Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний

Герасименко, Юрий Петрович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ им. И. П. ПАВЛОВА

на правах рукописи

РГБ ОД

герасименко , ......

юрийПетрович ** ¿.21

спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний

Специальность 03.00.13 - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2000

Работа выполнена в лаборатории физиологии движений Института физиологии им. И. П. Павлова РАН.

Научный консультант: доктор биологических наук К.Б. Шаповалова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, академик РАН, профессор В. С. Гурфинкель доктор медицинских наук, член-корр. РАН, профессор Я. А. Альтман доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор О. В. Богданов

Ведущая организация - Институт мозга человека РАН, Санкт-Петербург

Защита состоится ф&уЬО.^2000 г. в /3час. мин. на

заседании диссертационного Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук (Д 002.36.01) при Институте физиологии им. И.П. Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И. П. Павлова РАН..

Автореферат разослан " 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биол. наук Н. М. Вавилова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Современные представления о механизмах регуляции движений сводятся к гипотетической схеме, согласно которой основными элементами управления локомоторной активностью являются центральные генераторы шагательных движений, локализованные в спинном мозге и обеспечивающие координированную выходную активность мотонейронов. Активность генераторов инициируется и управляется супраспинальными центрами, а периферическая обратная связь осуществляет их текущую коррекцию (Grillner, 1975; Шик 1976; Shik, Orlovsky, 1976; Stein, 1978; Шеперд, 1987; Grillner, Dubuc, 1988; Баев, 1991). Составляющие этой системы находятся в постоянном взаимодействии друг с другом. Учитывая, что в основу этой схемы положены результаты экспериментов, полученных исключительно в опытах на животных, применимость ее для регуляции движений человека оставалась не доказанной.

Прежде всего отсутствовали прямые доказательства существования у человека спинальных генераторов шагательных движений. В отличие от кошек, у спинализированных обезьян никогда не удавалось вызывать локомоторную активность при воздействии ДОФА (Ь-3,4-диоксифенил-аланин), и это связывают с отличиями в распределении моноаминергиче-ских систем и их рецепторов у приматов от других млекопитающих (Eidelberg et al., 1981; Fedirchuk et al., 1998). Существует мнение о неспособности приматов продуцировать спинальную локомоцию (Eidelberg et al., 1981). К моменту выполнения настоящей работы этой точки зрения придерживалось большинство исследователей по регуляции движений. Отдельные ученые все же высказывались в пользу существования у человека спинальных генераторов шагательных движений, но эти заключения основывались на косвенных данных и носили преимущественно декларативный характер (Bussel et al., 1988).

Поэтому представлялось весьма актуальным провести прямые исследования на спинальных больных, лишенных супраспинальных влияний, и используя электрическую стимуляцию спинного мозга (ЭССМ), попытаться искусственно спровоцировать активность генераторов шагательных движений.

Эта идея побудила нас провести систематические исследования для получения экспериментальных доказательств наличия у человека генераторов шагательных движений и определить возможности управления ими внешними стимулами.

Уже в ходе выполнения данного исследования появились сообщения о том, что после специального курса тренировок спинализированные животные (Ес1£е11оп й а1 1997) и даже пациенты с плегией нижних конечностей могли выполнить несколько произвольных шагательных движений в условиях внешней поддержки их тела ( О^г е1 а1. 1997, \Vernig е1 а1. 1997). Эти факты дали еще больше оснований полагать, что спинной мозг человека все-таки обладает способностью продуцировать локомоторный паттерн. Однако оставался не ясным вопрос - основан ли этот паттерн на активации генераторов шагания, или он возникает вследствие сенсорной тренировки и обучения спинного мозга такому двигательному навыку, как ходьба.

Проблема управления двигательной активностью спинным мозгом в отсутствие супраспинальных влияний, кроме фундаментального значения для физиологии движений, имеет и крайне важное прикладное значение. Потеря пациентом наряду с нарушением вегетатики, способности к самостоятельному передвижению в результате травмы или заболевания позвоночника, является одной из самых драматичных ситуаций. Такие пациенты относятся к числу больных лиц с наименьшими перспективами в плане восстановления здоровья, бытовой и социальной реабилитации. Поэтому выявление возможностей спинного мозга, лишенного супраспинальных влияний, в управлении двигательными функциями и локомоторной активностью имеет большую социальную значимость.

цель и задачи исследования. Цель исследования состояла в получении нейрофизиологических доказательств существования у человека генераторов шагательных движений и изучении механизмов их рефляции. Эта цель предусматривала решение следующих задач.

1. Изучить возможность вызова шагания у спинальных пациентов при помощи ЭССМ.

2. Провести картирование спинного мозга человека и выявить зоны, стимуляция которых вызывает шагание. Определить оптимальные параметры стимулирующих воздействий, вызывающих шагание.

3. Исследовать ритмогенез двигательной активности при эпидуральной стимуляции. Провести сравнительный анализ механизмов формирования ритмической электромиографической активности (ЭМГ) в сгибательных и разгибательных мышцах при ЭССМ.

4. Изучить организацию рефлекторной активности в мышцах ног у спинальных пациентов при стимуляции афферентов флексорного рефлекса (АФР) и провести анализ взаимодействия стимуляции АФР и ЭССМ.

5. Изучить роль афферентной обратной связи в инициации и регуляции двигательной активности при ЭССМ.

6. Выяснить какие спинальные структуры участвуют в вызове локомоторной активности при эпидуральной стимуляции.

положения, выносимые на защиту

1. В спинном мозге человека, как и других млекопитающих, выявлена популяция интернейронов - генераторов шагательных движений, продуцирующих координированный ритмический выходной паттерн двигательной активности. Активацию генераторов шагательных движений можно осуществить при помощи ЭССМ, прикладываемой к задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Вход генератора настроен на вполне определенные частотно-амплитудные характеристики стимулирующих воздействий. Шагоподобная активность, возникающая вследствие ЭССМ, носит преимущественно унилатеральный характер. Запуск генераторов шагательных движений при ЭССМ осуществляется через про-приоспинальную систему спинного мозга.

2. Ритмогенез в разгибательных и сгибательных мышцах при ЭССМ отличается друг от друга. Формирование ритмической активности в разгибательных мышцах осуществляется путем амплитудной модуляции моноси-наптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы вызываются только в паузе между вспышками ЭМГ активности. При возникновении пачечной ЭМГ активности моносинаптические рефлексы подавляются и вспышка формируется полисинаптической активностью, вызванной мышечными афферентами группы II. Генератор шагательных движений управляет циклической модуляцией моносинаптических ответов, с помощью пресинаптического торможения.

3. ЭССМ может инициировать шагательные движения в отсутствии про-приоцептивных влияний. Афферентный вход от проприоцепторов нижних конечностей не вызывает шагательных движений, но оказывает модулирующее влияние на активность генератора шагательных движений. Функциональное назначение афферентной обратной связи заключается в регуляции активности спинальных генераторов и в формировании основных свойств моторного паттерна.

научная новизна. Впервые получены прямые доказательства существования у человека спинальных генераторов шагательных движений. Выявлена зона, стимуляция которой инициирует шагательные движения, и обоснованы параметры стимулирующих воздействий для вызова шагопо-добной активности.

Впервые у человека описан феномен изменения рефлекторных путей активации спинальных генераторов шагательных движений при ЭССМ. Показано, что формирование ритмической активности в разгибательных мышцах происходит за счет амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы угнетаются при вспышке ЭМГ активности и потенциируются в паузе между вспышками. Формирование пачечной активности в сгибательных мышцах

осуществляется полисинаптической активностью.

Впервые получены нейрофизиологические характеристики работы спинальных генераторов шагательных движений у человека. Выявлена модуляция моносинаптических рефлексов в ритме шагания при высокочастотной ЭССМ, осуществляемая генератором шагательных движений по механизму пресинаптического торможения.

Впервые в исследованиях на человеке установлено, что шагоподобная ЭМГ активность, вызванная ЭССМ, имеет внутриспинальное происхождение. Афферентная обратная связь оказывает модулирующее влияние на активность генераторов шагательных движений.

Впервые проведен анализ рефлекторной организации двигательной активности у спинальных пациентов при стимуляции АФР и выяснены механизмы взаимодействия системы АФР и ЭССМ.

На основании полученных результатов впервые даны научно-обоснованные рекомендации для использования ЭССМ при реабилитационном лечении спинальных больных.

теоретическое и практическое значение работы. Проведенное исследование имеет важное теоретическое значение, так как направлено на выяснение собственных механизмов "изолированного" спинного мозга в регуляции двигательной активности. Представленные в работе доказательства существования у человека спинальных генераторов шагательных движений позволили обосновать тезис о единых механизмах регуляции движений человека и животных.

Разработанные в процессе исследования методы стимуляции спинного мозга внедрены и используются в ряде клиник в реабилитационном лечении спинальных больных. В частности, предложенный метод сочетанной электрической и фармакологической стимуляции спинного мозга (приоритет на патент от 28 ноября 1996г. N 96129664/14(029372)) успешно используется при хирургическом и реабилитационном лечении. На основе метода ЭССМ была разработана научно-обоснованная концепция реабилитации спинальных пациентов, которая изложена в Методических рекомендациях N 96/269 "Комплексное электронейрофизиологическое лечение спинальных больных (туберкулезный спондилит, остеомиелит, последствия вертебро-спинальной травмы), Санкт-Петербург, 1998, написанной по заказу Министерства здравоохранеия Российской федерации.

апробация работы. Материалы исследований докладывались на Международном симпозиуме по моторному контролю (Варна, 1981, 1985, 1999, Албена, 1989, Боровец, 1993, 1996); на Всесоюзных съездах физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку, 1983, Кишинев, 1987); на 10 Международном симпозиуме по расстройствам позы и походки (Мюнхен, 1990); на 9 Европейском конгрессе по нейрохирургии (Москва, 1991); на

Международном симпозиуме "Вестибулярные и нейрональные достижения" (Токио, 1994); на Neuroscience meeting (Вашингтон, 1996); на 13 Международном симпозиуме по мультисенсорному контролю позы и походки (Париж, 1997); на 33 Международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); на Международном симпозиуме "Мозг и движение" (Санкт-Петербург, 1997); на Хофманн клубе (Киль, 1997); на Сателлитном симпозиуме по восстановительной неврологии 9 Европейского Конгресса по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на 9 Европейском Конгрессе по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на XVII Съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998); на Международном симпозиуме по заболеваниям походки (Прага, 1999); на Международном симпозиуме "Мозг и координация движений" (Марсель, 1999).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографии. Диссертация изложена на_страницах

печатного текста, иллюстрирована_рисунками и_таблицами. Список

литературы включает_русских и_иностранных источников.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Электрическая эпидуральная стимуляция спинного мозга. Для эпиду-ральной стимуляции спинного мозга (ЭССМ) использовались оригинальные электроды, имплантируемые с помощью специального устройства в эпидуральное пространство спинного мозга в различных областях позвоночника (Авт. свид. об изобретении N 1832515 от 13 октября 1992 г). Картирование дорзальной поверхности спинного мозга осуществлялось катетер-электродом фирмы Medtronic. Катетер представлял собой мягкий провод диаметром 1 мм внутри которого находились 4 независимых электрода. Стимулирующая поверхность каждого электрода площадью 1x5 мм находилась на внешней стороне катетера, межэлектродное расстояние составляло 10 мм. Пункционным способом катетер вводили в эпидуральное пространство спинного мозга на уровне LI позвонка, и затем под рентгенологическим контролем проталкивали его до места стимуляции. Стимуляция вентральной поверхности спинного мозга проводилась через специальные электроды, которые при проведений декомпрессивной операции, фиксировались на передней поверхности спинного мозга выше и ниже уровня поражения (приоритет на патент от 3 дек. 1997г. N 97119571). После окончания курса лечения они легко и безболезненно удалялись.

В части исследований использовались игольчатые эпидуральные электроды однократного применения фирмы Medtronic. Электрическая стимуляция осуществлялась би- или монополярным способом. В последнем случае индифферентный электрод (серебряная пластина площадью 2 хЗ см)

фиксировался пластырем к поверхности кожи в области живота. Интенсивность стимуляции составляла от 1 до 20 мА, в частотном диапазоне от 1 до 100 Гц, с длительностью импульса 0.2-1 мс. При использовании малогабаритных стимуляторов Tektronic, электрические импульсы наносились при напряжении от 1 до 10 Вольт.

Вызов проприоцептивных рефлексов и стимуляция афферентов флек-сорного рефлекса. Моносинаптический рефлекс (Н-рефлекс) представляет собой ответ мышцы на электрическую стимуляцию низкопороговых афферентов (Hoffman, 1922; Magladery et al., 1951). С его помощью тестировался уровень пресинаптического торможения в двухнейронной моносинаптиче-ской дуге рефлекса (Персон, 1994). Вызов сухожильного рефлекса (Т-реф-лекс) осуществлялся механическим ударом по сухожилию мышцы, регулируемым по амплитуде и длительности, с помощью специального молоточка. Т-рефлекс является адекватным стимулом для активации мышечных рецепторов. Он использовался для оценки возбудимости мотонейронов при активации мышечных рецепторов. Рефлекторная реакция на вибрационное воздействие относится к тоническому стретч-рефлексу, вовлекает в активность 1а и lb афференты (Burke et al., 1976). Вибрационный рефлекс являлся тестом влияния полисинаптического рефлекса на двигательную активность, вызванную ЭССМ. Вибрация наносилась пневматическим вибратором с частотой 80 Гц и амплитудой 2-3 мм, или с помощью генератора высокочастотных колебаний (ГМК "Октава"), обеспечивающего подачу вибрации через специальный шток в регулируемом частотном диапазоне от 1 до 70 Гц с амплитудой 1-2 мм.

Афференты флексорного рефлекса (высокопороговые мышечные афференты II и III группы, кожные и суставные афференты) активировались электрической стимуляцией кожного нерва (п. suralis), либо смешанного нерва ( п. tibialis post.) Для этого использовалась одиночная стимуляция длительностью 1 мс, или стимуляция короткими пачками импульсов продолжительностью 40 мс, с частотой 70 Гц. Нанесение раздражения производилось один раз в две секунды.

Регистрация электромиографической активности и параметров движений. Для регистрации электромиографической активности мышц ног использовались накожные биполярные электроды с межэлектродным расстоянием 3 см. Электроды располагались вдоль хода мышечных волокон таким образом, чтобы верхний электрод находился приблизительно в средней части мышцы, а нижний соответственно более дистально (Гидиков, 1975). Биоэлектрический сигнал после усиления вводился в компьютер через аналого-цифровой преобразователь. Анализ электромиограммы (ЭМГ) проводился при помощи специально написанных программ.

Для регистрации движений в коленном и голеностопном суставах использовались сенсоры Penny & Giles ХМ-180. Кинематический анализ двигательной активности при ЭССМ был проведен с помощью анализатора движений "Elite". Для этого маркеры крепились на тазобедренный, коленный и голеностопный суставы, а также на пятку и большой палец ноги. Перемещения маркеров при ЭССМ записывали в компьютер при помощи специальной камеры с инфракрасным излучением, а затем, используя программное обеспечение, реконструировали кинематику движения. Пациенты. Основная часть исследований проведена на пациентах с клинически полным перерывом спинного мозга в грудном или шейном отделах позвоночника. Возраст пациентов варьировал от 19 до 44 лет, при давности заболевания не менее 1 года. Неврологическими критериями отбора пациентов были: 1) полное отсутствие произвольной двигательной активности и чувствительности ниже уровня поражения; 2) наличие сухожильных рефлексов; 3) наличие кожно-мышечных рефлексов и рефлексов на растяжение; 4) удовлетворительный уровень спастичности мышц ног, который оценивался по степени подавления моносинаптического рефлекса (Н рефлекс) при вибрации Ахиллова сухожилия (Bour, Ongerboer de Visser, 1988). В соответствии с неврологическими критериями пациенты были классифицирован ны как "А" категория.

Степень поражения спинного мозга оценивалась электрофизиологическими методиками. Перерыв нисходящих влияний верифицировался только в случае отсутствия вызванных потенциалов ниже уровня поражения при эпидуральной стимуляции шейного утолщения с интенсивностью максимально переносимой пациентом. Отсутствие восходящих влияний констатировалось только в случае отсутствия вызванных корковых потенциалов на эпидуральную стимуляцию поясничного утолщения ниже уровня поражения или периферических нервов. Функциональное состояние структур задней поверхности и серого вещества поясничного утолщения определялось по характеристикам вызванных потенциалов спинного мозга при стимуляции п. tibialis (Герасименко, Шапков, 1988; Shimoji, 1995).

Во время проведения исследований пациенты удобно располагались в положении лежа на кровати, поверхность которой была покрыта специальной пленкой, уменьшающей трение ног при движениях, вызванных эпидуральной стимуляцией. В части исследований пациенты находились в.. вертикальном положении в парашютной подвеске.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ШАГОПОДОБНАЯ АКТИВНОСТЬ, ВЫЗВАННАЯ ЭПИДУРАЛЬНОЙ СТИМУЛЯЦИЕЙ СПИННОГО МОЗГА. При стимуляции передних структур спинного мозга ни у одного пациента шагоподобной активности

вызвать не удалось. Эпидуральная стимуляция вентральной поверхности спинного мозга в области поражения вызывала только тоническое сокращение мышц ног.

В противоположность этому, электрическая стимуляция дорзаль-ной поверхности спинного мозга на уровне поясничного утолщения у большинства пациентов вызывала ритмические движения ног. Структура таких движений отличалась большим разнообразием. Это могли быть движения типа одновременного или альтернативного сгибания-разгибания в коленном суставе, шагоподобные движения только одной ноги, или ритмические альтернативные движения в голеностопных суставах. Картирование дорзальной поверхности спинного мозга показало, что шагоподобная активность возникает в том случае, когда стимулирующий электрод локализован в области второго поясничного сегмента (11 грудной позвонок). Признаками шагоподобной активности являлись: наличие реципрокных отношений между проксимальными и дистальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, их ритмика (0.3-0.5 Гц) и соответствующая меж-звенная координация. Установлено, что при стимуляции второго поясничного сегмента шагоподобная активность возникает не сразу. Первоначально появляется тоническое напряжение в дистальных и проксимальных мышцах ног, которое спустя 6-8 секунд трансформируется в ритмическую активность. Возникшая ритмическая активность, продолжается на всем протяжении действия ЭССМ, а после выключения стимуляции один или два цикла пачечной активности еще продолжают продуцироваться. Для большинства пациентов типичным было унилатеральное шагательное движение одной ноги при ЭССМ на уровне L2. При этом во второй ноге могла появляться ритмическая, одновременная активность в проксимальных и дистальных мышцах, или возникать тоническое напряжение. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что в "изолированном" спинном мозге человека имеется спинальная сеть нейронов способная генерировать .шагоподобную активность - генератор шагательных движений (Dimitrijevic, Gerasimenko, Pinter, 1998).

Эффективная зона для запуска шагания, локализованная во втором поясничном сегменте спинного мозга, имеет довольно ограниченную протяженность. Смещение электрода в ростральном (Рис.1) или в каудальном направлении на 10 мм (Рис. 2) приводило к замене шагоподобной активности на тоническое напряжение мышц ног.

Щ|ЕУ

ТА им^Ф

Ч iMfV ■

1 сек

Рис. 1. Эффекты зпидуральной стимуляции (30 Гц) дорзальной поверхности различных отделов спинного мозга. Левый фрагмент рисунка показывает ЭМГ активность, вызванную ЭССМ, при стимуляции па уровне Т8, средний- при стимуляции на уровне TIO, и правый- на уровне Т11 грудных позвонков. Показана активность т. quadriceps, т. adductor, т. hamstring, т. tibialis ant., т. triceps surae.

Для инициации шагательных движений ЭССМ важное значение имеют параметры стимулирующих воздействий. Установлено, что шагоподобная активность вызывается при частотах стимуляции в диапазоне от 22 до 40 Гц, амплитуде импульсов 5-9 В и длительности стимула 0.5-1 мс. Изменение интенсивности стимуляции эффективно влияет на ритмику вызванных движений. Так, при амплитуде зпидуральной стимуляции 9 вольт (частота 33 Гц) средняя величина межпачечного интервала в т. tibialis составляла 0.75 ± 0.11 сек, а при амплитуде 5 вольт - 1.75±0.24 сек. При переводе этих величин в частоту следования ЭМГ пачек, получится 1.33 Гц и 0.57 Гц соответственно. Частота стимуляции является критическим фактором для формирования шагоподобной активности, но не является эффективной для регуляции ритмики.

ЭМГ активность мышц ног, соответствующая шагательному паттерну, является как бы внешним проявлением работы генератора шагательных движений. Однако, возможным возражением против этого может быть то, что вызванные движения, есть ни что иное, как последовательно возникающие рефлексы сгибания и разгибания. Такого рода сомнения ставят необходимость получения нейрофизиологических данных в пользу причастности работы генераторов, и объяснения механизмов их активации.

ß серии исследований мы детально проанализировали события, происходящие в разгибательной (m. soleus) и сгибательной (m. tibialis ant.) .мышцах при эпидуральной стимуляции. Когда мы изменили временную развертку до возможности наблюдения за отдельными рефлекторными отчетами, формирующими пачку, при эпидуральном воздействии серией стимулов, состоящей из 11 импульсов с частотой их следования 25 Гц, то был обнаружен следующий феномен. Оказалось, что ответы в т. soleus модулируются по амплитуде, а в rn. tibialis ant. на фоне монотонного уменьшения амплитуды рефлекторных ответов, возникают новые поздние ответы. Наложение первого и последнего ответов из серии импульсов (Рис. 3 А, правый фрагмент) показало, что первый и последний ответы в ш. soleus практически не изменяются, тогда как в m. tibialis ant., наряду с ранним, возникает и поздний ответ (Рис. 3). Поздний ответ появлялся через 250-300 мс от момента начала стимуляции, когда уменьшение амплитуды рефлекторных ответов в т. soleus достигало максимального значения и составляло 75-80 % от контроля (Рис.3 Б). В дальнейшем на каждый последующий стимул амплитуда позднего ответа немного возрастала, а амплитуда раннего незначительно уменьшалась.

Обнаружив, что процесс формирования ритмической активности в сгибательных и разгибательных мышцах при ЭССМ происходит по-разному, логично было предположить, что и структура рефлекторных отве-: тов в сгибательных и разгибательных мышцах во время пачечной ЭМГ активности также будет отличаться. После того как мы "растянули" одну из ритмических пачек ЭМГ активности до отдельных составляющих её рефлекторных ответов, а затем сопоставив эти ответы с артефактами стимулирующих воздействий, произвели усреднение, был обнаружен следующий факт. Если сгибательная мышца m. tibialis ant. (ТА) при ЭССМ находилась в тонической активности, то латентный период усредненного рефлекторного ответа составлял 20-22 мс. В одноименной мышце контралатеральной конечности, демонстрирующей ритмическую ЭМГ активность, латентный

Рис. 2. Фотографическая регистрация двигательной активности при эпидуральной стимуляции разных отделов спинного мозга. Фотографии левого столбика демонстрируют шагательные движения левой ноги при ЭССМ (33 Гц) на уровне Ь2. Правый столбик показывает отсутствие движения ноги после смещения катода в каудалыюм направлении па 10 мм.

Ответы на серию (N=11) эпидуральных стимулов с частотой следования 25 Гц

Ответы на серию (№30) эпидуральных стимулов с частотой 25 Гц

Рис. 3. Рефлекторные ответы (А) и динамика их изменения (Б) при ЭССМ (25 Гц). В правой части рисунка А показано наложение рефлекторных ответов па первый и последний из серии стимулирующих импульсов. На фрагменте Б стрелкой отмечен момент появления нового-типа рефлекторного ответа. По оси абсцисс- стимулирующие импульсы с 1 по 30. По оси ординат- величина рефлекторных ответов.

период ответа, усредненного во время миографической вспышки, был на ¡0-11 мс длиннее (Рис. 4). Другими словами, тоническая активность в сги-бательной мышце представлена ранними рефлекторными ответами, тогда как пачечная активность опосредована поздними рефлекторными ответами.

ЭССМ (25 Гц) между Th10-Th11 позвонками

ТА лев

ТА прав

Sol прав

0 сек

5 сек

Рис. 4. Изменение латентного периода ответов при тонической и пачечной ЭМГ активности. В правой части рисунка представлены усредненные рефлекторные ответы па каждый стимулирующий импульс. Для усреднения ТА лев. взят фрагмент тонической активности, а для ТА прав, и So! прав.- фрагменты пачечной активности. Стрелкой показано различие в латентности рефлекторных ответов при тонической и пачечной активности.

В разгибательной мышце (гп. зо1еш) латентный период ответа, усредненного в паузе между вспышками, или непосредственно во время ЭМГ вспышек, практически не изменяется. Это указывает на то, что формирование пачки происходит за счет амплитудной модуляции ранних ответов. На основании этих данных сделано заключение о разных механизмах формирования ритмической активности в сгибательных и разгибателышх мышцах при высокочастотной ЭССМ.

Для дальнейшего понимания механизмов ритмогенеза при ЭССМ необходимо было выяснить, какова природа ранних и поздних ответов. С

этой целью были проведены исследования рефлекторных ответов, вызванных эпидуральной стимуляцией, в сопоставлении с рефлексами, имеющих моносинаптическое происхождение. Мы полагали, что наличие, или отсутствие аналогии в их рефлекторном поведении позволит лучше разобраться и понять, что из себя представляют рефлекторные мышечные ответы, возникающие при эпидуральной стимуляции.

Использованный в работе набор тестов, позволил установить, что ход кривой восстановления зозбудимости рефлекторного ответа в m. soleus при парной эпидуральной стимуляции был почти идентичен кривой, полученной при парном тестировании Н-рефлекса (Коц, 1975; Персон, 1994). При использовании в качестве кондиционирующего стимула Н-рефлекс или ЭССМ динамика изменения моносинаптической возбудимости была приблизительно одинаковой. Кроме того, ход кривой восстановления амплитуды Н-рефлекса и амплитуды рефлекторного ответа, вызванного эпидуральной стимуляцией, при кондиционирующей стимуляции п. peroneus, показало их полную идентичность. Наконец, степень подавления моносинаптиче-ского рефлекса и рефлекторного ответа в m.soleus, вызванного ЭССМ при вибрации Ахиллова сухожилия была приблизительно одинаковой. Все эти факты дают основание утверждать, что рефлекторные ответы, вызываемые в мышцах ног в ответ на низкочастотную эпидуральную стимуляцию, являются по своей природе моносинаптическими рефлексами. Дополнительным аргументом в пользу моносинаптической природы ответов на эпидуральную стимуляцию явились данные, полученные при анализе латентного периода ответа при изменении интенсивности ЭССМ. Теоретически можно было предположить, что электрические поля, возникающие при эпидуральной стимуляции, оказывают непосредственное влияние на аксоны мотонейронов, идущие в составе вентральных корешков, активация которых вызывает прямой мышечный ответ. Если бы это было так, то тогда при увеличении интенсивности стимуляции должна была возрастать только амплитуда ответа, а латентный период оставаться неизменным. В нашем случае, высокая интенсивность стимуляции вызывала увеличение не только амплитуды ответа, но и укорочение на 2-3 мс продолжительности латентного периода. Это означает, что при эпидуральной стимуляции с интенсивностью надпороговой для рефлекторных ответов, возникает не прямой мышечный ответ, а рефлекторный ответ с синаптическим переключением.

Установив, что рефлекторные ответы мышц ног при низкочастотной эпидуральной стимуляции являются моносинаптическими рефлексами, обнаруженный нами феномен изменения рефлекторных путей активации генераторов шагательных движений при высокочастотной ЭССМ, можно интерпретировать следующим образом. Рефлекторные механизмы формирования шагательных движений при эпидуральной стимуляции специфичны

для сгибательных и разгибательных мышц. Активность в сгибательных мышцах осуществляется полисинаптическими механизмами, а в разгибательных мышцах- модуляцией моносинаптических рефлексов.

Чтобы выяснить взаимодействие моно- и полисинаптической активности в т. tibialis ant., мы провели следующие исследования. Был взят фрагмент осциллографической записи длительностью 40 сек, демонстрирующий ритмические вспышки ЭМГ активности при ЭССМ с частотой 22 Гц. Исходя из латентных периодов моно- и полисинаптических рефлексов, был проведен анализ их изменения во время эпидуральной стимуляции. Для этого использовались два временных интервала, один в диапазоне от 20 до 30 мс для моносинаптических ответов, и другой в диапазоне от 31 до 45 мс для полисинаптических ответов. Затем ответы, появлявшиеся в этих двух окнах после каждого стимула, были проинтегрированы. Таким приемом, мы фактически разложили суммарную ЭМГ активность отдельно на моно- и полисинаптическую активность. Сопоставление интегрированных записей моно- и полисинаптической активности с оригинальной миограммой показало строгое соответствие между вспышками ЭМГ и интегрированной полисинаптической активностью (Рис. 5). Это означает, что пачечная активность в ш. tibialis ant. состоит из полисинаптических ответов. Кривая интегрированной моносинаптической активности показывает, что во время ЭМГ пачки ее значения минимальны, а в паузе между пачками - максимальны. Если это сопоставить с реальным движением, то получается, что во время фазы сгибания моносинаптические рефлексы подавлены, а во время фазы разгибания - облегчены. Такого рода поведение моносинаптических рефлексов наблюдали при локомоции кошки, и было доказано, что оно связано с изменением уровня первичной афферентной деполяризации (ПАД), обусловленной пресинаптическим торможением (Baev, 1980,1991; Duefias, Rudomin 1988). Эта аналогия дает все основания считать, что наблюдаемая нами флюктуация первичной афферентной деполяризации в ритме шагания регулируется генератором шагательных движений с помощью механизма пресинаптического торможения. На наш взгляд, этот факт может быть достаточно сильным аргументом в пользу того, что шагоподобная активность, вызванная эпидуральной стимуляцией, является проявлением работы генераторов шагательных движений у человека, а не последовательностью вызванных рефлексов.

В специальной серии исследований проверялась гипотеза о том, что полисинаптические рефлексы, участвующие в формировании пачечной активности в сгибательных мышцах при ЭССМ, опосредуется мышечными афферентами группы II. Для тестирования этих афферентов использовался клонидин, являющийся альфа-2 норадренергическим агонистом. Известно,

V-

Ответы при ЭССМ 22 Гц

Рис. 5. Модуляция моно- и полисинантических ответов при ЭССМ. Из суммарной миограммы выделена моно- (вычисление в диапазоне от 20 до 30 мс) и полисинаптическая активность (вычисление в диапазоне от 31 до 45 мс). Верхняя часть рисунка показывает рефлекторный ответ с моно и полисинаптическим компонентами. Нижняя часть рисунка показывает интегрированную моно- и полисииаптическую активность.

что клонидин вызывает пресинаптическое торможение в кожных афферен-тах и мышечных афферентах второй группы (Bras et al 1990). Введение клонидина пациентам с полным поражением спинного мозга было противопоказано, так как у этой категории больных уровень спастичности мышц был не высоким. Поэтому нам удалось только выяснить влияние клонидина на рефлекторную активность мышц ног у пациентов с неполным поражением спинного мозга, которым клонидин вводился в лечебных целях для снижения спастичности. Интратекальное введение клонидина показало, что характеристики моносинаптических рефлексов, зарегистрированных до и после введения клонидина практически не изменяются. В отличие от моносинаптических рефлексов, ответы на стимуляцию афферентов флексорного рефлекса после введения клонидина подавляются. Подавление полисинаптических рефлексов наблюдалось как при стимуляции чисто кожного нерва

(n.suralis), так и при стимуляции смешанного нерва (п. tibialis posterior). Так как возбудимость альфа мотонейронов после введения клонидина не изменяется, то вполне естественно предположить, что подавление полисинап-тических ответов происходит на премотонейронном уровне. Подавление полисинаптической активности клонидином может свидетельствовать в пользу того, что мышечные афференты группы II являются наиболее вероятным кандидатом, формирующим полисинаптическую активность при ЭССМ.

ВЛИЯНИЕ АФФЕРЕНТНОГО ВХОДА НА ШАГОПОДОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ПРИ ЭССМ. Согласно последним данным, пациенты с плегией нижних конечностей после специальной тренировки способны продуцировать шагательный паттерн (Dietz et а!., 1995, 1998; Dobkin et al., 1995; Edgerton et al., 1997). Это свидетельствует о важной роли афферента-ции в инициации ритмической шагательной активности. В пользу этого говорят и данные В. С. Гурфинкеля с соавт. (1998) показавших, что у здоровых испытуемых шагание можно вызвать вибрацией мышц. С другой стороны, из экспериментов на животных известно, что шагательный паттерн может быть продуцирован спинным мозгом в отсутствие сенсорных обратных связей (Delcomyn, 1980). За исключением наблюдения у спинальных пациентов миоклонуса (Bussel et al., 1988; Brown et al., 1994), в литературе отсутствуют какие-либо сведения по вопросу о спинально-генерируемых движениях у человека. Для понимания генеза ритмических движений, продуцируемых эпидурапьной стимуляцией важно знать, активирует ли эпи-дуральная стимуляция непосредственно генераторы шагательных движений, или возникающие шагоподобные движения - есть результат взаимодействия периферического сенсорного входа с активностью генераторов, инициируемых ЭССМ.

На четырех пациентах мы провели исследования с функциональной деафферентацией нижней конечности. Деафферентация осуществлялась при помощи ишемического жгутирования на уровне верхней трети бедра манжетой от аппарата измерения давления, в которую нагнеталось давление до 200 мм рт. столба. Такое давление поддерживалось в течение 20 минут. Согласно Магледери с соавт. (Magladery et al., 1950) ишемия блокирует проведение возбуждения по афферентным волокнам группы I и значительно снижает скорость проведения по сенсорным волокнам.

В условиях деафферентации нижней конечности шагоподобные движения при ЭССМ уменьшались по амплитуде, но основной двигательный паттерн при этом полностью сохранялся (Рис. 6). Сопоставление двигательной активности при последовательном изменении

интенсивности эпидуральной стимуляции показывает, что возникновение ритмической, шагоподобной активности до, и во время ишемического жгу-тирования происходит при одинаковых параметрах стимулирующих воздействий. Реакция на каждое изменение интенсивности воздействия как до, так и при ишемии была примерно одинаковой. Отличие заключалось в уменьшении амплитуды и мощности (в смысле изменения количественного и качественного состава рекрутируемых мотонейронов) ЭМГ активности при жгутировании. Примечательно, что жгутнрование в большей степени сказывалось на проксимальных мышцах. Влияние ишемического жгутиро-вания на дистапьные мышцы было незначительным, и, в основном, затрагивало количественный состав активирующихся мотонейронов. Кроме схожести процессов возникновения шагоподобной активности при ЭССМ во время ишемии и в условиях её отсутствия, сформированный двигательный паттерн на фоне ишемии, во многом соответствовал паттерну при контроле. При ишемии происходило снижение амплитуды пачек ЭМГ в проксимальных мышцах, хотя ритмика возникновения пачечной активности при этом сохранялась. В дистальных мышцах ритмическая активность изменялась незначительно, и отличалась от контрольных записей сниженной частотой заполнения пачки. На осциллограммах такая ЭМГ активность выглядела более разряженной. Эти данные дают основание сделать вывод о том, что ритмическая активность, вызванная эпидуральной стимуляцией при функциональной деафферентации нижней конечности имеет преимущественно спинальное происхождение.

Это совсем не означает, что периферическая обратная связь является не существенной в формировании и регуляции шагоподобной активности. Хотя вызов проприцептивных рефлексов в положении лежа не инициировал запуск шагоподобной активности, в условиях вертикальной стойки с внешней поддержкой, удары по Ахиллову сухожилию вызывали реципрок-ную ЭМГ активность, соответствующую шагательному паттерну. Эти данные говорят оважной роли рецепторов давления в инициации ритмической активности и согласуются с результатами Дитца и соавт. (Э^г е1 а1., 1998), что регуляция величины давления ног на площадь опоры является решающим фактором в активации локомоторных центров.

По сравнению с проприоцепцией, афференты флексорного рефлекса оказывали более сильное влияние на рефлекторную двигательную активность у спинальных пациентов. У пациентов, в отличие от здоровых испытуемых, при стимуляции АФР рефлекторный ответ в сгибательных мышцах ног состоял не только из раннего, но и позднего компонентов. Ранний ответ (латентный период 123 ± 16 мс) имел продолжительность, как правило, не превышающую 70 мс. Латентный период и продолжительность позднего ответа прямо зависили от интенсивности стимуляции. Диапазон

возникновения позднего ответа лежал в пределах 170-230 мс, и его продолжительность могла изменяться, соответственно от 80 до 320 мс. Реакция пациентов на стимуляцию АФР не ограничивалась только стимулируемой мышцей, а вовлекала в активность мышцы как ипси-, так и контралатераль-пой конечности. Важной особенностью было то, что длительное нанесение раздражения приводило к изменению структуры ответной реакции. При стимуляции один раз в две секунды п. tibialis posterior короткими пачками импульсов продолжительностью 40 мс, с частотой 70 Гц. в ш. tibialis ant. ипси- и контралатеральной конечности одновременно возникала ЭМГ активность. По мере увеличения количества вызванных флексорных рефлексов длительность пачек укорачивалась, особенно это касалось ответов, регистрируемых в ипсилатеральной конечности. После ритмической стимуляции АФР с частотой 0.5 Гц в течение 30-32 секунд, в контралатеральной конечности появлялась активность, реципрокная по отношению к ипсилатеральной конечности. Если в начале стимуляция АФР вызывала ответ, состоящий из коротко- и длиннолатентных компонентов с латентными периодами соответственно 96 ± 8 мс, и 213 ± 11 мс, то после нанесения 5- 6 раздражений ранний ответ исчезал и возникала только длиннолатентная активность. В ипсилатеральной конечности латентность семнадцатого ответа, по сравнению со вторым ответом, увеличилась на 50-60 мс, а в контралатеральной конечности почти на 500 мс. Этот эффект можно интерпретировать следующим образом. У спинальных пациентов стимуляция АФР вызывает, в основном, длиннолатентные ответы, организованные билатерально. При длительной ритмической стимуляции происходит изменение паттерна ответов и возникновение альтернативности в симметричных флексорных мышцах. Фазовый сдвиг их активности соответствует временному интервалу шагательного цикла. Можно предположить, что вход от афферентов флексорного рефлекса воздействует на систему интернейронов, входящих в состав генератора шагательных движений, и после временной суммации активности интернейронов и достижения определенного уровня их возбудимости, стимуляция АФР инициирует активацию сгибательного полуцентра, являющегося составной частью генератора шагательных движений.

При моносинаптическом тестировании эффектов стимуляции АФР, подавление амплитуды Н-рефлекса при ипсилатеральной стимуляции п. suralis происходило при задержке 250 мс между кондиционирующим и тестирующим стимулами. Это подавление коррелировало с возникновением в m. tibialis ant. позднего ответа. В контралатеральной конечности в это время наблюдалось облегчение моносинаптического рефлекса. Анализ вызванных потенциалов спинного мозга показал, что механизмом билатерального взаимодействия афферентов группы 1а при стимуляции АФР является

пресинаптическое торможение.

В специальной серии исследований изучалось взаимодействие эпиду-ральной стимуляции' с афферентами флексорного рефлекса. Для этого на фоне высокочастотной ЭССМ мы вызывали рефлекторные ответы в мышцах голени на стимуляцию АФР и анализировали их изменения в зависимости от продолжительности действия эпидуральной стимуляции. При включении ЭССМ характеристики ответов на АФР стимуляцию изменялись. Во-первых, появлялся ответ с латентностью меньше 100 мс, который в отсутствие ЭССМ никогда у пациентов не регистрировался. Во-вторых, поздняя активность из последовательности пачек, превращалась в сформированную одну пачку большой амплитуды, продолжительность которой достигала 500 мс. Активность в контралатеральной конечности также увеличивалась в амплитуде и по длительности. Короткая по продолжительности действия (5 сек) эпидуральная стимуляция приводила к тому, что при стимуляции АФР возникала реципрокная ответная реакция характерная для элементов шагательного цикла. При этом задержка между активностью в т. tibialis ant. ипси- и контралатеральной конечности составляла 650-700 мс, что эквивалентно шагательным движениям с частотой 0.7 Гц. Примечательно, что соотношение между появлением пачек ЭМГ активности в ипси-и контралатеральной конечности при стимуляции АФР на фоне ЭССМ, было аналогично соотношению, возникающему после многократного вызова флексорного рефлекса (см. выше). Разница заключается только в том, что для возникновения шагоподобной активности в отсутствие ЭССМ требуется длительная временная суммация активности афферентов флексорного рефлекса, тогда как на фоне действия ЭССМ этот эффект возникает значительно быстрее. Это факт указывает на то, что ЭССМ, воздействуя на спи-нальные структуры, способствует более быстрому запуску шагоподобной активности при АФР стимуляции. Полученные данные подтверждают гипотезу о взаимодействии генератора шагательных движений с системой афферентов флексорного рефлекса.

Рис. 6. Эффект ишемического жгутировапия бедра на паттерны ЭМГ активности, вызываемой ЭССМ с частотой 33 Гц. Стрелками обозначены моменты изменения интенсивности стимуляции. Интенсивность стимуляции составляла, соответственно - 3,3.5, 4, 4.5, 5 В. Обозначение мышц те же, что и на рис. 1. КД- гониограмма коленного сустава.

паттерн ЭМГ активности при ЭССМ до ишемии

ТЭ.

.....>гмп

кд.

2 сек

паттерн ЭМГ при ЭССМ после 20 мин ишемии

I I

I ,

АС .¡я

НР.

ТА-

ТБ-

тш*

кд.

Вызов проприоцептивных рефлексов у спинальных больных не сопровождался появлением ритмической шагоподобной активности. На основании чего было сделано заключение о неэффективности проприоцептивного входа в инициации шагательных движений. Однако это не означает, что проприоцепция не оказывает никакого влияния на активность генератора шагательных движений. Результаты экспериментов, проведенных на различных видах животных убедительно показывают, что проприоцептивный вход может изменять ритм генератора (Pearson, Duysens, 1976; Grillner, Rossignol, 1978; Conway et al., 1987).

Результаты наших исследований также подтверждают это положение. Даже в условиях подпороговой эпидуральной стимуляции для активации генераторов шагания, нанесение вибрационного воздействия на переднюю поверхность в области голеностопного сустава (стимуляция сухожилия т. tibialis ant.) вызывает появление в вибрируемой мышце отчетливых вспышек ЭМГ активности, следующих с частотой 0.3 Гц. Скрытый временной период появления такой пачечной активности от момента включения вибрации составляет 5-7 сек. При этом в мышце-антагонисте (ш. triceps surae), демонстрирующей слабую тоническую активность, происходило формирование альтернативной пачечной активности. Иная реакция возникала, когда вибрационное воздействие наносили на разгибательные мышцы. Вибрация Ахиллова сухожилия только незначительно увеличивала амплитуду тонической активности в m. triceps surae без особого влияния на другие мышцы. Такая же закономерность была обнаружена и при стимуляции мышц бедра. Как и в предыдущем случае, вибрация сгибательных мышц эффективно провоцировала появление ритмической активности, причем не только в проксимальных, но и в дистальных мышцах ноги, а стимуляция разгиба-тельных мышц (ш. quadriceps) была менее эффективной для вызова ритмической ЭМГ активности.

В другой серии экспериментов вибрация наносилась на фоне шагоподобной активности, вызванной ЭССМ. В этих условиях, независимо от того какая из мышц (сгибательная или разгибательная) подвергалась воздействию, вибрация оказывала довольно эффективное влияние на параметры двигательной активности. При нанесении вибрационного воздействия на сухожилие m. quadriceps, в стимулируемой мышце и ее синергисте происходило увеличение амплитуды пачечной активности и возникновение более организованной ритмической активности с увеличением частоты следования пачек. Эти данные свидетельствуют о том, что проприоцептивный вход может непосредственно воздействовать на активность генератора шагательных движений и изменять его ритмику.

СТРУКТУРЫ СПИННОГО МОЗГА, ОТВЕТСТВЕННЫЕ зл ИНИЦИАЦИЮ ШАГА ГЕЛЬНЫХ ДВИЖЕНИЙ ПРИ ЭССМ. Результант наших исследовании свидетельствуют о том, что низкочастотная стимуляция лорзальной поверхности спинного мозга на уровне L2 сегмента вы-ываег рефлекторные отпеты в мышцах ног, являющиеся по своей природе уоносинаптическими рефлексами. Моносинаптические ответы в мышцах голени могут возникать либо вследствии активации волокон дорзальных корешков, или антидромной активации афферентов дорзальных столбов. Предположение о ведущей роли дорзальных корешков в генезе рефлектор-1 ых ответов при эпидуральпой стимуляции может быть подвергнуто сомнению, iük как оргодромная активация мотонейронов мышц голени, находящихся на уровне L5-SI нисходящими проекциями 1а афферентов дор-;альных корешков с уровня I.1-L2 представляется маловероятной. Более вероятным является предположение об антидромной активации восходящих нет вей 1а афференгов в дорзальных столбах. Известно, что у кошки восхо-;ящие ветви первичных афферентов от мышц задней конечности идут в восходящем направлении на протяжении четырех-двенадцати сегментов до ашашическот контакта со столбами Кларка (Lloyd. Mclntyre, ¡950), по-чому они в обязательном порядке окажутся под стимулирующим электро. ом. Кроме юго показано, что у человека имеются сильные связи гомоним! ых 1а афферентов со всеми мотонейронами мышц нижних конечностей (liavoumi & Ashby. 1989). Поскольку нами показано, что для генерации ша-(оподобой активности при ОССМ необходимо участие полисинаптических 1 спей, то, по-видимому, только антидромная активация восходящих ветвей гервичныч 1а афферентов не способна вызвать локомоторную активность. Следовательно 1CCV1 должна воздействовать на структуры спинного мозга. способные акшвировагь генераторы шагательных движений. Для поиска ;тп\ структур были проведены острые и хронические эксперименты на сшшализнрованных кошках. Спинализация осуществлялась на уровне сег-меша ПО. 11ри проведении картирования люмбо-сакрального отдела сиин-I ого моиа кошки была выявлена оптимальная зона, локализованная на \ ровне L5-L6 сегментов, стимуляция которой вызывала локомоторную ак-пшност!.. Заслуживает внимания тот факт, что эта зона, как и у человека, располагается на верхней границе поясничного утолщения. Одиночная стимуляция этой области вызывала рефлекторные ответы, в мышцах задних конечностей, состоящие из раннего и нескольких поздних компонентов. JlaieiHHocn, раннего ответа составляла 10-12 мс, а позднего -150 мс. По сравнению с ранним ответом, амплитуда последующих вспышек ЭМГ ак-мгвносгп была значительно меньше. Следует отметить, что поздние ответы

хорошо выражены только в сгибательных мышцах. Стимуляция в частотном диапазоне от 7 до 11 Гц вызывала ритмические (не локомоторные) альтернативные движения задних конечностей, а после её прекращения поздние ответы с интервалом следования 150-170 мс продолжали продуцироваться еще в течение 3-5 секунд. Стимуляция с частотой 20-33 Гц первоначально вызывала в мышцах тоническую ЭМГ активность, которая спустя 10-15 сек трансформировалась в ритмическую локомоторную активность. Перерезка дорзальных столбов ниже уровня стимуляции приводила к прекращению локомоторной активности. При односторонней перерезке дорзальных столбов, двигательные эффекты сохранялись в мышцах на противоположной стороне.

После вскрытия твердой мозговой оболочки стимуляция L5-L6 сегмента вызывала аналогичные двигательные эффекты, но меньшей мощности. Унилатеральные перерезки дорзальных корешков, выполненные от S1 до L4 показали причастность этих структур к формированию поздних рефлекторных ответов. Перерезка одного дорзального корешка не устраняла поздние ответы, - они исчезали полностью только при перерезке трех и более корешков.

Раздражение дорзальных корешков отдельных сегментов поясничного утолщения спинного мозга не вызывало локомоторной активности. Рефлекторные ответы на такое раздражение имели только коротколатентный компонент. Селективная стимуляция дорзальных столбов на уровне T11-L1 также была неэффективной для вызова локомоторной активности.

Результаты хронических экспериментов показали, что с увеличением сроков после спинализации пороги вызова ответов на одиночное раздражение возрастают. Вместе с тем, структура ответов сгибательных мышц на одиночную стимуляцию (появление ранних и поздних компонентов) сохраняется.

В отдаленные сроки после спинализации (30 дней) локомоторную активность можно было вызвать стимуляцией L5-L6 сегментов, хотя для этого требовалась приблизительно в три раза большая интенсивность. Для перехода от тонической к локомоторной активности был необходим более длительный период действия ЭССМ. Возникающие при этом пачки ЭМГ активности, были меньшей амплитуды и продолжительности, чем при стимуляции в ранние сроки после спинализации.

Хронические перерезки дорзальных корешков на уровне L5-L6 существенно ослабляли на стороне перерезки локомоторную активность, вызванную ЭССМ, хотя паттерн двигательной активности сохранялся. Локальное разрушение дорзолатерального канатика между L5-L6 сегментами спинного мозга приводило к полному прекращению локомоторной активности при раздражении выше места перерезки.

Стимуляция сегмента ниже уровня перерезки вызывала отчетливую локомоторную активность (Рис. 7).

2 сек

Рис. 7. Влияние локального хронического разрушения дорзолатерального канатика на локомоторную активность, вызванную ЭССМ. Тестирование проводилось через 28 дней после разрушения между LS-L6 сегментами спинного мозга. (St-m. semitendinosus; Т- m. tibialis ant)

заключение

Представленные в данном исследовании доказательства существования у человека генераторов шагательных движений, диктуют необходимость обсуждения возможных механизмов его активации.

В условиях хронической спинализации, когда происходит дегенерация волокон нисходящих систем спинного мозга, создаются специфические условия для функционирования нейронов "изолированного" спинного мозга. Эпидуральное воздействие, прикладываемое к дорзальной поверхности спинного мозга, прежде всего активирует систему волокон дорзальных столбов и дорзолатеральных канатиков. При последовательном увеличении интенсивности эпидурального воздействия первоначально появлялась тоническая ЭМГ активность мышц, состоящая из моносинаптических рефлекторных ответов, что указывает на антидромную активацию восходящих ветвей афферентных волокон в дорзальных столбах. Возникновение локомоторной активности происходило только при дальнейшем увеличении интенсивности стимуляции приблизительно в два раза. При этом структура рефлекторных ответов в сгибательных мышцах изменялась. Моносинапти-ческие рефлексы подавлялись и пачка ЭМГ активности формировалась по-лисинаптическими ответами.

Можно предполагать, что при увеличении интенсивности раздражения полисинаптические ответы возникают вследствие активации проприоспи-нальных нейронов волокнами дорзолатеральных канатиков. Тот факт, что у пациентов при ЭССМ, в основном, происходило унилатеральное шагание, может указывать на то, что смещение электрода от средней линии вызывает преимущественную активацию волокон дорзолатерального канатика и, следовательно, проприоспинальных нейронов одной стороны. Данные, полученные на спинализированных кошках, также подтверждают существенную роль проприоспинальных связей дорзолатеральных канатиков в инициации локомоции при ЭССМ.

Означает ли это, что такой стимуляцией мы активировали систему "шагательных точек", описанных О.В. Казенниковым с соавт (1983, 1985, 1998) и М. Л. Шиком (1997) в дорзолатеральном канатике, сказать довольно сложно, так как мы имели дело со спинным мозгом, лишенным связей с супраспинальными структурами и при отсутствии ретикулоспинальных влияний. Кроме того, выявленная нами эффективная зона, лежащая на верхней границе поясничного утолщения, находится существенно ниже места расположения "шагательных точек", локализованных данными авторами. Пока можно высказать только предположение о возможном наличии в этой области командных нейронов, обеспечивающих запуск генераторов шагательных движений.

Рис. 8. Гипотетическая схема активации генератора шагания (СРй) при ЭССМ. При низкочастотной (1 Гц) стимуляции активируются прямые связи к мотонейронам, локализованным в IX слое Рекседа (пунктирные стрелки). При высокочастотной (33 Гц) стимуляции активируется проприоспинальная система, передающая возбуждение к сети промежуточных нейронов VII - VIII слоев (сплошные стрелки). Активация промежуточных нейронов, входящих в состав СРй, управляет прямыми входами на мотонейроны через пресинаптическое торможение (серые стрелки) и продуцирует локомоторный паттерн.

Полученные данные позволяют сделать следующее предположение. Эпидуральная стимуляция дорзальной поверхности спинного мозга действует на неповрежденные части первичных афферентов. По-видимому, запуск шагательных движений при ЭССМ осуществляется через систему длинных проприоспинальных волокон, находящихся в дорсолатеральном канатике. Эти волокна, связанные с промежуточными нейронами основания заднего рога, вероятно активируют нейроны промежуточной зоны серого вещества спинного мозга. Поскольку, нейроны У1-УШ слоев Рекседа ритмически разряжаются во время управляемой фиктивной локомоции, вполне вероят тно, что они являются компонентами генератора шагания (Ма-1зиуата е1 а1., 1999) и могут быть активированы через проприоспинальную систему спино-мозжечкового тракта (Рис. 8).

выводы

1. Экспериментально доказано существование у человека спинальных генераторов шагательных движений. Установлено, что с помощью эпиду-ральной стимуляции спинного мозга у пациентов, лишенных супраспи-нальных влияний, возможно вызывать ритмические движения ног. По характеру ЭМГ активности, свидетельствующей о реципрокных отношениях между проксимальными и дистальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, эти движения отнесены к шагоподобным. Их ритмика (0.3-0.5 Гц) и межзвенная координация соответствует шагательным движениям.

2. Стимуляция передней поверхности спинного мозга не вызывает двигательной активности, но способствует улучшению тонуса мышц и нормализации сегментарных механизмов. Эффективная зона для запуска шагопо-добной активности расположена на задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Ритмика вызванных движений прямо зависит от интенсивности стимуляции. Шагоподобная активность вызывается при достижении пороговой частоты стимуляции (20-30 Гц).

3. При низкочастотной ЭССМ (1 Гц) рефлекторными ответами в разгиба-тельных и сгибательных мышцах ног являются моносинаптические рефлексы. При высокочастотной ЭССМ (20-30 Гц) ритмогенез в разгибательных мышцах основан на амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. Впервые показано, что механизм формирования ритмической активности в сгибательных мышцах заключается в изменении рефлекторных путей активации генераторов шагательных движений. Отражением этого является подавление моносинаптической активности во время вспышек ЭМГ активности, вследствие чего эти вспышки формируются преимущественно

полисинаптическими рефлекторными ответами. Результаты фармакологического воздействия клонидина указывают на причастность мышечных аф-ферентов группы II к формированию ритмики.

4. Установлено, что при шагоподобной ЭМГ активности, вызванной ЭССМ, моносинаптические рефлексы во время фазы сгибания подавляются, а во время фазы разгибания - облегчаются. По отношению к моноси-наптической активности, полисинаптические рефлексы ведут себя реци-прокно. Эта циклическая модуляция моносинаптических ответов, отражающая первичную афферентную деполяризацию, обеспечивается работой генератора шагательных движений, регулирующего ритмическую активность с помощью пресинаптического торможения. Представленные данные являются нейрофизиологическим доказательством существования у человека генераторов шагательных движений.

5. В условиях выключения афферентного входа группы I в спинной мозг вследствие функциональной деафферентации нижней конечности основной паттерн шагоподобной ЭМГ активности, вызваннной ЭССМ, сохраняется. Активность проксимальных мышц угнетается в большей степени, по сравнению, с активностью дистальных мышц. Сохранение паттерна ЭМГ активности в отсутствии афферентных влияний доказывает внутри-спинальное происхождение ритмогенеза двигательной активности. Вместе с тем снижение амплитуды ЭМГ пачек свидетельствует о модулирующей роли афферентных влияний на шагоподобную активность, продуцируемую ЭССМ.

6. Стимуляция АФР вызывает у здоровых испытуемых коротколатентный (100 мс) рефлекторный ответ. У спинальных пациентов, наряду с коротколатентным ответом, появляется длиннолатентная (свыше 200 мс) рефлекторная активность. Структура рефлекторных ответов и механизмы билатеральной реакции на стимуляцию АФР указывают на схожесть организации рефлекторной активности у спинальных пациентов с описанной в литературе функциональной организацией ответов спинного мозга спинализированных кошек при воздействии ДОФА. Это означает, что генераторы шагательных движенй у человека, как и у кошки, основаны на взаимодействии "полуцентров" мышц-антагонистов.

7. Длительная ритмическая АФР стимуляция у спинальных пациентов приводит к изменению паттерна ответов и возникновению альтернативности в симметричных флексорных мышцах. Фазовый сдвиг их активности соответствует временному интервалу шагательного цикла. В результате временной суммации влияний АФР на системе интернейронов, входящих в состав генератора шагательных движений, и достижения критического уровня их возбудимости происходит активация генератора шагательных движений. На фоне подпороговой эпидуральной стимуляции, повышаю-

щей уровень возбудимости интернейронов, возникновение альтернативности на стимуляцию АФР происходит гораздо быстрее. Это предполагает, что стимуляция АФР и эпидуральное воздействие адресуются к одним и тем же интернейронам спинного мозга.

8. Генератор шагательных движений может контролировать рефлекторные пути передачи сенсорной информации в спинном мозге. В свою очередь, афферентный вход от проприоцепторов может непосредственно влиять на генератор, изменяя характеристики его активности. В отсутствие эпидуральной стимуляции проприоцептивный вход не является эффективным стимулом для запуска локомоторной активности. Функциональное назначение афферентной обратной связи заключается в регуляции активности спинальных генераторов, и в формировании основных свойств моторного паттерна.

9 Локальным разрушением структур спинного мозга в хронических экспериментах на спинализированных кошках доказано участие системы дор-золатерального канатика, в генерации локомоторной активности при ЭССМ.

список основных работ, опубликованных по теме

диссертации

!. Герасименко Ю.П., Романов С.П. Методика исследования проприоцеп-тивных рефлексов у человека. В кн. Проблемы физиологии движений. Л., ¡36-148, 1980

2. Kosarov D., Shapkov Y., Gerasimenko Y. Work of the motor units in human antagonists during rhytmic movements. Acta Physiol, et Pharmac. Bulgarica. 8 (4): 8-14. 1982.

3. Gerasimenko Yu. EMG-analysis of descending interlimb proprioceptive reflexes in man. J. Electroenceph. Clinic. Neurophisiol. p. 107. 1983

4. Герасименко Ю.П. Нисходящие проприоцептивные влияния на возбудимость поясничных мотонейронов у человека. В кн. Регуляция и сенсорное обеспечение движений. Л., Наука, с.170-182, 1987

5. Анисимова Н.П., Герасименко Ю.П., Хомма С., Шапков Ю.Т. Пресинап-тическое торможение как механизм регуляции взаимодействия фазических и тонических проприоцептивных рефлексов. В кн. Регуляция и сенсорное обеспечение движений. Л., Наука, с. 192-203, 1987

6. Герасименко Ю. П., Шапков Ю.Т. Вызванные потенциалы спинного мозга человека. В кн. Новые аспекты регуляции движений в спорте. Краснодар, с. 16-31, 1988

7. Шапков Ю.Т., Анисимова Н.П., Герасименко Ю.П., Романов С.П. Регуляция следящих движений, (монография) Л., Наука с.278, 1988

8. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П., Шапков Ю.Т. Электростимуляция спинного мозга и электроспинонейрография в хирургическом лечении спинномозговых расстройств при последствиях травмы и туберкулезе позвоночника. Вестник хирургии (5): с. 154. 1990.

9. Gerasimenko Yu., Makarovsky A. Neurophysiological Evaluation of Effects of Spinal Cord Stimulation on Spinal Cord Function in Spinal Patients. Acta Physiologica et Pharmacological, Bulgaria, 1993, v.19, N1/2, p. 26

10. Макаровский А., Гарбуз А., Герасименко Ю., Шелякин А., Якимовский А., Пинчук Д. Комбинированная эпидуралыю-мышечная электростимуляция и эпидуральный лекарственный электрофорез в хирургическом лечении спинномозговых расстройств у пациентов с последствиями туберкулеза и травмы позвоночника Сб. "Туберкулез как обьект научных исследований" Сп.Б., 1994, с. 138-143

11. Макаровский А., Гарбуз А., Герасименко Ю. Эпидуральная электростимуляция спинного мозга в реконструктивно-пластической хирургии туберкулеза позвоночника. Журн. Проблемы туберкулеза. (3): 22-26.1994.

12. Gerasimenko Yu.,Shapkov Yu., Makarovsky A.,Garbuz A. Segmental mechanisms of gait improvement following the epidural spinal cord stimulation.

Fourth IBRO World Congress of Neuroscience. 9-14 July, Kyoto, Japan, 1995, p. 349.

13. Gerasimenko Yu. Clinical and neurophysiological aspects of spinal cord stimulation (SCS) in spinal injured patients. Sixth International Symposium on Spinal Cord Monitoring 26-27 May, New York, 1995, p. 96.

14. Makarovsky A., Gerasimenko Y., Garbuz A., Shapkov Y. The strategy of spinal cord stimulation directed to improvement of gait in spinal patients. In: Kii-chiro Taguchi, Makoto Igarashi, Shigemi Mori (Eds.) Vestibular and Neural Front, Elsevier, 1994 p.485-488

15. Макаровский A.H., Гарбуз A.E., Герасименко Ю.П., Митусов А.Д. Современная система хирургического и электронейрофизиологического лечения спинномозговых расстройств копрессионного генеза. Травматология и Ортопедия России (6): 16-20. 1995.

16. Gerasimenko Yu.P., Makarovsky A.N. Neurophysiological evaluation of the effects of spinal cord stimulation in spinal patients. In: Stuart DG, Gantchev GN, Gurfmkel VS, Wiesendanger M (eds.), Motor Control VII, pp. 153-157. Tucson: Motor Control Press.

17. Gerasimenko Yu., McKay W.B., Polio F.E., Dimitrijevic M.R. Stepping movements in paraplegic patients induced by epidural spinal cord stimulation. Soc.Neurosc. Abstr. 22:543.5, 1996

18. Dimitrijevic M.R., Halter J.A., Gerasimenko Yu., Sherwood A.M. and McKay W.B. Central pattern generator in human: motor responses evoked by and spinal cord evoked potentials recorded from epidural electrodes at different locations. Soc. Neurosc. Abstr. 22:543.8, 1996

19. Gerasimenko Yu., Avelev V., Anissimova N., Dubrovin V., Makarovsky A. and Nikitin O. Locomotor capacity of the isolated human and animal spinal cord. 13 International Symposium Multisensory control of posture & gait, Paris 23-26 June, France, 1997

20. Gerasimenko Yu., Avelev V., Anissimova N., Dubrovin V., Makarovsky A. and Nikitin O. Motor control functions of the isolated human and animal spinal cord. XXXIII International Congress of physiological sciences, St. Petersburg, 30 June-5 July, Russia, 1997, P078.33

21. Makarovsky A., Garbuz A., Mokrushin A., Gerasimenko Yu. New approach of spinal cord stimulation using combined epidural electric stimulation and epidural drug electrophoresis. International Symposium "Brain and Movement" St. Petersburg-Moscow, 6-10 July, 1997, Russia, p. 129

22. Gerasimenko Yu., Avelev V., Nikitin O., Makarovsky A. Features of neuro-control of central pattern generators for locomotion in mammals, with particular emphasis on humans. Electroenceph. Clinic. Neurophysiol. (106): 29-30. 1998.

23. Макаровский А., Гарбуз А., Герасименко Ю. Комплексное электронейрофизиологическое лечение спинальных больных (туберкулезный спондилит, остеомиелит, последствия вертебро-спинальной травмы). Методические рекомендации N 96/269. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Санкт-Петербург, 1998, с. 15

24. Dimitrijevic М„ Gerasimenko Yu., Pinter М. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann. N.Y. Acad. Sci. 16 (860): 360-376. 1998.

25. Gerasimenko Yu., Avelev V., Makarovsky A., Nikitin O., Shelashkaja A., Lavrov I.. Neurocontrol of central pattern generator by means of epidural spinal cord stimulation. In: " FROM BASIC MOTOR CONTROL TO FUNCTION RECOVERY" Eds: Nikolai Gantchev, Gantcho Gantchev. Academic publishing House of Prof.M.Drinov, Sofia, 1999, p.484-488

26. Avelev,Yu.Gerasimenko.O. Nikitin, T.Christophorova, A. Shelashskaja and I. Lavrov.The initiation of rhythmic hindlimbs movements in spinalized cats by epidural spinal cord. In: " FROM BASIC MOTOR CONTROL TO FUNCTION RECOVERY" Eds: Nikolai Gantchev, Gantcho Gantchev. Academic publishing House of Prof.M.Drinov, Sofia, 1999, p. 32-35.

27. Daniel O., Regnaux J.P., Denys P., Combeaud M., Bussel В., Gerasimenko Yu. Change of reflex pathway of leg muscles in paraplegic patients during epidural spinal cord stimulation. International Symposium Brain and Motor Coordination. May 29, Marseille, 1999, p. 37.

изобретения и патенты

1. Макаровский А., Гарбуз А., Шапков Ю., Герасименко Ю. Устройство для диагностики и электростимуляции структур спинного мозга. Авт. свид. изобр. N 1832515 от 13 октября 1992 г.

2. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю. П. Имплантат для стабилизации позвоночника, эпидуральной электростимуляции и лекарственного электрофореза, (приоритет на патент от 28 ноября 1996 г. N6129664/14(029372)

3. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Электрод "веер" для имплантации на переднюю поверхность твердой мозговой оболочки спинного мозга, (приоритет на патент от 3 дек. 1997г. N 97119571)

4. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Многофункциональный имплантат с памятью формы для хирургического лечения последствий туберкулезного спондилита, (приоритет на патент от 20 июля 1998г. N 98114653)

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Герасименко, Юрий Петрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль спинного мозга в управлении локомоторной активностью

Генератор шагательных движений

Локализация генратора шагательных движений

Двигательные системы, управляющие активностью шагательного генератора

Проприоспинальная система

Нейрофармакологическая инициация и регуляция локомоторной активности в условиях спинализации

Существует ли генератор шагательных движений у человека?

Глава 2. ЛОКОМОТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ, ВЫЗВАННАЯ ЭПИДУРАЛЬНОЙ

СТИМУЛЯЦИЕЙ "ИЗОЛИРОВАННОГО" СПИННОГО МОЗГА

Введение Диссертация по биологии, на тему "Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний"

Электрическая эпидуральная стимуляции спинного мозга 31

Пациенты, методика имплантации эпидуральных электродов, диагностика 33

Эффекты эпидуральной стимуляции вентральной и дорсальной поверхностей спинного мозга 37

Картирование дорсальной поверхности спинного мозга 44

Влияние параметров эпидуральной стимуляции спинного мозга на запуск шагательных движений 55

Влияние изменения интенсивности ЭССМ на параметры двигательной активности 55

Эффект изменения частоты ЭССМ на параметры двигательной активности 61

Значение длительности импульса ЭССМ для вызова двигательной активности 68

Краткое заключение 69

Глава 3. РИТМОГЕНЕЗ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ ЭПИДУРАЛЬНОЙ

СТИМУЛЯЦИИ СПИННОГО МОЗГА 71

Введение 71

Анализ активности мышц-антагонистов при инициации ритмических движений 72

Изменение рефлекторных путей при ЭССМ, вызывающей шагоподобную активность 77

Какие нейрональные элементы активируются при ЭССМ? 80

Пресинаптическое торможение - механизм модуляции ритмической активности 89

Эффекты на стимуляцию экстра импульсом 91

Эффекты фармакологического воздействия на двигательную активность 97

Влияние клонидина на двигательную активность спинальных пациентов 99

Краткое заключение 105

Глава 4. ЗНАЧЕНИЕ АФФЕРЕНТНОГО ВХОДА В МОТОРНОМ КОНТРОЛЕ

СПИННОГО МОЗГА, ИЗОЛИРОВАННОГО ОТ СУПРАСПИНАЛЬНЫХ

ВЛИЯНИЙ 106

Введение 106

Ритмические движения могут быть инициированы эпидуральной стимуляцией в отсутствие периферических обратных связей 109

Можно ли вызвать локомоторный паттерн у пациентов с нарушенным супраспинальным контролем стимуляцией периферических рецепторов? 114

Вибрационное воздействие 115

Влияние проприоцептивных рефлексов на инициацию ритмических движений при поддержани вертикальной стойки 118

Роль афферентов флексорного рефлекса в регуляции ритмических движений 120

Моносинаптическое тестирование эффектов АФР 129

Влияние периферической обратной связи на двигательную активность, вызванную эпидуральной стимуляцией спинного мозга 134

Взаимодействие ЭССМ с АФР 134

Влияние проприоцептивных рефлексов на двигательную активность, вызванную ЭССМ 139

Краткое заключение 144

Глава 5. ЛОКОМОТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ СПИНАЛИЗИРОВАННЫХ КОШЕК,

ВЫЗВАННАЯ ЭССМ 145

Введение 145

Рефлекторная активность у остро спинализированной кошки при ЭССМ 146

Рефлекторная двигательная активность у хронически спинализированных кошек при ЭССМ 153

Краткое заключение 159

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 161

ВЫВОДЫ 174

ЛИТЕРАТУРА 176

Список использованных сокращений

ЭССМ - эпидуральная стимуляция спинного мозга ПОД - генератор шагательных движений АФР - афференты флексорного рефлекса ДОФА - Ь-3,4-диоксифенилаланин МЛО - мезэнцефалическая локомоторная область ЭМГ - электромиографическая активность ВЛК - вентролатеральный канатик ДЛК - дорсолатеральный канатик

МРФ - медиальная понтомедулярная ретикулярная формация ПАД - первичная афферентная деполяризация ВПСМ - вызванный потенциал спинного мозга ТВР - тонический вибрационный рефлекс

Введение

Актуальность проблемы

Современные представления о механизмах регуляции движений сводятся к гипотетической схеме, согласно которой основным элементом управления локомоторной активностью являются генераторы шагательных движений, локализованные в спинном мозге и обеспечивающие координированную выходную активность мотонейронов. Активность генераторов инициируется и управляется супраспинальными центрами, а периферическая обратная связь осуществляет их текущую коррекцию (Grillner, 1975; Шик 1976; Shik, Orlovsky, 1976; Stein, 1978; Шеперд, 1987; Grillner, Dubuc, 1988; Баев, 1991) Составляющие этой системы находятся в постоянном взаимодействии друг с другом. Учитывая, что в основу этой схемы положены результаты экспериментов, полученных исключительно в опытах на животных, применимость ее для регуляции движений человека оставалась под вопросом.

Прежде всего отсутствовали прямые доказательства существования у человека генераторов шагательных движений. В отличие от кошек, у спинализированных обезьян никогда не удавалось вызывать локомоторную активность при воздействии ДОФА (L-3,4-диоксифенилалапин), и это связывают с отличием в распределении моноаминергических систем и их рецепторов у приматов от других млекопитающих (Eidelberg et al., 1981; Fedirchuk et al., 1998). Существует мнение о неспособности приматов продуцировать спи-нальную локомоцию (Eidelberg et al., 1981). К моменту начала выполнения настоящей работы этой точки зрения придерживалось большинство исследователей по регуляции движений. Отдельные ученые все же высказывались в пользу существования у человека спи-нальных генераторов шагательных движений, но эти заключения основывались на косвенных данных и носили преимущественно декларативный характер (Bussel et al., 1988).

Поэтому представлялось весьма актуальным провести прямые исследования на спи-нальных больных, лишенных супраспинальных влияний, и используя электрическую стимуляцию спинного мозга (ЭССМ), попытаться искусственно спровоцировать активность генератора шагательных движений.

Уже в ходе выполнения данного исследования появились сообщения о том, что после специального курса тренировок спинализированные животные (Edgerton et al 1997) и даже пациенты с плегией нижних конечностей могли выполнить несколько произвольных шагательных движений в условиях внешней поддержки их тела ( Б1е1г е1 а1. 1997, Wernig ег а1. 1995). Эти факты дали еще больше оснований полагать, что спинной мозг человека все-таки обладает способностью продуцировать локомоторный паттерн. Однако оставался не ясным вопрос - основан ли этот паттерн на активации генераторов шагания, или он возникает вследствие сенсорной тренировки и обучения спинного мозга такому двигательному навыку, как ходьба.

Проблема управления спинным мозгом двигательной активностью в отсутствие суп-распинальных влияний, кроме фундаментального значения для физиологии движений, имеет и крайне важное прикладное значение. Потеря пациентом наряду с нарушением вегетатики, способности к самостоятельному передвижению в результате травмы или заболевания позвоночника, является одной из самых драматичных ситуаций. Такие пациенты относятся к числу с наименьшими перспективами в плане восстановления здоровья, бытовой и социальной реабилитации. Поэтому выявление возможностей спинного мозга, лишенного супраспинальных влияний, в управлении двигательными функциями и локомоторной активностью имеет большую социальную значимость.

Цель и задачи исследования

Цель исследования состояла в получении нейрофизиологических доказательств существования у человека генераторов шагательных движений и изучении механизмов их регуляции.

Эта цель предусматривала решение следующих задач.

1. Изучить возможность вызова шагания у спинальных пациентов при помощи эссм.

3. Исследовать ритмогенез двигательной активности при эпидуральной стимуляции. Провести сравнительный анализ механизмов формирования ритмической активности в сгибательных и разгибательных мышцах при ЭССМ.

5. Изучить роль афферентной обратной связи в инициации и регуляции двигательной активности при ЭССМ.

Положения, выносимые на защиту

1. В спинном мозге человека, как и других млекопитающих, выявлена популяция интернейронов - генераторы шагательных движений, продуцирующих координированный ритмический выходной паттерн двигательной активности. Активацию генераторов шагательных движений можно осуществить при помощи ЭССМ, прикладываемой к задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Вход генератора настроен на вполне определенные частотно-амплитудные характеристики стимулирующих воздействий. Шагоподобная активность, возникающая вследствие ЭССМ, носит преимущественно унилатеральный характер. Запуск генератора шагательных движений при ЭССМ осуществляется через проприоспинальную систему спинного мозга.

2. Ритмогенез в разгибательных и сгибательных мышцах при ЭССМ отличается друг от друга. Формирование ритмической активности в разгибательных мышцах осуществляется путем амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы вызываются только в паузе между вспышками ЭМГ активности. При возникновении пачечной ЭМГ активности моносинаптические рефлексы подавляются и вспышка формируется полисинаптической активностью, вызванной мышечными афферентами группы II. Генератор шагательных движений управляет циклической модуляцией моносинаптических ответов, с помощью пресинаптического торможения.

3. ЭССМ может инициировать шагательные движения в отсутствии проприоцептив-ных влияний. Афферентный вход от проприоцепторов нижних конечностей не вызывает шагательных движений, но оказывает модулирующее влияние на активность генератора шагательных движений. В свою очередь генератор может контролировать рефлекторные пути передачи сенсорной информации в спинном мозге. Функциональное назначение афферентной обратной связи заключается в регуляции активности спинальных генераторов и в формировании основных свойств моторного паттерна.

Научная новизна

Впервые получены прямые доказательства существования у человека генераторов шагательных движений. Выявлена зона, стимуляция которой инициирует шагательные движения, и обоснованы параметры стимулирующих воздействий для вызова шагоподоб-ной ЭМГ активности.

Впервые у человека описан феномен изменения рефлекторных путей активации генераторов шагательных движений при ЭССМ. Показано, что формирование ритмической активности в разгибательных мышцах происходит за счет амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы угнетаются при вспышке ЭМГ активности и потенциируются в паузе между вспышками. Формирование пачечной активности в сгибательных мышцах осуществляется полисинаптиче-ской активностью.

Впервые получены нейрофизиологические характеристики работы генераторов шага-тельных движений у человека. Выявлена модуляция моносинаптических рефлексов в ритме шагания при высокочастотной ЭССМ, осуществляемая генератором шагательных движений по механизму пресинаптического торможения.

На основании полученных результатов впервые даны научно-обоснованные рекомендации для использования ЭССМ в реабилитационном лечении спинальных больных.

Научно-теоретическое и практическое значение

Проведенное исследование имеет важное теоретическое значение, так как направлено на выяснение собственных механизмов "изолированного" спинного мозга в регуляции двигательной активности. Представленные в работе доказательства существования у человека спинальных генераторов шагательных движений позволили обосновать тезис о единой теории регуляции движений человека и животных.

Разработанные в процессе работы методы стимуляции спинного мозга внедрены и используются в ряде клиник в реабилитационном лечении спинальных больных. В частности, предложенный метод сочетанной электрической и фармакологической стимуляции спинного мозга (приоритет на патент от 28 ноября 1996г. N 96129664/14(029372)) успешно используется в хирургическом и реабилитационном лечении. На основе метода ЭССМ была разработана научно-обоснованная концепция реабилитации спинальных пациентов, которая изложена в Методических рекомендациях N 96/269 " Комплексное электронейрофизиологическое лечение спинальных больных (туберкулезный спондилит, остеомиелит, последствия вертебро-спинальной травмы), Санкт-Петербург, 1998, написанной по заказу Министерства здравоохранеия Российской федерации.

Апробация работы

Материалы исследований докладывались на Международном симпозиуме по моторному контролю (Варна, 1981, 1985, 1999, Албена, 1989, Боровец, 1993, 1996); на Всесоюзных съездах физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку, 1983, Кишинев, 1987); на 10 Международном симпозиуме по расстройствам позы и походки (Мюнхен, 1990); на 9 Европейском конгрессе по нейрохирургии (Москва, 1991); на Международном симпозиуме "Вестибулярные и нейрональные достижения" (Токио, 1994); на Neuroscience meeting (Вашингтон, 1996); на 13 Международном симпозиуме по мультисенсорному контролю позы и походки (Париж, 1977); на 33 Международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); на Международном симпозиуме "Мозг и движение" (Санкт-Петербург, 1997); на Хофманн клубе (Киль, 1977); на Сателлитном симпозиуме по восстановительной неврологии 9 Европейского Конгресса по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на 9 Европейском Конгрессе по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на ХУЛ Съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998); на Международном симпозиуме по заболеваниям походки (Прага, 1999); на Международном симпозиуме "Мозг и координация движений" (Марсель, 1999).

- 10

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Герасименко, Юрий Петрович

выводы

1. Экспериментально доказано существование у человека спинальных генераторов ша-гательных движений. Установлено, что с помощью эпидуральной стимуляции спинного мозга у пациентов, лишенных супраспинальных влияний, возможно вызывать ритмические движения ног. По характеру ЭМГ активности, свидетельствующей о реципрокных отношениях между проксимальными и дистальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, эти движения отнесены к шагоподобным. Их ритмика (0.3-0.5 Гц) и меж-звенная координация соответствует шагательным движениям.

2. Стимуляция передней поверхности спинного мозга не вызывает двигательной активности, но способствует улучшению тонуса мышц и нормализации сегментарных механизмов. Эффективная зона для запуска шагоподобной активности расположена на задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Ритмика вызванных движений прямо зависит от интенсивности стимуляции. Шагоподобная активность вызывается при достижении пороговой частоты стимуляции (20-30 Гц).

3. Установлено, что при низкочастотной ЭССМ (1 Гц) рефлекторными ответами в раз-гибательных и сгибательных мышцах ног являются моносинаптические рефлексы. При высокочастотной ЭССМ (20-30 Гц) ритмогенез в разгибательных мышцах основан на амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. Впервые показано, что механизм формирования ритмической активности в сгибательных мышцах заключается в изменении рефлекторных путей активации генератора шагательных движений. Отражением этого является подавление моносинаптической активности во время вспышек ЭМГ активности, вследствие чего эти вспышки формируются преимущественно полисинаптическими рефлекторными ответами. Результаты фармакологического воздействия клонидина указывают на причастность мышечных афферентов группы II к формированию ритмики.

4. Установлено, что при шагоподобной ЭМГ активности, вызванной ЭССМ, моносинаптические рефлексы во время фазы сгибания подавляются, а во время фазы разгибания - облегчаются. По отношению к моносинаптической активности, полисинаптические рефлексы ведут себя реципрокно. Эта циклическая модуляция моносинаптических ответов, отражающая первичную афферентную деполяризацию, обеспечивается работой генератора шагательных движений, регулирующего ритмическую активность с помощью пре-синаптического торможения. Представленные данные являются нейрофизиологическим доказательством существования у человека генератора шагательных движений.

5. В условиях выключения афферентного входа группы I в спинной мозг вследствие функциональной деафферентации нижней конечности основной паттерн шагоподобной

ЭМГ активности, вызваннной ЭССМ, сохраняется. Активность проксимальных мышц угнетается в большей степени, по сравнению, с активностью дистальных мышц. Сохранение паттерна ЭМГ активности в отсутствии афферентных влияний доказывает внутриспи-нальное происхождение ритмогенеза двигательной активности. Вместе с тем снижение амплитуды ЭМГ пачек свидетельствует о модулирующей роли афферентных влияний на шагоподобную активность, продуцируемую ЭССМ.

6. Стимуляция АФР вызывает у здоровых испытуемых коротколатентный (100 мс) рефлекторный ответ. У спинальных пациентов, наряду с коротколатентным ответом, появляется длиннолатентная (свыше 200 мс) рефлекторная активность. Структура рефлекторных ответов и механизмы билатеральной реакции на стимуляцию АФР указывают на схожесть организации рефлекторной активности у спинальных пациентов с описанной в литературе функциональной организацией ответов спинного мозга спинализированных кошек при воздействии ДОФА. Это означает, что генератор шагательных движенй у человека, как и у кошки, основан на взаимодействии "полуцентров" мышц-антагонистов.

7. Длительная ритмическая АФР стимуляция у спинальных пациентов приводит к изменению паттерна ответов и возникновению альтернативности в симметричных флексор-ных мышцах. Фазовый сдвиг их активности соответствует временному интервалу шага-тельного цикла. В результате временной суммации влияний АФР на системе интернейронов, входящих в состав генератора шагательных движений, и достижения критического уровня их возбудимости происходит активация генератора шагательных движений. На фоне подпороговой эпидуральной стимуляции, повышающей уровень возбудимости интернейронов, возникновение альтернативности на стимуляцию АФР происходит гораздо быстрее. Это предполагает, что стимуляция АФР и эпидуральное воздействие адресуются к одним и тем же интернейронам спинного мозга.

9. Локальным разрушением структур спинного мозга в хронических экспериментах на спинализтрованных кошках доказано участие системы дорсолатерального канатика в генерации локомоторной активности при ЭССМ.

- 176

-161 -Заключение

Несмотря на то, что механизмы управления локомоцией начали изучать еще в прошлом столетии, наиболее серьезные результаты в этой области были получены относительно недавно. Одним из важных достижений последних лет является установление того факта, что спинной мозг обладает собственными механизмами инициации и регуляции локомоторной активности. Существование нейрональной спинальной сети, названной спинальным генератором локомоторной активности, способной продуцировать координированную ритмическую активность в отсутствие супраспинального входа и периферической обратной связи, было установлено для многих видов животных (обзор Grillner, Wallen, 1985). В противоположность другим животным, существование генератора у приматов, включая человека, ставилось под сомнение. У децеребрированных обезьян стимуляцией мезэнцефалической локомоторной области можно вызвать локомоторную активность, и это указывает на схожесть механизмов управления спинальным автоматизмом у млекопитающих и у приматов со стороны структур ствола мозга (Eidelberg et al., 1981). Но, в отличие от кошек, у спинализированных обезьян воздействие ДОФА никогда не вызывало локомоторной активности. Это связывают с различием в распределении моноами-нергических систем и их рецепторов у приматов (Eidelberg et al., 1981; Fedirchuk et al., 1998). Недавно было детально изучено влияние различных фармакологических веществ на фиктивный локомоторный паттерн у остро спинализированных обезьян (Callitthrix jac-chus) (Fedirchuk et al., 1998). Было установлено, что ДОФА не вызывает локомоторной активности, хотя введение альфа2- норадренергического агониста клонидина и аминокислот (NMDA) вызывало ритмическую альтернативную активность у всех исследуемых животных. Норадреналин оказывал угнетающее влияние на ритмику, а серотонин был индифферентным для ритмической активности. Авторы полагают, что появление ритмической локомоторной активности при фармакологическом воздействии, дает основание считать, что у приматов спинальный генератор существует.

В еще большей степени, имеется неопределенность по поводу наличия генераторов шагания у человека. Некоторые авторы, на основании схожести рефлекторной реакции у спинальных больных при стимуляции АФР и у спинальных кошек при воздействии ДОФА, высказываются по этому вопросу вполне утвердительно (Bussel et al., 1989). Появление у спинальных больных миоклонуса (Bussel et al., 1988; Brown et al., 1994), или непроизвольного шагания (Calancie et al., 1994) также может быть отнесено к проявлению активности генераторов шагательных движений. Наконец, сведения о том, что спиналь-ные пациенты после курса специальных тренировок способны выполнить несколько шагательных движений, может указывать на то, что возникающие движения опосредуются генератором. (Dietz et al., 1995, 1998; Dobkin et al., 1995; Edgerton et al., 1997). Следует однако заметить, что все вышеприведенные данные в пользу существования генераторов шагания у человека, основаны на косвенных данных, и носят больше дискуссионный характер. Основными аргументами исследователей не принимающих точку зрения о наличии у человека генераторов шагания являются следующие возражения. Во-первых, они считают, что при проведении исследований на человеке нет полной уверенности в том, что у исследуемых пациентов имеется полный перерыв спинного мозга. Во-вторых, они полагают, что восстановление локомоторной активности в результате специальной тренировке, связано с тем, что возникающие движения по своей природе являются последовательными рефлексами, а не продуцируются спинальным генератором шагания. Последнее возражение, на наш взгляд, кажется вполне обоснованным, и мы разделяем эту точку зрения. По нашему мнению, наиболее серьезные аргументы в пользу существования у человека спинальных генераторов шагания были недавно представлены B.C. Гурфинкелем с соавторами (1998). Они убедительно показали, что у здорового человека в условиях вывешенной в горизонтальной плоскости ноги, вибрацией мышц ног и их сухожилий возможно вызвать шагательные движения, которые по своим кинематическим характеристикам соответствуют паттерну шагания. По мнению авторов усиленный при вибрации афферентный приток повышает уровень возбудимости центральных структур, ответственных за генерацию ритмических движений. Сильным аргументом в пользу центрального происхождения ритмической активности, было то, что фазные отношения движений в различных суставах могли спонтанно изменяться на фоне постоянного вибрационного воздействия. Несмотря на доказательства центрального происхождения паттернов ритмической активности, остается неясным оказывает ли вызванный вибрацией афферентный поток непосредственное воздействие на генератор, или оно опосредовано через стволовые структуры.

Принимая во внимание все аргументы за и против существования у человека спинальных генераторов, мы поставили перед собой задачу получить прямые экспериментальные доказательства наличия, или отсутствия генераторов шагания у человека. Мы отдавали себе отчет, что модель, на которой будет проводиться исследование должна быть совершенно адекватна поставленной задачи. Поэтому, чтобы исследовать механизмы регуляции двигательной активности "изолированного" спинного мозга, мы должны были быть уверенными, что у участвующих в исследовании пациентов отсутствуют супраспи-нальные влияния. Это обстоятельство было главным в отборе пациентов для проведения данного исследования. Критерии отбора и диагностики подробно изложены во второй главе диссертации. На основании неврологических и электрофизиологических методов, а также данных томографического и ядерно-магнитного резонанса, всем пациентам, принявшим участие в основных сериях экспериментов, был поставлен диагноз полного поперечного поражения спинного мозга.

Основным методом исследования являлась электрическая эпидуральная стимуляция спинного мозга. Первоначально использовавшаяся в клинике как способ борьбы с болевым синдромом, она была адаптирована для изучения возможностей запуска шагатель-ных движений (Makarovsky et al., 1994; Gerasimenko, Makarovsky, 1996). В результате проведения исследований нам удалось показать, что при определенных параметрах стимуляции задней поверхности спинного мозга на уровне второго поясничного сегмента возможно вызвать шагоподобную ЭМГ активность в мышцах ног. По характеру ЭМГ активности, свидетельствующей о реципрокных отношениях между проксимальными и дис-тальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, эти движения отнесены к шагоподобным. Их ритмика (0.3-0.5 Гц) и межзвенная координация соответствовала ша-гательным движениям. ЭССМ с частотой 33 Гц вначале вызывала тоническую активность в мышцах ног, которая спустя 6-8 сек трансформировалась в ритмическую, альтернативную активность, а после выключения стимуляции, ритмическая активность не прекращалась, а продолжалась еще 1-2 цикла. Это весьма важный момент, свидетельствующий о том, что эпидуральная стимуляция не просто "включает" в активность какую-то спиналь-ную структуру, а прежде всего, изменяет функциональные взаимоотношения спинальных элементов, в результате чего происходит активация внутриспинальной сети, генерирующей шагательный автоматизм. Эти данные позволили нам сделать заключение о том, что в "изолированном" спинном мозге человека имеется спинальная сеть способная генерировать шагоподобную активность - генератор шагательных движений (Dimitrijevic, Gerasimenko, Pinter, 1998). Доказательством в пользу того, что вызванные эпидуральной стимуляцией движения имеют внутриспинальное происхождение, а не являются последовательными рефлексами запускаемыми с периферии, служат данные, полученные при функциональной деафферентации нижней конечности. В условиях деафферентации шагопо-добные движения при ЭССМ незначительно уменьшались по амплитуде, но основной двигательный паттерн при этом полностью сохранялся.

Особый интерес представляют данные о механизмах инициации шагоподобной активности при эпидуральной стимуляции. В серии экспериментов, представленных в третьей главе диссертации было доказано, что ответы в мышцах ног при низкочастотной ЭССМ по своей природе являются моносинаптическими рефлексами. Нами впервые было установлено, что формирование ритмической активности в разгибательных мышцах при высокочастотной эпидуральной стимуляции происходит за счет модуляции моносинапти-ческих рефлексов. В сгибательных мышцах формирование ритмики осуществляется иным механизмом- переключением рефлекторных путей возбуждения генератора шагательных движений. Суть этого механизма заключается в том, что в паузе между вспышками ЭМГ активности моносинаптические рефлексы облегчаются, а в момент возникновения пачки -угнетаются, и вспышка ЭМГ активности формируется преимущественно полисинаптиче-скими рефлекторными ответами. В этой связи естественным является вопрос о причинах различий в формировании ритмической активности в разгибательных и сгибательных мышцах. Детальный анализ ритмической ЭМГ активности сгибательных мышц выявил следующие особенности. После того как мы "разложили" ЭМГ активность на составляющие её моно- и полисинаптические рефлексы и проанализировали их по отдельности, то оказалось, что вспышка ЭМГ активности и вспышка полисинаптической активности находятся в соответствии друг с другом. При этом моносинаптическая активность угнетается. В свою очередь в паузе между вспышками моносинаптические рефлексы облегчаются, а полисинаптические - угнетаются. Если это соотнести к реальным движениям, то получается, что во время фазы сгибания моносинаптические рефлексы подавлены, а во время фазы разгибания - облегчены. Такого рода поведение моносинаптических рефлексов наблюдали при локомоции кошки и связывали это с изменением уровня первичной афферентной деполяризации, регулируемого пресинаптическим торможением (Baev, 1980, Dueñas, Rudomin 1988). Если принять эту аналогию, то можно прийти к выводу, что у кошки и у человека флюктуация моносинаптических рефлексов происходит вследствие первичной афферентной деполяризации, в ритме локомоторой активности, управляемой генератором шагательных движений через механизм пресинаптического торможения. На наш взгляд, эти результаты могут лежать в основе нейрофизиологического объяснения механизмов регуляции генераторов шагательных движений человека.

Теперь на основании этих данных попытаемся разобраться, почему механизмы формирования ритмической активности в сгибательных и разгибательных мышцах различны. Из литературы известно, что первичная афферентная деполяризация существенно больше во флексорной фазе, чем в экстензорной (Gossard et al., 1989). Исследования потенциалов дорсального корешка показали, что во время фиктивной локомоции у большинства первичных афферентов деполяризация в локомоторном цикле происходит дважды, с максимумом во время флексорной фазы (Baev, 1978; Baev, 1980; Dubuc et al., 1988). Авторы отмечают, что деполяризация во флексорой фазе часто достигает критического уровня, и в аксонах флексорного нерва возникает антидромный разряд. Антидромные разряды, возникшие вследствие деполяризации афферентов, могут вовлекать в активность другие коллатерали тех же самых афферентов и влиять на структуры, находящиеся в отдалении от места их генерации. Имеются сведения о передаче рефлексов дорсального корешка через дорсальные столбы на довольно значительное расстояние от места стимуляции (Hursh, 1940). Используя внутриклеточную регистрацию афферентов, было установлено, что антидромные разряды возникают во флексорных нервах и отсутствуют в экстен-зорных нервах (Gossard et al., 1991). На этот факт мы обращаем особое внимание. Возникающие антидромные разряды, неизбежно должны столкнуться с ортодромными разрядами, идущими по тому же аксону от проприоцепторов нижней конечности и вызвать коллизию. В свое время Экклс подробно описал механизм коллизии, придавая ему важное значение в регуляции афферентного притока в спинной мозг (Eccles et al., 1961). Однако следует иметь ввиду, что столкновение антидромной и ортодромной активности будет происходить на весьма ограниченном временном интервале продолжительностью в несколько миллисекунд. Так, по мнению Россигноля с соавт. (Rossignol et al., 1998) в аксоне длиной 10 см, проводящим возбуждение со скоростью 50 м/сек ортодромные спайки будут сталкиваться с антидромными разрядами в течение 2 мс. Шефнер с соавт. (Shefner et al., 1992) полагают, что в длинных аксонах человека антидромные разряды будут сталкиваться с ортодромными спайками в течение более долгого периода времени.

Исходя из этого можно предположить, что при локомоторной активности, инициируемой ЭССМ, во флексорных мышцах в результате столкновения антидромных и ортодромных разрядов происходит блокирование проведения возбуждения по афферентам группы I, и в спинной мозг поступает возбуждение по полисинаптическим рефлекторным путям.

Следует отметить, что в литературе описан еще один довольно эффективный механизм антидромного влияния на возбудимость аксона через перехват Ранвье. Еще в 1958 году Линдблом (Lindblom, 1958) показал, что у лягушки ответ кожного рецептора уменьшается в течение нескольких миллисекунд после антидромного спайка (Lindblom, 1958). Было доказано, что антидромные спайки воздействуют именно на перехват Ранвье, а не на мембрану рецептора (Loewenstein, 1959). Кроме того, имеются данные, показывающие значительное увеличение порога для инициации ортодромной активности после антидромного спайка (Rossignol et al., 1998). Насколько механизм антидромного влияния на возбудимость аксона через перехват Ранвье мог быть задействован в наших экспериментах сказать довольно трудно, так как этот феномен был описан, в основном, у хладнокровных.

Мы склоняемся в пользу гипотезы, что при ЭССМ, вызывающей первичную афферентную деполяризацию, происходит коллизия ортодромной активности и антидромных спайков в первичных афферентах. В результате этого, проведение по афферентам группы I блокируется и в спинной мозг поступает активность по мышечным афферентам второй группы или по кожным афферентам. Видимо эти афференты и формируют пачечную активность в сгибательных мышцах. Гипотеза об участии афферентов группы II в происхождении полисинаптической активности была подвергнута нами экспериментальной проверке. К сожалению наше намерение протестировать мышечные афференты второй группы фармакологическим воздейсвием клонидина, который как известно, оказывает на них тормозное влияние увенчалось только наполовину. Дело в том, что у пациентов с полным поражением спинного мозга уровень спастичности мышц был не высоким, и этой категории больных введение клонидина было противопоказано. Поэтому мы будем аппелиро-вать данными, полученными на пациентах с неполным поражением спинного мозга, которым клонидин вводился для снижения спастики. У этой категории больных введение клонидина не столь существенно сказывалось на улучшении локомоторной способности. Вместе с тем, было установлено, что после введения клонидина моносинаптические рефлексы у этих пациентов остаются без изменений, а поздние ответы на стимуляцию афферентов флексорного рефлекса подавляются. Подавление полисинаптических рефлексов наблюдалось как при стимуляции чисто кожного, так и при стимуляции смешанного нерва. Так как возбудимость альфа мотонейронов после введения клонидина не изменяется, то логично было предположить, что подавление полисинаптических ответов происходит на премотонейрональном уровне. В экспериментах на спинализированной кошке было показано, что клонидин вызывает пресинаптическое торможение в кожных афферентах и мышечных афферентах второй группы (Bras et al 1990). Вероятно торможением именно этих афферентов может быть объяснен феномен подавления полисинаптической активности при воздействии клонидином. Подавление полисинаптической активности клониди-ном может свидетельствовать в пользу того, что мышечные афференты группы II являются наиболее вероятным кандидатом, формирующим полисинаптическую активность при ЭССМ.

В этой связи определенный интерес представляет опубликованая недавно работа с использованием тиназидина. В исследованиях на здоровых испытуемых было показано, что поздние компоненты стретч-рефлекса у человека после введения тизанидина подавляются (Corna et al., 1995). Как известно тиназидин, также как и клонидин, является аль-фа-2 норадренергическим агонистом и оказывает тормозное влияние преимущественно на афференты второй группы.

В другой работе, направленной на изучение роли афферентов второй группы в регуляции двигательной активности у человека, использовалась классическая методика моносинаптического тестирования возбудимости альфа мотонейронов m. quadriceps (Margue et al., 1996). При пороговой кондиционирующей стимуляции перонеального нерва на кривой возбудимости возникал только один пик облегчения, а при интенсивности равной трем пороговым значениям возникали два пика облегчения. Время между первым и вторым пиками облегчения составляло 8-10 мс. Авторы полагают, что при высокой интенсивности стимуляции в активность вовлекаются афференты второй группы и второй пик облегчения возникает вследствие влияний этих афферентов.

Для наших данных особый интерес представляет временной интервал облегчения возбудимости между первым и вторым пиками. Эти данные хорошо согласуются с результатами наших экспериментов. Точно такую же задержку (10 мс) мы наблюдали между моносинаптическим и полисинаптическим ответами во флексорной мышце при локомоторной активности, вызванной ЭССМ.

Анализ возникновения шагоподобной активности при изменении интенсивности эпидуральной стимуляции показывает, что первоначально возникающая тоническая активность на пороговую стимуляцию, при достижении определенной интенсивности воздействия, сменяется на ритмическую координированную активность. Это означает, что для вызова ритмической активности необходима стимуляция высокопороговых нервных волокон, которыми могут быть мышечные афференты группы II. Можно предполагать, что эпидуральная стимуляция может антидромно активировать ветви афферентных волокон восходящие в дорсальных столбах, в том числе и афференты группы II. В пользу этого предположения говорят наши данные, полученные в острых опытах на спинализирован-ных кошках, в которых было показано, что перерезка дорсальных столбов ниже места эпидуральной стимуляции устраняла возможность вызова локомоторной активности.

Полисинаптическая активность была протестирована нами с помощью экстра стимуляции. Результаты экспериментов с использованием экстра импульса, показали билатеральный характер ответной реакции. Угнетение полисинаптического ответа происходило в мышце, демонстрирующей пачечную активность, а облегчение - в одноименной мышце контралатеральной конечности, находящейся в этот момент в паузе между вспышками. Такого рода поведение полисинаптических рефлексов может указывать на контроль поли-синаптических путей со стороны генератора шагательных движений.

На основании наших данных (глава 4) о том, что структура рефлекторных ответов (появление поздних компонентов) и механизмы билатеральной реакции у спинальных пациентов на стимуляцию АФР во многом совпадают с организацией двигательной активности спинализированных кошек при воздействии ДОФА, можно предположить, что генератор шагательных движенй у человека также основан на взаимодействии полуцентров" мышц-антагонистов, и это взаимодействие осуществляется в полисинапти-ческих рефлекторных путях (Рис. 81). Показано, что интернейроны, участвующие во взаимодействии двух "полуцентров" локализованы в VII слое пластин Рекседа ( 1апкоузка еЬ а!., 1967; Оозвагс! ег а1., 1994).

Рис. 81. Гипотетическая схема взаимодействия "полуцентров"мышц-антагонистов при стимуляции АФР. (по НикЪогп е1 а1, 1998). Объяснение в тексте.

Понимание механизмов формирования шагоподобной активности при ЭССМ невозможно без представления о морфо-функциональных особенностях зоны, эффективно вызывающей локомоторную активность. Выявленная нами эффективная зона стимуляции для вызова локомоторной активности у человека, расположена на задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Было установлено, что даже небольшое смещение электрода в ростральном или каудальном направлениях приводит к изменению паттерна локомоторной активности. Весьма примечательным являлось и то, что шагоподобные движения возникали, как правило, только в одной ноге. Из анатомических исследований известно, что у человека поясничное утолщение располагается на уровне пояснично-крестцового отдела (тШтевсеШла ЬтЬозасгаНз) между Т10-Ы позвонками (Лившиц, 1990). Спинальный сегмент Ь2 находится на верхней границе поясничного утолщения. Интересно, что эффективная точка для вызова локомоции у животных (Ь5), располагалась аналогичным образом по отношению к поясничному утолщению. Это обстоятельство побудило нас более внимательно проанализировать особенности этой зоны и ип АФР кон АФР их функционального значения. Так как почти все морфологические исследования были выполнены на животных, мы были вынуждены опираться на эти данные.

Согласно Ван Бисекому (Van Beusekom, 1955) пятый поясничный сегмент лежит в начале поясничного утолщения, и морфологически имеет характерные для сегментов этого утолщения строение. В этом сегменте, в отличие от верхних поясничных сегментов, спиномозжечковый тракт, содержащий большое количество проприоспинальных восходящих волокон формируется в один пучок в дорсальной части дорсолатерального канатика около вершины заднего рога. В дорсолатеральном канатике имеются руброспинальные волокна, но большую его часть занимают проприоспинальные восходящие и нисходящие пути. Несколько латеральнее от спиномозжечкого тракта располагаются волокна латерального пирамидного пути, смешанные с рубро-, ретикуло- и большим количеством нисходящих проприоспинальных волокон (недегенирирующих при высоких спинальных перерезках). В верхней части поясничного утолщения (L3-L4) пирамидные волокна покидают "боковой пирамидный путь" и ниже L5 сегмента их нет. Пучок собственных коротких проприоспинальных связей facsiculus proprius, расположенный вокруг переднего рога содержит короткие восходящие и нисходящие проприоспинальные связи Таким образом в дорсальной части дорсолатерального канатика в L5 сегменте находится большое число восходящих и нисходящих проприоспинальных волокон способных при их эпидуральном раздражении оказывать мощное возбуждающее воздействие на обширную сеть проприоспинальных нейронов.

Пятый поясничный сегмент - это первый сегмент в котором полностью выражено типичное строение сегментов поясничного утолщения. Существенным отличием данного сегмента является хорошо выраженная промежуточная зона серого вещества и передний рог с его моторными ядрами. В каждом слое заднего рога данного сегмента имеются проприоспинальные волокна. Второй слой заднего рога, названный желатинозной субстанцией Роландо содержит много окончаний первичных, кожных афферентов, и окончаний проприоспинальных волокон из пути Лиссауэра. Клетки этого слоя посылают аксоны в 35 слои, где особенно много окончаний первичных афферентов и их разветвлений, уходящих затем в задний и боковой столбы. Клетки промежуточной зоны и слоя 8 (с комиссу-ральным ядром), которые в данном сегменте очень сильно развиты, образуют контакты с клетками промежуточной зоны и с мотонейронами противоположной стороны, а также с ипсилатеральными мотонейронами. Латеральная часть промежуточной зоны пятого сегмента дает начало волокнам спиномозжечкового пути . Отсюда волокна, которые являются проприоспинальными, идут в боковые и передние столбы. Как показали Ниберг-Хансен и Бродал ( Nuberg-Hansen, Brodai, 1963 ) электрическое раздражение этой области вызывает полисинаптичческие ответы во флексорных мотонейронах. Кроме того по данным Рекседа (Rexed, 1964) вентральный выступ слоя 7 является местом локализации клеток Реншоу, имеющих обширные связи помимо коллатералей аксонов мотонейронов. По поводу промежуточной зоны этого сегмента Сентаготаи (Szentagothai 1964) высказался следующим образом. Он представил ее как систему элементов, составляющих свого рода "счетную машину", которая в зависимости от разных входов: от нисходящих экстраспи-нальных, более длиных интраспинальных и сенсорных входов - будет для каждой конкретной ситуации, согласно собственной заложенной программе, выдавать соответствующий код для активации мотонейронов и для передачи информации к другим более далеким частям спинного мозга и высшим центрам. Эпидуральная стимуляция дорсальной поверхности спинного мозга действует на неповрежденные части первичных афферентов. По-видимому, запуск шагательных движений при ЭССМ осуществляется через систему длинных проприоспинальных волокон, находящихся в дорсолатеральном канатике. Эти волокна, связанные с промежуточными нейронами основания заднего рога, вероятно активируют нейроны промежуточной зоны серого вещества спинного мозга. Поскольку, нейроны У1-УП1 слоев Рекседа ритмически разряжаются о время управляемой фиктивной локомоции, вполне вероятно, что они являются компонентами генератора шагания (Matsuyama et al., 1999) и могут быть активированы через проприоспинальную систему спино-мозжечкового тракта. Суммируя морфологические данные о сильно развитой системе проприоспинальных нейронов в верхних сегментах поясничного утолщения, и о локализации большого количества длинных восходящих и нисходящих волокон в дорсальной части дорсолатерального канатика в области L5 сегмента, а также данные электрофизиологических исследований, показавших, что стимуляция этих проприоспинальных волокон дорсальной части дорсолатерального канатика вызывает активацию флексорных мотонейронов всех сегментов поясничного утолщения ( Василенко, Костюк, 1983), дает основание выделить эту зону как особую для вызова локомоторной активности. Подтверждением этого служат данные о специфичности этой зоны в интеграции нисходящей информации моторных путей, регулирующих движения конечностей (Alstermak, Sasaki, 1986; Iwahara et al., 1991). О. В. Казенников с соавт. (1983) и М Л. Шик (1997) в дорсола-теральном канатике спинного мозга выявили шагательные точки, простирающиеся от шейных сегментов до первого поясничного сегмента, стимуляция которых вызывав локо-моцию. По их мнению эффект инициации локомоции стимуляцией этих точек связан с раздражением восходящих проприоспинальных волокон, идущих к ретикулярной формации ствола мозга, которая через систему нисходящих ретикулоспинальных волокон вентролатерального канатика активирует генератор шагания и группу проприос-пинальных нейронов, опосредующих ретикулоспинальные влияния на генератор. Было также показано, что коллатерали восходящих в дорсолатеральном канатике проприоспи-нальных волокон способны возбуждть те же проприоспинальные нейроны, воздействующие на генератор шагания. Другими словами, в пределах спинного мозга имеется система связей проприоспинальных нейронов, способная при электрическом раздражении дорсальной части дорсолатерального канатика активировать генератор шагания. Можно полагать, что в условиях нашей спинализации на уровне Т10, эта замкнутая система связей остается, поскольку показано, что наличие коллатералей препятствует дальнейшей ретроградной дегенерации перерезанных волокон (Fry, Cowan, 1972), в данном случае, восходящих в дорсолатеральном канатике проприоспинальных волокон. Следует однако отметить, что в отличие от этих авторов, нам удавалось эпидуральной стимуляцией вызывать локомоторную активность с более низких сегментов.

Наши данные с локальными перерезками дорсолатеральных канатиков, по-видимому, подтверждают существование таких опосредованных воздействий на генератор. Возможно на эту же систему проприоспинальных нейронов могут проецироваться коллатерали восходящих в дорсальных столбах ветвей афферентных волокон. По-видимому, невозможность вызова локомоторной активности эпидуральной стимуляцией после перерезки дорсальных столбов ниже места раздражения связана с уменьшением входов на проприоспинальные нейроны, опосредующих активацию генератора. На основании собственных и литературных данных нам представляется следующая схема активации генератора шагания эпидуральной стимуляцией задней поверхности спинного мозга в условиях спинализации (Рис. 82). Эпидуральная стимуляция вовлекает в реакцию восходящие волокна дорсальных столбов, волокна близко расположенных дорсальных корешков и проприоспинальные волокна дорсальной части проприоспинального канатика. Низкочастотная, низкопороговая ЭССМ моносинаптически активирует мотонейроны поясничного утолщения ( красные стрелки). При увеличении интенсивности и частоты стимуляции наряду с низкопороговыми, активируются и высокопороговые афферентные волокна. Кроме того, в реакцию вовлекаются проприоспинальные волокна дорсальной дорсолатерального канатика (DSCF, PSF), которые активируют нейроны основания рога и промежуточной зоны серого вещества спинного мозга (зеленые стрелки). В результате этого активируются полисинаптические цепи, связанные с флексорными нейронами, которые провоцируют работу нейронов медиальной части промежуточной зойы (слой VII и часть слоя VIII), по данным Янковской с соавт. (Jankowska et al., 1993) и Матцуямы с соавт. (Matsuyma et al., 1999) предположительно являющимися составными элементами спи

-—v/h

Рис. 82. Гипотетическая схема активации генератора шагания (CPG) эпидуральной стимуляцией дорсальной поверхности спинного мозга

При низкочастотной (1 Гц) стимуляции активируются прямые связи к мотонейронам, локализованным в IX слое Рекседа (красные стрелки). При высокочастотной (33 Гц) стимуляции активируется проприоспинальная система, передающая возбуждение к сети промежуточных нейронов VII - Vlfl слоев (зеленые стрелки). Активация промежуточных нейронов, входящих в состав CPG, управляет прямыми входами на мотонейроны через пресинаптическое торможение (желтые стрелки) и продуцирует локомоторный паттерн.

- 173 нального генератора. Возбудившиеся клетки генератора активируют нейроны, пресинап-тически управляющие прямым афферентным входом на мотонейроны (синяя точка). Таким образом замыкается цепь, поддерживающая циклическую работу генератора управляемого и управляющего афферентными и проприоспинальными входами.

- 174

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Герасименко, Юрий Петрович, Санкт-Петербург

1. Аршавский Ю.И., Гельфанд И М., Орловский Г.Н. Мозжечок и управление ритмическими движениями. М. Наука. 137. 1984.

2. Баев К.В. Деполяризация терминалей различных групп афферентных волокон поясничного отдела спинного мозга во время фиктивного чесания. Нейрофизиология. 11: 569-577. 1979.

3. Баев К.В. Нейробиология локомоции. М. 199. 1991.

4. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений. Л. Наука. 140. 1978.

5. Березовский В.К. Морфологический анализ происхождения волокон локомоторной полоски спинного мозга кошки. Нейрофизиология. 21: 327-335. 1989.

6. Будакова Н.Н. Шагательные движения спинальной кошки после инъекции ДОФА. Физиологический журнал. 8: 1973.

7. Василенко Д.А., Костюк П.Г. Межсегментарные нейронные системы спинного мозга. Киев. 208. 1983.

8. Герасименко Ю.П. Нисходящие проприоцептивные влияния на возбудимость поясничных мотонейронов у человека. В кн.: Регуляция и сенсорное обеспечение движений. Л. Наука. 170-182. 1987.

9. Герасименко Ю. П., Шапков Ю Т. Вызванные потенциалы спинного мозга человека. В кн.: Новые аспекты регуляции движений в спорте. Краснодар. 16-31. 1988.

10. Гидиков А. А. Теоретические основы электромиографии. Л. Наука. 182. 1975.

11. ГурфинкельВ.С., ЛевикЮ.С., Казенников О.В., Селионов В.А. Существует ли генератор шагательных движений у человека? Физиология человека. 24 (3): 42-50. 1998.

12. Иверсен Л. Химия мозга. В кн.: Мозг. М. Мир. 141-165. 1982.

13. Казенников О.В., Шик М.Л., Яковлева Г.В. Шагательные движения вызываемые раздражением дорсолатерального канатика спинного мозга у кошки. Бюл. эксперим. биологии и медецины. 96: 8-10. 1983.

14. Казенников О.В. Спинальные механизмы инициации локомоции. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М. 1998.

15. Козловская И.Б. Афферентный контроль произвольных движений. М. Наука. 296. 1976.

16. Костюк П.Г., Скибо Г.Г. Структурная характеристика связей медиальных нисходящих систем с нейронами спинного мозга. Нейрофизиология. 4(6): 579-586. 1972.

17. Коц Я.М. Организация произвольного движения. Нейрофизиологические механизмы. М. Наука. 248. 1975.

18. Лившиц A.B. Электростимуляция спинного мозга. Вопр. нейрохир. 5: 7-13. 1977.

19. Лившиц A.B. Хирургия спинного мозга. М. Медицина. 352. 1990.

20. Майский В. А. Структурная организация и интеграция нисходящих нейронных систем головного и спинного мозга. Киев. 176. 1983.

21. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Шапков Ю.Т., Герасименко Ю.П. Устройство для диагностики и электростимуляции структур спинного мозга. Авт. свид. изобр. N 1832515 от 13 октября 1992 г.

22. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Эпидуральная электростимуляция спинного мозга в реконструктивно-пластической хирургии туберкулеза позвоночника. Журн. Проблемы туберкулеза. 3: 22-26. 1994.

23. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П., Митусов А Д. Современная система хирургического и электронейрофизиологического лечения спинномозговых расстройств копрессионного генеза. Травматология и Ортопедия России. 6: 16-20. 1995.

24. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Электрод "веер" для имплантации на переднюю поверхность твердой мозговой оболочки спинного мозга, (приоритет, ВНИ-ИГП от 3 дек. 1997г. N 97119571).

25. Орловский Г.Н. Спонтанная и вызванная локомоция таламической кошки. Биофизика. 14: 1095-1102. 1969.

26. Орловский Г.Н. О связях ретикулоспинальных нейронов с "локомоторными отделами" ствола мозга. Биофизика. 15(2): 171-177. 1970а.

27. Орловский Г.Н. Работа ретикулоспинальных нейронов при локомоции. Биофизика. 15(4): 728-737. 19706.

28. Орловский Г.Н. Работа нейронов мозжечковых ядер при локомоции. Биофизика. 17(6). 1119-1126. 19726.

29. Орловский Г.Н., Фельдман А.Г. О роли афферентации в генерации шагательных движений. Нейрофизиология. 4 (4): 401-409. 1972.

30. Персон P.C. Спинальные механизмы управления мышечным сокращением. М. Наука. 184. 1985.

31. Персон P.C. Н-рефлекс в физиологических и медицинских исследованиях . Физиология человека. 20 (4): 154-158. 1994

32. Плещинский И.Н., Алексеева Н.JI. Спинной мозг: афферентные взаимодействия. Казанский Гос. Университет. Физиология человека. 22 (1): 123-130. 1996.

33. Погорелая Н.Х. Экспериментально-морфологическое изучение окончаний первичных афферентов в основании дорсального рога мозга кошки. Нейрофизиология. 5(4): 406414.1973.

34. Репина З.А., Шаповалов А.И., Никитин O.A. Пирамидные и экстрапирамидные синап-тические влияния на мотонейроны спинного мозга кошки в условиях хронической деаф-ферентации. Нейрофизиология 1: 35-46. 1969.

35. Савоськина Л. А., Слабоспицкий A.A., Тимченко В.Б. Морфологические данные об афферентной иннервации различных ядер поясничного отдела спинного мозга кошки. Физи-ол. Журн. АНУРСР. 13(6). 745-752. 1967.

36. Савоськина JI.A., Майский В. А. Морфологическое изучение терминальных окончаний пирамидного тракта в спинном мозге кошки. В кн.: Механизмы нисходящего контроля активности спинного мозга. Ред. П.Г. Костюка. Л. Наука. 25-27. 1971.

37. Сеченов И.М. Физиология нервных центров. М. АМН СССР. 234.1952.

38. Шаповалов А.И., Курчавый Г Г., Строганова М П. Синаптические механизмы вестибу-ло-спинальных влияний на мотонейроны. Физиол. журн. 52: 1401-1409. 1966.

39. Шаповалов А.И., Грантынь A.A., Курчавый Г.Г. Коротколатентные ретикуло-спинальные синаптические проекции на альфа-мотонейроны. Бюлл. экспер. биол. и мед. 7: 3-9. 1967.

40. Шеперд Г.М. Нейробиология. Мир. 2: 368. 1987.

41. Шик М.Л., Орловский Г.Н., Северин Ф.В. Органазация локомоторной синергии. Биофизика. 11 (5): 879-886. 1966.

42. Шик М.Л., Северин Ф.В., Орловский Г.Н. Управление ходьбой и бегом посредством электрической стимуляции среднего мозга. Биофизика. 11:659-666. 1966.

43. Шик М.Л., Орловский Г.Н., Северин Ф.В. Локомоция мезенцефалической кошки вызываемая стимуляцией пирамид. Биофизика. 13: 127-135. 1968.

44. Шик M.JI. Управление наземной локомоцией млекопитающих животных. В кн.: Физиология движения. Л. Наука. 234-275. 1976.

45. ШикМ.Л., Ягодницын А С. Понтобульбарная "локомоторная полоска". Нейрофизиология. 9(1); 95-97. 1977.

46. Afelt Z. Variability of reflexes in chronic spinal frogs. In: Central and peripheral mechanisms of motor functions. House of the Czechoslovak Academy of Sciences. Prague. 37-41. 1963.

47. Afelt Z. Reflex activity in chronic spinal cats. Acta Neurobiol. Exp. 30: 129-144. 1970.

48. Anden N.E., Jukes M.G., Lundberg A. Spinal reflexes and monoamine liberation. Nature. 202: 1222-1223. 1964.

49. Anden N.E., Jukes M.G., Lundberg A. The effect of dopa on the spinal cord. 2. A pharmacological analysis. Acta Physiol. Scand. 67: 387-397. 1966.

50. Armstrong D M. The motor cortex and locomotion in hte cat. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion, edited by S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G. Stuart, H. Forssberg and R.M. Herman. Macmillan. New Yourk. 121-140. 1986.

51. Arshavsky Y.I., Gelfand I.M. and Orlovsky G.N. The cerebellum and control of rhythmical movements. Trends Neurosci. 6: 417-422.1983.

52. Ashby P., Verrier M. Human motoneuron responses to group I volleys blocked presynapti-cally by vibration. Brain Res. 184: 511-516. 1980.

53. Ashby P. & Wiens M. Reciprocal inhibition following lesions of the spinal cord in man. Journal of Physiology. 414: 145-157. 1989.

54. Baev K.V. Central locomotor program for the cat's hindlimb. Neuroscience. 3: 1081-1092. 1978.

55. Baev K.V. Polarization of primary afferent terminals in the lumbar spinal cord during fictitious locomotion. Neurophysiol. 12: 305-311. 1980.

56. Baev K.V., Beresovskii V.K., Kebkalo T.G. and Savoskina L.A. Afferent and efferent connections of brainstem locomotor regions study by means of horseradish peroxidase transport technique. Neuroscience. 26: 871-892. 1988.

57. Baker L.L., Chandler S.H. and Goldberg L.J. L-Dopa induced locomotor-like activity in ankle flexor and extensor nerves of chronic and acute spinal cats. Exp. Neurol. 86: 515-526. 1984.

58. Baldissera F., Hultborn H., Illert M. Integration in spinal neuronal systems. In: Brooks VB (ed) Motor control. (Handbook of physiology, sect 1. The nervous system, vol II). American Physiological Society. Bethesda. 509-595. 1981.

59. Bantli H., Bloedel JR., Long D.M. and Thienprasit P. Distribution of activity in spinal pathways evoked by experimental dorsal column stimulation. J.Neurosurg. 42: 290-295. 1975.

60. Barajon I., Gossard J. P., Hultborn H. Induction of fos expression by activity in the spinal rhythm generator for scratching. Brain Res. 588: 168-172. 1992.

61. Barbeau H., Julien C., Rossignol S. The effects of clonidine and yohimbine on locomotion and cutaneous reflexes in the adult chronic spinal cat. Brain Res. 437: 83-96. 1987.

62. Barbeau H., Rossignol S. Recovery of locomotion after chronic spinalization in the adult cat. Brain Res. 412: 84-95. 1987.

63. Barbeau H., Rossignol S. Initiation and modulation of the locomotoren pattern in the adult chronic spinal cat by noradrenergic,setotonergic and dopaminergic drugs. Brain Res. 546: 250260. 1991.

64. Bard P. and Macht M.B. The behaviour of chronically decerebrate cats. In: Neurological Basis of Behaviour, edited by G.E.W. Wolstenholme and C.M. O'Connor. Ltd. J.& A. London. 55-75. 1958.

65. Barolat G., Myklebust J., Wenninger W. Effects of spinal cord stimulation of spasticity and spasms secondary to myelopathy. Appl. Neurophysiol. 51: 29-44. 1988.

66. Barthe J. Y., Clarac F. Modulation of the spinal network for locomotion by substance P in the neonatal rat. Exp. Brain Res. 115(3): 485-92. 1997.

67. Bayoumi A.& Ashby A. Projections of group la afferents to motoneurons of thigh muscles in man. Experimental Brain Res. 76: 223-228. 1989.

68. Beer R.D., Chiel H.J., Gallagher J.C. Evolution and analysis of model CPGs for walking: II. General principlesand individual variability. J Comput Neurosci. 7(2): 119-47. 1999.

69. Belanger M., Drew T., Rossignol S. A comparison of treadmill locomotion in adult cats before and after spinalization. J. Neurophysiol. (in press). 1996.

70. Beric A., Dimitrijevic M.R., Sharkey P.C. and Sherwood A M. Cortical potentials evoked by epidural stimulation of the cervical and thoracic spinal cord in man. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 65: 102-110. 1966.

71. Berkinblit M. B., Delagina T. G., Feldman A. G., Gelfand I.M. and Orlovssky G. N. Generation of scratching, activity of spinal interneurons during scratching. J. Neurophysiol. 41: 1040-1057. 1978.

72. Beusekom V.G.T. Fibre Analysis of the Anterior and Lateral Funiculi of the Cord in the Cat. Leiden. Eduardljdo. 1955.

73. Bjorklund A. and Skagerberg T. Descending monoaminergic projections to the spinal cord. In: Brainstem Control of Spinal Mechanisms. Eds: B. Sjolund and A. Bjorklund. Elsevier BioMedical. Amsterdam. 55-88. 1982.

74. Bras H., Cavallari P., Jankowska E., Mc Crea D. Comparison of effects of monoamines on transmission in spinal pathways from group I and II afferents in cat. Exp. Brain Res. 76:27-37. 1989.

75. Bras H., Jankowska E., Noga B., Skoog B. Comparison of various types of NA and 5HT agonists on transmission from group II muscle afferents in the cat. Europ J of Neurosci. 2:10291039. 1990.

76. Brjursten L.M., Norrsell K. and Norrsell U. Behavioural repertory of cats without cerebral cortex from infancy. Exp. Brain Res. 25: 115-130. 1976.

77. Brodin L. and Grillner S. The role of putative excitatory amino acid neurotransmitters in the initiation of locomotion in the lamprey spinal cord. II. The effects of amino acid uptake inhibitors. Brain Res.360: 149-158. 1985.

78. Brodin L., Grillner S. and Rovanen C.M. NMDA kainate, and quisqualate receptors and the generation of Active locomotion in the lamprey spinal cord. Brain Res. 325: 302-306. 1985.

79. Brouwer B. & Ashby A. Corticospinal projections to lower limb motoneurons in man. Experimental Brain Res. 89: 649-654. 1992.

80. Brown T. G. The intrinsic factor in the act of progression in the mammal. Proc. R. Soc. Lond. B. 84:308-319. 1911.

81. Buchanan J.T. and Grillner S. Newly identified glutamate interneurons and their role in locomotion in the lamprey spinal cord. Science. 236: 312-314. 1986.

82. Buchanan J.T., Brodin L., Dale N. and Grillner S. Reticulospinal neurones activate excitatory amino acid receptors. Brain Res. 408: 321-325. 1987.

83. Burke D., Andrews C.J. and Lance J.W. The tonic vibration reflex in spasticity, Parkinson's disease and normal man. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 35: 417-487. 1972.

84. Burke D., Hagbarth K.E., Lofstedt L. and Wallin B.G. The responses of human muscle spindle endings to vibration of non contracting muscles. J. Physiol. 261: 673-693. 1976.

85. Burton H., Loewy A.D. Projections to the spinal cord from medullary somato-sensory rallay nuclei. J. Сотр. Neurol. 173(4): 773-792. 1977.

86. Buschges A., Kittmann R., Ramirez J.M. Octopamine effects mimic state-dependent changes in a proprioceptive feedback system. J. Neurobiol. 24: 598-610. 1993.

87. Bussel В., Roby-Brami A., Yakovleff A., Bennis N. Late flexion reflex in paraplegic patients. Evidence for a spinal stepping generator. Brain Res. Bull. 22: 53-56. 1989.

88. Cajal R.S. Histologie du systeme nerveux de l'homme et des vertebres. Paris: Maloine. 1: 495. 1909.

89. Calancie В., Needham-Shropshire В., Jacobs P., Wilier К., Zych G. and Green A. Involuntary stepping after chronic spinal cord injury. Evidence for a central rhythm generator for locomotion in man. Brain. 117: 1143-1159. 1994.

90. Carlsson A., Falck В., Fuxe K. and Hillarp N. A. Cellular localization of monoamines in the spinal cord. Acta Physiol. Scand. 60: 112-119. 1964.

91. Coburn B. A theoretical study of epidural electrical stimulation of the spinal cord. Part II. Effects on long myelinated fibers. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 32: 978-986. 1985.

92. Coburn B. & Sin W.K. A theoretical study of epidural electrical stimulation of the spinal cord. Part I. Finite element analysis of stimulus fields. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 32: 971-977. 1985.

93. Conway B. A., Hultborn H. and Kiehn O. Proprioceptive input resets central locomotor rhythm in the spinal cat. Exp. Brain Res. 68: 643-656. 1987.

94. Corna S., Grasso M., Nardone A., Schiepatti M. Selective depression of medium-latency leg and foot muscle responses to stretch by an a2-agonist in humans. J Physiol. Lond. 484:803-809. 1995.

95. Creed R.S., Denny-Brown D., Eccles J.C., Liddell E.G.T., Sherrington C.S. Reflex Activity of the Spinal Cord. Oxford: Clarendon. 1932.

96. Dai X., Douglas J. R., Nagy J. I., Noga B. R, Jordan L. M. Localisation of spinal neurons activated during locomotion using the c-fos immunohistochemical method. Soc Neurosci. Abstr. 16: 889. 1990.

97. De Gail P., Lance J. W., Neilson P.D. Diferential effects on tonic and phasic reflex mechanisms produced by vibration of muscles in man. J.Neurol. Neurosung. Psychiat. 29:1-11. 1966.

98. Delcomyn F. Neural basis of rhythmic behavior in animals. Science. 210: 492-498. 1980.

99. Deliagina T.G., Feldman A G., Gelfand I.M. and Orlovsky G.N. On the role of central program and afferent inflow in the control of scratching movements in the cat. Brain Res. 100: 297-313. 1975.

100. Delwaide P.J. Human monosynaptic reflexes and presynaptic inhibition: An interpretation of spastic hyperreflexia. In: New develop, electromyogr. and clin. neurophysiol. Basel. 3: 508-522. 1973.

101. Dietz V., Colombo G., Jensen L. Locomotor activity in spinal man. Lancet. 344: 1260-1263. 1994.

102. Dietz V., Colombo G., Jensen L., Baumgartner L. Locomotor capacity of spinal cord in paraplegic patients. Ann. Neurol. 37: 574-582. 1995.

103. Dietz V., Wirz M., Curt A. and Colombo G. Locomotor pattern in paraplegic patients: training effects and recovery of spinal cord function. Spinal Cord. 36: 380-390. 1998.

104. Dimitrijevic M.R., Spencer W.A., Trontelj J.V. and Dimitrijevic M.M. Reflex effects of vibration in patiens with spinal cord lesions. Neurology. 27: 1078-1086. 1977.

105. Dimitrijevic M.R., Faganel J. (Houston, Tex./Ljubljana): Motor Control in the Spinal Cord. In: Recent Achievements in Restorative Neurology. 1. Upper Motor Neuron Functions and Dysfunctions. Karger. 150-162. 1985.

106. Dimitrijevic M., Lenman J. Neural control og gait in patients with upper motor neuron lesions Spastisity: disordered motor control. 101-114. 1985.

107. Dimitrijevic M., Gerasimenko Yu., Pinter M. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann. N.Y. Acad. Sei. Nov. 16. 860: 360-376.1998.

108. Dobkin B.H. et al. Modulation of locomotor-like EMG activity in subjects with complete and incomplete spinal cord injury. J. Neurol. Rehabil. 9: 183-190.1995.

109. Dubuc R., Cabelguen J.M. and Rossignol S. Rhythmic fluctuations of dorsal root potentials and antidromic discharges of single primary afferents during fictive locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 60. 2014-2036. 1988

110. Duenas S.H., Rudomin P. Excitability changes of ankle extensor group la and lb fibers during fictive locomotion in the cat. Exp. Brein Res. 70: 15-25. 1988.

111. Duenas S.H., Loeb G.E. and Marks W.B. Monosynaptics and dorsal root reflexes during locomotion in normal and thalamic cats. J.Neurophysio!. 63: 1467-1476. 1990.

112. Duysens J.D., Pearson K.G. Inhibition of flexor burst generation by loading ankle extensor muscles in walking cats. Brain Res. 187(2): 321-332. 1980.

113. Eccles J.C., Hubbard J.I., Oscarsson O. Intracellular recording from cells of the ventral spino cerebellar tract. J. Physiol. Gr. Brit. 158(3): 486-516. 1961.

114. Eccles R.M., Lundberg A. Synaptic actions in motoneurones by afferents which may evoke a flexion reflex. Arch Ital Biol. 97: 199-221. 1959.

115. Edgerton V.R., Grillner S., Sjostrom A. On the spinal stepping generator, Soc. Neurosci. Abstr. 1:615. 1975.

116. Edgerton V.R., Grillner S., Sjostrom A., Zangger P. Central generation of locomotion in vertebrates. Neural control of locomotion. New York. 18: 439-464. 1976.

117. Edgerton V.R. et al. Use-dependent plasticity in spinal stepping and standing. In: Advances in Neurology: Neuronal Regeneration. Reorganization and Repair. Seil E.J. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. PA. 72: 233-247. 1997.

118. Edgley S.A., Jankowska E., Shefchyk S. Evidence that mid-lumbar neurones in reflex pathways from group II afferents are involved in locomotion in the cat. J Physiol (Lond). Sep. 403: 57-71. 1988.

119. Eidelberg E., Waiden J.G., Nguyen L.H. Locomotor control in macaque monkeys. Brain 104: 647-663. 1981.

120. Eidelberg E. Loss and recovery of locomotor function after spinal cord lesions in cats and monkeys. In. Nerve organ and tissue regeneration, research perspectives.Ed. F.J. Seil. Academic Press. New York. 231-242. 1983.

121. Eidelberg E. Locomotor Control in Monkeys. In: Recent Achievements in Restorative Neurology. 1. Upper Motor Neuron Functions and Dysfunctions. Eds. S.J.Eccles, M.R. Dimitrijevic. Karger. 179-184. 1985.

122. Fedirchuk B., Nielsen J., Petersen N., Hultborn H. Pharmacologically evoked fictive motor patterns in the acutely spinalized marmoset monkey .(Callithrix jacchus). Exp. Brain Res. 122: 351-361. 1998.

123. Feldman A.G., Orlovsky G.N. Activity of interneurones mediating reciprocal inhibition during locomotion. Brain Res. 84: 181-194. 1975.

124. Forssberg H., Grillner S. The locomotion of the acute spinal cat injected with clonidine i.v. Brain Res. 50: 184-186. 1973.

125. Forssberg H., Grillner S. and Rossignol S. Phasic gain control of reflexes from the dorsum of the paw during spinal locomotion. Brain Res. 132:121-139.1977.

126. Forssberg H. Stumbling corrective reaction: A phase dependent compensatory reaction during locomotion. J. Neurophysiol. 42: 936-953. 1979.

127. Freeman L.W. Return of function after complete transection of the spinal cord of the rat, cat and dog. Ann. Surg. 136: 193-205. 1952.

128. Garcia-Rill E., Skinner R.D., Jackson M.B. and Smith MM. Connections of the mesencephalis locomotor region (MLR). I. Substantia nigra afferents. Brain Res. Bull. 10: 57-62. 1983.

129. Gerasimenko Yu., Garbuz A., Makarovsky A., Shapkov Yu. Effects of spinal cord stimulation on posture and gait in spinal patients Posture and gait, control mechanisms. 372375. 1992.

130. Gerasimenko Yu.P., McKay W.B., Polio F.E., Dimitrijevic M.R. Stepping movements in paraplegic patients induced by epidural spinal cord stimulation. Soc. Neurosc. Abstr. 22: 543.5. 1996.

131. Gerasimenko Yu., Avelev V., Nikitin O., Makarovsky A. Features of neurocontrol of central pattern generators for locomotion in mammals, with particular emphasis on humans. In: Electroenceph. Clinic. Neurophysiol. Suppl.1001. 106: 29-30. 1998.

132. Gillies J.D., Lance J.W. Neilson P.D. Presynaptic inhibition of the spinal monosynaptic reflex pathway. J.Physiol. 205: 329-339. 1969.

133. Gillies J.D., Burke D.J. and Lance J.W. Tonic vibration reflex in the cat. J. Neurophysiol. 34: 252-262. 1971.

134. Goldberger M.E. Autonomous spinal motor function and the infant lesion effect. In: Development and plasticity of the mammalian spinal cord. Fidia Research Series. Eds.M.E. Goldberger, A. Gorio and M. Murray. LivianaPres. Padova. 363-380. 1986.

135. Gossard J.P., Cabelguen J.M. and Rossignol S. Intraaxonal recordings of cutaneous primary afferents during Active locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 62: 1177-1188. 1989.

136. Gossard J.P., Cabelguen J.M. and Rossignol S. An intracellular study of muscle primary afferents during Active locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 65: 914-926. 1991.

137. Grillner S ., Hongo T., Lund S. Convergent effects on alphamotoneurons from the vestibulospinal tract and a pathway descending in the medial longitudial fasciculus. Exper. Brain Res. 12: 457-479. 1971.

138. Grillner S. Locomotion in vertebrates. Central mechanisms and reflex interaction. Physiol. Rev. 55: 247-304. 1975.

139. Grillner S., Zangger P. How detailed is the central pattern generation for locomotion? Brai Res. 88: 367-371. 1975.

140. Grillner S. and Rossignol S. On the initation of the swing phase of locomotion in chronic spinal cats. Brain Res. 146: 269-277. 1978.

141. Grillner S., Zangger P. On the central generation of locomotion in the low spinal cat. Exp. Brain Res. 34:241-261. 1979.

142. Grillner S. Control of locomotion in bipeds, tetrapods and fish. In: Ed. V.D. Brooks, Handbook of Physiology, Section 1: The Nervous System II, Motor Control, American Physiological Society, Waverly Press, Bethesda, MD. 1179-1236. 1981.

143. Grillner S. and Zangger P. The effect of dorsal root transection on the efferent motor pattern in the cat's hindlimb during locomotion Acta Physiol. Scand. 120: 393-405. 1984.

144. Grillner S. Neurobiological bases on rhythmic motor acts in vertebrates. Science. 228: 143149. 1985.

145. Grillner S., Wallen P. Centar pattern generators for locomotion, with special reference to vertebrates, Annu. Rev. Neurosci. 8: 233-261. 1985.

146. Grillner S. and Dubuc R. Control of locomotion in vertebrates: spinal and supraspinal mechanisms. In: Functional Recovery in Neurological Disease, edited by Waxman S.G. New York: Raven Press. 425-453. 1988.

147. Guertin P., Angel M., Perreault M-C., McCrea D. A. Ankle extensor group I afferents excite extensors throughout the hindlimb during Active locomotion in the cat. J Physiol. (Lond). 487: 197-209. 1995.

148. Guru K., Mailis A., Ashby P. & Vanderlinden G. Postsynaptic potentials in motoneurons caused by spinal cord stimulation in humans. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 66: 275-280. 1987.

149. Hagbarth K.E. and Eklund G. Motor effects of vibratory muscle stimuli in man. In: Ed. R. Granit. Muscular Afferents and Motor Control, John Wiley and Sons. New York. 177-182. 1966.

150. Hagbarth K.E. and Eklund G. The effects of muscle vibration in spasticity, rigidity, and cerebellar disorders. J.Neurol. Neurosurg. Psychiat. 31: 207-213. 1968.

151. Harris-Warrick R.M. Chemical modulation of central pattern generators. In: Neural Control of Rhythmic Movements in Vertebrates. Eds. A.H. Cohen, S. Rossignol and S. Grillner. New York: John Wiley & Sons. 285-331. 1988.

152. Hart B.L. Facilitation by strychnine of reflex walking in spinal dogs. Physiology and Behavior. 6: 627-628.1971.

153. Hause L. A mathematical model for transmembrane potentials secondary to extracellular fields. In: Ed. A. Sances, Jr. and S.J. Larson. Electroanesthesia: Biomedical and Biophysical Studies. New York: Academic Press. 176-210. 1975.

154. Hiebert G.W., Whelan P. J., Prochazka A., Pearson K G. Contribution of hindlimb flexsor muscle afferents to the timing of phase transitions in the cat step cycle. J Neurophysiol. 75 : 1126-1137. 1996.

155. Hinsey J.C., Gutting C.C. The spinal rabbit and its reflexes. Proc. Soc.- Exp. Biol. Med. 30: 134-135. 1932.

156. Ho S., O'Donovan M.J. Regionalization and intersegmental coordination of rhytm-generating networks in the spinal cord of the chick embryo. J.Neurosci. 13: 1354-1371. 1993.

157. Hochman S., Jordan L.M. and Macdonald J.F. N-methyl-D-aspartate receptor-mediated voltage oscillations in neurons surrounding the central canal in slices of rat spinal cord. J. Neurophysiol. 72: 565-577.1994.

158. Hokfelt T., Elde R., Johansson O., Luft R., Nilsson G, Arimura A. Immunohistochemical evidence for separate populations of somatostatin-containing and substance P- containing primary afferent axons. Neuroscience. 1(1): 131-136. 1976.

159. Holmes G. Spinal injuries of welfare. Br. Med. J. 2. 815-821. 1915.

160. Holmgvist B. Crossed spinal reflex actions evoked by volleys in somatic afferents. Acta Physiol. Scand. 52.181: 1-67. 1961.

161. Hounsgaard J., Hultborn H., Jesperson B. and Kieh O. Intrinsic membrane properties causing a bistable behaviour of alpha-motoneurones. Exp. Brain Res. 55: 391-394. 1984.

162. Hugon M. Reflexes polysynaptiques et commandes volontaires. Contribution a" la connaissance de T organisation nerveuse spinale de T animal et de Y homme. These de Sciences Naturelles. Paris. 1967.

163. Hultborn H., Jankowska E., Lindstrom S. Recurrent inhibition from motor axon collaterals of transmissions in the la inhibitory pathway to motoneurones. J Physiol. (Gr. Brit.). 215(3): 591612. 1971a.

164. Hultborn H., Wigstrom H. and Wangberg B. Prolonged excitation in motoneurones triggered by activity in la afferents. Acta physiol. scand. Suppl. 440:62. 1976.

165. Hultborn H., Meunier S., Morin C. and Pierrot-Deseilligny E. Assessing changes in presynaptic inhibition of la fibres: a study in man and the cat. J. Physiol. (Lond.). 389: 729-756. 1987.

166. Jankowska E., Lund S., Lundberg A. The effect of DOPA on the spinal cord. 4. Depolarization evoked in the central terminals of contralateral la afferent terminals by volleys in the flexor reflex afferents. Acta Physiol. Scand. 68: 337-341. 1966.

167. Jankowska E., Jukes MGM, Lund S., Lundberg A. The effects of dopa on the spinal cord. 5. Reciprocal organization of pathways transmitting excitatory action to alpha motoneurons of flexors and extensors. Acta Physiol. Scand 70: 369-390. 1967a.

168. Jankowska E., Jukes M.G., Lund S., Lundberg A. The effect of DOPA on the spinal cord 6. Half-centere organization of interneurones transmitting effects from the flexor reflex afferents, Acta Physiol. Scand. 70: 386-402. 1967b.

169. Jankowska E, Riddel JS, Skoog B, Noga BR (1993) Gating or transmission to motoneurones by stimuli applied in the locus coeruleus and raphe nuclei of the cat. J. Physiol (lond) 461: 705722

170. Jordan L. M. Initiation of locomotion from the mammalian brainstem. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion, edited by S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G. Stuart and H. Forssberg. London. Macmillan. 21-37. 1986.

171. Joyce Nicol D., Malcolm H. Granat, Roland H. Baxendale, Sally J. M. Tuson. Evidence for a human spinal stepping generator. Brain Research. 684: 230-232. 1995.

172. Kiehn O., Johnson B.R., Raastad M. Plateau properties in mammalian spinal interneurons during transmitter-induced locomotor activity. Neuroscience. 75: 263-273. 1996.

173. Kjaerulff O., Kiehn O. Distribution of net works generating and coordinating locomotor activity in the neonatal rat spinal cord in vitro: A lesion study. J. Neurosci. 16: 5777-5794. 1996.

174. Kriellaars D.J., Brownstone R.M., Noga B.R., Jordan L.M. Mechanical entrainment of fictive locomotion in the decerebrate cat. J Neurophysiol. 71. 2074-2086. 1994.

175. Kudo N. and Yamada T. NMA induced locomotor activity in a spinal cord-hindlimb muscles preparation of the newborn rat studied in vitro. Neurosci. Lett. 75: 43-48. 1987,

176. Kuhn R.A. Functional capacity of the isolated human spinal cord. Brain. 73:1-51. 1950.

177. Kuypers H.G. J.M., Fleming W.R., Farinholt J.W. Descending projections to spinal motor and somatosensory cell groups in the monkey: cortex versus subcortex. Science. 132(1): 38-40.1960.

178. Machida M., Weinstein S.L., Yamada T. & Kimura J. Spinal cord monitoring. Electrophysiological measures of sensory and motor function during spinal surgery. Spine. 10: 407-413. 1985.

179. MacLean J. N., Hochman S., Magnuson D.S. Lamina VII neurons are rhythmically active during locomotor-like activity in the neonatal rat spinal cord. Neurosci. Lefft. 197: 9-12. 1905.

180. Mailis A. & Ashby P. Alterations in group la projections to motoneurons following spinal lesions in humans. Journal of Neurophysiology. 64: 637-647. 1990.

181. Marque P., Pierrot-Deseillig E., Simonetta-Moreau M. Evidence for excitation of the human lower limb motoneurones by group II muscle afferents. Exp Brain Res. 109:357-360. 1996.

182. Matsushita M. Some aspects of the international connections in cats spinal grey matter. J. Comp. Neurol. 136(1): 57-80. 1969.

183. Matthews P.B .C. The reflex excitation of the soleus muscle of the decerebrate cat caused by vibration applied to its tendon. J.Physiol. 184: 450-472. 1966.

184. McCoch G.P. Reflex development in the chronically spinal cat and dog. J. Neurophysiol. 10: 425-428. 1947.

185. McCrea D. A., Shefchyk S.J, Stephens M.J, Pearson K G. Disynaptic group I excitation of synergist ankle extensor motoneurones during fictive locomotion. J.Physiol (Lond.) 487: 527539. 1995.

186. Meglio M., Cioni B., Dal Lago A. et al. Pain control and improvement of peripheral blood flow following epidural spinal cord stimulation. J. Neurosurg. 54 (6): 821-823. 1981.

187. Melzack R. and Wall P.D. Pain mechanisms. A new theory. Science. 150: 971-979. 1965.

188. Molenaar I., Rustioni A., Kuypers H.G.J.M. The location of cells of origin of fibres in the ventral and lateral funiculus of the cat's lumbo-sacral cord. Brain Res. 78: 239-254. 1974.

189. Molenaar I., Kuypers H.G.J.M. Identification of cells origin of long fiber connections in the cat's spinal cord by means of the retrograde axonal horseradish peroxidase technique. Neurosci. Lett. 1(2): 193-197. 1975.

190. Molenaar I., Kuypers H.G.J.M. Cells of origin of propriospinal fibers and of fibers ascending to supraspinal levels. A HRP study in cat and Rhesus monkey. Brain Res. 157(3): 429-450. 1978.

191. Mori S. Contribution of postural muscle tone to full expression of posture and locomotor movements: multi-faceted analyses of its setting brainstem-spinal cord mechanisms in the cat. Jpn. J. Physiol. 39: 785-809.1989.

192. Nathan P.W., Smith M.C. Fasciculi proprii of the spinal cord in man (review of present knowledge). Brain Res. 82(6): 610-688. 1959.

193. Noga B.R, Bras H, Jankowska E. Transmission from group II muscle afferents is depressed by stimulation of locus coeruleus/subcoeruleus, Kulliker Fuse and raphe nuclei in the cat. Exp. Brain Res 88: 502-516. 1992.

194. Norman K.E. and Barbeau H. Serotonin, Noradrenaline and Gamma-aminobutyric Acid in the Spinal Cord. In: Eds. Thilmann et al. Spasticity: Mechanisms and Management. 410-425. 1993.

195. Nyberg-Hansen R.,Brodal A. Sites of termination of cortico-spinal fibres in the cat. An experimental stydi with silver impregnation methods. J. Comp. Neurol. 120(3): 369-392. 1963.

196. O'Donovan M.J. Experimental analysis of locomotor development in the chick embryo. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion. Eds. S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G Stuart, H. Forss-berg and R.M. Herman. Macmillan. New York. 415-432.1986.

197. O'Donovan M.J., Ho S., Yee W. Calcium imaging of rhithmic network activity in the developing spinal cord of the chick embryo. J. Neurosci. 14: 6354-6369. 1995.

198. Orlowskiy G. N., Feldman A G. Classification of lumbosacral neurons by their discharge pattern during evoked locomotion. Neurophisiology. Kiev. 4: 410-417. 1972. Pearson K. The control of walking. Sci. Amer. 235: 72-86. 1976.

199. Pearson K.G., Duysens J. Function of segmental reflex in the control of stepping in cockroaches and cats. In: Neural control locomotion. New York-London. 519-537. 1976.

200. Pearson K G. Proprioceptive regulation of locomotion. Ctw. Opin Neurobiol. 5: 786-791. 1995.

201. Pearson K.G., Ramirez J.M. Sensory Modulation of Pattern-Generating Circuits. In: Eds. P. Stein, S. Grillner, A. Sewerston, D. Stuart. Nierons, Networks and Motor Behawior. A Bradford Book. The MIT Pres. Combridje. Massachussets.London.England. 1997.

202. Pedersen E. Studies on the central pathway of the flexion reflex in man and animal. Acta psychiatr. Neurol. Scand. (Suppl). 88: 1-81.1954.

203. Perl E.R. Crossed reflexes of cutaneous origin. Am J. Physiol. 188. 609-615. 1957. Philippson M. L' autonomie et la centralisation dans le system nerveux des animaux. Trav. Lab. Physiol. Inst. Solvay. (Bruxelles) 7: 1-208. 1905.

204. Prochazka A. Sensorimotor gain control. A basis strategy of motor systems? Prog. Neurobiol. 33: 281-307. 1989.

205. Prochazka A. Proprioceptive feadback and movement regulation. In. Eds. L.B. Rowell, J.T. Shepherd. Handbook of Physiology. Sec. 12. New York: Oxford University. 89-127 .1996.

206. Ranck J.B. Which elements are stimulated in electrical stimulation of the mammalian central nervous system: a review. Brain Res. 98: 417-440.1975.

207. Ranson S.W., Hinsey J.C. Reflecxes in the hind limbs of cats after transection of the spinal cord at various levels. Am. J. Physiol. 94: 471-495. 1930.

208. Rexed B. Some aspects of the cytoarchitectonics and synaptology of the spinal cord. Progr.Brain Res. 11:58-92. 1964.

209. Roby-Brami A. and Bussel B. Inhibitoru effects on flexor reflex in patients with a complete spinal cord lesion. Exp. Brain Res. 90: 201-208. 1992.

210. Rossignol S., Chau C., Brustein E., Belanger M., Barbeau H., Drew T. Locomotor capacities after complete and partial lesions of the spinal cord. Acta Neurobiol Exp 56: 449-63. 1996.

211. Rossignol S , Chau C., Brustein E., Giroux N., Bouyer L., Barbeau H, Reader T.A. Pharmacological activation and modulation of the central pattern generator for locomotion in the cat. AnnNY Acad SciNov 16. 860: 346-59.1998.

212. Roy R.R., Hodgson J.A., Lauretz S.D., Pierotti D.J., Gayek R.J., Edgerton V.R Chronic spinal cord-injured cats: surgical procedures and management. Lab. Anim. Sci. 42: 335-343. 1992.

213. Rustioni A., Kuypers H.G.J.M., Holstege G. Propriospinal projections from the ventral and lateral funiculi to the motoneurons in the lumbosacral cord of the cat. Brain Res. 34: 225-275. 1971.

214. Ryall R., Piercey M.F., Polosa C. Intersegmental and intrasegmental distribution of mutual inhibition ofRenshaw cells. J. Neurophysiol. 34(4): 700-707. 1971.

215. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Spinal motoneurones, interneurones and Renshaw cells, a Golgi studi. Arch. ital. biol. 104(3): 328-353.1966a.

216. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. I. The lateral corticospinal tract. Brain Res. 2(3): 333-350. 1966b.

217. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. II. The dorsal horn. Brain Res. 9(1): 32-58. 1968.

218. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. III. Primary afferent collaterals. BreinRes. 13(3): 417-443. 1969a.

219. Scheibel M.E., Scheibel A.B. A structural analysis of spinal interneurones and Renshaw cells. In: The interneurone. Ed. by Brazier M.A.B. Los Angeles: U.C.L.A. Forun of Med. Sci. 159208. 1969b.

220. Schoen J.H.R. Comparative aspects of the descending fibre systems in the spinal cord. Progr. Brain Res. 11: 203-222. 1964.

221. Schomburg E.D., Behrends H.B. The possibility of phase-dependent monosynaptic and polysynaptic la excitation to homonymous motoneurons during fictive locomotion. Brain Res. 143: 533-537. 1978.

222. Schomburg E D, Steffens H. The effect of DOPA and clonidine on reflex pathways from group II muscle afferents to a-motoneurones in the cat. 1988.

223. Sedan R. La stimulation electrique du cone medullaric dans les vessies neurologiques R. Sedan, A. Bourhis, H. Regis et al. Neurochirurgie. Paris. 20( 2): 93-116. 1974.

224. Shahani B.T, Young R.R. Human flexor reflexes. Journal of Neurol., Neurosurgery and Psychiaty. 34: 616-627. 1971.

225. Shealy C.N., Mortimer J.T. and Reswick J.B. Electrical inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns Preliminary clinical report. Anesth.Analg. Cleveland. 46: 489-491. 1967.

226. Shefchyk S.J., Stein R.B. and Jordan L.M. Synaptic transmission from muscle afferents during fictive locomotion in the mesencephalis cat. J. Neurophysiol. 51:986-997. 1984.

227. Shefchyk S.J. and Jordan L.M. Excitatory and inhibitory postsynaptic potentials in a-motoneurones produced during fictive locomotion by stimulation of the mesencephalic locomotor region. J. Neurophysiol. 53: 1345-1355. 1985.

228. Shefchyk S., McCrea D., Kriellaars D., Fortier P. and Jordan L. Activity of interneurons within the L4 spinal segment of the cat during brainstem-evoked fictive locomotion. Exp. Brain Res. 80: 290-295. 1990.

229. Sherrington C.S. On the spinal animal. Medico-Chirugical. Transactions 82: 449-486. 1899.

230. Sherrington C.S., Laslett E.E. Note upon descending intrinsic spinal tracts in the mammalian cord. Proc. Roy. Soc. S. B. 71: 115-121. 1902.

231. Sherrington C.S. The integrative action of the nervous system. New Haven, Yale Univ. Press. 1906.

232. Sherrington C.S. Flexion-rehlex of the limb, crossed extension-reflex, and reflex stepping and standing. J.Physiol. 40: 28-121. 1910.

233. Sherrington C.S. Remarks on the reflex mechanism of the step. Brain. 33: 1-25. 1910.

234. Shik M.L. and Orlovsky G.N. Neurophysiology of locomotor automatism. Physiol. Rev. 56: 465-501. 1976.

235. Shik M.L. Recognizing Propriospinal and Reticulospinal Systems of Initiation of Stepping. Motor Control. 1: 310-313.1997.

236. Shimoji K., Ito Y., Ohama K., Sawa T., Ikezono E. Presynaptic Inhibition in Man During Anesthesia and Sleep. Anesthesiology. 43: 388-391. 1975.

237. Shimoji K., Shimizu H., Maruyama Y., Matsuki M., Kurirayashi H. & Rjioka H. Dorsal column stimulation in man: facilitation of primary afferent depolarization. Anaesthesia Analgesia . 61: 410-413. 1982.

238. Shimoji K. Origins and Properties of Spinal Cord Evoked Potentials. In: Atlas of Human Spinal Cord Evoked Potentials. Eds. Dimitrijevic M R., Halter J.A. Butterworth-Heinemann. 1-25. 1995.

239. Siegfried J. Neurostimulation methods for correcting functional imbalances. In: Principles and Practice of Restorative Neurology. Eds. R.R. Young & P.J. Delwaide. Butterworth, Heinemann, Oxford. 166-176.1992.

240. Sillar K.T. Spinal pattern generation and sensory gating mechanisms. Curr. Opin. Neurobiol. 1: 583-589. 1991.

241. Steeves J.D.& Jordan L.M. Localization of a descending pathway in the spinal cord which is necessary for controlled treadmill locomotion. Neuroscience Letters. 20: 283-288. 1980.

242. Steeves J.D., Sholomenko G.N., Webster D.M.S. Reticular formation stimulation evokes walking and flying in birds. Neurobiology of vertebrate locomotion. Eds. S. Grillner et al. L. MacMillan. 51-54. 1986.

243. Stein P.G. Motor systems, with specific reference to the control of locomotion. Annu. Rev. Neurosci. 1: 61-81. 1978.

244. Stein P.G. Spinal cord circuits for motor pattern selection in the turtle. Annals of the New York Academy of Sciences. 563: 1-10. 1989.

245. Sterling P., Kuypers H.G.J.M. Anatomical organization of the brachial spinal cord of the cat. III. The propriospinal connections. Brain Res. 7(3): 419-443. 1968.

246. Stewart J.E., Barbeau H., and Gauthier S. Modulation of locomotor patterns and spasticity with clonidine in spinal cord injured patients. Can J Neurol Sci. 18: 321-332. 1991.

247. Swiontek T., Thomas J., Sances A., Larson S.J., Ackmann J.J., Cusick J.F., Meyer G.A. & Millar A.E. Spinal cord implant studies. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 23: 307312. 1976.

248. Szentagothai J. Anatomical aspects of junctional transformation. In: Information processing in the nervous system. Eds. R.F. Gerarad, J.W. Duyff. Amsterdam: ExcerptaMed. Found. 3: 119-136. 1964.

249. Szentagothai J. Propriospinal pathways and their synapses. Progr. Brain Res. 11: 155-177. 1964a.

250. Takakuwa K., Tsuji H., Takano H. and Kitagawa H. Effects of epidural electrical stimulation modalities on spinal cord function and morphology in catc. Journal of Spinal Disorders. Raven Press. Ltd. New York. 2(3): 155-162. 1989.

251. Tallis R, Illis L., Sedgwick E. The quantitative assessment of the influence of spinal cord stimulation on motor function in patients with multiple sclerosis. Int. Rehabil. Med. 1982.

252. Ten Cate J. Innervation of locomotor movements by the lumbosacral cord in birds and mammals. J. Exp. Biol. 39: 239-242. 1962.

253. Tower S., Bodian D., Howe H. Isolation of intrinsic and motor mechanism of the monkey's spinal cord. J. Neurophysiol. 4(4): 388-397. 1941.

254. Viala D., Buisseret-Delmas C., Portal J.J. An attempt to localize the lumbal locomotor generator in the rabbit using 2-deoxy-Cl4. glucose autoradiography. Neurosci. Lett. 86: 139143. 1988.

255. Visintin M. and Barbeau H. The Effects of Body Weight Support on the Locomotor Pattern of Spastic Paretic Patients. Can. J. Neurol. Sci. 16: 315-325. 1989. !

256. Waller W.H. Progression movements elicited by subthalamic stimulation J. Neurophysiol. 3: 300-307. 1940.

257. Wernig A., Muller S. Laufband locomotion with body weight support improved talking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia. 30: 229-238.1992.

258. Wernig A., Muller S., Nanassy A., Cagol E. Laufband therapy based on "rules of spinal locomotion" is effective in spinal cord injured persons. Eur J. Neurosci. 7: 823-829. 1995.

259. Wiesendanger M., Chapman C.E., Mac Pherson J., Berger W. Neurophysiologicaj investigations of tizanidine. In : Conrad B., Benecke R., Bauer H.J. (eds). Die Klinische Wertung der Spasticity. Shattauer, Stuttgart. 39-55. 1984.

260. Wilier J.C. Comparative study of perceived pain and nociceptive flexion reflex in man. Pain 3:69-80. 1977.

261. Yang J.F. and Stein R.B. Phase-dependent reflex reversal in human leg muscles during walking. J. Neurophysiol. 63: 1109-1117. 1990. j- 197

262. Young R.F. Evaluation of dorsal column stimulation in the treatment of chronic pain. Neurosurgery. 3: 373-379. 1978.

263. Zhang A.A., Kirkpatrick G., Zhong V.H., Nguyen V.T., Dobkin B.H., Edgerton V.R. Cinematographic analysis of hindlimb stepping in spinal (7 days post-natal) rats. Soc. Neurosci Abstr. 20 No. 241(1): 571. 1994.

Информация о работе

Герасименко, Юрий Петрович
доктора биологических наук
Санкт-Петербург, 2000
ВАК 03.00.13

Диссертация

Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы