Роль дофаминергических механизмов медиальной стенки фронтальной коры крыс в процессах краткосрочной памяти

Друзин, Михаил Ярославович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Роль дофаминергических механизмов медиальной стенки фронтальной коры крыс в процессах краткосрочной памяти
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Роль дофаминергических механизмов медиальной стенки фронтальной коры крыс в процессах краткосрочной памяти"

^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

На правах рукописи

ДРУЗИН Михаил Ярославович

РОЛЬ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ МЕДИАЛЬНОЙ СТЕНКИ ФРОНТАЛЬНОЙ КОРЫ КРЫС В ПРОЦЕССАХ КРАТКОСРОЧНОЙ ПАМЯТИ.

03.00.13. - физиология человека и животных

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1998 г.

Работа выполнена в Физиологическом отделе им.И.П.Павлова (руководитель - доктор медицинских наук В.М.Клименко) Научно-исследовательского института экспериментальной медицины РАМН (директор - академик РАМН Б.И.Ткаченко).

Научный руководитель - доктор медицинских наук

В.М.Клименко

Официальные оппоненты - доктор биологических наук

A.A. Пирогов

доктор медицинских наук А.Ф. Якимовский

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия МО РФ, Санкт-Петербург

Защита состоится 1998 г. в/Р' часов

на заседании диссертационного ученого совета (К.001.23.01) по защите кандидатских диссертаций при научно-исследовательском институте экспериментальной медицины РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. акад. Павлова, 12,

С диссертацием можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ РАМН по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул.акад.Павлова, 12.

Автореферат разослан '-У^' ,.с4\ 998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

О.Г.Куликова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Краткосрочная память (КСП) является сложным психофизиологическим процессом, участвующим в реализации многих форм услов-норефлектсрной деятельности. По современным представлениям в функциональной организации КСП выделяют несколько блоков хранения информации, формирующих структуру КСП, и систему управления отношениями между этими блоками информации (Baddeley, 1996). Предполагается, что ведущим звеном в системе управления структурой КСП являются префронтальные зоны коры больших полушарий мозга (Лурия, 1969; Stuss et al., 1982; Kimberg, Farah, 1993; Dunbar, Sussman 1995).

Исследования последних лет показали, что реализация мнестических функций префронтальной коры (ПФК ) существенно зависит от уровня активности до-фаминергической мезокортикальной системы ( Arnsten et al., 1995; Murphy et a!., 1996; Goldman-Rakic, 1996; Arnsten, 1997). ПФК представляет собой основную (у приматов ) или единственную (у грызунов) корковую зону проекций дофаминерги-ческой мезокортикальной системы (Divac et al., 1978; Berger et al., 1991).

Полученные к настоящему времени данные не дают достаточно полного представления о клеточных и системных процессах, участвующих в дофаминерги-ческой модуляции мнестических функций ПФК. В частности, неизвестно, какой из отмеченных выше функциональных компонентов системы КСП наиболее чувствителен к изменениям дофаминергической активности в ПФК. Объектом дофаминер-гических влияний могут быть как процессы собственно краткосрочного запоминания информации, так и операции, связанные с управлением структурой КСП. Нарушение этих операций приводит к развитию проактивной интерференции, которая выражается в негативном влиянии энграмм предшествующих событий или действий на воспроизведение из КСП информации, необходимой для формирования адекватного поведения в текущих условиях (Wright et al., 1987). Условия развития и характеристики эффектов проективной 'интерференции при микроинъекциях дофаминергических агентов в ПФК исследованы в очень малой степени (Seamans et al., 1997; Zahrt et al., 1997). Остается также неясной функциональная значимость различных типов рецепторов дофамина в механизмах дофаминергической модуляции процессов КСП. В настоящее время выделяют два основных типа дофаминергических рецепторов дофаминергических рецепторов. К первому относят рецепторы D1 и D5 типов, ко второму - D2, D3 и D4 рецепторы (Раевский и др., 1996). При многочисленности данных, указывающих на несомненную роль в

краткосрочном запоминании D1 -зависимой дофаминергической передачи в ПФК грызунов и приматов (Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1991; Seamans et al., 1995,1997; Zahrt et al., 1997), сведения об участии D2 рецепторов в процессах КСП в значительной степени противоречивы (Arnsten et al., 1995).

Для корректного анализа данных, получаемых в исследованиях процессов КСП, представляется важным дифференцировать в поведении животного характеристики, отражающие различные аспекты функционирования систем КСП, от характеристик других психофизиологических процессов, необходимых для выполнения данной поведенческой задачи, но непосредственно не связанных с краткосрочным запоминанием. Так, в частности, в тестах на пространственную КСП необходимо учитывать возможность взаимодействия между энграммами, актуализированными в КСП, и внутренними установками субъекта на моторное реагирование конкретной пространственной направленности. Формирование такой установки может быть результатом межполушарной асимметрии в активности дофа-минергических систем (Glick, Сох, 1978). В настоящей работе целенаправленно проводится анализ влияния модуляции дофаминергической передачи во фронтальном неокортексе крыс на взаимодействие процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного.

В качестве основной поведенческой модели в настоящей работе была выбрана задача отсроченного пространственного выбора в Y-образном лабиринте, позволяющая исследовать нейрофизиологические и нейрофармакологические механизмы пространственной КСП крыс. В связи с тем, что в известной нам литературе не обнаружено работ, анализирующих явления проактивной интерференции и влияние немнестических факторов на поведение животных в этой задаче, исследование вышеупомянутых феноменов в норме предшествует анализу влияний фармакологических модуляций дофаминергической передачи в медиальной стенке фронтальной коры (МСФК) крыс на пространственную КСП. Выбор МСФК определяется многочисленными данными, свидетельствующими о том что эта область коры крыс является функциональный аналогом дорзолатеральной ПФК приматов (Conde et al., 1990 ) и в наибольшей степени связана с процессами краткосрочного запоминания у крыс (Курзина, 1989; Kesner et al., 1996; Delatour, Gisquet-Verrier, 1996).

Целью настоящей работы явилось изучение роли кортикального звена мезо-кортикальной дофаминергической системы крыс в процессах КСП при пространственном выборе в У- образном лабиринте

Задачами настоящей работы явились:

1) исследование условий возникновения и характеристик эффектов проак-тивной интерференции при выполнении крысами задачи пространственного выборе в У-образном лабиринте в норме;

2) анализ механизмов включения дофаминергических сетей МСФК крыс в работу двух функционально различных систем КСП, одна из которых связана с процессами краткосрочного хранения информации а другая - с контролем динамической структуры КСП;

3) изучение влияния модуляции дофаминергической передачи в МСФК крыс на взаимодействие процессов КСП с немнестическими процессами, определяющими пространственное предпочтение животного;

4) изучение роли и 02 рецепторов дофамина, локализованных в МСФК крыс, в процессах КСП.

Научная новизна. В работе впервые обнаружено, что дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует не только в процессах краткосрочного запоминания, но и вовлекается в механизмы подавления проакгивной интерференции между последовательными пробами поведенческой задачи. Впервые также получены данные об участии 02 рецепторов фронтального неокортекса крыс в механизмах КСП. Показано, что понижение эффективности дофаминергической передачи в МСФК крыс приводит к нарушению взаимодействия процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного. Результаты работы доказывают, что участие дофаминергических систем МСФК крыс в процессах КСП необходимо для формирования гибкой структуры КСП, адекватной текущим требованиям экспериментальной задачи.

анализа роли дофаминергических рецепторов 01 и 02 типа в процессах КСП могут быть использованы при разработке новых нейролептических препаратов. Выводы работы указывают на необходимость использования поведенческих тестов, оценивающих динамические характеристики КСП, при апробации терапевтического действия новых дофаминергических препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует в процессах краткосрочного хранения информации и вовлекается в механизмы управления структурой КСП- контроля взаимодействий между знграммами условнорефлекторных актов, которые поддерживаются в КСП в конкретной экспериментальной обстановке.

2. Блокада дофаминергической передачи в МСФК ухудшает выполнение крысами задачи пространственного выбора в У-образном лабиринте за счет усиления процессов проактивной интерференции и растормаживания механизмов, определяющих внутреннюю установку животного на реагирование поведенческими актами определенной пространственной направленности.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на Конференции молодых физиологов и биохимиков России (1995 г.), на ежегодных Съездах Общества нейронаук (Вашингтон, США, 1996 г., Новый Орлеан, США, 1997 г.). Диссертация прошла апробацию на заседании Физиологического отдела им.И.П.Павлова НИИЭМ РАМН.

Публикации. По теме диссертации имеется 4 публикации.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования и результатов собственных экспериментов, обсуждение полученных данных, выводы и список литературы. Работа изложена на..... страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков. Библиографический указатель включает.....отечественных и .......зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Животные. Работа выполнена на 18 самцах белых беспородных крыс в возрасте 5 - 7 месяцев, массой 150-180 г. и на 48 крысах линии Вистар в возрасте 4

месяцев, массой 180-200 г. В период обучения животные содержались группами по 4 крысы в клетке, в послеоперационный период - каждое животное в отдельной клетке. В период проведения экспериментов животные содержались на диете, составлявшей 75% суточного рациона.

Поведенческие методики. Пространственный выбор крыс в У'образном лабиринте. У животных вырабатывалась дифференцировка на засветку одного из лучей У-образного лабиринта лампочками накаливания, которые располагались на дистапьных концах лучей над кормушками (яркость - 0.5x10 - 1.0x10 нТ при общей освещенности в лабиринте 30-40 ЛК). Перед началом пробы животное находилось на стартовой площадке, которая была отделена от лучей лабиринта прозрачным экраном. Экспериментальная программа включала в себя два этапа: инструктивный и исполнительный. Инструктивная часть состояла из периода действия условного сигнала (УС) и периода ожидания пускового сигнала. Пусковым сигналом служили опускание экрана и сопровождающий его щелчок электромагнитного замка интенсивностью 60-70 дБ. Подкреплялись побежки животного в тот рукав лабиринта, который был освещен в инструктирующий период задачи.

В ситуации отсроченного выбора пусковой сигнал подавался через определенный интервал ( отсрочку) после выключения УС. Длительность УС во всех экспериментальных сериях составляла 5 секунд, длительность отсрочки в опытах на интактных животных равнялась 5 секундам, в серии экспериментов с введениями дофаминергических веществ - 3 секундам. В ситуации дифференцировки наличных раздражителей (простой выбор) экран открывался на фоне действия УС, касание животным одной из двух кормушек приводило к выключению УС. В пределах каиедой экспериментальной серии интервал от начала предъявления УС до открытия экрана при дифференцировке наличных раздражителей был равен соответствующему интервалу при отсроченном выборе. Длительность единичных межпробных интервалов (МПИ) в ходе одного эксперимента варьировалась в соответствии с нормальным распределением. В серии экспериментов на интактных животных использовались два распределения МПИ со следующими параметрами: 1) для опытов с короткими МПИ Х=8.0 секунд, а=1.5; с длинными МПИ - Х=22.0 секунд, а =4.0. В опытах с интракортикальными введениями веществ МПИ варьировался в соответствии со вторым распределением (длинные МПИ).

При обучении и тестировании животному предоставлялась возможность коррекции ошибок - после неправильной побежки тот же сигнал предъявлялся и в

следующей пробе. При исследовании проактивной интерференции у интаетных животных каждый опыт продолжался до выполнения животным 20 правильных по-бежек, при тестировании эффектов интракортикальных введений веществ - до 32 правильных побежек. За исключением коррекционных проб УС предъявлялись в псевдослучайном порядке в соответствии с таблицами Дененберга (Denenberg et al„ 1990).

Ротационный тест использовался для выявления эффектов пространственного предпочтения, которые могут оказывать свое влияние на пространственный выбор в Y-образном лабиринте. Вращательные движения животного регистрировали в ротометре, (стеклянная полусфера диаметром 30 см, установленная горизонтально на опоры) в течении 15 минут. Тестирование проводили однократно, без фармакологического воздействия на шестой день после операции по вживлению канюль.

Рельсовый тест. Для определения возможных нарушений моторики, вызванных введением дофаминергических агентов в мозг, использовали рельсовый тест, который требует точности и координации движений (Атаева с соавт., 1994). В этом тесте крысы обучались побежкам по двум параллельно расположенным металлическим стержням, соединяющим две площадки. Площадки размером 20x20 см располагались на высоте 40 см от пола. Стержни диаметром 0.5 см и длиной 97 см находились на расстоянии 3.5 см друг от друга. Крысы должны были пробежать со стартовой (открытой) площадки на "целевую", где размещался "домик" размером 15x15x10 см с отверстием, направленным в сторону стартовой площадки. В "домике" находилось пищевое подкрепление.

Хирургическая операция. Внутрикортикальное вживление канюль проводили после окончания обучения. Крыс наркотизировали тиопенталом натрия (60 мг/кг в/б) и помещали в стереотаксический аппарат. Направляющие канюли, изготовленные из стальных игл для инъекций диаметром 0.7 мм, билатерально вводили в МСФК крыс (3 мм кпереди от Брегмы, 1.5 мм латеральнее срединной линии и на глубину 3 мм от поверхности черепа, согласно атласу Paxinos and Watson, 1982). Крючки крепления, выполненные из нержавеющей стали, и направляющие канюли фиксировались на черепе быстротвердеющей пластмассой "Акрилоксид". Через 5 дней после операции начинали пробное тестирование в течение трех дней, чтобы убедиться в том, что операция не повлияла на способность крыс решать задачу пространственного выбора.

Процедура внутрикортикальных введений дофаминергических агентов.

Билатеральные введения дофаминергических препаратов производили через стальные инъекционные канюли (диаметр 0.4 мм), которые вставлялись в имплантированные направляющие канюли так, чтобы их концы располагались на 1-1.5 мм глубже концов направляющих канюль. Инъекционные канюли соединялись с шприцами объемом 10 мкл гибкими пластиковыми трубками. Каждый из использовавшихся препаратов вводился в объеме 1 мкл за 1 минуту с помощью специального электромеханического дозатора (Экспериментальные мастерские НИИЭМ РАМН). Канюли вынимали через одну минуту после окончания инъекции. Для адаптации животных к процедуре введений, первая из них была ложной, т.е. инъекционные канюли вставлялись, однако никаких инъекций не производили. Поведенческие эксперименты начинали через три минуты после окончания введения, сначала проводился рельсовый тест, затем животных тестировали в Y-образном лабиринте.

В работе использовались следующие агонисты и антагонисты дофамина, синтезированные "Research Biochernicals International": SKF 38393 (агонист D1 рецепторов), SCH 23390 (антагонист D1 рецепторов), сульпирид (антагонист D2 рецепторов) и РРНТ (агонист D2 рецепторов). Все препараты растворяли в 0.9% апирогенном физиологическом растворе за 20-30 минут до начала эксперимента. Использовали следующие дозы: РРНТ - 0.01 нМ, 0.1 нМ и 1 нМ; сульпирид 0.1 нМ, 1 нМ и 10 нМ; SCH 23390 - 1 нМ; SKF 38393 -1 нМ. В качестве контроля всем животным однократно вводился 0.9% апирогенный физиологический раствор в том же объеме и при тех же условиях, что и дофаминергические препараты. Порядок введедия доз препаратов и физиологического раствора был случайным. В ходе экспериментов каждому животному производили не более 4 билатеральных инъекций.

Статистические методы обработки данных. В качестве основной поведенческой переменной в задаче пространственного выбора в Y-образном лабиринте рассматривалось количество ошибок за один опыт. Ошибочные реакции, совершаемые в Y-образном лабиринте разделялись в зависимости от: 1) соотношения направленности побежек в двух последовательных пробах; 2) соотношения направления ошибочной побежки и направления преимущественного вращения в ротационном тесте. При первом типе разбиения выделяли ошибки повторения (ОП), когда текущая реакция повторяла предшествующую и ошибки альтерна-

ции (ОА), когда текущая реакция была противоположна по направлению предшествующей, во втором разбиении выделяли ошибки предпочитаемого направления (ПН), когда ошибочный выбор рукава в лабиринте совпадал по направлению с преимущественным вращением в ротационном тесте и на ошибки непредпочи-таемого направления (НН), когда ошибочный выбор рукава в лабиринте был противоположен по направлению преимущественному вращению в ротометре.

Для оценки величины и характера проакгивной интерференции был введен индекс интерференции (К„) который представлял собой отношение разности между числом ОП и числом ОА к общему числу ошибочных побежек в данном опыте. Отрицательные значения этого коэффициента указывали на преобладание в данном опыте ОА, положительные - на преобладание ОП. В работе был введен также индекс персевераторности реагирования, который представлял собой среднее значение длины последовательности совершенных подряд одинаковых по направлению ошибочных реакций за один опыт.

В ротационном тесте единичным движением считался поворот животного в градусах в какую-либо одну сторону до остановки или до смены направления. Положительные значения приписывали величинам правых поворотов, а отрицательные - левых. С помощью ^критерия Стьюдента для каяодой крысы определяли, существует ли достоверные отличия среднего значения величин поворотов от нулевого значения. В случае обнаружения отличий животное приписывали к право- или лево- вращающимся в соответствии с знаком преобладающей величины поворотов. При проведении рельсового теста фиксировалось время (в секундах), необходимое крысе для преодоления расстояния между стартовой площадкой и "домиком".

Статистическая обработка данных проводилась с использованием одно- и двухфакторного дисперсионного анализа (А1ЧО\/А) с последующим использованием теста множественных попарных сравнений Ньюмана-Кеули. В серии опытов на интактных животных использовалась одна выборка данных, полученная в четырех вариантах пространственного выбора, различающихся по средней длительности МПИ и наличию или отсутствию отсрочки. Тестирование в каждом из вариантов пространственного выбора производилось в течение трех последовательных дней. В сериях экспериментов с интракортикальными введениями дофами-нергических агентов анализ отдельно проводился по группам животных, тестируемых либо в условиях отсроченного выбора, либо в ситуации выбора наличных

раздражителей. Животные случайным образом приписывались к одной из двух групп после завершения обучения.

Зависимыми переменными в схеме ANOVA были : 1) время побежки по перекладинам в рельсовом тесте; 2) латентый период реакции в Y-образном лабиринте; 3) частота ошибочных реакций в Y-образном лабиринте; 4) индекс персевера-торности реагирования в Y-образном лабиринте. На эти переменные исследовалось влияние следующих факторов: 1) отсрочки ( 2 уровня - наличие/отсутствие); 2) длительность МПИ (2 уровня - короткие/длинные); 3) последовательные дни экспериментальной сессии ( 3 уровня); 4) дозы или тип препарата (3 или 4 уровня

- физиологический раствор, дозы дофаминергических агентов); 5) соотношение ошибочных реакций в последовательных пробах пространственного выбора (2 уровня - ОП и OA); 6) направление ошибочных реакций (2 уровня - ПН и НН).

Гистологических анализ. После окончания всех экспериментов животных забивали (нембутал 90 мг/кг в/б) и мозг фиксировали в 10% формалине. Изготавливали срезы толщиной 50-70 мкм и затем окрашивали крезил виолетом по стандартной методике. Идентификация зоны локализации кончиков канюль в МСФК производилась в соответствии со схемами фронтальных срезов мозга крыс по атласу Paxinos, Watson, 1982.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование характеристик выполнения задачи пространственного выбора в Y-образном лабиринте интакгными крысами.

Влияние отсрочки и величины МПИ на правиьность выполнения задачи. Уровень ошибочного реагирования животных в задаче пространственного выбора в Y-образном лабиринте в значительной степени определялся фактором отсрочки

- отсутствием или наличием интервала между окончанием действия УС и началом исполнительной фазы поведенческой задачи: F(1,35)= 6.78, р<0.05. Также был обнаружен достоверный эффект взаимодействия между фактором отсрочки и длительностью МПИ: F(1,71 )=5.07, р<0.05. Число ошибок в опыте различным образом зависела от длительности МПИ в ситуации выбора наличных раздражителей и при отсроченном выборе. В случае наличного реагирования животные хуже всего выполняли условнорефлекгорную задачу при коротких МПИ, а при отсроченном выборе, наоборот, животное совершало большее количество ошибок при длительных МПИ, чем при коротких.

Влияние смены временных параметров поведенческой задачи на уровень ошибочного реагирования. Животные тестировались при постоянном значении одного из уровней факторов, определяющих временные параметры поведенческой задачи (факторы отсрочки и длительность МПИ), в течение трех последовательных опытов (дней). Было обнаружено, что уровень ошибочного реагирования зависел от порядкового номера опыта в последовательности экспериментов с однотипными характеристиками тестирования: Р(2,53)=6.78, р<0.05). В первый день после изменения интервалов между компонентами поведенческой задачи уровень ошибочных реакций резко повышался, а в последующие дни последовательно уменьшался.

При анализе индивидуальных, а не усредненных по всем животным показателей выполнения задачи был обнаружен достоверный эффект взаимодействия между влияниями на уровень ошибок факторов дня и величины МПИ: Р(34,216)=1.82, р<0.05. Данный эффект выражался в том, что индивидуальные особенности в динамике выполнения поведенческой задачи при изменении какой-либо из ее временных характеристик в значительной степени зависели от того, какого уровня правильного реагирования достигло животное в опыте перед сменой характеристик поведенческой программы. Так, в наибольшей степени выполнение пространственного выбора в "новом" режиме ухудшалось у тех животных, которые демонстрировали высокий уровень правильного выполнения задачи в конце предыдущей серии опытов.

Влияние временных параметров поведенческой задачи на выраженность эффектов проективной интерференции. Анализ влияния деятельности животного в предшествующей пробе на характер реагирования в текущей пробе обнаружил эффекты типа ошибок (ОП и ОА) как в случае наличного так и отсроченного реагирования: Р(1,71)=7.23 р<0.05. Так, при отсроченном выборе число ОП достоверно (р<0.05) превышало число ОА, при реагировании на наличный УС, наоборот, наблюдалось большее количество ОА по сравнению с ОП.

Для выявления различий в характере и выраженности эффектов лроактивной интерференции в ситуациях простого и отсроченного выбора при различных длительностях МПИ оценивалось значение индекса интерференции в двух группах крыс. Группа 1 состояла из животных с высоким уровнем правильного реагирования, а фуппа 2-е низким. Крысы относились к каждой из групп в зависимости от

того, было ли среднее количество ошибок для данного животного соответственно меньше нижнего и больше верхнего квартиля в распределении данных.

Достоверные различия между двумя группами животных (р<0.05, критерий Манна-Уитни) обнаруживаются в двух вариантах поведенческой задачи - простом выборе с короткими МПИ и при отсроченном выборе с длительными МПИ. При простом выборе у животных группы 1 в структуре ошибочного реагирования доминируют ОА (Ки= -0.67), в группе 2 наблюдается незначительное преобладание ОА над ОП. С другой стороны, при отсроченном выборе в группе 2 преобладает ошибочное реагирование в виде ОП (Ки= + 0.4), а в группе 1 не обнаруживается различий между выраженностью двух типов ошибок.

Исследование эффектов внутрикортикальных введений агонистов и антагонистов дофамина в МСФК крыс.

Зона микроинъекций.

Реконструированная по срезам мозга зона расположения канюль имела размеры: 0.6 мм в рострокаудальном направлении, 0.8 мм в дорсовентральном направлении и 0.8 мм в медиодорзальном направлении и располагалась в прелим-бической и антериоцингулярной зонах фронтального неокортекса крысы.

Рельсовый тест.

Микроинъекции в МСФК всех используемых дофаминергических препаратов не влияли на время побежек животных по узким перекладинам. Дисперсионный анализ не обнаружил достоверных влияний фактора дозы РРНТ (Р(3,60)=0,76, р>0.05), сульлирида (Р(3,60)=1.02, р>0.05) и эффекта введений 0-1 селективных агентов вСН 23390 и БКР 38393: Р(2,45)=1.36, р>0.05.

Латентное время реакции в У-образном лабиринте.

Однофакторный дисперсионный анализ не обнаружил эффектов изменений латентного времени реакции в условиях простого выбора при введениях РРНТ (Р(3,28)=0.92, р>0.05), сульпирида (Р(3,28)=0.53, р>0.05), ЭСН 23390 и БКР 38393 (Р(2,21)=0.42, р>0.05). В ситуации отсроченного выбора А1МО\/А также не выявил достоверных эффектов введений РРНТ (Р(3,28)=0.83, р>0.05), сульпирида (Р(3,28)=1.14, р>0.05), БСН 23390 и БКР 38393 (Р(2,21)=4.2, р>0.05).

Общий уровень ошибочных реакций в У-образном лабиринте.

Простой выбор. Однофакторный дисперсионный анализ выявил эффект дозы РРНТ (Р(3,28)=5.87, р<0.01), который был обусловлен достоверным (р<0.05)

увеличением среднего количества ошибок при дозе в 1 нМ по сравнению с введением физиологического раствора. При остальных дозах РРНТ среднее число ошибочных реакций достоверно не отличалось от контроля. Микроинъекции сульпи-рида во всех используемых дозах не приводили к изменению количества ошибочных реакций: Р(3,28)=0.29, р>0.05.

Однофакторный дисперсионный анализ показал наличие достоверного эффекта введений ЭСН 23390 и БКР 38393 (Р(2,21)=11.67, р<0.01), который был связан с достоверным увеличением (р<0.01) среднего числа ошибочных реакций при введении БСН 23390, в то время как введение БКР 38393 не вызывало достоверного изменения уровня ошибочного реагирования по сравнению с контролем.

Отсроченный выбор. В данном варианте поведенческой задачи были выявлены эффекты фактора дозы при введении РРНТ (Р(3,28)=23.37, р<0.01) и суль-пирида (Р(3,28)=5.83, р<0.01). Введение БСН 23390 и БКР 38393 также влияло на уровень ошибочных реакций: Р(2,21)=25.71, р<0.01.

При введении РРНТ в дозах 0.1 нМ и 1 нМ среднее количество ошибок достоверно (р<0.01) возрастало по сравнению с инъекциями физиологического раствора, Изменение реакций животного было дозозависимым- число ошибок возрастало с увеличением дозы (достоверность различий между дозами РРНТ 0.01 н М и 0.1 нМ; 0.1 нМ и 1 нМ на уровне р<0.05). Наибольшее количество ошибочных реакций наблюдалось при введении максимальной дозы РРНТ 1 нМ - крысы решали задачу отсроченного выбора на случайном, уровне. Введение сульпирида приводило к снижению (р<0.05) уровня ошибочных реакций при всех дозах препарата. Эффект снижения числа ошибочных реакций не зависел от дозы препарата. Введение БСН 23390 достоверно увеличивало (р<0.01) среднее число ошибочных реакций по сравнению с контролем, а введение БКР 38393, наоборот, приводило к снижению уровня ошибочного реагирования (р<0.01).

Соотношение ошибочных реакций повторения и альтернации в У-образном лабиринте.

Простой выбор. При введении РРНТ двухфакторный дисперсионный анализ (тип ошибочной реакции х доза) выявил достоверный эффект дозы: Р(3,60)=8.54, р<0.05 и достоверный эффект типа ошибочный реакции: Р(1,62)=12.42, р<0.01). Однако, множественные сравнения показали, что только введение максимальной дозы РРНТ (1 нМ) вызывало достоверное увеличение (р<0.05) среднего числа ОА

по сравнению с контролем, тогда как уровень ОП достоверно не изменялся при всех дозах РРНТ. При дозе РРНТ 0. 1 нМ среднее число ОА было достоверно больше, чем ОП: 1(15)=3.69, р<0.05. При других дозах различия между уровнями ОА и ОП были недостоверными. Введение сульпирида при всех дозах не вызывало достоверных изменений уровней ОП и ОА по сравнению с контролем: Р(3,60)=0.29, р>0.05.

Двухфакгорный АГ\Ю\/А (тип ошибочной реакции х вещество) выявил эффект ведений 01 селективных препаратов: Р(2,45)=11.25, р<0.01. Этот эффект был обусловлен достоверным увеличением (р<0.01) среднего числа ОП при введении БСН 23390 по сравнению с контролем, изменение числа ОА было недостоверным. Введение БКР 38393 на уровни ОП и ОА достоверно никак не влияло. Также не было обнаружено достоверных различий между количеством ОП и ОА при введении обоих препаратов.

Отсроченный выбор. Двухфакторный дисперсионный анализ (тип ошибочной реакции х доза) обнаружил эффекты дозы РРНТ (Р(3,60)=20.25, р<0.01), типа ошибочной реакции (Р(1,62)=9.95, р<0.01) и эффект взаимодействия этих двух факторов ( Р(3,60)=8.92, р<0.01}>. Было обнаружено, что при дозах РРНТ 0.1 нМ и 1 нМ среднее количество ОП достоверно превышает количество ОА: 1(15)=2.74, р<0.05 и 1(15)=4.59, р<0.01, соответственно.

При микроинъекциях сульпирида двухфакторный дисперсионный анализ (тип ошибочной реакции х доза) показал наличие эффектов дозы (Р(3,60)=3.11, р<0.05) и типа ошибочной реакции (Р(1,62)=38.10, р<0.01 ). В пределах каждого из типов ошибок попарные сравнения выявили достоверное уменьшение (р<0.01) среднего числа ОП по сравнению с контролем, в то время как уровень ОА достоверно не изменялся. В результате такого асимметричного изменения двух типов ошибок при микроинъекциях сульпирида среднее число ОА было достоверно большим (р<0.01),счем ОП при всех дозах препарата.

При введениях в МСФК 01- селективных дофаминергических агентов двухфакторный АГЮУА (тип ошибочной реакции х вещество) выявил достоверность эффекта вещества (Р(2,45)=15.37, р<0.01) и наличие взаимодействия факторов вещества и типа ошибочной реакции: Р(2,45)=12.96, р<0.05). Эффекты влияния каждого из веществ на соотношение двух типов ошибок были противоположными по своему характеру. Если БСН 23390 вызывал достоверное увеличение (р<0.01) уровня ОП по сравнению с контролем, то ЭКР 38393 вызывал достоверное

уменьшение среднего количества ошибок данного типа (р<0.05). Соответственно, при введении SCH 23390 количество ОП было достоверно большим, чем ОА (t(15)=4.94, р<0.05), а при введении SKF 393939 количество ОП было достоверно меньшим, чем ОА: t(15)=3.13, р<0.05.

Таким образом, при отсроченном выборе микроинъекции в МСФК всех тестируемых дофаминергических препаратов изменяют соотношение двух типов ошибочных реакций- ошибок повторения и альтернации. В то же время направленность изменений одного из типов ошибок (ОП) при введениях РРНТ и SCH 23390 противоположна эффектам, вызываемым сульпиридом и SKF 393939. Если первые два вещества преимущественно увеличивают число ОП, то сульпирид и SKF 393939 понижают уровень ОП, не влияя на уровень ОА.

Персевераторные явления при пространственном выборе.

Простой выбор. Индекс персевераторности ошибочного реагирования при введении физиологического раствора, введениях сульпирида во всех дозах и РРНТ в двух дозах (0.01 нМ и 0.1 нМ) был равен нулю. Достоверное (р<0.01) превышение средних значений индекса по отношению к нулю было обнаружено только при дозе РРНТ в 1 нМ. При микроинъекциях SCH 23390 и SKF 38393 изменения индекса персевераторности реагирования по отношению к контролю были недостоверными.

Отсроченный выбор. При введении РРНТ был выявлен достоверный эффект дозы: F(3,28)=7.32, р<0.01. Множественные сравнения показали, что среднее значение индекса персевераторности ошибочного реагирования достоверно отличалось от контроля при дозах РРНТ в 0.1 нМ (р«0.05) и 1 нМ (р<0.01). Эффектов действия сульпирида на индекс персевераторности не обнаружено: F(3,28)=0.18, р>0.05. При введениях D1- селективных агентов был обнаружен эффект вещества: F(2.21)=2.06, р<0.05. Этот эффект был связан с достоверным увеличением (р<0.01) индекса персевераторности реагирования при введении SCH 23390, но не SKF 38393.

Влияние пространственного предпочтения на ошибочного реагирования в Y-образном лабиринте.

Простой выбор. При введении РРНТ двухфакторный дисперсионный анализ (направление ошибочной реакции х доза) выявил эффект дозы (F(3,60)=6.95, р<0.01) и направления ошибочной реакции: F(1,62)=15.54, р<0.01. Достоверное

увеличение (р<0.01) среднего числа ошибочных реакций ПН наблюдалось только при максимальной дозе РРНТ в 1 нМ, в то время как уровень ошибочных реакций НН достоверно не отличался от контроля при всех дозах. При всех дозах РРНТ ошибочные реакции ПН преобладали - их было достоверно больше, чем ошибочных реакций НН: 1(15)=2.82, р<0.05 для 0.01 нМ, 1(15)=3.5, р<0.01 для 0.1 нМ и 1(15}=2.58, р<0.05 для 1 нМ. Введения сульпирида не вызывали изменений в соотношении ошибочных реакций ПН и НН: Р(1,62)=0.06, р>0.05. Достоверный эффект вещества (Р(2,45)=5.11, р<0.05), выявленный при введениях 01- селективных дофаминергических агентов, был связан с увеличением (Р<0.05) среднего числа ошибочных реакций ПН при введении вСН 23390).

Отсроченный выбор. Двухфакторный дисперсионный анализ (направление ошибочной реакции х доза) выявил эффект дозы РРНТ (Р(3,60)=27.88, р<0.01), эффект направления ошибочной реакции (Р(1,62)=50.85, р<0.01), а также эффект взаимодействия этих двух факторов (Р(3,60)=4.19, р<0.05). Среднее число ошибочных реакций ПН по сравнению с контролем было достоверно больше при всех дозах РРНТ (р<0.05 для 0.01 нМ и р<0.01 для остальных доз), в то время как среднее число ошибочных реакций НН было достоверно большим (Р<0.01) по сравнению с контролем только при максимальной дозе РРНТ (1 нМ). Ошибочных реакций ПН было достоверно больше, чем ошибочных реакций НН при всех дозах РРНТ-К15)=2.88, р<0.05 для 0.01 нМ, 1(15)= 4.47, р<0.01 для 0. 1 нМ и 1(15)=5.56, р<0.01 для 1 нМ. При введении сульпирида не удалось обнаружить достоверных эффектов и дозы (Р(3,60)=2.70, р>0.05) и направления ошибочной реакции: Р(1,62)=3.07, р>0.05).

При введениях 01- селективных дофаминергических агентов был выявлен эффекта вещества (Р(2,45)=27.88, р<0.01), эффект направления ошибочной реакции (Р(1,4б)=50.86, р<0.01), а также эффект взаимодействия этих двух факторов (Р(2,45)=4.19, р<0.05). Введение БСН 23390 достоверно увеличивало (р<0.01) количество ошибочных реакций ПН по сравнению с контролем, а введение ЭКР 38393 достоверно уменьшало (р<0.01) количество ошибочных реакций НН. В результате избирательного увеличения количества ошибочных реакций ПН при введении БСН 23390 средний уровень ошибочных реакций ПН достоверно превышал уровень ошибок НН: 1(15)=4.4, р<0.01.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Результаты работы показывают, что модуляция дофаминергической передачи с помощью интракортикальных введений в МСФК крыс агонистов и антагонистов рецепторов дофамина влияет на пространственный выбор в Y-образном лабиринте. В ситуации отсроченного реагирования, когда животные осуществляли выбор, используя информацию о месте предъявления условного сигнала, удерживаемую в краткосрочной памяти, введение агониста D2 рецепторов РРНТ и антагониста D1 рецепторов SCH 23390 вызывали значительные нарушения реагирования, в то время как введение антагониста D2 рецепторов сульпирида и агониста D1 рецепторов SKF 38393 улучшали решение задачи. При отсутствии отсрочки, когда животные осуществляли выбор, ориентируясь на наличный сигнал, введение сульпирида и SKF 38393 не влияло достоверным образом на пространственный выбор в Y-образном лабиринте, а введение SCH 23390 и РРНТ (только в максимальной дозе 1 нМ) несколько ухудшали решение задачи. Такой характер эффектов, вызываемых интракортикальными введениями веществ, свидетельствует, что модуляция дофаминергической передачи в МСФК крыс в наибольшей степени отражалась на поведении животного, связанном с активацией КСП.

Наше исследование подтверждает полученные ранее другими авторами данные о включении дофамин-чувствительных сетей ПФК в работу системы краткосрочной памяти ( Bubser, Schmidt, 1990; Luine et al., 1990; Broersen et al., 1994; Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1994; Roberts et al., 1995; Goldman-Rakic, 1096; Murphy et al., 1996a, 1996b; Zahrt et al., 1997; Seamans et al., 1998). Полученные данные, с одной стороны, согласуются с современными представлениями о роли D1 рецепторов дофамина в процессах КСП (Arnsten et al., 1994; Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1994; Goldman-Rakic, 1996; Cai, Arnsten, 1997), а с другой - дополняют их, т.к. во многих работах не обнаружено достоверных эффектов 02-зависимой модуляции дофаминергической передачи в тестах на КСП (Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1991; Seamans et al., 1995, 1998; Zahrt et al., 1997). Возможная причина расхождений в результатах, касающихся 02-опосредованных эффектов может заключаться в различной организации поведенческих методик. В работах других авторов для оценки действия модуляторов 02-зависимой дофаминергической передачи на КСП использовались модели отсроченного выбора по образцу, отсроченной альтернации в Т-образном лабиринте и множественного выбора в многолучевых лабиринтах. Эти модели отличаются от применявшейся нами методики по целому

ряду поведенческих факторов и условий, в которых животные выполняют задачу. Наиболее важными, по нашему мнению, являются различия в: 1) перцептивной организации запоминаемой информации; 2) характере интерференции между информацией, запоминаемой в КСП в текущей пробе задачи, и определенной установкой реагирования, сформировавшейся в результате выполнения животным ряда предшествующих проб.

Характерной особенностью модели отсроченных альтернаций в Т-обрагном лабиринте и методик тестирования КСП в радиальном лабиринте является следование животным своей естественной тактике спонтанного чередования побежек в различные рукава лабиринта. Для выполнения этих задач животному не надо включать механизм подавления интерферирующих влияний со стороны предшествующих проб. Анализ динамической структуры реагирования крыс в ряду последовательных проб задачи отсроченного выбора в Y-лабиринте, проведенный в первой части настоящей работы, показывает, что животные совершают ошибки не только в результате нарушения краткосрочного запоминания информации, связанной с текущей пробой, но и под влиянием поведенческого контекста, в котором выполняется данная проба. Учитывая эти данные мы считаем, что используемую в настоящей работе задачу отсроченного выбора отличает большая выраженность проактивной интерференции по сравнению с тестами на краткосрочное запоминание, выполняемыми в других типах лабиринтов. Сравнивая организацию запоминаемой информации следует отметить, что • в Т-образном, радиальном лабиринтах животное запоминает не какой-то конкретный сигнал, а ситуационный контекст и свое поведение в нем, а в используемой в данной работе задаче крыса должна выделить из окружающей обстановки и запомнить дистантно предъявляемый зрительный сигнал (горящую лампочку). Согласно электрофизиологическим исследованиям (Курзина, 19Э9; Batuev et al., 1990) и опытам по удалению фронтального неокортекса (Keener, Gray, 1989; Kesner et al., 1996; Porter et al., 1997) краткосрочное запоминание и обработка организованной подобным образом информации обеспечиваются преимущественно МСФК крыс.

В наших экспериментах наблюдалась схожесть эффектов, вызванных введениями РРНТ и SCH 23390, а также сульпирида и SKF 38393. В основе этого явления, по-видимому, лежат функциональные особенности дофаминергических рецепторов D1 и D2 типов. Агонисты D2 рецепторов (в нашем случае РРНТ) снижают выброс дофамина из пресинаптических окончаний (Hoffman et al., 1988), Для

антагонистов D2 рецепторов (в том числе и для сульпирида) характерна способность увеличивать уровень дофамина, стимулируя его выброс и скорость метаболизма (Imperato et al., 1987; Coffin et al., 1989; Moghaddam, Bunney, 1990). Другими словами введение агониста D2 рецепторов (РРНТ) и антагониста D1 рецепторов (SCH 23390) приводит к подавлению дофаминергической нейропередачи в МСФК крыс, а введение антагониста D2 рецепторов (сульпирид) и агониста D1 рецепторов (SKF 38393)- к ее активации.

Изменение уровня дофамина в префронтальной коре влечет за собой изменение его уровня и в подкорковых структурах, благодаря наличию прямых нисходящих проекций из ПФК в n.accumbens, септум, дорзальный и вентральный стриа-тум (Thierry et al., 1983). Блокада тормозного влияния префронтальных дофамин-чувствительных нейронов приводит к увеличению уровня дофамина в дорзальном и вентральном стриатуме, в n.accumbens (Pycock et al., 1980). Соответственно, поведенческие нарушения, наблюдаемые при введениях дофаминергических агентов в ПФК, могут являться результатом" поломки" не только интракортикаль-ных механизмов ПФК, но и следствием растормаживания подкорковых систем, контролирующих те виды поведенческой деятельности, которые интерферируют с выполнением основной задачи отсроченного пространственного выбора.

Внутренние установки животного, интерферирующее влияние которых на текущую условнорефлекторную деятельность становится преобладающим в условиях фармакологических воздействий на дофаминергическую передачу в ПФК, могут иметь пространственную специфику, связанную с межполушарной асимметрией дофаминергической активности подкорковых структур мозга (Glick, Hinds, 1985; Castellano et al., 1987). Существующая в норме межполушарная асимметрия уровня дофамина в структурах, участвующих в обеспечении моторных функций может усугубляться при ослабление тормозного контроля со стороны префронтальной коры (Ross, Glick, 1981; Glick, Hinds, 1985). Для определения моторной асимметрии и выявления возможной ее связи с пространственными особенностями персевераторных реакций крыс в Y-лабиринте был использован ротационный тест. Полученные нами результаты во многом совпали с уже известными данными о том, что направление вращения в ротометре коррелирует с пространственным предпочтением рукавов Т-образного лабиринта (Castellano et al., 1987).

Обобщая результаты исследования можно предположить, что эффекты влияния дофаминергических препаратов на краткосрочное запоминание в задаче

пространственного выбора в У-образном лабиринте связаны не только с хранением информации, но и с процессами ее обработки и использования. Наши данные позволяют считать, что роль дофаминчувствительных нейронных сетей фронтальной коры при обработке и удержании текущей информации заключается в подавлении интерферирующих влияний энграмм других поведенческих актов, поддерживаемых в КСП в данном контексте, и торможении внутренней установки животного на определенный тип пространственного реагирования, На основе нормального функционирования этих процессов формируется структура краткосрочной памяти, адекватная текущим требованиям экспериментальной задачи.

ВЫВОДЫ.

1. Выполнение крысами задачи пространственного выбора в У-образном лабиринте сопровождается возникновением эффектов проактивной интерференции -реакции в текущей пробе задачи зависят от деятельности животного в предшествующей пробе. Характер эффектов опосредуется длительностью межпробного интервала. При коротких межпробных интервалах преобладают ошибочные реакции альтернации, а при длительных межпробных интервалах в условиях отсроченного выбора преобладают ошибки в виде повторения побежки предшествующей пробы.

2. Микроинъекции в медиальную стенку фронтальной коры (МСФК) крыс всех использованных дофаминергических препаратов не нарушают выполнение теста на сохранность моторной координации (побежки по узким перекладинам).

3. Микроинъекции в МСФК крыс антагониста 01 рецепторов ЭСН 23390 и агониста 02 рецепторов РРНТ в дозах, подавляющих дофаминергическую передачу, нарушают выполнение отсроченного пространственного выбора в У-образном лабиринте, тогда как введения агониста 01 рецепторов ЭКР 38393 и антагониста 02 рецепторов сульпирида в дозах, потенциирующих дофаминергическую передачу, улучшают отсроченное реагирование. Ухудшение дифференци-ровки наличных раздражителей наблюдается только после микроинъекций в МСФК агониста 02 рецепторов РРНТ в наивысшей из использованных доз.

4. Микроинъекции в МСФК зсех использованных дофаминергических агентов вызывают эффекты проактивной интерференции. При отсроченном выборе эти эффекты выражены в значительно большей степени, чем в ситуации реагирования на наличный сигнал.

5. Микроинъекции в МСФК крыс препаратов SCH 23390 и РРНТ в дозах, подавляющих дофаминергическую передачу, вызывают эффекты проактивной интерференции, качественно отличные от эффектов, вызываемых введениями в МСФК SKF 38393 и сульпирида в дозах, потенциирующих дофаминергическую передачу. При микроинъекциях РРНТ и SCH 23390 в МСФК в условиях отсроченного выбора проакгивная интерференция проявляется в виде неправильных повторений предшествующего выбора, а при инъекциях сульпирида и SKF 38393 преобладают ошибочные альтернации.

6. При подавлении дофаминергической передачи в МСФК крыс (микроинъекции SCH 23390 и РРНТ) животные чаще совершают те ошибочные побежки, направление которых совпадает с направлением предпочтительного вращения животного в ротационном тесте.

7. При выполнении пространственного выбора в Y-образном лабиринте до-фаминергическая передача в МСФК крыс участвует в процессах краткосрочного запоминания и вовлекается в механизмы контроля проактивной интерференции между последовательными пробами задачи. Дофаминергические системы МСФК также играют важную роль во взаимодействиях процессов краткосрочной памяти с механизмами, определяющими внутреннюю установку животного на реагирование поведенческими актами определенной пространственной направленности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Друзин М.Я. Характеристика особенностей обучения крыс в Y-образном лабиринте в зависимости от наличия пространственного предпочтения. Материалы конференции молодых физиологов и биохимиков России (Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций). 1995, с.63.

2. Баканова Л.А., Друзин М.Я., Козлов А.П., Курзина Н.П., Малинина Е.П. Эффекты проактивной интерференции в задаче пространственного выбора в Y-образном лабиринте у крыс. Журн. высш. нервн. деят., 1997, Т.47, № 1, с.78-85

3. Kurzina, N.. Kozlov A., Bakanova, L, Druzin, M., Malinina E. Proactive interference effects during spatial task performance in rats. Soc. for Neuroscience Abstracts. 1996, 22. p.914.

4. Kurzina, N., Druzin, M., Kozlov, A., Malinina E. Effects of local application of D2 receptor agonist PPHT Into medial prefrontal cortex of rats in delayed choice task .Soc. for Neuroscience Abstracts. 1997,23, p.1606

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

КСП-краткосрочная память; ПФК- префронтальная кора; МСФК - медиальная стенка фронтальной коры; МПИ - межпробный интервал.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Друзин, Михаил Ярославович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. Краткосрочная память - как психофизиологический проесс.

1.1.1. Функциональная организация краткосрочной памяти.

1.1.2. Модели, используемые для исследований краткосрочной памяти.

1.2. Роль фронтальных отделов неокортекса в функциональной организации краткосрочной памяти.

1.2.1. Нарушения отсроченного поведения при лобном дефиците.

1.2.2. Нейрональные корреляты отсроченного поведения в префронтальной коре.

1.2.3. Префронтальная кора и явления проактивной интерференции.

1.3. Мезокортикальная дофаминергическая система мозга и целенаправленная деятельность.

1.3.1. Анатомия дофаминергических систем мозга.

1.3.2. Дофаминергический нейрон: регуляция метаболизма дофамина.

1.3.3. Рецепторы дофамина: различные пути модуляции синаптической передачи.

1.3.4. Особенности модуляции дофаминергической передачи на различных уровнях мезокортикальной системы.

1.3.5. Поведенческие эффекты разрушений структур мезокортикальной системы.

1.3.6. Роль мезокортикальной системы в обеспечении краткосрочной памяти.

2. МЕТОДИКА.

2.1. Исследование эффектов проактивной интерференции у интактных крыс при пространственном выборе в У-образном лабиринте.

2.1.1. Животные.

2.1.2. Аппаратура для поведенческого тестирования.

2.1.3. Структура поведенческой программы и процедура обучения.

2.1.4. Обработка результатов.

2.2. Исследование влияния внутрикортикальных введений дофаминергических агентов на пространственный выбор крыс в У-образном лабиринте.

2.2.1. Животные.

2.2.2. Поведенческие методики.

2.2.3. Хирургическая операция.

2.2.4. Процедура внутрикортикальных введений дофаминергических препаратов.

2.2.5. Структура экспериментов и статистические методы обработки данных.

2.2.6. Гистология.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

3.1. Решение задачи пространственного выбора в У-образном лабиринте ин-тактными крысами.

3.1.1. Уровень ошибочного реагирования.

3.1.2. Влияние смены временных параметров поведенческой задачи на уровень ошибочного реагирования.

3.1.3. Влияние результата предшествующей пробы на характер реагирования в текущей пробе.

3.1.4. Текущий выбор и структура реагирования животного в ряду предшествующих проб.

3.2. Влияние модуляции дофаминергической нейропередачи в префронтальной коре у крыс на отсроченный пространственный выбор в У-бразном лабиринте.

3.2.1. Гистология.

3.2.2. Эффекты внутрикортикальных введений Т>2 селективных агентов.

3.2.3. Эффекты внутрикортикальных введений В1 селективных агентов.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Роль дофаминергических механизмов медиальной стенки фронтальной коры крыс в процессах краткосрочной памяти"

Актуальность проблемы. Краткосрочная память (КСП) является сложным психофизиологическим процессом, участвующим в реализации многих форм условнорефлекторной деятельности. По современным представлениям в функциональной организации КСП выделяют несколько блоков хранения информации, формирующих структуру КСП, и систему управления отношениями между этими блоками информации (Baddeley, 1996). Предполагается, что ведущим звеном в системе управления структурой КСП являются префронтальные зоны коры больших полушарий мозга (Лурия, 1969; Stuss et al., 1982; Kimberg, Farah, 1993; Dunbar, Sussman 1995).

Исследования последних лет показали, что реализация мнестических функций префронтальной коры (ПФК ) существенно зависит от уровня активности дофаминергической мезокортикальной системы ( Arnsten et al., 1995; Murphy et al., 1996; Goldman-Rakic, 1996; Arnsten, 1997). ПФК представляет собой основную (у приматов ) или единственную (у грызунов) корковую зону проекций дофаминергической мезокортикальной системы (Divac et al., 1978; Berger et al., 1991).

Полученные к настоящему времени данные не дают достаточно полного представления о клеточных и системных процессах, участвующих в дофаминергической модуляции мнестических функций ПФК. В частности, неизвестно, какой из отмеченных выше функциональных компонентов системы КСП наиболее чувствителен к изменениям дофаминергической активности в ПФК. Объектом дофаминергических влияний могут быть как процессы собственно краткосрочного запоминания информации, так и операции, связанные с управлением структурой КСП. Нарушение этих операций приводит к развитию проак-тивной интерференции, которая выражается в негативном влиянии энграмм предшествующих событий или действий на воспроизведение из КСП информации, необходимой для формирования адекватного поведения в текущих условиях (Wright et al., 1987). Условия развития и характеристики эффектов проактивной интерференции при микроинъекциях дофаминергических агентов в ПФК исследованы в очень малой степени (Seamans et al., 1997; Zahrt et al., 1997). Остается также неясной функциональная значимость различных типов рецепторов дофамина в механизмах дофаминергической модуляции процессов КСП. В настоящее время выделяют два основных типа дофаминергических рецепторов (Gingrich , Carón, 1993 и др.) К первому относят рецепторы D1 и D5 типов, ко второму - D2, D3 и D4 рецепторы (Раевский и др., 1996). При многочисленности данных, указывающих на несомненную роль в краткосрочном запоминании D1 -зависимой дофаминергической передачи в ПФК грызунов и приматов (Sawaguchi, Goldman-Rakic, 1991; Seamans et al., 1995, 1997; Zahrt et al., 1997), сведения об участии D2 рецепторов в процессах КСП в значительной степени противоречивы (Arnsten et al., 1995).

Для корректного анализа данных, получаемых в исследованиях процессов КСП, представляется важным дифференцировать в поведении животного характеристики, отражающие различные аспекты функционирования систем КСП, от характеристик других психофизиологических процессов, необходимых для выполнения данной поведенческой задачи, но непосредственно не связанных с краткосрочным запоминанием. Так, в частности, в тестах на пространственную КСП необходимо учитывать возможность взаимодействия между эн-граммами, актуализированными в КСП, и внутренними установками субъекта на моторное реагирование конкретной пространственной направленности. Формирование такой установки может быть результатом межполушарной асимметрии в активности дофаминергических систем (Glick, Сох, 1978). В настоящей работе целенаправленно проводится, анализ влияния модуляции дофаминергической передачи во фронтальном неокортексе крыс на взаимодействие процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного.

В качестве основной поведенческой модели в настоящей работе была выбрана задача отсроченного пространственного выбора в Y-образном лабиринте, позволяющая исследовать нейрофизиологические и нейрофармакологиче-ские механизмы пространственной КСП крыс. В связи с тем, что в известной нам литературе не обнаружено работ, анализирующих явления проактивной интерференции и влияние немнестических факторов на поведение животных в этой задаче, исследование вышеупомянутых феноменов в норме предшествует анализу влияний фармакологических модуляций дофаминергической передачи в медиальной стенке фронтальной коры (МСФК) крыс на пространственную КСП. Выбор МСФК определяется многочисленными данными, свидетельствующими о том что эта область коры крыс является функциональный аналогом дорзолатеральной ПФК приматов (Conde et al., 1990 ) и в наибольшей степени связана с процессами краткосрочного запоминания у крыс (Курзина, 1989; Kesner et al., 1996; Delatour, Gisquet-Verrier, 1996).

Целью настоящей работы явилось изучение роли кортикального звена мезокортикальной дофаминергической системы крыс в процессах КСП при пространственном выборе в Y- образном лабиринте

Задачами настоящей работы явились:

1) исследование условий возникновения и характеристик эффектов проактивной интерференции при выполнении крысами задачи пространственного Bbi6opf в Y-образном лабиринте в норме;

4) изучение роли D1 и D2 рецепторов дофамина, локализованных в МСФК крыс, в процессах КСП.

Научная новизна. В работе впервые обнаружено, что дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует не только в процессах краткосрочного запоминания, но и вовлекается в механизмы подавления проактивной интерференции между последовательными пробами поведенческой задачи. Впервые также получены данные об участии В 2 рецепторов фронтального неокортекса крыс в механизмах КСП. Показано, что понижение эффективности дофаминер-гической передачи в МСФК крыс приводит к нарушению взаимодействия процессов КСП с механизмами, определяющими пространственное предпочтение животного. Результаты работы доказывают, что участие дофаминергических систем МСФК крыс в процессах КСП необходимо для формирования гибкой структуры КСП, адекватной текущим требованиям экспериментальной задачи.

Научно- практическая значимость работы. Результаты исследования существенно развивают представления о роли дофаминергической передачи МСФК крыс в процессах КСП. Полученные данные имеют важное значение для поиска новых методов фармакологической терапии ряда мнестических расстройств, в основе которых лежит нарушение активности дофаминчувствительных систем префронтальной коры, в частности, при шизофрении. Результаты сравнительного анализа роли дофаминергических рецепторов 01 и Т>2 типа в процессах КСП могут быть использованы при разработке новых нейролептических препаратов. Выводы работы указывают на необходимость использования поведенческих тестов, оценивающих динамические характеристики КСП, при апробации терапевтического действия новых дофаминергических препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дофаминергическая передача в МСФК крыс участвует в процессах краткосрочного хранения информации и вовлекается в механизмы управления структурой КСП- контроля взаимодействий между энграммами условноре-флекторных актов, которые поддерживаются в КСП в конкретной экспериментальной обстановке.

2. Блокада дофаминергической передачи в МСФК ухудшает выполнение крысами задачи пространственного выбора в Y-oбpaзнoм лабиринте за счет усиления процессов проактивной интерференции и растормаживания механизмов, определяющих внутреннюю установку животного на реагирование поведенческими актами определенной пространственной направленности.

Публикации. По теме диссертации имеется 4 публикации.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования и результатов собственных экспериментов, обсуждение полученных данных, выводы и список литературы. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков. Библиографический указатель включает 31 отечественных и 200 зарубежных источников.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Друзин, Михаил Ярославович

выводы.

3. Микроинъекции в МСФК крыс антагониста В1 рецепторов БСН 23390 и агониста 02 рецепторов РРНТ в дозах, подавляющих дофаминергическую передачу, нарушают выполнение отсроченного пространственного выбора в У-образном лабиринте, тогда как введения агониста Б1 рецепторов БКБ 38393 и антагониста D2 рецепторов сульпирида в дозах, потенциирующих дофаминергическую передачу, улучшают отсроченное реагирование. Ухудшение диффе-ренцировки наличных раздражителей наблюдается только после микроинъекций в МСФК агониста Б2 рецепторов РРНТ в наивысшей из использованных доз.

4. Микроинъекции в МСФК всех использованных дофаминергических агентов вызывают эффекты проактивной интерференции. При отсроченном выборе эти эффекты выражены в значительно большей степени, чем в ситуации реагирования на наличный сигнал.

5. Микроинъекции в МСФК крыс препаратов БСН 23390 и РРНТ в дозах, подавляющих дофаминергическую передачу, вызывают эффекты проактивной интерференции, качественно отличные от эффектов, вызываемых введениями в МСФК БКР 38393 и сульпирида в дозах, потенциирующих дофаминерги

95 ческую передачу. При микроинъекциях РРНТ и БСН 23390 в МСФК в условиях отсроченного выбора проактивная интерференция проявляется в виде неправильных повторений предшествующего выбора, а при инъекциях сульпирида и БЕЛ7 38393 преобладают ошибочные альтернации.

6. При подавлении дофаминергической передачи в МСФК крыс (микроинъекции ЭСН 23390 и РРНТ) животные чаще совершают те ошибочные побежки, направление которых совпадает с направлением предпочтительного вращения животного в ротационном тесте.

7. При выполнении пространственного выбора в У-образном лабиринте до-фаминергическая передача в МСФК крыс участвует в процессах краткосрочного запоминания и вовлекается в механизмы контроля проактивной интерференции между последовательными пробами задачи. Дофаминергические системы МСФК также играют важную роль во взаимодействиях процессов краткосрочной памяти с механизмами, определяющими внутреннюю установку животного на реагирование поведенческими актами определенной пространственной направленности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Друзин, Михаил Ярославович, Санкт-Петербург

1. Адрианов О.С., Молодкина Л.Н., Ямщиков Н.Г. Ассоциативные системы мозга и экстраполяционное поведение. М.: Медицина, 1987, 185с.

2. Арбиб М. Метафизический мозг. М., 1976, 296с.

3. Атаева О.В., Абдаладзе Н.С., Лазаренко Н.С., Авалиани Т.В., Богданов О.В. Локомоторное и пространственно-ориентировочное поведение крысят в норме и при экспериментальной патологии// Журн. высш. нервн. деят., 1994, т. 1, с. 152-156.

4. Баканова Л.А., Друзин М.Я., Козлов А.П., Курзина Н.П., Малинина Е.П. Эффекты проактивной интерференции в задаче пространственного выбора в Y-образном лабиринте у крыс// Журн. высш. нервн. деят., 1996, т.47, с.78-85.

5. Батуев A.C. Высшие интегративные системы мозга. Л.: Наука, 1981, 254с.

6. Батуев A.C., Пирогов A.A. Нейрональная активность префронтальной коры обезьян в ситуации отсроченного выбора// Гагрские беседы, 1979, т.7, с.456-471.

7. Батуев A.C., Рябинская Е.А., Ашихмина О.В. Обучение крыс линии Вистар и Кру-шинского-Молодкиной в радиальном лабиринте// Журн. высш. нервн. деят., 1983, т.ЗЗ, с.819-826.

8. Батуев A.C., Рябинская Е.А., Ашихмина О.В. Поведенческие тактики у крыс в радиальном лабиринте// Журн. высш. нервн. деят., 1984, т.34, с.38-47.

9. Бериташвили И.С. Память позвоночных животных, ее характеристика и происхождение. М.: Наука, 1974, 212с.

10. Вартанян Г.А., Пирогов A.A. Механизмы памяти в центральной нервной системе, Л.: Наука, 1988, 181с.

11. Вартанян Г.А., Пирогов A.A. Эмоциональный анализатор мозга.С.-П.: Наука, 1994, 190с.

12. Грановская P.M. Элементы практической психологии. Л.: Изд-во ЛГУ, 1984, 392с.

13. Иваницкий A.M. Мозговые механизмы оценки сигналов. М.: Наука, 1976, 263с.

14. Кейдель В.Д. Физиология органов чувств. Мл Медицина, 1975, 216с.

15. Козлов А.П., Вартанян Г.А. Активность нейронов лобной коры коры мозга собаки связанная с оценкой подкрепления в задаче условнорефлекторного переключения двигательных реакций// Журн. высш. нервн. деят., 1995, т.45, с. 198-201.

16. Козлов А.П., Пирогов A.A. Медленные потенциалы префронтальной коры собак и классический секреторный условный рефлекс// Журн. высш. нервн. деят., 1988, т.38, N3, с.434-442.

17. Конорски Ю. Интегративная деятельность мозга. М.: Мир, 1970, 412с.

18. Курзина Н.П. Нейронная активность медиальной стенки фронтальной коры мозга крыс на разных стадиях обучения// Журн. высш. нервн. деят., 1989, т.39, N6, с.1105-1111.

19. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М.: МГУ, 1969, 504с.

20. Махедова А.Я. О роли лобных областей мозга в формировании условных реакций, адекватных величине и вероятности их подкрепления// Журн. высш. нервн. деят., 1971, т.21, N3, с.459-464.

21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.Н. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983, 243 с.

22. Мордвинов Е.Ф. Электро-физиологический анализ отсроченного поведения. Л.: Наука, 1982, 184с.

23. Орлов A.A., Курзина Н.П., Шутов А.П. Активность нейронов медиальной стенки фронтальной коры мозга крыс при выполнении отсроченных реакций// Журн. высш. нервн. деят., 1987, т.32, N2, с.280-286.

24. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности животных// Полн. собр. соч., М.: 1951, т.З, кн. 1, 595с.

25. Пигарева М.Л., Мац В.Н. Формирование пищевого условного рефлекса при вероятностном подкреплении у крыс с повреждением фронтальной коры// Журн. высш. нервн. деят., 1984, т.34, N6, с.1100-1109.

26. Пирогов А.А, Орлов A.A. Некоторые характеристики нейронной активности лобной области коры у бодрствующих обезьян// Нейрофизиология, 1980, т. 12, с.3-12.

27. Раевский К.С., Сотникова Т.Д., Гайнетдинов P.P. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция// Успехи физ. наук, 1996, т.27, с.3-30.

28. Рутман Э.М. Вызванные потенциалы мозга в психологии и психофизиологии. М.:Наука, 1978, 216с.

29. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. М.: Наука, 1981, 215с.

30. Шустин Н.А. Физиология лобных долей головного мозга. Л.:Медгиз, 1959, 223с.

31. Якимовский А.Ф., Саульская Н.Б. Изменение синаптического выброса катехола-минов стриатума крыс при многократных микроинъекциях в него фенамина и га-лоперидола// Физиологический журнал СССР, 1991, т.11, с.43-49.

32. Abraini J.H., Fechtali Т. and Rostain J.C. Lasting effects of dopamine receptor agonists upon striatal dopamine release in free-moving rats: an in vivo voltammetric study// Brain Res., 1994, v.642, p. 199-205.

33. Alexinski T. and Chopothier G. Delayed-matching to sample explore and performance after various retention intervals// Behav. Brain Res., 1981, v.2, p. 240-251.

34. Alfanese A., Altavista M.C. Neuropeptides in dopamine containing regions of the brain // Ital.J.Neurol.Sci., 1984, v.5, N4, p.391-404.

35. Altar C.A., Hauser K. Topography of substantia nigra innervation by D1 receptor-containing striatal neurons// Brain Res., 1987, v.410, p. 1-11.

36. Anden N.E., Dahlstrom A., Fuxe K. et al. Demonstration and mapping out of nigros-triatal dopamine neurons// Life Sci., 1964, v.3, p.523-530.

37. Arbuthoutt G.W., Fairbrother I.S. and Butcher S.P. Brain microdyalisis studies on control of dopamine release and metabolism in vivo// J. of Neurosci. Methods., 1990, v.34, p.73-81.

38. Arnsten A.F., Cai J.X., Murphy B.L. and Goldman Rakic P.S. Dopamine D1 receptor mechanisms in the cognitive performance of young adult and aged monkeys// Psycho-pharmacol. Berl., 1994, v. 116, p.143-151.

39. Arnsten A.F., Cai J.X., Steere J.C. and Goldman-Rakic P.S. Dopamine D2 receptor mechanisms contribute to age-related cognitive decline: the effects of quinpirole on memory and motor performance in monkeys// J. of Neurosci., 1995, v. 15, p.3429-39.

40. Arnsten A.F.T. and Goldman-Rakic P.S. Reversal of stress-induced delayed response deficits in rhesus monkeys by clonidine and naloxone// Soc. Neurosci. Abstr., 1986, v. 12, p. 1464.

41. Arnsten A.F.T. and Goldman-Rakic P.S. Stress impairs prefrontal cortex cognitive function in monkeys: role of dopamine// Soc. Neurosci. Abstr., 1990, v. 16, p. 164.

42. Arnsten A.F. Catecholamine regulation of the prefrontal cortex// J. of. Psychopharma-col., 1997, v.ll,p.l51-162.

43. Baddeley A. The fractionation of working memory// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v.93, p. 13468-13472.

44. Batuev A.S., Kursina N.P. and Shutov A.P. Unit activity of the medial wall of the frontal cortex during delayed performance in rats// Behav. Brain. Res., 1990, v.41, p.95-102.

45. Berger B., Gaspar P. and Verney C. Dopaminergic innervation of the cerebral cortex: unexpected differences between rodents and primates// Trends in Neurosci., 1990, v. 14,

46. Brozoski T., Brown R.M., Rosvold H.E. and Goldman R.S. Cognitive deficit caused by regional depletion of dopamine in prefrontal cortex of resus monkey// Science, 1979, v.205, p.929-931.

47. Bunney B.S. Neurolepticsrelectrophisiological pharmacology// Neuroleptics: neurochemical, behavioral and clinical perspectives/eds.J.T.Coyle and S J.Enna. N.Y.:Raven Press, 1983,

48. Bushnell P.J. and Levin E.D. Effects of dopaminergic drugs on working and reference memory in rats// Pharmacol., Biochem. & Behav., 1993, v.45, p.765-776.

49. Cai J.X. and Arnsten A.F.T. Dose-dependent effects of the dopamine D1 receptor agonists A77636 or SKF81297 on spatial working memory in aged monkeys// J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, v.282, p. 1-7.

50. Cannon T.D., Zorrilla L.E., Shtasel D., Gur R.E., Gur R.C., Marco E.J., Moberg P. and Price R.A. Neuropsychological functioning in siblings discordant for schizophrenia and healthy volunteers//Arch, of General Psychiatry, 1994, v.51, N8, p.651-661.

51. Castellano M.D., Diaz-Palrea M., Rodgiguez M. and Barroso J. Lateralization in male rats and dopaminergic system: evidence of right-side population bias// Physiol. Behav., 1987, v.40, p.607-612.

52. Catts S.Y., Shelley A.M., Ward P.B., Liebert B., McConaghy N. Andrews S. and Michie P.T. Brain potential evidence for an auditory sensory memory deficit in schizophrenia//Amer. J. of Psych., 1995, v.152, N2, p.213-219.

53. Chido L.A., Bunney B.S. Typical and atypical neuroleptics: Differential effects of chronic administration on the activity of A9 and A10 midbrain dopaminergic neurons// J. Neurosci., 1983, v.3, p. 1607-1619.

54. Coffin V.L., Latranyi M.B. and Chipkin R.E. Acute extrapyramidal syndrome in Gebus monkeys: development mediated dopamine D2 but not D1 receptors// J. Pharmacol.Exp. Ther., 1989, v.249, N3, p.69-75.

55. Cohen J.S. Electrical stimulation of cortical caudate pairs during delayed successive visual discrimination in monkeys// Act. Neurobiol. Exp., 1972, v.32, p.211-220.

56. Conde F., Audinat E., Macre-Lepoivre E., Crepel F. Afferent connections of the medial frontal cortex of the rat. A study using retrograde transport of fluorescent dyes. Thalamic afferents// Brain Res., 1990, v.24, p.341-354.

57. Condray R., van Kämmen D.P., Steinhauer S.R., Kasparek A. and Yao J.K. Language comprehension in schizophrenia: trait or state indicator?//Biol. Psychiatry, 1995, v.38, p.287-96.

58. Cooper J.R., Bloom F.E. and Roth R.H. Dopamine// The biochem. neuropharmacol./ N.Y.:Oxford University Press, 1991, p.255-337.

59. Crider A., Solomon P.R. and McMahon M.A. disruptions of selective attention in the rat following chronic D-amphetamine administration: relationship to shizophrenic attention disorder// Biol. Psychiatry, 1982, v. 17, p.351-361.

60. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. 1. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons//Act. Physiol. Scand.62, 1964, Suppl. 232, p. 1-55.

61. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G. and Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization//Amer. J. Psychiatry, 1991, v.148, p.1474-1486.

62. Delatour B. and Gisquet-Verrier P. Prelimbic cortex specific lesions disrupt delayed-variable response tasks in the rat// Behav. Neurosci., 1996, v. 110, p. 1282-1298.

63. De Brabander J.M., de Bruin J.P. and van Eden C.G. Comparison of the effects of neonatal and adult medial prefrontal cortex lesions on food hoarding and spatial delayed alternation// Behav. Brain Res., 1991, v. 42, p.67-75.

64. De Bruin J.P., van Oyen H.G. and Van de Poll. Behavioral changes following lesions of the orbital prefrontal cortex in male rats// Behav. Brain Res., 1983, v. 10, p.209-232.

65. Denenberg V.H., Talgo N.W., Schrott L.M. and Kenner G.H. A computer-aided procedure for measuring discrimination learning // Physiol, and Behavior, 1990, v.47, p. 10311034.

66. Deutch A. Y. The regulation of subcortical dopamine systems by the prefrontal cortex: interactions of central dopamine systems and the pathogenesis of schizophrenia// J. of Neural Transmission, 1992, Suppl.36, p.61-89.

67. Deutch A.Y., Goldstein M., Baldino Jr. and Roth R.H. Telencefalic projections of the A8 dopamine cells group//Ann. N.Y. Acad. Sci., 1988, v. 537, p.27-50.

68. Deutch A.Y. and Roth R.H. The determinants of stress-induced activation of the prefrontal cortical dopamine system// Prog. Brain Res., 1990, v.85, p.357-393.

69. Dias E.C. and Segraves M.A. A pressure system for the microinjection of substances into the brain of awake monkeys// J. of Neurosci. Meth., 1997, v.72, p.43-7.

70. Didriksen M. Effects of antipsychotics on cognitive behavior in rats using the delayed non-match to position paradigm// Eur. J. Pharmacol., 1995, v.281, p.241-250.

71. DiMattia B. V. and Kesner R.P. Serial position curves in rats: automatic versus effortful information processing// J. of Exp. Psychol.: Animal Behavior Processes, 1984, v. 10,

72. Divac I., Bjorklund A., Lindvall O., Passingham R.E. Converging projections from the mediodorsal thalamic nucleus and mesencephalic dopaminergic neurons to the neocortex in three species// J. Comp. Neurology, 1978, v. 180, p.59-71.

73. Dolan R.J., Fletcher P., Frith C.D., Friston K.J., Frackowiak R.S. and Grasby P.M. Dopaminergic modulation of impaired cognitive activation in the anterior cingulate cortex in schizophrenia// Nature, 1995, v. 378, p. 180-182.

74. Dunbar K. and Sussman D. Toward a cognitive account of frontal lobe function: simulating frontal lobe deficits in normal subjects//Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, v.769, p.289-304.

75. Duncan-Johnson C.C. and Donchin E. The P300 component of the event- related brain potential as an index of information processing// Biol.Psychol., 1982, v. 14, p. 1-52.

76. Dunnet S.B., Martel F.L. Proactive interference effects on short-term memory in rats: I. Basic parameters and drug effects// Behav. Neurosci., 1990, v.46., N5, p.655-665.

77. Eichenbaum H., Clegg R.A. and Freeley A. Reexamination of functional subdivisions of the rodent prefrontal cortex// Exp. Neurology, 1983, v.79, p.434-458.

78. Endhouse W.V., White K.G. Sources of proactive interference in animal memory// J. of Exp. Psychology: Animal Behavior Processes, 1988, v. 14, p.56-70.

79. Fallon J.H. and Moore R.Y. Catecholamine innervation of basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and striatum// J.Comp. Neurol., 1978, v.180, p.545-580.

80. Farde L., Nordstrom A.L., Wiesel F.A. et al. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine// Arch. General Psychiatry, 1992, v.49, p.538-544.

81. Fletcher P.C., Frith C.D., Grasby P.M., Friston K.J. and Dolan R.J. A regionally specific and distributed effect of dopamine on the cognitive anatomy of acute unmedicated schizophrenia//J. Neurosci., 1996, v. 16, p.7055-7062.

82. Fowler S.C. and Liou J.R. Microcatalepsy and disruption of forelimb usage during operant behavior: differences between dopamine DI (SCH-23390) and D2 (raclopride) antagonists// Psychopharmacol., 1994, v.l 15, p.24-30.

83. Freeman J.H.Jr. and Stanton M.E. Medial prefrontal cortex lesions and spatial delayed alternation in the developing rat: recovery or sparing?// Behav. Neurosci., 1992, v. 106, N6, p.924-932.

84. Funahashi S. and Bruce C.J. Dorsolateral prefrontal lesions and oculomotor delayed-response performance: evidence for mnemonic "scotomas"// J. Neurosci., 1993, v. 13,

85. Fuster J.M. and Bauer R.H. Unit activity of prefrontal cortex during delayed response performance: neural correlations of transient memory// J.Neurophysiol., 1973, v.36,p.67-78.

86. Gaffori O., LeMoal M. and Stinus L. Locomotor Hyperactivity and hypoexploration after lesion og dopaminergic-A10 area in the ventral mesencephalic tegmentum (VMT) of rats// Brain. Behav.Res., 1980, v.l, p.313-329.

87. Gainetdinov R.R., Grekhova T.V., Sothikova T.D. and Raevsky K.S. Dopamine D2 and D3 receptor preferring antagonists differentially affect striatal dopamine release and metabolism in conscious rats// Eur. J. Pharmacol., 1994, v. 261, p.327-331.

88. Gingrich J.A. and Caron M.G. Recent advances in the molecular biology of dopamine receptors//Ann. Rev. Neurosci., 1993, v. 16, p.299-321.

89. Giros B. and Caron M.G. Molecular characterization of the dopamine transporter// Trends in Pharmacol. Sci., 1993, v. 14, p.43-9.

90. Glick S.D. Enhancement of spatial preference by (+)-amphetamine// Neuropharmacol., 1973, v.12, p.43-47.

91. Glick S.D. Heritable differences in turning behavior of rats// Life Sci., 1985, v.36, p.499-503.

92. Glick S.D. and Greenstein S. Recovery of weight regulation following ablation of frontal cortex in rats// Phisiol. Behav., 1973, v. 10, p.491-496.

93. Glick S.D. and Cox R.D. Nocturnal rotation in normal rats: correlation with amphetamine-induced rotation and effects of nigro-striatal lesions// Brain Res., 1978, v. 150, p.149-161.

94. Glick S.D. and Hinds P.A. Differences in amphetamine and morphine sensitivity in lateralized and non-lateralized rats: locomotor activity and drugs self-administration// Eur. J. Pharmacol., 1985, v.l 18, p.239-244.

95. Glowinski J., Tassin J.P. and Thierry A.M. The mesocortico-prefrontal dopaminergic neurons// Trends in Neurosci., v.5, p.415-418.

96. Goldberg T.E. and Weinberger D.R. Effects of neuroleptic medications on the cognition of patients with schizophrenia: a review of recent studies// J. of Clinical Psychiatry, 1996, v.57, Suppl. 9, p.62-5.

97. Goldman-Rakic P.S. Regional and cellular fractionation of working memory// Proc. Natl. Acad, of Sci. USA, 1996, v.93, p. 13473-13480.

98. Goldman-Rakic P.S., Leranth C., Williams S.M., Mons N. and Geffard M. Dopamine synaptic complex with piramidal neurons in primate cerebral cortex// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v.86, p.9015-9019.

99. Goldman-Rakic P.S., Selemon L.D. and Schwartz M.L. Dual pathways connecting the dorsolateral prefrontal cortex with the hippocampal formation and parahyppocampal cortex in the rhesus monkey// Neurosci., 1984, v. 12, p.719-443.

100. Goldschalk L., Lemlon R.N., Nijs G.T. and Kuypers J.M. Behavior of neurons monkey periarcuate and precentral cortex before and during visually guided arm and hand movements// Exp. Brain Res., 1981, v.44, p.l 13-116.

101. Granon S., Yidal C., Thinus-Blanc C., Changeux J.P. and Poucet B. Working memory, response selection, and effortful processing in rats with medial prefrontal lesions// Be-hav. Neurosci., 1994, v. 108, p.883-891.

102. Grace A. A. Phasic Versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia// Neurosci., 1991, v.41, p. 1-24.

103. Hoffmann I.S., Talmaciu R.K., Ferro C.P. and Cubeddu L.X. Sustained high release at rapid stimulation rates and reduced functional autoreceptors characterize prefrontal cortex dopamine terminals// J. Pharmacol. & Exp. Ther., 1988, v.245, p.761-772.

104. Hunter W. The delayed reactions in animals and children's behavior// Comp. Psychol. Monogr., 1913. v.2, N 6, p.86.

105. Hornykiwicz O. and Kish S.J. Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease// Adv. Neurol., 1986, v.45, p. 19-34.

106. Imperato A. and Angelucci L. The effects of clozapine and fluperlapine on the in vivo release and metabolism of dopamine in the striatum and in the prefrontal cortex of freely moving rats// Pharmacol. Bull., 1989, v.25, p.383-389.

107. Imperato A., Mulas A. and Di Chiara G. The D-l antagonist SCH 23390 stimulates while the D-l agonist SKF 38393 fails to affect dopamine release in the dorsal caudate of freely moving rats// Eur. J. of Pharmacol., 1987, v. 142, p. 177-181.

108. Iversen S.D. and Michkin M. Perseverative interference in monkeys following selective lesions of the inferior prefrontal convexity// Exp. Brain Res., 1970, v. 11, p.376-386.

109. Jacobson J.F. Functions of frontal association area in primates//Neurol. Physiol., 1935, v.33, p.558-572.

110. Jacobson J.F. Studies of cerebral functions in primates: the functions of the frontal association area in monkey// Comp. Phyisiol. Monogr., 1936, v.13, p.3-12.

111. Jasper H., Ricci G.F., Doane B. Microelectrode analysis of cortical cell discharge during avoidance conditioning in the monkey// EEE clin. Neurophysiol., 1961, Suppl. 13, p. 137-200.

112. Jay T.M., Glowinski J. and Tierry A.M. Selectivity of the hippocampal projection to the prelimbic area to the prefrontal cortex in the rat// Brain Res., 1989, v.505, p.337-340.

113. Jerussi T.P. and Glick S.D. Drug-induced rotation in rats without lesions: behavioral and neurochemical induced of a normal asymmetry in nigro-striatal function// Psycho-pharmacol., 1976, v.47, p.249-260.

114. Jonides J., Smith E.E., Koeppe R.A., Awh E., Minoshima S. and Mintun M.A. Spatial working memory in humans as revealed by PET// Nature, 1993, v.363, p.623-625.

115. Kalivas P.W. Neurotensin in the ventral tegmental area: anatomical and functional considerations// J.Comp.Neurol, 1984, v.226, p.495-507.

116. Kalivas P.W. and Stewart J. Dopamine transmission in the initiation and expression of drug- and stress-induced sensitization of motor activity.// Brain Res. Rev., 1991, v. 16,p.223-245.

117. Keefe K.A. and Gerfen C.R. D1-D2 dopamine receptor synergy in striatum: effects of intrastriatal infusions of dopamine agonists and antagonists on immediate early gene expression//Neurosci., 1995, v.66, p.903-913.

118. Kelley A.E., Winnock M. and Stinus L. Amphetamine, apomorphine and investigatory behavior in the rat: analysis of the structure and pattern of responses// Psychopharma-col., 1986, v.88, p.66-74.

119. Kesner R.P. New approaches to the study of comparative cognition// NIDA Res. Monograph., 1990, v.91, p.22-36.

120. Kesner R.P., Crutcher K.A. and Measom M.O. Medial septal and nucleus basalis mag-nocellularis lesions produce order memory deficits in rats which mimic symptomatology of Alzheimer's disease// Neurobiol. of Aging, 1986, v.7, p.287-295.

121. Kesner R.P., Farnsworth G. and DiMattia B.Y. Double dissociation of egocentric and allocentric space following medial prefrontal and parietal cortex lesions in the rat// Be-hav. Neurosci., 1989, v. 103, p.956-961.

122. Kesner R.P. and Gray M.L. Dissociation of item and memory following parietal cortex lesions in the rat// Behav. Neurosci., 1989, v.103, p.907-910.

123. Kesner R.P., Hunt M.E., Williams J.M. and Long J.M. Prefrontal cortex and working memory for spatial response, spatial location, and visual object information in the rat// Cerebral Cortex, 1996, v.6, p.311-318.

124. Kimberg D.Y. and Farah M.J. A unified account of cognitive impairments following frontal lobe damage: the role of working memory in complex, organized behavior// J. Exp. Psychol.: General, 1993, v. 122, p.411-28.

125. Knause S.P., Cambell P. Partially delayed reward in the rat a parameter study of delayed duration//J. Comp. Physiol. Psychol., 1971, v.75, p.l 16-119.

126. Kolb B., Nouneman A.J. and Singh R.K. Double dissociation of spatial impairments and perseveration following selective prefrontal lesions in rats.// J. Comp. Physiol. Psychol., 1974, v.87, p.772-780.

127. Kolb B. Functions of the frontal cortex of the rat: a comparative review// Brain Res. Rev., 1984, v.8, p.65-98.

128. Koob G.F., Simon H., Herman J.P. and LeMoal M. Neuroleptic-like disruption of the conditioned avoidance response requires destruction of both the mesolimbic and nigros-triatal systems// Brain Res., 1984, v.303, p.319-329.

129. Kubota K. and Funahashi S. Directions-specific activities of dorsolaterl prefrontal and motor cortex pyramidal tract neurons during visual tracking// J. Neurophysiol., 1982,v.43, p.60-68.

130. Kubota K., Iamamoto F. and Suzuki H. Visiuokinetic activities of primate prefrontal units during delayed response performance// J. Neurophysiol., 1974, v.37, p.l 197-1212.

131. Kurzina N.P., Druzin M.J., Kozlov A.P. and Malinina EP. Effects of local applications of D2 receptors antagonist PPHT into medial prefrontal cortex of rat delayed choice task//Abstr. Soc. for Neurosci., 1997, v.23(2), p. 1606.

132. Lawiska W. Physiological mechanisms of delayed reactions.//Act. Biol. Exp., 1959, v.19, p.199-219.

133. Lees G.J., Kydd R.R. and Wright J.J. Relationship between sensorimotor neglect and the specificity, degree and locus of mesothelencephalic dopaminergic cell loss following 6-hydrodopamine// Psychopharmacol., 1985, v.85, p. 115-122.

134. Le Moal M., Simon H. Mesocorticolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles//Physiological Reviews, 1991, v.71(l), p. 155-234.

135. Leonard C.M. The prefrontal cortex of the rat. Cortical projection of the mediodorsal nucleus. 2. Efferent connections// Brain Res., 1969, v. 12, p.321-328.

136. Lidow M.S., Goldman-Rakic P.S., Rakic P. and Innis R.B. Dopamine D2 receptors in the cerebral cortex: distribution and pharmacological characterization with 3H.raclopride// Proc. Natl. Aca. of Sci. USA, 1989, v.86, p.6412-6416.

137. Lidsky T.I. Réévaluation of the the mesolimbic hypothesis of antipsychotic drug action// Schizophrenia Bull., 1995, v.21, p.67-74.

138. Luine Y., Bowling D. and Hearns M. Spatial memory deficit in rats: contributions of monoaminergic systems//Brain. Res., 1990, v.537, p.271-278.

139. Lyon M. and Robbins T.W. The action of central nervous system stimulant drugs: a general theory concerning amphetamine effects. In: Current Developments in Psycho-pharmacology, edited by W.B. Essman and V. Valzelli. N.Y.:Spectrum, 1975, v.2, p.80-163.

140. Meltzer HY. The mechanisms of action of novel antipsychotic drugs.// Schizophrenia Bull., 1991, v. 17, p.263-287.

141. Meltzer H.Y. Dimensions of outcome with clozapine// Brit. J. Psychiatry, 1992, v. 17, p.46-53.

142. Mishkin M. Perseveration of central sets after frontal lesions in monkey. In J.M. Warren and K. Akert, (Eds.), The Frontal Granular Cortex and Behavior. McGraw-Hill, N.Y., 1964, p.219-214.

143. Monsma F.J., Mahan L.C., McVittie L.D., Gerfen C.R. and Sibley D.R. Molecular cloning and expression of a D1 dopamine receptor linked to adenylyl cyclase activation// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v.87, p.6723-6727.

144. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat//J. Neurosci. Meth., 1984, v. 11, p.47-60.

145. Murphy B.L., Arnsten A.F., Goldman Rakic P.S. and Roth R.H. Increased dopamine turnover in the prefrontal cortex impairs spatial working memory performance in rats and monkeys// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996b, v.93, p. 1325-1329.

146. Nalwa V. and Rao P.S. DRL responding under uncertain reinforcement in rats after medial frontal cortical lesions//Behav. Brain Res., 1985, v. 17, p.73-6.

147. Newman J.D. and Lindsley D.F. Single unit analysis of auditory processing in squirrel monkey frontal cortex// Brain Res., 1976, v.25, p. 169-181.

148. Nouneman A. and Kolb B. Functional recovery after serial ablations of prefrontal cortex in the rat// Physiol. Behav., 1979, v. 22, p.895-901.

149. Oades R.D. and Halliday G.M. Ventral tegmental (A 10) system: neurobiology. 1. Anatomy and connectivity// Brain Res., 1987, v.434, p. 117-165.

150. O'Donnell B.F., Swearer J.M., Smith L.T., Nestor P.G., Shenton M.E. and McCarley R.W. Selective deficits in visual perception and recognition in schizophrenia// Amer. J. Psychiatry, 1996, v. 153, p.687-692.

151. Olton D.S. Mazes, maps and memory//Amer. Psychol., 1979, v.34, p.583-596.

152. Papp M. and Bal A. Separation of the motivational and motor consequences of 6-hydroxydopamine lesions of the mesolimbic or nigrostriatal system in rats// Behav. Brain. Res., 1987, v.23, p.221-229.

153. Park S. and Holzman P.S. Schizophrenics show spatial working memory deficits//Arch. Gen. Psychiatry, 1992, v.49, p.975-982.

154. Passingham R.E. Memory of monkeys (Macaca mulatta) with lesions in prefrontal cortex//Behav. Neurosci., 1985, v.99, p.3-21.

155. Paxinos G. and Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. N.Y.: Acad. Press, 1982, 194p.

156. Pijnenburg AJ.J., Honing W.H.H and Van Rossum J.M. Inhibition of d-amphetamine induced locomotor activity by injection of haloperidol into the nucleus accumbens of the rat// Psychopharmacol., 1975, v.41, p.87-95.

157. Pope S.G., Dean P. and Redgrave P. Dissociation of d-amphetamine-induced locomotor activity and stereotyped behavior by lesions of the superior colliculus// Psychopharmacol., 1970, v.70, p.297-302.

158. Porter R.H,. Eastwood S.L. and Harrison P.J. Distribution of kainate receptor subunit mRNAs in human hippocampus, neocortex and cerebellum, and bilateral reduction of hippocampal GluR6 and KA2 transcripts in schizophrenia// Brain Res., 1997, v.751,

159. Porter M.C., Glode B.M., Pelletier J.R. and Mair R.G. The effects of frontal cortical lesions in the rat depend on the procedural demands of tasks trained in the radial arm maze (RAM)// Soc. Neurosci. Abstr., 1996, v.22, p. 1383.

160. Poucet B. and Herrmann T. Septum and medial frontal cortex contribution to spatial problem solving// Behav. Brain Res., 1990, v.37, p.269-280.

161. Pourcher E., Cohen H., Cohen D., Baruch P. and Bouchard R.H. Organic brain dysfunction and cognitive deficits in young schizophrenic patients with tardive dyskinesia// Brain & Cognition, 1993, v.23, p.81-87.

162. Pycock C.J. and Horton R.W. Evidence for an accumbens-pallidal parthway in the rat and its possible gabaminergic control// Brain Res., 1976, v.l 10, p.629-634.

163. Pycock C.J., Kerwin R.W. and Carter C.J. Effect of lesion of cortical dopamine terminals on subcortical dopamine receptors in rats// Nature, 1980, v.286, p.74-77.

164. Reep R. Relationship between prefrontal and limbic cortex// Brain. Behav. and Evol., 1985, v.3, p.80.

165. Richman C.L. Spontaneous alternation behavior, reward and learning// Spontaneous alternation behavior/ Eds. N.Dember, C.L. Richman. N.Y., Berlin: Springer-Verlag, 1989, p.59-72.

166. Risch S.C. Pathophysiology of schizophrenia.and the role of newer antipsychotics// Pharmacother., 1996, v. 16, p. 11-14.

167. Roberts D.C. Bimonthly update in lipidology: Nutrition// Current Opinion In Lipidol-ogy, 1995, v.6, p. 117-120.

168. Rosen S.C., Sandref B.B. and Stamm J.S. Conjugate lateral eye movements associated with operantly conditioned prefrontal steady potential shifts in awake monkey// Fed. Pre., 1974, v.33, p.433-438.

169. Ross D.A and Glick S.D. Lateralized effects of bilateral frontal cortex lesions in rats//

170. Brain Res., 1981, v.210, p.379-382.

171. Sakagami M. and Niki H. Spatial selectivity of go/no-go neurons in monkey prefrontal cortex// Exp. Brain Res., 1994, v. 100(1), p.165-169.

172. Sawaguchi T. Catecholamine sensitivities of neurons related to a visual reaction time task in the monkey prefrontal cortex//J. Neurophysiol., 1987, v.58, p.l 100-1122.

173. Sawaguchi T. and Goldman-Rakic P.S. D1 dopamine receptors in prefrontal cortex: involvement in working memory// Science, 1991, v.251(4996), p.947-950.

174. Sawaguchi T., Matsumura M. and Kubota K. Catecholaminergic effects on neuronal activity related to a delayed response task in monkey prefrontal cortex// J. Neurophysiol., 1990, v.63, p. 1385-1400.

175. Saykin A.J., Shtasel D.L., Gur R.E., Kester D.B., Mozley L.H., Stafiniak P. and Gur R.C. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia// Arch. Gen. Psychiatry, 1994, v.51, p. 124-131.

176. Seamans J.K. Wunderlich G.R., Floresco S.B. and Phillips A.G. Selective impairment on a delayed radial arm task following local administration of a D1 but not D2 antagonist into the prefrontal cortex// Soc. Neurosci. Abstr., 1995, v.21, p. 1942.

177. Seamans J.K., Floresco S.B. and Phillips A.Y. D1 receptor modulation of hip-pocampal-prefrontal cortical circuits integrating spatial memory with executive functions in the rat// J. Neurosci., 1998, v.18, p.1613-1621.

178. Sedval G. Monoamines and schizophrenia//Act. Psych. Scand., Suppl., 1990, v.358, p.7-13.

179. Seeman P. Brain dopamine receptors// Pharmacol. Rev., 1980, v.32, p.264-270„

180. Serban G., Siegel S. and Gaffney M. Response of negative symptoms of schizophrenia to neuroleptic treatment// J. Clinic. Psychiatry, v.53(7), p.229-234.

181. Sesack S.R. and Bunney B.S. Pharmacological characterization of the receptor mediating electrophysiological responses to dopamine in the rat medial prefrontal cortex: a mi-croiontophoretic study// J.Pharmacol.Exp.Ther., 1989, v.248, p. 1323-1333.

182. Shapiro R.M., Glick S.D. and Hough L.B. Striatal dopamine asymmetries and rotational behavioral in unlesioned rats: revising the model?// Psychopharmacol., 1986, v.89, p.25-30.

183. Simon H., Scatton B. and LeMoal M. Dopaminergic A10 neurons are involved in cognitive functions// Nature, 1980, v.286, p. 150-151.

184. Squires K.C., Donchin E., Hernig R.J. and McCarty G. On the influence of task relevance and stimulus probability on event-related potential components// EEG & Clin.Neurophysiol., 1977, v.42, p.1-14.

185. Stamm J. Electrical stimulation of monkey's prefrontal cortex during delayed response performance//J. Comp. Physiol. Psychol., 1969, v.67, p.535-549.

186. Stefansson S.B. and Jonsdottir T.J. Auditory event-related potentials, auditory digit span, and clinical symptoms in chronic schizophrenic men on neuroleptic medication// Biol. Psychiatry, 1996, v.40, p. 19-27.

187. Stellar J.R., Kelley A.E. and Corbet D. Effects of peripheral and central dopamine blockade on lateral hypothalamic self-stimulation: evidence for both reward and motor deficits// Pharmacol. Biochem. Behav., 1983, v. 18, p.433-442.

188. Stinus L., Gaffori O., Simon H. and Le Moal M. Disappearance of hoarding and disorganization of eating behavior after ventral mesencephalic tegmentum lesions in rats// J. Comp. & Physiology. Psychol., 1978, v.92(2), p.289-296.

189. Strait A.K. and Kuczenski R. Dopamine autoreceptors regulation of the kinetic state of striatal tyrosine hydroxylase//J. Pharmacol. Expr. Ther., 1986, v.29, p.561-569.

190. Stuss D.T., Kaplan E.F., Benson D.F., Weir W.S. Chiulli S. and Sarazin F.F. Evidence for the involvement of orbitofrontal cortex in memory functions: an interference effect// J. Comp. Physiol. Psychol., 1982 , v.96, p.913-925.

191. Taghzouti K., Simon H., Louilot A., Herman J.P. and LeMoal M. Behavioral study after local injection of 6-hydroxydopamine in the nucleus accumbens of the rat// Brain Res., 1985, v.344, p.9-20.

192. Tamlyn D., McKenna P.J., Mortimer A.M., Lund C.E., Hammond S. and Baddeley A.D. Memory impairment in schizophrenia: its extent, affiliations and neuropsychological character// Psychology. Med., 1992, v.22, N1, p. 101-115.

193. Taylor C.W. The role of G proteins in transmembranine signaling// Biochem. J., 1990, v.272, p. 1-13.

194. Thibaut F., Hirsch E.C., Raisman R., Javoy-Agid F. and Agid Y. Microthopography of D1 dopaminergic binding sites in the human substantia nigra : an autoradiographic study//Neurosci., 1990, v.37, p.387-398.

195. Thierry A.M, Deniau J.M. and Feger J. Effects of stimulation of the frontal cortex on identified output VMT cells in the rat//Neurosci. Lett., 1979, v. 15, p. 103-107.

196. Thierry A.M., Tassin J.P., Blanc G. and Glowinski J. Selective activation of mesocorti-cal dopamine system by stress// Nature, 1976, v.263, p.242-244.

197. Ungerstedt U. Central dopamine mechanism and unconditioned behavior. In:The Neurobiology of Dopamine, edited by A.S. Horn, J.Korf, and B.H.C. Westerink. N.Y.: Academic, 1979, p.577-596.

198. Walaas S.I. and Greengard P. DARPP-32, a dopamine- and adenosine 3':5'-monophosphate-regulated phosphoprotein enriched in dopamine-innervated brain regions. I.Regional and cellular distribution in the rat brain// J .Neurosci., 1984, v.4, p.84-98.

199. Wallberg Z., Sela S. Frontal cortex of the awake squirrel monkey: responses of single cells to visual and auditory stimulus// Brain Res., 1980, v.98, p.216-220.

200. Wan R.Q., Pang K. and Olton D.S. Hippocampal and amygdaloid involvement in nonspatial and spatial working memory in rats: effects of delay and interference// Behav. Neurosci., 1994, v. 108, p.866-882.

201. Waszczak B.L. Differential effects of D1 and D2 dopamine receptor agonists on substantia nigra pars reticulata neurons// Brain Res., 1990, v.513, p.125-135.

202. Weinberger D.R. Schizophrenia and the frontal lobe// Trends Neurosci., 1988, v.l 1,

203. Weiskrantz L., Mahailovic, Gross C.G. Effect of stimulation of frontal cortex and hippocampus on behavior in the monkey// Brain, 1962, v.18, p.87-105.

204. Westerink B.H.C., Tuntler J. and Damsma G. The use of tetrodotoxin for the characterization of drug-enhanced release in conscious rats studied by brain dialysis// Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1987, v.,604, p. 323-343.

205. Wickens D., Born D., and Allen C. Proactive inhibition and item similarity in short-term memory// J. Verbal Learn, and Verbal Behav., 1963, v.2, p.440-445.

206. Wolf M.E., Galloway M.P. and Roth R.H. Regulation of dopamine synthesis in the medial prefrontal cortex: studies in brain slices// J. Pharmacol. & Exp. Ther., 1986, v.236, p.699-707.

207. Wolf M.E. and Roth R.H. Dopamine neurons projecting to the prefrontal cortex possess release modulating autoreceptors// Neuropharmacol., 1987, v.26, p.1053-1059.

208. Wright A.A., Urcuioli P.J., Sands S.F. Proactive interference in animal memory research// Theories of animal memory/ Eds. D.F. Kendrick, M. Rilling, R. Denny. Hillsdale, N.Y.: Erlbaum, 1987, p. 101-125.

209. Yang C.R., Seamans J.K. Dopamine D1 receptor actions in layers V-VI rat prefrontal cortex neurons in vitro: modulation of dendritic-somatic signal integration// J. Neurosci., 1996, v. 16, p. 1922-1935.

210. Zahrt J., Taylor J.R., Mathew R.G. and Arnsten A.F.T. Supranormal stimulation of D1 dopamine receptors in the rodent prefrontal cortex impairs spatial working memory performance// J. Neurosci., 1997, v. 17, p.8528-8535.116

211. Zetterstrom T., Sharp T., Collin A.K. and Ungerstedt U. In vivo measurement of extracellular dopamine and DOPAC in striatum after various dopamine-releasing drugs; implications for the origin of extracellular DOPAC// Eur. J. Pharmacol., 1988, v. 148,

212. Zetterstrom T., Sharp T. and Ungerstedt U. Effects of neuroleptic drugs on striatal dopamine release and metabolism in the awake rats studied by intracerebral dialysis// Eur. J. harmacol., 1984, v. 106, p.27-37.

Информация о работе

Друзин, Михаил Ярославович
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 1998
ВАК 03.00.13

Диссертация

Роль дофаминергических механизмов медиальной стенки фронтальной коры крыс в процессах краткосрочной памяти - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы