Содержание эндогенных модуляторов альфа-адренореактивности у женщин на различных этапах репродуктивного процесса, определяемое на сегментах аорты крысы

Самоделкина, Елена Олеговна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Содержание эндогенных модуляторов альфа-адренореактивности у женщин на различных этапах репродуктивного процесса, определяемое на сегментах аорты крысы
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Содержание эндогенных модуляторов альфа-адренореактивности у женщин на различных этапах репродуктивного процесса, определяемое на сегментах аорты крысы"

4843893

Самоделкина Елена Олеговна

СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ МОДУЛЯТОРОВ АЛЬФА-АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ У ЖЕНЩИН НА РАЗЛИЧНЫХ ЭТАПАХ РЕПРОДУКТИВНОГО ПРОЦЕССА, ОПРЕДЕЛЯЕМОЕ НА СЕГМЕНТАХ АОРТЫ КРЫСЫ

03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 /> АПН 2011

Нижний Новгород - 2011

4843893

Работа выполнена в научно-исследовательской лаборатории физиологии мышц кафедры биологии Вятского государственного гуманитарного университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Циркин Виктор Иванович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, доцент Хлыбова Светлана Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Конторщикова Клавдия Николаевна доктор биологических наук, Сизова Елена Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится «2$_» 2011 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 212л 66 15 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского» по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, д. 23, корп. 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Нижегородского государственного университета им. Н. И. Лобачевского.

Автореферат разослан

2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук, доцент

С. В. Копылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Ранее было показано (Циркин В. И. Дворянский С. А., 1997; Циркин В. И. и соавт., 1997; Хлыбова С. В., 2007), что сыворотка крови небеременных и беременных женщин обладает Р-адреносенсибили-зирующей активностью, выраженность которой зависит от этапа репродуктивного процесса - она возрастает при беременности и снижается перед родами. Эта активность объясняется наличием в крови эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР). Показано, что ЭСБАР является низкомолекулярным веществом, а его аналогами - гистидин, триптофан и тирозин (Циркин В. И., Дворянский С. А., 1997; Ноздрачев А. Д. и соавт., 1998; Туманова Т. В., 1998; Сизова Е. Н„ Циркин В. И., 2006; Хлыбова С. В., 2007). Предполагается, что ЭСБАР играет важную роль в регуляции сократительной деятельности матки (СДМ) при беременности как фактор, повышающий эффективность активации Р-АР миометрия и тем самым способствующий вынашиванию плода (Циркин В. И., Дворянский С. А., 1997; Сизова Е. Н., Циркин В. И., 2006; Хлыбова С. В., 2007). В литературе также сообщается о том, что сыворотка крови человека способна повышать эффективность активации а-АР, т. е. обладает а-адрено-сенсибилизирующей активностью (Tulenko T. et al., 1987; Pillai G., Sutter M., 1989; Циркин В. И. и соавт., 2002; Демина Н. Л. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю и соавт., 2010). Так, Pillai G., Sutter M. (1989), используя в качестве тест-объекта гладкие мышцы аорты крысы, показали, что плазма крови здоровых беременных женщин и особенно плазма крови беременных, имеющих артериальную гипер-тензию, усиливает вазоконстрикторный эффект норадренапина. В опытах с гладкими мышцами коронарной артерии кролика Tulenko T. et al. (1987) показали, что сыворотка крови беременных женщин с преэклампсией, в отличие от сыворотки крови беременных женщин, повышает чувствительность этих мышц к но-радреналину (в 1,6) и ангиотензину II (в 2,9 раз), не влияя при этом на чувствительность к серотонину. Предполагается, что а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови обусловлена наличием в ней эндогенного сенсибилизатора а-АР, или ЭСААР (Циркин В. И. и соавт., 2002; ДеминаH.JI. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю. и соавт., 2010). Однако его природа не установлена, а сам фактор, как и ЭСБАР, в чистом виде не выделен. В литературе также сообщается о способности сыворотки крови пациентов с гипертонической болезнью Ш степени снижать эффективность активации а-АР, т.-е. проявлять а-адреноблоки-рующую активность (Демина H. JI. и соавт., 2008). Это объясняется наличием в крови эндогенного блокатора а-АР (ЭБААР). Сведения о содержании этого фактора при беременности и его природе в литературе отсутствуют. В целом, до настоящего времени систематических исследований, касающихся динамики а-адреномодулирующей активности сыворотки крови при беременности, в том числе при ее осложнении угрозой преждевременных родов (УПР) или гестозом, не проводилось. Вместе с тем, очевидно, что сведения о содержании ЭСААР и ЭБААР в крови матери и плода могут представлять большой интерес для понимания изменений адренореактивности гладких мышц матки и сосудов, происходящих при беременности и для разработки вопросов патогенеза УПР и гестоза. Поэтому мы полагаем, что изучение а-адреномодулирующей активности сыво-

ротки крови небеременных и беременных женщин, в том числе при наличии у них УПР или гестоза, будет представлять определенный интерес и для физиологов, и для акушеров-гинекологов.

Следует отметить, что в настоящее время отсутствует стандартный тест-объект для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови. С этой целью авторы используют гладкие мышцы различных сосудов (Tulenko T. étal., 1987; Pillai G., Sutter M., 1989; Демина H. Л. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю. и соавт., 2010). Поэтому возникает задача найти такой объект и дать ему характеристику. С учетом перспективы проведения подобных исследований мы считали возможным в качестве такого тест-объекта использовать кольцевые сегменты аорты крысы - классического лабораторного животного. Но этот объект до сих пор исследован недостаточно.

Ранее было показано, что образующийся в организме лизофосфатидилхо-лин (ЛФХ) снижает эффективность активации М-холинорецепторов (М-ХР) миокарда (Проказова Н.В. и соавт., 1998), гладких мышц желудка (Куншин А. А. и соавт., 2007) и сосудов (Tang Y. et al., 1997; Vuong T. et al., 2001 ; Zhang R. et al., 2006). Это позволяет рассматривать ЛФХ в качестве компонента эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР), наличие которого постулировано на основании М-холиноблокирующей активности сыворотки крови (Циркин В. И. и соавт., 2002; Сизова Е. Н„ Циркин В. И., 2006; Куншин А. А. и соавт., 2007). Показано что ЛФХ снижает положительный инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы (ПенкинаЮ. А. и соавт., 2008) и стимулирующий эффект адреналина в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы (Кашин Р. Ю. и соавт., 2010), т.е. снижает эффективность активации соответственно Р-АР кардиомиоцитов и а-АР миоцитов сосудов. Косвенно эти данные говорят о том, что ЛФХ можно рассматривать как универсальный фактор, снижающий эффективность передачи сигнала от рецепторов, ассоциированных с G-белком, внутрь клетки. Однако этой гипотезе противоречат данные о том, что ЛФХ (10"5 М) может не снижать эффективность активации а-АР миоцитов сосудов, a наоборот-усиливать ее. Это, например, было показано в опытах с сегментами аорты крысы при использовании селективного агониста оь-АР препарата UK14,304 (MatsumotoT. et al., 2006) и с сегментами мезентеральной артерии крысы при использовании селективного агониста а]-АР фенилэфрина (Zhang R. et al., 2006). Авторы объясняли усиливающий эффект ЛФХ его влиянием на активность тирозинкиназы (Matsumoto T. et al., 2006) или циклооксигеназы, повышающей синтез тромбоксана в эндотелиоцитах сосуда (Zhang R. et al., 2006). Учитывая, что ЛФХ постоянно образуется в клетках организма из фосфатидил-холина под влиянием фосфолипазы А2 и лецитинхолестерин-ацилтрансферазы (Проказова Н. В. и соавт., 1998а), т. е. является естественным компонентом клетки, мы полагали, что изучение влияния ЛФХ на эффекты активации а-АР может представлять интерес с позиции изучения природы ЭСААР и ЭБААР.

В целом, учитывая, что вопрос о роли и механизме действия эндогенных модуляторов адренореактивности представляет большой интерес и для физиологии, и для акушерства, в работе были поставлены следующие цель и задачи исследования.

Цель работы. Исследовать изменение содержания в крови женщин на различных этапах репродуктивного процесса эндогенных модуляторов а-адре-норецепторов гладких мышц, используя в качестве тест-объекта кольцевые сегменты аорты крысы.

Задачи исследования:

1. Исследовать адренореактивность гладких мышц аорты крысы как тест-объекта для изучения а-адреномодулирующей активности сыворотки крови по их тонической сократительной реакции на воздействие адреналина, фе-нилэфрина и адреноблокаторов.

2. Изучить а-адреномодулирующую активность 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений сыворотки крови небеременных женщин, а также женщин с не-осложненным (I, II и III триместры) и осложненным (угрозой преждевременных родов или легким гестозом) течением беременности, используя в качестве тест-объекта кольцевые сегменты аорты крысы.

3. Изучить влияние лизофосфатидилхолина (как возможного модулятора адренореактивности миоцитов аорты крысы) на тонотропный эффект фенилэф-рина.

Положения, выносимые на защиту.

1. В опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы сыворотка крови небеременных и беременных женщин проявляет а-адреносенсибилизирующую активность, которая выявляется при разведении ее в 50, 100, 500, 1000 и даже 100000 раз, и это объясняется наличием в ней эндогенного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР).

2. При беременности а-адреносенсибилизирующая активность у 1000-кратных разведений не меняется, в то время как у 50-, 100- и, в определенной степени, 500-кратных разведений она снижается, а перед родами восстанавливается до значений, характерных для небеременных женщин. Все это говорит о сохранении при беременности высокого уровня в крови эндогенного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР) и повышении содержания эндогенного блокатора а-АР (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора ß-AP (ЭСБАР).

генного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР) и повышением содержания эндогенного блокатора а-АР (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора р-АР (ЭСБАР). Впервые показано, что у женщин с угрозой преждевременных родов и у женщин с гестозом легкой степени тяжести а-адреносенсибилизирующая активность 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений такая же, как у женщин с неос-ложненным течением беременности. Это означает, что эндогенные модуляторы а- и Р-адренореактивности не имеют прямого отношения к патогенезу данных акушерских осложнений. Впервые получены данные, указывающие на способность лизофосфатидилхолина повышать эффективность активации а-АР мио-цитов сосудов. Это дает основание рассматривать лизофосфатидилхолин в качестве одного из компонентов эндогенного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР). Впервые показано, что сыворотка крови небеременных и беременных женщин, в том числе при наличии УПР или гестоза легкой степени не влияет на базаль-ный тонус кольцевых сегментов аорты крысы. Это означает, что содержащийся в крови женщин эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ) не влияет на тонус гладких мышц аорты крысы.

Научная значимость исследования. Результаты исследования дополняют представление о наличии в организме человека системы эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе ЭСБАР, ЭББАР, ЭСААР и ЭБААР и об изменении их содержания при беременности. Внесены новые данные в представление о бета-адренергическом миометрий-ингибирующем механизме, свидетельствующие о том, что становлению этого механизма при беременности помимо увеличения содержания ЭСБАР в крови способствует рост содержания ЭБААР, что, в целом, должно повышать эффективность активации р-АР миоцитов матки при неосложненном течении беременности. Результаты исследования углубляют представление о патогенезе угрозы преждевременных родов и гестоза. В частности, они позволяют утверждать, что их формирование не связано с изменением содержания в крови ЭСААР, ЭБААР и ЭСБАР. В то же время, не исключается, что повышение содержания ЭСААР может иметь прямое отношение к развитию средней и тяжелой формы гестоза. Результаты работы уточняют роль а-АР и Р-АР в сократительном ответе гладких мышц аорты крысы на адренергические воздействия и косвенно указывают на причастность лизофосфатидилхолина как сенсибизизатора а-АР миоцитов сосудов к развитию тяжелых форм гестоза.

Практическая значимость исследования. Результаты работы позволяют рекомендовать использовать кольцевые сегменты аорты крысы в качестве тест-объекта для изучения а-адреномодулирующей активности сыворотки крови и других жидких сред организма и указывают на перспективность изучения этой активности у женщин с тяжелыми формами гестоза. При разработке вопросов регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц, регуляции гемодинамики и патогенеза угрозы преждевременных родов и гестоза рекомендуется учитывать наличие в организме эндогенных модуляторов а- и р-адренореактивности. Результаты работы могут использоваться в лекционных курсах по физиологии (кровообращение, репродукция, вегетативная нервная система, эндокринная система) и по акушерству (регуляция сократительной деятельности матки, акушерские осложнения).

Внедрение. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах нормальной физиологии и акушерства и гинекологии Кировской ГМА и на кафедре биологии Вятского государственного гуманитарного университета.

Апробация работы. Результаты исследований доложены (представлены) на I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2008), на 13-ой Всероссийской медико-биологической научной конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (С.-Петербург, 2010), а также на заседании Кировского отделения физиологического общества им. И. П. Павлова (Киров, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России. Все исследования, результаты которых представлены в диссертации, выполнены лично автором.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы, который включает 127 отечественных и 204 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 9 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего проведена 21 серия на 382 кольцевых препаратах аорты 130 крыс. В сериях 1-10 на 181 препаратах аорты 36 крыс для характеристики тест-объекта исследовали: в серии 1 - влияние адреналина (10"7-10"5 г/мл) на базапьный тонус кольцевых сегментов; в сериях 2-Л - влияние на тонотропный эффект адреналина (10"6г/мл) неселективного а-адреноблокатора ницерголина (10"7г/мл), селективного ргадреноблокатора атенолола (10"4 г/мл) и неселективного р-адре-ноблокатора обзидана (10"8 г/мл); в серии 5 - влияние а-адреномиметика фени-лэфрина (ФЭ) в концентрациях 10"8 - 10"4 г/мл на базапьный тонус препаратов; в сериях 6-8 - влияние на тонотропный эффект ФЭ адреноблокаторов — ницерголина (10"9-10~5 г/мл), атенолола (10"9-10"7 г/мл) и обзидана (10"9-10"6 г/мл); в серии 9 - стабильность эффектов ФЭ (10"6 и 10"5 г/мл) при трехкратном его воздействии.

В сериях 10-15 на 138 кольцевых препаратах аорты 78 крыс исследовали а-адреномодулирующую активность 50-, 100-, 500- и 1000-кратных разведений сыворотки крови 59 женщин в возрасте 18-36 лет по изменению тонотропного эффекта ФЭ (10"6 г/мл) в присутствии соответствующего разведения сыворотки крови, в том числе небеременных (группа 1), беременных на сроках 7-10 нед, 14—17 нед и 37-40 нед неосложненной беременности (группы 2-4), а также женщин с УПР (группа 5) и легким гестозом (группа 6). Венозную кровь (по 5 мл) получали из локтевой вены с личного информированного согласия женщин и разрешения локального этического комитета Кировской ГМА от 19.12.2007 г. (№ протокола 07-08) в условиях станции переливания крови (группа 1), женской консультации (группы 2-4) или отделения патологии беременности (группы 5 и 6). Отметим, что в группу 5 вошло 9 женщин с угрозой преждевременных родов. Лечение этих женщин проводилось с использованием спазмолитиков (сернокислой магнезии, магне В6, но-шпы) и инигбиторов синтеза простагландинов и было эффективным, о чем свидетельствует пролонги-

рование беременности у всех исследованных. В группу 6 вошло 10 женщин с легким гестозом, которые получали базовую терапию сульфатом магния в сочетании со спазмолитиками, блокаторами кальциевых каналов, а-адреномимети-ком центрального действия, что дало положительный эффект. У двух женщин гестоз протекал на фоне гипертонической болезни I и II степени, в связи с этим терапия была дополнена MgS04 и нифедипином.

В сериях 16-21 на 63 кольцевых препаратах 16 крыс исследовали влияние ЛФХ в концентрациях 10"6, 10"5 и 10"4 г/мл на вазоконстрикторный эффект ФЭ в одной из двух концентраций - 10"6 г/мл (серии 16, 17 и 18) или 10"5 г/мл (серии 19,20 и 21).

Во всех случаях сыворотку получали путем 20-минутного центрифугирования при 1000 об/мин и исследовали спустя 1-6 часов после забора крови. Кольцевые сегменты (шириной 3-4 мм) выделяли из дуги и грудной части аорты белых беспородных крыс-самцов (200-250 г). Забой животных проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» с использованием эфира. Регистрацию сокращений сегментов аорты, помещенных в проточную рабочую камеру объемом 1 мл, проводили по способу ЦиркинаВ. И. и соавт. (1997) на многоканальном «Миоци-тографе», собранном на базе механотронов типа 6МХ1С, при 38 °С и скорости перфузии раствора Кребса, равной 0,7 мл/мин. Исходная нагрузка на препарат составляла 9,8 мН (или 1000 мг). Амплитуду сокращений кольцевых препаратов выражали в мН или в % к 1-му тестированию ФЭ.

Раствор Кребса (рН-7,4) содержал (мМ): NaCl - 136; KCl - 4,7; CaCI2-2,52; MgCl2- 1,2; КН2Р04- 0,6; NaHC03- 4,7; С6Н1206- 11. В работе использовали мезатон (фенилэфрин, Харьковский 03 «ГНЦЛС», Украина), адреналин (Московский эндокринный завод, Россия), ницерголин (ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия), атенолол (ЗАО «Канофарма Про-дакшн», Россия), обзидан (Шварц Фарма АГ, Германия), лизофосфатидилхолин (Харьковский завод бактерийных препаратов, Украина). Результаты исследования подвергнуты статистической обработке параметрическим методом; различия оценивали по критерию Стьюдента или по критерию Уилкоксона, считая их достоверными при р < 0,05 (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Характеристика адренореактивности гладких мышц аорты крысы. Данный раздел работы был проведен в связи с необходимостью выбора агони-ста адренорецепторов и его концентрации с целью оценки а-адреномодулирую-щей активности сыворотки крови при использовании кольцевых сегментов аорты крысы в качестве тест-объекта. Этот раздел был представлен сериями 1-9. Предварительно отметим, что в условиях перфузии раствором Кребса кольцевые сегменты имеют низкий базальный тонус, на фоне которого отсутствуют фазные сокращения. В целом, серии 1-9 показали, что адреналин и фенилэфрин обратимо повышают базальный тонус, величина которого зависит от природы агониста и его концентрации в среде. Преимущественно тонотропный эффект агонистов обусловлен активацией а-АР, а имеющиеся в миоцитах ß-AP частично его снижают.

Действительно, в серии 1, проведенной по схеме: раствор Кребса (РК) —► адреналин (АД), 10"7 г/мл -> РК-» АДДО"6 г/мл РК-+ АД, 10"5 г/мл -> РК, установили, что адреналин дозозависимо и обратимо повышает тонус (рис. 1). Его максимальный подъем (до 3,7±0,3 мН) отмечен при концентрации 10"5 г/мл, а

Рис. 1. Величина тонуса кольцевого препарата аорты крысы (мН) при воздействии фенилэфрина в концентрациях 10"-10"4 г/мл (Ф) и адреналина в концентрациях 10'7-10"5 г/мл (А). По оси абсцисс - отрицательный логарифм концентрации фенилэфрина и адреналина. Для каждой концентрации фени--lgr/мл лэфрина и адреналина про-8 7 6 5 4 ведено по 10 опытов.

В сериях 2, 3 и 4, которые проводили по схеме: РК—>АД, 10"6 г/мл —>РК—► блокатор —► блокатор +АД —+РК—»АД, установлено (табл.1), что сами по себе блокаторы не влияли на базальный тонус препарата, но влияли на тонотропный эффект адреналина. В частности, ницерголин (Ю-7 г/мл) снижал его (до 82,3±3,4% от исходного уровня), а обзидан (10"8г/мл) и атенолол (10"8г/мл), наоборот, усиливали его (до 1б1,8±20,7% и 246,5±50,0% соответственно). Эти результаты подтвердили данные литературы о том, что миоциты аорты крысы содержат а-АР (главным образом, о^-АР), активация которых повышает их тонус (Lu Zhi-Zhen et al„ 2001; Kim H. et al., 2001), а также p,-AP и p2-AP, активация которых снижает тонус миоцитов (Brawley L. et al., 2000; Floreani M. et al., 2008).

Таблица 1

Величина тонуса (в мН и % к тонусу, вызванного при 1-м тестировании адреналином, 10"бг/мл) кольцевого препарата аорты крысы при действии адреналина (Ю-6 г/мл) — до воздействия (1),

на фоне воздействия (2) и после удаления (3) адреноблокатора.

Блокатор и его Тестирование адреналином

концентрации, 1-е 2-е 3-е

г/мл (до блокатора) (на фоне блокатора) (после блокатора)

мН мН % мН %

Ницерголин, 10"' 8,2±0,9 6,8±0,8 82,3±3,4' 3,3±0,71"! 40,2±7,6'"!

Обзидан, 10* 1,4±0,3 2,6±0,2' 161,8±20,7' 0,2±0,2' 37,6±19,4'

Атенолол, 10"8 2,4±0,4 4,9±0,7' 246,5±50,0' 0,5±0,1' 28,4±8,9'

Примечание: и - различие соответственно с 1-м и 2-м тестированиями адреналина достоверно (р < 0,05), по критерию Стьюдента.

В связи с гетерогенностью адренорецепторов миоцитов аорты мы считали, что для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови более приемлемо использование селективного агадреномиметика фенилэфрина. Об этом

константа диссоциации составила 585±24,7 нг/мл.

мН

б -

свидетельствуют и результаты серий 5-9. В частности, в серии 5, которую проводили по схеме: РК — ФЭДО"8 г/мл РК -» ФЭ,10"7 г/мл -> ... РК->ФЭ, 10цг/мл —» РК, установлено, что ФЭ в концентрациях 10"8-10"4 г/мл дозозависи-мо повышает базальный тонус, т. е. вызывает вазоконстрикторный эффект. Максимальный подъем тонуса (4,8±0,5 мН) наблюдался при концентрации ФЭ, равной 10"6 г/мл (рис. 1) По абсолютной величине этот максимум был выше, чем максимум при действии адреналина (10"5г/мл)- 4,8 против 3,7мН, что можно объяснить меньшей тропностью ФЭ к (З-АР (Сергеев П. В. и соавт., 1999; Brandes А., 2000). Константа диссоциации для ФЭ составила 112,8±34,1 нг/мл, что достоверно ниже, чем для адреналина. Это также подтверждает более высокую тропность ФЭ к а-АР. Результаты этой серии дали нам основание в последующих экспериментах использовать ФЭ в концентрации 10"6 г/мл.

В сериях 6, 7 и 8, которые проводили по схеме: РК —»ФЭ, 10"6 г/мл —* РК —» адреноблокатор, в одной из концентраций —» адреноблокатор + ФЭ —► РК —> ФЭ, установлено (рис. 2), что, как в сериях 2-4, ницерголин, атенолол и обзидан сами по себе не влияли на базальный тонус препарата, но изменяли тонотропный эффект ФЭ. В частности, ницерголин в концентрации 10"7, 10"6 и 10"5 г/мл дозозави-симо и достоверно (р < 0,05) снижал тонус, вызванный ФЭ, соответственно до 83,8±1б,4%, 47,8±12,8% и 26,1±8,0% от величины тонуса, наблюдаемой при 1-м тестировании ФЭ (полную блокаду а-АР ницероголин, вероятно, вызывает в более высокой концентрации). В то же время оба p-адреноблокатора (10"9 и 10"7 г/мл) достоверно (р <0,05) усиливали тонотропный эффект ФЭ. Действительно, на фоне обзидана ФЭ повышал тонус соответственно до 134,2±9,9% и 134,7±15,4% от величины тонуса, наблюдаемой при 1-м тестировании ФЭ, а на фоне атенолола-до 125,5±5,1% и 117,5±7,6%. Как и в сериях 2-4, эффекты блокаторов сохранялись достаточно долго - в пределах 20-30 минут после их удаления из среды, что говорит о прочном их связывании с АР. В целом, результаты серий 6-8 подтвердили представление о гетерогенности АР миоцитов аорты, среди которых доминирующей является популяция а-АР. Они также указывают на необходимость учета наличия в миоцитах аорты популяции [З-АР, активация которых ФЭ может уменьшать его тонотропный эффект, возникающий при активации а-АР.

С учетом того, что процедура оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови проводится путем трехкратного воздействия агониста а-АР на тест-объект- до, на фоне и после удаления сыворотки крови (Циркин В.И. и соавт., 2002; Демина Н. Л. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю. и соавт., 2010), нами была проведена серия 9, в которой оценивали степень стабильности тонотропного эффекта ФЭ (106 г/мл) при его трехкратном воздействии с 20-30-минутной перфузией раствором Кребса. Опыты проводили по схеме: РК —» ФЭ —> РК —> ФЭ —» РК —» ФЭ —> РК. Установлено (рис. 3, панель А), что тонус, вызванный ФЭ при 2-м и 3-м тестированиях, не отличался достоверно от величины тонуса, наблюдаемого при 1-м тестировании ФЭ- он составил соответственно 98,6±3,5% и 97,8±2,2% от этой величины. То есть, тонотропный эффект ФЭ при повторных тестированиях достаточно стабильный. Это дает возможность оценивать влияние сыворотки крови на эффект ФЭ, используя трехкратное тестирование ФЭ.

Рис. 2. Величина тонуса кольцевых препаратов аорты крысы при трех тестированиях фенилэфрином (ФЭ, 10"6 г/мл) - до (1), на фоне (2) и после удаления (3) адреноблокатора (в % к 1-му тестированию ФЭ), в том числе ницерголина (Ю^-К)"3 г/мл; панель А), обзидана (10"М0"6 г/мл; панель Б) и атенолола (10~<J-10~' г/мл; панель В). Примечание: 1 и 2-различие соответственно с 1-м и 2-м тестированиями достоверно (р<0,05), по критерию Стьюдента.

С учетом результатов исследований серий 1-9 и данных литературы (Brawley L. et al, 2000; Kim H. et al, 2001; Lu Zhi-Zhen et al, 2001; Циркин В. И. и соавт, 2002; Демина Н. Л. и соавт, 2008; Floreani М. et al, 2008; Кашин Р. Ю. и соавт, 2010), полагаем, что гладкие мышцы аорты крысы, несмотря на наличие в них Pi-AP и (32-АР, можно использовать для оценки а-адреномодулирую-щей активности сыворотки крови. Для этого предпочтительнее использовать селективный а-адреномиметик ФЭ (в концентрации 10~6 г/мл), а не адреналин. При этом следует учитывать, что усиление тонотропного эффекта ФЭ под влиянием сыворотки крови может быть следствием наличия в ней ЭСААР и/или эндогенного блокатора (3-АР (ЭББАР), а снижение тонотропного эффекта ФЭ может быть результатом наличия в крови ЭБААР и/или ЭСБАР.

2. Влияние сыворотки крови небеременных и женщин с неосложнен-ным и осложненным УПР и легким гестозом течением беременности на тонотропный эффект фенилэфрина. В сериях 10-15 мы оценивали а-адрено-модулирующую активность 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений сыворотки крови небеременных и беременных женщин, используя ФЭ в концентрации 10"6 г/мл. Каждое разведение сыворотки крови исследовали по схеме: РК —> ФЭ —» РК —>► разведение сыворотки крови (Сыв) —» то же разведение Сыв +

ФЭ —► РК —» ФЭ —► РК. Воздействие ФЭ, сыворотки крови и их смеси проводили в среднем в течение 10 мин, а отмывку этих веществ раствором Кребса- в течение 30—40 мин. На одном кольцевом препарате исследовали, как правило, два разведения сыворотки крови- вначале большее разведение, например, 1:1000, а затем - меньшее разведение, например, 1:50. А

Рис. 3. Механограммы кольцевых препаратов аорты крысы, демонстрирующие устойчивость тонотропного эффекта фенилэфрина в концентрации 10~г' г/мл (ФЭ-6) при его

трехкратном воздействии (панель А), а также а-адреносенсибилизирующую активность 1000-кратного разведения сыворотки крови (Сыв-1:1000) небеременной женщины (панель Б),

беременной со сроком 8 недель (панель В) и женщины, беременность которой на сроке 39 недель была осложнена гестозом (панель Г). Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия веществ. Калибровка - 10 мН, 10 мин.

Во всех этих сериях ФЭ (10"6 г/мл) при 1-м тестировании вызывал обратимое повышение тонуса (табл. 2; рис. 3). Все разведения сыворотки не изменяли базальный тонус препаратов. Это означает, что содержащийся в сыворотке крови эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ), о наличии которого указывают данные ряда авторов (Циркин В. И. и соавт., 2008), не проявляет своего действия в отношении миоцитов аорты крысы. Такая ситуация является оптимальной для оценки а-адреносенсибилизирующей активности сыворотки крови, так как облегчает интерпретацию экспериментальных данных.

Таблица 2

Величина тонуса (в мН и в % к 1-му тестированию) кольцевых препаратов аорты крысы при 1-м, 2-м и 3-м тестированиях фенилэфрином (10"6 г/мл), т.е. до, на фоне и после удаления сыворотки крови

№ п/п Разведения сыворотки 1-е тестирование фенилэфрином 2-тестирование фенилэфрином (на фоне сыворотки) 3-е тестирование фенилэфрином (после удаления сыворотки)

мН мН | % мН | %

Небеременные женщины (п = 12)

1 1:1000 4,6±1,0 6,8±1,0 180,2±28,2' 8,3±1,0" 228,5±40,4"

2 1:500 6,8±1,3 8,5±1,0 148,5±17,Г 8,7±1,0 156,6±20,3"

3 1:100 5,9±0,7 9,0±1,0* 155,6±11,5* 10,1±1,2" 170,4±11,1*

4 1:50 6,4±1,3 8,5±1,4 146,6±20,6* Ю,7±1,6' 196.4±28,3"

5 1:100000 6,1±1,4 8,8±1,2 174,8±19,2" 11,2±1,5" 220,9±22,7*

6 1:10000 8,4±1,2 10,8±1,2 137,6±8,7" 11,6±1,2 156,1±14,8*

7 1:10 6,0±1,2 9,3±1,1 206,4±38,8" 9,5±1,8 168,9±21,4'

Д Р1-г,<0,05 Рм,<0,05 р5-2г,<0,05

Беременные женщины I триместр (7-10 нед; п = 10)

1 1:1000 5,0±0,5 8,2±1,0" 163,6±13,2* 8,2±1,3' 163,6±18,8"

2 1:500 6,7±0,7 8,4±1,1 124,7±6,2* 8,7±1,4 129,7±12,4'

3 1:100 6,2±0,7 7,8±0,7 133,1±12,4' 7,7±0,8 131,4±14,5''

4 1:50 5,8±1,1 7,4±1,2 132,1±8,5" 7,1 ±1,1 131,8±16,4

Д р|-2<0,05

Беременные женщины II триместр (14-17 нед; п = 8)

1 1:1000 3,8±0,8 6,5±0,8" 192,0±21,Г 7,8±0,9" 236,0±33,4*

2 1:500 4,4±1,0 7,7±0,9' 214,1±44,0' 7,6±1,0' 212,9±46,Г

3 1:100 6,5±0,8 8,0±1,2 121,2±5,2*' 7,5±1,1 114,1±6,8'

4 1:50 6,5±0,9 8,6±1,2 134,1±10,2" 7,0±0,8 111,1±8,5'

Д Р1.з.4<0,05 Р1-з.4<0,05 р,.3.4<0,05; р2-4<0,05

Беременные женщины 111 триместр (37-40 нед; п = 10)

1 1:1000 5,9±0,6 10,3±0,7" 191,6±22,9' 12,5±1,Г 232,9±33,4*

2 1:500 5,3±0,8 8,0±1,0* 160,7±16,7' 10,1±1,2" 206,2±22,4'"

3 1:100 7,1±1,2 10,1± 1,4 147,3±7,5'"1 10,8±1,5 167,5±20,4""1

4 1:50 5,4±0,7 7,8±0,9* 146,8±7,3" 8,8±1,0' 175,7±27,0'"'

д Р|.4<0,05 Ры<0,05

Беременные женщины с УПР (21-36 нед; п = 9)

1 1:1000 6,2±0,8 10,8±1,1" 181,4±10,3" 11,5±1,0 196,6±13,0*

2 1:500 4,4±0,6 7,6±1,0" 174,(Ы0,2'^ 8,1±0,8* 195,5±15,6*'г

3 1:100 7,5±1.3 9,1±1,5 123,3±4,3'''4 10,0±1,6 137,0±10,0"1

4 1:50 7,6±0,9 10,4±1,0 147,1±12,0" 10,1 ±0,7' 159,2±27,7"

Д Р2-3.4<0,05 Р1-2<0,05 р,-з.4<0,05; Рг-з<0,05 Р1-2<0,05 Рз-1.2<0,05

Беременные женщины с гестозом (30-39 нед; п = 10)

1 1:1000 5,0±0,6 9,0±1,0" 186,7±12,3* 9,6±1,Г 204,7±22,Г

2 1:500 5,1 ±0,9 8,5±1,0' 187,7±18,9'; 10,2±0,9" 232,7±25,7*'^

3 1:100 5,3±0,8 7,9±1,1 164,0±18,0'" 8,1±1,2 188,0±36,5*

4 1:50 5,5±0,7 8,5±1,0' 161,2±14,0' 7,9±1,1 158,7±22,7'

Д Р2-4<0,05

Примечание: - различие с величиной тонуса, вызванного при 1-м тестировании фенилэфрином, достоверно (р<0,05) по критерию Стьюдента, 13-различия с группами 1, 2 илиЗ при

2-м или 3-м тестированиях фенилэфрином достоверны (р<0,05) по критерию Стыодента. Д -достоверность различий внутри группы между разведениями.

Установлено, что у всех женщин все четыре разведения сыворотки крови проявляют а-адреносенсибилизируюшую активность, т. е. усиливают тонотроп-ный эффект ФЭ (табл. 2). Эта активность сохранялась длительное (30-40 минут) время после удаления ФЭ, о чем свидетельствуют результаты 3-го тестирования ФЭ. Как и другие авторы (Циркин В. И. и соавт, 2002; Демина Н. Л. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю. и соавт., 2010), мы полагаем, что а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови обусловлена наличием в ней ЭСААР.

Сыворотка крови небеременных женщин. Анализ выраженности а-ад-реносенсибилизирующей (ЭСААР-) активности сыворотки крови небеременных женщин (группа 1) показал, что степень повышения тонотропного эффекта ФЭ при 2-м и 3-м тестированиях, как правило, не зависела от кратности разведения сыворотки (табл. 2). Действительно, ФЭ на фоне разведений сыворотки крови 1:1000, 1:500, 1:100 и 1:50, т.е. при 2-м тестировании достоверно (р < 0,05) повышал тонус соответственно до 180,2%, 148,5%, 155,6% и 146,6% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании (р^ 0,1, т. е. все различия между ними носят недостоверный характер), а при 3-м тестировании, т. е. после удаления сыворотки крови, ФЭ достоверно (р < 0,05) повышал тонус соответственно до 228,5%, 156,6%, 170,4% и 196,4% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании (р1....4> 0,1). Дополнительная оценка ЭСААР-активности 100000-, 10000- и 10-кратных разведений сыворотки крови подтверждает вывод о наличии ЭССАР в сыворотке крови - в этих опытах при 2-м тестировании ФЭ достоверно повышал тонус соответственно до 174,8%, 137,6% и 206,4% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании (р,. 3>0,1), а при 3-м тестировании - соответственно до 220,9%, 156,1% и 168,9% (р,-2 < 0,05). Эти результаты также позволяют утверждать, что содержание ЭСААР в сыворотке крови небеременных женщин очень высокое.

Сыворотка крови женщин с неосложненным течением беременности. При исследовании сыворотки крови женщин группы 2 (I триместр неосложнен-ной беременности) установлено, что ЭСААР-активность у разведения 1:500 была достоверно (р <0,05) ниже, чем у разведения 1:1000, так как при 2-м тестировании ФЭ повышал тонус на фоне 500-кратного разведения до 124,7% от величины, наблюдаемом при 1-м тестировании, а на фоне 1000-кратного - до 163,6% (р < 0,05). Межгрупповой анализ также выявил изменения в ЭСААР-активности у женщин в I триместре. Действительно, при 3-м тестировании ФЭ было установлено, что в группе 2 ФЭ повышал тонус полосок после удаления 100-кратного разведения сыворотки крови в меньшей степени, чем в группе 1 (небеременные женщины) - до 131,4% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании, против 170,4% соответственно (табл.2). В целом, все эти данные говорят о снижении ЭСААР-активности в I триместре беременности.

При исследовании сыворотки крови женщин группы 3 (II триместр неос-ложненной беременности), установлено, что ЭСААР-активность у разведений 1:50 и 1:100 была достоверно ниже, чем у разведения 1:1000. Эти различия выявлены при 2-м тестировании ФЭ-тонус в присутствии 50-, 100- и 1000-крат-

ных разведений возрастал соответственно до 134,1%, 121,2% и 192,0% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании ФЭ (рз-1.2 < 0,05). Эта же закономерность установлена и при 3-м тестировании ФЭ - его тонотропный эффект после удаления 50-кратного разведения был достоверно ниже, чем после удаления 500- и 1000-кратного разведения (111,1% против 212,9% и 236,0%; рЬ2,3< 0,05), а после удаления 100-кратного разведения его тонотропный эффект был достоверно ниже, чем после удаления 1000-кратного разведения (114,1% против 236,0%, р < 0,05). Межгрупповой анализ также выявил особенности ЭСААР-ак-тивности у женщин группы 3 - судя по 3-му тестированию ФЭ, его тонотропный эффект после удаления 50- и 100-кратных разведений сыворотки крови женщин этой группы был достоверно ниже, чем у аналогичных разведений крови женщин группы 1 (небеременные). В то же время все различия с группой 2 носили недостоверный характер. В целом, все эти данные говорят о том, что ЭСААР-активность, сниженная в I триместре неосложненной беременности, сохраняется сниженной и во П ее триместре.

При исследовании сыворотки крови, полученной у женщин в конце III триместра беременности (на сроке 37-40 нед.), установлено, что ЭСААР-активность, как и у небеременных женщин, как правило, не зависела от кратности ее разведения - судя по результатам 2-го и 3-го тестирований ФЭ, все различия между эффектами 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений носили недостоверный характер (табл. 2). Это указывает на то, что в конце беременности ЭСААР-активность восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин. Межгрупповой анализ, в основном, подтверждает этот вывод. Действительно, нами установлено, что женщины группы 4 по проявлению ЭСААР-активности всех четырех разведений не отличались достоверно от женщин группы 1 (небеременные). В то же время, ЭСААР-активность 500-, 100- и 50-кратных разведений их сыворотки была выше, чем у женщин группы 2 (I триместр) или группы 3 (II триместр). Так, при сравнении с группой 2 это различие установлено в отношении 500-кратного разведения - при 3-м тестировании ФЭ после удаления этого разведения вызывал более высокое повышение тонуса тест-объекта, чем в группе 2 (160,7% против 124,7%). При сравнении с группой 3 эти различия установлены в отношении 50-кратного разведения при 3-м тестировании ФЭ (в группе 4 он повышал тонус до 175,7%, а в группе 3- до 111,1%, р<0,05) и в отношении 100-кратного разведения (при 2-м тестировании в группе 4 ФЭ повышал тонус до 147,3%, а в группе 3 - до 121,2%, р < 0,05; при 3-м тестировании- соответственно до 167,5% и до 114,1%, р < 0,05).

В целом, результаты исследования сыворотки крови женщин групп \-А позволяют утверждать, что уже в I триместре неосложненной беременности ЭСААР-активность сыворотки крови снижается и такая ситуация сохраняется, вероятно, почти до конца беременности. Скорее всего, восстановление ЭСААР-активности сыворотки происходит незадолго до родов (вероятно, будущие исследования уточнят момент начала восстановления ЭСААР-активности перед родами). Мы полагаем, что снижение ЭСААР-активности при беременности является следствием наличия в крови факторов, которые могут снижать эф-

фективность активации а-АР гладких мышц матки и сосудов, т. е. способствовать торможению СДМ и уменьшению тонуса кровеносных сосудов. Этими факторами, с учетом особенностей тест-объекта, могут быть эндогенный блокатор а-АР (ЭБААР) и/или эндогенный сенсибилизатор ß-AP (ЭСБАР). Очевидно, что по мере разведения сыворотки крови вероятность наблюдения эффекта ЭБААР и/или ЭСБАР снижается, в связи с чем при исследовании 1000-кратного разведения наличие этих факторов не удается наблюдать. Восстановление ЭСААР-ак-тивности до уровня, характерного для небеременных женщин, наблюдаемое в конце доношенной беременности (П1 триместр), можно объяснить снижением содержания в крови факторов, препятствующих активации а-АР, т. е. содержание ЭБААР и/или ЭСБАР. Наши выводы об изменении содержания в крови эндогенных модуляторов адренореактивности согласуются с данными литературы о том, что в начальной период неосложненной беременности возрастает содержание в крови ЭСБАР, а перед родами оно восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин (Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997; Сизова E.H., Циркин В.И., 2006; ХлыбоваС.В., 2007).

Наиболее вероятно, что повышение содержания в крови ЭБААР и/или ЭСБАР в начале беременности способствует торможению СДМ под влиянием эндогенных агонистов ß-AP, а также расслаблению гладких мышц сосудов большого круга кровообращения, что в итоге обеспечивает благоприятное течение беременности. Косвенно нашу точку зрения подтверждают известные данные литературы о гиперволемии и снижении артериального давления у женщин при неосложненном течении беременности (Шехтман М.М., 2004). Предродовое снижение содержания ЭБААР и/или ЭСБАР, с нашей точки зрения, создает условия для повышения эффективности активации а-АР гладких мышц матки и сосудов, т.е. для усиления СДМ и роста тонуса кровеносных сосудов. Все это способствует предродовой активации СДМ и росту АД, характерного для этого периода (Шехтман М. М., 2004), а также индукции родов и оптимальному их течению.

Сыворотка крови женщин при УПР на 23-36 неделях беременности. Серия 14 проводилась по такой же схеме, как и серии 10-13. Установлено (табл. 2), что ЭСААР-активность сыворотки крови у женщин этой группы, как и у женщин группы 2 и 3, зависит от кратности разведения. Действительно, у 50-кратного разведения она была достоверно ниже, чем у 1000-кратного, так как при 2-м тестировании ФЭ повышал соответственно тонус до 147% и 181% (Рз-1,2<0,05). У 100-кратного разведения ЭСААР-активность была достоверно (р<0,05) ниже, чем у 500-кратного и у 1000-кратного. Это показано при 2-м тестировании ФЭ, при котором тонус повышался соответственно до 108,3%, 154,8% и 165,1% от уровня, наблюдаемого при 1-м тестировании ФЭ, а также при 3-м тестировании (повышение тонуса соответственно до 119,5%, 175,1 % и 179,6%). Все это говорит о том, что при УПР ЭССАР-активность сыворотки крови, как и у женщин с неосложненным течением беременности во II триместре (группа 3), снижена по сравнению с небеременными женщинами. Межгрупповой анализ подтвердил этот вывод и одновременно показал, что ЭССАР-ак-тивность при УПР ниже, чем у женщин группы 3 (II триместр) и группы 4 (ко-

нец беременности). Действительно, различия с группой 3 выявлены в отношении 100-кратного разведения - на его фоне, т. е. при 2-м тестировании ФЭ менее выраженный подъем тонуса в группе 5, чем в группе 3 (108,3% против 121,2%). Различия с группой 4 установлены в отношении 100-кратного разведения- при 2-м тестировании в группе 5 ФЭ повышал тонус до 108,3%, а в группе 4- до 147,3% (р<0,05), а при 3-м тестировании соответственно до 119,5% и до 167,5% (р < 0,05). Все это позволяет заключить, что ЭСААР-актив-ность сыворотки крови при УПР не выше, а даже достоверно ниже, чем у женщин во II и III триместрах неосложненной беременности. Это дает основание утверждать, что при УПР содержание в крови ЭБААР и/или ЭСБАР не снижено, а, в определенной степени, повышено. Наш вывод согласуется и с данными литературы (Циркин В. И., Дворянский С. А., 1997; Осокина А. А., 1998) о том, что ЭСБАР-активность сыворотки крови у женщин с УПР на сроках 25-35 недель, не ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности. Мы полагаем, что повышенное содержание в крови ЭБААР и/или ЭСБАР является своеобразным механизмом компенсации, направленным на торможение СДМ за счет блокады а-АР и/или повышения эффективности активации ß-AP. В то же время, мы не исключаем, что относительное высокое содержание этих эндогенных модуляторов в конце доношенной беременности (в результате более позднего предродового снижения их содержания) может у части женщин вызывать недостаточность маточного кровообращении, что будет приводить к преждевременной активации СДМ.

Согласно концепции о бета-адренергическом миометрий ингибирующем механизме, УПР и преждевременные роды рассматриваются как следствие снижения эффективности активации ß-AP миометрия (Циркин В.И., Дворянский С. А., 1997; ХлыбоваС. В., 2007). Результаты нашего исследования не противоречат этому представлению. В то же время они позволяют утверждать, что снижение эффективности активации ß-AP миометрия при УПР не связано с уменьшением содержания в крови ЭСБАР или с повышением содержания ЭСААР. Вопрос о других причинах, приводящих к дисфункции ß-адренерги-ческого миометрий ингибирующего механизма (например, снижения плотности ß-AP в миометрии, уменьшение содержания агонистов ß-AP), требует дополнительных исследований.

Сыворотка крови женщин при наличии гестоза легкой степени на 30-39 неделях беременности. Серия 15 проводилась по такой же схеме, как и серии 10-13. Установлено, что ЭСААР-активность сыворотки крови у женщин этой группы, как и у женщин группы 1 (небеременные) и группы 4 (III триместр неосложненной беременности), как правило, не зависит от кратности разведения. Исключением явились результаты 3-го тестирования ФЭ — после удаления 50-кратного разведения ФЭ повышал тонус в меньшей степени, чем после удаления 500-кратного разведения (до 158,7% от величины, наблюдаемой при 1-м тестировании против 232,7%, р < 0,05). Межгрупповой анализ выявил (табл. 2), что ЭСААР-активность сыворотки крови у женщин группы 6 (гестоз) такая же высокая, как у женщин групп 1 (небеременные) и 4 (III триместр). В то же время эта активность была выше, чем у женщин группы 2 (I триместр), судя по

эффектам разведения 1:500 при 2-м (187,7% против 124,7%) и при 3-м тестированиях (232,7% против 129,7%), и выше, чем у женщин группы 3 (II триместр), судя по эффектам разведения 1:100 при 2-м тестировании ФЭ (164,0% против 121,2%). В целом, эти данные дают основание утверждать, что при легком гес-тозе ЭСААР-активность не выше, чем у женщин в III триместре неосложненной беременности. Очевидно, что у женщин с легким гестозом, как и у женщин при неосложненном течении беременности накануне родов (III триместр), уровень ЭБААР и/или ЭСБАР снижается и поэтому ЭСААР-активность сыворотки крови почти полностью восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин. Результаты наших исследований согласуются с данными нашей лаборатории (Гусева Е.В., 1999; Хлыбова С. В., 2007) о том, что при легком гестозе содержание ЭСБАР не ниже, чем у женщин в III триместре неосложненной беременности, а даже выше его. Все это позволяет утверждать, что при легком гестозе содержание эндогенных модуляторов, в частности ЭСААР не повышено. Следовательно, эти эндогенные модуляторы адренореактивности не имеют прямого отношения к формированию легкого гестоза. В то же время нельзя исключить, что у ряда женщин предродовое снижение содержания в крови ЭБААР и/или ЭСБАР может происходить раньше, чем у женщин с неос-ложненным течением беременности и это снижение может приводить к формированию гипертензии и других признаков легкого гестоза.

В отношении роли эндогенных модуляторов адренореактивности при гестозе средней тяжести и тяжелом гестозе можно предположить, что эти факторы имеют прямое отношение к формированию этого акушерского осложнения. В частности, мы полагаем, что причиной этих форм гестоза может быть выраженное повышение содержания ЭСААР или существенное снижение ЭБААР и/или ЭСБАР, которое намного превосходит физиологическое снижение, наблюдаемое накануне срочных родов. Косвенно об этом свидетельствуют данные ряда авторов (Pillai G., Sutter M., 1989; Tulenko T. et al., 1987), согласно которым y женщин с преэклампсией сыворотка и плазма крови обладает более высокой а-адреносенсибилизирующей активностью, чем у женщин с неосложненной беременностью. Очевидно, что значительный рост содержания ЭСААР будет способствовать системной вазоконстрикции, в результате чего развиваются отеки, гипертензия и протеинурия.

Таким образом, результаты наших исследований и данные литературы дают нам основание предположить, что при гестозе легкой степени тяжести а-адреносенсибилизирующая активность крови (и, следовательно, содержание ЭСААР, ЭБААР и ЭСБАР) такая же, как у здоровых женщин, а при гестозе средней тяжести или при тяжелом гестозе, скорее всего, эта активность повышена, что, вероятно, обусловлено более выраженным снижением в крови содержания ЭБААР и/или ЭСБАР.

3. Влияние лизофосфатидилхолина на а-адренореактнвность гладких мышц аорты крысы. С учетом данных литературы о модулирующем действии ЛФХ (ПроказоваН. В. и соавт., 1998 физ.; Куншин А. А. и соавт., 2007; Пенки-наЮ. А. и соавт., 2008; Кашин Р. Ю. и соавт., 2010) мы предположили, что компонентом ЭБААР может быть ЛФХ. Для проверки этой гипотезы были про-

ведены серии 16-21. В них на кольцевых сегментах аорты крысы исследовали влияние ЛФХ в концентрациях 10 6, 10"5 и 10"4 г/мл на вазоконстрикторный эффект фенилэфрина в одной из двух концентраций - 10"6 г/мл (серии 16, 17 и 18) или 10"5 г/мл (серии 19, 20 и 21). Все серии опытов проводились по схеме: РК ->■ ФЭ -» РК ЛФХ ЛФХ + ФЭ -> РК ФЭ. В этих сериях мы подтвердили, что ФЭ повышает тонус кольцевых сегментов (рис. 4). При этом повышение тонуса под влиянием ФЭ в концентрации 10~б г/мл было таким же, как при использовании ФЭ в концентрации 10"5 г/мл, т.е. составило соответственно 3,4±0,2 мН (п = 30) и 3,2±0,3 мН (п = 33). Удаление ФЭ сопровождалось восстановлением базального тонуса. Введение на этом фоне ЛФХ в концентрациях 10"6и 10"5 г/мл вызывало в 45% и 61% опытов соответственно снижение базального тонуса. Величина этого снижения при воздействии ЛФХ в концентрации 10"5 г/мл была достоверно выше, чем при воздействии ЛФХ в концентрации 10"6 г/мл - 2,5±0,3 мН (п = 14) против 1,5±0,3 мН (п = 9). Однако в более высокой концентрации (10"4 г/мл), которая, как известно (Проказова Н. В. и др, 1998, био), близка к цитолитической, ЛФХ проявлял отрицательный тонотроп-ный эффект лишь в 20% опытов. Эти результаты согласуются с данными Мепоп N. е1 а1. (1990), согласно которым, ЛФХ снижает базальный тонус мио-цитов грудной аорты кролика. Но в литературе имеются указания на то, что ЛФХ не снижает тонус деэндотелизированных сегментов аорты крысы (8иепа£аН, КапШаК, 1999). Это означает, что снижение тонуса миоцитов аорты крысы под влиянием ЛФХ может быть следствием активации продукции N0 эндотелием.

Рис. 4. Механограммы кольцевых препаратов аорты крысы, демонстрирующие тонотропный эффект фенилэфрина (10"6 г/мл, ФЭ-6) - до, на фоне и после удаления лизофосфатидилхолина в концентрации КГ6 г/мл (ЛФХ-6; панель А), 10"5 г/мл (ЛФХ-5; панель Б) и КГ* г/мл (ЛФХ-4; панель В). Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия веществ. Калибровка- 10 мН, 10 мин.

При исследовании влияния ЛФХ на тонотропный эффект ФЭ в концентрации 10"6 г/мл установлено (табл.3), что ЛФХ в концентрации 10"бг/мл не влияет на вазоконстрикторный эффект ФЭ, в концентрации 10"5 г/мл усиливает его при 2-м и 3-м тестированиях, то есть проявляет а-адреносенсибилизирую-щую активность, а в концентрации, близкой к повреждающей (10"4 г/мл) он перестает оказывать этот эффект. В то же время во всех опытах ЛФХ (10"6, 10"5 и КГ4 г/мл) не препятствовал проявлению вазоконстрикторного эффекта ФЭ (10"6 г/мл), втом числе и после его удаления.

При исследовании влияния ЛФХ на тонотропный эффект ФЭ в концентрации 10"5 г/мл установлено (табл.3, рис.4), что ЛФХ в концентрации 10"6г/мл не влияет на эффект ФЭ. В концентрации 10"5 г/мл ЛФХ не повышал тонотропный эффект, как это было установлено в отношении ФЭ в концентрации 10"6 г/мл, а даже вызывал достоверное снижение этого эффекта, но не при 2-м тестировании, а лишь при 3-м тестировании, т. е. после удаления ЛФХ. В более высокой концентрации (10"4 г/мл) ЛФХ не снижал тонотропный эффект ФЭ ни при 2-м, ни при 3-м тестировании. Если бы ЛФХ действительно, блокировал эффекты ФЭ, то очевидно, что в более высокой концентрации он тем более бы вызывал эту блокаду.

Таблица 3

Величина тонуса (в мН и %) кольцевых сегментов аорты крысы

при трех тестированиях фенилэфрином - до, на фоне _и после удаления лизофосфатидилхолина (ЛФХ)._

Концентрации ЛФХ, г/мл п Тестирование фенилэ( >рином

1-е (до ЛФХ) 2-е (на фоне ЛФХ) 3-е (после ЛФХ)

мН | % мН | % мН I %

Фенилэфрин, 10"'' г/мл

10"" 10 3,1±0,2 100 3,9±0,5 129,6±16,6 4,2±0,5 137,9±19,9

10° 10 2,9±0,3 100 4,9±0,6*'' 171,7±12,0** 5,3±0,6" 189,9±19,8*"

Ю-4 10 4,2±0,6 100 4,7±1,0 105,3±16,7 5,5±0,8 127,3±21,5

Фенилэфрин, 10"5 г/мл

10"° 10 3,3±0,7 100 3,9±0,6 126,5±15,0 3,2±0,6 1 107,7±31,3

10° 13 3,5Ш),5 100 3,2±0,4 83,8±8,7 2,2±0,4'* 1 73,0±7,4'*

10"4 10 2,1±0,2 100 2,2±0,3 114,1±19,0 2,0±0,3 | 87,9±9,6

Примечание: и - различие с величиной тонуса, вызванного фенилэфрином при 1-м тестировании, достоверно соответственно по критерию Стьюдента и Уилкоксона (р < 0,05).

Таким образом, мы приходим к заключению, что ЛФХ (10"6, 10"5 й 10"4 г/мл), скорее всего, не снижает тонотропный эффект фенилэфрина при его использовании в концентрациях 10"6 и 10"5г/мл. Более того, ЛФХ повышает тонотропный эффект ФЭ при его использовании в концентрации 10"6 г/мл.

Результаты наших исследований подтверждают наблюдения ряда авторов (Matsumoto Т. et al., 2006; Zhang R. et al., 2006) о том, что ЛФХ не снижает эффективность активации а-АР в миоцитах аорты крысы. Все это означает, что ЭБААР, о наличии которого свидетельствуют наши исследования, по своей природе, скорее всего, не является ЛФХ. В этом отношении ЭБААР отличается от ЭББАР и ЭБМХР, так как ЛФХ способен блокировать Р-АР (Пенкина Ю. А.,

2007) и М-ХР (Tang Y. etal., 1997; Проказова H. В. и др., 1998; VuongT. etal., 2001; Zhang R. et al, 2006; Коротаева К. H„ 2008; Куншин А. А. и др., 2007).

Как уже отмечалось выше, в наших опытах ЛФХ при определенных условиях (в частности, в концентрации 10~5 г/мл на фоне ФЭ в концентрации 10"6 г/мл) повышает эффективность активации а-АР. Подобный эффект отмечен и другими авторами в опытах с сегментами аорты крысы (Matsumoto Т. et al., 2006; Zhang R. et al., 2006). По мнению этих авторов такой эффект ЛФХ обусловлена его влиянием на активность тирозинкиназы (Matsumoto Т. et al., 2006) или циклооксигеназы (Zhang R. et al., 2006). Однако по нашему мнению, а-адре-носенсибилизирующий эффект может быть обусловлен тем, что ЛФХ повышает эффективность передачи сигнала от а-АР внутрь клетки. Подобная трактовка была ранее дана в отношении способности ЛФХ в низких концентрациях (Ю-6 г/мл) повышать эффективность активации М-ХР в опытах с миоцитами желудка крысы (Куншин А. А. и соавт., 2007). В целом, результаты наших исследований дают основание предположить, что одним из компонентов ЭСААР может быть ЛФХ.

Следует также отметить, что в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы ЛФХ в концентрациях 10'7-10"4 г/мл дозозависимо и обратимо снижал тонотропный эффект адреналина (Кашин Р. Ю. и соавт., 2010). С одной стороны, эти данные говорят о том, что миоциты аорты крысы обладают высокой устойчивостью к действию ЛФХ, а с другой — о том, что физиологические свойства миоцитов кровеносных сосудов могут существенно зависеть от вида этого сосуда.

Результаты опытов с ЛФХ позволяют также заключить, что ЛФХ можно рассматривать как естественный фактор, способный модулировать влияние гормонов на функциональное состояние клетки. При этом направленность модулирующего влияния ЛФХ, очевидно, во многом, зависит от его концентрации в среде, а также, с учетом результатов наших исследований и данных литературы (Tang Y. et al., 1997; Проказова Н. В. и др., 1998, Vuong Т. etal., 2001; Matsumoto Т. et al., 2006; Zhang R. et al., 2006; Куншин А. А. и соавт., 2007; Пен-

кина Ю. А. и соавт., 2008), от вида рецепторов, ассоциированных с G-белком.

***

Результаты исследований демонстрируют перспективность дальнейших исследований по содержанию эндогенных модуляторов а- и 0-АР в крови у женщин при беременности, в том числе при осложненном ее течении, а также о их роли в регуляции сократительной деятельности матки и состояния сердечно-сосудистой системы беременных и рожениц и в формировании акушерской патологии.

Выводы

1. При изучении кольцевых сегментов аорты крысы как потенциального тест-объекта для идентификации эндогенных модуляторов адренореактивности установлено, что фенилэфрин (Ю^-Ю-4 г/мл) и адреналин (10"7-10"3 г/мл) дозозависимо и обратимо повышают их тонус. Максимальный эффект наблюдается соответственно при концентрациях 10~6 и 10~5 г/мл, а константа диссоциации равна соответственно 112,8±34,1 нг/мл и 585±24,7 нг/мл. Ницерголин (109-

10"5 г/мл) снижает тонотропные эффекты адреналина и фенилэфрина, а обзидан (10"9-10"6 г/мл) и атенолол (10"9-10~7 г/мл) повышают его.

2. Сыворотка крови небеременных и беременных женщин в разведениях 1:1000, 1:500, 1:100, 1:50 в опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы повышает эффективность активации а-адренорецепторов фенилэфрином, т. е. проявляет а-адреносенсибилизирующую активность. Эта активность, для которой характерно длительное последействие, объясняется наличием в крови эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР).

3. На протяжении всей беременности а-адреносенсибилизирующая активность у 1000-кратных разведений сыворотки крови не изменяется, в то время как у 100-, 50- и, в определенной степени, 500-кратных разведений она меняется - в I и II триместрах уменьшается, а в III триместре восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин. Это означает, что при физиологически протекающей беременности содержание эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР) не меняется в то время как содержание эндогенного блокатора а-адренорецепторов (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР) в I и II триместрах возрастает, а перед родами снижается. Сохранение высокого уровня эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР) рассматривается как способ поддержания тонуса сосудов и величины артериального давления при беременности, а изменение в содержании эндогенного блокатора а-адренорецепторов (ЭБААР) и эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСААР) как один из механизмов формирования сократительной деятельности матки, оптимальной для вынашивания плода.

4. При угрозе преждевременных родов и при гестозе легкой степени тяжести а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови такая же, как у женщин с неосложненным течением беременности. Это означает, что содержание в крови эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР), эндогенного блокатора а-адренорецепторов (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСБАР) при этих акушерских осложнениях такое же, как у женщин с неосложненным течением беременности, а сами эти факторы не причастны к их формированию.

5. Лизофосфатидилхолин в концентрациях 10"6, 10"5 и 10"4 г/мл в опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы не снижает тонотропный эффект фенилэфрина (10"6 и 10"5 г/мл), а в концентрации 10'5 г/мл усиливает его, что отмечено в опытах с фенилэфрином в концентрации 10"6 г/мл. Это означает, что образующийся в организме лизофосфатидилхолин может проявлять свойства эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ:

1. Торопов А. Л., Коротаева К. Н., Самоделкина Е. О., ЦиркинВ. И., Вязников В. А. Влияние лизофосфатидилхолина, яичного желтка и гистидина на адрено- и холинореактивность сократимых структур // Вестник НГУ. -2010. - Т. 8.— Вып. 3. - С. 18-26.

2. Самоделки на Е. О., Циркин В. И., Хлыбова С. В., Костяев А. А., Тарла-винаМ. Г., НоринаС. П. а-Адреномодулирующая активность сыворотки крови небеременных и беременных женщин // Вестник НГУ. - 2010. - Т. 8. - Вып. 3. -С. 52-58.

Статьи в сборниках н материалы конференций:

1. Самоделкнна Е. О. Влияние лизофосфатидилхолина на адренореак-тивность гладких мышц аорты крысы // Материалы докладов I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере»: в 3 т. -Т. И. - Сыктывкар, 2008. - С. 252-254.

2. Березовчук Е. А., Боброва А. А., Самоделкнна Е. О., Коротаева К. Н., Торопов А. Л. Изучение функциональной роли аквапоринов в деятельности миокарда, висцеральных и сосудистых гладких мышц // Материалы XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» - Вятский медицинский вестник. - 2009. - № 1. - С. 95.

3. Циркин В. И., Стрельникова А. И., Торопов А. Л., Кашин Р. Ю., Коротаева К. Н., Самоделкнна Е. О. Влияние факторов внешней среды на эффективность активации клеточных рецепторов // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: тезисы VIII юбилейной российской научной конференции с международным участием. - М., 2009. - С. 224-225.

4. Самоделкнна Е. О., Циркин В. И. Характеристика адренореактивно-сти гладких мышц аорты крысы как потенциального тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки крови. // Науке нового века-знание молодых: материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и соискателей, посвященной 80-летию Вятской ГСХА. - Ч. II. Биологические науки, ветеринарные науки, технические науки. -Киров, 2010.-С. 64-69.

5. Самоделкнна Е. О. Содержание эндогенного сенсибилизатора а-адре-норецепторов в сыворотке крови небеременных и беременных женщин // Фундаментальная наука и клиническая медицина: материалы 13-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - СПб., 2010. - С. 175-176.

6. Самоделкнна Е. О., Циркин В. И., Хлыбова С. В., Тарлавина М. Г., Но-рина С. П. Содержание эндогенного сенсибилизатора альфа-адренорецепторов в сыворотке крови небеременных женщин // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию Кировского НИИ гематологии и переливания крови, Киров, 6-7 октября 2010 г. - Киров: КНИИГПК, 2010. - С. 352-353.

7. Торопов A. JL, Коротаева К. Н., Самоделкнна Е. О., Циркин В. И., Вязников В. А., Проказова Н. В. Влияние лизофосфатидилхолина, яичного желтка и гистидина на адрено- и М-холинореактивность мышц // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 1. - С. 69-75.

Список сокращений

а-АР - а-адренорецепторы Р-АР - Р-адренорецепторы АД - адреналин ЛФХ - лизофосфатидилхолин М-ХР - М-холинорецепторы РК - раствор Кребса

СДМ - сократительная деятельность матки Сыв - сыворотка крови УПР - угроза преждевременных родов ФЭ - фенилэфрин

ЭАСМ - эндогенный активатор сократимости миоцитов ЭБААР — эндогенный блокатор а-адренорецепторов ЭББАР - эндогенный блокатор р-адренорецепторов ЭБМХР - эндогенный блокатор М-холинорецепторов ЭСААР - эндогенный сенсибилизатор а-адренорецепторов ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор Р-адренорецепторов ЭСМХР - эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов

Подписано в печать 18.03.2011 г. Формат 64x80/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 1624.

Издательство

Вятского государственного гуманитарного университета, 610002, г. Киров, ул. Красноармейская, 26, т. (8332) 673674

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Самоделкина, Елена Олеговна

СЕГМЕНТАХ АОРТЫ КРЫСЫ

03.00.13 — физиология

Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук

СО <0 со

Ю Научный руководитель: ^ доктор медицинских наук, профессор

Vй со

О Циркин Виктор Иванович

N1 сп СЭ Научный консультант:

О доктор медицинских наук, доцент

Хлыбова Светлана Вячеславовна

Киров

Список сокращений: а-АР - а-адренорецепторы Р-АР — Р-адренорецепторы N0 - оксид азота Ад — адреналин АХ — ацетилхолин

БАВ — биологически активные вещества

ГМ — гладкие мышцы

ГРК — гиперкалиевый раствор Кребса

КА - катехоламины

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

М-ХР - М-холинорецепторы

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РК - раствор Кребса

СА - сократительная активность

СДМ - сократительная деятельность матки

Сыв - сыворотка крови

УПР - угроза преждевременных родов

ФЭ - фенилэфрин

ЭАСМ - эндогенный активатор сократимости миоцитов ЭБААР - эндогенный блокатор а-адренорецепторов ЭББАР - эндогенный блокатор Р-адренорецепторов ЭБМХР - эндогенный блокатор М-холинорецепторов ЭСААР - эндогенный сенсибилизатор а-адренорецепторов ЭСБАР - эндогенный сенсибилизатор Р-адренорецепторов ЭСМХР - эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение.

Глава 1. Модуляция сократительного ответа гладких мышц сосудов на адренергическую стимуляцию эндогенными и экзогенными факторами (обзор литературы).

1.1. Р-Адреномодулирующая активность сыворотки крови человека.

1.2. а-Адреномодулирующая активность сыворотки крови человека.

1.3. Природа эндогенных модуляторов адренореактивности.

1.4. ЛФХ как возможный модулятор а- и р-адренореактивности

1.5. Бета-адренорецепторный миометрий ингибирующий механизм в системе регуляции сократительной деятельности матки.

1.6. Угроза преждевременных родов.

1.7. Гестоз.

1.8. Физиологические особенности аорты крысы как тест-объекта для идентификации эндогенных модуляторов а-адренореактивности

Глава 2. Объекты и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Характеристика адренореактивности гладких мышц аорты крысы (серии 1-10).

3.2. Влияние сыворотки крови небеременных женщин и женщин с неосложненным течением беременности на тонотропный эффект фенилэфрина (серии 10-13).

Влияние сыворотки крови небеременных женщин на тонотропный эффект фенилэфрина.

Влияние сыворотки крови женщин с неосложненным течением беременности на тонотропный эффект фенилэфрина.

3.3. Влияние сыворотки крови беременных женщин с угрозой преждевременных родов (на сроке 23-36 недель) на тонотропный эффект фенилэфрина (серия 14).

3.4. Влияние сыворотки крови беременных женщин с гестозом легкой степени тяжести (на 30-39 неделях беременности) на тонотропный эффект фенилэфрина (серия 15).

3.5. Влияние лизофосфатидилхолина на а-адренореактивность гладких мышц аорты крысы (серии 16-21).

Введение Диссертация по биологии, на тему "Содержание эндогенных модуляторов альфа-адренореактивности у женщин на различных этапах репродуктивного процесса, определяемое на сегментах аорты крысы"

Актуальность исследования. Ранее было показано (Циркин В.И. Дворянский С.А., 1997; Циркин В.И. и соавт., 1997; Хлыбова C.B., 2007), что сыворотка крови небеременных и беременных женщин обладает Р-адреносенсибилизирующей активностью, выраженность которой зависит от этапа репродуктивного процесса — она возрастает при беременности и снижается перед родами. Эта активность объясняется наличием в крови эндогенного сенсибилизатора (3-адренорецепторов (ЭСБАР). Показано, что ЭСБАР является низкомолекулярным веществом, а его аналогами — гистидин, триптофан и тирозин (Циркин В.И. Дворянский С.А., 1997; Ноздрачев А.Д. и соавт., 1998; Туманова Т.В., 1998; Сизова Е.Н., Циркин В.И., 2006; Хлыбова C.B., 2007). Предполагается, что ЭСБАР играет важную роль в регуляции сократительной деятельности матки (СДМ) при беременности как фактор, повышающий эффективность активации Р-АР миометрия и тем самым способствующий вынашиванию плода (Циркин В.И. Дворянский С.А., 1997; Сизова Е.Н., Циркин В.И., 2006; Хлыбова C.B., 2007). В литературе также сообщается о том, что сыворотка крови человека способна повышать эффективность активации а-АР, т.е. обладает а-адреносенсибилизирующей активностью (Tulenko T. et al., 1987; Pillai G., Sutter M., 1989; Циркин В.И. и соавт., 2002; Демина Н.Л. и соавт., 2008; Кашин Р.Ю и соавт., 2010). Так, в опытах с гладкими мышцами коронарной артерии кролика Tulenko T. et al. (1987) показали, что сыворотка крови беременных женщин с преэклампсией, в отличие от сыворотки крови здоровых беременных женщин, повышает чувствительность этих мышц к норадреналину (в 1,6) и ангиотензину II (в 2,9 раз), не влияя при этом на чувствительность к серотонину. Pillai G., Sutter M. (1989), используя в качестве тест-объекта гладкие мышцы аорты крысы, показали, что плазма крови здоровых беременных женщин и, особенно, плазма крови беременных, имеющих артериальную гипертензию, усиливает вазоконстрикторный эффект норадреналина. Предполагается, что а-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови обусловлена наличием в ней эндогенного сенсибилизатора а-АР, или ЭСААР ( Циркин В.И. и соавт., 2002; Демина H.JL и соавт., 2008; Кашин Р.Ю. и соавт., 2010). Однако его природа не установлена, а сам фактор, как и ЭСБАР, в чистом виде не выделен. В литературе также сообщается о способности сыворотки крови пациентов с гипертонической болезнью III степени снижать эффективность активации а-АР, т.е. проявлять а-адреноблокирующую активность (Демина H.JI. и соавт., 2008). Это объясняется наличием в крови эндогенного блокатора а-АР (ЭБААР). Сведения о содержании этого фактора при беременности и его природе в литературе отсутствуют. В целом, до настоящего времени систематических исследований, касающихся динамики а-адреномодулирующей активности сыворотки крови при беременности, в том числе при ее осложнении угрозой преждевременных родов (УПР) или гестозом, не проводилось. Вместе с тем, очевидно, что сведения о содержании ЭСААР и ЭБААР в крови матери и плода могут представлять большой интерес для понимания изменений адренореактивности гладких мышц матки и сосудов, происходящих при беременности и для разработки вопросов патогенеза УПР и гестоза. Поэтому мы полагаем, что изучение а-адреномодулирующей активности сыворотки крови небеременных и беременных женщин, в том числе при наличии у них УПР или гестоза, будет представлять определенный интерес и для физиологов, и для акушеров-гинекологов.

Следует отметить, что в настоящее время отсутствует стандартный тест-объект для изучения а-адреномодулирующей активности сыворотки крови. С этой целью авторы используют гладкие мышцы различных сосудов (Tulenko T. et al., 1987; Pillai G., Sutter M., 1989; Демина H.JI. и соавт., 2008; Кашин Р.Ю. и соавт., 2010). Поэтому возникает задача найти такой объект и дать ему характеристику. С учетом перспективы проведения подобных исследований мы считали возможным в качестве такого тест-объекта использовать кольцевые сегменты аорты крысы - классического лабораторного животного. Но этот объект до сих пор исследован недостаточно.

Ранее было показано, что образующийся в организме лизофосфатидилхолин (ЛФХ) снижает эффективность активации М-холинорецепторов (М-ХР) миокарда (Проказова Н.В., и соавт., 1998), гладких мышц желудка (Куншин А. А. и соавт., 2007) и сосудов (Tang Y. et al., 1997; Vuong Т. et al., 2001; Zhang R. et al, 2006). Это позволяет рассматривать ЛФХ в качестве компонента эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР), наличие которого постулировано на основании М-холиноблокирующей активности сыворотки крови (Сизова Е.Н., Циркин В.И., 2006; Куншин А.А. и соавт., 2007; Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., 2007). Показано что ЛФХ снижает положительный инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы, т.е. снижает эффективность активации (3-АР кардиомиоцитов (Пенкина Ю.А. и соавт., 2008). ЛФХ также снижает стимулирующий эффект адреналина в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы, т.е. снижает эффективность активации а-АР (Кашин Р.Ю. и соавт., 2010). Косвенно эти данные говорят о том, что ЛФХ можно рассматривать как универсальный фактор, снижающий эффективность передачи сигнала от рецепторов, ассоциированных с G-белком, внутрь клетки. Однако этой гипотезе противоречат данные о том, что ЛФХ (10"5 М) может не снижать эффективность активации а-АР миоцитов сосудов, а наоборот — усиливать ее (Matsumoto Т. et al., 2006; Zhang R. et al., 2006). Это, например, было показано в опытах с сегментами аорты крысы при использовании селективного агониста а2-АР препарата UK14,304 (Matsumoto Т. et al., 2006) и с сегментами мезентеральной артерии крысы при использовании селективного агониста арАР фенилэфрина (Zhang R. et al., 2006). Авторы объясняли усиливающий эффект ЛФХ его влиянием на активность тирозинкиназы (Matsumoto Т. et al., 2006) или циклооксигеназы, повышающей синтез тромбоксана в эндотелиоцитах сосуда (Zhang R. et al., 2006). Учитывая, что ЛФХ постоянно образуется в клетках организма из J фосфатидилхолина под влиянием фосфолипазы А2 и лецитинхолестерин-ацилтрансферазы (Проказова Н.В. и соавт., 1998а), т.е. является естественным компонентом клетки, мы полагали, что изучение влияния ЛФХ на эффекты активации а-АР может представлять интерес с позиции изучения природы ЭСААР и ЭБААР.

Цель работы. Исследовать изменение содержания в крови женщин на различных этапах репродуктивного процесса эндогенных модуляторов а-адренорецепторов гладких мышц, используя в качестве тест-объекта кольцевые сегменты аорты крысы.

Задачи исследования:

1. Исследовать адренореактивность гладких мышц аорты крысы как тест-объекта для изучения а-адреномодулирующей активности сыворотки крови по их тонической сократительной реакции на воздействие адреналина, фенилэфрина и адреноблокаторов.

2. Изучить а-адреномодулирующую активность 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений сыворотки крови небеременных женщин, а также женщин с неосложненным (I, II и III триместры) и осложненным (угрозой преждевременных родов или легким гестозом) течением беременности, используя в качестве тест-объекта кольцевые сегменты аорты крысы.

3.Изучить влияние лизофосфатидилхолина (как возможного модулятора адренореактивности миоцитов аорты крысы) на тонотропный эффект фенилэфрина.

Положения, выносимые на защиту.

Новизна исследования. Впервые дана характеристика кольцевых сегментов аорты крысы как тест-объекта для исследования а-адреномодулирующей активности жидких сред организма, в том числе в отношении сократительной реакции на адренергические средства (фенилэфрин, адреналин, ницерголин, обзидан, атенолол) и лизофосфатидилхолин. Впервые в опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы показано, что сыворотка крови небеременных и беременных женщин (в разведениях 1:1000, 1:500, 1:100 и 1:50) повышает вазоконстрикторный эффект фенилэфрина, т.е. проявляет а-адреносенсибилизирующую активность. Впервые установлено, что на протяжении всей беременности а-адреносенсибилизирующая активность у 1000-кратных разведений сыворотки крови сохраняется такой же, как у небеременных женщин, в то время как у 100-, 50- и, в определенной степени, 500-кратных разведений в I и II триместрах нормально протекающей беременности она уменьшается, а III триместре восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин. Это объясняется сохранением при беременности высокого уровня в крови эндогенного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР) и повышением содержания эндогенного блокатора а-АР (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора [З-АР (ЭСБАР). Впервые показано, что у женщин с угрозой преждевременных родов и у женщин с гестозом легкой степени тяжести аадреносенсибилизирующая активность 1000-, 500-, 100- и 50-кратных разведений такая же, как у женщин с неосложненным течением беременности. Это означает, что эндогенные модуляторы а- и Р-адренореактивности не имеют прямого отношения к патогенезу данных акушерских осложнений. Впервые получены данные, указывающие на способность лизофосфатидилхолина повышать эффективность активации а-АР миоцитов сосудов. Это дает основание рассматривать лизофосфатидилхолин в качестве одного из компонентов эндогенного сенсибилизатора а-АР (ЭСААР). Впервые показано, что сыворотка крови небеременных и беременных женщин, в том числе при наличии УПР или гестоза легкой степени не влияет на базальный тонус кольцевых сегментов аорты крысы. Это означает, что содержащийся в крови женщин эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ) не влияет на тонус гладких мышц аорты крысы.

Научная значимость исследования. Результаты исследования дополняют представление о наличии в организме человека системы эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе ЭСБАР, ЭББАР, ЭСААР и ЭБААР и об изменении их содержания при беременности. Внесены новые данные в представление о бета-адренергическом миометрий-ингибирующем механизме, свидетельствующие о том, что становлению этого механизма при беременности помимо увеличения содержания ЭСБАР в крови способствует рост содержания ЭБААР, что, в целом, должно повышать эффективность активации р-АР миоцитов матки при неосложненном течении беременности. Результаты исследования углубляют представление о патогенезе УПР и гестоза. В частности, они позволяют утверждать, что их формирование не связано с изменением содержания в крови ЭСААР, ЭБААР и ЭСБАР. В то же время, не исключается, что повышение содержания ЭСААР может иметь прямое отношение к развитию средней и тяжелой формы гестоза. Результаты работы уточняют роль а-АР и Р-АР в сократительном ответе гладких мышц аорты крысы на адренергические воздействия и косвенно указывают на причастность ЛФХ как сенсибизизатора а-АР миоцитов сосудов к развитию тяжелых форм гестоза.

Практическая значимость исследования. Результаты работы позволяют рекомендовать использовать кольцевые сегменты аорты крысы в качестве тест-объекта для изучения а-адреномодулирующей активности сыворотки крови и других жидких сред организма и указывают на перспективность изучения этой активности у женщин с тяжелыми формами гестоза. При разработке вопросов регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц, регуляции гемодинамики и патогенеза угрозы преждевременных родов и гестоза рекомендуется учитывать наличие в организме эндогенных модуляторов а- и адренореактивности. Результаты работы могут использоваться в лекционных курсах по физиологии (кровообращение, репродукция, вегетативная нервная система, эндокринная система) и по акушерству (регуляция сократительной деятельности матки, акушерские осложнения).

Апробация работы. Результаты исследований доложены (представлены) на I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере» (Сыктывкар, 2008), на 13-ой Всероссийской медико-биологической научной конференции "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (С.-Петербург, 2010), а также на заседании Кировского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Киров, 2010).

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Самоделкина, Елена Олеговна

Выводы

7 ^ адреналин (10 -1(Г г/мл) дозозависимо и обратимо повышают их тонус. Максимальный эффект наблюдается соответственно при концентрациях 10"6 и 10"5 г/мл, а константа диссоциации равна соответственно 112,8±34,1 нг/мл и 585±24,7 нг/мл. Ницерголин (10"9—10"5 г/мл) снижает тонотропные эффекты адреналина и фенилэфрина, а обзидан (10~9—10~6 г/мл) и атенолол г/мл) повышают его.

2. Сыворотка крови небеременных и беременных женщин в разведениях 1:1000, 1:500, 1:100, 1:50 в опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы повышает эффективность активации а-адренорецепторов фенилэфрином, т.е. проявляет а-адреносенсибилизирующую активность. Эта активность, для которой характерно длительное последействие, объясняется наличием в крови эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР).

3. На протяжении всей беременности а-адреносенсибилизирующая активность у 1000-кратных разведений сыворотки крови не изменяется, в то время как у 100-, 50- и, в определенной степени, 500-кратных разведений она меняется - в I и II триместрах уменьшается, а в III триместре восстанавливается до уровня, характерного для небеременных женщин. Это означает, что при физиологически протекающей беременности содержание эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР) не меняется в то время как содержание эндогенного блокатора а-адренорецепторов (ЭБААР) и/или эндогенного сенсибилизатора (3-адренорецепторов (ЭСБАР) в I и II триместрах возрастает, а перед родами снижается. Сохранение высокого уровня эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР) рассматривается как способ поддержания тонуса сосудов и величины артериального давления при беременности, а изменение в содержании эндогенного блокатора а-адренорецепторов (ЭБААР) и эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов (ЭСААР) как один из механизмов формирования сократительной деятельности матки, оптимальной для вынашивания плода.

5. Лизофосфатидилхолин в концентрациях 10"6, 10~5и 10"4 г/мл в опытах с кольцевыми сегментами аорты крысы не снижает тонотропный эффект фенилэфрина (10"6 и 10"5 г/мл), а в концентрации 10"5 г/мл усиливает его, что отмечено в опытах с фенилэфрином в концентрации 10"6 г/мл. Это означает, что образующийся в организме лизофосфатидилхолин может проявлять свойства эндогенного сенсибилизатора а-адренорецепторов (ЭСААР).

Практические рекомендации

1. Предлагается использовать кольцевые сегменты аорты крысы в качестве тест-объекта для оценки а-адреномодулирующей активности сыворотки или плазмы крови, а также других жидких сред организма.

2. При разработке вопросов регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц и вопросов гемодинамики материнского организма рекомендуется учитывать наличие в организме матери эндогенных модуляторов а- и Р-адренореактивности.

3. В целях оценки тяжести гестоза рекомендуется исследовать а-адреномодулирующую активность 50- и 100-кратных разведений сыворотки крови, чем выше активность этих разведений, тем выше тяжесть гестоза.

Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю — доктору медицинских наук, профессору Циркину Виктору Ивановичу, научному консультанту — доктору медицинских наук, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии ИПО Кировской государственной медицинской академии Хлыбовой Светлане Вячеславовне за консультативную помощь и поддержку на всех этапах выполнения работы. Выражаю благодарность доценту кафедры биологии Вятского государственного гуманитарного университета Трухиной Светлане Ивановне, заведующему лабораторией консервирования крови Кировского НИИ гематологии и переливания крови, доктору медицинских наук Костяеву Андрею Александровичу, заведующей отделением патологии беременности Кировской ОКБ Тарлавиной Маргарите Геннадьевне и врачу отделения патологии беременности Кировской ОКБ Нориной Софье Павловне, заведующей отделом биохимии липидов Института экспериментальной кардиологии РКНПК (Москва), кандидату химических наук, ведущему научному сотруднику Проказовой Нине Викторовне, сотрудникам и аспирантам кафедры нормальной физиологии Кировской государственной медицинской академии и кафедры биологии

Вятского государственного гуманитарного университета за постоянную помощь при выполнении диссертации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Самоделкина, Елена Олеговна, Киров

1. Абрамченко В.В. Активное ведение родов. — Спб.: Специальная литература, 1996. 668с.

2. Авакян А.Э., Ткачук В.А. Структурная и функциональная организация систем передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с С-белками // Рос. физиол. ж. 2003. - Т.89, №2. - С.219-239.

3. Авруцкая В.В. Динамика продукции интерлейкинов у женщин с осложненным течением беременности // Рос. вес. акуш-гин. — 2008. — №3. — С.45-48.

4. Айвазашвили З.И., Игнатков В.Я., Бабичев В.Н. Модулирующее действие эстрадиола на чувствительность одиночных нейронов преоптической области гипоталамуса к норадреналину //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990.-Т. 104, № 4. — С.317-318.

5. Амчиславский Е.И. Соколов Д.И., Старикова Э.А. ,Фрейдлин И.С. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза // Мед. иммунология — 2003. — №5-6. С.493-506.

6. Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И., Садыкова Г.Р., Таджибаева Х.Х. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при стрессе // Патфизиология и экспериментальная терапия. 1995. — №3. — С.46-48.

7. Баскаков М.Б., Медведев М.А. Механизмы межклеточной и внутриклеточной сигнализации в гладких мышцах // Мат. симпозиума посвящ. 115-летию каф. физиол. ТГУ и СГМУ. Томск: СГМУ, 2004. - С.7-25.

8. Бердышева Л. В. Кинетика сн-адренергической сократительной реакции семявыносящего протока крысы на фоне действия карбахола // Рос. физиол. журн. 2004. - Т.90, №8. - С.238.

9. Братухина С.В. Адренергический механизм при беременности и в родах, его роль в патогенезе слабости родовой деятельности // Дисс. . к.м.н. -Киров, 1997.-257с.

10. Вихляева Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии // Акуш. и гинек. 2009. - №1. - С.3-6.

11. Воротников A.B., Крымскмй М.А., Ширинский В.П. Внутриклеточная сигнализация и фосфорилирование белков при сокращении гладких мышц. // Биохимия 2002. - Т.67, №12. - С.1587-1610.

12. Газиева И.А., Чистякова Г.Н. Особенности цитокиновой регуляции эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий при угрозе прерывания беременности в I триместре // Рос. вес. акуш-гин. — 2008. — №2. — С. 16-20.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика. 1999. — 459с.

14. Гудков Г.В., Поморцев A.B., Федорович O.K. Комплексное исследование функционального состояния вегетативной нервной системы у беременных с гестозом // Акуш. и гинек. 2001. - №3. - С.45-50.

15. Гусева Е.В. Клиническое значение определения ß-адренозависимой скорости оседания эритроцитов у беременных женщин и рожениц // Автореф. дис. к.м.н.—Казань, 1999.— 20 с.

16. Гусева Е.В., Дворянский С.А., Циркин В. И. ß-Адренореактивность эритроцитов женщин при нормальных и осложненных родах // Акуш. и гинек. 1998. -№.4. - С. 17-22.

17. Давлетьярова К.В. Влияние адреномиметиков на механическое напряжение легочной артерии морских свинок // Сиб. гос. мед. ун-т. материалы Международной 64-й научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова Томск - 2005. - С.259-261.

18. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Кашин Р.Ю. а- и ß-адрено-и М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии/УКардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008а. — №2. — С. 16-22.

19. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Костяев A.A. Альфа-адреномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии // Рос. кардиол. журнал. — 20086. — №1 (69). — С.65-70.

20. Джергения С. Л. Гуморальные компоненты систем регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин // Дис. канд. биол. наук. — Киров, 1995. 218с.

21. Дуда И.В. Нарушения сократительной деятельности матки. Минск: Беларусь. - 1989. - 224 с.

22. Дуда И.В., Дуда В.И. Клиническое акушерство. Минск, 1997. - 604с.

23. Есимбетов А.Т. Изучение действия биологически активных соединений на Са2+-зависимые процессы в гладкомышечных клетках // Автореф. дис. к.б.н., — Ташкент, 2006. 19с.

24. Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. Адреномиметики и состояние адренорецепторов при бронхиальной астме // Фармакология и токсикология. 1986. - Т.49, №6. - С. 103- 111.

25. Калинина Н.М., Дрыгина Л.Б., Соколян H.A. Аутоиммунная патология эндотелия // Мед. иммунология. 2004. — №1-2. — С.25-36.

26. Капилевич Л.В., Носарев A.B., Дьякова Е.Ю., Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Анфиногенова Я.Д., Фролов В.Н., Медведев М.А. Особенности регуляции гладких мышц сосудистой стенки легочной артерии кролика // Рос. физиол. ж. 2002. - Т.88, №4. - С.452-459.

27. Климов В.А. Эндотелий при физиологической беременности // Акуш. и гинекол. 2006. - №5. - С. 11-14.

28. Климов В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акуш. и гин. — 2008. №2. - С.7-10.

29. Кононова Т.Н. Роль эндогенных ß-адрено и М-холиномодуляторов в регуляции деятельности систем организма человека // Дис. к.б.н. — Киров, 2004. -173 с.

30. Красникова Т.Д., Габрусенко С.А. ß-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиол. наук. — 2000. — Т.31, №2. С.35-50.

31. Кулаков В.И., Серов В. Н., Абубакирова А. М., Чернуха Е. А., Баранов И. И., Федорова Т. А. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2000. 383с.

32. Кулаков В.И. Акушерство и гинекология. М. 2006. - С.67-132.

33. Левкович М.А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности // Российский Вестник акушерства и гинекологии. 2008. — Т.8, №3. - С.37-40.

34. Левченко М.В., Орлов В.И., Светличная C.B. Роль субстанции Р и цитокинов в развитии угрозы прерывания беременности // Рос. вес. акуш-гин. 2008. - №3. - С.5-8.

35. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Реброва Т.Ю. Влияние энкефалинов на активность периферических стресс-лимитирующих систем в процессе развития аритмий, вызванных острой ишемией миокарда // Бюлл. Томского научного центра АМН СССР, 1991. № 3. - С.З- 14.

36. Лукьянцева Г.В., Сергеев И.Ю., Копылова Г.Н., Самонина Г.Е., Герман C.B. Влияние амилина на тонус изолированного кольцевого препарата аорты крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001, — Т.131, №10. — С.375-377.

37. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Гасанова С.Р. Значение эндотелиоза в развитии гестоза // Рос. вестн. акуш.-гинек. — 2010. — №2. — С.16-19.

38. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров C.B. Синдром диссеменированного свертывания крови в акушерской практике. М.: Триада - X, 2002. - 495с.

39. Мальчикова C.B., Сизова E.H., Циркин В.И., Гуляева С.Ф., Трухин А.Н. М-холиноблокирующая активность сыворотки крови при остром коронарном инциденте и влияние на нее физических тренировок // Росс, физиол. ж. — 2003. Т.89, №5. - С.556-563.

40. Маркова Е.А., Мисула И.Р., Цяпа Ю.М. Влияние простагландина Е2 на развитие адреналиновой миокардиодистрофии // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1988. Т. 106, № 11. - С.529-531.

41. Марусов А.П. Сочетанные формы позднего гестоза беременных. — Саранск: Изд-во Мордов. ун-та. — 2005. — 180с.

42. Марусов А.П., Федоткина Е.П. Иммунные реакции беременных с гестозом // Акуш. и гинек. 2009. - №5. - С.22-26.

43. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Кирсанов М.С. Оценка реакций вегетативной нервной системы у беременных здоровых, с ожирением и гестозом легкой степени // Вопросы охраны материнства и детства. -1989. -№ 11. — С.45-48.

44. Морозова М.А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции ß-адренореактивности миометрия человека и животных // Дис. к.б.н. Киров, 2000. - 280с.

45. Мушкамбаров H.H., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология. — М., 2003. 544с.

46. Насырова А.Г., Сагдеев Н.Р., Нигматуллина P.P. Модуляция оксидом азота адренергических влияний на насосную функцию сердца крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. - Т.90, № 8. - С.444.

47. Ноздрачев А.Д., Туманова Т.В., Дворянский С.А., Циркин В.И., Дармов И.В., Дробков В.И. Активность ряда аминокислот как возможных сенсибилизаторов ß-адренорецепторов гладкой мышцы // Доклады РАН. — 1998. Т. 363, № 1. - С.133-136.

48. Носарев A.B., Капилевич JI.B., Дьякова Е.Ю., Ковалев И.В., Баскаков М.Б. Регуляция механического напряжения легочных артерий а- и ß-адреномиметиками // Рос. физиол. журн. — 2004. Т.90, №8. - С.508-509.

49. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2005. - Т. 140, №8. - С. 124-126.

50. Осокина A.A. Клинико-лабораторная характеристика ß-адренергического механизма при угрозе преждевременных родов // Автореф. дис. к.м.н. Казань, 1998. -20с.

51. Павлова Т.В., Семыкин А.Н., Петрухин В.А., Селиванова A.B. Морфологические особенности маточно-плацентарного кровотока при гестозе // Рос. вестн. акуш.-гинекол. — 2009. №5. - С. 15-19.

52. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция // Под ред. H.H. Петрищева. — Спб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184с.

53. Писарева С.П., Ткаченко В.Б., Могшевська C.I., Тараховський M.JI.// Кгпшко-параюпшчш прояви прееклампси залежно вщ р1вня оксиду азоту та його прекурсора L-аргшшу в бюсубстратах ваптних.// Пед1атрк, акушерство та пнекол. 1999. -№ 4. - С. 196-199.

54. Поздняков И.М., Юкляева Н.В., Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза // Акуш. и гинек. — 2008. -№6. С.3-6.

55. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева A.A. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки. Обзор. // Биохимия. 1998а. - Т.63, № 1. - С.38-46.

56. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки. — СПб: Изд-во Элби. — 2003. — 288с.

57. Сазанов A.B., Циркин В.И., Дворянский С.А. Прямое влияние гидрокортизона на сократительную активность и ß-адренореактивность продольных полосок изолированного миометрия небеременных крыс // Вятский медицинский вестник. 1999, № 3. — С.32-39.

58. Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе // Рос. вестн. акуш-гин. 2006. — №6. — С.4-9.

59. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. — Волгоград: «Семь ветров». — 1999. — 640с.

60. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С. А. Руководство по практическому акушерству. — М.: МИА, 1997. — 436с.

61. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин Ю.К., Бурухина А.Н. Гестоз -болезнь адаптации. Новосибирск: РИПЭЛплюс. — 2001. — 208с.

62. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия. — М.: Медицинское информационное агентство — 2002. — 213с.

63. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.: Медицина, -1986. - 174с.

64. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада X. -2000. - 304с.

65. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 448с.

66. Сидельникова В.М. Профилактика и лечение угрожающих родов // Акуш. и гинек. 2008. - №3. - С.43-47.

67. Сидорова И.С. Гестоз. М.: Медицина, - 2003 .-416с.

68. Сидорова И.С., Билявская О.С., Никитина H.A., Шеманаева Т.В. Оценка степени тяжести гестоза (по данным литературы) // Акуш. и гинек. -2008а. -№>3.-С.40-42.

69. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. — М.: Знание-М, — 2000. — 127с.

70. Сидорова И.С., Скосырева Н.В., Тардов М.В., Стулин И.Д., Никитина H.A. Состояние мозгового кровотока при гестозе // Акуш. и гинек. 2010. -№2. - С.20-26.

71. Сидорова И.С., Чехонин В.П., Турина О.И., Габибов А.Г., Никитина H.A., Билявская О.С., Шеманаева Т.В. Молекулярные маркеры в оценке степени тяжести гестоза // Акуш. и гинек. — 20086. — №4. — С.6-11.

72. Сидорова И.С., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Значение нарушений микроцеркуляции в патогенезе гестоза // Вопр гин, акуш и перинатол. 2006. - №4. - С.64-69.

73. Сизова E.H., Циркин В.И., Дворянский С.А. Изучение роли эндогенных модуляторов хемореактивности в регуляции коронарного кровотока // Рос. физиол. журн. 2002а. - Т.88, № 7. - С.856-864.

74. Сизова Е.Н, Циркин В.И., Костяев A.A. Влияние озона на сократительную активность и хемореактивность продольной мускулатуры рога матки небеременных крыс // Рос. физиол. журн. имени И.М. Сеченова. — 2003. Т.89.№ 4. - С.427-435.

75. Сизова E.H., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности. Киров: Изд-воВСЭИ.-2006.- 183с.

76. Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности // Гинекология 2010. - Т. 12, №1. - С.40-42.

77. Скороходова Т.Г., Удовицина Т.И., Матушкина C.B., Фадеев C.B. Нормы лабораторных тестов при физиологической беременности // Бюл. Лаб. Службы. 2001. - №9. - С.20.

78. Сокур Т.Н., Керченко A.A., Бургова E.H., Мурашко Л.Е. Содержание оксида азота и активной формы суперксиддисмутазы в плаценте и пуповине при гестозе. Исследование методом ЭПР-диагностики // Новые технол. в акушерстве и гинекол. — 1998. — С.216-217.

79. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф. Нарушения системной гемодинамики при гестозах: патогенетический подход к профилактике // Акт. вопр. акуш. и гин. 2001-2002. - №1. - С.96.

80. Суслова И.В., Коротаева A.A., Проказова Н.В. Изменение параметров равновесного связывания ЗН-хинуклидинилбензилата на мембранах предсердия кролика под действием лизофосфатидилхолина // Докл. РАН. -1995. Т.342, №2. - С.273-276.

81. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Шуршалина A.B., Холин A.M. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии // Акуш. и гинек. 2008. - №5. — С.3-7.

82. Ткачук В.А., Авакян А.Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Росс, физиол. журн. 2003. - Т.89, №12. - С.1478-1490.

83. Торопов А.Л. Гистидин и сыворотка крови снимают адреноблокирующее действие пропранолола в опытах с миометрием крысы // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике:

84. Тезисы доклдаов VIII Молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН. Сыктывкар, 2009. - С. 198-210.

85. Трухин А.Н., Циркин В.И., Сизова E.H. Повышение ß-адренореактивности миокарда лягушки под влиянием гистидина // Бюлл. эксп. биологии и медицины. 2004. - Т.138, №8. - С.144-131.

86. Туманова Т.В. Изучение природы эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и других факторов, регулирующих сократимость и адренореактивность гладких мышц // Дис. к. б. н. Киров, 1998. - 236с.

87. Ульянинский Л.С., Звягинцева М.А., Кошарская И.Л. Пептид дельта-сна как модулятор действия медиаторов на сердце // Бюлл. эксп. бил. и мед. — 1990. Т. 109, № 5. - С.419- 420.

88. Ушакова Г.А., Рец Ю.В. Регуляторные и адаптационные процессы в системе мать — плацента — плод при гестозе различной степени тяжести // Акуш. и гинек. 2008. - №4. - С.11-16.

89. Хлыбова C.B. Состояние адренергического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационногопроцесса и ряде акушерских осложнений // Дисс.д.м.н. — Киров, 2007. — 297с.

90. Хлыбова C.B., Циркин В.И., Дворянский С.А. Роль системы L-аргинина-оксида азота в регуляции висцеральных функций в обеспечении гестационного процесса. — Киров: КГМА, 2007. - 178с.

91. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д., Заугольников B.C., Сизова E.H. Повышение ß-адренореактивности коронарных артерий под влиянием сыворотки крови // Доклады РАН. — 1996. — Т.351, № 4. С.565-566.

92. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). — Киров, 1997. — 270с.

93. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сазанова M.JL, Дворянский С.А., Хлыбова C.B. Утероактивные, ß-адреномодулирующие и М-холиномодулирующие свойства сыворотки пуповинной крови человека // Доклады РАН. 20036. - Т.388, № 5. - С.704-707.

94. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова E.H., Туманова Т.В. Изучение физиологических свойств эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов

95. ЭСБАР) и его возможных компонентов // Доклады РАН 2004. - Т.398, №4. - С.563-566.

96. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова E.H., Попова И.В., Вахрушева A.C. О возможной роли эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. -2007а. №5. — С.46-50.

97. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Куншин A.A. Влияние сыворотки крови человека на М-холинореактивность гладких мышц желудка крысы // Доклады РАН. 20076. - Т.414, №3. - С.419-422.

98. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова E.H., Попова И.В., Вахрушева A.C. Изменение ß-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме // Физиология человека. — 2008. — Т.34, №3. — С.1-4.

99. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Кашин Р.Ю. Модуляция эффективности активации а-адренорецуепторов гладких мышц почечной артерии коровы // Доклады РАН. 2009. - Т.425, №4. - С.561-566.

100. Циркин В.И., Багаев В.И., Бейн Б.Н. Роль дофамина в деятельности мозга (обзор литературы) // Вятский медицинский вестник. — 2010. — №1. — С.7-18.

101. Чернуха Е.А. Родовый блок. М.: Триада-Х, 2003. - 712с.

102. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных — М.: Триада-Х, 2004. — 815с.

103. Шмушкович Б.И., 2001 цит. по Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. -М.: ИА «Русский врач», - 2001. - 144с.

104. Шушканова Е.Г. Механизмы регуляции адренореактивности миометрия человека и животных // Дисс. к.б.н. Киров - 1997. - 244с.

105. Юрченко JI.H., Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии // Екатеринбург: УрО РАН. -2004.-С.17-72.

106. Яговкина Н.В., Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А. Влияние триптофана на агрегацию тромбоцитов беременных женщин //Успехи современного естествознания. 2006. — №8. - С.68-69.

107. Яковенко И.Н., Жирнов В.В. Ферментативно-опосредованный механизм NO донорной активности нитропрупруссида натрия в аорте крысы // Укр.биохим.журн. - 2005. - Т.77, № 6. - С. 101-104.1

108. Agarwal A., Gupta S., Sharma R. Role of oxidative stress in female reproduction // Reprod Biol Endocrinol. — 2005. — Vol.3. — P.28.

109. Aloamaka C., Korubo-Owiye T. Different contractile responses of rat tail artery and aorta to barium ions // Med. Sci. Res. 1991. — Vol.19, №3. - P.415-416.

110. Antonazzo P, Cetin I, Tarricone D, Lombardi F, Pardi G. Cardiac autonomic modulation in normal, high-risk, and in vitro fertilization pregnancies during the first trimester // Am. J. Obstet Gynecol. 2004. - Vol.190. - P.l99-205.

111. Anumba D., Ford G., Boys R., Robson S. The role of nitric oxide in the modulation of vascular tone in normal pregnancy // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. — 1996. Vol.103, № 11. - P.l 169-1170.

112. Anumba D., Robson S., Boys R., Ford G. Nitric oxide activity in the peripheral vasculature during normotensive and preeclamptic pregnancy. // Amer. J. Physiol. 1999. Vol.277, № 2. - P.848-854.

113. Arias F, Victoria A, Cho K, Kraus F. Placental histology and clinical characteristics of patients with preterm premature rupture of membranes // Obstet Gynecol. 1997. - Vol.89. -P.265-71.

114. Ariza A., Bobadilla N., Fernández С., Muñoz-Fuentes R., Larrea F., Halhali A. Effects of magnesium sulfate on lipid peroxidation and blood pressure regulators in preeclampsia // Clin Biochem. 2005. - Vol.38, №2. - P.128-33.

115. Ayuk P., Matijevic R. Placental ischaemia is a consequence rather than a cause of pre-eclampsia // Med Hypotheses. 2006. - Vol.67. - P.792-795.

116. Benchekroun M., St-Pierre S., Foumier A. Caracterisation des resepteurs du neuropeptide Y sur la trachee de cobaye // MIS: Med.Sci. 1992. - V.8, Sappl.2. -P.17.

117. Bing R., Saeed M. The role of lysolecithin in the relaxation of vascular smooth muscle. // Biosci Rep. 1987. Vol. 7, № 10. - P.783-789.

118. Biondi C., Pavan B., Lunghi L., Fiorini S., Vesce F. The role and modulation of the oxidative balance in pregnancy// Curr Pharm Des. — 2005. Vol. 11, № 16. — P.2075-2089.

119. Blaauw J., Graaff R., van Pampus M., van Doormaal J., Smit A., Rakhorst G., Aarnoudse J. Abnormal endothelium-dependent microvascular reactivity in recently preeclamptic women // Obstet. and Gynecol. 2005. - V. 105. - №3. -P.626-632.

120. Blake M, Martin A, Manktelow B, Armstrong C, Halligan A, Panerai R, Potter J. Changes in baroreceptor sensitivity for heart rate during normotensive pregnancy and the puerperium // Clin Sci (Lond). 2000. - Vol.98. - P.259-268.

121. Boccardo P., Soregaroli M., Aiello S. et al. Systemic and fetal-maternal nitric oxide synthesis in normal pregnancy and pre-eclampsia.// Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 1996. - Vol.103, № 9. - P.879-886.

122. Borzychowski A., Sargent I., Redman C. Inflammation and pre-eclampsia // Semin. Fetal Neonatal Med. 2006. - V.l 1, №5. - P.309-316.

123. Boulton A. Phenylethylalaninergic modulation of catecholaminergic neurotransmission // Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. — 1991. — Vol.15, № 2.-P.139- 156.

124. Brandes A. The effects of nitric oxide on rat aortic smooth muscle in vitro // Bios 2000. - Vol.71- №4 -P. 141.

125. Brawley L., Shaw A.M., MacDonald A. Role of endothelium/nitric oxide in atypical beta-adrenoceptor-mediated relaxation in rat isolated aorta. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.398, №2. - P.285.

126. Brennecke S., Gude N., Di Iulio J., King R. Reduction of placental nitric oxide synthase activity in pre-eclampsia // Clin. Sci. — 1997. — Vol.93, № 1. — P.51-55.

127. Brockelsby J., Anthony F., Johnson I., Baker P. The effects of vascular endothelial growth factor on endothelial cells: a potential role in preeclampsia // Am. J. Obstet Gynecol. 2000. - Vol. 182. - P.176-83.

128. Buchanan F., Neild T., Parkington H. Potentiating action of neutopeptide Y is not endothelium -dependent // Proc. Austr. Physiol and Pharmacol. Soc. -1989.-Vol.20, №1.-P.19.

129. Cao H., Li J., Wang J., Duan S., Wang H. Эффекты агонистов рецепторов аденозина в изолированной аорте крыс и механизмы данных эффектов. // Zhongguo yaolixue tongbao 2000. - Vol.15, №4 - P.413-415.

130. Carlberg K., Fregley M. Catecholamin excretion and (3-adrenergic responsiveness in estrogen-treated rats // Pharmacology. — 1986. Vol.32. - P. 147156.

131. Carson R. Detection and prevention of premature labour // Neuro Endocrinol Lett. 2004. - Vol. 25, Suppl 1.-P.35-41.

132. Coelho E., Ballejo G., Salgado M. Nitric oxide blunts sympathetic response of pregnant normotensive and hypertensive rat arteries // Hypertension 1997. -Vol.30, №3.-P.585-588.

133. Coleman В., Patel D., Carpentier R. Adrenergic-mediated effects of cocaine on force-frequency relationship // FASEB J. 1997. - Vol.11, №3. - P.498.

134. Conrad K., Kerchner L., Mosher M. Plasma and 24-h NOx. and cGMP during normal pregnancy and preeclampsia in women on a reduced NO[x] diet // Amer. J. Physiol. 1999. - Vol.277, № 1. -P.F48-F57

135. Conrad K. Mechanisms of renal vasodilation and hyperfiltration during pregnancy // J Soc Gynecol Investig. 2004. - Vol.11, № 7. - P.438-448.

136. Cooke C., Davidge S. The effect of peroxynitrite on endothelial cell PGHS-2, iNOS and prostacyclin synthase (PGIS) expression: Implications for preeclampsia // Hypertens. Pregnancy. 2000. - Vol.19. — P.90.

137. Urban M., Spray D. et al. Increased acetylcholine-induced vasodilation in pregnant rats: A role for gap junctional communication.// Hypertension. — 1999. — Vol.34, № 4.-P.937-942.

138. Datte J., Gohlke P., Pees C., Ziegler A. At receptor inhibition affects the noradrenaline sensitivity in isolated portal vein of normotensive rat // J. Cell Biol. -2000. Vol.148, №2. - P.177-187.

139. Deng H., Xiong Y. Effect of pravastatin on impaired endothelium-dependent relaxation induced by lysophosphatidylcholine in rat aorta // Acta Pharmacol Sin. — 2005.-Vol. 26, № 1. — P.92-98.

140. Donoso V., Silva M., St-Pierre S. et al. Neuropeptide Y (NPY) and endogenous presynaptic modulator of adrenergic neurotransmission in the rat vas deferens: structural and functional studies // Peptides. — 1988. — Vol.9, № 3. -P.545-553

141. El Hafidi M., Perez I., Bagos G. Is glycine effective against elevated blood pressure? // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006. - Vol. 9, № 1. - P. 26-31.

142. Enkhjargal B., Hashimoto M., Kinoshita H., Sakai Y. Characteristics of contractile activity in the renal artery of ovariectomized rats // J. Smooth Muscle Res. -2008. Vol.44, №1. - P. 17-28.

143. Etgen A., Karkanias C. Estradiol regulates the number of al-, but not |3 or a2-noradreneric receptors in hypothalamus of female rats // Neurochem/ Int. — 1990.-Vol.16, № 1. — P.l-9.

144. Ezimokhai M. Human chorionic gonadotrophin alters isolated vascular smooth muscle reactivity // Hypertens. Pregnancy. 2000. - Vol. 19, №1. - P.l50.

145. Fearon I. OxLDL enhances L-type Ca currents via lysophosphatidylcholine-induced mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production // Cardiovasc Res. 2006. - Vol.69, №4. - P.855-864.

146. Filippelli A., Marrazzo R., Susanna V. et al. Effects of prenatal and postnatal NSAI (flunoxoprofen) exposure on rat vasomotor reactivity development //11 Eur. Congr. Perinatal. Med. Rome. 1989. - Vol.2. - P.401- 408.

147. Francoual J., Audibert F., Claise C. et al. Implication of apolipoprotein E and the L-arginine-nitric oxide system in preeclampsia // Hypertens. Pregnancy. -1999. Vol. 18, №3. - P.229-237.

148. Fuchs B., Schiller J. Lysophospholipids: their generation, physiological role and detection. Are they important disease markers? // Mini Rev Med Chem. -2009.-Vol. 9, № 3. — P.368-378.

149. Gamboa P., Sanz M., de la Cuesta C., Garcia B., Castillo J., Oehling A. Number of beta-receptors in patients allergic to Dermatophagoides pteronyssinus. //J Investig Allergol Clin Immunol. 1991. - Vol. 1, № 1. - P.59-67.

150. Garcia R., Thibault G., Cantin M., Genest J. Effect of a purified atrial natriuretic factor on rat and rabbit vascular strips and vascular beds // Am. J. Physiol. 1984. - Vol.247, №1, Pt.2. - R34-R39.

151. Gong H., Han Q. Effects of oxygen free radicals on myocardial alpha 1-adrenoceptor and its subtypes in rat // Shengli xuebao. 1996. - Vol.48, №1, P.48-52.

152. Goodrum L ., Saade G., Belfort M., Moise K., Jahoor F. Arginine flux and nitric oxide production during human pregnancy and postpartum // J Soc Gynecol Investig. 2003. - Vol.10, № 7. -P.400-405.

153. Gorpinchenko E.I. The role of renal beta-adrenoreceptors in regulating its blood supply and urine formation // Fiziol. Zh. SSSR. 1976. - Vol.62, №5. -P.776-782.

154. Guibourdenche J., Handschuh K., Tsatsaris V., Gerbaud P., Leguy M., Muller F., Brion D., Fournier T. Hyperglycosylated hCG is a marker of early human trophoblast invasion // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. - Vol.95, №10. - P.240-244.

155. Haentjens K., Dufour Ph., Vinatier D., et. al. Le déroulement de la grossesse après 40 ans: Revue de la littérature. A propos de 576 observations // Rev. fr. gynecol. et obstet. 1997. Vol. 92, №1. - P. 11-16.

156. Hashizume H., Hogue A., Magishi et al. A new approach to the development of antiischemic drugs. Substances that counteract the deleterious effect of lysophosphatidylcholine on the heart // Jpn. Heart J. 1997. - №1. - P. 11-25.

157. Hayashi K., Kawamura T., Endo S., Hata T. Serum group II phospholipase A(2) levels during menstrual cycle and pregnancy // Gynecol. Obstet. Invest. — 2000. Vol.50, №2. - P. 123-126.

158. Heilmann L., Rath W, Pollow K. Hemorheological changes in women with severe preeclampsia.// Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2004. — Vol. 31, № 1. — P.49-58.

159. Herlihi J., Johns A., Harper M. Modulation of vascular smooth muscle sensitivity by preload and eicosanoid synthesis inhibition // Amer. J. Physiol. — 1987. Vol.253, № 6, pt. 2. - P. 1492 -1498.

160. Hirayama T., Ogawa Y, Tobise K, Kikuchi K. Mechanism of endothelium-dependent vasorelaxation evoked by lysophosphatidylcholine. // Hypertens Res. — 1998. Vol. 21, № 3. -P.137-145.

161. Holmer S., Susanni E., Tobise K. et al. Development regulation of myocardial beta- receptor adenylat cyclase transduction system // Eur. Heart. J. — 1991. -Vol.12.-P.223.

162. Hool L., Middleton L., Harvey R. Genistein increases the sensitivity of cardiac ion channels to p-adrenergic receptor stimulation // Circ. Res. 1998. -Vol.83, №l.-P.33-42.

163. Hool L., Arthur P. Decreasing cellular hydrogen peroxide with catalase mimics the effects of hypoxia on the sensitivity of the L-type Ca2+ channel to p-adrenergic receptor stimulation in cardiac myocytes // Circ. Res. 2002. - Vol.91, №7. - P.601-609.

164. Huang T., Chen H., Liu C., Jen C. Lysophosphatidylcholine alters vascular tone in rat aorta by suppressing endothelial Ca(2+).(I) signaling // J. Biomed. Sci. 2002. Vol.9, №4. - P.327-333.

165. Huppertz B., Black S., Kaufmann P. Preeclampsia // Eds H. Critchley et al. -New York, 2003.-P. 159.

166. Hurd W. et al., Reimer R., Goldfiew A., Roberts J. Prostaglandins modulate hormonal effects on rabbit myometrial alpaj-adrenergic responses // Endocrinology. 1991. - Vol. 129, № 3. -P.1436- 1442.

167. Ilhan N., Ilhan N., Simsek M. The changes of trace elements, malondialdehyde levels and superoxide dismutase activities in pregnancy with or without preeclampsia // Clin. Biochem. 2002. - Vol.35, № 5. - P.393-397.

168. Inglada L., Salo J., Arroyo V. Neuropeptide Y: a new important endogenous vasoconstrictor in circulatory homeostasis — HcnaH. // Med. Clin. (Bare). 1993. - Vol.100, №19. - P.751-756.

169. Jacobs M., Hayashida D., Roberts J. Human myometrial adrenergic receptors during pregnancy: identification of the alpha-adrenergic receptor by 3H dihidroergocryptine binding // Amer. J. Obst. Gynecol. 1985. - Vol.152, № 6, pt 1. -P.680- 684.

170. Jiang D., Jiang J., Tan G., Du Y., Xu K., Li Y. Protective effects of daviditin A against endothelial damage induced by lysophosphatidylcholine // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003. - Vol.367, № 6. - P.600-606.

171. Julou-Schaeffer G., Freslon J. Effects of ryanodine on tension development in rat aorta and mesenteric resistance vessels // Br. J. Pharmacol. 1988. - Vol.95, №2. -P.605-613.

172. Kamata K., Kojima S., Characteristics of contractile responses of aorta to norepinephrine in db/db mice // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. — 1997. — Vol.96, №3-P.319-328.

173. Kanashiro C., Alexander B., Granger J., Khalil R. Ca2+-insensitive vascular protein kinase C during pregnancy and NOS inhibition. Hypertension. — 1999. — Vol.34, № 4.-P.924-930.

174. Keirse M., Hanssens M., Devlieger H. Trends in preterm births in Flanders, Belgium, from 1991 to 2002 // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2009. - Vol.23. -P.522-532.

175. Khan F.et al., Belch J., MacLeod M., Mires G. Changes in endothelial function precede the clinical disease in women in whom preeclampsia develops // Hypertension. 2005. - Vol. 46, № 5. - P.l 123-1128.

176. Kikuta K., Sawamura T., Miwa S., Hashimoto N., Masaki T. High-affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by ^phosphatidylcholine // Circ. Res. 1998. - Vol.83, №11. - P.1088-1096.

177. Kim H., Kim J., Park J., Je H., Lee S., Huh I., Sohn U. The effects of thiol compounds and ebselen on nitric oxide activity in rat aortic vascular responses // J. Auton. Pharmacol. 2001. - Vol.21, №1. - P.23-28.

178. Kimura I., Islam A., Kimura M., Cholera toxin accentuates the antagonism by acetylcholine of higenamine-induced positive chronotropy in isolated right atria of mice //Biol. andPharm. Bull. 1995. -№11. - P. 1509-1512.

179. Kuo C., Chen G., Yang M., Lo H., Tsai Y. Biphasic changes in autonomic nervous activity during pregnancy // Br. J. Anaesth. 2000. - Vol. 84, № 3. - P. 323-329.

180. Kyozuka M., Crankshaw D., Crankshaw J. et al. Alpha-2-adrenoceptors on nerves and musles of rat uterus // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1988. - Vol.244, № 3. - P.l 128-1138.

181. Laird S., Tuckerman E., Cork B. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2003. - №9. - P. 163-174.

182. Legnard Ch., Maltier J. Evidencefor a noradrenergic transmission in the control of parturition in the rat // Reprod. And Fertil. — 1986. Vol.76, №1. — P.415-424.

183. Lew M., Angus J. Vascular responses to sympathetic nerve stimulation in vitro are enhanced by vasoconstrictors at subthreshold concentration // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1992. - Vol.23, № 1. - P.46.

184. Li Z., Liu H., Yang H., Cong H., Teng Z., Han X. Сосудорасширяющее действие скопарона на изолированную аорту крыс. // Zhongguo yike daxue xuebao 2002. - Vol.31, № 4. - P.244-246.

185. Liu Q., Hofmann P. Antiadrenergic effects of adenosine A1 receptor-mediated protein phosphatase 2a activation in the heart // Am. J. Physiol. 2002. -Vol.283, №4. -P.1314-1321.

186. Lu Z., Zhang Y., Dong E., Han Q. Characteristics of alpha2-adrenoceptor mediated contractile response in isolated aortae of rats — кит. // Shengli xuebao. -2001. Vol.53, №3 -P.188-192.

187. Lundvall J., Hillman J., Gustafsson D. Beta-adenergic dilator effects in consecutive vascular sections of skeletal muscle // Amer. J. Physiol. 1982. -Vol.243, №5. -P.819-829.

188. Macho P., Perez R., Huidobro- Того J., Domenech R., Neuropeptide Y (NPY): a cortonary vasoconstrictor and potentiator of catecholamine-induced coronary constriction // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol.167, № 1. - P.67-74.

189. Mahajan S., Aalinkeel R., Singh S., Shah P., Gupta N., Kochupillai N. Endocrine regulation in asymmetric intrauterine fetal growth retardation // J. Matern Fetal Neonatal. Med. 2006. - Vol. 19, № 10. - P. 615-623.

190. Maigaard S., Forman A., Andersson K.-E. Relaxant and contractile effects of some amines and prostanoids in the myometrial and vascular smooth muscle within the human uteroplacental unit // Acta Physiol. Scand. — 1986. Vol.128, №l.-P.33-40.

191. Matsumoto T., Kobayashi T., Kamata K. Mechanisms underlying lysophosphatidylcholine-induced potentiation of vascular contractions in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rat aorta // Br. J. Pharmacol. — 2006. Vol.149, №7. -P.931-941.

192. McKinney E., Shouri R., Hunt R., Ahokas R., Sibai B. Plasma, urinary, and salivary 8-epi-prostaglandin £2alpha levels in normotensive and preeclamptic pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183, № 4. - P. 874-877.

193. Menon N., Saito T., Wolf A., Bing R. Correlation of lysophosphatidylcholine-induced vs spontaneous relaxation to cyclic GMP levels in rabbit thoracic aorta // Life Sci. 1989a. - Vol.44, № 9 - P.611-618.

194. Menon N., Wolf A., Zehetgruber M., Bing R. An improved chemiluminescence assay suggests non nitric oxide-mediated action of lysophosphatidylcholine and acetylcholine. // Proc Soc Exp Biol Med. 1989b -Vol.191, №3.-P.316-319.

195. Menon N., Pataricza J., Zehetgruber M., Bing R. A model to study physiological activation of phospholipase-A2 and vasorelaxation by ^phosphatidylcholine // Life Sciences. 1990. - Vol.47, №21. - P.1941-1949.

196. Miyasaki H., Matstioka H, Cooke J.et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis.// Circulation. — 1999. — Vol.99. -P.l 141-1146.

197. Moore P., Laporte J., Gonzalez S. et al. Glucocorticoids ablate IL-lp-induced p-adrenergic hyporesponsiveness in human airway smooth muscle ceils // Amer. J. Physiol. 1999. - Vol.277, №5. - P.932-942.

198. Morissette G., Bouthillier J., Marceau F. Trapping of adrenergic decongestant drugs into cellular endomembrane compartments: toxicological and pharmacological consequences // Int Immunopharmacol. — 2007. Vol.7, №14. — P. 1869-1879.

199. Moromizato H., Miyagi H., Nakayama M., Higuchi M, Sakanashi M. Enhancement of vascular contractility by plasma substances obtained from pregnancyinduced hypertension // Gen. Pharmacol. 1992. - Vol.23, №2. - P.205-209.

200. Morris N., Carroll S., Nicolaides K. et al. Exhaled nitric oxide concentration and amniotic fluid nitrite concentration during pregnancy // Eur. J. Clin. Invest. -1995. Vol. 25, № 2. - P.138-141.

201. Munnur U., Suresh M., Whitten A. et al. Arginine synthesis and nitric oxide production in patients with pre-eclampsia compared to normal pregnant women // Anesth. and Analg. 1999. - Vol.88, № 2. - P. 165.

202. Myatt L. Placental adaptive responses and fetal programming // J. Physiol. -2006. Vol. 572, № Pt 1. - P.25-30.

203. Myatt L., Cui X. Oxidative stress in the placenta //Histochem Cell Biol. -2004. 122, № 4. -P.369-382.

204. Nakamura Y., Yasukochi M., Kobayashi S., Uehara K., Honda A., Inoue R., Imanaga I., Uehara A. Cell membrane-derived lysophosphatidylcholine activates cardiac ryanodine receptor channels // Pfliigers Archiv. 2007. -Vol.453, №4. -P.455-462.

205. Nakanishi T. Test for analysing nerve conduction velocity // Rinsho Shinkeigaku. 1991. - Vol.31, №2. - P. 1326-1329.

206. Naruta K., Osa T., Inouc H. Comparison of Mg, Mn, and Co ions affecting the b-adrenoceptor-mediated membrane response in the guinea-pig taenia caeci // Jap. J. Physiol. 1989. - Vol.39, №5. - P.659-671.

207. Ngai S., To W., Lao T., Ho P. Cervical priming with oral misoprostol pre-labor rupture of membranes at term // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87 — P.923-926.

208. Nimmo A., Whitaker E., Morrison J., Carstairs J. Multiple mechanisms of heterologous P-adrenoceptor regulation in rat uterus // J. Endocrinol. 1995. -Vol.147, №2.-P.303-309.

209. Nimmo A., Whitaker E., Morrison J. F . B., Carstairs J. R. Multiple mechanisms of heterologous p-adrenoceptor regulation in rat uterus // J. Endocrinol. 1995. - 147, №2. - P. 303 - 309.

210. North R., Taylor R., Schellenberg J. Evaluation of a definition of preeclampsia // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 1999. - Vol.106, № 8. - P.767-773.

211. Ohara Y., Peterson T., Zheng B., Kuo J., Harrison D. Lysophosphatidylcholine increases vascular superoxide anion production via protein kinase C activation // Atherscler. Thromb. 1994. - Vol.14. - P. 10071013.

212. Omini C., Abbracchio M., Coen E. et al. Involvement of arachidonic acid metabolites in P-adrenoceptor desentization: functional and biochemical studies // Eur. J. Pharmacol. 1984. - Vol.106, № 3. -P.601-606.

213. Orange S., Hennessy A., Painter D., Horvath J. Placental endothelial nos does not differ in preeclampsia compared to normal pregnancy // Hypertens. Pregnancy. 2000. - Vol. 19. - P.94.

214. Paterson I., Juorio A., Boulton A. 2-Phenylethylamine: a modulator of catechjlamine transmission in the mammalian central nervous system? // J. Neurochem. 1990. - Vol.55, № 6. - P. 1827-1837.

215. Peleg D., Munsick R., Diker D. et al. Distribution of catecholamines between fetal and maternal compartments during human pregnancy with emphasis on L-DOPA and dopamine // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1986. - Vol.62, №5. — P.911- 914.

216. Persad S., Rupp H., Jindal R., Arneja J., Dhalla N. Modification of cardiac p-adrenoceptor mechanisms by H202 // Amer. J. Physiol. 1998. - Vol.274, №2. -P.416-423.

217. Pijnenborg R. The placentae bed // Hypertens. Preg. 1996. - Vol. 15. - P.7-23.

218. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients on contractile response of vascular smooth muscle from normotensive rat // Can. J. Physiol, and Pharmacol. 1989. - Vol.67, № 10. -P.1272- 1277.

219. Podjarny E., Losonczy G., Baylis C. Animal models of preeclampsia // Semin Nephrol. 2004. - Vol.24, № 6. - P.596-606.

220. Poston L., Raijmakers M. Trophoblast oxidative stress, antioxidants and pregnancy outcome—a review // Placenta. 2004. - Vol. 25, Suppl A. - P.72-78.

221. Qian Z-Y., Miao Y., Dai C., Xu Z., Liu X. Combined multiple organ resection in 16 patients with adenocarcinoma of the body or tail of the pancreas // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2005. - Vol.27, №5. - P.572-574.

222. Raj R., Clifford K., Regan L. The modern preventive treatment of recurrent miscarriage // Brit J. Obstet. 1996. - Vol.103, №2. - P.106-110.

223. Ranta V., Vinikka L., Halmesmaki E., Ylikorkala O. Nitric oxide in preeclamptic women: Elevated plasma levels and normal renal clearance indicate increased production // Hypertens. Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, № 1. P.88.

224. Redman C., Sacks G., Sargent I. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy // Am. J. Obstetr. Gynecol. — 1999. V.180. — P.499-506.

225. Ribarova F., Pentieva K., Shishkov S. Serum amino acids and protein dietary intake in pregnant women in Sofia // Докл. Бьлг. АН. 1996. - Vol.49, №2. - P.125-128.

226. Rodger L., Bick M. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment // Z. Medscape. Women's Health. 1998. - Vol.3, №3. - P.2-13.

227. Rytlewski K., Olszanecki R., Korbut R., Zdebski Z. Effects of prolonged oral supplementation with 1-arginine on blood pressure and nitric oxide synthesis in preeclampsia // Eur J Clin Invest 2005. - Vol. 35, № 1. - P.32-37.

228. Saudan P., Brown M., Buddie M., Jones M. Does gestational hypertension become pre-eclampsia? // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 1998. - Vol.105, № 11. -P.1177-1184.

229. Schramm C., Arjona N., Grunstein M. Role of muscarinic M2 receptors in regulating beta-adrenergic responsiveness in maturing rabbit airway smooth muscle // Am. J. Physiol. 1995 - Vol.269, № 6, Pt 1 - P.783-790.

230. Schrocksnadel K., Widner B, Bergant A, Neurauter G, Schennach H, Schrocksnadel H, Fuchs D Longitudinal study of tryptophan degradation during and after pregnancy// Life Sci. 2003 - Vol.72, № 7. - P.785-93.

231. Scott G., Jacobs SE, Pentland AP. sPLA2-X stimulates cutaneous melanocyte dendricity and pigmentation through a lysophosphatidylcholine-dependent mechanism // J. Invest. Dermatol. 2006. Vol.126, № 4. - P.855-861.

232. Shafiei M., Mahmoudian M. Atypical beta-adrenoceptors of rat thoracic aorta // Gen. Pharmacol. 1999. - Vol.32, №5. - P.557-62.

233. Sibbald J., Wilson В., Day T. Neuropeptide Y potentiates excitation of supraoptic neurosecretory cells by noradrenaline // Brain Res. — 1989. Vol.499, №1. -P.164-168.

234. Smarason A., Allman K., Young D., Redman C. Elevated levels of serum nitrate, a stable end product of nitric oxide, in women with pre-eclampsia // Brit. J. Obstet. and Gynaecol. 1997. - Vol.104, № 5. - P.538-543.

235. Soltis E., Cassis L. Influence of perivascular adipose tissue on rat aortic smooth muscle responsiveness // Clin. Exp. Hypertens. A. 1991. - Vol.13, №2. — P.277-296.

236. Song M., Liu В. Экспрессия NO-синтазы в плаценте и пуповине при беременности с преэклампсией или с нормотензией кит. // Beijing yike daxue xuebao. - 1998. - Vol.30, № 6. -P.497-499.

237. Staff A., Ranheim Т., Halvorsen B. Augmented PLA2 activity in preeclamptic decidual tissue—a key player in the pathophysiology of Vacute atherosisY in pre-eclampsia? // Placenta. 2003. - Vol. 24. № 10. - P. 965-973.

238. Sterin A., Goldray A., Gimeno M. et al. In vitro contractile responses of the uterus from "restricted died" rats to adrenoceptor agonists. Influence of Cyclooxigenase inhibitors // Eur. J. Pharmacol. 1983. — Vol.90, №4. - P.411-417.

239. Suenaga H, Kamata K. Lysophosphatidylcholine potentiates vascular contractile responses by enhancing vasoconstrictor-induced increase in cytosolic free Ca2+ in rat aorta // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.361, № 2-3. - P.217-226.

240. Suzuki Y., Matsushita Y., Kojima K., Murakami I., Yamaguchui K., Suzumori K., Itoh T. Preeclampsia causes a loss of function of endothelium-derived relaxing factor in omental resistance artery. // Hypertens. Pregnancy. — 2000. Vol.19, №1. - P.145.

241. Tabuchi Y., Nakamura M., Rakugi H. et al. Endothelin enhances adrenergic vasoconstriction in perfused rat mesenteric arteries // Boichem. And Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol.159, № 3. -P.1304-1308.

242. Takayama M., Yao K., Wada M. The dihydropyridine calcium channel blocker benidipine prevents lysophosphatidylcholine-induced endothelial dysfunction in rat aorta. // J. Biomed. Sci. 2009. - Vol.26,№16. - P.57.

243. Takenouchi T., Sato M., Kitani H. Lysophosphatidylcholine potentiates Ca2+ influx, pore formation and p44/42 MAP kinase phosphorylation mediated by P2X7 receptor activation in mouse microglial cells // J. Neurochem. — 2007. Vol.102, №5. - P.1518-1532.

244. Tang Y., Lu R., Li Y., Peng C., Deng H. Effect of calcitonin gene-related peptide-induced preconditioning on attenuated endothelium-dependent vasorelaxation induced by lysophosphatidylcholine // Zhongguo yaoli xuebao. -1997.-Vol.18, №5.-P.405-407.

245. Taniguchi J., Honda H., Shibusawa Y., Iwata T., Notoya Y. Alteration in endothelial function and modulation by treatment with pioglitazone in rabbit renalartery from short-term hypercholesterolemia // Vascul Pharmacol. 2005. — Vol.43, № 1. — P.47-55.

246. Tempfer C., Dorman K., Deter., O'Brien W., Gregg A. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia // Hypertens. Pregnancy. 2001. - Vol.20, № 1. - P. 107-118.

247. Thulesius O., Said S., Shuhaiber H. et al. Endothelial mediated enhancement of noradrenaline indused vasoconstriction in normal and varicose veins // Clin. Physiol. 1991. - Vol.11, №2. —P.153-159.

248. Townsend R., Yamamoto R., Nickols M. et al. Insulin enhances pressor responses to norepinephrine in rat mesenteric vasculature // Hypertension. 1992. -Vol.19, № 2.-P.105- 110.

249. Tsampalas M., Gridelet V., Berndt S., Foidart J., Geenen V., Perrier d'Hauterive S. Human chorionic gonadotropin: a hormone with immunological and angiogenic properties // J. Reprod. Immunol. 2010. - Vol.85, №1. - P.93-98.

250. Tsukimori K., Fukushima K., Tsushima A., Nakano H. Generation of reactive oxygen species by neutrophils and endothelial cell injury in normal and preeclamptic pregnancies // Hypertension. 2005. - Vol. 46, № 4. - P. 696-700.

251. Tsunoo A., Kurokawa M., Takahashi K. Neurally evoked potentiation of tonic contractions in the guinea-pig vas deferens involves adenosine receptors // J. Physiol. 1991. - Vol.433. - P. 163-181.

252. Tulenko T., Schneider J., Floro G. et al. The in vitro effect on arterial wall function of serum from patients with pregnancy-induced hypertension //Amer. Obstetr. Gynecol. 1987. - Vol.156, № 7. P.817-823.

253. Urban J. Znaczenie blokowania receptorow u kladu adrenergicznego dla ezymosci skurczowej macicy pod eras porodi // Gyn. Pol. — 1969. — Vol.40, №7. -P.823-826.

254. Van Oosterhaunt J., Nijkamp F. Effect of lymphokines on (3-adrenoceptor function of human peripheral blood mononuclear cells // Brit. J. Clin. Pharmacol. -1990.-Vol.30, Suppl. 1.-P. 150-152.

255. Vanhoutte P. Endothelium-derived free radicals: for worse and for better // J. Clin. Invest. 2001. - Vol.107. - P.23-25.

256. Var A., Yildirim Y., Onur E., Kuscu N., Uyanik B., Goktalay K., Guvenc Y. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Increased homocysteine and decreased nitric oxide levels // Gynecol Obstet Invest. 2003. - Vol. 56, № 4. - P.221-224.

257. Vayssettes-Courchay C., Ragonnet C., Cordi A., Verbeuren T. In vivo analysis of adrenergic and serotoninergic constrictions of the rabbit saphenous vein // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.408, №3. - P.277-288.

258. Villazon M., Padin J., Cadavid M., Enguix M., Tristan H., Orallo F., Loza M. Functional characterization of serotonin receptors in rat isolated aorta // Biol, and Pharm. Bull. 2002. - Vol.25, №5 - P.584-590.

259. Vuong T., de Kimpe S., de Roos R., Rabelink T., Koomans H., Joles J. Albumin restores lysophosphatidylcholine-induced inhibition of vasodilatation in rat aorta 11 Kidney Int. 2001. - Vol.60, №3. - P.1088-1096.

260. Wagner P., Reister F., Meurer B., Rath W. Expression of nitric oxide synthases (NOS) in the placental bed of patients with severe preeclampsia // Hypertens. Pregnancy. 2000. - Vol. 19. - P.72.

261. Watanabe A., Lindemann J., Fleming J. Mechanisms of muscarinic modulation of protein phosphorylation in intact ventricles // Fed. Proc. 1984. — Vol.43, №11.-P.2618-2623.

262. Watson C., Gold M. Lysophosphatidylcholine modulates cardiac INa via multiple protein kinase pathways // Circ. Res. 1997. - Vol.81, №3. - P.387-395.

263. Weltzien H., Cytolytic and membrane-perturbing properties of lysophosphatidylcholine // Biochim. Biophys. Acta. 1979. - Vol.559, № 1. -P.259-287.

264. Widdowson P., Masten T., Halaris A. Interactions between neuropeptide Y and alpha2-adrenoceptors in selective rat frain region // Peptides. 1991. - Vol.12, № 1. — P.71-75.

265. Wiklund N., Cederquist B., Matsuda H., Gustafsson L. Adenosin can excite pulmonary artery // Acta Physiol. Scand. 1987. - Vol. 131, № 3. - P.477-478.

266. Wiklund N., Samuelson U., Hammarstrom M. Adenosine modulation of neuroeffector transmission in guinea-pig uterine smooth muscle // Acta Physiol. Scand. 1991. - Vol.143, №1. -P.33-43.

267. Wiktor H., Kankofer M. Assessment of lipid peroxidation intensification in normal and preeclamptic placentas // Ginekol. Pol. 2001. - Vol. 72, № 12. - P. 1217-1221.

268. Williams D., Vallance P., Neild G. et al. Nitric oxide-mediated vasodilation in human pregnancy // Amer. J. Physiol.: Heart and Circ. Physiol. 1997. — Vol.41, № 2.-P.748-752.

269. Wilson W. Clinical approach to acid-base analysis. Importance of the anion gap // Anesthesiol. Clin. North. America. 2001. - Vol.14, №4. - P.907-912.

270. Wolf A., Saito T, Menon NK, Zehetgruber M, Bing RJ. Effect of lysophosphatidylcholine on atherosclerotic rabbit arteries. // Atherosclerosis. -1989 Vol.80, № 2. - P.81-89.

271. Wong J., Tran K., Pierce G., Chan A., Choy P. Lysophosphatidylcholine stimulates the release of arachidonic acid in human endothelial cells // J. Biol. Chem. 1998. -№12. -P.6830-6836.

272. Wood N., Ganguly P. Neuropeptide Y prevents agonist-stimulated increases in contractility // Hypertension. 1995. -№3. - P.480-484.

273. Wu D., Morrison R., de Vellis J. Modulation of beta-adrenergic response in rat brain astrocytes by serum and hormones // J. Cell. Physiol. — 1985. Vol.122, №1. - P.73-80.

274. Wu R., Huang Y., Elinder L., Frostegard J. Lysophosphatidylcholine is involved in the a ntigenicity of oxidized LDL // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vase. Biol. 1998. - Vol.18, №4. - P.626-630.

275. Xiang W., Chen H., Xu X., Zhang M., Jiang R. Expression of endothelial nitric oxide synthase traffic inducer in the placentas of women with pre-eclampsia // Int J Gynaecol Obstet. 2005. - Vol. 89, № 2. - P. 103-107.

276. Xiao R., Pepe S., Spurgeon H. et al. Opioid peptide stimulation reverses P-adrenergic effects in rat heart cells // Am. J. Phisiol. 1997. - Vol.272. - P.797-805.

277. Yamaguchi Т., Rodman D., OBrien R., Mc Murtry L. Modulation of pulmonary artery contraction by endothelium-derived relaxing factor // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol.161, №2-3. -P.259-262.

278. Yamakawa Т., Eguchi S., Yamakawa Y., Motley E., Numaguchi K., Utsunomiya H., Inagami T. Lysophosphatidylcholine stimulates MAP kinase activity in rat vascular smooth muscle cells // Hypertension. 1998. - Vol.31, №1. -P.248-253.

279. Zhang L., Rui Y., Chu Z. Влияние пробукола и других средств на вызываемую лизофосфатидилхолином вазоконстрикцию базилярной артерии быка in vitro кит. // Di-er junyi daxue xuebao. - 2000. - №3. - P.257-259.

280. Zhang R., Rodrigues В., MacLeod K. Lysophosphatidylcholine potentiates phenylephrine responses in rat mesenteric arterial bed through modulation of thromboxane A2 // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. - Vol.317, №1. - P.355-361.

281. Zheng M., Uchino Т., Kaku Т., Kang L., Wang Y., Takebayashi S., Ono K. Lysophosphatidylcholine augments Ca(v)3.2 but not Ca(v)3.1 T-type Ca2+ channel current expressed in HEK-293 cells // Pharmacology. 2006. - Vol.76, №4. -P. 192-200.

282. Zhou J., Wang X., Shangguan X., Gao Z., Zhang S., Xiao W., Chen C. Increased oxidative stress in women with pregnancy-induced hypertension // Biomed Environ Sci. 2005. - Vol.18, №6. - P.419-426.

283. Zhu K., Baudhuin L., Hong G., Williams F., Cristina K., Kabarowski J., Witte O., Xu Y. Sphingosylphosphorylcholine and lysophosphatidylcholine are ligands for the G protein-coupled receptor GPR4 // J. Biol. Chem. 2001. -Vol.276, №44. -P.41325-41335.

284. Zou Y., Kim D., Jung K., Heo H., Kim C., Baik H., Yu B., Yokozawa T., Chung H. Lysophosphatidylcholine enhances oxidative stress via the 5-lipoxygenase pathway in rat aorta during aging // Rejuvenation Res. 2009. — Vol.12, №1.-P. 15-24.

285. Zvezdina N.D., Prokazova N., Vaver V., Bergelson L, Turpaev T. Effect of lysolecithin and lecithin of blood serum on the sensitivity of heart to acetylcholine // Biochem. Pharm. 1978. - Vol.27, № 10. - P.2793-2801.i i

Информация о работе

Самоделкина, Елена Олеговна
кандидата биологических наук
Киров, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Содержание эндогенных модуляторов альфа-адренореактивности у женщин на различных этапах репродуктивного процесса, определяемое на сегментах аорты крысы - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы