Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Центральный анальгетический и периферические эффекты транскраниальной электростимуляции

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Центральный анальгетический и периферические эффекты транскраниальной электростимуляции"

Р Г Б ОД

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ ИМ.И.П.ПАВЛОВА

На правах рукописи

САВЧЕНКО АНДРЕЙ БОРИСОВИЧ

ЦЕНТРАЛЫШЙ ЛНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТРАНСКРЛПИАЛЫГОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯГЩК

03.00.13 - физиология человека и животных

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1994 г.

Работа выполнена в группе физиологических механизмов электроанальгезии (заведующий - доктор медицинских наук, профессор В.П.Лебедев) Института физиологии им,. И.П.Павлова Российской Академии наук.

Научный руководитель - доктор медицинских наук. проф. В.П.Лебедев ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

академик РАЕН,

член корреспондент РАН,

доктор биологических наук, профессор

А.Д.Ноэдрачёв;

доктор медицинских наук

В.В.Захархевский.

Ведущее учреждение -Педиатрический медицинский институт, Санкт-Петербург.

Защита состоится " № " 1994 г. в /У часов ^ мин

на заседании Специализированного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук (К 002.36.01) Института физиологии им. И.П.Павлова Российской Академии наук (199034, Санкт-Петербург', наб.Макарова, 6)'

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П.Павлова Российской Академии наук.

Аотореферат разослан £ />"/> $ 1994 г.

Ученый секретарь Спсиналиэироианного совета

кандидат биологически* наук Э.А.КОНЗа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

С начала ХХ-го века и до 60-х it а основном стремились получить с помощью транскраниальной, т.е. через покровы черепа, электрической стимуляции (ТЭС) головного мозга электронаркоз - состояние, при котором происходило бы одновременное выключение сознания и реакций на ноцицептивные (НЦ) воздействия (Календароп, 1937; Кузин и др., 1964; Иванов-Муромский, 1966; Leduc, 1903i Zimmern and Dimier, 1903 i Mann, 1907; Neergard, 1922¡ Ivy and Barry, 1932; Koch and Suck, 1933; Kirsshbaum et al., 1954; Detrie, 1961; Hardy et al., 1961; Prise, 1963; Smith, 1963; Sanees and Larson, 1975]. Однако не удалось достичь удовлетворительного и воспроизводимого эффекта, и в и 'ore изучение электронаркоэа было прекращено.

Вместе с изучением электронаркоэа и попытками его использования в хирургической практике для лечебных целей рекомендовали электрические воздействия, вызывающие "электросон" [Календаров, 1952, 1953; Гиляровский, 1958; Желтакое и др., 1963; Сергеев, 1965].

Впервые на возможность получения транскраниальной электроанальгезии (ТЭА) - снижения уровня болевой чувствительности при сохранении сознания указала Робинович [Robinovich, 1709). Более подробно этот вопрос изучали в нашей стране [Персианинов и др., 1978], Однако эффективность у воспроизводимость электроанальгезни тоже были недостаточными, что и служило причиной периодического угасания интереса к этой проблеме.

Анализируя причины неудач с электронаркоэом, Рейнольде изучал распределение токов а головном мозге обезьян во время ТЭС и установил, что максимальный ток регистрируется в -области ствола мозга,а при электрораэдрахении некоторых его структур, таких как околоводопроводное серое вещество [Reynolds, 1969; Reynolds et al., 1971] и ядра вва [Oliveras and Cuilbaud, 1979], было получено состояние анальгезии. В свою очередь наличие в мозге взаимосвязанных областей, ответственных за развитие такой стимуляционной анальгезии, указало на существование противоболевой или антнноцицептмнной системы (АКС).

В то же время на нейронах АНС были найдены олиоидные рецепторы (Pert and Yaksh, 1974; Atweh and Kumar, 1977], а вскоре выделены к ним и эндогенные лигаиды, способные вызывать обезболивание - опиоид-

ные пептиды [Hugt.es, 1975) Kosterlitz and Hughes, 1975]. Затем при изучении стимуляционной анальгезии было установлено, что в АНС кроне опиоидного имеются и другие нейрохимические компоненты.

Таким, образом данные о наличии АНС и возможность получения анальгезии при ее активации открыли новые перспективы для изучения ТЭА.

По-видимому, причина малоэффективной электроанальгезии заключалась в том, что при выборе параметров ТЭС авторы не пользовались количественными методами оценки реакции на боль. Применение таких методов дало возможность определить эффективный анальгетический режим

ТЭС у некоторых видов животных (кролики, собаки, кошки) [Лебедев и

г

др., 1983]. Новый режим быстро вошел в клиническую практику как компонент анестезиологического пособия и средство купирования ролей разной этиологии.

В ходе исследований ТЭА были получены предварительные данные о

ее опиоидной природе [Айрапетов и др. , 1985], которые позволили

.предположить, что она является неинвазивным аналогом стимуляционной

анальгезии и развивается благодаря активации АНС. Поэтому важной за/

дачей стало изучение ее нейрохимического механизма.. Вместе с тем представлялось интересным выяснить, какое действие оказывает ТЭА на источники боли, например, на раны, поскольку известно, что опиоидные пептиды, выделяющиеся при стимуляции АНС, способны ускорять их заживление [Виноградов, 1983; Афонская, 1986]. Особый интерес имеет выяснение возможного влияния ТЭА на опухолевый процесс, являющийся источником боли , поскольку известно, что электростимуляция как физиотерапевтическая процедура при опухолях, как правило, противопоказана. В то же время имеются данные о способности опиоидных пептидов тормозить опухолевый рост [Piotnikoff and Miller, 1983].

Цели и задачи исследоиании.

Цели работы состояли в создании экспериментальных моделей ТЭА на животных, удобных для массовых экспериментов, изучении их нейрохимического механизма и возможности усиления анальгетического эффекта фармакологическим воздействием на этот механизм, а также в изучении влияния ТЭС на течение некоторых периферических процессов, обуславливающих появление боли. В соответствии с этим представлялось необходимым решать следующие задачи:

1. Изучить условия возникновения и закономерности получения ТЭЛ у иелких лабораторных животных (крыс, мышей),

2. Определить возможную роль ониоидного, серотонинергнческого н холинергического звеньев в механизме ТЭА.

3'. Изучить возможность усиления ТЭА с помощью фармакологического воздействии на ее нейрохимический механизм.■

4. Вммсннть, какое влияние оказывает ТЭА на скорость заживления ран кожи и на скорость роста перевиваемой опухоли - возможных источников ПЦ импульсов.

Научная новизна.

Для решения задач настоящего исследования была разработана новая методика количественной оценки НИ реакции у мелких лабораторных животных (крыс, мышей) по интенсивности н характеру вокализаций, и создано устройство для ее реализации.'

В скрининговых экспериментах впервые найдены анальгетические режимы ТОС для этих животных, показана вндоспецифичность режима и наличие квазирезонансных характеристик у АНС.

Установлено, что ТЭС в анальгетическом режиме активирует взаимосвязанные опноидный, серотонинергический и холннергический компоненты АНС, которые являются важными звеньями нейрохимического механизма ТЭА и обеспечивают ее возникновение. I

Была показана возможность усиления ТЭА с помощью веществ, замедляющих инактивацию опиоидных пептидов и серотоннна и увеличивающих синтез серотонина, а также их сочетаний; В отношении холинерги-ческого эвена было установлено, что активатор М-холинорецепторов усиливал электроанальгеэню у крыс зависимым от возраста образом.

Впервые было показано, что ТЭС в анальгетическом режиме является средством не только симптоматического, но и патогенетического ле-. чения, а именно влияет на процессы, обусловливающие появление боли -ускоряет заживление ран кожи и замедляет рост модельной злокачественной опухоли. Перечисленные лечебные эффекты развиваются благодаря активации опиоидной системы.

Научмо-лрактическая ценность.

Определены анальгетические режимы ТЭС для крыс и мыгаей и созда-

ны удобные экспериментальные модели на Зтих животных для изучени механизма ТЭА и сопряженных с ней лечебных эффектов.

Эти режимы применяются в исследовательской работе в НИИЭМ РАМН (е.- Петербург), в )1ИИ онкологии мы. Н.Н.Петрова МЗ России, (С.-Пе тербург), ВКНЦ РАМН (Москва), ВНЦПЗ РАМН (Москва), Курского и Ку банского мед. институтов, Texas University Southwestern Medical Сеп ter (Dallas, USA).

На основании участия опиоидного, серотонинового и холинергичес кого звеньев в нейрохимическом механизме ТЭА показана возможность е усиления с помощью агонистов для этих звеньев. Усиление фармакологи ческими воздействиями на опиоидное и серотониновое звенья может пос ле клинических испытаний найти применение в медицинской практике.

Выявленное ускорение регенерации послужило основой эксперимен тального изучения терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперс тной кишки к эффективного лечебного применения ТЭС при этом [Зильбе и др., 1988; Рычкоаа, 1993], острого инфаркта миокарда [Голиков др., 1989]. Эти эффекты явились также основой экспериментальных исс ледований ускорения регенерации повреждённых нервов с помощью ТЗ [Акоев и др., 1990], результаты которых нашли применение для усиле ния процессов регенерации повреждённого слухового нерва при лечен» нейросеисорной тугоухости [Розенблюм и др., 1991].

Тормозящее влияние ТЭА на рост опухолей послужило обоснование для её эффективного использования противоболевыми службами городски онкологических диспансеров С.-Пб. и Тулы [Вакман и Вяльгина, 1993],

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (раздел 1] описания методик (раздел 2), изложения результатов исследован! (раздел 3, главы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7-я ), обсуждения результат« (раздел 4), выводов, списка цитируемой литературы. Работа состоит i 272 страниц машинописного текста, включая 34 рисунка и 12 табли! Список литературы включает 297 работ (из них 74 отечественные).

Апробация работы.

Основные материалы диссертации изложены о 27 публикациях, в т<

числе 5 зарубежных и иэобрл-тенин. Материалы диссертации докладывались на Городских конференциях молодых ученых и специалистов "Механизмы регуляции физиологических ф^лкцнй" (Ленинград, 1985, 1488-, и С.-Пб., 19921; Всесоюзной конференции "Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средств", {Зелепогорск, 19861; IV Всесоюзном симпозиуме "Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеос-таэа", [Суздаль, 1986]; научно-практической Конференции "Новый метод транскраниального электрообезболивания" [Ленинград, 1987); симпозиуме "Физиология пептидов" [Ленинград, 1988]; V Всесоюзном совещании -симпозиуме "Акустика речи н слуха" [Одссса, 1989]; Third IDRO World Congress on Neuroscience [Montreal, Canada) 19У1]; 5th International Congress "The Pain Clinic" [Jeruslem, Israel, 1992]; 1 World Congress for Electricity and Magnetism in Biology and Medicine [Florida, USA, 1992], .

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на самцах трех видов лабораторных животных: на 707 крысах Вистар, вес крыс, использованных в большей части экспериментов, находился в пределах 180-200 г, кроме Специальных групп опытов, проведенпых на крысах весом 400 г, а также на 68 мышах линии C57BL, весом 8-12 г и на 14 кошках. Выло проведено 90 серий экспериментов, Для каждой группы опытов были сделаны параллельные контроли.

ТЭС наносили от модифицированного аппарата ЭА-Э0-1 (с выходом по напряжении),при этом катод помещался в области лба, а раздвоенный анод позади ушных раковин. Воздействие состояло из постоянного тока и прямоугольных импульсов, а его продолжительность составляла 5 мин (за исключением одной группы, см. раздел с поиском режима ТЭС) при выборе оптимального анальгетического режима, 20 - 30 мин при изучении механизма ТЭА и возможности её усиления и 30 - 60 мин при изучении периферических эффектов ТЭС. Оценка болевой реакции производилась количественно по болевым вокализациям в ответ на серию из 10 электрических стимулов прямоугольной формы ( 3 мс 1/сек), подаваемых через электроды, введённые под кожу бедра. Серии таких раздражений наносили с интервалом в 5 мин. Величина раэдраження составляла, как правило, 2 порога возникновения вокализаций. Вокализации записывались на магнитофон и с его линейного выхода подавались на устройство выделения и количественной оценки частотных компонент голосовой ре-

акции, подключенного к регистрирующему прибору. Количество электрн чества, соответствующее вокализациям, вызванным серией болевых ст» мулов, принимали за "интенсивность вокализации" (ИВ). Об изменен* uo;ieucifi чувствительности под влиянием ТЭС судили по изменению ИВ Т.% от исходного уройня (до ТЭС). Данное устройство было создано * основе экспериментов, проведённых при разработке методики, в хо; которых были найдены зависимости ИВ и частотных характеристик голе совых сигналов от боли и обезболивании [Савченко и Столярова, 198£ Столярова и др., 1989].

Хивотных во избежание перегрызания ими проводов, извлечем* электродов, а также для соблюдения неизменным расстояния до микрофс на фиксировали о станках, специально сконструированных для этой це ;ш. Крыс нммобилизировали в станках под легким эфирным наркозов Опыт ничннали через 15 - 20 мин после окончания подачи эфира.

В части опытов болевую реакцию у крыс определяли по болево» »рессорному рефлексу. У крыс, наркотизированных гексеналом (40 мг/и внутрибркшшино), выделяли и канюлировали бедренную артерию. АД измс рили электроманометром производства фирмы "Disa Electronic" /Швеции и регистрировали на ленте самописца.

При изучении нейрохимического механизм ТЭА и возможности < усиления использовали налоксон (0,5 и 2 мг/кг) - блокатор мю-опиои; пых рецепторов, морфин (50 мг/кг, 14 дней) и промедол (5 мг/кг) активаторы этих рецепторов, D-фенилаланин (D-Pha, 350 мг/кг) 0-лейцин (D-Leu, 125 мг/кг) - ингибиторы эндопептидаз, метергол» (СМЕ, 0,4 мг/кг) - блокатор 5-НТз рецепторов, 5,7~дигидр0кситрипт£ мин (5,7-DHT, 20 мкг) - нейротоксин, вызывающий дегенерацию термин! леи серотонинергнческих нейронов, ^езипрамин (200 мг/кг) - ингибитс обратного захвата, защищающий адренергические нейроны от действ» 5,7-DHT, DL-триптофан .(100 мг/кг) и Б1,-5-гидрокситриптоф; (DL-5-OHT, 25 и 100 мг/кг) - предшественники серотонина, аллопурин< (125 и 250 мг/кг) - ингибитор триптофанпирролаэы, ниаламид (1( мг/кг) -ингибитор момоаминоксидазы, имипрамин (7,5 и 30 мг/кг) - и> гнСитор обратного захвата моноаминов, скополамин (5 мг/кг) и пири.к (0,23 ыг/кг) - проникающие в мозг блокаторы М- и Н-холинорецепторо1 оксотреморин (0,1 мг/кг) и никотин (10 мг/кг) - проникающие в мо: активаторы этих рецепторов, нетацин (2 мг/кг) и бензогексоний мг/кг) - не проникающие в мозг блокаторы М- и Н-холинорецепторо1 5,7-DHT вводили интрацистернально, остальные вещества - впутрибр!

шнно.

Концентрацию опиоидных пептидов в мозгеi п ликворе и п плазме ;роин определяли согласно рекомендациям, прилагаемым к наборам длч эадиоиммунного метода (Imtnuno Nuclear Corporation, USA), а концентрацию серотонина в ликворе и в плазме крови - флюорометрнческим *с-годом с о-фталиевым альдегидом [Лобода и Макаров, 1974].

Для созданця кожной раны у крыс под нембуталопым наркозом (40 мг/кг) на спи>1е удаляли кожный лоскут диаметром 12 или 15 мм. D ходе экспериментов содержание животных было раздельным, что позволяло избежать взаимного вылизывания раневой поверхности.

Для получения опухоли у крыс им вводили суспензию клеток карци-носаркомы Уокера - 256 в растворе Хенкса подкожно в подошвенную подушечку задней лапы.

При обработке результатов достоверность изменений определяли но критерию Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выбор оптимального анальгетического режима для ТЭС.

В скрининговых опытах (1S9 крыс, 9 мышей, 23 группы опытов) на основании использования количественного метода оценки НЦ реакции были найдены закономерности получения ТЭА у крыс и мышей. Изучали влияние частоты и длительности прямоугольных импульсов, а также соотношения постоянного и импульсного токов, и суммарной силы ТЭС на ип. Влияние частоты выясняли в нескольких вариантах опытов, поскольку параметры стимуляции взаимосвязаны. Так, например, при сохранении неизменной величины среднего импульсного тока изменение частоты приводит к изменению амплитуды импульсов. В свою очередь, при сохранении неизменной амплитуды импульсов с изменением их частоты изменяется средний импульсный т.эк> что нарушает соотношение постоянного и импульсного токов и меняет суммарную величину ТЭС. При сохранении неизменным соотношения токов и неизменной амплитуды импульсов изменение их частоты сопровождается изменением величины среднего импульсного тока и обцгн величины ТЭС.

прл_Вы5оде__1(.iсхахы было принята длительность импульсов равная 3,5 мс, которая находилась в пределах необходимых для ТЭА у кроликов (3-4 мс) (Лебедев и лр. , 1983). В эксперимента)? по возможности, придерживались соотношения постоянного и импульсного токов равного

2:1. которое рькомендооалось дли кроликов (Кацнельсон, 1985].

П разных группах опытов с изменением частоты с шагом 10 Гц о 50 до 90 ГЦ при продолжительности ноздействия 5 мин наименьшая И регистрировалась на частоте 70 Гц. Так,в экспериментах с соблюдение постоянства среднего импульсного тока при суммарной силе ТЭС 0,6 м наибольшее угнетение, 11В (до 31± 9% от исходного до ТЭС уровня) про исходило при частоте импульсного тока 70 Гц. При неизменной амплиту де импульсов (с неизбежный изменением среднего импульсного токи 1 соотношения токов) и суммарной силе ТЭС 0,9 мА на частоте 70 Гц паи (Зольшее угнетение ИВ (до 21,2+ 5%) происходило на этой же частоте, экспериментах при неизменной амплитуде импульсов и сохранении соот ношения токов 2:1, при величине суммарного тока 0,9 мА на частоте 71 Гц наименьшая ИВ и в этом случае была на частоте 70 Гц (19,1 + 3,9! от значения без ТЭС).

I) Другой группе опытов с изучением действия частот 66,68,70 72 и 74 Гц при суммарной силе ТЭС 0,9 мА продолжительность» 10 мш установлено, что отклонение от 70 Гц даже на 2 Гц существенно уменьшало выраженность аналь'гезин.

Эти результаты показывают, ч.то частота 70 Гц является оптимальной для получения ТЭА у крыс и зависимость анальгетического эффект! от частого имеет форму резонансной кривой.

В отдельной группе крыс в качестве показателя болевой реакцш использовался болевой прессорный рефлекс. На частотах 50, 70 и 90 П применялась ТЭС (5 мин) силой 1,2 мА, Достоверное угнетение болевоп ирессорного рефлекса наблюдалось только при частоте 70 Гц.

Таким образом, и в отношении вегетативного компонента болеиоГ реакции имеется отчетливый частотный оптимум угнетения, совпадающие с частотным оптимумом угнетения ИВ.

Выла установлена оптимальная частота для ТЭА у мышей. При сум-ипрнчи токе 0,6 мА, длительности импульса 3,5 мс и соотношении токо* 2:1 н/> частоте 50 Гц ИВ составляли 44,1>. 12,7%, на частоте 60 Гц 30,4+ Н,9% и на частоте 70 Гц - 41,4,7°С от уровня до ТЭС. П|>! Л ом на нее а частотах угнетение НО было достоиерным Поскольку щ частоте (.0 Гц ИП била меньше, чей на других частотах ми полагаем, ч(0 »1а частота ивлиегся оптимальной для ТЭА у мышей.

«ажио отметить, что ' электропнальгения у крыс и мышей развивалась ъ течение 1 - 2 мни от начали ТЭС н прекращалась через такое после- .её отключения.

Влияние длительности импульсов в пределах 2 - 5 мс при неизмсн-юй их амплитуде и при частоте 70'Гц было изучено на двух группах :рыс. Продолжительность ТЭС в опытах составляла 5 мин. В первой из 1их определения производили при соотношении токов 2:1, взяв за ис-;одные величины соответственно 0,6 и 0,3 мА при длительности 3,5 мс. Гри атом условии увеличение длительности импульса неизбежно сопро-юждалось ростом суммарного тока. Наиболее выраженное подавление ИВ |роисходило при длительности импульсов 3 и 3,5 мс (до 41,0+ 4,6 и 11,3+ 0,67Х). Степень угнетения вокализаций с высокой достоверностью сличалось не только от нормы, но и от эффектов, возникавших' при действии импульсов другой длительности.

Во второй из этих серий сила постоянного тока во всех опытах не (вменялась и составляла 0,6 мА. При этом только при длительности им-1ульса 3,5 мс средний импульсный ток был равен 0,3 мА, а при других 1лительностях .Соотношение токов 2:1 не выдерживалось. Наибольшее угнетение ИВ Наблюдалось также при длительностях импульсов 3 и 3,5 мс [соответственно до 20,0+ 8,5 и 26,0+ 8,0%). Определенный анальгетн-4ескнй эффект отмечали и при действии импульсов длительностью 4 мс.

Таким образом, результаты обеих серий опытов показывают, что у крыс для возникновения наиболее выраженного анальгетического эффекта оптимальной является длительность импульсов, равная 3 - 3,5 мс.

что изолированное воздействие как постояннвм, тек и импульсным током (70 Гц, 3 мс), в условиях выхода по напряжению, . не сопровождалось изменением уровня болевой реакции.

По ходу работы принималось за исходное соотношение постоянного и среднего импульсного токоп как 2:1, тем не менее в двух сериях опытов была проверена оптимальность этого соотношения при 70 Гц и длительности равной 3 мс. В одной из них суммарный ток сохраняли неизменным (1,2 мА), в пределах которого варьировали соотношение (1:2, 1:1, 2:1, 3:1 и 4:1). Чтобы избежать полного подавления вокализаций н обеспечить возможность количественного сравнения эффектов, использовали болевое раздражение силой 4 порога возникновения вокализаций. Наименьшая ИВ была получена при соотношении 2:1 (43,3+ 7,35 от исходной),

В другой серии меняли величину постоянного тока, а импульсный ток оставался равным 0,2 мА. Соотношения токов были те же, что к в

предыдущей серии. Увеличение анальгетического аффекта наблюдалос! при переходе от соотношения 1:1 к 2:1.

Следовательно, оптимальное соотношение токов составляет 2:1. Таким образом, для получения анальгезии требуется ТЭС с критичными параметрами по частоте и длительности импульсов импульсно! составляющей, подаваемой на фоне постоянного тока, причём соотношение постоянного и среднего импульсного токов должно составлять 2:1 При этом зависимость анальгетического аффекта от частоты, а также от длительности импульсов имеет форму резонансной кривой. Причём резонансная частота и ширина резонансной кривой, по-видимому, являюто видоспецифичными (узкая, у крыс и более широкая у мышей). Видоспеци-фичность частоты подтверждается данными о том, что у кроликов ош иная (77 - 78 Гц) (Лебедев и др., 1983; Кацнельсон, 1985; Ковалёв, 1987}. Доказанная критичность параметров ТЭС для воэникнов elim анальгезии отличает наши результаты от результатов других авторов. Так С. Ледюк использовал прерывистый постоянный ток с частотами 10( 200 Гц при длительности импульсов 0,5 - 1 ыс (1903]; Робинови! применяла высокочастотный импульсный ток (6-7 кГц) (1909 - 1910]; Известны попытки применения индукционного тока с частотой 5 кГц (Ла< пицкий и Петров, 1937], "пачек" высокочастотных импульсов (100 - 18( кГц), модулировавшихся частотой 1 - 125 Гц при длительности "пачки' 3 - 4 мс [Сага et а|., 1963], В отличие от эффектов найденного нам» режима применение большинства указанных методик сопровождалось фаэо( генерализованного возбуждения, ларингоспазмом и повышением давлени) крони. Экспериментальная проверка показала недостаточную эффективность подобных режимов и даже отсутстьие анальгезии [Sajnsoriov, 1933; Лебеден и др., 1983; Ковалёв, 1987].

Ипучение нейрохимического механизма ТЭА и способов её усиления, П соответствии с предположением о том, что ТЭА является неинва-пиинмм аналогом стимуляционной анальгезии, развивающейся при активации AMC, изучалась роль опиоидного, серотонин^ и холинергическогс компонентой этой системы в механизме илектрообезСоливания.

рпиоидное звено. При его изучении (на 100 крысах, 13 мышах и 1< кишках) били использованы общепринятые доказательства его наличия: отмена эффекта налоксоном, перекрёстная толерантность с анаЛьгети-ческим действием -морфина, рост концентрации ониоидных пептидов I линкоре и п.тчме крови, изменение содержании бетц-индорфииа в струк-

турах мозга, содержащих опиоидергическне нейроны, и усиленно аилль-гезии ингибиторами эндопептидаз.

I

Действие налоксона на ТЭЛ изучали при продолжительности ТЭП 30 мин и суммарной силе 0,9 мА, После его введения на фоне ТЭС (на протяжении 25 мин) наблюдалась лишь тенденция к появлению анальгезии относительно уровня ИВ после введения налоксона, при этом на протяжении 20 мин ИВ была недостоверно выше таковой до введения блокпто-ра. Только на 30 мин ТЭС по окончании.действия налоксона поивилась достоверная анальгезия.....

В опытах на животных, толерантных к анпльгетичег ому эффекту морфина, в первый день отмены морфина ТЭА было, на фоне ЭС (0,9 мА, 30 мин) наблюдалась даже статистически достоверная гипералыезия. С 5-го дня отмены наметилась тенденция к восстановлению электроаналь-гезни.

Об активации опноудноА системы мозга при ТЭС говорит повышение концентрации бета-эндорфина в её структурах у кошек: а заднем гипоталамусе (правом и левом), парагигантоклеточных ядрах правом к левом, среднем мозге, включающем околоводопроводное серое вещество, ядрах солитарного тракта правом и левом, спинном мозге. 0 гипофизе -источнике бета-эндорфина крови, его содержание уменьшалось. Концентрация этого пептида в ликаоре у кошек увеличивалась от 20,03+ 2.65 до 67,28 + 8,89 пмоль/л и у крыс от 15,93 + 2,17 до 53 + 6,1 пмоль/л. О возможном участии эикефалинои в электрообезболнпанни свидетельствует увеличение концентрации мет-энкефалина п ликворе у крыс от 6,13 + 1,39 до 17,88 +0,94 пмоль/л.

Выло изучено влияние частот от 60 до 80 Гц с шагом в 5 Гц после 30 мин ТЭС (1,2 мА) на концентрацию бета-эндорфина и кропи. Достоверное увеличение концентрации бета-эндорфина в сравнении с контрольными животными было только при частоте jO Гц (от 9,18 + 3.17 до 29,96 + 2,65 пмоль/л). Следовательно, максимальное повышение содержания бета-эндорфина а крови у крыс именно после ТЭС в аналыетичес-ком режиме даёт возможность предположить, что с опиоидным звеном ЛПС связаны нейроны с частотой резонанса 70 Гц.

Изучение эффекта ингибиторов энкефалиназ (D-аминокнслот) но выраженность ТЭА проводили па крысах и на мышах, поскольку они проходят в мозг у нишей и не проходят у крыс [Balagot et al., 1983). У мышей на фоне действия D-Pha при ТЭС ИВ составляла 5,18+ 1,93%, тогда как в контроле она равнялась 48.2*. 7,?,%. Обращает на себя ниима-

пие выраженное апальгетичсское последействие после отключения ТЭС, отсутствующее у контрольных животных. У крыс, в отличие от мышей, D-ьминокислота не влияла не' выраженность ТЭА и не вызывала появление анальгетического последействия.

Таким образом, приведённые данные позволяют считать, что ТЭА у крыс и мышей развивается с обязательным участием опиоидного компонента АНС. С ними согласуются результаты, полученные при изучении такого элемента АНС с помощью аналогичных подходов. Так, электро-уаздражение околоподопроводного серого вещества - важнейшей структуры ЛИС - сопровождается 2-7 кратным повышением концентрации бета-эн-дорфина в ликворе [Hosobuchi et а 1., 1979), вызывает у крыс инвертируемую налоксоном анальгезию, имеющую перекрёстную толерантность с морфиновой анальгезией [Millen et al., 1987]. В то же время не исключается участие периферических механизмов в реализации ТЭА, поскольку известно, что ТЭС снижает чувствительность высокопороговых (возможно НЦ) механорецепторов D эпителии [Енин и др.', 1990].

Сепотонинергическое звено. Выяснение его роли в нейрохимическом механизме ТЭА исследовали с помощью введения серотониннегативных и ссрстонинпозитивных веществ, используемых при изучении этого звена ЛИС в механизмах обезболивания и определения изменения концентрации ссротошша и ликворе после ТЭС. Было проведено 34 группы опытов на 222 крисах.

Установлено, что блокатор 5-ИТа-рецепторов СИЕ устраняет аналь-готический эффект, обычно получаемый при ТЭС силой 0,9 мА. 5,7-DHT па 3-й день после введения во время ТЭС (0,9 мА, 30 мин) усиливал ИВ. На 7- и 9-й дни ИВ на фоне ТЭС практически не отличалась от исходной.

Рост концентрации серотонина в ликворе во время ТЭС может указывать на повышение активности серотонинергической системы. Так, в ликворе у крыс, подвергавшихся ТЭС, она увеличивалась в 4 раза (с 0,37+ 0,09 мкг/л до 1,48+ 0,14 «кг/л), В крови - существенно меньше и 2,2 раза (с -1,3+ 0,32 мкг/л до 2,84+ 0,1 мкг/л) при суммарном токе 1,8 ЫА.

Влияние серотонинпозитионых веществ как по отдельности, так и в разных сочетаниях изучали на 150 крысах в 18 группах опытов и их эффекты сравнивали с 4 'контрольными группами (32 крысы) при ТЭС 20 мин и суммарной силе тока 0,9 мА.

При раздельном применении ссротонинпозитишшх веществ усиление

ТЭЛ отмечалось на фоне действия алломуршюла (ИВ состоплнл» 5,0^ 3,5" - 9,3+ 4,1% от исходного уровни). Мы пи.'ниоеи, что а гот 1ффект обусловлен способностью пллопурннола,но данным Бекпнг [ПеУЛпр. 1967; подавлять кннуреннпопмЛ путь утилизации триптофан«,в результате че!0 большее количество предшественника превращается в серотсннн.

Усиление ТЭЛ также наблюдалось после введения PL-5-0IIT (lit) составляла 13,Я + 5,4% - 19,0+. S ,7% от исходного уровня) Этот а^оехг, по-видимому, объясняется тем, что при добавлении его непосредственного предшественника повышается содержанке серотонина и серотонннер-гичееккх нейронах ЛИС.

Остальные вещества:' триптофан, миаламид и нммпрамин и осноииом вызывали лишь тенденцию к усилению ТЭЛ.

Следует отметить, что эти вещества, в использопанпмх нами дозах, не приводили к достоверным изменениям болевого порога п срапно-шш с контрольными животными.

При совместном применении серотонинпознтивных веществ максимальное усиление ТЗА было получено при сочетаниях DL-5-0HT с аллопу-ринолом и DL-5-0IIT с ниаламидом. Данные сочетания веществ сами w!k-вали анальгезию, о чём свидетельствовал высокий бчлепой порог -30,5+ 14,115 - 48,3+ 6,9В, тогда как п разных контрольных группах ort составлял 4,4+ 1,0В - 15,4+ 7В. На фоне действия первого из этих сочетаний HI) по время ТОС была статистически достоверно меньше, чем о контрольных группах и находилась в пределах от 5,0+ 4,7Х до 12,)* 5,5Т.. После выключения ТЭС ниблюдалось также статистически достоиер-ное продление янальгетического эффекта,. I1D при этом составляла 9,0.1 А.СЛ - 20,9+ 16,63!. При втором из этих сочетаний на фоне ТОС ИП сое -танлячл от 2,5+ 2,1% до 11,8+ 7,355, а после её выключения от 2Л,0* 11.1", до 47,4+ 9.8% от исходного уровня к пезде било статистически достоверно меньше, чем в контроле. Следовательно, значительное угнетение И0 ни время н после ТЭС происходило несмотря на сильное Солевое рачлраженпе. Предполагается, что в основе этих ч^фектоп лежи г возможное «hoi okp'inine увеличение концентрации серотонина п нерчпмч клегкрч, учнетиумчих в разпитии ТЭА.

Гакнм oOpiKicM, сочетания ссротонинпозитчпиых веществ могут уси -лниап, Т'М, иричйм и* эффективность, возможно, зависит от сноспбности используемых пощестн унелнчиппть содержите серотонина в серотони* nepriiMi-ii-.Hx нейронпх и увеличивать его никоя синапсах,

В итоге усиление ТЭЛ ссро'тниннопитиннммм веществами и их сс>че -

танинмн следует расценивать как указание на вовлечение серотониново-го элемента АНС в её механизм.

По-видимому, важнейшая роль в электроанальгезии принадлежит 5-НТа подтипу серотониновых . рецепторов, поскольку она отменяется СМЕ, который по данный Sastry и Phi 11 is (19771 является их селективным блокатором. Наши данные согласуются, с данными о стимуляционной анальгезии. Известно, что блокада 5-HTi-а-рецепторов метисергидом подавляет анальгезию, вызванную электростимуляцией синего пятна [Sandberg and Segal, 1978J, а анальгезия, развивающаяся при стимуляции околоводопроводного серого вещества, сопровождается увеличением содержания серотонина в ликворе в S раз (Yaksh and Тусе, 1979].

Таким образом, совокупность наших данных указывает на то, что ТЭА развивается с участием серотонинергического компонента A1IC.

Холннергическое звено. Его роль в механизме ТЭА изучали с использованием блокаторов и активаторов М- и Н-холинорецепторов мозга (11 групп опытов на 72 крысах при ТЭС 0,9 мА, 20 мин). Поскольку эти вещества действовали и на периферические рецепторы, то их .периферические эффекты снимались предварительным введением соответствующих блокаторов, не проникающих через ГЭБ. Анольгетический эффект М-холи-номиметиков появляется у крыс, старше 3,5 мес (Напил and Knisely, 1987 1 поэтому их действие на ТЭА изучали на 2-х возрастных группах: одна до 3, а-,другая старше 3,5 мес.

Было установлено, что на фоне действия М-холинолити'ка скопола-мина ТЭА не развивалась (ИВ была от 81+. 17% до 118± 21% в разные моменты ТЭС). На фоне действия Н-холинолнтика пирилена во время ТЭС достоверное снижение ИВ от исходного уровня наблюдалось на 5-ой и на 10-ой мин воздействия. Полученные результаты дают основание полагать, что ТЭА развивается с участием холинергических нейронов.

М~холиномиыетик оксотреморин повышал болевой порог в 4 раза и усиливал ТЭА только у крыс старше 3,5 мес. У крыс возрастом до 3 мес оксотреморин не влиял на выраженность ТЭА и болевой порог. Эти ре-иультаты согласуются с данными [Hamm and Knisely, 1987] о том, что М-холннергическое звено АНС имеет медленное функциональное созревание.

Л-холиномнметик никотин повышал болевой порог у крыс возрастом ди 3 мес в 6 раз, у крыс старше 3,5 мсс соответственно в 15 раз и препятствовал »омииьнопению ТЭА.

Следовательно, холннергическое знеио принимает участие н меха-

низме электрообезболивання, причём М-холпнсргическая его часть имеет большее значение, чем Н-холинергическал. Усиление ТЭА холинопозитмп-ными веществами, по-видимому, имеют скорее теоретический интерес.

Результаты с оксотреморином согласуются с данными о его действии на крыс старше 3-х мес [Hamm R.J., Knisely J.S. 1987].

механизме ТЭА, было проведено изучение возможности её усиления одновременным фармакологическим воздействием на разные звенья. Эти опыты проводились на мышах, поскольку в сочетания веществ входил Б-РЬа. В экспериментах сила ТЭС составляла 0,6 мА при продолжительности воздействия 20 мин, а болевое раздражение - 4 порога вокализации. В таких условиях О-РИа (350 мг/кг), БЬ-в-ОДТ (25 мг/кг) и ок-сотреморин (0,05 мг/кг) вызывали лишь тенденцию к усилению ТЭА.

На фоне действия сочетания О-РЬа и Ы,-5-0НТ при ТЭС ИВ составляла от 9,4+ 4,8Х до 0. После прекраще-иия ТЭС ИВ была также достоверно меньше исходного значения и равнялась 0 в первые 10 мин, а на 15-й мин - 21,0+ 13,1%,

На фоне действия 01,-5-0НТ и оксотреморина во время ТЭС ИВ была достоверно меньше, чем в контроле и составляла от 13,4+ 3,9% до 0. Достоверное анальгетическое последействие наблюдалось только на 5-й мин вслед за прекращением ТЭС и равнялась 15 2± 7,4%.

Влияние ТЭС на заживление ран кожи и на опухолевый рост изучали при ТЭС в анальгетическои и неанальгетических режимах и в условиях блокады опиоидных рецепторов налоксоном. Изучение действия ТЭС на скорость заживления ран проводили как при "лечебном", т.е. после

ки до его удаления, применении.

Влияние ТЭС на эажирление ран изучали в 13 группах опытов (65 крыс). Выясняли роль частоты импульсов (50,70,90 Гц;ТЭС ЗОмин,1,2мА).

Показано, что при частоте 70 Гц при лечебном применении средний срок полного заживления достоверно сокращался от 22,4+ 0,62 до 17,8+ 0,27, Наибольший эффект отмечался на 4-8-е сут после нанесения ран. В то же время максимальная контракция ран в контроле на 10 - 12 сут.

При ТЭС с частотами 50 и 90 Гц средние сроки заживления составляли при 50 Гц 22,8± 0,51 дня, а при частоте 90 Гц 22,4+ 0,53 дня.

ювремешюго Фармакологического_мп-i -С учётом взаимодействия звеньев АНС и

Периферические эффекты ТЭС.

удаления кожного лоскута, так и при "профилактическом", т.е. за сут

Установленный этими опытами факт развития максимального репари-типного эффекта на 4 - 8-е сут после лечебной ТЗС указал на возможность заблаговременной активации механизмов заживления с помощью ТЭС до нанесении ран. При экспериментальной проверке процесс заживления 5ыл осоЗенно выражен у животных с "профилактической" ТЭС. Уже на 4-е су г разница п площади ран между опытом с "профилактической" ТЭС и контролем стала статистически достоверной н составила 12Я, в то время как "лечебное" воздействие лишь к Э сут приводила к Подобной квчгрлкцин. Если в группе с "лечебным" применением ТЭС раны заживали быстрее, чем в контроле в среднем на .3,5 дня (на 17%), то с "профилактическим" -на 4,2 дня, 21X.

Налоксон вводили таким образом, чтобы его действие перекрывало кремя ТЭА. У отих животных динамика заживления ран была такой же как в контроле. Средний срок полного заживления также не отличался и состаолял 22,4+ 0,56 дня (22,4+. 0,62 в контроле).

Полученные результаты показывают вахный факт - блектроанальге-зич ускоряет заживление полнослойных кожных ран. Тот факт, что ТЭС с анальгетичвекой частотой, вызывающей максимальный рост концентрации бегл-эндорфнна в крови, ускоряет заживление, в совокупности С данными об устранении налоксокоы раноэаживляющего эффекта, служит указанием на участие оииоидов в её репаратианом действии. Кроме того, опиоиды, вероятно, запускают трнггерный механизм ускорения репарации до нанесения ран. . ■■ •

Такое действие ТЭА хорошо согласуется с аналогичным эффектом, полученный О.Е.Ильинским с сотрудниками [1986] как при непосредственной электростимуляции среднего мозга через вжиилБиные электроды, таи. и с помощью введённых извне опиоидных пептидов [Ильинский и др., 1985]. Все это укладывается в гипотезу О.Б.Ильинского и М.И.Титова (1085] о важной роли опиоидных антиноцицептивных механизмов в поддержании структурного гомеостаза организма.

Влияние ТЭС на рост карциносаркоиы Уо>;ера-256 изучали на 72 животных в 13 группах опытов. Применяли ТЭС после перевивки опухоли однократно (1,8 «А, 60 мин). Пили использованы анальгетический режим и другие воздействия (50 и 90 Гц при 3,5 мс; 70 "Гц при 1 и 5 мс), ТЭС в анальгетнческом режиме вызывала торможение роста опухоли до 47%, при 50 Гц - тенденцию к усилению роста, а при 90 Гц - еВ достоверный гост (до 61%). После ТЭС с 70 Гц (1мс) наблюдали ускорение опухолевого роста до 48Ж, а при 5 ыс его замедление до 40%.

Устранение данного эффекта ТЭЛ налоксоном показало, что в его механизме олиоидныА компонент, по-видимому, играет важную роль. Об этом говорит и максимальный эффект1 при анальгетнческой частоте, совпадающей с наибольшей концентрацией бета-эндорфина о кропи. Возможно он включает в себя активацию иммунитета и действие опиоидмых пептидов на опиатные рецепторы опухолевых клеток. Известно, что иммунную защиту активируют агонисты мн-опиоидных рецеИторов: увеличивают подвижность лимфоцитов (Sarcedotc and Panerai, 1989; Ye et al., 1989], активность натуральных киллеров [Carr and Kl impel, 1986; Kraut and Greenberg, 1986; Irvin and Hauger, 1988], продукцию кининов [Mandler et al., 1986] и антител [Zakharova et al., 1990]. Перечисленные эффекты инвертирует налоксои [Krautand Greenberg, 1986; Carr and Kl impel, 1986; Mandler et al., 1986; Zakharova et al., 1990].

Наряду с этим ускорение или памедление роста опухоли в процессе её аутокринной регуляции зависит от концентрации опиоидных пептидов [Roth and Barchas, 1986]. Возможно, что при ТЭА их концентрация достигает уровня, необходимого для торможения роста опухоли. Стимуляцию роста опухоли при TOC f частотой 90 Гц можно объяснить иной концентрацией - ускоряющей рост опухоли. Кроме того, электростимуляция не вызывающая анальгезии, может служить в качестве стрессорного воздействия, угнетающего активность натуральных киллеров [Kraut and Greenberg, 1986] и снижающего иммунную защиту.

Таким образом, можно полагать, что онкостатический эффект ТЭС реализуется с участием опиоидного механизма.

ВЫВОДЫ

1. На основе разработанной методики количественной и качественной оценки болевой реакции по волевым вокализациям выбраны оптимальные параметры транскраниалыюй электростимуля'ции, вызывающие анальгезию у .мелких лабораторных животных (крысы, мыши).

2. Установлено, что структуры мозга, вызывающие анальгетический эффект, при транскраниальной электростимуляции, обладают квазирезонансными свойствами относительно частоты и длительности стимулирующих импульсов.

3. Доказано, что в возникновении транскраниалыюй электроанальгезии участвуют взаимосвязана опноидный, серотонинергичсскчП и хо-линергический механизмы.

4. Покапан! возможность усиления транскраниальной злектроаниль-гсзии с помощью агонистоп опиоидной, серотонинергической и холинер-гнческой медиации, а также их комбинаций.

5. Транскраниальная электростнмуляцнн и аналыетическом режиме оказывает ранозаживлиющкй и онкостатичиский аффекты. которые реализуются с участием опиопдпих механизмов.

6. 'Гранскраниальная элсктростимуляция в анальгетичсском режиме является не только симптоматическим, но и патогенетическим способом иоздейстння, имеющим перспективы как безлекарственный способ лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трапскримиальнан электроанальгеэия у крыс //Лен. коиф. молодых ученц* по механизмам регуляции физиоло! ических функций: Тез. докл.- Л., 1085.- С. 101 - 103, (соапт. Жилиен С.Ю.)

2. УеКо1*.-ни^ процессов репарации при стимуляции центральных оииоидных структур, сан-типик с иочннкноцепием анальгетического эффекта //Псес, конф. по экспериментальной и клинической фармакологии болеутоляющих средстя: Te'j. докл.- Л., 1986,-С. 92 - 93. (соапт. Ильинский О. Б.,' Crie пак С.Е., Лебедей В.П., Коидрикова Е.С., Соловьёва АЛ". )

3. Влияние активации опиопдпих структур iu.ua на п¡юцссси репарации //4 Всес. симп. но нейро-гуморальной регуляции иммунного гомиистаза; Тез. докл.- Суздаль, 19Н6,- с. 147 - 148. (соавт. Лебедеп D.H., Ильинский О.Г.» Спевак O.E., Коидрикова

F,.с:., Солоньёиа Л.И.)

4. И (учении механизмом транскранндльной электроаналыезии //Вести, хир. им. Грекова,- 1986,- N 67,- С. 13!. (соапт. Лебедев П.П. , Леоско П.Л., Айракетоп Л,К., Ной-I емко 1.И., 1'урчин Ф.Д. , Кгщвельсон Я.С,, Кирсанова Г.В., 4>ан A.B.)

5. Гранскраниальная электростимуляция ускоряет репаратинпую регенерацию //СС.: Улырлшук н другие виды энергии в хирургии,- 1986,- С, 67 - 72. (соапт. Спевак С.К,| Ильинский О.В.)

6. Адаптация мч <га к болевым раздражениям: угнетение и дезинтеграция соматичесщх и вегетативных [Реакций на боль с помощью неипвазивной электрической стимуляции мочюного Cl IHM а //Труди Ин-та мозга В1ЩПЗ, Москва,- 1986,- С 74 - 76. (соаат. Лебедев В.П., Лирапетоп Л.Н., Кацнельсон Я.С., Фан A.B.)

7. Экспериментальная оценка инальгетической эффективности рехимов отечественной аппаратуры дли электрообезболиванпя и пибор парамет|х>в электрического воэдейстния //Научио-пгаггвч. конф, im новому методу трачскраниального электрообечболииання:

'ез. докл.- Л., 1987,- С. 9 - 10. (соавт. Лебедев Р.П., Кациелосон fi.C.)

I. Актипация антиноцицептивной системы мозга при транскраниальной электроанальгс-1ии и роль опиоидных и других медиатор!шх механизмов в формировании этого эффекта '/Научи.-практич. коиф. по новому методу транскраниального электрообезболипшшя: Гез, докл.- Л., 1987,- С. 12 - 14. (соавт. Лебедев П.П., Лнрвпетоп Л.П., Кяцнель-:он Я.С,| Петряевская II.В.)

). Влияние усиленного выброса эндогенных опиоидных пептидов, пызпанного с помощью гранекраниальной электростимуляцни, на рост перевиваемых опухолей крыс //Химиотерапия опухолей в СССР.- 1987, вып.49.- С. 191 - 197. (соавт. Александров H.A., Ко-залсвскин A.B., Лебедев В,П., Ушморов А.Г.)

10. Влияние транскраннальиого иеинпазивного раздражения антиноцмцептишшх структур цоэга на процессы репарации //Физиол. журн. СССР.- 1987,- Т.73, N2.- С. 223 - 229. (соавт. Ильинский О,Б., Лебедев В.П., Соловьева А.И., Слевак С.Е.)

II. Исследование болевых вокализаций у крыс при болевом раздражении //Лен. конф. молодых учёных по механизмам регуляции физиологических функций: Тез. докл.- Л.,

1988.- С. 145 - 146. (соавт. Столярова Э.И.)

12. Транскраниальная.электроанальгезия у крыс: оптимальный режим электрических воздействий //Физиол. хурн. СССР.- 1988.- Т.74, N8,- С. 1094 - 1101. (соавт. Лебедев В.П.,, Фан A.B., Жиляеп С.И.)

13. Об опиатном механизме транскраниальной электроанальгезии у крыс //Фнзиол.

журн. СССР,- 1988.- Т.74, N9.- С. 1249 - 1255. (соавт. Лебедев В.П., Петряевская

/

Н.В.)

14. Опиоидная природа транскраниальной электроанальгезии // Симп. по физиологии пептидов: Тез. докл.- Л., 1988,- С. 112 - ИЗ. (соавт. Лебедев В.П., Кацнельсон Я.С., Аптономов В.В.)

15. 0 ноцигенных изменениях показателей вязкости крови у крас //Фиэиол. жури. СССР.- 1988.- Т. 74, N10,- С. 1390 - 1298. (соавт. Шуваева В.II., Левтов В.А.)

16. О механизмах регулируемости вязкости крови //Сб.: Клинические и экспериментальные аспекты физиологии и патологии системы кровообращения: Тез. докл.- Л.,

1989,- 4С. ДЕ11 в ВНИИМИ (соавт. Шуваева В.Н.)

17. Эмоциональные признаки неречевых звуков //5 Всес. совечание-симп. по аккус-тике речи и слуха: Материалы докл. и сообщ.- Одесса, 1989'.- С. 113 - 116. (со-аат. Столярова Э.И., Люблинская В.В., Лебедев В.П.)

18. Способ стимуляции антиноцицептивной системы. A.c. N 1522500, 1989. (соавт. Лебедев В.П., Ильинский О.Б. и др., всего 16 соавт,)

19. Об участии опиоидного и неопиоидного звеньев антиноцицептивной системы в физиологическом механизме транскраниальной электроанальгезии //Всес. конф. с меудунпр. участием по синтезу, фармакологии и клиническим аспектам новых обеэболиппкщих

средств: Тез. докл.- Новгород, 1991.- С. 51. (соавт'. Лебедев В.П., Красиков Л.В. Кацнельсон Я.С., Малыгин Л.В.)

20. Участие холинергического звена в нейрохимическом механизме транскранпальио! элсктроанальгезии (ТЭА) //С.-Пб. Конф. молодых учёных по механизмам регуляции физиологических функций: Тез. докл.- С.-Пб., 1992.- С. 137. (соаит. Паплючепкова М.О.

21. Потенцирование транскраииалыюй электроанальгезии (ТОА) путем воздействия нг обмен серотонина (5-1ГТ) в ЦНС //С.-Пб. Конф. молодых учёных по механизмам регуляции физиологических Функций: Тез. докл.- С.-Пб., 1992.- С. 147.

22. Влияние М-холинолитикоо и М-холииомиметикоо на анальгетичсский эффект транскраниальной злектростимуляции //12 Копф. молодых учёных по актуальным проблемам медицинской науки и практики: Тез. докл.- Волгоград, 1992.- С. 61. (соавт. Павлю-чемкова М.О.)

23. Изучение способов фармакологического усиления транскраииалыюй электрогшальге-зии //1 конф. Гос. ассоциаций по изучению боли - Патология и фармакологии боли: Тез. докл.-М., 1993.-С. 104. (соавт. Павлюченкова М.О.)

24. Acceleration of tissue repair of different-types by augmented release of endogenous brain opioids //Abstracts of the 3rd IERO World Congr. on Ncurosci.-Montreal, Canada, 1991.- P. 193. (co-authors IljinskyO., Lebedev V., Spevak S., Katsnelson Y«., KolosoVa M., Pavlov V., Kosenblun A.S.)

25. Quasi resonance characteristics (QC) of opioid antinociceptive structures (AN'S) of the brain //Abstracts of the 3rd IBRO World Congr. on Ncurosci.- Montreal, Canada, 1991.- P. 194. (co-authors Lebedev V. Katznelson Va., Korniushina N., Malygin A.V.)

2C. Elaboration of new method of transcranial electroanalgesia (TEA) based on quasi resonance characteristics (QC) of brain opioid antinociceptive structures (BOAS) //Abstracts of the 5"1 Internet. .Congr. "The Pain Clinic".- Jeruslem, 19У2.- P. 39. (co-authors Lebedev V., Katznelson Ya., Malygin A..Korniushina N.) 27. Selective electrostimulation of deep brain opioid structures through the surface head electrodes in animals and humans //Absracts of the 1st World Congr. for Electricity and Magnetism in Biology and Medicine.- Florida, 1992.- P.72. (co-authors Lebedev V., Katznelson Y.S., Leosko V.A., Iljinsky O.B., Malygin A.) 23. The effect of the increased endogenous beta-endorphin (BE) release into the blood on the regeneration of damaged stomach mucous (SM) //Abstracts of the 23rd Ann. Meeting Society for Neurosci.- 1993.- Vol. 19. Pa,t 2.- P. 1739. (co-authors Lebedev V., Rychkova S., Alexandrova V.)

АОЗТ "ТексТ", С-П., ул. Карбышева, 7 7 Q6 94. Зак. <38 Т <00 Тел. 164-12-55