитов крови (45-60$), развития у животных острой лучевой болезни и сокращения средней продолжительности жизни на 719,0+13,3 суток.

Сокращение продолжительности жизни у животных, затравленных сочетанием , было больше, чем у животных, затравленных в сочетании с , видимо, из-за бо

I V бее значительного влияния Сд на клетки всех органов 1фыс, в отличие от , который оказывал воздействие в основном на лимфоциты крови, клетки КМ и на клетки костной ткани.

При сочетанном введении крысам 9о«£г и в 100 раз меньших количествах, лишь в 1,5 раза меньше лимфоцитов крови этих животных имели цитогенетические нарушения по сравнению с животными, которым сочетание этих нуклидов было введено в количествах на два порядка больше, хотя мощность дозы в клетках КМ последних была более чем в 50 раз больше, чем у первых. Однако степень повреждения лимфоцитов у животных этой группы была значительно меньшей: лишь небольшое число лимфоцитов имело более чем одно повреждение. В отдаленный период (через 515 суток) количество аберрантных лимфоцитов в крови животных этой группы лишь в 2-3 раза превышало их уровень у контрольных крыс этого же возраста. Но, хотя количество поврежденных клеток было сравнительно небольшим у этих опытных крыс, почти в каждом из поврежденных лимфоцитов было более чем по 2 цитогенетичес-ких нарушений (среднее количество цитогенетических повреждений на клетку составляло 2,35). Видимо, источником таких лимфоцитов были поврежденные стволовые клетки КМ, которые подвергались воздействию 90У , и, вероятно, такие лимфоциты постоянно выходили в русло крови, быстро погибали и вновь замещались такими же. Но, так как их было сравнительно немного, их постоянная элиминация в крови, видимо, существенно не влияла на состояние иммунной системы и общее состояние организма. Возможно даже, что такая длительная слабая лимфопения стимулировала костномозговое кроветворение и быстрое выведение из организма как гибнущих клеток, так и других "шлаков". Средняя продолжительность жизни у этих животных была даже несколько больше, чем у контрольных (950458 против 930+55 суток).

При внутрижелудочном введении животным 91У , видимо, лишь небольшая его часть попадала в кровь и затем в костную ткань и в КМ. Но ввиду того, что бета-частицы этого нуклида имеют значительную энергию (0,6 МэВ), клетки крови облучались 91У * вероятно, и в капиллярах кишечника, где в основном 91У инкорпорируется цри этом пути введения. Через 55 суток в крови было выявлено 21,7$ аберрантных лимфоцитов и 24,3$ ХА в них. В более отдаленный срок (через 160 суток), видимо, когда в КМ накопилось больше поврежденных стволовых клеток, в крови также наблюдалось увеличение количества аберрантных лимфоцитов: было 30$ аберрантных лимфоцитов и 36,5$ ХА в них. При этом 6,3$ аберрантных лимфоцитов имели нарушения стабильного типа,и к 670 суткам количество таких клеток увеличилось до 11,1$ при уменьшении общего количества аберрантных лимфоцитов в крови до 21,6$.

Увеличение в организме количества клеток со стабильными аберрациями является плохим прогнозом, так как цри этом увеличивается возможность малигнизации таких аномальных клеток (Ю.М.Оленов, 1975; С.П.Ярмоненко, 1977; Виху&Л>, 1979 и др.), развивается длительная иммунодепрессия, если аномальными являются лимфоциты крови (Н.П.Самойлович, В.Б.Климович, 1980), нарушается функциональная работа различных органов и систем организма, развиваются различные заболевания, преждевременное старение и сокращается продолжительность жизни (С.Н.Александров, 1965; Т.А.Федорова, В.К.Мазурик, 1978; М.М. Виленчик, 1978; Е.К.Хандогина с соавт., 1980 и др.).

Ввиду того, что 91У при внутрижелудочном поступлении по-видимому оказывал слабое влияние на другие органы и системы организма животных, инкубационный период развития указанных возможных отдаленных последствий был весьма длительными эти последствия за время наблюдения не проявились.

При цитогенетическом исследовании лимфоцитов крови крыс, которым вводилась Я в количествах 3,7 и 37 МБк/г массы, как в наиболее ранний срок (через I сутки), так и в отдаленный срок исследования (через 690 суток) наблюдалось значительное количество аберрантных клеток (18,7 и 35,5$ соответственно при введении меньшего количества и 31,2 и 40,0$ -при введении большего количества ).

Значительный цитогенетический эффект в лимфоцитах 1фови животных обеих групп через сутки после введения нуклида вряд ли был обусловлен только облучением клеток крови низкоэнергетическими (0,056 МэВ) бета-частицами и влиянием на эти клетки небольшой мощности дозы в крови (9,3+1,7 сГр/сут). Скорее всего, в данном случае как и при действии на дрожжевые клетки (В.Г.Королев с соавт., 1974), основное влияние на лимфоциты крови 35"£ оказывала через трансмутационный эффект.

Кроме значительного количества нестабильных цитогенети-ческих нарушений в лимфоцитах крови животных с инкорпорированной через сутки было и значительное количество клеток со стабильными хромосомными и геномными нарушениями: 8,5$ при введении меньшего количества нуклида и 9,4$ - при введении большего его количества. К отдаленному же сроку (к 690 суткам) количество клеток со стабильными нарушениями соответственно увеличилось до 17,1$ и до 10,9$, т.е. при более слабом воздействии количество лимфоцитов со стабильными нарушениями со временем увеличилось в 2 раза, а цри более сильном - по существу не изменилось.

Методом дифференциального окрашивания хромосом на « -сегменты у животных с введенной было выявлено клонирование определенных гиперанеуплоидных клеток.

Более подробное цитогенетическое исследование в динамике проведено на лимфоцитах крови крыс, которым однократно вводились и сочетание этих нуклидов соответственно в количествах 207 и 3,7 кБк/г массы животного.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что мутагенный эффект инкорпорированных РН в виде различных хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови в значительной степени проявлялся уже через сутки, затем волнообразно изменялся в количественном и качественном отношении во времени, оставаясь на высоком уровне до конца исследования.

Среди общего количества аберрантных лимфоцитов крови у животных с инкорпорированными почти во все сроки исследования были выявлены клетки с множественными цитогене-тическими нарушениями и клетки со стабильными аберрациями. Гибель клеток с наиболее нестабильными цитогенетическими изменениями приводила к снижению числа аберрантных лимфоцитов и общего количества ХА, что сопровождалось, видимо, последующим усиленным выходом в кровь вновь дифференцированных лимфоцитов, большая часть которых происходила из поврежденных стволовых клеток КМ. В результате, в крови происходило новое увеличение количества аберрантных лимфоцитов и общего количества цитоге-нетических нарушений. Такой волнообразный процесс поочередного увеличения и уменьшения в крови аберрантных лимфоцитов и количества цитогенетических нарушений в них наблюдался до конца исследования как цри раздельном, так и при сочетанном введении

Са и 1313 .

Различное влияние этих нуклидов на генетический аппарат лимфоцитов крови заключалось в уровне и времени проявления цитогенетического эффекта и в длительности фаз - увеличения, стабилизации и уменьшения его выраженности. Так, при действии усиление цитогенетического эффекта отмечалось через I, 30, 450-510 суток; при действии /3/С7 - через I и 265 суток, а при сочетанном действии - видимо, через I и 520 суток. При этом цитогенетический эффект от сочетанного действия ^Са и /3/3 в сравнимые сроки исследования был меньше, чем при введении только Са и тем более меньше суммарного эффекта от действия каждого из этих нуклидов. Эффект от был также меньше, чем от

Вероятно, больший цитогенетический эффект от ^Со определялся его большей мощностью дозы и большей поглощенной дозой в клетках крови, КМ и костной ткани, чем от , который через несколько часов после введения в основном инкорпорировался в ЩЕ, а уровни мощности дозы и поглощенной дозы в других тканях в среднем на 3 порядка были ниже, чем в ЩЕ (И.П.Шабал-кин, 1972). Однако имевшее место воздействие , например, на клетки КМ, видимо, индуцировало в части из них цитоге-нетические нарушения, которые постепенно накапливались и к моменту развития гиперплазии КМ и дисгормонального влияния пораженной ЩЕ, которые развивались под влиянием /3/«У (В.Н.Стрельцова, Ю.И.Москалев, 1968), реализовывались в значительное количество аберрантных лимфоцитов крови.

Нарушение в гормональной системе под влиянием , видимо, оказывало влияние на метаболизм 45Со при сочетанном введении этих нуклидов, тормозило его проникновение в клетки организма, в том числе в клетки КМ (А.И.Доброскок, 1973), что, в свою очередь ослабляло его действие на эти клетки и, следовательно, меньшее количество стволовых клеток при этом подвергалось влиянию и меньше аберрантных лимфоцитов выходило в кровь. Этим, вероятно, и обусловлен меньший цитогенети-ческий эффект при сочетанном введении и по сравнению с действием одного

Значительный цитогенетический эффект при действии Ч50* и через сутки после их введения крысам, скорее всего, был обусловлен максимальной мощностью дозы этих нуклидов в первые часы в крови. Затем его изменение происходило, по существу, независимо от дозы и лишь при совместном влиянии накопленных доз и измененных биологических процессов в КМ происходило усиление этого эффекта в отдаленные сроки.

Появление значительного количества клеток со стабильными хромосомными нарушениями уже в ранний период после введения указанных нуклидов: 10,2% - при введении н5Са ; 2,®г - 1113 и 4,0% - при сочетанном введении и увеличение их числа в отдаленный срок (через 510-520 суток): до 13,6% при действии ч*Сц , до 7,0% - и до 9,1% - при действии сочетания с свидетельствовало о возможном клонировании таких клеток. Такое предположение было подтверждено при дифференциальной окраске хромосом на -сегменты в мета-фазных пластинках этих клеток.

Хотя цитогенетический эффект по количеству ХА в лимфоцитах крови животных при раздельном введении им ч*Сц и ;зО в

100 раз меньших количествах через сутки был практически такой же, как и при раздельном введении этих нуклидов в больших количествах, однако при этом среднее количество ХА на клетку у последних было больше, динамика цитогенетических изменений отличалась от таковой у животных данных групп как по общему количеству аберрантных клеток и ХА в них, так и по количеству стабильных цитогенетических нарушений. Кроме того, у животных с меньшим количеством через 120 и 575 суток отмечалось значительное число полиплоидных лимфоцитов (10,3 и 5,8$ соответственно), чего не было у животных с большим количеством этого нуклида и что может свидетельствовать ( к^ъили&въ, 1976) о развитии у таких животных различных гематологических заболеваний.

При совместном введении в 100 раз меньших количествах цитогенетический эффект в лимфоцитах крови опытных животных в сравнимые сроки (через 30 и 520-585 суток) был соответственно в 7,5 и в 80 раз меньше, чем цри совместном введении этих нуклидов в больших количествах. На 585 сутки цитогенетический эффект в лимфоцитах крови крыс этой группы был ниже контрольного.

Таким образом, мутагенный эффект цри их сочетанном введении в количествах 2,07 кБк/г и 37 Бк/г также, как и цри совместном введении этих нуклидов в 100 раз больших количествах, был слабее эффекта от каждого из них и тем более слабее суммарного эффекта.

Все цитогенетические данные по опытным животным в сравнении с данными по контрольным животным при статистической оценке оказались высоко достоверными (р^ 0,001).

Такие нуклиды, как обладающие жестким бета-излучением и оказывающие влияние на жизненно важные органы и системы, опасны ранними последствиями: развитием резкой лимфопении, лучевой бозени, глубокой иммунодецрессии, ранней гибелью.

Мягкие бета-излучатели такие, как - опасны отдаленными последствиями: стойкой выраженной иммунодепрес-сией, увеличением частоты различных воспалительных и инфекционных заболеваний и опухолей, со1фащением продолжительности жизни.

Степень цитогенетического повреждения лимфоцитов, основных исполнителей иммунного надзора в организме, вероятно, отражает степень нарушения всей иммунной системы.

В работе показано длительное сохранение цитогенетических поэдеждений в большом количестве лимфоцитов у животных всех опытных групп, кроме 1фыс, которым совместно вводились ^Са и в количествах 2,07 кБк/г и 37 Бк/г соответственно.

Ввиду этого и основываясь на литературных данных, можно считать, что у животных остальных опытных групп имела место длительная иммунодепрессия. Подтверждением этого предположения является исследование В.М.Шубика (1977), в котором показаны различные длительные нарушения в иммунной системе крыс при введении в их организм таких нуклидов, как и п*Св .

Начальное значительное увеличение количества цитогенетических нарушений в лимфоцитах крови опытных животных, видимо, происходило в результате действия на эти клетки максимальных мощностей доз от введенных РН. Последующие изменения количества цитогенетических нарушений в лимфоцитах крови опытных животных мало зависели от величины накопленной в организме дозы и, видимо, определялись в основном измененными биологическими процессами (состоянием костномозгового 1фоветворения, репаратив-ной, иммунной и гормональной систем). Однако при некоторых воздействиях ( ч<*Со , , ^ Со в сочетании с ) повторное значительное увеличение количества цитогенетических нарушений происходило, в период практически полного формирования поглощенной дозы от введенного РН, т.е. в этих случаях выявлялась зависимость цитогенетического эффекта от дозы.

Все использованные РН, кроме сочетания введенных в малых количествах, индуцировали образование в лимфоцитах крови опытных животных таких стабильных хромосомных и геномных нарушений, как симметричные транслокации, гиперанеу-плоидии и полиплоидии.

Появление стабильных хромосомных и геномных нарушений в соматических клетках опытных животных и увеличение их количества в отдаленные сроки является плохим прогнозом для здоровья. Такие нарушения передаются при клеточном делении, в результате чего могут образовываться клоны аномальных клеток, способных малигнизироваться и быть зачатком злокачественных опухолей. В работе показана высокая положительная корреляция между количеством стабильных цитогенетических изменений в лимфоцитах крови опытных животных в отдаленные сроки и количеством животных с опухолями ( = 0,93) при действии большинства инкорпорированных РН.

Такие нуклиды, как , и сочетания 90$г с и 1Ъ*Ся с ч^Са в ранний период индуцировали в большом количестве лимфоцитов крови животных нестабильные хромосомные нарушения, что приводило к массовой гибели лимфоцитов и к развитию симптомов лучевой болезни с последующей длительной иммунодепрес-сией у выживших животных, которая способствовала развитию инфекционных и воспалительных заболеваний и сокращению их жизни.

В работе выявлена высокоположительная корреляция между количеством аберрантных лимфоцитов в крови опытных животных в ранние после начала воздействия сроки, уровнем ранней лимфопении у них ( X = 0,97) и сокращением цродолжительности их жизни ( X = 0,92).

Уровень и характер цитогенетических повреждений лимфоцитов крови могут предоцределять степень лимфопении, иммунодеп-рессии, а также отдаленные неблагоприятные последствия в виде развития бластомогенного процесса и сокращения жизни организма. Следовательно, можно считать, что такой показатель, как цито-генетические нарушения в лимфоцитах крови животных, подвергнутых вредному воздействию, является в значительной степени цро-гностическим для указанных последствий. ту ^ ^ ^ 9/у и сочетание 49Сц с , наряду с индуцированием хромосомных и геномных нарушений в лимфоцитах крови крыс, вызывали и увеличение частоты СХО в этих клетках.

Литературные данные (Бенова с соавт., 1978; рч&фж, 1978; /^(Х^ОЛС^т, ВииЛ, 1980) свидетельствуют о примерно одинаковой радиочувствительности половых и наиболее чувствительных соматических клеток. Поэтому можно предположить, что в данном случае, наряду со значительными цитогенетическими нарушениями в лимфоцитах крови опытных крыс, имело место и примерно такое же повреждение генетического материала половых клеток этих животных.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Монахов, Александр Степанович, Ленинград

1. Александров С.Н. Патогенез отдаленных последствий лучеього воздействия. Радиобиология, 1965, т.5, вып. 1.с. 61-67.

2. Александров С.Н. Нормирование радиационного воздействия и некоторые вопросы отдаленной радиационной патологии. Тез. Всее.конф."Отдаленные последствия и оценка риска воздействия радиации. "М. , 1978, с.175-177.

3. Антощина М.М., Степаненко В.Ф. Цитогенетическая эффективность селена-75, введенного в состав селеноыетионина. Там же, с. II9-I2I.

4. Анохин Ю.Н. Вклад радиационного нарушения процессов миграции Т-лимфоцитов в постлучевую иммунодепрессию. Тез. доклада 2-го Всесоюзн. сиш. "Радиобиологические основы лучевой терапии" , 1980, Л., с. I0-II.

5. Байракова Д.А., Дерменджиев Х.Т., Иванов Д.Б., Ставиц-кий Р.В. Цитогенетическая характеристика облучения при медицинских рентгенологических исследованиях. Гиг. и сан., 1973,10, с.46-48.

6. Бактон К., Эванс Г. Всемирная организация здравоохранения. Методы анализа хромосомных аберраций у человека. Женева, 1975.

7. Баранов B.C., Чеботарь H.A. Мутагенный эффект пред-овуляторного введения хлоридина на доимплантационные зародыши крыс. Цитология и генетика, 1980, т.14, № 6, с.20-24.

8. Бенова Д., Выгленов А., Баев И. Хромосомные аберрации в соматичеоких и половых клетках кроликов, подвергнутых гаша-облучению с низкой мощностью дозы. Рентгенол. и радиол.,

9. НЕБ, 1978, т.17, té 3, о.148-151.

10. Бесядовский P.A., Иванов К.В., Козюра А.К. Справочное руководство для радиобиологов. М., Атомиздат, 1978, 128 с.

11. Бигалиев А.Б., Туребаев М.Н., Елемесова М.Ш. Цито-генетическое исследование in vivo мутагенных свойств соединения хрома. Б кн.: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. Под ред. Дубинина Н.П. М., Наука, 1977.с.173-176.

12. Бонд В., Флиднер Т., Аршамбо Д. Радиационная гибель млекопитающих. Нарушение кинетики клеточных популяций. М., Атомиздат, 1971.

13. Борисова В.В., Ильин Б.Н., Кайдановский Г.Н., Мажо-ров В.И. Метаболизм s и распределение дозовых нагрузокна отдельные органы крыс после однократного поступления в организм. Мед. радиол. ВНИИМИ, № Д-3876, 1981.

14. Бочков Н.П. Цитогенетические эффекты облучения у человека. Мед. радиол., 1966, т.II, té 12, с.45-52.

15. Бочков Н.П., Козлов В.М., Севанькаев A.B., Антощина М.М. Анализ анеуплоидии в культурах эмбриональных фиброблас-тов и лейкоцитов человека. Генетика, 1966, té 10, с.120-124.

16. Бочков Н.П. Хромосомы человека и облучение. М., Атомиздат, 1971, 168 с.

17. Бочков Н.П., Журков B.C., Яковенко К.Н., Кулешов Н.П. Культура лимфоцитов как тест-объект для изучения генетических последствий у лиц, контактирующих с мутагенами. Докл. АН СССР, 1974, т.218, té 2, с.463-465.

18. Бочков Н.П. Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов внешней среды на человека. (Методические рекомендации для научно-исследовательских и сан.-эпид.учреждений). M., 1974.

19. Бочков Н.П., Шрам Р.Я., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ на мутагенность для человека: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки. Генетика, 1975, т.II, të 10, с.156-169.

20. Бочков Н.П., Кулешов Н.П., Журков B.C., Яковенко К.Н. Изучение спонтанных хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов человека. В кн.: Генетические последствия загрязнения ок-рувающей среды. Под ред. Дубинина Н.П. М., Наука, 1977,с. I06-II0.

21. Бочков Н.П. Генетика человека (наследственность и патология). М., Медицина, 1978, 377 с.

22. Бочков Н.П., Стукалов С.Б., Чеботарев А.Н. Сравнение частоты хромосомных аберраций, индуцированных тиофосфами-дом в лимфоцитах кролика in vitro и in vivo . Бюлл. экспер, биол., 1982, В 8, с.90-92.

23. Бочков Н.П. Генетические последствия применения ядерного оружия. Вестн. АМН СССР, 1983, & 4, с.36-41.

24. Буланова М.Р., Иванов Б., Христова М., Праскова Л., Михайлов М., Донев И. Цитогенетические исследования лиц, облученных в профессиональных условиях ионизирующей радиациейв малых дозах. Рентгенол. и радиол., НРБ, 198I, т.20, Ji 4, с. 273-280.

25. Василенко И.Я. Биологическое значение радионуклидов продуктов ядерного деления. Воен.-мед. журн., 1978, № 4, 0.46-49.

26. Василенко й.Я. Механизм поражения радионуклидами. Тез,докл. Всесоюзн. симпоз. Радиочувствительность и процессы восстановления у животных и растений. Ташкент, 1979, с.119-120.

27. Виленчик М.М. Сравнительный анализ пусковых механизмов естественного и индуцированного радиацией старения. В кн.: Проблемы радиационной геронтологии. Под ред. А.М.Кузина. М., Атомиздат, 1978, с.87-97.

28. Виленчик М.М. Роль повреждения и репарации ДНК в радиационном старении и канцерогенезе, йнформ.бшл. Научн.совета по пробл. радиобиол. АН СССР, 1978, № 21, с.38-43.

29. Владимиров В.Г., Джаракьян Т.К., Берлин Л.Б., Голу-бенцев Д.А., Смирнов А.Д. Некоторые принципы оценки эффективности радиозащитных средств у человека. Мед. радиол., 1971,т.16, № 9, с.54-60.

30. Глузман Д.Ф. Диагностическая цитохимия гемобластозов. Киев, 1978.

31. Горизонтова М.Н., Соколов В.В. Частотахромосомных аберраций при хроническом облучении малыми дозами у работников ускорителей. Мед.радиол., 1977, т.22, № 12, с.45-48.

32. Грачева Л.М., Королев В.Г. Генетические эффекты распада радионуклидов в клетках. М., Атомиздат, 1977, 144 с.

33. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., Медицина, 1978 , 294 с.

34. Гунди Ш. Влияние ионизирующего излучения на обмен систринских хроматид. 2-ая Радиобиол. конф. соц. стран, Варна, 1978, София, с.92-93.

35. Гуськова А.К., Садчикова Э.Н. 30-летнее изучение лиц, подвергшихся атомной бомбардировке в Хиросиме и Нагасаки. Мед. радиол., 1977, т.22, В 8, с.69-77.

36. Дерягин Г.В. Типичные статистические ошибки при оценке мутагенной опасности различных факторов. Матер.секции: Человек и биосфера'.' Генетические последствия загрязнения окружающей среды. М., 1980, вып. 3, с.26-32.

37. Джемилев З.А., Мачавариани М.Г. Частота индуцированных радиацией обменов в маркерных хромосомах обезьян. Цитология, 1976, т.18, № 5, о.605-610.

38. Джемилев З.А. Сравнительное изучение радиочувствительности хромосом обезьян при облучении клеток vivo и in vitro . Генетика, 1979, т.15, № 9, с.1691-1693.

39. Джикидзе Э.К., Косиченко Л.П., Куксова М.И. Морфологические и цитогенетические изменения в костном мозге обезьян в отдаленные сроки после хронического облучения в малых дозах. Радиобиология, 1980, т.20, 2, с.281-285.

40. Джикидзе Э.К., Куксова М.И., Косиченко Л.П. Изменения морфологических и цитогенетических показателей кроветворной системы у павианов-гамадрилов при хроническом облучениив малых дозах. Радиобиология, 1981, т.16, № 5, с.705-711.

41. Доброскок А.И. Исследование влияния дисфункции па-ращитоввдных желез на лучевой (кальций-45) остеобластомогенез у крыс. Дисс. канд. Л., 1973, 183 с.

42. Долгирев Е.И., Кайдановский Г.Н., Назаров В.В. Измеритель поверхностного загрязнения низкоэнергетическими бета-излучателями. ПТЭ, 1978, $2, с.263.

43. Дубинин Н.П., Арсеньева М.А., Керкис Ю.Я. Генетические последствия влияния малых доз радиации на человека. В кн.: Радиационная генетика. М., 1962, с.5-23.

44. Дубинин Н.П. Мутагены среды и наследственность человека. В кн.: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. Под ред. Н.П.Дубинина. М., Наука, 1977, с.3-20.

45. Дубинин Н.П., Пашин Ю.В. Мутагенез и окружающая среда, М., Наука, 1978, 127 с.

46. Дубинина Л.Г. В кн.: Лейкоциты крови человека -тестнзистеыа для оценки мутагенов среды. » М., Наука, 1977, 152 с.

47. Дыбан А.П., Баранов B.C. Цитогенетика развития млекопитающих. М., Наука, 1978.

48. Еголина H.A., Захаров А.Ф. Спирализация хромосом китайского хомячка после воздействия 5-бромдезоксиуридиномна клетки в двух последовательных митотических циклах. Цито-, логия, 1972, т.14, № 2, с.165-171.

49. Жестяников В.Д. Механизмы репарации ДНК в клетках млекопитающих. Цитология, 1977, т.19, № II, с.1199-1220.

50. Жестяников В.Д., Виленчик М.М. Репарация ДНК и старение. В кн.: Проблемы радиационной геронтологии. Под ред. А.М.Кузина. М., Атоыиздат, 1978, с.28-38.

51. Жлоба A.A., Лучник Н.В. Новый метод учета сестринских хроматидных обменов, образующихся в последовательных ми-тотических циклах. Цитология, 1983, т.15, № 3, с.349-351.

52. Запольская H.A., Федорова A.B., Лаврентьев Л.Н. Сравнительная оценка токсического действия на организм некоторых радионуклидов. В сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ, Л., 1975, вып. 5, с.146-153.

53. Запольская H.A., Федорова A.B., Лаврентьев Л.Н. и др. Биологическое действие радионуклидов. М., Атомиздат, 1976, с.53.

54. Запольская H.A., Федорова A.B., Борисова В.В. и др. Гигиеническое значение облучения отдельных органов инкорпорированными радионуклидами в развитии отдаленных эффектов. Отчет. Рукопись, Л., 1976, с.163 (ЛенНИИРГ МЗ РСФСР).

55. Запольская H.A., Федорова A.B., Лаврентьев Л.Н. и др. Бластоыогенный эффект при однократном и хроническом воздействии цезия-137, стронция-90 и кальция-45. В сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ, Л., 1978, вып. 7.

56. Запольская H.A., Федорова A.B., Борисова В.В. Соче-танное действие инкорпорированных радионуклидов и внешнего облучения на организм крыс. В сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ, Л., 1980, с.44-48.

57. Захаров А.Ф. Сестринские хроматидные обмены: феномен и механизм. В кн.: Итоги науки и техники, 1978, М., т.З, с. 76-121.

58. Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская Л.И. Атлас "Хромосомы человека". - М., Медицина, 1982, 264 с.

59. Захарова A.B., Мокеева P.A. Цитогенетические исследования при моноклоновых гаммапатиях. Пробл. гематол., 1971, т.16, J£ 9, с. 13-22.

60. Защита пациента при радиоизотопных исследованиях. Публикация № 17 рекомендаций МКРЗ. М., Медицина, 1974 , 87 с.

61. Иванов Б., Тодоров С., Милева М., Георгиева И. Хроыосомыые аберрации в лимфоцитах периферической крови,облученных in vitro и культивированных в различных условиях. Экспер, медицина и морфология, София, 1977, т.16, J5 4,о. 183-188.

62. Ильин Б.Н., Федорова A.B., Борисова В.В., Жорно Л.Я., Монахов A.C. Современные вопросы экспериментальной радиационной токсикологии в радиационной гигиене. В сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ, Л., 1983, вып. 12, с.71-81.

63. Кавецкий P.E. Современные представления о некоторых механизмах канцерогенеза. В кн.: Пути развития современной онкологии, Киев, 1970.

64. Калина И., Брезани П., Малиновска Е. Цитогенетичес-кие изменения у пролонгирование облучаемых животных. II-ая Радиобиологическая конф. соц. стран. Варна. 1978, София, б.г., о. 127-128.

65. Козинец К.И. Влияние радиации на систему клеточного обновления лимфоцитов. В кн.: Руководство по радиационной гематологии. -М., Медицина, 1974, C.III-II5.

66. Комаров Е«И., Кузнецов А.И., Шмелева П.И., Сумецкая Б.Л., Кудрицкий Ю.К., Кружалов А.И. Методические рекомендации по проведению цитогенетических исследований у лвдей, подвергающихся лучевым воздействиям. Л., 1977.

67. Королев В.Г., Грачева Л.М.~, Болотникова Э.В. Генетические эфекты распада серы-35 в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Сообщ. 2. Мутагенный эффект и природа индуцированных мутаций. Генетика, 1974, т.10, № 7, о.91-96.

68. Королев В.Г., Грачева Л.М. Мутагенный эффект и природа мутаций, индуцированных распадом инкорпорированного радиостронция. В кн.: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. М., 1980, вып. 3, с.196-199.

69. Косиченко Л.П. Отдаленный цитогенетический эффект острого облучения у обезьян, Сообщ. I. Длительное сохранение повреждений хромосом в клетках костного мозга обезьян. Генетика, 1972, т.8, Je 3, с.105-113.

70. Косиченко Л.П,, Семенов Л.Ф. Аберрации хромосом в клетках обезьян, перенесших острое облучение в условиях применения химической защиты. Бюлл. экспер, биол., 1975, т.80, № 8, с.I09-II2.

71. Косиченко Л.П. Структурные изменения хромосом в лимфоцитах периферической крови обезьян, перенесших ежедневное длительное облучение. Генетика, 1976, т.12, В 3, с.134-140.

72. Косиченко Л.П., Троц A.A. Структурные изменения хромосом в различных типах соматических клеток облученных обезьян. В кн.: Моделирование патологического состояния человека. М., 1977, вып. 2, с.320-326,

73. Косиченко Л.П. О раннем цитогенетическом эффекте радиации в клетках костного мозга обезьян. В кн.: Моделирование патологического состояния человека. М., 1977, вып. 2,с,327-331.

74. Косиченко Л.П. Отдаленный цитогенетический эффект ионизирующего излучения в малых дозах у обезьян. Тез, докл» Всесоюзн, конф.: Отдаленные последствия и оценка риска воздействия радиации. М., 1978, с. 42-44,

75. Кузьменко Н.М, Генетические исследования как важныйэтап гигиенического прогнозирования. Матер, секции: Генетические последствия загрязнения окружающей среды. М., 1980, вып.З, с.50-60.

76. Кулешов Н.П., Мидян С.А., Чеботарев А.Н. Аномалии кариотипа у недоношенных детей. Генетика, 1975, т.II, № 10, с. III-II6.

77. Курлов О.В., Абрамейцев В.Д., Лаптева Л.Н., Терентье-ва Г.А. К вопросу о классификации и идентификации хромосом лабораторной крысы. Матер. 1У конф. ЦНИЛ.: Биологическое действие цитостатических препаратов. Томск, 1968, C.III-II7.

78. Лучник Н.В., Фесенко Э.В., Морозов К.Н., Овчинникова В.Г., Порядкова H.A., Кузьмина Е.Г., Измайлова H.H. Радиочувствительность генетического аппарата и митотический цикл. В сб.: Радиация и организм, 1977, вып. I, с.3-7.

79. Лучник Н.В., Порядкова H.A. Влияние радиации на репликацию хромосом. Докл. АН СССР, 1977, т.235, В 5, с.1182--1185.

80. Макинодан Т., Юнис Э. Иммунология и старение. Пер. с англ., М., Мир, 1980, 277 с.

81. Маркарян Д.С. Изучение мутагенных свойств хлорорга-нических пестицидов на приматах и мелких лабораторных животных. В сб.: Вопросы гигиенического нормирования при изучении отдаленных последствий воздействия промышленных веществ, М., 1972, с.24-40.

82. Методические рекомендации по цитологическим методам диагностики хромосомных болезней человека. Институт мед. генетики АМН СССР. М., 1976, 39 с.

83. Монахов A.C. Прижизненное цитогенетическое исследование мутагенеза в эксперименте. В сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ. Л., 1980, вып. 9, с.92-94.

84. Монахов A.C. Спонтанный уровень хромосомных аберраций в лимфоцитах белых беспородных крыс и его изменение при введении в организм животных радионуклидов. Календарь работы Ленинградского научного общ-ва рентгенол. и радиологов. Январь, 1981.

85. Монахов A.C. Характер мутагенного действия радионуклидов при сочетанном введении их в организм крыс. В сб.: Радиационная гигинна, ЛенНИИРГ, Л., 1982, вып. II, с.60-63.

86. Монахов A.C. Микрометод культивирования лимфоцитов периферической крови кроликов и белых крыс для исследования хромосом. Цитология, 1982, т.24, № 2, с.233-238.

87. Монахов A.C. Хромосомные аберрации и сестринскиехроматидные обмены в хромосомах лимфоцитов крови крыс после инкорпорирования в организм крыс йода-131. Генетика, 1983, т.19, Л 8, с.1257-1260.

88. Монахов A.C. Методические рекомендации по прижизненному цитогенетическому исследованию мутагенеза у мелких лабораторных животных (крыс и кроликов). Л., 1984, 15 с.

89. Москалев Ю.И. Пути и причины переноса экспериментальных данных с животных на человека. В кн.: Радиобиологический эксперимент и человек. М., Атомиздат, 1970, о.6-30.

90. Москалев Ю.И. Актуальные проблемы экспериментального лучевого канцерогенеза. В кн.: От радиобиологического эксперимента к человеку. Под ред. Ю.И.Москалева. М., Атомиз-дат, 1976, с.158-226.

91. Муксинова К.Н., Урядницкая Т.И. Частота структурных изменений хромосом клеток костного мозга в отдаленные сроки после длительного повторного облучения. Радиобиология, 1980, т.20, В 4, с.625-628.

92. Муксинова К.Н., Урядницкая Т.И., Воронин B.C. Частота аберраций хромосом миелокариоцитов в процессе хронического действия окиси трития и внешнего гамма-излучения. Мед.радиол., 1982, т.27, № 8, с.57-61.

93. Нейштадт Э.Л. Хромосомные аномалии и патологические митозы при фиброаденоматозе и раке молочной железы. Вопр. онкол., 1974, т.XX, №7, с.3-7.

94. Нефедов В.Д., Скоробогатов Г.А. О химичеоких и биологических эффектах трансмутации радиоактивных изотопов. Вопр. экологии и охраны природы. Л.,1981, i I, с.85-95.

95. Норец Т.А., Жербин Е.А., Антощина М.М., Соболева Э.Л., Степаненко В.Ф. Биологичеокие эффекты и отдаленные последствия воздействия малых доз внутреннего облучения. В сб.: Радиация и организм, 197?, J& I, с.61-69.

96. Норец Т.А., Дедов В.И., Гончарова А.Я., Анохин Ю.Н. Функциональное состояние нейроэндокрияной и иммунной системы, как критерий эффективности радиофармацевтических препаратов на уровне организма. Сб.: Радиация и организм, Обнинск, 1980, с.14-17.

97. О дополнительных мерах по усилению охраны природы и улучшению использования природных ресурсов. Постановление ЦК КПСС и Совета Миниотров СССР от 01.12.1978 г.

98. Оганесян Н.М. Хроническое действие радиоактивной серы. Сб. статей под ред. Ю.И.Москалева: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М., Атомиздат, 1966, с.270-274.

99. Оленов Ю.М. Закрепление первичного эффекта в опытах с химическими канцерогенами. Вопр. онкол., 1975, т.21,$ 4, с.63-74.

100. Олиници К.Д. Хромосомы при раке. М., Медицина, 1982, 232 с.

101. Ооетрова Т.Д. Сравнительное изучение радиочувствительности хромосом клеток одноименных тканей in vitro и invivo у разных видов млекопитающих. Автореф. канд.дисс., Новосибирск, 1966.

102. Пантев Т., Иванов Б. О возможностях использованиямодели Chadwick-Leenhouts для экстраполяции на человека экспериментальных данных о количестве хромосомных аберраций в лимфоцитах. Рентгенол. и радиол., (НРБ), 1980, т.19, №4, с.260-264.

103. Петров Р.В. Иммунология. М., Медицина, 1982, 368 с.

104. НО. Погосянц Е.Е., Николе У. О Ш советско-американском симпозиуме: Генетика соматических клеток млекопитающих и проблема рака, 1977, Тбилиси. Генетика, 1978, т.14, J£ 5, с.911--912.

105. Порошенко Г.Г., Никольская Г.А. Маркерные хромосомы в кариотипе асцитнсй опухоли Ж/Ly. Докл. АН СССР, 1967, т.174, В I, с.31-37.

106. Порядкова H.A. Применение методики дифференциальной окраски сестринских хроматид для изучения влияния гамма-лучей на частоту сестринских хроматидных обменов в лимфоцитах человека. Цитология, 1978, № I, с.45-50.

107. Пределы поступления радионуклидов для работающихс ионизирующим излучением. Публикация Л 30 рекомендаций МКРЗ, ч.1, М., Атомиздат, 1982, 136 с.

108. Пяткин Е.К. Цитогенетика лейкозов и других опухолей кроветворной системы. В кн.: Основы цитогенетики человека. Под ред. А.А.Прокофьевой-Бельговской, 1969, с.476-491.

109. Пяткин Е.К., Нугис В.Ю. Элиминация радиационно-индуцированных повреждений хромосом е культуре лимфоцитов периферической крови человека. I. Частота аберраций в I и во 2 митозе. Цитология, 198I, т.23, & II, с.1310-1316.

110. Радиационная защита в лечебных и научно-исследовательских медицинских учреждениях. Публикация № 25 рекомендаций МКРЗ. М., Атомиздат, 1978, 76 с.

111. Радиационная защита. Публикация № 26 рекомендаций МКРЗ. Под ред. А.А.Моисеева, П.В.Рамзаева. М., Атомиздат,1978, 88 с.

112. Рамзаев П.В., Родионова Л.Ф., Машнева Н.И. и др. Сравнительная оценка значимости различных методических приемов для целей гигиенического нормирования. Сб.: Радиационная гигиена. Л., 1978, вып. 7, с.130-135.

113. Рамзаев П.В., Тарасов С.И., Машнева Н.И. и др. Величина здоровья как единый критерий в системе нормирования ионизирующих и других вредных факторов. Сб.: Радиационная гигиена. Л., 1978, вып. 7, с.61-66.

114. Рокицкий П.Ф. Основы вариационной статистики для биологов. Минск, 1961, 221 с.

115. Романова И.Н., Самсонова Л.А. и др. Влияние малых доз профессионального нейтронного облучения на характер и частоту хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови. Матер. II-ой радиобиол. конф. соц. стран, 1978. София, с.288.

116. Рябченко Н.И. Радиация и ДНК. М., Атомиздат,1979, 192 с.

117. Самойлович М.П., Климович В.Б. Характеристика поздней лучевой иммунодепрессии у мышей. Тез.докл. 2-го Всесоюзн. симп.: Радиобиологические основы лучевой терапии. Л., 1980,с.88-89.

118. Самойлович М.П. Исследование процесса старения иммунной системы у облученных животных. Тез.докл. УШ Всесоюзн. научн. конф.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях. Л., 1982, с.215-217.

119. Самсонова Л.А., Шурупова E.H. и др. Анализ хромосомных аберраций лейкоцитов периферической крови у больныхс депрессиями кроветворения различного генеза. Экспер. и кли-нич. радиол., Киев, 1979, № 14, с.33-36.

120. Севанькаев A.B., Бочков Н.П. Влияние гамма-облучения на хромосомы человека. Сообщ. I. Зависимость частоты хромосомных аберраций от дозы при облучении in vitro. Генетика, 1968, т.4, & 5, с.130-137.

121. Севанькаев A.B., Козлов В.М., 1^зеев Г.Г., Измайлова H.H. Частота спонтанных хромосомных аберраций в культуре лейкоцитов человека. Генетика, 1974, т.10, № 6, с.114-117.

122. Степаненко В.Ф., Севанькаев A.B. Избирательное радиационное воздействие на ДНК хромосом клеток человека. Тез. докл. 2-го Всесоюзн. симп.: Радиобиологические основы лучевой терапии. Л., 1980, с.92-93.

123. Стрельцова В.Н., Москалев Ю.И. Отдаленные последствия при поражении I3II. Мед.радиол., 1968, т.13, & 6, с.17-27.

124. Стрельцова В.Н. О некоторых вопросах патогенеза отдаленных эффектов действия радиации на животных. Тез .докл.

125. Всесоюзн. конф.: Отдаленные последствия и оценка риска воздействия радиации. М., 1978, с.38-41.

126. Стукалов C.B. Сравнительная оценка цитогенетичес-ких эффектов, индуцированных тиофосфамидом in vitro и in vivo Автореф. канд. дисс. M., 1982.

127. Сувалова Т.И. Экспериментальные исследования общего токсического, мутагенного и бластомогенного действия бинарной смеси алкилкарбяматов и ее компонентов. Автореф. канд.дисс. M., 1973.

128. Тернов В.И. Некоторые стороны биологического действия ^Са. Сб.: Распределение и биологическое действие радиоактивных изотопов. М., Атомиздат, 1966, с.266-270.

129. Урядницкая Т.И., Муксинова К.Н. Аберрации хромосом в миелокариоцитах при хроническом действии окиси трития с разной мощностью дозы. Радиобиология, 1982, т.22, £ 3, с.403-406.

130. Федорова Т.А., Мазурик В.К. Молекулярно-биохимичес-кие изменения при лучевом старении. В кн.: Проблемы радиационной геронтологии. М., Атомиздат, 1978, с.74-86.

131. Филатов П.П. Подходы к возможному регулированию иммунных реакций после облучения и других воздействий. Сб.: Радиация и организм. 1977, вып. I, с.77-83.

132. Флейшман Е.В., Волкова М.А. Анеуплоидные линии клеток у больных хроническим миелолейкозом вне бластных кризов. Пробл. гематол., 1971, т.14, Jé 12, с.10-16.

133. Хандогина Е.К., Мутовин Г.Р. и др. Радиационные повреждения хромосом в лимфоцитах больных с наследственными болезнями. Мед. радиол., 1980, т.25, № 2, с.53-58.

134. Чеботарев А.Н., Селезнева Т.Г., Платонова В.И. Модифицированный метод дифференциальной окраски сестринскиххроматид. Бюлл. экспер. биол., 1977, т.85, № 2, с.242-243.

135. Чертков И.Л. Стволовая кроветворная клетка и ее дифференцировка в миелоидном и лимфоидном направлениях. В кн.: Иммуногенез и клеточная дифференцировка. М., Наука, 1978,с.102-127.

136. Шабалкин И.П. Изучение митотической активности и хромосомных перестроек клеток костного мозга при разных условиях облучения. Сб.: Материалы токсикологии радиоактивных веществ. М., Медицина, 1972, вып. 8, с,137-144.

137. Шац В.П. Лимфоциты крови при раке. Цитология, 1972, а I, с.з-11.

138. Шведов В.Л., Пантелеев Л.И. Зависимость средней продолжительности жизни, смертности и частоты остеосарком у крыс от поглощенной дозы, обусловленной стронциеы-90. Радиобиология, 1975, т.15, вып. 3, с.402-406.

139. Шевченко В.А., Яцкевичюте А.З., Рубанович A.B. Изучение генетических эффектов, индуцируемых в популяциях радиоактивными продуктами ядерного деления и . Генетика, 1978, т. 14, №7, с.I22I-I230.

140. Шимке Р.Н. Генетика и рак у человека. М., Медицина, 1981.

141. Шмелева Н.И., Сумецкая Б.Л. Цитогенетические изменения в соматических клетках при рентгенодиагностических исследованиях. Мед.радиол., 1979, т.24, №8, с.42-46.

142. Шмелева Н.И., Изменения кариотипа у лиц, профессионально связанных с действием ионизирующей радиации. Тез.докл. УШ Всесоюзн. конф.: Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях. Л., 1982, с.236-237.

143. Шубик В.М. Ионизирующее излучение и иммунитет.

144. М., Атомиздат, 1977, 148 с.

145. Яковенко К.Н., Платонова Б.И. Спонтанный уровень сестринских хроматидных обменов и их распределение по клеткам человека. Генетика, 1979, т.15, № 6, C.III5-II23.

146. Яковлева Н.Г., Кудрицкий Ю.К., Порозов Н.В. Цитоге-нетический эффект облучения щитовидной железы при радиоизотопной диагностике. Сб.: Радиационная гигиена, ЛенНИИРГ. Л.,1982, вып. II, с.112-116.

147. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф., Филатов П.П. Механизмы иммунодепрессии в поздние сроки после действия ионизирующей радиации. Радиобиология, 1979, т.19, J6 5, с.682-686.

148. Ярилин А.А., Полушкина Э.Ф. Радиационное поражение и восстановление Т-клеток мышей. Радиобиология, 1982, т.22,2, с.220-225.

149. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. -М., Высшая школа, 1977, 386 с.

150. Abe S., Sasaki М. Chromosome aberrations and sister chromatid exchanges in Chinese hamster ceils exposed to various chemicals. J. Hatl. Cancer Inst., 1977, v.58, U 6, р.1б35.

151. Ashok Kumar, Parmender Paul. Cytologic and quantitative studies on the effects of radiocalcium (Ca-45) on the bone• ' ' . ,marrow of Indian desert gerbil (Meriones hurrianae, Jerdon). > T - ' S • ✓

152. J. Radiat. Res., 1979, v. 20, IT 3, p.225-235.

153. Bauchinger M., Kolin-Gerresheim G., Schmid E., Dresp J. Chromosome analyses of nuclear power plant workers. Int. J. Radiat. Biol., 1980, v. 38, К 5, p.577-581.

154. Bochkov H.P. Spontaneous chromosome aberration in' • ■ ■ • ■ > ■ ■human somatic cells. Humangenetic, 1973, v. 16, H 1-2,t • *p.209-232.

155. Borek Carmia. Malignant transformation in vitrô:criteria, biological markers and application in environmental■• -. ; - ■ • i " > • • ' • ■ i • ■ 'screening of carcinogenes. Radiat. Res., 1979, v. 79, N 2, p.209-232., , . * -- .

156. Boveri J.H. Zur Frage der Entstehung Maligner Tumo--■•■) — • . tren. Jena, 1914.

157. Brando111 W., Bloom A., Archer P., Bistine R. Chronicirradiation effects in blood lymphocyte chromosomes of pluto" ■ . / ■ - > j • • • • ' ■ - > 'nium workers. Mutat. Res., 1978, v. 53, H 2, p. 155.. - . . t } - s. - ; J - ■ - , J .

158. BrandomW.F., Archer P.G., Bloom A.D., Archer V.E., Bistline R.W., Saccomanno G. Chromosome changes in somatic cells of workers with internal depositions of plutonium.- • - j -- - • ; - ■ --•■••• - - y .w v . t . é - ~ . ■ • f — . - j

159. Biol. Implic. Radionucl. Released Hucl. Ind. Proc. Int. Symp. Vienna, 1979, v. 2 Vienna, 1979, p.195-208.> .— • 1 > • ■ • ••• ■ > > ■ - - ■ ' -.- •/ — ••

160. Brewen J.G., Preston R.J. Radiation-induced chromosome aberrations in somatic and germ cells of the male marmo- " > ' . - ■ , • ' t - # . - . . . . - . t x , , - tset. Marmosets Exp. Med. Basel e.a., 1978, IT 10, p.199-204.

161. Brooks A.L. Low dose and low dose-rate effects on.- . > ■ " - > / ■ -.' — > ■ ' ■ ■ . > • >cytogenetics. Radiat. Biol. Cancer. Res. 32nd Annu. Symp.. . , . j . ' é ' » * "" • j

162. Fundam. Cancer Res., Houston. Tex., 1979, New York, 1980.- ) ■ .p.263-276.- > j t . . . # j . .- . t t . .1 )

163. Brooks A.L., Groffith W.C., McClellan R.O., Hahn F.F.,

164. Benjamin S.A. Relative effectiveness of 14^Ce 1^Pr and 239

165. Pu citrate in producing chromosome aberrations and cancer1 " ' ■ . ■ / • • / • > • • • /in the liver of Chinese hamsters. Radiat. Res., 1982, v.91,- >. j1. H 2, p.355.. ' ' ' ' ii- .- - - - - -• - • -. . .

166. Clare G. Neutron r.b.e. for chromosomal aberrations" ' " . ~. ----- .- ; , . . t i . > ! ■and sister chromatid exchanges. Int. J. Radiat. Biol., 1978,• ' ■ ■ . • i ' >v.34, N 6, p.554-555.

167. Decat G., Leonard A. Lymphocyte lifetime in the rabbit meaured by the decline in radiation-induced chromosome da! * é ' * " i ' к / /mage. Int. J. Radiat Biol., 1980, v. 38, И 2, p. 179-185.

168. Dofulcu R., TJtc?,ko^i T., Matsuzawa A. Trisomy of3chromosome no 13 in spontaneous mammary tumors of GR, C^H, and noninbred Swiss mice. J. Natl. Cancer Inst., 1979, H 63, p.651-656.t j t ■ j ■ г • J • - ' ,

169. Duncan A.M.V., Evans H.J. Gammairradiation of human peripheral lymphocytes: effects of low and prolonged irradia• • ' ." " ' " ' " - ' • ' , y > étion on sister chromatid exchange induction. Int. J. Radiat. Biol., 1983, v. 43, N 2, p.175-178.

170. Durum S.K., Gengozian N. The comparative radiosensitiv ty of T- and B-lymphocytes. Int. J. Radiat. Biol., 1978,v. 34, N. 1, p.1-15.

171. Edwards A.A., Purrott R.J., Prosser J.S., Lloyd D.C. The induction of chromosome aberrations in human lymphocytes- - - - •/ ' ■ t / J - j - • jby alpharadiation. Int. J. Radiat. Biol., 1980, v. 38, N 1, p.83-91.' / 4 ' ' » i t i

172. Farrow M.L., Hawk A.M., Wetzel L.T., Boxill G.C.

173. A method for culturing peripheral blood leucocytes, for chromosome analysis in the dog, guinea pig, hamster, monkey, mo' -/ * ' ; * ' * ' * ' - 3use and rat. Mutat. Res., 1975, v. 28: p.145-146.i ' ' . t ' ' ~ • • i

174. Fritz-Niggli H. Die somatische Gefahrung (Risiko. » . . . - - ' - .betrachtungen für kleine und kleinste Dosen). Strahlenschutz Forsch, und Praxis, 1976, v. 16, S.80-88.• - • > • té' * ' > *

175. Hori Tada Aki, ITakai Sayaka. Unusual dose response of chromosome aberrations induced in human lymphocytes by verylow dose exposures to tritium. Mutat. Res., 1978, v. 50, H" 1, p.101-110*• ' * ' . / • > . - " •

176. Horvat D., Bauman A., Racic J. Chromosomal aberrationsin persons exposed to low doses of ionizing radiation. Mutat.i • v ■ ; . • ' ■ * à

177. Res., 1980, V. 74, H 3, p. 194.

178. Huet-Warembourg E., Legoff D., Jalbert H., Sele B., Amblard P., Reymond J.L., Galbert P. Aspects cytogenetiques de la sclerodermie generalisee anomalies. Scm. hop. Paris,y * t ■ . - - .1982, v. 58, ïî 40, p.2339-2342,. ^ . - „ . . . , . . .

179. Ishihara T., Sei-ichi Kohno, Isamu Hayata, Toshiyuki

180. Kumatori. A nine-year cytogenetic follow-up of a patient ini - , ' ' ' r ' - ' ' * />-<"- ^jected with thorotrast. Hum. Genet., 1978, 42, N 1, p.99-108.-■ J , . .J 1 .

181. Jankovic-Stejin V.D., Kanazir D.T. Late effects of X-irradiation in rats: 1. Lasting chromosome abnormalities in bone marrow cells. MflaHTaKy £3acca , Jap. J. Genet., 1978, v. 53, IT 4, p.227-240.

182. Jerry W.K., Joseph P.P. Induced hypermulability:a newly observed cellular effects of X-rays which may be im- . • . • / < . •, • . • • j ■ • >portant in carcinogenesis. Radiat. Res., 1982, v.91, IT 2, p.368.i — ■■ .- - - • —' *' ----- - ••; . - —

183. Kamada ITanao, Uchino Haruto. Preleukemic statesin atomic bomb survivors in Japan. Hemopoietic Dysplasias* • • • ' . ^ f . - .J ^ ' ' * i • i - 3

184. Pceleukemic States. Berlin e.a., 1977, S. 57-64.

185. Kato H. Spontaneous sister chromatid exchanges detected by a Bud R-labelling method. Nature, 1974, IT 251, p.70-72.

186. Knuutila Sakari. Polyploid mitoses in human bo- • -.- •' ■ • ■ - . - . „ . . j . , -1 . , ,nemarrow cells. Hereditas, 1976, v. 82, H 2, p.263-265.

187. LaBauve R.J., Brooks A.L., Mauderly J.L., J3ahnit' " ' ' ? 4 ' ~ * * * '' " * i t ' .?./ t '

188. P.P., Redman H.C., Macken C., Slauson D.O., Mewhinney J.A.,

189. Mc-Clellan R.O. Cytogenetic and other biological effects 239of -^PuOp inhaled by the rhesus monkey. Radiat. Res.,1980, v. 82, N 2, p.310-335.t . . . t . • . > , . „ . . . „ . .

190. Levan G., Mitelman E. G-banding in Rous rat sarcomas during serial transfer: Significant chromosome aberrations and incidence of stromal mitoses. Hereditas, 1976, v. 84, p.1-14.

191. Lin M.S., Wertelecki W. Evidence that sisterchromatid exchanges and chromatid breaks are two indepen- , . . ^ . , j • •,dent events. Chromosoma, 1982, v. 85, IT 3, p. 413-419.

192. Lougman W.D. Mouse peripheral blood white cellculture. Mamm. Chrom. News. Lett., 1965, IT 18, p.145-146.

193. Macintyre Nell M., Brown M., Dobyns M.D. Anomalies in chromosomes of the circulating leukocytes in man following large doses of radioactive iodine. The Journal of Clinical Endocrinilogy and Metabolism, 1962, v. 22, H 12,

194. Miyazaki Noriyuki Fujiwara Yoshigada. Mutagènic124and Lethal effects of 5-1 iodo-2-deoxyuridine incorporatedinto DNA of mammalian cells, and their RBES. Radiat. Res.,* * " " * /1981, v. 88, N 3, p.456-465.

195. Moan J., Waksvik H., Christensen T. DNA singlestrand breaks and sister chromatid exchanges induced by treatment with hematoporphyrin and light or by X-rays in human

196. NHIK 3025 cells. Cancer Res., 1980, v. 40, IT 8, p.2915-2918.•. . * - • ■ — « > • ■ - , , . . t j

197. Moorhead P.S., Nowell P.C., Mellman W.I., Battipsi t ' ' ' ' " > > .- .

198. D.M., Hungerford D.A. Chromosome preparations of leukocytes■ . . . - / . .I i J •cultured from human peripheral blood. Exper. Cell. Res.,л ' ' ' ' .,. *1960, v. 20, , /р. 613-616.- ' t . t ■ -- . .

199. Moriyama I.M. Capsula summary of results of radiation studies on Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors, 1945-1975 RERF-TR-5-77, 1978, 23.

200. Mouthuy Martine, Dutrillaux Bernard. Cytogenetic study of skin fibroblasts in a case of accidental acute irradiation. Mutat. Res., 1982, v. 95, N 1, p.19-30T

201. Nakano Mimako, Awa Akio. Сестринские хроматидные обмены у лиц, переживших атомную бомбардировку. Nagasaki• • • - , - . / у • . " I .> ' ■igakkai zasshi, Nagasaki Med. J., 1980, v.55, spec. N.,' ip.753-755.. ;>• /it ' ■

202. Natarajan A.T., Buul P.P.W. Interspecies differencesof radiation induced genetic effects. Radiat. and Environ.- 168 ' * * " * i ■ J

203. Biophys., 1980, v.17, N 4, p.340.4 2 ' f / . . „ -- ^ -

204. Nouvell P.O., Hungerford D.A. A minute chromosome- - - • .- * - . > ■ s . , . • , •-."■}in human granulocytic leukemia. Science, 1960, 132, p.1497.

205. Perry P., Evans H.J. Cytological detection of mutagen-carcinogen exposure by sister chromatid exchange. - • . • , ■ . - > - t

206. Nature, 1975, v. 258, IT 5531 , p. 121-125.. , ■ . -. . . . . «. . " f

207. Pochin Edward. Radiation carcinogenesis: epidemiology and biological significance. Radiol. Prot. Bull., 1982,t1. 48, p. 26-29.. t . . . v 9 , -.-.

208. Prasad IT., Bushong S.C. Direct preparation of chromosomes from mouse peripheral blood. Acta cytol., 1970, N 14, p. 523-525.-.> 4 * .> i * ' ' 4 t r ' - - -

209. Prosaer J.S., LLoyd D.C., Edwards A.A., Stather

210. J.W. The induction of chromosome aberrations in human lym- ,,. . • . , . . . ^ t . . tphocytes by exposure to tritiated water in vitro. Radiat.-, . -.• • ^ - • • • i ■ j

211. Protect. Dosimetry, 1983, V. 4, H 1, p. 21-26.

212. Rasko I., Retfalvi T., Burg K., Dallmann L. Genemutation and sister chromatid exchanges in Chinese hamster- i • . , , j . / . , . „ . . . },cells. Acta biol. Acad. sci. hung., 1979 (1981), v.30, IT 4, p. 355-361.

213. Renault G., Gentil A., Chouroulinkov I. Kineticof induction of sister-chromatid exchanges by X-rays through- — • -, * - > ••-- > • ■ ■ > '->■•-'.>two cell cycles. Mutat. Res., 1982, v. 94, N 2, p. 359-368.

214. Rivara S.R.I. Cytogenetice: Valioso Auxiliar Diag- / / .-.-<-1 ~ . , . . - . - , . , . . , >, „ ,nostico. Arch, argent, pediat., 1972, v. 70, IT 3, p.89-92.t . , . . ; f . t . . t . . j t

215. Sandberg A.A., Ishihara J., Miwa J., Hauschka J.S. The in vivo chromosome constitution of marrow from 34 human leukemias and 60 now-leukemic controls. Cancer Res., 1961,4 ' t1. N 21, p.5.

216. Sandberg A.A. The chromosomes and causation of- " • . ' ' • . À ' ' ' ✓ ' • . ' " Î thuman cancer and leukemia. Cancer Res., 1966, H 26, p.206.t • ! > ■ . / i ' ' ■ ' > ' . .'

217. Serio O.S., Henning C.B. et al, Mitogenic stimulation of peripheral lymphocytes from radium workers.

218. J j . . ■■■ , - - ■ - 3 • . • ' i • • -, ■ . / . - )1.t. J. Radiat. Biol., 1980, v. 38, N 5, p. 583-588.' . -• • • - - - - .

219. The Fourth Radiation Biology Center International Symposium. Chromosome Mutations: Their Potential Relevance to Genetic Risks in Man. Kyoto, Sept., 28-29, 1981. Cytoi ' • • d i ' ■ • " 3 ' • tgenet.and Cell Genet., 1982, v. 33, IT 1-2, p. 1-195.

220. Tice R., Chaillet J., Schneider E.L. Demonstration of spontaneous sister chromatid exchanges in vivo., . . t . t . / • i

221. Exptl. Cell Res., 1976, v.102, IT 2, p.426-449.

222. Triman K.L., Davisson M.T., Roderick T.H. A method for preparing chromosomes from peripheral blood in the• < . , , - ■ , ■ . . . • ) . jmouse. Cytogenet. Cell. Genet., 1975, N 15, p.166-176.

223. Younkin L.H. In vitro response of limphocytes to phyt©hemagglutinin (PHA) as studied with antiserum to (PHA).- - - .— - - - , • - , ' - 7 ' ¡f ' " > - »

224. Cell cycle analyses. Exp. Cell Res., 1975, v.90, p.374.t . , > •

225. Ziemba-Zoftawska B. et al. Radiation-induced' " ' ' . . " " "" 9 ' " ?chromosome aberrations in the rat peripheral blood. Stud.-•••-., • - ' t • • < • ' >biophys., 1978, v. 71, tf 2, p. 115-121.* " ' • " t * . f .• • • ,

226. Zsebök Z., Baumgartner E. Chromosomenveranderun- - - - ' . -. . . , . 9 ,. /gen infolge Ganzkörperbestrahlung mit klein en. Dosen. Fort.i -.» • • * ■ » - • • > ' ■ ■ isehr. Rontgenstr., 1978, v. 129, N 6, S. 781-784.