Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Теоретическое исследование сворачивания белков и пептидов

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Теоретическое исследование сворачивания белков и пептидов"

На правах рукописи

Грибанова Елена Сергеевна

ИНФОРМАЦИОННО-ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ПРИРОДНОЙ СРЕДЫ В ФОРМИРОВАНИИ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО СОЗНАНИЯ

ЛИЧНОСТИ

13.00.01 - общая педагогика, история педагогики и образования

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук

Вологда 2006

Работа выполнена на кафедре общей педагогики и непрерывного педагогического образования Вологодского государственного педагогического университета

Научный руководитель - доктор педагогических наук, профессор

Л. А. Коробейникова

Официальные оппоненты: доктор педагогических наук, профессор

С. В. Алексеев,

кандидат педагогических наук А. А. Огарков . ■;

Ведущая организация: Московский педагогический государственный университет

Защита состоится 22 декабря 2006 года в 14.30 на заседании диссертационного совета КМ 212. 031. 02 в Вологодском государственном педагогическом университете по адресу: 160035, г. Вологда, ул. С. Орлова, 6, ауд. 326.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Вологодского государственного педагогического университета

Автореферат разослан «_£?/» ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат педагогических наук, доцент

М. В. Бутакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. На усвоение системы знаний, умений, образцов поведения, социальных норм, ценностей, развитие личности в целом большое влияние оказывает процесс познания окружающего мира, в основе которого находятся различные типы информации.

Одним из типов информационного пространства выступает окружающая природная среда. В силу того, что природная среда характеризуется набором разнообразных функций, она обладает значимым информационным, педагогическим, энергетическим и другими потенциалами. Под информационным потенциалом понимаются возможности природы, определяющие проявление ее динамических свойств, структурно-смыслового и качественно-количественного разнообразия. Природа является источником информации об объектах и явлениях, обладающих протяженностью во времени и пространстве. Согласно теории информационных полей (Р. Ф. Абдеев, Я. В. Рейзема, Е. А. Ракитина, В. Ю. Лыскова, В. Н. Михайловский и др.) природа является частью информационного пространства, информационной среды и отражается в информационном поле индивида. В процессе познания природа представляет собой совокупность «сигналов», воспринимаемых различными сенсорными системами человека.

Так как информация лежит в основе познавательной деятельности и, следовательно, учебно-воспитательного процесса, то информационный потенциал природы определяется как возможность использования ее многообразных объектов в качестве предметов изучения и субъектных свойств в чувственном, эмоциональном, эстетическом и практическом общении. Содержание понятия «педагогический потенциал природы» включает в себя функциональные возможности природной среды, проявляющиеся в ее способности влиять на развитие личности. Эти возможности природы необходимо использовать в процессе обучения и воспитания, особенно в рамках актуального и необходимого на современном этапе экологического образования. Суть данного направления образования состоит в формировании экологического сознания личности и соответствующих способов взаимодействия с окружающей средой.

Феномен экологического сознания, на основании идей В. И. Медведева, А. А. Алдашевой, А. А. Горелова, Г. В. Платонова, Ю. Г. Маркова, С. Д. Дерябо, В. А. Левина, В. Р. Бганба и др., определяется как совокупность представлений о системе отношений человека с природной средой, о возможностях и последствиях изменения этих отношений для природы, человека и общества, распространение существующих концепций, имеющих социальную природу, на явления и объекты природной среды и на их взаимные связи с человеком.

В общей структуре экологического сознания выделяют гносеологический, аксиологический и практический компоненты (Л. Я. Полянов, В. Р. Бганба, В. И. Медведев и др.).

В содержании гносеологического компонента экологического сознания обозначают следующие аспекты: различного рода эмпирические знания о природе, понимание органической связи человека, общества с природой, осознание закономерностей взаимодействия общества и природы (В. Г. Платонов, Т. И. Суравегина, И. Д. Зверев и др.); осознание ограниченности ресурсоа природы (С. Д. Дерябо, В. А. Левин и др.); представления человека о себе самом как об одной из

взаимодействующих сторон в отношениях с природой, осознание своего места в мире (В. И. Медведев, А. А. Алдашева, Ю. Г. Марков и др.) и др.

Аксиологический компонент включает ценности, мотивы, установки . в отношении к природе, традиции той или иной культуры, имеющие важное экологическое значение, систему регулятивных принципов нравственного характера (А: Н. Кочергин, Э. Р. Барбашина и др.); экологический гуманизм (Л. Н. Толстой, М. Н. Ганди, А." Швейцер, А. А. Горелов и др.); понимание ценности жизни и потребность ее сохранения, признание необходимости отказа от доминирования человека над природой (В. Р. Бганба, С.Д. Дерябо, В. А. Ясвин и др.)

Содержание перечисленных выше компонентов экологического сознания определяет характер практической деятельности человека в отношениях с окружающим миром. ■ »"

Идеи единства, взаимосвязи человека и природы получили свое развитие в учении о ноосфере В. И. Вернадского, созвучном основным направлениям американского инвайронментализма (от англ. environment - окружающая среда).

Вопросы взаимоотношения общества с природной средой находят свое отражение в русской религиозной философии (Н. А. Бердяев, И. В. Киреевский, В. С. Соловьев, Н. Ф. Федоров, П. В. Флоренский и др.), центральной идеей которой стало представление о том, что Человек - составная часть Природы и их не следует противопоставлять, а необходимо рассматривать в единстве.

Проблему ■ взаимоотношения человека и среды обитания исследовали С. Н. Глазачев, Е. А. Когай, И. Д. Зверев, А. Н. Захлебный, И. Т. Суравегина и др.

' Природа признается как педагогический фактор в процессе развития человека. Так, идея осуществления нравственного воспитания в процессе взаимодействия учащихся с природой рассматривалась в работах В. А. Сухомлинского, И. С. Матрусовой, И. Н. Пономаревой, JI. П. Симоновой, В. М. Сенкевич и др.

Эстетическое воспитание как одна из сторон экологической культуры, изучалось Е. А. Елизаровой, А. П. Печко, А. Ж. Овчинниковой, Б. Т. Лихачевым, И. Ф. Смольяниновым, Ф. С. Худушкиным и др.

Идея формирования экологической культуры личности, в котором определяющим является развитие экологических представлений, раскрывается в работах А. Н. Ильина, С. Д. Дерябо, В. А. Левина, И. Д. Зверева, О. Н. Козлова, В. Д.

■ Бондаренко, Т. Б. Барановой, Е. В. Гривко и др.

Проблемы экологического воспитания разработаны в работах И. Д. Зверева, А. Н. Захлебного, Б. Т. Лихачева, Н. М. Мамедова, Л. П. Салеевой, И. Т. Суравегиной и др. Этими авторами раскрываются цели, задачи, принципы, условия экологического воспитания. Характеристику средств, форм и методов экологического образования мы находим в работах А. Н. Захлебного, Н. Д. Городецкой, Н. В, Добрецовой, А. В. Миронова и др.

Психолого-педагогическое обоснование проблемы взаимодействия среды к развития личности отражено в работах Л, И. Божович, А. Н.. Леонтьева, В. Н. Мясишева, А. П. Сидельковского, П. М. Якобсона и др.

Проблема анализа окружающей человека среды с учетом экологических, технико-технологических, информационных, социальных, психологических и антропологических аспектов затрагивается в работах Т. М. Дридзе., Ю. С. Песоцкого и др. Вопрос о формировании целостных современных представлений учащихся о научной картине мира поднимают В. Н. Михайловский, К. Колин и др.

Возможности применения синергетического подхода в области образования с точки зрения формирования целостного мировоззрения обучающиеся и организации образовательного процесса рассматриваются В. Г. Виненко, В. В. Налимовым, Л. И. Новиковой, Н. М. Таланчук, В. А. Игнатовой, Е. Н. Князевой, С. П. Курдюмовым, М. В. Богуславским, С. С. Шевелевой и др.

: На современном этапе в развитии образования идея формирования экологического сознания школьников представлена с учетом разнообразных педагогических условий: разработаны учебные курсы по экологии как самостоятельной учебной дисциплине; формирование экологического сознания рекомендуется при изучении естественнонаучных и гуманитарных дисциплин; разработаны специальные курсы, направленные на формирование экологического сознания в рамках системы дополнительного образования, особенно в организации экологической практики и учебно-исследовательской деятельности учащихся.

Но следует отметить, что в большинстве учебных заведений экологические знания передаются по традиции эпизодически в процессе изучения отдельных тем по естественнонаучным дисциплинам. Анализ содержания учебных программ по этим дисциплинам показал, что они в основном отражают разнообразные знания о природе, где она представляется как объект изучения. Содержание и цели учебных заданий, посвященных вопросам природопользования и охраны природы, несомненно, позволяют формировать аналитические способности и экологическое сознание учащихся, способствуют развитию целостных представлений об окружающей действительности и формированию умения использовать ресурсосберегающие приемы во взаимодействии с природной средой. Тем не менее, зачастую при стимулировании осознания учащимися необходимости природоохранной деятельности акцент делается на прагматическую установку. В силу того, что человек зависим от природных ресурсов, данный подход является актуальным. Однако нельзя не отметить, что подобным образом укрепляется отношение учащихся к природе как источнику потребления. Содержание учебных программ естественнонаучных дисциплин имеет преимущественно рационально-аналитический характер, следовательно, ориентировано на формирование линейного, аналитического мышления. Нам представляется важным и целесообразным формирование этической (охранной) установки подростков и юношей в отношении природы за счет осознания ее информационно-педагогического потенциала. В этом случае существенным стимулирующим фактором мы считаем расширение арсенала методов познания природы.

Для формирования полноценного и устойчивого экологического сознания в процессе изучения природы целесообразно уделять внимание и развитию образного, синтетического мышления. Эта идея раскрывается, например, в холистической теории обучения. Ориентация на активизацию перечисленных типов мышления при изучении природной среды, в частности, может способствовать формированию этической установки 5 отношении ее.

В педагогике существует идея персонификации природы (А. А. Ухтомский, С. Д. Дерябо, В. А. Ясвин и др.), что также является фактором формирования экологического сознания личности. Но в большинстве случаев она находит свое отражение лишь в содержании гуманитарных дисциплин, где большее внимание уделяется формированию эстетической установки в отношении природы.

Следует отметить, что персонификация природы, расширение арсенала методов ее познания и углубление представлений об информационно-педагогическом потенциале природной среды могут способствовать не только расширению знаний о социоприродной среде, формированию когнитивной и этической установки в отношении к природе, но в целом содействовать развитию личности, стимулируя потребность в самопознании и саморазвитии при изучении природы.

Основное противоречие, которое обусловило выбор проблемы исследования, определяется в необходимости формирования экологического сознания обучающихся и недостаточным использованием с этой целью в образовательном процессе информационно-педагогического потенциала природы.

Проблема исследования заключается в определении возможностей и педагогических условий использования информационно-педагогического потенциала природной среды при формировании экологического сознания обучающихся.

Цель исследования — изучение информационно-педагогического потенциала природной среды для формирования экологического сознания личности в педагогическом процессе.

Объектом исследования является информационно-педагогический потенциал природной среды. В качестве предмета исследования информационно-педагогический потенциал природной среды выступает как фактор формирования экологического сознания личности.

;" В соответствии с проблемой, целью, объектом и предметом исследования поставлены следующие задачи:

'•' 1. Определить информационный потенциал природной среды как основу педагогического процесса.

2. Охарактеризовать возможности природной среды как фактора развития личности.

3. Проанализировать основные внешние и внутренние факторы формирования 'экологического сознания обучающихся. '

4. Выявить и обосновать условия формирования экологического сознания личности в образовательном процессе через использование информационно-педагогического потенциала природной среды.

' За методологическую основу принят гносеологический подход в сочетания со средов'ы^, синергетическим и аксиологическим.

В • качестве общенаучной основы нашего исследования выступает теория информационных полей, холистическая теория обучения, учение о доминирующем отношении личности к окружающему миру как внутреннем потенциале . ее деятельности, теория становления личности в активном взаимодействии с окружающей действительностью.

Конкретной научной основой являются ведущие положения педагогики и психологии о целостном характере личности, ее субъектности в деятельности и собственном развитии; значимости внешних условий в процессе развития личности; влиянии индивидуальных познавательных стилей на особенности деятельности человека, ценности развития не только личностно значимых свойств, но и формирования общественно важных качеств, в том числе гуманистической установки в отношении природы и общества.

Гипотеза исследования - формирование экологического сознания у подростков и юношей будет более эффективным при соблюдении следующих педагогических условий:

- обогащения арсенала методов познания окружающей среды у подростков и юношей;

- расширения и углубления представлений об информационно-педагогическом потенциале природы. Вследствие этих условий происходит: 1) переориентация подростков и юношей с прагматической установки на когнитивную и этическую в отношении к природной среде; 2) персонификация Природы и признание ее подростками и юношами как субъекта образовательного процесса; 3) повышение познавательной активности в отношении природы; 4) стимулирование потребности подростков и юношей в самопознании, саморазвитии, самовоспитании через познание природы; 5) более глубокое осознание подростками и юношами взаимообусловленности природных и социальных явлений.

Для реализации задач исследования и проверки гипотезы выбраны следующие методы:

- методы теоретического исследования: анализ философской, педагогической, психологической, социологической литературы по проблеме исследования; анализ" содержания учебных программ и учебных пособий в рамках естественнонаучных дисциплин с целью изучения отражения в них эколого-ценностных ориентаций и" способов их формирования;

- эмпирические методы: анализ документов, тестирование, анкетирование, проективный метод, эксперимент, анализ продуктов творческой деятельности учащихся;

- методы математической статистики и качественного анализа результатов, интерпретационные методы.

Экспериментальной базой исследования служили образовательные учреждения'. МОУ «Средняя общеобразовательная школа № 12», МОУ «Профессиональный лицей № 18» и пенитенциарное учреждение Вологодская воспитательная колония г. Вологды. В исследовании принимали участие 150 школьников, 80 учащихся профессионального лицея и 70 воспитанников колонии в возрасте 15 - 17 лет.

На защиту выносятся:

- характеристика информационно-педагогического потенциала природной среды и его роли в процессе формирования экологического сознания личности;

- описание результативных внешних и внутренних факторов при формировании различных аспектов экологического сознания подростков и юношей;

- характеристика условий использования информационно-педагогического потенциала природы в образовательном процессе с целью формирования экологического сознания подростков и юношей.

Научная новизна результатов исследования заключается в следующем:

- уточнены и проанализированы факторы, влияющие на формирование аспектов экологического сознания подростков и юношей;

- обоснована взаимосвязь оценки информационно-педагогического потенциала природы подростками и юношами с особенностями, их отношения к природе и характеристикой целостных представлений о ней как основными аспектами экологического сознания;

- разработан и экспериментально обоснован спецкурс, ведущей идеей которого является использование информационно-педагогического потенциала природы с целью создания условий для формирования экологического сознания подростков и юношей.

Теоретическая значимость исследования заключается:

- в обосновании информационно-педагогического потенциала природы как педагогического фактора;

- в разработке условий формирования экологического сознания личности через использование информационно-педагогического потенциала природы;

в определении целесообразности формирования представлений об информационно-педагогическом потенциале природы и возможности использования его в процессе саморазвития старшеклассников на основании ведущих потребностей и новообразований подросткового и юношеского возраста.

Практическая значимость исследования отражается в том, что

- уточнены и изучены внешние и внутренние факторы формирования аспектов экологического сознания подростков и юношей, имеющие значение для современного педагогического процесса;

- сформулированы рекомендации содержательного, процессуального и , диагностического характера в целях использования информационно-

педагогического потенциала природной среды в процессе формирования экологического сознания подростков и юношей;

. разработана и проверена диагностическая методика, которая может применяться в изучении целостных представлений подростков и юношей о природе, лежащих в основе экологического сознания;

- разработана и апробирована программа спецкурса, которая может применяться в образовательной практике учебных заведений, обучении подростков и юношей из различных социальных групп.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечены соответствием . избранной методологии исследуемой проблеме, всесторонним анализом проблемы, использованием комплекса методов и диагностических методик, адекватных задачам исследования, репрезентативностью выборки, соответствием экспериментального плана и программы исследования заявленным задачам, проверкой экспериментальных условий в различных группах обучающихся, статистической значимостью экспериментальных данных, возможностью повторения инварианта эксперимента в новых условиях обучения и воспитания.

Организация и этапы исследования:

Первый этап (2002 - 2004 г.г.) - осуществлялся подбор и анализ научной и методической литературы по проблеме исследования, разрабатывался понятийный аппарат, проводился анализ и отбор методик исследования, разрабатывалась программа констатирующего этапа эксперимента, определялась экспериментальная база исследования.

Второй этап (2004 - 2005 г.г.) - разрабатывалась и проверялась дополнительная методика диагностики представлений о природе; организовывался констатирующий эксперимент, обрабатывались и обобщались его результаты, разрабатывалась программа формирующего этапа исследования.

Третий этап (2005 - 2006 г.г.) - проводилась экспериментальная работа по проверке гипотезы исследования через реализацию разработанной программы спецкурса в конкретных педагогических условиях общеобразовательной школы и воспитательной колонии, осуществлялись обработка и анализ данных, полученных в результате экспериментальной работы, систематизация и обобщение результатов всей исследовательской работы, представление их в виде кандидатской диссертации.

Апробация результатов исследования. Основные теоретические положения и результаты были представлены на международной научно-технической конференции «Проблемы экологии на пути к устойчивому развитию регионов» (Вологда, 2003 г.); межрегиональном фестивале «Здоровая жизнь» (Вологда, 2003 г.); всероссийской научной конференции по проблеме «Вузовская наука региону» (Вологда 2005 г.); всероссийской научно-методической конференции «Модернизация образования. Региональный аспект» (Вологда, 2006 г.); международной научно-практической конференции «Педагогическое образование в педагогических и непедагогических вузах и колледжах» (Москва, 2006 г.), а также на заседаниях методических объединений учителей естественнонаучных дисциплин общеобразовательной школы. Результаты исследования обсуждались на заседаниях кафедры педагогики и лаборатории педагогических исследований Вологодского государственного педагогического университета.

; Структура диссертации отражает логику исследования и состоит из введения, двух глав, заключения, библиографии и приложений. Она содержит 176 страниц текста без приложений, включает 6 рисунков, 10 таблиц, список литературы из 191 наименования. В приложениях представлены экспериментальные материалы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность проблемы, определены цель, задачи, объект, предмет, гипотеза, методы исследования, обозначены его научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

В первой главе «Теоретический анализ информаиионио~педагогического потенциала природной среды и его роль в формировании экологического сознания личности» анализируется информационный потенциал природы как основы образовательного процесса, определяется содержание . феномена экологического сознания, исследуются основные познавательные (когнитивные стили) и социальные (общественные ценности) факторы, способствующие его формированию, раскрывается проблема использования информационно-педагогического потенциала природы в образовательном процессе и, в частности, в процессе формирования экологического сознания личности.

Теоретический анализ проблемы исследования . показал, что . феномен экологического сознания трактуется как ■ система представлений-о мире,- для которой характерны: 1) ориентированность на экологическую целесообразность, отсутствие противопоставленности человека и природы; 2) восприятие природных объектов как полноправных субъектов, партнеров по взаимодействию с человеком; 3) баланс прагматического и непрагматического взаимодействия с природой (С. Д. Дерябо, В. А. Ясвин, В. И Медведева, А. А. Алдашева, Полянов и др.). Исследователи отмечают, что экологический тип сознания представляет знание и понимание человеком своих возможностей воздействия на природу, определение

целей такого воздействия, оценку вариантов предполагаемого поведения в экологической среде, учет последствий такого поведения и познание самого себя как элемента экологической системы.

В структуре экологического сознания основными являются гносеологический (совокупность знания и представлений о социоприродной среде), аксиологический (система мотивов, ценностей, отношений к этой среде) компоненты (Ю. Г. Марков, Г. В. Платонов, И. Д. Зверев, Т. И. Суравегина, В. Р. Бганба, Л. Я. Полянов, А. Н. Кочергин и Э. Р. Барбашина, А. А. Горелов). На основе знаний и отношений формируется практическая деятельность человека во взаимодействии с окружающей реальностью.

Экологическое сознание рассматривают как сложную, саморегулирующуюся (т.е. имеющую возможность самой менять цели, функции и звенья) систему, сформированную для решения задач установления, стабилизации или изменения взаимоотношений с природой и ее объектами, возникающих в процессе удовлетворения человеком своих потребностей (И. Пригожин, В.А. Игнатова, В. Г. - Виненко и др.).

В экологическом сознании личности в качестве основных условно можно определить три образа: образ природы, образ общества и образ себя. В. И. Медведев, А. А. Алдашева и др. утверждают, что формирование в сознании образов и нахождение их места в структуре познания позволяет решить вопрос о поведении человека по отношению к этим образам, определить цель контакта, взаимодействия. При этом все три образа взаимодействуют и определяют друг друга. На процесс формирования экологического сознания человека влияют различные факторы, которые также находятся во взаимосвязи. Таким образом, все компоненты процесса формирования экологического сознания взаимосвязаны и образуют систему.

Существуют несколько основных факторов, которые оказывают определенное воздействие на познание, способы взаимодействия и отношение к природной окружающей среде и, следовательно, в целом на формирование экологического сознания. Так, С. Д. Дерябо и В. А. Левин определяют три основных канала формирования субъективного отношения к природе: 1) перцептивный - в процессе построения перцептивного образа, 2) когнитивный - на основе переработки получаемой информации, 3) практический - в процессе непосредственного практического взаимодействия. Г. В. Платонов источником и стимулом экологизации сознания считает складывающиеся в обществе экологические отношения и экологическую деятельность. При этом учитываются как стихийное отражение экологизированного производства в общественном сознании, так и целенаправленное экологическое воспитание. К числу факторов, способствующих формированию экологического сознания, относят научный, экономический, •культурный, политический (В. Р. Бганба, Г. В. Платонов и др.). В., И. Медведев, А. А. Алдашева и др. анализируют когнитивные механизмы, формирования экологического сознания. Значительную роль исследователи отводят процессу целенаправленного экологического воспитания в образовательном процессе (И. Д. Зверев, Т. И. Суравегина, Е. А. Елизарова, А. П. Печко, А. Ж. Овчинникова, Б. Т. Лихачев. И. Ф. Смольянинов, Ф. С. Худушкин и др.)

При анализе факторов формирования экологического сознания мы условно разделили их на внешние и внутренние. В этой связи особое внимание уделили познавательной сфере личности как внутреннему фактору, а из числа внешних мы

акцентируем ценностные ориентации общества. Именно на основе организованного познания осуществляется процесс образования, а на основании характера формирующихся ценностей строится деятельность человека. Учитывая индивидуальные особенности восприятия и мышления, можно наиболее эффективно использовать информационный потенциал природной окружающей среды в процессе развития личности. Сформировавшиеся ценности, лежащие в основе духовно-нравственного, эстетического, трудового, экологического воспитания, служат детерминантой при организации взаимодействия человека с природой. Следовательно, для эффективной реализации идей экологического образования, формирования эксцентрического сознания и природоохранной деятельности школьников учет этих факторов необходим.

Для реализации идеи формирования экологического сознания нами был выбран информационно-педагогический потенциал природы в качестве педагогического фактора. При определении содержания этого потенциала природы мы применили положения теории информационных полей, учений о значимости внешних условий в процессе развития личности, влиянии индивидуальных познавательных стилей на. особенности деятельности человека, ценности формирования общественно важных качеств, в том числе гуманистической установки в отношении природы и общества.

Анализ философской, педагогической, психологической, социологической литературы показал, что педагогический потенциал природной окружающей среды определяется через функции взаимодействия человека и природы в процессе жизнедеятельности и образования человека. В природной окружающей среде выделяют следующие аспекты: природная среда как источник информации, как фактор здоровьесбережения человека, как объект творческого преобразования, как объект эстетических переживаний, как условие этического, эстетического воспитания и духовного развития личности.

Взаимодействие с миром природы в педагогическом процессе выполняют такие функции, как психофизиологическая, психотерапевтическая, реабилитационная, функция общения, эстетическая, познавательная, профориентационная, развивающая (С. Д. Дерябо, В. А. Левин и др.). Оценивая потенциальные возможности природной среды как фактора развития человека, можно определить основные сферы, на которые природа может оказать свое влияние: 1) физическое развитие, 2) психическое развитие, 3) развитие личности.

А. В. Мудрик, выделив основные факторы социализации, определил окружающую природную среду как макро- и мезофактор. В последние годы все большее значение ученые придают макрофакторам социализации,. в том числе и природно-географическим условиям, поскольку установлено, что они как прямым, так и опосредованным способом оказывают влияние на становление личности. Знание ■ макрофакторов социализации позволяет понять специфику проявления общих законов развития человека.

С точки зрения средового подхода (Л. И.Новикова, Ю.С. Мануйлов, Д. В. Григорьев, Н.Л.Селиванова и др.), природа является фактором в организации процесса обучения и воспитания. Природная среда может выступать как источник перцептивного, физического, умственного, эстетического, творческого развития, а также саморазвития и самопознания человека; являться фактором эстетического, нравственного, интеллектуального, трудового,. экологического воспитания (В. А. Сухомлинский, И. С. Матрусова, И. Н. Пономарева, Л. П. Симонова, В. М.

Сенкевич, Е. А. Елизарова, А. П. Печко, А. Ж. Овчинникова, Б. Т. Лихачев, И. Ф. Смольянинов, Ф. С. Худушкин и др. А. А. Оганов: А. А. Романов, А. Швейцер, Т. А. Флоренская и др.). Богатый информационный потенциал может представлять основу учебно-воспитательного процесса, результатом которого являются формирование новых знаний, умений, способов деятельности, убеждений, ценностей, установок, представлений обучающихся в отношении природы, человека и общества. Следовательно, информационно-педагогический потенциал природы является ценным фактором формирования экологического сознания личности и его необходимо использовать в реализации образовательного процесса.

В структуре экологического сознания особое внимание уделяется аспекту самопознания, осмыслению своих потребностей, установок, мотивов, способностей в процессе взаимодействия с окружающей средой. Познание природы, осознание общих закономерностей природной и социальной среды, расширение значений природы в самосознании человека, единство и взаимосвязь природы, общества и человека является одним из условий развития личности (Л. И. Божович, В. С. Мухина и др.).

Постулаты целостности социального и природного бытия, культуры и личности, триединство природы, общества' и человека раскрывается в экоантропоцентрическом подходе. Правомерность такого подхода обусловлена многоаспектным анализом окружающей человека среды с учетом экологических, технико-технологических, информационных, социальных, психологических и антропологических аспектов (Т. М. Дридзе, Ю. С. Песоцкий и др.). . В современной теории образования существует идея формирования принципиально новых фундаментальных учебных курсов, ориентированных на формирование целостных современных представлений о картине мира. При этом подчеркивается необходимость объединения гносеологического и эмоционального компонентов в процессе формирования целостного образа окружающей среды. Междисциплинарный подход среди ведущих принципов экологического образования подчеркивают И. Д. Зверев и Т. И. Суравегина, В. А. Игнатова и др. В области образования приобретает актуальность синергетический подход, способствующий расширению представлений о социоприродной среде. По мнению исследователей (И. Р. Пригожин, В. Г. Виненко и др.), познавательная модель самоорганизации позволяет наиболее полно выявить фундаментальные свойства экологических явлений, а воспитание экологического сознания на синергетической основе обозначает перспективу возможного инварианта целей в формировании современного мировоззрения.

Таким образом, природа как часть мира является одним из основных носителей информации, которая в процессе восприятия и взаимодействия с человеком выступает в качестве средства образования. Вместе с тем следует учесть, что эффективность любого образовательного процесса возрастает с повышением уровня его осознанности обучающимися. Следовательно, персонификация Природы, осознание ее информационно-педагогического потенциала имеет положительный эффект для полноценного развития личности. Теоретический и практический анализ проблемы показал, что на современном этапе в недостаточной мере отражены конкретные способы формирования экологического сознания на основе персонификации природы и раскрытия в образовательном процессе ее ннформационно-педагогического потенциала.

На основании актуальных потребностей педагогики является целесообразным включение идей гносеологического, средового, синергетического подходов для организации программы экологического образования молодежи, а также использования возможностей природы в процессе развития личности. На современном этапе реализация целей исследования представляется возможной при организации в рамках дополнительного школьного образования обобщающих учебных курсов,, ориентированных на формирование целостного представления обучающихся ¡о природной и социоприродной среде и их экологического сознания в целом.

Во второй главе «Экспериментальное исследование использования информационно-педагогического потенциала природы для формирования экологического сознания подростков и юношей в образовательном процессе» определяются • ■ задачи, .содержание,, этапы экспериментальной работы, анализируются результаты констатирующего этапа исследования, раскрывается реализация педагогических условий формирования экологического сознания обучающихся через использование информационно-педагогического потенциала, излагается содержание авторского спецкурса для старшеклассников, проводится анализ результатов формирующего этапа исследования.

На констатирующем этапе экспериментального исследования анализируются внешние и внутренние факторы формирования представлений о природе и отношения к ней подростков и юношей; исследуется характер представлений о социоприродной среде как части информационного пространства и, следовательно, основы экологического сознания учашихся старших классов. Определяя в качестве ведущих когнитивный и аксиологический компоненты экологического сознания, мы акцентировали внимание на изучении таких его аспектов у* подростков и юношей, как представления о природе, взаимоотношениях природы и человека; доминирующие установки в отношении природы и, в целом, характер субъективного отношения к ней. С этой целью мы применили следующие диагностические методики: методику диагностики интенсивности субъективного отношения к природе «Натурафил», вербальную ассоциативную методику «ЭЗОП», и модификацию . методики «Незаконченные предложения», адаптированную к задачам исследования.

Учитывая тот факт, что информационное поле опосредуется большим числом факторов, мы предприняли попытку изучить взаимосвязь между некоторыми аспектами экологического сознания старшеклассников и следующими параметрами:

1) внутренние факторы - особенности познания (тип мышления и ведущий канал восприятия), индивидные особенности (уровень экстраверсии, нейротизма);

2) внешние факторы - условия жизнедеятельности (временная изоляция от природы и возможность организации свободного взаимодействия с -ней); тип образовательной программы (систематическое общее образование и профессиональное обучение).

Изучение внутренних факторов реализовывалось при помощи диагностических методик (опросник доминирующей перцептивной модальности, опросник «Тип мышления» и опросник Г. Айзенка), а внешних - через реализацию выборки исследования (в нее были включены учащиеся общеобразовательной школы и профессионального лицея, воспитанники колонии).

Выбор возрастной категории участников эксперимента обусловлен следующими причинами:

1. В юношеском возрасте проявляется доминирование фазы интеграции над индивидуализацией в процессе развития личности, формируется собственная потребность индивида осуществить значимый «вклад» в жизнь общества и мира в целом.

2. Возникает проблема выбора жизненных ценностей, происходит анализ и сопоставление общечеловеческих ценностей со своими собственными ценностными ориентациями.

3. Формируется внутренняя позиция по отношению к себе, другим людям и окружающему миру, идет поиск своего места в мире.

4. В юности получает новое развитие механизм идентификации, способность «вчувствования» в состояния других. Данная способность, проявляясь в процессе идентификации с природой, может лежать в основе формирования экологического сознания учащихся.

На основании анализа результатов мы можем подчеркнуть сходные и отличительные характеристики представлений о социоприродной среде, отношения к природе подростков и юношей в выбранных нами социальных группах. Общие характеристики:

• Природа в первую очередь воспринимается подростками и юношами как источник красоты и эстетических переживаний.

• При оценке предпочтений в отношении объектов природы юноши и девушки более ориентированы на взаимодействие с животными" и растениями. Направленность на взаимодействие с биоценозами или природой в целом выражена в меньшей степени. Биоценозы, в первую очередь, воспринимаются молодыми людьми как фон, окружающая действительность или пейзаж.

• Между такими индивидными характеристиками, как экстраверсия, нейротизм, и некоторыми аспектами субъективного отношения к природе у подростков и юношей значимые корреляционные связи не выявлены. Скорее всего, ориентации на взаимодействие с природой и характер субъективного отношения к ней не зависит от уровня активности в социальных контактах, личностной тревожности, уровня импульсивности и т.д.

• Довольно низкие баллы подростки и юноши набирают по когнитивной шкале и шкале натуралистической эрудированности, что подчеркивает их низкую познавательную активность в отношении природы.

• Прослеживается . низкая оценка подростками и юношами в целом информационного потенциала природы; она редко признается этой возрастной категорией как источник знаний.

• При определении роли и степени влияния природы на человека подростки и юноши преимущественно делают акцент на ее способность влиять на эмоциональное и физическое состояние.

• В отношении природы среди подростков и юношей доминирует пассивно-потребительская позиция.

• При познании природы подростки и юноши в первую очередь ориентируются на визуальный и кинестетический каналы восприятия. Звуковой информации в процессе познания природной среды подростки и юноши уделяют недостаточное внимание.

• На первом месте среди факторов, оказывающих значительное негативное влияние на природу, во всех исследуемых группах отмечается человеческая деятельность, а также научно-технический прогресс.

• Среди современных подростков и юношей проявляется в целом положительная установка в отношении природы, осознание ее значимости, ценности и необходимости ее защиты каждым человеком и обществом в целом. Но при этом молодые люди редко проявляют свою личную готовность к осуществлению природоохранной деятельности. ' .;

Отличительные характеристики:

• Среди школьников чаще проявляется мнение об отрицательной, социально не одобряемой, потребительской роли человека в отношении.природы; доминирующим является негативный прогноз по поводу, будущего: природы по причине человеческой деятельности. Природа рассматривается как источник информации об устройстве и законах естественном мира. Старшеклассники отмечают, что природа способна научить людей любить, ценить и по-доброму относиться к близким людям, окружающему миру и себе. Следовательно, в некоторой степени старшеклассники признают природу как фактор развития личности. На основании анализа корреляционных связей между познавательными особенностями и установками школьников в отношении природы можно отметить следующее: чем выше степень использования аудиального канала восприятия, * тем ниже уровень исследовательской установки (г = -0.45); образное мышлением связано с эстетической установкой (г = 0.4); уровень креативности - с установкой на охрану природы (г = -0.48); доминирование предметного мышления находится в обратной зависимости от установки на исследование природы (г = -0.62) и в прямой - на активное взаимодействие с ней (г = 0.42).

• У учащихся профессионального лицея доминирующим является представление о положительной роли человека в природе; чаще дается положительный прогноз состояния природы, который возможен при условии позитивного отношения к ней человека. Около половины учащихся профессионального . лицея • подчеркивают важность законов природы в мире и в жизни человека и указывают на необходимость их соблюдения людьми. Респонденты большое внимание уделяют влиянию природы на проявление творческих задатков человека. У представителей этой группы более выражена когнитивная установка в отношении природы. С их точки зрения, природа дает обширную познавательную информацию о природных объектах и явлениях. В группе лицеистов ориентация на кинестетические ощущения связана с установкой на активное взаимодействие с природой (г = 0.65); установка на - исследование природы связана с уровнем практического, (г = 0.51)- и символического (г = 0.47)-мышления; ■ уровень знакового мышления «определяет» растения в качестве «приоритетных» природных объектов (г = 0.42).

• Воспитанники колонии чаще указывают на возможность природы-проявлять активность, автономно и по отношению к людям; большие затруднения испытывают при необходимости определить характер информации, которую может дать природа. В основном, молодые люди, осужденные к лишению свободы, считают, что природа может научить человека жить (выживать). В этой группе обнаружены значимые показатели корреляционных связей между ориентацией на слуховые ощущения и исследовательской установкой в отношении природы (г = 0.5). Среди воспитанников колонии является доминирующим практическое мышление, которое находится в

прямой связи с ориентацией на взаимодействие с животными (г = 0.65), уровнем натуралистической эрудированности (г = 0.4), прагматической (0.49) и когнитивной (г = 0.57) установками к природе. Склонность к неординарному мышлению (креативность) проявляется в эстетической направленности по отношению к природе (г = 0.41).

На основании результатов исследования на констатирующем этапе мы можем сформулировать следующее:

1. Представления о природе, взаимодействии природы и человека в различных социальных группах подростков и юношей имеют ряд общих и отличительных характеристик.

2. Познавательные особенности оказывают влияние на характер представлений подростков и юношей о природе и формирование ведущих стратегий взаимодействия с ней. Наблюдаются различные тенденции в проявлении взаимосвязей между данными явлениями внутри изучаемых нами групп. Это дает нам право утверждать, что такой фактор как когнитивный стиль в процессе формирования представления о природе и ведущей стратегии взаимодействия с ней является дополнительным, действующим в связке с другими.

3. Различия между исследуемыми группами в ведущих установках по отношению к природе могут свидетельствовать о значительной роли внешних факторов в процессе формирования отношения к природе, к которым следует отнести социальную ситуацию развития, тип образовательной программы, особенности процесса обучения, возможности взаимодействия с природой.

■ 4. Характеристика представлений участников исследования о социоприродной среде, особенности их отношения к природе свидетельствуют о недостаточной сформированности экологического сознания у респондентов подросткового и юношеского возраста.

Исходя из результатов констатирующего этапа и сформулированной нами гипотезы, мы разработали программу формирующего эксперимента и дополнительного курса для обучения старшеклассников «Информационно-педагогический потенциал природы и его использование в учебно-воспитательном процессе», позволяющего реализовать идею применения указанного потенциала природы с целью формирования экологического сознания обучающихся. Данный курс разработан в рамках школьного компонента дополнительного образования в старших классах общеобразовательных школ. Выбор подобного направления не случаен.

На современном этапе при определении образованности человека (как общего показателя культуры) все большее внимание уделяется не только специЛьным знаниям, а разносторонности его развития, способности к самостоятельному жизненному выбору, самообразованию, самосовершенствованию, умению ориентироваться в современной системе ценностей и т.д. При разработке указанного спецкурса мы постарались реализовать основные задачи дополнительного образования, призванного расширить знания учащихся, выработать актуальные прикладные умения и навыки. Разработанный курс представляет интеграцию знаний по различным дисциплинам: биологии, этологии, географии, психологии, социологии и т.д. Информация, включенная в содержание курса, направлена на расширение представлений о природе и ее возможностях влиять на развитие человека, формирование когнитивной и этической установки подростков и юношей

в отношении взаимодействия с природной средой, и в целом - на развитие экологического сознания обучающихся.

Опираясь на основные положения экологического обучения и воспитания, идеи синергетики и психолого-педагогические принципы образования, мы определили следующие задачи спецкурса-.

1. Создание мотивационных и гносеологических предпосылок для осознания обучающимися субъектных свойств природной среды, что способствует формированию экологического сознания..

2. Формирование потребности учащихся во взаимодействии с природной средой как ценным источником информации, развитие познавательной сферы учащихся через расширение индивидуального арсенала методов познания.

3. Создание условий для стимулирования потребностей учащихся в самопознании, саморазвитии через признание субъектности природы, познание ее сущности и законов, способствующих формированию экологического Сознания личности. г

Содержание экспериментального курса состоит из трех разделов: 1) «Природа как ценность для общества и человека», 2) «Информационный потенциал природной среды» и 3) «Воспитательный и развивающий потенциал природы». Следует отметить, что при реализации содержания, курса в экспериментальных условиях не использовались педагогические термины: название курса и тем ориентировано на педагогов; содержание же тем адаптировано для возрастных особенностей обучающихся и соответствует их актуальным потребностям.,

В первом разделе анализируется развитие отношения общества к природе в разные исторические эпохи, определяется отношение к. природе в системе индивидуальных ценностей человека. При изучении факторов, влияющих на отношение человека к природе, особое внимание уделяется когнитивным стилям, лежащим в процессе познания окружающей среды. Знакомясь с данными темами, учащиеся не только получают информацию о механизме познания и причинах различия познавательных процессов людей, но и имеют.возможность определить собственную ведущую модальность, стиль мышления, отобрать и освоить методы познания в соответствии с целями саморазвития. Познавая окружающую среду, мы часто ориентируемся на визуальную информацию, недооценивая возможности других каналов получения информации (доказательством этого служат результаты констатирующего эксперимента). Поэтому в содержании курса уделяется особое внимание анализу роли звуковой информации природы в процессе развития и жизнедеятельности человека. .

При изучении второго раздела рассматриваются основные аспекты природной окружающей среды с' точки зрения информационной теории; определяется информационный потенциал природы через анализ строения и поведения некоторых животных, возможность использования данного, потенциала в жизнедеятельности человека. Опираясь на законы, действующие в природе и обществе, учащиеся получают возможность осознать взаимосвязь природы и человека, сформировать отношение к природе как к источнику знаний.

В третьем разделе отражено содержание основных функций природы в отношении жизнедеятельности, развития и воспитания человека. Здесь рассматривается роль природы в физическом развитии человека, в процессе формирования и развития психических процессов, способностей, а также

самопознания и саморазвития человека; учитывается роль природы в нравственном, эстетическом, умственном, физическом, трудовом, воспитании.

При организации работы учащихся используются различные методы обучения: рассказ, беседа, дискуссия, «мозговой штурм», упражнения, практические задания, элементы тренинга и др. На занятиях чередуются индивидуальные, фронтальные и групповые формы работы. В процессе передачи информации используются методы, позволяющие активизировать все каналы восприятия: словесные, наглядные и практические методы обучения. В качестве средств обучения используются сама природа и различные виды наглядности: иллюстрации, фотографии, научно-популярные и художественный фильмы, схемы, таблицы, аудиозаписи. Содержание занятий предусматривает выполнение самостоятельных заданий в рамках некоторых тем курса, ориентированных на расширение арсенала методов познания, осознание своих потребностей в процессе познания природы, углубление представлений об информационно-педагогическом потенциале природы и т.д. Разнообразие форм, методов и средств обучения позволяют реализовать основные принципы обучения и задачи курса.

При реализации программы экспериментального исследования в группы были включены учащиеся общеобразовательной школы и воспитанники колонии. На формирующем этапе мы исключили из эксперимента группу учащихся профессионального лицея, поскольку условия их социализации подобны условиям социализации школьников. Проведение разработанного курса в разных условиях и с различными социальными группами позволило нам проанализировать его возможности и эффективность.

Результаты формирующего этапа эксперимента свидетельствуют о наличии определенных изменений в представлениях, оценках, установках, отношениях участников эксперимента к природе. Так, в представлениях подростков' и юношей природа обрела еще большую степень значимости в качестве источника эстетических переживаний, получив высокую оценку таких свойств, как красота, естественность, гармоничность (81%). Появилось отношение к природе как субъекту взаимодействия. При сравнении природы и человека отмечено больше ответов (с 14 до 30%), в которых респонденты не противопоставляют их, а подчеркивают их единство, равноценность и взаимозависимость. При определении своего личного отношения к природе участники эксперимента перенесли акценты на ценность природы как таковой (с 7 до 37%). У части респондентов (18%) проявилась ориентация на осуществление идентификации себя с природой, что также может служить одним из механизмов осознания и принятия субъектных свойств природы при формировании экологического сознания.

Следует заметить, что в ответах старшеклассников снизился уровень прагматической установки в отношения природы, при этом стала проявляться направленность на самопознание и саморазвитие обучающихся посредством познания природы. Среди подростков и юношей сохраняется признание большей ценности природы и отрицательной роли человека в ней, но при этом укрепляется мнение, что человек - часть природы.

Анализируя новые оценки подростками и юношами информационного потенциала природы, мы обнаружили, что участники эксперимента расширили арсенал методов познания природы за счет привлечения аудиального канала восприятия. При этом они подчеркивают значимость получения звуковой

информации от природы, расширяют спектр гармоничных природных звуков и их характеристик. Респонденты чаще стали указывать . на то, что в процессе взаимодействия с природой человек может познать не только мир, но и себя, раскрыть свои потенциальные возможности. Природа чаще стала определяться как источник добродетелей (с 32 до 58%). Важным является факт позитивного изменения установки старшеклассников в отношении природоохранной деятельности. Показательным является не только то, что старшеклассники осознают значимость деятельности человека и общества в отношении защиты и очищения природы, но и проявляют личную готовность и желание осуществлять эту деятельность. Так, если первоначально данное желание прослеживалось лишь у 1/4 опрошенных (а остальные выразили либо явное нежелание осуществлять данную деятельность, либо просто уклонились от прямого ответа), то теперь готовность выполнять деятельность по охране природы обнаружена в ответах 90 % участников эксперимента. Данный факт подтверждает наше предположение о том, что в целом изменение установок в отношении природы, расширение представлений о ней способствует самостоятельному осознанию субьектности природы и необходимости изменения личных способов взаимодействия с ней. А это путь к формированию экологического сознания личности.

Анализ результатов диагностики изучаемых параметроа в контрольных группах показал, что значимых их изменений не произошло (табл. 1, 2). Это дает нам Право констатировать, что на изменение исследуемых параметров в экспериментальных группах оказали влияние экспериментальные условия. ■ ■

• Таблица1

Показатели критерия Вилкоксона для оценки достоверности сдвигов значений признаков по шкалам методики «Натурафил» в экспериментальных и контрольных группах .

Название шкалы Школьники / , . значение коэффициента Воспитанники колонии / значение коэффициента

Экс. гр. Конт. гр. Экс. гр. Конт. гр

Перцептивно-аффективная 0.462 0.402 0.113 0.125

Когнитивная 0.183 0.273 0.705 0.715 •

Прагматическая 0.421 0.430 0.105 0.325

Поступочно-инфлюативная 0.526 0.492 0.705 0.734

Натуралист, эрудированность 0.009**Г+) 10.104 0.130 0.192

Ориентация на взаимодействие с растениями 0.077 0.201 0.336 0.433

Ориентации на взаимодействие с животными 0.058* (+) 0.292 0.007**(+) 0.204

Ориентации на взаимодействие с биоценозами 0.005**(+) 1 0:312 ! 0.257 0.421

Условные обозначения:

* - достоверность сдвигов при уровне значимости 0.05 **-достоверность сдвигов при уровне значимости 0.0)

+/- - положительная /отрицательная направленность сдвигов значений признака

Основными причинами различий в сдвигах значений по шкалам стандартизированных методик у школьников и воспитанников колонии мь; определяем: условия социализации (возможность осуществления непосредственного взаимодействия с природой и получения дополнительной информации о социоприродной среде, влияние референтных групп, и др.) и особенности

представителей экспериментальных групп (обший уровень знаний, опыт, ценности, интересы и др.). Так как при реализации эмпирического исследования применялся квазиэкспериментальный план, группы не уравнивались по определенному признаку.

. Таблица 2

Показатели критерия Вилкоксона для оценки достоверности сдвигов значений признаков по шкалам методики ЭЗОП в экспериментальных и контрольных группах

Название шкалы Школьники / значение коэффициента Воспитанники колонии / значение коэффициента

Экс. гр. Конт. гр. Экс. гр. Конт. гр.

Эстетическая установка 0.203 0.143 0.042*(+) 0.152

Прагматическая установка 0.609 0.654 0.048*(-) 0.521

Когнитивная установка 0.004**(+) 0.201 0.221 0.236

Этическая установка 0.001 **(+) 0.322 0.102 0.320

Перечисленные выше факты свидетельствуют, что экспериментальные условия способствовали изменению содержания гносеологического и аксиологического компонентов экологического сознания подростков и юношей. Результаты эксперимента позволяют обосновать целесообразность использования информационно-педагогического потенциала природы в образовательном процессе с целью формирования экологического сознания обучающихся.

В заключении подтверждается правомерность выдвинутой гипотезы и формулируются следующие выводы:

1. В системе современного экологического образования ключевой является идея формирования экологического сознания учащихся, основанного на признании природы как субъекта взаимодействия, изменения ценностных ориентаций с прагматических па непрагматические в отношении природы и осознании взаимосвязи объектов и явлений социоприродной среды. Но данная идея недостаточно реализуется в рамках учебных дисциплин.

2. Экологическое сознание выступает как феномен, основными компонентами которого являются гносеологический, отражающий совокупность представлений человека о социоприродной среде, и аксиологический, лежащий в основе формирования личностных позиций человека по отношению к этой среде и способов взаимодействия с ней. На процесс формирования экологического сознания оказывают влияние внутренние и внешние факторы, к числу которых относятся индивидуально-психологические и социальные соответственно.

3. На современном этапе слабо отражены конкретные способы формирования экологического сознания на основе персонификации природы и раскрытия ее информационно-педагогического потенциала в образовательном процессе.

4. На основании актуальных потребностей педагогики является целесообразным включение идей гносеологического подхода в сочетании со средовым, синергетическим и аксиологическим в программы экологического образования молодежи, а также использования возможностей природы в процессе развития личности учащихся. Реализация обозначенных идей представляется возможной при изучении специальных учебных курсов, ориентированных на формирование

целостного представления учащихся о социоприродной среде, в рамках дополнительного школьного образования.

5. Результаты эмпирического исследования позволили нам определить возможности и целесообразность использования информационно-педагогического потенциала природы в педагогических условиях с целью формирования экологического сознания подростков и юношей. Анализ результатов позволяет утверждать, что

• осознанию и углублению представлений подростков и юношей об информационном потенциале природы способствует расширение арсенала методов познания окружающей средь!; ;

• применение информационно-педагогического потенциала природы в образовательном процессе способствует стимулированию потребности подростков и юношей в самопознании, саморазвитии, самовоспитании через познание природы и признание ее субъектных свойств;

• • расширение представлений подростков и юношей об информационном потенциале природы способствует формированию когнитивной, эстетической и этической установок в отношении к природе, а также персонификации природы и признанию ее субъектом взаимодействия, более глубокому осознанию взаимообусловленности явлений в мире, что лежит в основе формирования экологического сознания личности.

На основании выше изложенного мы можем рекомендовать '

► в целях формирования экологического сознания учащихся 'использовать прием расширения их представлений об информационном потенциале природы;

► использовать информационно-педагогический потенциал природы с целью создания условий для экологического воспитания, стимулирования познавательной активности учащихся, их стремления к самопознанию и" саморазвитию через познание окружающего мира, в целом формирования экологического сознания учащихся через осознание взаимосвязей явлений в окружающем мире.

► расширять представления учителей об информационно-педагогическом потенциале природы и возможностях его использования в процессе развития подростков и юношей на основании потребностей и новообразований возрастного периода; ■

>- представленная программа спецкурса может выступать в качестве основы для реализации перечисленных выше задач в педагогическом процессе с различными социальными категориями подростков и юношей. Но различия в результатах эксперимента свидетельствуют о необходимости ■ адаптации учебного курса в соответствии с особенностями аудитории. При этом программа ..^можЯ использоваться на разных этапах образовательного. процесса в зависимости от целей: I) как самостоятельная программа, ориентированная на содействие развитию личности подростков и юношей; 2) как начальный этап реализации задач экологического образования по обучению ресурсосберегающим способам взаимодействия с природой, направленный на формирование соответствующей мотивации учащихся.

На основании результатов проведенного исследования нам представляются актуальными 1! целесообразными следующие направления дальнейшего исследования по направлениям: изучение влияния информационно-педагогического потенциала природы на развитие различных сфер личности человека; расширенное

и более детальное изучение факторов, влияющих на формирование представлений обучающихся о природе; исследование возможности использования информационно-педагогического потенциала природы в образовательном процессе для формирования экологического сознания обучающихся на различных возрастных этапах и т.д.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ОТРАЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ АВТОРА:

1. Грибанова Е. С. Ансамбль когнитивных стилей в процессе познания окружающей среды / Е. С. Грибанова // Проблемы экологии на пути к устойчивому развитию регионов: Материалы Второй международной научно-технической конференции. - Вологда: ВоГТУ, 2003. - С. 253 - 255.

2. Грибанова Е. С. Особенности социализации школьников в условиях города / Е. С. Грибанова // Межрегиональный фестиваль «Здоровая жизнь» 29 сентября - 1 октября 2003 г.: тезисы и доклады на секции «экологическое образование» / Сост. и редактор - проф. Л. А. Коробейникова. — Вологда, 2003. - С. 73 - 74.

3. Грибанова Е. С. Отношение к природе в системе ценностей юношества / Е. С. Грибанова // Вузовская наука региону: Материалы третьей всероссийской научной конференции. - В 3-х т. - Вологда: ВоГТУ, 2005. - Т. 2. - С. 231 - 232.

4. Грибанова Е. С. Природа в представлениях подростков и юношей различных социальных групп / Е. С. Грибанова П Модернизация образования. Региональный аспект: Материалы всероссийской научно-методической конференции. - Вологда, 2006.-С. 73-76.

5. Грибанова Е. С. Характеристика субъективного отношения к природе подростков и юношей различных социальных групп / Е. С. Грибанова // Актуальные проблемы современного профессионального образования: Материалы конференции, проводимой в рамках международного конгресса «V славянские педагогические чтения» 1-2 ноября 2006 года в МГУ им. Ломоносова. - М.: Педагогика, 2006. (0.7 п. л.)

6. Грибанова Е. С. Природная среда в информационном поле старшеклассников / Е. С. Грибанова // Уголовно-исполнительная система сегодня: взаимодействие науки и практики (материалы международной научно-практической конференции). — Кемерово, 2006. (0.3 пл.)

7. Грибанова Е. С. Особенности представлений о природе учащихся старших классов и их сверстников, осужденных к лишению свободы / Е. С. Грибанова // Человек: преступление и наказание. -2006. - № 4. - с. 116 - 121.

Подписано к печати 20.11.2006 г. формат 60*84 '/16. Печать-ризограф. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз.

160014, г.Всшогда, ул.Некрасова 51, отпечатано в типографии ФГУП «Севлеспроект»

Содержание диссертации, доктора физико-математических наук, Галзитская, Оксана Валериановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Проблема сворачивания белка

1.2. Открытие одностадийного перехода («все-или-ничего») в кинетике

1.3. Ядра сворачивания и скорости сворачивания: экспериментальные работы

1.4. Ядра сворачивания и скорости сворачивания: теоретические работы

1.5. Сворачивание Р-шпилек

1.6. Экспериментальные работы по сворачиванию Р-шпилек

1.7. Скорость сворачивания (3-структуры

1.8. Теоретические работы по сворачиванию Р-шпилек

1.9. Предсказание границ доменов

1.10. Предсказание нативно-развернутых участков белковой цепи

1.11. Предсказание амилоидогенных участков белковой цепи

ГЛАВА 2. РАЗВИТИЕ МЕТОДА ДЛЯ ПРЕДСКАЗАНИЯ ЯДЕР СВОРАЧИВАНИЯ В ГЛОБУЛЯРНЫХ БЕЛКАХ

2.1. Условия моделирования: точка термодинамического равновесия

2.2. Сеть путей разворачивания белка

2.3. Оценка свободной энергии

2.4. Переходные состояния на путях разворачивания белка

2.5. Анализ сети путей разворачивания белка при помощи метода динамического программирования: поиск оптимального переходного состояния.

2.6. Полный набор возможных переходных состояний, найденных методом динамического программирования

2.7. Ограничения, присущие поиску переходных состояний методом динамического программирования

2.8. Поиск переходных состояний методом Монте-Карло

2.9. Вычисление величин Ф для аминокислотных остатков

2.10. Исследованные белки

2.11. Сравнение экспериментально полученных величин Ф с вычисленными при помощи метода динамического программирования

2.12. Предсказание ядер сворачивания для белков, величины Ф для которых еще не исследованы экспериментально

2.13. Сравнение качества предсказаний ядер сворачивания при использовании метода динамического программирования и метода Монте-Карло

ГЛАВА 3. РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ СТРУКТУРАМИ БЕЛКА, ОПРЕДЕЛЯЕМЫМИ С ПОМОЩЬЮ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОГО АНАЛИЗА И ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА

3.1. Введение

3.2. Создание базы белков, структура которых разрешена с помощью методов рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса

3.3. Контакты аминокислотных остатков в структурах белков, расшифрованных методами рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса

3.4. Анализ водородных связей в главной цепи для PC А- и ЯМР-структур

3.5. Сравнение ЯМР-структур до и после их уточнения

ГЛАВА 4. РАСЧЕТ СКОРОСЕТЙ СВОРАЧИВАНИЯ И СРАВНЕНИЕ С ЭКСПЕРИМЕНТОМ

4.1. Оценка скорости сворачивания белка по вычисленной свободной энергии переходного состояния

4.2. Вычисление скоростей сворачивания методом Монте-Карло

4.3. Длина цепи - один из определяющих факторов для сворачивания белков, имеющих интермедиаты сворачивания

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ СРЕДНЕЙ КОНФОРМАЦИОННОЙ ЭНТРОПИИ И

СРЕДНЕЙ ЭНЕРГИИ ОСТАТКА НА СКОРОСТЬ СВОРАЧИВАНИЯ

5.1.Ввеедние

5.2. Энтропийная емкость для белков с заданной топологией.

5.3. Измеение величины барьера свободной энергии от изменения величины энтропийной емкости

5.4. Статистический анализ средней конформационной энтропии и среднего числа контактов на остаток для различных классов белков

5.5. Корреляция между скоростью сворачивания и энтропийной емкостью для различных структурных классов

5.6. Обсуждение

ГЛАВА 6. МОДЕЛИРОВАНИЕ СВОРАЧИВАНИЯ ПЕПТИДОВ МЕТОДОМ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИНАМИКИ И

МУЛЬТИКАНОНИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

6.1 Введение

6.2 Моделирование сворачивания дистальной Р-шпильки из src SH домена методом молекулярной динамики

6.3 Моделирование сворачивания дистальной Р-шпильки из src SH домена методом мульти-канонического моделирования

Введение Диссертация по биологии, на тему "Теоретическое исследование сворачивания белков и пептидов"

7.2. Создание базы двухдоменных белков 168

7.3. Статистика аминокислотных остатков на границе доменов 169

7.4. Построение вероятностного профиля 170

7.5. Определение качества предсказания границ доменов нашим методом 171

7.6. Результаты и обсуждения 172

ГЛАВА 8. ПРЕДСКАЗАНИЕ НАТИВНО-РАЗВЕРНУТЫХ УЧАСТКОВ

БЕЖОВОЙ ЦЕПИ 185

8.1. Создание баз данных белков 185

8.2. Наблюдаемое среднее число сближенных остатков в глобулярном состоянии на заданном расстоянии: средняя плотность окружения 187

8.3. Предсказания формы (свернутой или развернутой) нативного состояния белка 189

8.4. Предсказание разупорядоченных участков белковой цепи 190

8.5. Сравнение различных методов для предсказания разупорядоченных участков белковой цепи 193

8.6. Заключение 195 ГЛАВА 9. ПРЕДСКАЗАНИЕ АМИЛОИДОГЕННЫХ УЧАСТКОВ БЕЖОВОЙ ЦЕПИ 196

9.1. Поиск амилоидогенных участков в белках и пептидах, связанных с амилоидными болезнями 196

9.2. Изменения скорости агрегации при мутациях в белках и пептидах 205 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 207 РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 212 ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 215

ВВЕДЕНИЕ

Проблема сворачивания белка была и остается центральным вопросом современной биофизики. Цель заключается в том, чтобы объяснить, каким образом белок из развернутой полипептидной цепи очень быстро и точно приобретает уникальную пространственную структуру, обеспечивающую выполнение им специфической функции.

Данная работа посвящена поиску и изучению основных принципов, которые лежат в основе кинетики и термодинамики сворачивания белков, котороые в свою очередь генерируют новый взгляд на факторы, контролирующие этот процесс. Понимание механизмов сворачивания белка имеет большое значение для фундаментальной науки, являясь ключом к пониманию принципов фунционирования живой материи.

Сворачивание белка - сложный процесс, в результате которого такая сложная система, как белковая молекула, состоящая из многих сотен или тысяч атомов, приобретает свою уникальную пространственную структуру. Помимо своей фундаментальной значимости, понимание механизма сворачивания белка имеет огромное значение для решения многих прикладных направлений, таких, как разработка лекарств и создание искусственных белков с заданными свойствами, предсказание пространственной структуры белка по его аминокислотной последовательности. Нарушение правильного сворачивания белков in vivo, а также часто сопутствующий этому процесс агрегации во многих случаях приводят к заболеваниям. Несмотря на многолетние усилия, решить этот вопрос полностью пока не удалось.

Белковая цепь в ходе самоорганизации проходит через множество промежуточных состояний. Ключевую роль в сворачивании белков играет «зародыш» его нативной структуры. Этот зародыш соответствует переходному, т.е. самому нестабильному состоянию на пути сворачивания. После образования структур, соответствующих переходным состояниям ("ядер сворачивания"), белковая цепь быстро приходит к своей нативной структуре. Знание структуры ядер сворачивания позволяет выяснить, образование каких структурных элементов лимитирует скорость сворачивания белковой молекулы.

В настоящее время существует единственный экспериментальный подход к поиску ядер сворачивания - Ф-анализ предложенный Фёрштом (Matouschek et al., 1990) и производные от него методы, суть которых сводится к введению в изучаемый белок множества точечных мутаций и выявлению тех аминокислотных остатков, замена которых меняет стабильность переходного состояния белка столь же сильно, как и стабильность нативного состояния. Экспериментально это проявляется в сильном изменении скорости сворачивания мутантного белка по сравнению с белком дикого типа, при малом изменении скорости разворачивания. Необходимо сделать очень большое количество одинарных и двойных мутаций в белке, чтобы получить достаточный набор данных для выделения входящих в «зародыш» остатков белковой цепи. Поэтому так важно изучение структуры зародыша сворачивания белка теоретическими методами.

Умение теоретически определять остатки белковой цепи, важные для формирования ядра сворачивания, позволило бы предварительно определять наиболее вероятный кинетический путь сворачивания, и, главное, выявить, образование каких структурных элементов является лимитирующей стадией в процессе сворачивания данной молекулы. Это, в свою очередь, позволит рационально планировать белково-инженерные работы по экспериментальному определению зародыша сворачивания белковой структуры. Поэтому главное направление диссертации состояло в развитие теории и методов для расчета ядер сворачивания и оценки времени сворачивания глобулярного белка по его пространственной структуре. При этом сравнительный анализ теоретических и экспериментальных данных позволяет судить о потенциальных возможностях развитых в данной работе подходов.

Изучение кинетических аспектов самоорганизации белков, поиск факторов, определяющих скорость сворачивания белковых молекул, как с простой, так и сложной кинетикой, остается актуальной проблемой физики белка. Скорость сворачивания белковой молекулы определяется барьером свободной энергии между нативным и развернутым состояниями. Величина этого барьера определяется сложной картиной различных взаимодействий в белке, величина которых напрямую связана со структурой белка. Поэтому другое направление диссертации было посвящено поиску факторов важных для сворачивания белков с простой и сложной кинетикой.

Предсказание структуры и функции белков является одним из главных направлений в структурной геномике. Особую роль в этом направлении играют развернутые участки белковой цепи, предсказание которых представляет особый интерес. На сегодняшний день известно более 100 белков с неупорядоченной структурой (Тотра, 2002; Uversky, 2002). Эти белки и домены развернуты в нативном состоянии (так называемые нативно-развернутые белки) или содержат большие неструктурированные участки белковой цепи. При этом оказывается, что функционально важные белковые участки часто находятся вне глобулярных доменов (Wright & Dyson, 1999; Dunker et al., 2002). Это противоречит классическому понятию, что белок обязательно должен быть глобулярным, чтобы быть функциональным.

Умение предсказывать неупорядоченные участки белковой структуры важно как для понимания функции белка, так и путей его сворачивания (Bracken et al., 2004; Fink, 2005; Dyson & Wright, 2005). Эти же данные необходимы и для дизайна белков de novo, где необходимо знать, какие особенности первичной структуры определяют, будет ли белок свернут или нативно-развернут. Поэтому одна из глав посвящена этому вопросу: предсказанию неструктурированных участкой белковой цепи.

В настоящее время структуры белков, определяемые с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА), чаще используются как для теоретических расчетов так и для моделирования взаимодействий белковых структур, чем структуры, определяемые с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Это связано с тем, что пока нет критерия оценки качества ЯМР структур, а «РСА-структура» считается более надежной и качественной для теоретических расчетов (Doreleijers et al., 1999a,b; Bastolla et al, 2001; Spronk et al., 2002), Кроме того, необходимо понимать, чем отличаются белковые структуры в кристалле от тех, что расшифрованы методом ЯМР, поскольку, как выяснилось, все вычислительные методы оценки стабильности белковых структур чувствительны к методу определения структуры белка. Одна из глав посвящена структурному сравнительному анализу белков, структура которых расшифрована методом рентгеноструктурного анализа и методом ядерного магнитного резонанса.

Одним из наиболее многообещающих теоретических подходов к исследованию самоорганизации белков является метод молекулярной динамики, который, в принципе, может позволить проследить динамику конформационных изменений пептида в водном окружении на атомном уровне. Однако на это требуется очень много компьютерного времени; к тому же любое явление, найденное при молекулярно-динамическом моделировании, требует проверки статистической достоверности, - а это, в свою очередь, требует гигантского компьютерного времени. Одна из глав диссертации (глава 6) посвящена моделированию сворачивания пептидов с помощью метода молекулярной динамики и мульти-канонического моделирования, который хорошо дополняет метод молекулярной динамики: не воспроизводя кинетику процесса, он позволяет исследовать большую выборку точек конформационного пространства без затрат времени на преодоление энергетических ловушек.

Наряду с проблемой предсказания пространственной структуры белка, остро стоит проблема предсказания границ доменов по аминокислотной последовательности, в связи с тем, что число аннотированных последовательностей белков растет значительно быстрее, чем число расшифрованных пространственных структур. В главе 7 рассматривается эта проблема.

Процесс образования амилоидных фибрилл тесно связан с механизмом сворачивания белковой цепи в нативную структуру. Так как нативная структура есть результат баланса между конформационной энтропией и энергией взаимодействий аминокислотных остатков, то сбой в одной из этих составляющих будет приводить к неправильному сворачиванию белков, а в худшем варианте, к образованию амилоидных фибрилл. Выявление факторов, которые влияли бы на конформационные изменения белка и приводящих к неправильному сворачиванию белковых структур, является одной из важных фундаментальных задач в настоящее время. Заключительная часть диссертации посвящена развитию теории и метода для предсказания и поиска участков белковой цепи, способных к образованию амилоидных фибрилл. Предсказание таких участков является одной из важных задач для понимания основных физических принципов агрегации. Поиск таких участков особенно важен в связи с тем, что многие глобулярные белки могут образовывать амилоидные фибриллы, которые в свою очередь могут вызывать ряд сложных болезней в организме человека.

Диссертация написана на основе статей и обзоров, публиковавшихся в течении десяти лет.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Галзитская, Оксана Валериановна

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Развито новое научное направление - теория локализации ядер сворачивания в пространственной структуре белков. Разработаны два метода поиска ядер сворачивания в пространственных структурах белков: первый основан на методе динамического программирования (именно им были сделаны первые в мире успешные предсказания ядер сворачивания), второй - на методе Монте-Карло. Оба метода дают возможность предсказывать как ядра, так и скорости сворачивания глобулярных белков, причем показано, что предсказания более успешны для белков, структура которых установлена методом рентгеноструктурного анализа, чем для тех, структуры которых установлены методом ЯМР.

2. Впервые выявлены систематические различия во внутреннем строении белковых глобул, расшифрованных методами рентгеноструктурного анализа, с одной стороны, и ядерного магнитного резонанса, с другой. Они проявляются в разной зависимости от расстояния как числа Ван-дер-Ваальсовых контактов, так и числа водородных связей.

3. Впервые доказано, что наблюдаемые скорости самоорганизации белков, имеющих интермедиаты сворачивания, определяются в основном длинами их цепей, в отличие от скоростей самоорганизации тех небольших белков, которые таковых интермедиатов не имеют. Впервые показано, что отношение средней конформационной энтропии к среднему числу контактов на остаток коррелирует со скоростью сворачивания белков: для а-белков это соотношение самое высокое, и это самые быстро сворачивающиеся белки, для а/р-белков это соотношение самое низкое, и это самые медленно сворачивающиеся белки.

4. Разработан новый и самый успешный в настоящее время метод предсказания нативно-развернутых участков белковой цепи. Показано, что участки белковой цепи, обогащенные аминокислотными остатками, имеющими низкую «ожидаемую», (согласно статистике), плотность окружения, обычно являются нативно-развернутыми. Этим методом проведена оценка доли нативно-развернутых участков в различных протеомах: у эукариот эта доля оказалась в два раза больше, чем у бактерий и архей.

5. Предложены новые методы для предсказания границ доменов по аминокислотной последовательности белков, основанные на конформационной энтропии цепи и на статистике встречаемости аминокислотных остатков на границах доменов.

6. Предложен новый метод для предсказания амилоидогенных I участков белковых цепей. Показано, что участки цепи, обогащенные аминокислотными остатками, имеющими высокую «ожидаемую» плотность окружения, имеют тенденцию к образованию амилоидных фибрилл.

В заключении я хочу выразить глубокую благодарность моему учителю А.В. Финкельштейну. Я также благодарю моих коллег и соавторов. Я благодарю всех сотрудников лаборатории физики белка за доброе отношение и помощь.

Выражаю свою признательность моему мужу, А.К. Сурину, и отделу информации Института белка, Т.Б. Кувшинкиной и М.С.Шелестовой, за критические замечания и помощь в оформлении статей и иллюстративного материала, М.И. Ивановой и А.Б. Овчинниковой за обеспечение литературой, а также всем сотрудникам Института белка, способствовавшим выполнению данной работы. Я благодарна моим родителям за неоценимую помощь во всей моей работе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развито новое научное направление - теоретический поиск ядер сворачивания глобулярных белков с известной пространственной структурой. Данный подход расчета ядер сворачивания белков базируется на поиске самых низких «перевалов», отделяющих развернутое состояние цепи от нативной структуры на свободно-энергетическом ландшафте белковой цепи. Этот поиск ведется методом динамического программирования. Модель удовлетворительно предсказывает ядра сворачивания белков, структура которых решена методом рентгеноструктурного анализа (средний коэффициент корреляции теоретически рассчитанных Ф-значений с экспериментальными составляет 0.57), и хуже - при использовании в наших расчётах структур, решённых методом ЯМР (средний коэффициент корреляции 0.20). Вычисленная из нашей модели свободная энергия переходного состояния также хорошо согласуется с логарифмом скорости сворачивания, измеренной в точке равновесия: коэффициент корреляции составляет 73%.

Полученные результаты показывают, что наш подход удовлетворительно учитывает основные характеристики белкового сворачивания, несмотря на то, что пренебрегает многими деталями взаимодействий и движений в белковой цепи.

Разработанный метод выделения ядра сворачивания белка может найти применение в белковой и генной инженерии.

Впервые был проведен систематический сравнительный анализ 60 белковых структур, расшифрованных методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и структур, расшифрованных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР), при условии, что эти структуры не имеют больших отличий при пространственном наложении друг на друга. Анализ остаток-остаточных контактов (при контактных расстояниях от 2 до 8 А) показал, что на расстояниях менее 3 А и 4.5 — 6.5 А ЯМР-структуры имеют больше контактов, чем РСА-структуры, а на остальных расстояниях больше контактов имеют РСА-структуры. При этом разница в числе остаток-остаточных контактов более выражена для внутренних спрятанных от воды остатков. Другое, не менее важное, отличие касается числа водородных связей в главной цепи: это число больше у РСА структур. При этом коэффициент корреляции между водородными связями в ЯМР- и РСА-структурах составляет только 69%. Анализ ЯМР структур до и после их уточнения путем конформационных расчетов дает основание предположить, что найденные нами различия связаны не столько с реальным различием конформаций белка в кристалле и растворе, сколько с математической обработкой экспериментальных ЯМР-данных.

Получена оценка времени сворачивания глобулярных белков с известной пространственной структурой (методом динамического программирования и методом Монте-Карло), которая хорошо согласуется с экспериментальными данными (коэффициент корреляции составляет 70%). Впервые было показано, что скорости самоорганизации белков, имеющих интермедиаты сворачивания при физиологических условиях, определяются в основном длинами их цепей, — в то время как скорости сворачивания небольших белков, сворачивающихся в одну стадию при всех внешних условиях, мало зависят от длин их цепей, и определяются в основном «относительным порядком контактов» их нативной структуры.

Используя теоретическую модель белкового сворачивания, мы продемонстрировали, что существует корреляция между энтропийной емкостью (отношение между средней конформационной энтропией и средней энергией остатка в белке) и скоростью сворачивания белков. Впервые было показано, используя статистические и экспериментальные данные по белковому сворачиванию, что каждый класс белков имеет свои, присущие данному классу, характеристики: среднее число контактов и среднюю конформационную энтропию на остаток, и эти класс-специфические характеристики коррелируют со скоростью сворачивания белков: а-белки - самые быстро сворачивающиеся, затем следуют Р-, ос+Р-белки и, наконец, самые медленно сворачивающиеся - а/р-белки, причем а/р-белки - самые плотно упакованные белки.

Одним из наиболее многообещающих теоретических подходов к исследованию самоорганизации белков является метод молекулярной динамики, который, в принципе, может позволить проследить динамику конформационных изменений пептида в водном окружении на атомном уровне. Однако на это требуется очень много компьютерного времени; к тому же любое явление, найденное при молекулярно-динамическом моделировании, требует проверки статистической достоверности, - а это, в свою очередь, требует гигантского компьютерного времени.

Метод мульти-канонического моделирования хорошо дополняет метод молекулярной динамики: не воспроизводя кинетику процесса, он позволяет исследовать большую выборку точек конформационного пространства без затрат времени на преодоление энергетических ловушек. Таким образом можно сравнительно быстро получить энергетический ландшафт для полипептида в воде и оценить его структурные и термодинамические свойства.

Исследование, с помощью мульти-канонического моделирования, энергетического ландшафта полипептида, охватывающего дистальную Р-шпильку из SH3 домена, показало, что данный пептид при 27°С в воде должен флуктуировать. При этом он принимает нерегулярную («клубковую»), спиральную и Р-шпилечную конформацию с вероятностью 75.6%, 18.0% и 6.4%, соответственно. Последнее хорошо совпадает с результатом, полученным с помощью метода молекулярной динамики, где, в ходе длительного моделирования, полипептид сворачивается в Р-шпильку один раз из 10. При этом показано, что остатки, входящие в Р-поворот важны для сворачивания данной Р-шпильки. Это подтверждает экспериментальный результат, что этот Р-поворот образуется в переходном состоянии при сворачивании целого белка. Возможный механизм сворачивания всего SH3 домена предложен, основываясь на энергетическом ландшафте изученного пептида.

Предложен простой метод определения границы доменов в белках с неизвестной пространственной структурой. Метод основывается на гипотезе, что высокая энтропия гибких боковых групп, расположенных в какой-то области белковой цепи, должна компенсироваться сильными взаимодействиями аминокислотных остатков в той же области цепи, так что эта область должна соответствовать наиболее структурированной компактной части белка, т.е. глобулярному домену.

Это означает, что междоменная граница обусловлена сгущением аминокислотных остатков с малой энтропией боковых групп, которая, в свою очередь, коррелирует с малым числом степеней свободы у аминокислотных остатков (таких, как аланин, глицин, пролин). Относительно высокое содержание аланинов, глицинов и пролинов на границе доменов приводит к низкой конформационной энтропии перемычки между доменами. Более того, наличие жестких пролиновых остатков на границе доменов приводит к образованию жестких перемычек, пригодных для более четкой относительной ориентации доменов.

Отталкиваясь от гипотезы, был предложен новый метод для предсказания границы доменов на основе статистики встречаемости аминокислотных остатков. Согласно этому методу, граница домена для двухдоменного белка совпадает с глобальным минимумом на вероятностном профиле, построенном по статистике встречаемости аминокислотных остатков на границе доменов. Были построены статистические шкалы встречаемости аминокислотных остатков на границе доменов. Была показана применимость разработанного метода для предсказаний границы доменов в многодоменных белках (международное соревнование CASP6). Предложенный метод может быть применен в генной инженерии - для выделения доменов в первичной структуре белков, пространственная структура которых еще не установлена.

Введен новый параметр - ожидаемая, согласно статистики, плотность окружения аминокислотных остатков. Показано, что способность белка при нативных условиях находиться в глобулярном или в нативно-развернутом состоянии может определяться (помимо пониженной гидрофобности и повышенного заряда) этим параметром. Данный параметр можно использовать как для предсказания формы (свернутой или развернутой) нативного состояния белка, так и для предсказания нативно-развернутых участков в белковой цепи. Результаты сравнения нашего метода предсказания нативно-развернутых участков с другими известными методами (такими как PONDR VL3H, GlobPlot, DISOPRED, IUPred) показывают, что процент правильно предсказанных нативно-развернутых участков у нашего метода самый высокий (87% и 77%, если усреднение проводить по остаткам и по белкам, соответственно). Разработанный метод может найти применение в белковой инженерии.

Предложен новый метод для поиска амилоидогенных участков белковой цепи. Показано, что участки белковой цепи, обогащенные аминокислотными остатками, имеющими высокую ожидаемую плотность окружения, часто ответственны за образование амилоидных фибрилл. Из 11 рассмотренных нами амилоидогенных белков и пептидов, для 8 предсказания находятся в согласие с экспериментальными данными. Разработанный метод поиска амилоидогенных участков белковой цепи может найти применение в белковой и генной инженерии.

Библиография Диссертация по биологии, доктора физико-математических наук, Галзитская, Оксана Валериановна, Пущино

1. Ахо А., Хопкрофт Дж., Ульман Дж. 1979. Построение и анализ вычислительных алгоритмов. М.: Мир, 536 с.

2. Галзитская О.В. 1997. Влияние энергии дальних контактов на время поиска нативной структуры для РНК-подобных гетерополимеров. // Молекуляр. биология. Т.31, С.488-491.

3. Галзитская О.В., Финкелыптейн А.В. 1997. Теоретическое исследование зависимости скорости сворачивания РНК-подобных гетерополимеров от длины цепи. // Молекуляр. биология. Т.31, С.478-487.

4. Галзитская О.В., Иванков Д.Н., Финкелыптейн А.В. 2001. Нуклеация и скорость сворачивания в белках. // Молекуляр. биология. Т.35, С.708-717.

5. Галзитская О.В. 2002. Сворачивание Р-шпилек. // Молекуляр. биология. Т.36, С.755-760.

6. Галзитская О.В. 2002. Чувствительность пути сворачивания к деталям аминокислотной последовательности. // Молекуляр. биология. Т.36, С.З 86-390.

7. Галзитская О.В., Гарбузинский С.А., Лобанов М.Ю. 2006. Предсказаниение нативно-развернутых участков белковой цепи. // Молекуляр. биология. Т.40, С.341-348.

8. Галзитская О.В., Довидченко Н.В., Лобанов М.Ю., Гарбузинский С.А. 2006. Предсказание границ доменов на основе статистики встречаемости аминокислотных остатков. // Молекуляр. биология. Т.40, С.111-121.

9. Гарбузинский С.А., Финкелыптейн А.В., Галзитская О.В. 2005. К вопросу о предсказании ядер сворачивания в глобулярных белках. // Молекуляр. биология. Т.39, С.1032-1041.

10. Ландсберг П. 1971. Задачи по термодинамике и статистической физике. М.: Мир, 503 с.

11. И. Лесин В. В., Лисовец Ю. П. 1995. Основы методов оптимизации. М.: МАИ, 344 с.

12. Липский В. 1988. Комбинаторика для программистов. М.: Мир, 213 с.

13. Мельник Б.С., Гарбузинский С.А., Лобанов М.Ю., Галзитская О.В. 2005. Различия между белковыми структурами, определенными с помощью рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса. //Молекуляр. биология. Т.39, С.113-122.

14. Сердюк И.Н., Галзитская О.В., Тимченко А.А. 1997. О природе шероховатости поверхности белковых глобул. // Биофизика. Т.42, С.1197-207.

15. Скугарев А.В., Галзитская О.В., Финкельштейн А.В. 1999. Поиск ядер сворачивания в пространственных структурах белков. // Молекуляр. биология. Т.ЗЗ, С.1016-1026.

16. Уверский И.Н., Галзитская О.И., Винтер С., Киттлер Л., Лобер Г. 1999. Влияние избыточного фосфорилирования на структурные свойства белка ТАУ. Цитология. Т.41, С.540-549.

17. Финкельштейн А.В., Бадретдинов А.Я. 1997. Физические причины быстрой самоорганизации стабильной пространственной структуры белков: решение парадокса Левинталя. // Молекуляр. биология. Т.31, С.469-477.

18. Финкельштейн А.В., Иванков Д.Н., Галзитская О.В. 2005. Предсказание скоростей и ядер сворачивания глобулярных белков на основе теории их самоорганизации. // Усп. биол. химии. Т.45, С.3-36.

19. Флори П. 1971. Статистическая механика цепных молекул. М.: Мир, 440 с.

20. Шульц Г., Ширмер Р. 1983. Принципы структурной организации белков. М.: Мир, 360 с.

21. Abkevich V.I., Gutin A.M., and Shakhnovich E.I. 1994a. Free energy landscape for protein folding kinetics: Intermediates, traps, and multiple pathways in theory and lattice model simulations. // J. Chem. Phys. V.101, P.6052-6062.

22. Abkevich V.I., Gutin A.M., and Shakhnovich E.I. 1994b. Specific nucleus as a transition state for protein folding: an evidence from lattice model. // Biochemistry. V.33, P.10026-10036.

23. Adams R.M., Das S., and Smith T.F. 1996. Multiple domain protein diagnostic patterns. //Protein Sci. V.5, P.1240-1249.

24. Aho A., Hopcroft J., and Ullman J. 1976. The Design and Analysis of Computer Algorithms. Addison-Wesley, Reading, MA.

25. Aim E., and Baker D. 1999. Prediction of protein-folding mechanisms from free-energy landscapes derived from native structures. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.l 1305-11310.

26. Aim E., Morozov A.V., Kortemme Т., and Baker D. 2002. Simple physical models connect theory and experiment in protein folding kinetics. // J. Mol. Biol. V.322, P.463-476.

27. Altschul S.F., Gish W., Miller W., Myers E.W., and Lipman DJ. 1990. Basic local alignment search tool. // J. Mol. Biol. V.215, P.403-410.

28. Amadei A., Linssen A.B., and Berendsen H.J. 1993. Essential dynamics of proteins. // Proteins. V.17, P.412-425.

29. Anfinsen C.B. 1973. Principles that govern the folding of protein chains. // Science. V. 181, P.223-230.

30. Anfinsen C.B., and Scheraga H.A. 1975. Experimental and theoretical aspects of protein folding. // Adv. Protein Chem. V.29, P.205-300. Review.

31. Anfinsen C.B., Haber E., Sela M., and White F.H. 1961. The kinetics of formation of native ribonuclease during oxidation of the reduced polypeptide chain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.47, P.1309-1314.

32. Aszodi A., and Taylor W. 1994. Folding polypeptide a-carbon backbones by distance geometry methods. // Biopolymers. V.34, P.489-505.

33. Atkinson R.A., and Saudek V. 2002. The direct determination of protein structure by NMR without assignment. // FEBS Lett. V.510, P. 1-4.

34. Azriel R., and Gazit E. 2001. Analysis of the minimal amyloid-forming fragment of the islet amyloid polypeptide. An experimental support for the key role of the phenylalanine residue in amyloid formation. // J. Biol. Chem. V.276, P.34156—34161.

35. Bairoch A., and Apweiler R. 2000. The SWISS-PROT protein sequence database and its supplement TrEMBL in 2000. // Nucl. Acids Res. V.28, P.45-48.

36. Baker D. 2000. A surprising simplicity to protein folding. // Nature. V.405, P.39-42.

37. Baldwin R.L., and Creighton Т.Е. 1980. // In: Protein Folding, RJaenicke, Ed. Amsterdam, New York: Elsevier, pp.217-260.

38. Baldwin R.L., and Rose G.D. 1999. Is protein folding hierarchic? I. Local structure and peptide folding. // Trends Biochem. Sci. V.24, P.26-33.

39. Bastolla U., Farwer J., Knapp E.W., and Vendruscolo M. 2001. How to guarantee optimal stability for most representative structures in the Protein Data Bank. // Proteins. V.44, P.79-96.

40. Berezovsky I.N., Namiot V.A., Tumanyan V.G., and Esipova N.G. 1999. Hierarchy of the interaction energy distribution in the spatial structure of globular proteins and the problem of domain definition. // J. Biomol. Struct. Dynam. V.17, P.133-155.

41. Berman H.M., Westbrook J., and Trifonov E.N. 1994. Underlyimg order in protein sequence organization. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.91, P.4044-4047.

42. Billeter M. 1992. Comparison of protein structures determined by NMR in solution and by X-ray diffraction in single crystals. // Q. Rev. Biophys. V.25, P.325-377.

43. Blanco F.J., Jimenez M.A., Herrantz J., Rico M., Santoro J., and Nieto J.L. 1993. NMR evidence of a short linear peptide that folds into a P-hairpin in aqueous solution. // J. Am. Chem. Soc. V.l 15, P.5887-5888.

44. Blanco F.J., Rivas G., and Serrano L. 1994. A short linear peptide that folds into a native stable P-hairpin in aqueous solution. //Nature Struct. Biol. V.l, P.584-590.

45. Bodies A.M., and Irvine G.B. 2004. Alpha-synuclein aggregation. // Protein Pept. Lett. V.l 1, P.271-279.

46. Bogatyreva N.S., Finkelstein A.V., Galzitskaya O.V. 2006. Trend of amino acid compositions of different taxa. // J. Bioinf. Comput. Biol., in press.

47. Bonvin A.M.J.J., and van Gunsteren W.F. 2000. P-hairpin stability and folding: molecular dynamics studies of the first P-hairpin of Tendamistat. // J. Mol. Biol. V.296, P.255-268.

48. Bracken C., Iakoucheva L.M., Romero P.R., and Dunker A.K. 2004. Combining prediction, computation and experiment for the characterization of protein disorder. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.14, P.570-576.

49. Brandts J.F., Halverson H.R., and Brennan M. 1975. Consideration of the possibility that the slow step in protein denaturation reactions is due to cis-trans isomerism of proline residues. // Biochemistry. V.14. P.4953-4963.

50. Brooks C.L., III, Gruebele M., Onuchic J.N., and Wolynes P.G. 1998. Chemical physics of protein folding. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.95, P.l 1037-11038.

51. Brunger A.T. 1992. X-PLOR, Version 3.1 Manual. New Haven CT: Yale University.

52. Bryngelson J.B., and Wolynes P.G. 1990. A simple statistical field theory of heteropolymer collapse with applications to protein folding. // Biopolymers. V.30, P. 177-188.

53. Bucciantini M., Calloni G., Chiti F., Formigli L., Nosi D., Dobson C.M., and Stefani M. 2004. Prefibrillar amyloid protein aggregates share common features of cytotoxicity. // J. Biol. Chem. V.279, P.31374-31382.

54. Buchete N.V., Tycko R., and Hummer G. 2005. Molecular dynamics simulations of Alzheimer's beta-amyloid protofilaments. // J. Mol. Biol. V.353, P.804-821.

55. Burns L.L., Dalessio P.M., and Ropson I.J. 1998. Folding mechanism of three structurally similar beta-sheet proteins. // Proteins. V.33, P. 107-118.

56. Bursulaya B.D., and Brooks C.L., III. 1999. Folding free energy surface of a three-stranded p-sheet protein. //J. Am. Chem. Soc. V.121, P.9947-9951.

57. Burton R.E., Huang G.S., Daugherty M.A., Calderoni T.L., and Oas T.G. 1997. The energy landscape of a fast-folding protein mapped by Ala-»Gly substitutions. // Nature Struct. Biol. V.4, P.305-310.

58. Burton R.E., Huang G.S., Daugherty M.A., Fullbright P.W., and Oas T.G. 1996. Microsecond protein folding through a compact transition state. // J. Mol. Biol. V.263, P.311-322.

59. Busetta В., and Barrans Y. 1984. The prediction of protein domains. // Biochim. Biophys. Acta. V.790, P. 117-124.

60. Caflisch A., and Karplus M. 1995. Acid and thermal denaturation of barnase investigated by molecular dynamics simulations. // J. Mol. Biol. V.252, P.672-708.

61. Capaldi A.P., Kleanthous C., and Radford S.E. 2002. Im7 folding mechanism: misfolding on a path to the native state. // Nature Struct. Biol. V.9, P.209-216.

62. Cavagnero S., Dyson H.J., and Wright P.E. 1999. Effect of H helix destabilizing mutations on the kinetic and equilibrium folding of apomyoglobin. //J. Mol. Biol. V.285,P.269-282.

63. Chamberlain A.K., MacPhee C.E., Zurdo J., Morozova-Roche L.A., Hill H.A., Dobson C.M., and Davis J.J. 2000. Ultrastructural organization of amyloid fibrils by atomic force microscopy. // Biophys. J. V.79, P.3282-3293.

64. Chiti F., Stefani M., Taddei N., Ramponi G., and Dobson C.M. 2003. Rationalization of the effects of mutations on peptide and protein aggregation rates. // Nature. V.424, P.805-808.

65. Chiti F., Taddei N., Baroni F., Capanni C., Stefani M., Ramponi G., and Dobson C.M. 2002. Kinetic partitioning of protein folding and aggregation. //Nature Struct. Biol. V.9, P.137-143.

66. Chiti F., Webster P., Taddei N., Clark A., Stefani M., Ramponi G., and Dobson C.M. 1999b. Designing conditions for in vitro formation of amyloid protofilaments and fibrils. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.3590-3594.

67. Choe S.E., Li L., Matsudaira P.T., Wagner G., and Shakhnovich E.I. 2000. Differential stabilization of two hydrophobic cores in the transition state of the villin 14T folding reaction. // J. Mol. Biol. V.304, P.99-115.

68. Choe S.E., Matsudaira P.T., Osterhout J., Wagner G., and Shakhnovich E.I. 1998. Folding kinetics of villin 14T, a protein domain with a central beta-sheet and two hydrophobic cores. // Biochemistry. V.37, P.14508-14518.

69. Chung S.Y., and Subbiah S. 1999. Validation of NMR side-chain conformations by packing calculations. // Proteins. V.35, P. 184-194.

70. Clarke J., Cota E., Fowler S.B., and Hamill S.J. 1999. Folding studies of immunoglobulin-like beta-sandwich proteins suggest that they share a common folding pathway. // Struct. Fold Des. V.7, P.l 145-53.

71. Clarke J., Hamill S.J., and Johnson C.M. 1997. Folding and stability of a fibronectin type III domain of human tenascin. // J. Mol. Biol. V.270, P.771-778.

72. Clementi C., Jennings P.A., and Onuchic J.N. 2000. How native-state topology affects the folding of dihydrofolate reductase and interleukin-l(3. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.5871-5876.

73. Cota E., and Clarke J. 2000. Folding of beta-sandwich proteins: three-state transition of a fibronectin type III module. // Protein Sci. V.9, P.l 12-120.

74. Cota E., Steward A., Fowler S., and Clarke J. 2001. The folding nucleus of a fibronectin type III domain is composed of core residues of the immunoglobulin-like fold. //J. Mol. Biol. V.305, P.l 185-1194.

75. Creamer T.P., and Rose G.D. 1992. Side-chain entropy opposes alpha-helix formation but rationalizes experimentally determined helix-forming propensities. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.89. P.5937-5941.

76. Creighton Т.Е. 1992. // In: Protein Folding, T.E.Creighton, Ed. New York: W.H.Freeman & Co., pp.301-351.

77. Daggett V., and Fersht A.R. 2003. The present view of the mechanism of protein folding. // Nature Rev. Mol. Cell Biol. V.4, P.497-502.

78. Daggett V., Li A., Itzhaki L.S., Otzen D.E., and Fersht A.R. 1996. Structure of the transition state for folding of a protein derived from experiment and simulation. // J. Mol. Biol. V.257, P.430-440.

79. Dalessio P.M., and Ropson IJ. 2000. Beta-sheet proteins with nearly identical structures have different folding intermediates. // Biochemistry. V.39, P.860-871.

80. Davis R., Dobson C.M., and Vendruscolo M. 2002. Determination of the structures of distinct transition state ensembles for a beta-sheet peptide with parallel folding pathways. // J. Chem. Phys. V.l 17, P.9510-9517.

81. Davy S.L., Osborne M.J., and Moore G.R. 1998. Determination of the structure of oxidized Desulfovibrio africanus ferredoxin I by 1H NMR spectroscopy and comparison of its solution structure with its crystal structure. // J. Mol. Biol. V.277, P.683-706.

82. De Alba E., Jimenez M.A., and Rico M. 1997. Turn residue sequence determines P-hairpin conformation in designed peptides. // J. Am. Chem. Soc. V.l 19, P.175-183.

83. De Alba E., Jimenez M.A., Rico M., and Nieto J.L. 1996. Conformational investigation of designed short linear peptides able to fold into P-hairpin structures in aqueous solution. // Fold. Des. V.l, P. 133-144.

84. De Alba E., Rico M., and Jimenez M.A. 1999. The turn sequence directs P-strand alignment in designed P-hairpins. // Protein Sci. V.8, P.2234-2344.

85. Demirel M.C., Atilgan A.R., Jernigan R.L., Erman В., and Bahar I. 1998. Identificaton of kinetically hot residues in proteins. // Protein Sci. V.7, P.2522-2532.

86. Dill K.A., and Chan H.S. 1997. From Levinthal to pathways to funnels. // Nature Struct. Biol. V.4, P. 10-19.

87. Ding H-Q., Karasawa N. and Goddard W.A., III. 1992. Atomic level simulations on a million particles: the cell multipole method for Coulomb and London nonbond interactions. // J. Chem. Phys. V.97, P.4309-4315.

88. Dinner A.R., Lazaridis Т., and Karplus M. 1999. Understanding p-hairpin formation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.9068-9073.

89. Dobson C.M. 1999. Protein misfolding, evolution and disease. // Trends Biochem. Sci. V.24, P.329-332.

90. Dobson C.M., and Karplus M. 1999. The fundamentals of protein folding: bringing together theory and experiment. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.9, P.92-101.

91. Doreleijers J.F., Raves M.L., Rullmann Т., and Kaptein R. 1999a. Completeness of NOEs in protein structure: a statistical analysis of NMR. // J. Biomol. NMR. V.14, P.123-132.

92. Doreleijers J.F., Vriend G., Raves M.L., and Kaptein R. 1999b. Validation of nuclear magnetic resonance structures of proteins and nucleic acids: hydrogen geometry and nomenclature. // Proteins. V.37, P.404-416.

93. Dosztanyi Z., Csizmok V., Tompa P., and Simon I. 2005. The pairwise energy content estimated from amino acid composition discriminates between folded and intrinsically unstructured proteins. // J. Mol. Biol. V.347, P. 827-83 9.

94. Du R., Pande V.S., Grosberg A.Y., Tanaka Т., and Shakhnovich E.I. 1998. On the transition coordinate for protein folding. // J. Chem. Phys. V.108, P.334-350.

95. Dunker A.K., Brown C.J., Lawson J.D., Iakoucheva L.M., and Obradovic Z. 2002. Intrinsic disorder and protein function. // Biochemistry. V.41, P.6573-6582.

96. Dyson J.H., and Wright P.E. 1996. Insights into protein folding from NMR. // Annu. Rev. Phys. Chem. V.47. P.369-395.

97. Dyson H.J., and Wright P.E. 2002. Insights into the structure and dynamics of unfolded proteins from nuclear magnetic resonance. // Adv. Protein Chem. V.62, P.311-340.

98. Dyson H.J., and Wright P.E. 2005. Intrinsically unstructured proteins and their functions. //Nature Rev. Mol. Cell Biol. V.6, P. 197-208. Review.

99. Dyson H.J., Ranee M., Houghten R.A., Lerner R.A., and Wright P.E. 1988. Folding of immunogenic peptide fragments of proteins in water solution. I. Sequence requirements for the formation of reverse turn. // J. Mol. Biol. V.201, P.161-200.

100. Eaton W.A., Munoz V., Hagen S.J., Jas G.J., Lapidus L.J., Henry E.G., and Hofrichter J. 2000. Fast kinetics and mechanisms in protein folding. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. V.29, P.327-359.

101. Espinosa J.F., Munoz V., and Gellman S.H. 2001. Interplay between hydrophobic cluster and loop propensity in P-hairpin formation. // J. Mol. Biol. V.306, P.397-402.

102. Esteras-Chopo A., Serrano L., and Lopez de la Paz M. 2005. The amyloid stretch hypothesis: recruiting proteins toward the dark side. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.102, P.16672-16677.

103. Evans D.J., and Morriss G.P. 1983. The isothermal/isobaric molecular dynamics ensemble. // Phys. Lett. V.A98, P.433-436.

104. Fandrich M., Fletcher M.A., and Dobson C.M. 2001. Amyloid fibrils from muscle myoglobin. //Nature. V.410, P. 165-166.

105. Fauchere I.I., and Pliska V. 1983. Hydrophobic parameters amino-acid side chains from partitioning of N-acetyl-amino-acid amides. // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. V.18, P.369-375.

106. Feng Z., Ha J.-H., and Loh S.N. 1999. Identifying the site of initial tertiary structure disruption during apomyoglobin unfolding. // Biochemistry. V.38. P. 14433-14439.

107. Ferguson N., Capaldi A.P., James R., Kleanthous C., and Radford S.E. 1999. Rapid folding with and without populated intermediates in the homologous four-helix proteins Im7 and Im9. // J. Mol. Biol. V.286, P. 1597-608.

108. Fernandez A., Kardos J., Scott L.R., Goto Y., and Berry R.S. 2003. Structural defects and the diagnosis of amyloidogenic propensity. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.100, P.6446-6451.

109. Ferrara P., and Caflisch A. 2000. Folding simulations of a three-stranded antiparallel p-sheet peptide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P. 1078010785.

110. Ferrara P., and Caflisch A. 2001. Native topology or specific interactions: what is more important for protein folding? // J. Mol. Biol. V.306, P.837-850.

111. Fersht A.R. 1995. Characterizing transition states in protein folding: an essential step in the puzzle. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.5, P.79-84.

112. Fersht A.R. 1997. Nucleation mechanisms in protein folding. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.7, P.3-9.

113. Fersht A.R. 1999. Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding. W.H. Freeman, Ed. New York.

114. Fersht A.R. 2000. Third printing. Structure and Mechanism in Protein Science: A Guide to Enzyme Catalysis and Protein Folding, W.H.Freeman, Ed. New York.

115. Fersht A.R., and Sato S. 2004. Phi-value analysis and the nature of protein-folding transition states. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.101, P.7976-7981.

116. Fersht A.R., Matouschek A., and Serrano L. 1992. The folding of an enzyme. I. Theory of protein engineering analysis of stability and pathway of protein folding. //J. Mol. Biol. V.224, P.771-782.

117. Fink A.L. 2005. Natively unfolded proteins. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.15, P.35-41.

118. Finkelstein A.V. 1987. Program FITT for rmsd Calculation. Institute of Protein Research. Russian Academy of Sciences.

119. Finkelstein A.V. 1997. Can protein unfolding simulate protein folding? // Protein Eng. V.10, P.843-845.

120. Finkelstein A.V., and Badretdinov A.Ya. 1997. Rate of protein folding near the point of thermodynamic equilibrium between the coil and the most stable chain fold. // Fold. Des. V.2, P.l 15-121.

121. Finkelstein A.V., and Galzitskaya O.V. 2004. Physics of protein folding.// Phys. Life Rev. V.l,P.23-56.

122. Finkelstein A.V., and Roytberg M.A. 1993. Computation of biopolymers: a general approach to different problems. //Biosystems, V.30, P.l-19.

123. Fleming P.J., and Richards F.M. 2000. Protein packing: dependence on protein size, secondary structure and amino acid composition. // J. Mol. Biol. V.299, P.487-498.

124. Flory P.J. 1969. Statistical Mechanics of Chain Molecules. New York: Interscience.

125. Fowler S.B., and Clarke J. 2001. Mapping the folding pathway of an immunoglobulin domain: structural detail from phi value analysis and movement of the transition state. // Structure (Camb). V.9, P.355-366.

126. Frare E., Polverino de Laureto P., Zurdo J., Dobson C.M., and Fontana A. 2004. A highly amyloidogenic region of hen lysozyme. // J. Mol. Biol. V.340, P.l 153-1165.

127. Friel C.T., Capaldi A.P., and Radford S.E. 2003. Structural analysis of the rate-limiting transition states in the folding of Im7 and Im9: similarities and differences in the folding of homologous proteins. // J. Mol. Biol. V.326, P.293-305.

128. Frishman D., and Argos P. 1996. Incorporation of non-local interactions in protein secondary structure prediction from the amino acid sequence. // Protein Eng. V.9, P.133-142.

129. Fulton K.F., Main E.R.G., Dagett V., and Jackson S.E. 1999. Mapping the interactions present in the transition state for unfolding/folding of FKBP12. //J. Mol. Biol. V.291, P.445-461.

130. Galzitskaya O.V., and Finkelstein A.V. 1995. Folding of chains with random and edited sequences: similarities and differences. // Protein Eng. V.8, P.883-892.

131. Galzitskaya O.V. 1997. Geometrical factor and physical reasons for its influence on the kinetic and thermodynamic properties of RNA-like heteropolymers. // Fold Des. 2,193-201.

132. Galzitskaya O.V., Caflisch A. 1999. Solution conformation of phakellistatin 8 investigated by molecular dynamics simulations. //J. Mol. Graph. Model. 17,19-27.

133. Galzitskaya O.V., and Finkelstein A.V. 1998. Folding rate dependence on the chain length for RNA-like heteropolymers. // Fold. Des. V.3, P.69-78.

134. Galzitskaya O.V., and Finkelstein A.V. 1999. A theoretical search for folding/ unfolding nuclei in three-dimensional protein structures. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P. 11299-11304.

135. Galzitskaya O.V., and Melnik B.S. 2003. Prediction of protein domain boundaries from sequence alone. // Protein Sci. V.12, P.696-701.

136. Galzitskaya O.V., Garbuzynskiy S.O., Ivankov D.N., and Finkelstein A.V. 2003. Chain length is the main determinant of the folding rate for proteins with three-state folding kinetics. // Proteins Struct. Funct. Genet. V.51. P. 162-166.

137. Galzitskaya O.V., Higo J., and Finkelstein A.V. 2002. ct-Helix and 0-hairpin folding from experiment, analytical theory and molecular dynamics simulations. // Curr. Protein Peptide Sci., V.3, P.191-200.

138. Galzitskaya O.V., Higo J., Kuroda M., and Nakamura H. 2000a. p-Hairpin folds by molecular dynamics simulations. // Chem. Phys. Lett. V.326, P.421-429.

139. Galzitskaya O.V., Ivankov D.N., and Finkelstein A.V. 2001. Folding nuclei in proteins. // FEBS Lett. V.489. P.l 13-118.

140. Galzitskaya O.V., Skoogarev A.V., Ivankov D.N., and Finkelstein A.V. 1999. Folding Nuclei in 3D Protein Structures (Proceedings of the Pacific

141. Symposium on Biocomputong'2000), R.B.Altman, A.K.Dunker, L.Hunter, K.Lauderdale and T.E.Klein, Eds. Singapore New Jersey - London - Hong Kong: World Scientific, pp.131-142.

142. Galzitskaya O.V., Surin A.K., and Nakamura H. 2000b. Optimal region of average side-chain entropy for fast protein folding. // Protein Sci. V.9, P.580-586.

143. Galzitskaya O.V., Higo J., and Finkelstein A.V. 2002. ct-Helix and 0-hairpin folding from experiment, analytical theory and molecular dynamics simulations. // Curr. Protein Peptide Sci. V.3, P.191-200.

144. Garbuzynskiy S.O., Finkelstein A.V., and Galzitskaya O.V. 2004a. Outlining folding nuclei in globular proteins. // J. Mol. Biol. V.336, P.509-525.

145. Garbuzynskiy S.O., Lobanov M.Yu., and Galzitskaya O.V. 2004b. To be folded or to be unfolded? // Protein Sci. V.13, P.2871-2877.

146. Galzitskaya O.V., Garbuzynskiy S.O., Finkelstein A.V. 2005. Theoretical study of protein folding: outlining folding nuclei and estimation of protein folding rates. // J. Phys.: Condensed Matter. 17, S1539-S1551.

147. Galzitskaya O.V., Garbuzynskiy S.O. 2006. Entropy capacity determines protein folding. // Proteins, 62, in press.

148. Galzitskaya O.V., Garbuzynskiy S.O., Lobanov M.Yu. 2006. Is it possible to predict amyloidogenic regions from sequence alone? // J. Bioinf. Comput. Biol., in press.

149. Garcia A.E., and Sanbonmatsu K.Y. 2001. Exploring the energy landscape of a P-hairpin in explicit solvent. // Proteins. V.42, P.345-354.

150. Garcia С., Nishimura С., Cavagnero S., Dyson H.J., and Wright P.E. 2000. Changes in the apomyoglobin folding pathway caused by mutation of the distal histidine residue. // Biochemistiy. V.39, P.l 1227-11237.

151. George R.A., and Heringa J. 2002a. SnapDRAGON: a method to delineate protein structural domains from sequence data. //J. Mol. Biol. V.316, P.839-851.

152. George R.A., and Heringa J. 2002b. Protein domain identification and improved sequence similarity searching using PSI-BLAST. // Proteins. V.48, P.672-681.

153. George R.A., and Heringa J. 2002c. An analysis of protein domain linkers: their classification and role in protein folding. // Protein Eng. V.15, P.871-879.

154. Go N. 1975. Theory of reversible denaturation of globular proteins. // Int. J. Pept. Protein Res. V.7, P.313-23.

155. Go M. 1983. Modular structural units, exons and function of chicken lysozyme. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.80, P. 1964-1968.

156. Godzik A., Kolinski A., and Skolnick J. 1995. Are proteins ideal mixtures of amino acids? Analysis of energy parameter sets. // Protein Sci. V.4, P.2107-2117.

157. Golbik R., Zahn R., Harding S.E., and Fersht A.R. 1998. Thermodynamic stability and folding of GroEL minichaperones. // J. Mol. Biol. V.276, P.505-515.

158. Goldberg M.E., Semisotnov G.V., Friguet В., Kuwajima K., Ptitsyn O.B., and Sugai S. 1990. An early immunoreactive folding intermediate of the tryptophan synthease beta 2 subunit is a 'molten globule'. // FEBS Lett. V.263, P.51-56.

159. Goldenberg D.P., Frieden R.W., Haack J.A., and Morrison T.B. 1989. Mutational analysis of a protein-folding pathway. // Nature. V.338, P.127-132.

160. Gouzy J., Corpet F., and Kahn D. 1999. Whole genome protein domain analysis using a new method for domain clustering. // Comput. Chem. V.23, P.333-340.

161. Gracy J., and Argos P. 1998. DOMO: a new database of aligned protein domains. // Trends Biochem. Sci. V.23, P.495-497.

162. Grantcharova V.P., and Baker D. 1997. Folding dynamics of the src SH3 domain. // Biochemistry. V.36, P.15685-15692.

163. Grantcharova V.P., and Baker D. 2001. Circularization changes the folding transition state of the src SH3 domain. // J. Mol. Biol. V.306, P.555-63.

164. Grantcharova V.P., Aim E.J., Baker D., and Horwich A.L. 2001. Mechanisms of protein folding. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.l 1, P.70-82.

165. Grantcharova V.P., Riddle D.S., Santiago J.V., and Baker D. 1998. Important role of hydrogen bonds in the structurally polarized transition state for folding of the src SH3 domain. // Nature Struct. Biol. V.5, P.714-720.

166. Gsponer J., and Caflisch A. 2002. Molecular dynamics simulations of protein folding from the transition state. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.99, P.6719-6724.

167. Guan X., and Du L. 1998. Domain identification by clustering sequence alignments. // Bioinformatics. V.14, P.783-788.

168. Guerois R., and Serrano L. 2000. The SH3-fold family: experimental evidence and prediction of variations in the folding pathways. // J. Mol. Biol. V.304, P.967-982.

169. Guerois R., and Serrano L. 2001. Protein design based on folding models. // Curr. Opin. Struct. Biol. V. 11, P. 101 -106.

170. Guijarro J.I., Morton C.J., Plaxco K.W., Campbell I.D., and Dobson C.M. 1998a. Folding kinetics of the SH3 domain of PI3 kinase by real-time NMR combined with optical spectroscopy. // J. Mol. Biol. V. 276. P. 657-667.

171. Guijarro J.I., Sunde M., Jones J.A., Campbell I.D., and Dobson C.M. 1998b. Amyloid fibril formation by an SH3 domain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.95, P.4224-4228.

172. Gunasekaran K., Eyles S.J., Hagler A.T., and Gierasch L.M. 2001. Review. Keeping it in the family: folding studies of related proteins. // Curr. Opin. Struct. Biol. V. 11, P.83-93.

173. Gutin A.M., Abkevich V.I., and Shakhnovich E.I. 1995. Is burst hydrophobic collapse necessary for protein folding? // Biochemistry. V.34, P.3066-3076.

174. Gutin A.M., Abkevich V.I., and Shakhnovich E.I. 1996. Chain length scaling of protein folding time. // Phys. Rev. Lett. V.77, P.5433-5436.

175. Hamidi A.K., Liepnieks J.J., Nakamura M., Parker F., and Benson M.D. 1999. A novel apolipoprotein A-l variant, Argl73Pro, associated with cardiac and cutaneous amyloidosis. // Biochem. Biophys. Res. Commun. V.257, P.584-588.

176. Hamill S., Steward A., and Clarke J. 2000. The folding of an immunoglobulin-like greek key protein is defined by a common-core nucleus and regions constrained by topology. // J. Mol. Biol. V.297, P. 165178.

177. Harrison P.M., Chan H.S., Prusiner S., and Cohen F.E. 1999. Thermodynamics of model prions and its implications for the problem of prion protein folding. // J. Mol. Biol. V.286. P.593-606.

178. Hartl F.U. 1996. Molecular shaperones in cellular protein folding. // Nature. V.381, P.571-580.

179. Hauer J.A., Barthe P., Taylor S.S., Parello J., and Padilla A. 1999a. Two well-defined motifs in the cAMP-dependent protein kinase inhibitor (PKIalpha) correlate with inhibitory and nuclear export function. // Protein Sci. V.8, P.545-553.

180. Hauer J.A., Taylor S.S., and Johnson D.A. 1999b. Binding-dependent disorder-order transition in PKI alpha: a fluorescence anisotropy study. // Biochemistry. V.38, P.6774-6780.

181. Higo J., and Umeyama H. 1997. Protein dynamics determined by backbone conformation and atom packing. // Protein Eng. V.10, P.373-380.

182. Higo J., Galzitskaya O.V., Ono S., and Nakamura H. 2001a. Energy landscape of a р-hairpin peptide in explicit water studied by multicanonical molecular dynamics. // Chem. Phys. Lett. V.337, P. 169-175.

183. Higo J., I to N., Kuroda M., Ono S., Nakajima N., and Nakamura H. 2001b. Energy landscape of a peptide consisting of a-helix, Зю-helix, p-turn, P-hairpin, and other disordered conformations. // Protein Sci. V.10, P.l 1601171.

184. Honda S., Kobayashi N., and Munekata, E. 2000. Thermodynamics of a beta-hairpin structure: evidence for cooperative formation of folding nucleus. //J. Mol. Biol. V.295, P.269-278.

185. Hubner I.A., Oliveberg M., and Shakhnovich E.I. 2004a. Simulation, experiment, and evolution: understanding nucleation in protein S6 folding. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.101, P.8354-8359.

186. Hubner I.A., Shimada J., and Shakhnovich E.I. 2004b. Commitment and nucleation in the protein G transition state. // J. Mol. Biol. V.336, P.745-761.

187. Hudson D.J. Statistics. Lectures on Elementary Statistics and Probability. Geneva: CERN, 1964.

188. Ichiye Т., and Karplus M. 1991. Collective motions in proteins: a covariance analysis of atomic fluctuations in molecular dynamics and normal mode simulations. // Proteins. V.l 1, P.205-17.

189. Idicula-Thomas S., and Balaji P.V. 2005. Understanding the relationship between the primary structure of proteins and their amyloidogenic propensity: clues from inclusion body formation. // Protein Eng. Des. Sel. V.18, P.175-180.

190. Ikeda K., Galzitskaya O.V., Nakamura H., and Higo J. 2003. р-Hairpins, a-helices, and the intermediates among the secondary structures in the energy landscape of a peptide from a distal P-hairpin of SH3 domain. // J. Comput. Chem. V.24, P.310-318.

191. Ikura Т., Hayano Т., Takahashi N., and Kuwajima K. 2000. Fast folding of Escherichia coli cyclophilin A: a hypothesis of a unique hydrophobic core with a phenylalanine cluster. // J. Mol. Biol. V.297, P.791-802.

192. Islam S.A., Luo J., and Sternberg M.J. 1995. Identification and analysis of domains in proteins. // Protein Eng. V.8, P.513-525.

193. Ivankov D.N., and Finkelstein A.V. 2001. Theoretical study of a landscape of protein folding-unfolding pathways. Folding rates at midtransition. // Biochemistry. V.40, P.9957-9961.

194. Ivankov D.N., and Finkelstein A.V. 2004. Prediction of protein folding rates from the amino acid sequence-predicted secondary structure. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.l01. P.8942-8944.

195. Ivankov D.N., Garbuzynskiy S.O., Aim E., Plaxco K.W., Baker D., and Finkelstein A.V. 2003. Contact order revisited: influence of protein size on the folding rate. // Prot. Sci. V.l2, P.2057-2062.

196. Ivanova M.I., Sawaya M.R., Gingery M., Attinger A., and Eisenberg D. 2004. An amyloid-forming segment of beta2-microglobulin suggests a molecular model for the fibril. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.V.l01, P. 10584-10589.

197. Jackson S.E. 1998. How do small single-domain proteins fold? // Fold. Des. V.3, P.81-91.

198. Jackson S.E., and Fersht A.R. 1991. Folding of chymotrypsin inhibitor 2. 1. Evidence for a two-state transition. // Biochemistry. V.30, P. 10428-10435.

199. Jackson S.E., ElMasry N., and Fersht A.R. 1993. Structure of the hydrophobic core in the transition state for folding of chymotrypsin inhibitor 2: A critical test of the protein engineering method of analysis. // Biochemistry. V.32, P.l 1270-11278.

200. Jacobs D.J., Rader A.J., Kuhn L.A., and Thorpe M.F. 2001. Protein flexibility predictions using graph theory. // Proteins. V.44, P. 150-165.

201. Jaroniec C.P., MacPhee C.E., Astrof N.S., Dobson C.M., and Griffin R.G. 2002. Molecular conformation of a peptide fragment of transthyretin in an amyloid fibril. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.99, P.16748-16753.

202. Jennings P.A., and Wright P.E. 1993. Formation of a molten globule intermediate early in the kinetic folding pathway of apomyoglobin. // Science. V.262, P.892-896.

203. Jennings P.A., Finn B.E., Jones B.E., and Matthews C.R. 1993. A reexamination of the folding mechanism of dihydrofolate reductase from Escherichia coli: verification and refinement of a four-channel model. // Biochemistry. V.32, P.3783-3789.

204. Jimenez J.L., Guijarro J.I., Orlova E., Zurdo J., Dobson C.M., Sunde M., and Saibil H.R. 1999. Cryo-electron microscopy structure of an SH3amyloid fibril and model of the molecular packing. // EMBO J. V.18, P.815-821.

205. Jones S., Manning J., Kad N.M., and Radford S.E. 2003. Amyloid-forming peptides from beta2-microglobulin-Insights into the mechanism of fibril formation in vitro. // J. Mol. Biol. V.325, P.249-257.

206. Jones S., Stewart M., Michie A., Swindells M.B., Orengo C., and Thornton J.M. 1998. Domain assignment for protein structures using a consensus approach: characterization and analysis. // Protein Sci. V.7, P.233-242.

207. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impey R.W., and Klein M.L. 1983. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. //J. Chem. Phys. V.79, P.926-935.

208. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impley R.W., and Klein M.L. 1987. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. // J. Chem. Phys. V.79, P.926-935.

209. Kabsch W., and Sander C. 1983. Dictionary of protein secondary structure: pattern recognition of hydrogen-bonded and geometrical features. // Biopolymers. V.22, P.2577-2637.

210. Kajava A.V., Baxa U., Wickner R.B., and Steven A.C. 2004. A model for Ure2p prion filaments and other amyloids: the parallel superpleated beta-structure. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.101, P.7885-7890.

211. Karplus M., and Sali A. 1995. Theoretical studies of protein folding and unfolding. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.5, P.58-73.

212. Kayed R., Head E., Thompson J.L., Mclntire T.M., Milton S.C., Cotman C.W., and Glabe C.G. 2003. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis. // Science. V.300, P.486-489.

213. Khorasanizadeh S., Peters I.D., and Roder H. 1996. Evidence for a three-state model of protein folding from kinetic analysis of ubiquitin variants with altered core residues. // Nature Struct. Biol. V.3, P. 193-205.

214. Kikuchi Т., Nemethy G., and Scheraga H.A. 1988. Prediction of the location of structural domains in globular proteins. // J. Protein Chem. V.7, P.427-471.

215. Kim D.E., Fisher C., and Baker D. 2000. A breakdown of symmetry in the folding transition state of protein L. // J. Mol. Biol. V.298, P.971-984.

216. Kim S.T., Shirai H., Nakajima N., Higo J., and Nakamura H. 1999. Enhanced conformational diversity search of CDR-H3 in antibodies: role of the first CDR-H3 residue. // Proteins. V.37, P.683-96.

217. Kitao A., Hayward S., and Go N. 1998. Energy landscape of a native protein: jumping-among-minima model. //Proteins. V.33, P.496-517.

218. Kitao A., Hirata F., and Go N. 1991. The effects of solvent on the conformation and the collective motions of protein: Normal mode analysis and molecular dynamics simulations of melittin in water and in vacuum. // Chem. Phys. V.l58, P.447-472.

219. Klimov D.K., and Thirumalai D. 2000. Mechanisms and kinetics of (3-hairpin formation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.2544-2549.

220. Klimov D.K., and Thirumalai D. 2001. Multiple protein folding nuclei and the transition state ensemble in two-state proteins. // Proteins. V.43, P.465-75.

221. Klimov D.K., and Thirumalai D. 2003. Dissecting the assembly of Abetal6-22 amyloid peptides into antiparallel beta sheets. //Structure. V.l 1, P.295-307.

222. Koga N., and Takada S. 2001. Roles of native topology and chain-length scaling in protein folding: a simulation study with a Go-like model. // J. Mol. Biol. V.313. P.171-180.

223. Kolinski A., Ilkowski В., and Skolnick J. 1999. Dynamics and thermodynamics of beta-hairpin assembly: insights from various simulation techniques. // Biophys. J. V.77, P.2942-2952.

224. Kortemme Т., Kelly M.J., Kay L.E., Forman-Kay J., and Serrano L. 2000. Similarities between the spectrin SH3 domain denatured state and its folding transition state. //J. Mol. Biol. V.297, P.1217-1229.

225. Kortemme Т., Ramirez-Alvarado M., and Serrano L. 1998. Design of a 20-amino acid, three-stranded P-sheet protein. // Science. V.281, P.253-256.

226. Kozhukh G.V., Hagihara Y., Kawakami Т., Hasegawa K., Naiki H., and Goto Y. 2002. Investigation of a peptide responsible for amyloid fibril formation of beta 2-microglobulin by Achromobacter protease I. // J. Biol. Chem. V.277, P.1310-1315.

227. Kragelund B.B., Robinson C.V., Knudsen J., Dobson C.M., and Poulsen F.M. 1995. Folding of a four-helix bundle: studies of acyl-coenzyme A binding protein. // Biochemistry. V.34, P.7217-7224.

228. Krantz B.A., and Sosnick T.R. 2001. Engineered metal binding sites map the heterogeneous folding landscape of a coiled coil. // Nature Struct. Biol. V.8, P. 1042-1047.

229. Krantz B.A., Dothager R.S., and Sosnick T.R. 2004. Discerning the structure and energy of multiple transition states in protein folding using psi-analysis. // J. Mol. Biol. V.337, P.463-475.

230. Krieger E., Koraimann G., and Vriend G. 2002. Increasing the precision of comparative models with YASARA NOVA a self-parameterizing force field. // Proteins. V.47, P.393-402.

231. Kuhlman В., Luisi D.L., Evans P.A., and Raleigh D.P. 1998. Global analysis of the effects of temperature and denaturant on the folding and unfolding kinetics of the N-terminal domain of the protein L9. // J. Mol. Biol. V.284, P.1661-1670.

232. Kuwajima K., and Sugai S. 1978. Equilibrium and kinetics of the thermal unfolding of alpha-lactalbumin. The relation to its folding mechanism. // Biophys. Chem. V.8, P.247-254.

233. Kuznetsov I.B., and Rackovsky S. 2004. Class-specific correlations between protein folding rate, structure-derived, and sequence-derived descriptors. // Proteins Struct. Funct. Genet. V.54. P.333-341.

234. Kyte J., and Doolittle R.F. 1982. A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. // J. Mol. Biol. V.157, P.105-132.

235. Landsberg P.T. 1971. Problems in Thermodynamics and Statistical Physics. London: PION.

236. Lapidus L.J., Eaton W.A., and Hofrichter J. 2000. Measuring the rate of intramolecular contact formation in polypeptides. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.7720-7725.

237. Laurents D.V., Corrales S., Elias-Arnanz M., Sevilla P., Rico M., and Padmanabhan S. 2000. Folding kinetics of phage 434 Cro protein. // Biochemistry. V.39, P. 13963-13973.

238. Lazaridis Т., and Karplus M. 1997. "New view" of protein folding reconciled with the old through multiple unfolding simulations. // Science. V.278, P.1928-1931.

239. Leeson D.T., Gai F., Rodriguez H.M., Gregoret L.M., and Dyer R.B. 2000. Protein folding and unfolding on a complex energy landscape. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.2527-2532.

240. Leffler J.E., and Grunwald E. 1963. Rates and Equilibria of Organic Chemistry. New York: Dover.

241. Leninger A.L., Nelson D.L., and Cox M.M. 1993. Principles of Biochemistry, 2nd ed., Part III. New York: Worth Publ., Inc.

242. Levinthal C. 1968. Are there pathways for protein folding? // J. Chim. Phys., Chim. Biol. V.65, P.44-45.

243. Levy R.M., Srinivasan A.R., Olson W.K., and McCammon J.A. 1984. Iй Quasi-harmonic method for studying very low frequency modes in proteins.

244. Biopolymers. V.23, P. 1099-112.

245. Li A., and Daggett V. 1996. Identification and characterization of the unfolding transition state of chymotrypsin inhibitor 2 by molecular dynamics simulations. // J. Mol. Biol. V.257, P.412-429.

246. Li L., and Shakhnovich E.I. 2001. Constructing, verifying, and dissecting the folding transition state of chymotrypsin inhibitor 2 with all-atom simulations. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.98, P.13014-13018.

247. Li L., Mirny L.A., and Shakhnovich E.I. 2000. Kinetics, thermodynamics and evolution of non-native interactions in a protein folding nucleus. // Nature Struct. Biol. V.7, P.336-342.

248. Liu J., and Rost B. 2004a. CHOP proteins into structural domain-like fragments. // Proteins. V.55, P.678-688

249. Liu J., and Rost B. 2004b. Sequence-based prediction of protein domains. // Nucl. Acids Res. V.32, P.3522-3530.

250. Liu J., Tan H., and Rost B. 2002. Loopy proteins appear conserved in evolution. // J. Mol. Biol. V.322, P.53-64.

251. Lopez de la Paz M., and Serrano L. 2004. Sequence determinants of amyloid fibril formation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.l01, P.87-92.

252. Lopez-Hernandez E., and Serrano L. 1996a. Empirical correlation for the replacement of Ala by Gly: Importance amino acid secondary intrincic properties. //Proteins. V.22, P.340-349.

253. Lopez-Hernandez E., and Serrano L. 1996b. Structure of the transition state for folding of the 129 aa protein CheY resembles that of a smaller protein, CI-2. // Fold. Des. V.1,P.43.

254. Ma В., and Nussinov R. 2000. Molecular dynamics simulations of a (3-hairpin fragment of protein G: balance between side-chain and backbone forces. // J. Mol. Biol. V.296, P. 1091-1104.

255. MacPhee C.E., and Dobson C.M. 2000. Chemical dissection and reassembly of amyloid fibrils formed by a peptide fragment of transthyretin. // J. Mol. Biol. V.297, P.1203-1215.

256. Main E.R., Fulton K.F., and Jackson S.E. 1999. Folding pathway of FKBP12 and characterisation of the transition state. // J. Mol. Biol. V.291, P.429-444.

257. Makin O.S., Atkins E., Sikorski P., Johansson J., and Serpell L.C. 2005. Molecular basis for amyloid fibril formation and stability. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.102, P.315-320.

258. Marsden R.L., McGuffin L.J., and Jones D.T. 2002 Rapid protein domain assignment from amino acid sequence using predicted secondary structure. // Protein Sci. V.l 1, P.2814-2824.

259. Martinez J.C., and Serrano L. 1999. The folding transition state between SH3 domains is conformationally restricted and evolutionarily conserved. // Nature Struct. Biol. V.6, P. 1010-1016.

260. Martinez J.C., Pisabarro M.T., and Serrano L. 1998. Obligatory steps in protein folding and the conformational diversity of the transition state. // Nature Struct. Biol. V.5, P.721-729.

261. Matouscheck A., Kellis J.T., Jr., Serrano L., Bycroft M., and Fersht A.R. 1990. Transient folding intermediates characterized by protein engineering. //Nature. V.346, P.440-445.

262. Matouschek A., Kellis J.T., Jr., Serrano L., and Fersht A.R. 1989. Mapping the transition state and pathway of protein folding by protein engineering, // Nature. V.340, P. 122-126.

263. Matouscheck A., Otzen D.E., Itzhaki L.S., Jackson S.E., and Fersht A.R. 1995. Movement of the position of the transition state in protein folding. // Biochemistry. V.34, P.13656-13662.

264. Matthews C.R. 1987. Effect of point mutations on the folding of globular proteins. //Methods Enzymol. V.l54, P.498-511.

265. Mayor U., Guydosh N.R., Johnson C.M., Grossman J.G., Sato S., Jas G.S., Freund S.M.V., Alonso D.O.V., Daggett V., and Fersht A.R. 2003. The complete folding pathway of a protein from nanoseconds to microseconds. // Nature. V.421, P.863-867.

266. Mayor U., Johnson C.M., Daggett V., and Fersht A.R. 2000. Protein folding and unfolding in microseconds to nanoseconds by experiment and simulation. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.13518-13522.

267. Mazor Y., Gilead S., Benhar I., and Gazit E. 2002. Identification and characterization of a novel molecular-recognition and self-assembly domain within the islet amyloid polypeptide. // J. Mol. Biol. V.322, P. 1013-1024.

268. McCallister E.L., Aim E., and Baker D. 2000. Critical role of beta-hairpin formation in protein G folding. // Nature Struct. Biol. V.7, P.669-673.

269. McGuffin L.J., Bryson K., and Jones D.T. 2001. What are the baselines for protein fold recognition? // Bioinformatics. V.l7, P.63-72.

270. Melamud E., and Moult J. 2003. Evaluation of disorder predictions in CASP5. //Proteins. V.53, Suppl. 6, P.561-565.

271. Metropolis N., Rosenbluth A., Rosenbluth M., Teller A., and Teller E. 1953. Equation of state calculations by fast computing machines. // J. Chem. Phys. V.96, P.768-780.

272. Michnick S.W., and Shakhnovich E. 1998. A strategy for detecting the conservation of folding-nucleus residues in protein superfamilies. // Fold. Des. V.3, P.239-251.

273. Minor D.L., Jr., and Kim P.S. 1994. Context is a major determinant of beta-sheet propensity. // Nature. V.371, P.264-267.

274. Mirny L.A., and Shakhnovich E.I. 1999. Universally conserved positions in protein folds: Reading evolutionary signals about stability, folding kinetics and function. //J. Mol. Biol. V.291, P. 177-196.

275. Mirny L.A., and Shakhnovich E.I. 2001a. Evolutionary conservation of the folding nucleus. //J. Mol. Biol. V.308, P. 123-129.

276. Mirny L.A., and Shakhnovich E.I. 2001b. Protein folding theory: from lattice to all-atom models. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. V. 30. P. 361-396.

277. Mirny L.A., Abkevich V.I., and Shakhnovich E.I. 1998. How evolution makes proteins fold quickly. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.95, P.4976-4981.

278. Moore J.W., and Pearson R.G. 1981. Kinetics and Mechanism. New York: J. Wiley, p.234.

279. Morikami K., Nakai Т., Kidera A., Saito M., and Nakamura H. 1992. PRESTO: a vectorized molecular mechanics program for biopolymers. // Comput. Chem. V.16, P.243-248.

280. Morrissey M.P., and Shakhnovich E.I. 1999. Evidence for the role of PrP(C) helix 1 in the hydrophilic seeding of prion aggregates. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.l 1293-11298.

281. Munoz V., and Eaton W. A. 1999. A simple model for calculating the kinetics of protein folding from three-dimensional structures. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.l 1311-11316.

282. Munoz V., Henry E.R., Hofrichter J., and Eaton W.A. 1998. A statistical mechanical model for P-hairpin kinetics. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.95, P.5872-5879.

283. Munoz V., Lopez E.M., Jager M., and Serrano L. 1994. Kinetic characterization of the chemotactic protein from Escherichia coli, CheY. Kinetic analysis of the inverse hydrophobic effect. // Biochemistry. V.33, P.5858-5866.

284. Munoz V., Thompson P.A., Hofrichter J., and Eaton W.A. 1997. Folding dynamics and mechanism of р-hairpin formation. // Nature. V.390, P. 196199.

285. Murzin A.G., Brenner S.E., Hubbard Т., and Chothia C. 1995. SCOP: a structural classification of proteins database for the investigation of sequences and structures. // J. Mol. Biol. V.247, P.536-540.

286. Nabuurs S.B., Nederveen A.J., Vranken W., Doreleijers J.F., Bonvin A.M., Vuister G.W., Vriend G., and Spronk C.A. 2004. DRESS: a database of REfined solution NMR structures. // Proteins. V.55, P.483-486.

287. Nakajima N., Nakamura H., and Kidera A. 1997. Multicanonical ensemble generated by molecular dynamics simulation for enhanced conformational sampling of peptides. //J. Phys. Chem. V.101, P.817-824.

288. Nolting В., and Andert K. 2000. Mechanism of protein folding. // Proteins: Struct. Funct. Genet. V.41, P.288-298.

289. Obradovic Z., Peng K., Vucetic S., Radivojac P., Brown C.J., and Dunker A.K. 2003. Predicting intrinsic disorder from amino acid sequence. // Proteins. V.53, P.566-572.

290. Ogasahara K., and Yutani K. 1994. Unfolding-refolding kinetics of the tryptophan synthase alpha subunit by CD and fluorescence measurements. // J. Mol. Biol. V.236, P. 1227-1240.

291. Oliveberg M. 2001. Characterisation of the transition states for protein folding: towards a new level of mechanistic detail in protein engineering analysis. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.l 1, P.94-100. Review.

292. Oliveberg M., and Fersht A.R. 1996. Thermodynamics of transient conformations in the folding pathway of barnase: reorganization of the folding intermediate at low pH. // Biochemistry. V.35. P.2738-2749.

293. Ono S., Kuroda M., Higo J., Nakajima N., and Nakamura H. 2002. Calibration of force-field dependency in free energy landscapes of peptide conformations by quantum chemical calculations. // J. Comput. Chem. V.23, P.470-476.

294. Onuchic J.N., Socci N.D., Luthey-Schulten Z., and Wolynes P.G. 1996. Protein funnels: The nature of the transition state ensemble. // Fold. Des. (London). V.l, P.441-450.

295. Orengo С.A., Michie A.D., Jones S., Jones D.T., Swindells M.B., and Thornton J.M. 1997. CATH: a hierarchic classification of protein domain structures. // Structure. V.5, P. 1093-1108.

296. Otzen D.E., and Fersht A.R. 1998. Folding of circular and permuted chymotrypsin inhibitor 2: retention of the folding nucleus. // Biochemistry. V.37, P.8139-8146.

297. Otzen D.E., and Oliveberg M. 1999. Salt-induced detour through compact regions of the protein folding landscape. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.l 1746-11751.

298. Otzen D.E., Kristensen 0., Proctor M., and Oliveberg M. 1999. Structural changes in the transition state of protein folding: Alternative interpretations of curved chevron plots. // Biochemistry. V.3 8, P.6499-6511.

299. Paci E., Clarke J., Steward A., Vendruscolo M., and Karplus M. 2003. Self-consistent determination of the transition state for protein folding: application to a fibronectin type III domain. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.l00, P.394-399.

300. Paci E., Vendruscolo M., Dobson C.M., and Karplus M. 2002. Determination of a transition state at atomic resolution from protein engineering data. // J. Mol. Biol. V.324, P.151-163.

301. Pande V.S., and Rocksar D.S. 1999a. Folding pathway for a lattice model proteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.1273-1278.

302. Pande V.S., and Rokhsar D.S. 1999b. Molecular dynamics simulations of unfolding and refolding of a beta-hairpin fragment of protein G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.9062-9067.

303. Park J., and Teichmann S.A. 1998. DIVCLUS: an automatic method in the GEANFAMMER package that finds homologous domains in single- and multi-domain proteins. // Bioinformatics.V.14, P.144-150.

304. Parker M.J., and Marqusee S. 1999. The cooperativity of burst phase reactions explored. //J. Mol. Biol. V.293, P. 1195-1210.

305. Parker M.J., Dempsey C.E., Lorch M., and Clarke A.R. 1997. Acquisition of native beta-strand topology during the rapid collapse phase of protein folding. // Biochemistry. V.36, P. 13396-13405.

306. Parker M.J., Sessions R.B., Badcoe I.G., and Clarke A.R. 1996. The development of tertiary interactions during the folding of a large protein. // Fold. Des. V.l, P.145-156.

307. Parker M.J., Spencer J., and Clarke A.R. 1995. An integrated kinetic analysis of intermediates and transition states in protein folding reactions. // J. Mol. Biol. V.253,P.771-786.

308. Pawar A.P., Dubay K.F., Zurdo J., Chiti F., Vendruscolo M., and Dobson C.M. 2005. Prediction of "aggregation-prone" and "aggregation-susceptible" regions in proteins associated with neurodegenerative diseases. // J. Mol. Biol. V.350, P.379-92.

309. Perl D., Welker Ch., Schindler Т., Schroder K., Marahiel M.A., Jaenicke R., and Schmid F.X. 1998. Conservation of rapid two-state folding in mesophilic, thermophilic and hyperthermophilic cold shock proteins. // Nature Struct. Biol. V.5, P.229-235.

310. Plaxco K.W., Simons K.T., and Baker D. 1998a. Contact order, transition state placement and the refolding rates of single domain proteins. // J. Mol. Biol. V.277, P.985-994.

311. Plaxco K.W., Guijarro J.I., Morton С J., Pitkeathly M., Campbell I.D., and Dobson C.M. 1998b. The folding kinetics and thermodynamics of the Fyn-SH3 domain. //Biochemistry. V.37, P.2529-2537.

312. Plaxco K.W., Larson S., Ruczinski I., Riddle D.S., Thayer E.C., Buchwitz В., Davidson A.R., and Baker D. 2000. Evolutionary conservation in protein folding kinetics. // J. Mol. Biol. V.298, P.303-312.

313. Plaxco K.W., Spitzfaden C., Campbell I.D., and Dobson C.M. 1997. A comparison of the folding kinetics and thermodynamics of two homologous fibronectin type III modules. // J. Mol. Biol. V.270, P.763-770.

314. Plotkin S.S., and Onuchic J.N. 2000. Investigation of routes and funnels in protein folding by free energy functional methods. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.97, P.6509-6514.

315. Poulsen S.A., Watson A.A., Fairlie D.P., and Craik D.J. 2000. Solution structures in aqueous SDS micelles of two amyloid beta peptides of A beta(l-28) mutated at the alpha-secretase cleavage site (K16E, K16F). // J. Struct. Biol. V.130, P. 142-152.

316. Prevost M., and Ortmans I. 1997. Refolding simulations of an isolated fragment of barnase into a native-like |3-hairpin: evidence for compactness and hydrogen bonding as concurrent stabilizing factors. // Proteins. V.29, P.212-227.

317. Privalov P.L. 1979. Stability of proteins: small globular proteins. // Adv. Protein Chem. V.33, P. 167-241.

318. Privalov P.L. 1982. Stability of proteins. Proteins which do not present a single cooperative system. // Adv. Protein Chem. V.35, P.l-104.

319. Ptitsyn O.B. 1995. Molten globule and protein folding. (Review). // Adv. Prot. Chem. V.47, P.83-229.

320. Ptitsyn O.B. 1998. Protein folding and protein evolution: common folding nucleus in different subfamilies of c-type cytochromes? // J. Mol. Biol. V.278, P.655-666.

321. Ptitsyn O.B., and Ting K.-L. 1999. Non-functional residues in globins and their possible role as a folding nucleus. // J. Mol. Biol. V.291, P.671-682.

322. Punta M., and Rost B. 2005. Protein folding rates estimated from contact predictions. //J. Mol. Biol. V. 348. P. 507-512.

323. Ramakrishna V., and Sasidhar Y.U. 1998. Conformational features of a peptide model Ac-DTVKLMYKGQPMTFR-NH2, corresponding to an early folding 3-hairpin region of staphylococcal nuclease. // Indian J. Biochem. Biophys. V.35, P.333-338.

324. Ramirez-Alvarado M., Blanco F.J., and Serrano L. 1996. De novo design and structural analysis of a model |3-hairpin peptide system. // Nature Struct. Biol. V.3,P.604-612.

325. Ramirez-Alvarado M., Blanco F.J., and Serrano L. 2001. Elongation of the BH8 P-hairpin peptide: Electrostatic interactions in р-hairpin formation and stability. //Protein Sci. V.10, P.1381-1392.

326. Ramirez-Alvarado M., Blanco F.J., Niemann H., and Serrano L. 1997. Role of P-turn residues in |3-hairpin formation and stability in designed peptides. // J. Mol. Biol. V.273, P.898-912.

327. Ramirez-Alvarado M., Kortemme Т., Blanco F.J., and Serrano L. 1997. P-hairpin and P-sheet formation in designed linear peptides. // Bioorg. Med. Chem. V.7, P.93-103.

328. Reches M., and Gazit E. 2004. Amyloidogenic hexapeptide fragment of medin: homology to functional islet amyloid polypeptide fragments. // Amyloid. V.ll,P.81-89.

329. Reid K.L., Rodriguez H.M., Hillier B.J., and Gregoret L.M. 1998. Stability and folding properties of a model beta-sheet protein, Escherichia coli CspA. // Protein Sci. V.7, P.470-479.

330. Riddle D.S., Grantcharova V.P., Santiago J.V., Aim E., Ruczinski I., and Baker D. 1999. Experiment and theory highlight role of native state topology in SH3 folding. //Nature Struct. Biol. V.6, P.1016-1024.

331. Roccatano D., Amadei A., Di Nola A., and Berendsen H.J. 1999. A molecular dynamics study of the 41-56 P-hairpin from B1 domain of protein G. // Protein Sci. V.8, P.2130-2143.

332. Rochet J.C., and Lansbury P.T., Jr. 2000. Amyloid fibrillogenesis: themes and variations. // Curr. Opin. Struct. Biol. V.10, p.60-68. Review.

333. Roder H., Elove G.A., and Englander S.W. 1988. Structural characterization of folding intermediates in cytochrome с by H-exchange labelling and proton NMR. // Nature. V.335. P.700-704.

334. Rossmann M.G., and Liljas A. 1974. Recognition of structural domains in globular proteins. // J. Mol. Biol. V.85, P. 177-181.

335. Rudall K.M. 1952. The proteins of the mammalian epidermis. // Adv. Protein Chem. V.7, P.253-290.

336. Ryckaert J.P., Ciccotti G. and Berendsen H.J.C. 1997. Numerical integration of the cartesian equations of motion of a system with constraints: molecular dynamics ofN-alkanes. //J. Copmt. Phys. V.23, P.327-341.

337. Sali A., Shakhnovich E.I., and Karplus M. 1994. Kinetics of protein folding a lattice model study of the requirements for folding to the native state. // J. Mol. Biol. V.235,P.1614-1636.

338. Sanchez I.E., and Kiefhaber T. 2003. Origin of unusual phi-values in protein folding: evidence against specific nucleation sites. // J. Mol. Biol. V.334, P. 1077-85.

339. Santiveri C.M., Rico M., and Jimenez M.A. 2000. Position effect of cross-strand side-chain interactions on P-hairpin formation. // Protein Sci. V.9, P.2151-2160.

340. Sato S., Religa T.L., Daggett V., and Fersht A.R. 2004. Testing protein-folding simulations by experiment: В domain of protein A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.l01, P.6952-6956.

341. Schindler Т., Herrler M., Marahiel M.A., and Schmid F.X. 1995. Extremely rapid protein folding in the absence of intermediates. // Nature Struct. Biol. V.2,P.663-673.

342. Schreiber G., and Fersht A. R. 1993. The refolding of cis- and trans-peptidylprolyl isomers of barstar. // Biochemistry. V.32, P.l 1195-11203.

343. Schulz G.E., and Schirmer R.H. 1979. Principles of Protein Structure. New York-Heidelberg-Berlin: Springer-Verlag.

344. Schymkowitz J., Rousseau F., Irvine L., and Itzhaki L. 2000. The folding pathway of the cell-cycle regulatory protein pl3sucl: clues for the mechanism of domain swapping. // Struct. Fold. Des. V.8, P.89-100.

345. Searle M.S., Williams D.H., and Packman L.C. 1995. A short linear peptide derived from the N-terminal sequence of ubiquitin folds into a water-stable non-native ^-hairpin. //Nature Struct. Biol. V.2, P.999-1006.

346. Searle M.S., Zerella R., Williams D.H., and Packman L.C. 1996. Nativelike ^-hairpin structure in an isolated fragment from ferredoxin: NMR and CD studies of solvent effects on the N-terminal 20 residues. // Protein Eng. V.9, P.559-565.

347. Segawa S.-I., and Sugihara M. 1984. Characterization of the transition state of lysozyme unfolding. I. Effect of protein-solvent interactions on the transition state. // Biopolymers. V.23, P.2473-2488.

348. Serrano L., Matouschek A., and Fersht A. R. 1992. The folding of an enzyme. III. Structure of the transition state for unfolding of barnase analyzed by a protein engineering procedure. // J. Mol. Biol. V.224, P.805-818.

349. Shakhnovich E.I. 1998. Protein design: a perspective from simple tractable models.// Fold. Des. V.3, P.R45-R58.

350. Shakhnovich E., Abkevich V., and Ptitsyn O. 1996. Conserved residues and the mechanism of protein folding. // Nature. V.379, P.96-98.

351. Shirai H., Nakajima N., Higo J., Kidera A., and Nakamura H. 1998. Conformational sampling of CDR-H3 in antibodies by multicanonical molecular dynamics simulation. // J. Mol. Biol. V.278, P.481-96.

352. Shoemaker B.A., and Wolynes P.G. 1999. Exploring structures in protein folding funnels with free energy functionals: the denatured ensemble. // J. Mol. Biol. V.287, P.657-674.

353. Shoemaker B.A., Wang J., and Wolynes P.G. 1999. Exploring structures in protein folding funnels with free energy functionals: the transition state ensemble. // J. Mol. Biol. V.287, P.675-694.

354. Shrake A., and Rupley, J.A. 1973. Environment and exposure to solvent of protein atoms. Lysozyme and insulin. // J. Mol. Biol. V.79, P.351-371.

355. Siddiqui Q.S., and Barton G.J. 1995. Continuous and discontinuous domains: an algorithm for the automatic generation of reliable protein domain definitions. //Protein Sci. V.4, P.872-884.

356. Siew N., Elofsson A., Rychlewski L., and Fischer D. 2000. MaxSub: an automated measure for the assessment of protein structure prediction quality. //Bioinformatics. V.16, P.776-785.

357. Silow M., and Oliveberg M. 1997. High-energy channeling in protein folding. //Biochemistry. V.36, P.7633-7637.

358. Silva R.A., Sherman S.A., and Keiderling T.A. 1999. р-hairpin stabilization in a 28-residue peptide derived from the P-subunit sequence of human chorionic gonadotropin hormone. // Biopolymers. V.50, P.413-423.

359. Sonnhammer E.L.L., and Kahn D. 1994. Modular arrangement of proteins as infered from analysis of homology. // Protein Sci. V.3, P.482-492.

360. Speare J.O., Rush T.S., III, Bloom M.E., and Caughey B. 2003. The role of helix 1 aspartates and salt bridges in the stability and conversion of prion protein. // J. Biol. Chem. V.278, P.12522-12529.

361. Spector S., and Raleigh D.P. 1999. Submillisecond folding of the peripheral subunit-binding domain. // J. Mol. Biol. V.293, P.763-768.

362. Spronk C.A., Linge J.P., Hilbers C.W., and Vuister G.W. 2002. Improving the quality of protein structures derived by NMR spectroscopy. // J. Biomol. NMR. V.22, P.281-289.

363. Sticht H., Bayer P., Willbold D., Dames S., Hilbich C., Beyreuther K., Frank R.W., and Rosch P. 1995. Structure of amyloid A4-(l-40)-peptide of Alzheimer's disease. // Eur. J. Biochem. V.233, P.293-298.

364. Sung S.S. 1999. Monte Carlo simulations of P-hairpin folding at constantitemperature. //Biophys. J. V.76, P.164-175.

365. Suzuki S., Galzitskaya O.V., Mitomo D., and Higo J. 2004. General dynamic properties of Abetal2-36 amyloid peptide involved in Alzheimer's disease from unfolding simulation. // J. Biochem. (Tokyo). V.l36, P.583-594.

366. Takano M., Yamato Т., Higo J., Suyama A., and Nagayama K. 1999. Molecular dynamics of a 15-residue poly (L-alanine) in water: helix formation and energetics. // J. Am. Chem. Soc. V.l21, P.605-612.

367. Tanford С. 1968. Protein denaturation. // Adv. Protein Chem. V.23, P.121-282.

368. Tang K.S., Guralnick B.J., Wang W.K., Fersht A.R., and Itzhaki L.S. 1999. Stability and folding of the tumour suppressor protein pi6. // J. Mol. Biol. V.285, P.1869-1886.

369. Tarus В., Straub J.E., and Thirumalai D. 2005. Probing the initial stage of aggregation of the Abeta (10-35)-protein: assessing the propensity for peptide dimerization. //J. Mol. Biol. V.345, P.l 141-1156.

370. Ternstrom Т., Mayor U., Akke M., and Oliveberg M. 1999. From snapshot to movie: phi analysis of protein folding transition states taken one step further. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.14854-14859.

371. Thirumalai D. 1995. From minimal models to real proteins: time scales for protein folding kinetics. // J. Physiq. Orsay Fr. V.5, P. 1457-1467.

372. Thompson A., White A.R., McLean C., Masters C.L., Cappai R., and Barrow C.J. 2000. Amyloidogenicity and neurotoxicity of peptides corresponding to the helical regions of PrP(C). // J. Neurosci. Res. V.62, P.293-301.

373. Tjernberg L.O., Callaway D.J., Tjernberg A., Hahne S., Lilliehook C., Terenius L., Thyberg J., and Nordstedt C. 1999. A molecular model of Alzheimer amyloid beta-peptide fibril formation. // J. Biol. Chem. V.274, P.12619-12625.

374. Timchenko A.A., Galzitskaya O.V., Serdyuk I.N. 1997. Roughness of the globular protein surface: analysis of high resolution X-ray data. // Proteins. V.28, P.l 94-201.

375. Tompa P. 2002. Intrinsically unstructured proteins. // Trends Biochem. Sci. V.27, P.527-33.

376. Torok M., Milton S., Kayed R., Wu P., Mclntire Т., Glabe C.G., and Langen R. 2002. Structural and dynamic features of Alzheimer's Abeta peptide in amyloid fibrils studied by site-directed spin labeling. // J. Biol. Chem. V.277, P.40810^0815.

377. Torrent J., Alvarez-Martinez M.T., Liautard J.P., Balny C., and Lange R. 2005. The role of the 132-160 region in prion protein conformational transitions. // Protein Sci. V.l4, P.956-967.

378. Tsai J., Levitt M., and Baker D. 1999. Hierarchy of structure loss in MD simulations of src SH3 domain unfolding. // J. Mol. Biol. V.291, P.215-225.

379. Udgaonkar J.B., and Baldwin R.L. 1988. NMR evidence for an early framework intermediate on the folding pathway of ribonuclease A. // Nature. V.335. P.694-699.

380. Uversky V.N., Winter S., Galzitskaya O.V., Kittler L., Lober G. 1998. Hyperphospho-rylation induces structural modification of tau-protein. FEBS Lett. V. 439, P.21-5.

381. Uversky V.N. 2002. What does it mean to be natively unfolded? // Eur. J. Biochem. V.269, P.2-12.

382. Vendruscolo M., Paci E., Dobson C.M., and Karplus M. 2001. Three key residues form a critical contact network in a protein folding transition state. //Nature. V.409, P.641-645.

383. Viguera A.R., and Serrano L. 2001. Bergerac-SH3: "frustation" induced by stabilizing the folding nucleus. // J. Mol. Biol. V.311, P.357-71.

384. Viguera A.R, Serrano L., and Wilmanns M. 1996. Different folding transition states may result in the same native structure. // Nature Struct. Biol. V.3, P.874-880.

385. Viguera A.R., Villegas V., Aviles F.X., and Serrano L. 1997. Favourable native-like helical local interactions can accelerate protein folding. // Fold. Des. V.2, P.23-33.

386. Villegas V., Azuaga A., Catasus L., Reverter D., Mateo P.L., Aviles F.X., and Serrano L. 1995. Evidence for a two-state transition in the folding process of the activation domain of human procarboxypeptidase A2. //Biochemistry. V.34, P.15105-15110.

387. Vonderviszt F, and Simon I. 1986 A possible way for prediction of domain boundaries in globular proteins from amino acid sequence. // Biochem. Biophys. Res. Commun. V.139, P.l 1-17.

388. Wang H., and Sung S.S. 1999. Effects of turn residues on P-hairpin folding: a molecular dynamics study. // Biopolymers. V.50, P.763-776.

389. Wang H., Varady J., Ng L., and Sung S.S. 1999a. Molecular dynamics simulations of (5-hairpin folding. // Proteins. V.37, P.325-333.

390. Wang L., Duan Y., Shortle R., Imperiali B. and Kollman P.A. 1999b. Study of the stability and unfolding mechanism of BBA1 by molecular dynamics simulations at different temperatures. // Protein Sci. V.8, P.1292-1304.

391. Ward J.J., McGuffin L.J., Bryson K., Buxton B.F., and Jones D.T. 2004. The DISOPRED server for the prediction of protein disorder. // Bioinformatics. V.20, P.2138-2139.

392. Wetlaufer D.B. 1973. Nucleation, rapid folding, and globular intrachain regions in proteins. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.70, P.697-701.

393. Wheelan S.J., Marchler-Bauer A., and Bryant S.H. 2000. Domain size distributions can predict domain boundaries. // Bioinformatics. V.l6, P.613-618.

394. Wittung-Stafshede P., Lee J.C., Winkler J.R., and Gray H.B. 1999. Cytochrome b562 folding triggered by electron transfer: approaching the speed limit for formation of a four-helix-bundle protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.96, P.6587-6590.

395. Wodak S.J., and Janin J. 1981. Location of structural domains in proteins. // Biochemistry. V.20, P.6544-6552.

396. P 428. Wolynes P.G. 1997. Folding funnels and energy landscapes of larger proteins within the capillarity approximation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V.94, P.6170-6175.

397. Wootton J.C. 1994. Non-globular domains in protein sequences: automated segmentation using complexity measures. // Comput. Chem. V.l8, P.269-285.

398. Wright P.E., and Dyson H.J. 1999. Intrinsically unstructured proteins: reassessing the protein structure-function paradigm. // J. Mol. Biol. V.293, P.321-331.У

399. Wright P.E., Dyson H.J., and Lerner R.A. 1988. Conformation of peptide fragments of proteins in aqueous solution: implications for initiation of protein folding. // Biochemistry. V.27, P.7167-7175.

400. Xu W., Harrison, S.C. and Eck M. J. 1997. Three-dimensional structure of the tyrosine kinase c-Src. //Nature. V.385, P.595-602.

401. Yi Q., Scalley-Kim M.L., Aim E.J., and Baker D. 2000. NMR characterization of residual structure in the denatured state of protein L. // J. Mol. Biol. V.299, P.1341-1351.

402. Yoon S., and Welsh W.J. 2004. Detecting hidden sequence propensity for amyloid fibril formation. // Protein Sci. V.13, P.2149-2160.

403. Zana R. 1975. On the rate-determining step for helix-propagation in the helix-coil transition of polypeptides in solution. // Biopolymers, V.l4, P.2425-2428.

404. Zehfus M.H. 1994. Binary discontinuous compact protein domains. // Protein Eng. V.7, P.335-340.

405. Zehfus M.H., and Rose G.D. 1986. Compact units in proteins. // Biochemistry. V.25, P.5759-5765.

406. Zerella R., Evans P.A., Ionides J.M., Packman L.C., Trotter B.W., Mackay J.P., and Williams D.H. 1999. Autonomous folding of a peptide corresponding to the N-terminal P-hairpin from ubiquitin. // Protein Sci. V.8, P.1320-1331.

407. Zhou H.X., Hoess R.H., and DeGrado W.F. 1996. In vitro evolution of thermodynamically stable turns. //Nature Struct. Biol. V.3, P.446-451.