Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности реализации метода причинности по грейнджеру для исследования электроэнцефалограмм при абсансной эпилепсии

ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Особенности реализации метода причинности по грейнджеру для исследования электроэнцефалограмм при абсансной эпилепсии"

На правах рукописи

СЫСОЕВА Марина Вячеславовна

ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕТОДА ПРИЧИННОСТИ ПО ГРЕЙНДЖЕРУ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАММ ПРИ АБСАНСНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

03.01.02 - Биофизика 01.04.03 - Радиофизика

19 Фей 2015

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Саратов - 2015 005559342

005559342

Работа выполнена на кафедре динамического моделирования и биомедицинской инженерии и кафедре электроники, колебаний и волн ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского»,

а также в Саратовском филиале Института радиотехники и электроники РАН

Научные руководители: кандидат физико-математических наук, доцент

Сысоев Илья Вячеславович доктор физико-математических наук, профессор Пономаренко Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор, заведующий отделом нелинейной динамики ФГБУН «Институт прикладной физики Российской Академии Наук», Некоркин Владимир Исаакович

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры информационной безопасности автоматизированных систем ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А.», Мантуров Алексей Олегович

Ведущая организация: ФГБУН «Институт высшей нервной деятельно-

сти и нейрофизиологии Российской Академии Наук»

Защита состоится 7 апреля 2015 года в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.243.05, созданного на базе ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, корпус III, ауд.34.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» и на сайте http://www.sgu.ru/research/dissertation-council/d-212-243-05/kandidatskava-dissertaciva-svsoevov-mariny

Автореферат разослан « ^5**» февраля 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор физико-математических наук

В.Л. Дербов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Абсансная эпилепсия является неконвульсивной генерализованной эпилепсией неизвестной этиологии. Клинически абсансные разряды проявляются как внезапное короткое ухудшение сознания (абсансы), когда нормальная активность прерывается, быстрота реагирования уменьшается и мыслительное функционирование подавляется. Предсказание разрядовой активности по локальным потенциалам мозга или поверхностной электроэнцефалограмме (ЭЭГ) - это сложная задача, которая стимулирует специалистов по физике и математике разрабатывать новые подходы к анализу данных ЭЭГ, которые могут быть крайне значимы в клинической перспективе.

В сравнении с традиционными методами поиска связанности, такими как кросс-корреляция, когерентность, фазовая синхронизация, грейнджеровская причинность1 может определять слабые или скрытые взаимодействия, которые не обязательно ведут к синхронизации, и вслед за изменениями в силе связи также определяет изменения в направлении связи. Исходно причинность по Грейнджеру была разработана, чтобы определять наличие и направление связи между двумя системами. Основная идея этого метода заключатся в построении предсказательных моделей, и если данные из первого временного ряда помогают точнее предсказывать поведение второго, то считается, что первая система влияет на вторую. В своей оригинальной работе Грейнджер1 использовал только линейные предсказательные (авторегрессионные) модели; новые нелинейные модели успешно применяются в настоящее время. Выбор подходящих параметров модели (параметризация) важен: даже в линейной грейнджеровской причинности выбор размерности модели (число точек в прошлом, которые используются для предсказания) имеет большое влияние на предсказательную способность. В нелинейных моделях тип и количество нелинейных функций так же важно.

Ошибочная параметризация может стать причиной ложных результатов: слишком простые модели ведут к пропущенным связям, слишком сложные и универсальные - к ненадёжным оценкам коэффициентов модели и часто - к ложным выводам. Однако возможно улучшить метод, адаптируя структуру модели к экспериментальным данным, при этом их свойства используются для установления параметров модели. Таким образом можно снизить число коэффициентов модели и, как следствие, меньшая длина временных рядов может быть использована для её построения, давая возможность иметь более высокое временное разрешение при применении нелинейной причинности по Грейнджеру в скользящем окне. Такой подход был назван нами адаптированной грейнджеровской причинностью. В данной работе он разрабатывается и применяется к сигналам локальных потенциалов, записанным in vivo с помощью внутричерепных электродов, установленных в коре и таламусе крыс линии WAG/Rij2 -

1 Granger C.W.J. Investigating Causal Relations by Econometric Models and Cross-Spectral Methods. Econometrica 1969; 37(3): 424-438.

2 Coenert, A. M. L. and van Luijtelaar, E. L. J. M. Genetic Animal Models for Absence Epilepsy: A Review of the WAG/Rij Strain of Rats Behavior Genetics, Vol., 33(6); 635-655, 2003.

животных моделей абсансной эпилепсии. В частности, изучается динамика кортико-кортикальных, кортико-таламических и таламо-таламических взаимодействий при переходе от преиктальной к иктальной фазе и сравниваем результаты линейной и адаптированной нелинейной грейнджеровской причинности.

Исследование взаимодействий между структурами мозга в преиктальную фазу должно помочь в поиске эпилептического фокуса. Обнаружение каких-либо изменений до разряда имеет практическую важность в связи с актуальной задачей поиска предвестников разряда. Присутствие предвестников могло бы позволить осуществить терапевтическое воздействие и, возможно, предотвратить приступ или хотя бы просто дать возможность больному приготовиться. Исследование изменений в течение разряда представляет интерес для физиологов в связи с тем, что механизмы, ответственные за инициацию и поддержание разряда, изучены недостаточно. Выделение стадий внутри разряда или обнаружение изменений от начала к концу может послужить лучшему пониманию происходящих процессов. Исследований, посвященных изучению спонтанного прекращения разряда, очень мало, поэтому детальное рассмотрение процессов, происходящих в конце разряда, является актуальной, малоисследованной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка критериев для выбора оптимальной структуры эмпирических прогностических моделей, реконструируемых по коротким временным рядам систем с выраженным временным масштабом, построение на их основе адаптированных моделей для временных рядов ЭЭГ и применение построенных адаптированных моделей для анализа направленной связанности между сигналами ЭЭГ крыс - моделей абсансной эпилепсии.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. определена дальность прогноза для эмпирических моделей, оптимальная для расчета причинности по Грейнджеру по коротким временным рядам систем с выраженным временным масштабом;

2. построена адаптированная компактная модель по сигналам электроэнцефалограмм до, во время и после абсансного разряда;

3. проведено сопоставление возможностей оценки связей методом грейнджеровской причинности стандартной с использованием линейной и адаптированной нелинейной моделей;

4. осуществлен анализ кортико-кортикальных, таламо-таламических и кортико-таламических взаимодействий с помощью метода причинности по Грейнджеру в течение фонового, преиктального, иктального и постиктального периодов.

Объекты исследования. В данной работе основными объектами исследования являются технологии реализации метод причинности по Грейнджеру, направленные на анализ внутричерепных электроэнцефалограмм крыс - моделей абсансной эпилепсии.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. на основе анализа большого набора коротких тестовых временных рядов, обладающих основным характерным временным масштабом (период колебаний), показано, что оптимальная для определения связанности методом причинности по Грейнджеру дальность прогноза модели равна или близка к четверти периода.

2. решена задача реконструкции по экспериментальному временному ряду компактной математической модели, описывающей динамику внутричерепной электроэнцефалограммы во время абсансного эпилептического разряда.

3. с помощью адаптированного нелинейного метода впервые показаны статистически значимые преиктальные изменения связанности - предшественники разряда, также как и иктальные изменения в кортико-кортикальных, кортико-таламических и таламо-таламических сетях.

Теоретическая и практическая значимость результатов.

Изучение мозга, в том числе функциональных связей между его структурами в норме и при различных патологиях — одновременно фундаментальная проблема науки, имеющая самостоятельную ценность, и основополагающий этап при диагностике, лечении и профилактике нейродегенеративных заболеваний, самым распространённым из которых является эпилепсия.

Апробация результатов. Основные результаты диссертации были доложены на следующих конференциях: студенческая конференция ФНиБМТ СГУ (Саратов, 2008, 2009, 2011), конференция молодых ученых «Наноэлектроника, нанофотоника и нелинейная физика» (Саратов, 2008, 2009, 2011, 2012, 2013), всероссийская научная школа-конференция «Нелинейные дни для молодых в Саратове» (Саратов, 2008, 2009, 2011, 2012), XII Всероссийская школа-семинар «Физика и применение микроволн» (Звенигород, 2009), международная школа-семинар «Статистическая физика и информационные технологии (Statlnfo-2009)» (Саратов, 2009), Всероссийская научная школа-семинар «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине» (Саратов, 2009, 2011, 2012, 2013), XVI научная школа «Нелинейные волны» (Нижний Новгород, 2012), III Межрегиональная конференция молодых ученых и инноваторов «ИННО-КАСПИЙ» (Астрахань, 2012), 55-я научная конференция МФТИ (Москва-Долгопрудный-Жуковский, 2012), Всероссийская молодежная научная конференция «Актуальные вопросы биомедицинской инженерии» (Саратов, 2013), X Международная школа-конференция «ХАОС» (Саратов, 2013), International Conference «Nonlinear Dynamics of Deterministic and Stochastic System: unraveling complexity» (Saratov, 2014).

По теме диссертации опубликованы 22 работы (5 статей в рецензируемых журналах, 17 тезисов докладов и статей в сборниках).

Гранты. Исследования, представленные в диссертации, выполнены при финансовой поддержке следующих проектов: «Хаос, синхронизация и диагностика сложной динамики в радиофизических системах и в биомедицинских приложениях», ФЦП «Развитие научного потенциала высшей школы», проект № 2.1.1/1738 (2011); «Восстановление и исследование систем с запаздывающей обратной связью по экспериментальным записям их колебаний», грант РФФИ, проект №10-02-00980-а (2010-2012); «Мозг: фундаментальные и прикладные

проблемы», Программа президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (2012); «Подбор параметров прогностических моделей неавтономных и связанных систем по временным рядам», Индивидуальный грант в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», соглашение № 14.В37.21.2016 (2012), «Реконструкция связанных систем с запаздыванием и диагностика взаимодействия их элементов по экспериментальным временным рядам», грант РФФИ, проект №13-02-00227-а (2013-2015), «Биоинформационные технологии оценки состояния подсистем организма человека и биологических объектов», ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», ГК № 16.740.11.0500, (2013); «Методы оценки направленных связей в гетерогенных ансамблях колебательных систем (разработка, модернизация, приложения)», грант РФФИ, проект№ 14-02-00492 (2014-2015); «Фундаментальные проблемы нелинейной динамики и их приложения», грант Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ, НШ-1726.2014.4 (2014-2015), «Идентификация структуры взаимодействий и собственных параметров элементов в сетях со сложной динамикой по временным рядам», грант РНФ, проект№ 14-12-00291 (2014-2015), стажировки в Радбоуд Университет (Неймеген, Нидерланды) в рамках Программы развития Национального исследовательского Саратовского государственного университета (2014).

Лнчный вклад автора. Основные результаты диссертации получены лично автором. Соискатель участвовала в постановке задач, разработке и обосновании методов их решения, интерпретации результатов. Ею разработаны компьютерные программы для реализации всех предложенных в диссертации подходов и методик, получены свидетельства об официальной регистрации программ на ЭВМ: «Диаграмма сдвига фаз между колебаниями в разных отведениях электроэнцефалограммы (ЭЭГ)» №2012610970; «Построение и визуальное сравнение спектрограммы и вейвлет-спектра временного ряда» №2012610971; «Расчет фазовых характеристик временного ряда» №2012610975; «Подбор оптимальных параметров прогностической авторегрессионной модели, построенной по временному ряду электроэнцефалограммы (ЭЭГ)» №2012610991; «Выбор оптимальной дальности прогноза прогностической модели» №2012610992; «Расчет грейнджеровской причинности в скользящем окне для ЭЭГ» №2012610993; «Кластеризация данных» №2012610994; «Расчет среднеквадратичного отклонения и автокорреляционной функции данного временного ряда, определение характерного периода» №2012611017; «Реконструкция нелинейной модели электроэнцефалограммы (ЭЭГ)» №2012611924; «Построение переменной во времени причинности по Грейнджеру для тестовых временных рядов, моделирующих поведение электроэнцефалограммы (ЭЭГ) во время эпилептического припадка (Time-varying Granger causality)» №2013611782; «Подбор оптимальных параметров математической модели временного ряда с помощью критерия Шварца (BIC)» №2013611783; «Динамика связанности временных рядов отведений электроэнцефалограмм (ЭЭГ)» №2013611784; «Сравнительный анализ характеристик временного ряда электроэнцефалограммы (ЭЭГ) для последовательных эпилептических припадков (BigSheet)»

№2013611785; «Генерация тестовых временных рядов, моделирующих поведение электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в фоне и во время эпилептического припадка» №2013611786.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы. Общий объём диссертации составляет 140 страниц, включая 68 рисунков, 11 таблиц, библиографию из 121 наименования.

Положения, выносимые на защиту.

1. При наличии основного характерного временного масштаба (периода колебаний) в коротком (несколько характерных периодов) временном ряде оптимальная для определения связанности методом причинности по Грейнджеру дальность прогноза модели равна или близка к четверти характерного периода.

2. При построении компактной предсказательной модели электроэнцефалограммы во время абсансного эпилептического разряда по короткому временному ряду целесообразно использовать неравномерное вложение, позволяющее учесть значения, отстоящие от предсказываемых на характерный период колебаний.

3. Использование адаптированных нелинейных моделей для метода грейндже-ровской причинности при исследовании связанности между отделами мозга по ЭЭГ позволяет выявить больше изменений при переходе от нормальной активности к эпилептиформной, чем использование стандартных линейных моделей.

4. Обнаруженный методом адаптированной нелинейной причинности по Грейнджеру предвестник, отвечающий за инициацию абсансного разряда, у крыс генетической линии WAG/Rij проявляется более чем за 2 секунды до начала разряда в воздействии затылочной коры, ретикулярного и вентропостери-ального медиального ядра таламуса на лобную кору.

5. Во время абсансного разряда у крыс генетической линии WAG/Rij воздействие затылочной коры, ретикулярного и вентропостериального медиального ядра таламуса на лобную кору, рассчитанное методом адаптированной нелинейной причинности по Грейнджеру, не возрастает по сравнению с фоновым уровнем.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дана общая характеристика работы, обосновывается её актуальность, новизна и место диссертации в ряду работ по данной тематике, сформулированы положения, выносимые на защиту.

В первой главе рассматривается задача оптимального учёта временных масштабов исходного временного ряда при построении эмпирических прогностических моделей, используемых для оценки причинности по Грейнджеру. Поскольку рассматриваемые нами временные ряды достаточно короткие и нерегулярные, было решено отказаться от идеи восстанавливать дифференциальные уравнения, и модель строилась в виде нелинейного отображения последо-вания. Существенная новизна состоит в том, что предлагается использовать при построении модели два различных параметра: дальность прогноза и лаг, что позволяет учесть несколько временных масштабов, используя короткий времен-

ной ряд. Для построенных таким образом моделей на основе анализа большого набора тестовых примеров сформулированы основные критерии выбора предложенных параметров, опирающиеся на анализ чувствительности и специфичности метода причинности по Грейнджеру3.

Анализ связанности между двумя системами по их временным рядам является одним из актуальных направлений современной науки. Классическим подходом для этой цели является причинность по Грейнджеру. Основная идея этого метода заключается в построении прогностической модели и, если данные из первого временного ряда {>>„ помогают точнее предсказывать поведение второго {хп , считается, что первая система влияет на вторую.

Для анализа причинности по Грейнджеру вначале строится индивидуальная модель, которая учитывает значения только из одного ряда {хп :

*п+т = f[xn<xn-!x -->xn-(Ds-l)lJ (1)

где / - полином общего вида от Ds переменных4, хп+г — предсказанное значение, соответствующее измеренному значению хп+r, хп = (xn,xn_¡^ )

- вектор состояния, полученный методом задержек5, который является классическим подходом для получения высокоразмерного вектора состояния

fe }п=1°*И3 скалярного временного ряда {хп путём сдвига назад во времени (Ds -1) раз на временную задержку (лаг 1Х), г - дальность прогноза, т.е. расстояние между последней точкой в векторе состояния и предсказываемой (на сколько точек вперёд предсказываем). Коэффициенты модели подбирались методом наименьших квадратов6.

Затем - совместная модель, учитывающая точки из обоих рядов {хп и № (2):

•W = 8\^п.хп-1х^п-[р,-\}1х-Уп-Уп-1у-^Уп-{ол-\}1 ^ (2)

где g — полином общего вида от Dj=Ds+ Da переменных, lx — лаг для вектора состояния из точек ряда {хп , 1у — лаг для вектора состояния из точек ряда {>•„ . При использовании стандартной линейной модели т = 1 = \, / и g являются линейными функциями, подбирается только размерность модели Ds.

3 P. van Mierlo, Е. Carrette, H. Hallez, К. Vonck, D. van Roost, P. Boon, S. Staelens. Accurate epileptogenic focus localization through time-variant functional connectivity analysis of intracranial electroencephalographic signals//Neurolmage, 2011, Volume 56, Pages 1122- 1133.

4 Chaos and its Reconstruction / Eds. G. Gouesbet, G. Meunier-Guttin-Cluzel, O. Me-nard. Nova Science Publishers, New York, 2003.

5 Packard N., Crutchfield J., Farmer J. and Shaw R. Geometry from a Time Series // Phys. Rev. Lett. 1980. №45. P. 712-716.

6 Legendre AM. Appendice sur la méthodes des moindres quarrés. Nouvelles méth-odes pour la détermination des orbites des comètes. Paris: Firmin-Didot; 1805]. p. 72-80 [in French],

Для обеих моделей рассчитываются среднеквадратичные ошибки аппроксимации. Для индивидуальной модели с^ :

2 1 ' \2 = I (Хп+т-Хп+г) (3)

N ах п=ф3-1 )1Х

где а\ - дисперсия временного ряда {хп , N - эффективная длина временного ряда {хп}„=1, вычисляемая как N = /V - г - (О, -1)/. И аналогично рассчитывается ошибка совместной модели ,

Коэффициент улучшения прогноза, характеризующий причинность по Грейнджеру, выражается через эти ошибки как

Р1 = 1-4-. (4)

Влияние дальности прогноза и лагов на улучшение прогноза исследовалось с помощью тестовых примеров, поскольку в них известны все параметры (размерность, порядок полинома), а направленность и силу связи (коэффициент к) мы можем задать сами. В качестве тестовых примеров использовались процессы авторегрессии первого и второго порядков, системы Фитцхью-Нагумо, системы Рёсслера в периодическом и хаотическом режимах, системы Лоренца в хаотическом режиме.

Методика исследования зависимости причинности по Грейнджеру от дальности прогноза заключается в следующем:

1. Генерируются 100 пар рядов без связи (к = 0), для каждой пары рассчитывается улучшение прогноза Р1, 95-е по величине значение запоминается. Таким образом, осуществляется проверка значимости на уровне 0.05;

2. Генерируются ряды с однонаправленной связью. Для каждого значения к делаются 100 пар рядов, для каждой пары рассчитывается Р1 и вычисляется среднее значение;

3. Если среднее значение Р1 для данной силы связи к лежит выше 95%-ого уровня, то улучшение прогноза считается значимым. Значение к, при котором зависимость среднего значения Р1 от к пересекает уровень значимости обозначается к — критическое значение коэффициента связи;

4. Пункты 1-3 повторяются для различных значений дальности прогноза, и рисуется двухпараметрическая карта значимости улучшения прогноза (Р1) от коэффициента связи (&) и дальности прогноза (г).Такие карты значимости строятся при анализе связанности в заведомо верную и заведомо ложную стороны.

Оптимальная дальность прогноза определяется по двум критериям3:

1. чувствительность метода: количество значимых выводов о наличии связи в правильную сторону должно быть как можно больше, при этом связь в верную сторону должна обнаруживаться при как можно меньшем значении коэффициента связи;

2. специфичность метода: количество значимых выводов о наличии связи в неправильную сторону должно быть как можно меньше (в идеале совсем не обна-

руживается), при этом связь в неправильную сторону должна считаться незначимою при как можно больших значениях коэффициента связи.

Если ориентироваться на чувствительность метода, то получаются следующие результаты.

Для процессов авторегрессии первого порядка с ростом дальности прогноза чувствительность метода падает, т. е. предпочтительными являются единичные дальности прогноза. Это согласуется с тем фактом, что такие сигналы не имеют выделенного временного масштаба.

Для периодических режимов: процессов авторегрессии второго порядка, систем Фитцхью-Нагумо, систем Рёсслера в периодическом режиме практически для всех дальностей прогноза чувствительность метода одинаковая, причём для единичных дальностей прогноза чуть лучше. Только при дальности прогноза, равной или характерному периоду Т, или его половине, чувствительность падает, поскольку улучшение предсказательной способности индивидуальной модели ухудшает работу метода. Индивидуальная модель описывает только одну из взаимодействующих подсистем. Однако если подсистемы взаимодействуют, то их можно рассматривать как одну систему, и достаточно сложная хорошо подобранная модель, построенная по одному ряду, может хорошо описывать динамику всей системы в целом. В этом случае улучшение прогноза будет незначительным, что приведет к уменьшению чувствительности метода.

Для хаотических режимов систем Рёсслера и Лоренца чувствительность метода на всех дальностях прогноза примерно одинаковая. Чуть лучше метод работает при дальностях прогноза, равных половине характерного периода (Г/2) и характерному периоду (7). И чуть хуже при единичных дальностях прогноза.

Критерий качества модели невозможно построить, анализируя только чувствительность метода. Поэтому анализируется также специфичность метода, т.е. ищется связь в неправильную сторону.

Для процессов авторегрессии первого и второго порядка специфичность у метода очень хорошая, связь не обнаруживается для всех дальностей прогноза в широком диапазоне связей.

Для систем Фитцхью-Нагумо связь обнаруживается для маленьких дальностей прогноза; для систем Ресслера — для маленьких дальностей прогноза и для дальностей прогноза в районе половины характерного периода г = Г/2.

Для хаотических процессов: для систем Рёсслера связь обнаруживается для маленьких дальностей прогноза, а так же для дальностей прогноза в диапазоне от половины характерного периода Г/2 до характерного периода Г; для систем Лоренца — в диапазоне от Г/2 до Г.

Подводя итог, можно порекомендовать брать дальность прогноза, равную четверти характерного периода (т~ j/4T). Хотя в отдельных примерах это может быть не оптимальным выбором, в среднем оказывается, что в таком случае мы получаем хорошую специфичность метода при достаточно хорошей чувствительности.

Во второй главе решается задача построения компактной математической модели различных фрагментов электроэнцефалограммы во время эпилептического разряда при абсансной эпилепсии. Построенную модель планируется использовать для изучения пространственной (связи между различными областями мозга) и временной (изменения от начала к концу разряда) структуры приступа. Показано, что модель, учитывающая структуру сигнала, может быть получена при использовании неравномерного вложения. При этом размерность, степень нелинейности и лаги выбираются на основе объективного численного критерия.

Модель строилась в виде нелинейного отображения последования вида (1). Такая модель характеризуется быстрым ростом числа коэффициентов Z при увеличении порядка полинома Р и размерности

„ (D.+P\i г, Ds по закону Z = —^--. Поэтому

Ds! Р!

в первую очередь решалась задача оптимального подбора Р и £>.,, а также величины лага I. Использовались две различные величины дальности прогноза г: традиционная единичная (г = 1) и г = 774, где Т -характерный период колебаний, определяемый по первому наибольшему максимуму на графике автокорреляционной функции (рис. 1(6)) или на спектре мощности (рис. 1 (в)). Несмотря на то, что временные ряды до и во время разряда существенно различаются, характеризуясь высокою степенью нестационарности (рис. 1 (а)), детальный анализ автокорреляционной функции показывает, что и до разряда в сигнале имеется регулярная компонента с тем же периодом, что во время него, хотя она выражена существенно меньше. Выбор дальности прогноза г = 77 4 обусловлен преимуществами дальнейшего применения построенной модели, например, г =7/4 полезно выбирать для тестирования связанности, поскольку обеспечивается наибольшая чувствительность метода причинности по Грейнджеру при сохранении малой вероятности ложных выводов, что показано в главе 1.

Для определения оптимальных параметров модели было решено воспользовались критерием Шварца7 - минимумом целевой функции (5):

5 = ^1п(£2)+2ьт (5)

2 v ; 2

7 Gideon Schwarz. Estimating the Dimension of a Model // The Annals of Statistics, Vol.6, No. 2 (Mar., 1978), 461-464.

0 0.2 0.4 0.<> 0.8 I 0 10 20 30 40 50

f.s /.HZ

б) в)

Рис.1 Пример эпилептического пик-волнового разряда у крыс WAG/Rji: а) весь эпилептический разряд (чёрными вертикальными маркерами обозначен сам разряд); б) автокорреляционная функция, рассчитанная по 10 с до начала разряда (baseline) и 5 с разряда (SWD); в) спектр мощности, вычисленный для тех же интервалов.

При использовании стандартной модели вида (1) функция 5 либо вообще не имеет четкого минимума, либо для некоторых записей он достигается при очень большом числе параметров. Подробный анализ подобранных значений Аг и р показывает, что для всех отведений наилучшая модель при одинаковом числе коэффициентов X - та, для которой размерность больше, а порядок полинома меньше. Также сочетание размерности Из и лага I оказывается таким, чтобы среди точек, по которым делаем прогноз, оказалась точка, лежащая через характерный период от предсказываемой: г»о,-/+г, т.е. такие сложные модели получаются, чтобы захватить одну эту точку. Так возникла гипотеза, что для лучшей аппроксимации необходимо использовать модель, составленную из двух компонент: нелинейной, созданной по точкам, лежащим рядом с предсказываемой, и линейной, составленной по точкам, отстоящим от предсказываемой на характерный период.

Учёт точки, лежащей на расстоянии порядка характерного периода при сохранении небольшой размерности системы возможен, если воспользоваться идеей неравномерного вложения8 и в дополнение к точкам, выбранным с лагом /, ввести в вектор состояния одну точку на расстоянии 1Т. Для простоты мы ограничились рассмотрением только линейного слагаемого в последнем случае, таким образом, в модель (6) добавится всего один дополнительный коэффициент а2+х:

При использовании такой модели удалось добиться существенного уменьшения числа коэффициентов, а на зависимости s(z) появился чёткий минимум. По критерию Шварца значение /т действительно соответствовало условию lj + т = т, что подтверждает выдвинутую гипотезу. Важно, что данный результат был достигнут для всех использованных реализаций, несмотря на то, что величина Т была различна для разных временных рядов.

По результатам данного исследования для анализа с помощью метода причинности по Грейнджеру используется адаптированная индивидуальная модель вида (6) и адаптированный вариант совместной модели (7):

= s{xnr-X„-(Ds-i)l-yn"-yn-(Dj-l)x ^ + aZ+lxn-lTx +аг+2Уп~1т^ (7)

В итоге для дальности прогноза, равной четверти характерного периода, для всех записей всех крыс были выбраны следующие параметры: порядок полинома р = 3, размерность Ds = 6, лаг I = Г/10, дополнительный лаг 1Т =Т-т, добавочная размерность Da= 1.

В результате, была показана возможность реконструкции по экспериментальному временному ряду адекватной и при этом компактной математической модели, описывающей динамику электроэнцефалограммы во время эпилептического разряда. При построении модели для выбора большинства параметров:

8 Kevin Judd, Alistair Mees. Embedding as a modeling problem // Physica D, 120 (1998), pp. 273286.

(6)

размерности первого вложения Ds, порядка полинома Р и лагов / и 1Т используется автоматизированный метод на основе объективного численного критерия, что повышает применимость данного подхода на практике.

В третьей главе результаты грейнджеровской причинности с применением адаптированной нелинейной модели (6, 7), построенной на основе свойств сигнала ЭЭГ и с применением статистических критериев для оптимизации числа коэффициентов модели, сравниваются с результатами стандартной линейной грейнджеровской причинности, полученной с применением линейных моделей (1, 2) с единичными дальностью прогноза и лагами.

В экспериментальных данных ЭЭГ начало и конец разряда маркировались физиологами путём визуального анализа. Анализировались 10 с до начала разряда (фоновая и преиктальная активность), первые и последние 5 с разрядо-вой (иктальной) активности и 10 с после окончания разряда (постиктальная и фоновая активность).

Чтобы оценить изменения связанности во времени между различными областями мозга, использовалась так называемая переменная во времени грейнд-жеровская причинность9. Улучшение прогноза PI рассчитывалось в скользящем окне шириной 0.5 с (для этих данных 512 точек) со сдвигом между последовательными окнами 0.1 с.

Результирующие зависимости PI от времени усреднялись по всем разрядам для каждого животного отдельно, совмещая начала или концы разрядов. Разряды длиной менее 5 с не рассматривались. Соответственно, число включенных в анализ разрядов для 5 крыс: 34, 94, 10, 22 и 58. Затем каждая усреднённая зависимость PI(t) нормировалась на фоновый уровень PIhf,, который

рассчитывался как среднее значение PI по 7 с интервалу (от 10 с до 3 с до начала разряда или с 3 с до 10 с после конца разряда). Затем нормированные зависимости вычислялись, как PI0(t) = PI(t)-PIbg. Значение Я/0 = 0 подразумевает

фоновый уровень, положительное значение PI подразумевает большую связанность, чем в фоне, а негативное - меньшую связанность.

Для линейной грейнджеровской причинности средняя амплитуда PI (т.е. сила связи) не отличается от нуля во всех парах отведений во всех направлениях до начала разряда и остается постоянной в течение всего 10-секундного интервала до начала разряда (фоновый и преиктальный периоды). Максимум амплитуды PI обнаруживается только через » 0.5 с после начала разряда, когда скользящее временное окно целиком захватывает разряд. Для адаптированной нелинейной грейнджеровской причинности изменения в связанности имеют более сложный вид: в большинстве пар отведений величина PI возрастает за «1.5-3 с до начала разряда, достигая максимума за »0.5 с до его начала, и падает с началом иктальной фазы. Таким образом, адаптированная грейнджеров-ская причинность оказывается чувствительнее к изменениям в кортико-

9 Hesse W, Molle Е, Arnold M, Schack В. The use of time-variant EEG Granger causality for inspecting directed interdependencies of neural assemblies. Journal of Neuroscience Methods 2003; 124: H-№.

кортикальных, таламо-таламических и кортико-таламических сетях в течении преиктального периода, то есть к активности предшественников разряда.

Главным результатом данной главы является то, что, во-первых, сравнение стандартной линейной и адаптированной нелинейной оценок грейнджеровской причинности показывает, что адаптированный метод способен выявлять больше изменений, а сами эти изменения выявляются более явно. Во-вторых, адаптированная нелинейная грейнджеровская причинность приоткрывает изменения во взаимодействиях, относящихся к разряду, между всеми таламическими и корковыми парами электродов до начала разряда, при этом некоторые взаимодействия оставались увеличенными в течение разряда.

Результаты демонстрируют, что улучшение прогноза с использованием линейных моделей постоянно низкое в течение преиктальной фазы и начинает возрастать, когда разряд визуально определяется на ЭЭГ. Это подтверждает и расширяет наши предыдущие находки о том, что грейнджеровская причинность, основанная на линейной модели, может определять и численно характеризовать изменения в силе и направлении связи между различными корковыми областями, между корой и таламусом и внутри таламуса в течение спонтанных умеренных разрядов. Однако линейная модель недостаточна для определения преиктальных изменений. Преиктальные изменения на ЭЭГ у крыс линии \УАО/11у были ранее обнаружены с помощью вейвлетного анализа и других методов частотно-временного анализа, а также методом нелинейным ассоциативного анализа, демонстрируя, что изменения в структуре взаимодействий связаны с разрядом и немедленно предшествуют его началу. В самом деле, разряды не возникают внезапно, наоборот, они зарождаются локально и развиваются путем увеличения связей внутри и между корковыми слоями и впоследствии в подкорковых областях, до тех пор, пока генерализация разряда не становится несомненной.

В четвёртой главе записи ЭЭГ крыс линии исследовались в те-

чение фонового, преиктального, иктального и постиктального периодов.

Для проведения статистического анализа временной динамики кортико-таламо-кортикальных взаимодействий с помощью адаптированной нелинейной грейнджеровской причинности амплитуда Р1 была представлена в виде графика зависимости от времени для периода между преиктальной фазой (3 с до начала разряда) и иктальной фазой в начале разряда (3 с после начала разряда), а так же между иктальной фазой в конце разряда(3 с до конца разряда) и постик-тальной фазой (3 с после конца разряда) (рис. 2). Далее был выполнен /-тест Стьюдента10 для установления отличия от нуля среднего по крысам Р1. Чтобы внести поправки для случая увеличения шансов на ложноположительные выводы и уменьшить шансы получения ошибок I типа, рассматривались как значимые только кластеры из минимум трёх последовательных значимо отличных от О значений Р10 п. Среднее по крысам значение Р10 в течении фонового периода

10 Бпикт. ТЬе ргоЬаЫе еггог оГа теап. // ВютеЫка. 1908. № 6 (1). Р. 1-25.

за 3 с до начала разряда и через 3 с после окончания значимо не отлично от нуля во всех парах отведений.

0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2

0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2

0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2

Рис.2 Зависимость нормированного улучшения прогноза от времени /70(г). Результаты статистического анализа адаптированной нелинейной причинности по Грейнд-жеру в течение преиктальной, икталъной и постиктальной фаз (3 с до и 4,5 с после начала разряда, 4,5 с до и 3 с после конца разряда). Планки погрешностей показывают 95%-ый доверительный интервал, подсчитанный по 5 значениям Р1 для разных животных для каждого момента времени. Звёздочки показывают значимое отличие от нуля с вероятностью ошибки < 0.05. Чёрные вертикальные линии показывают начало и конец разряда, расстояние от серых вертикальных линий до чёрных вертикальных линий показывает ширину скользящего окна.

Процесс инициации разряда был обнаружен практически во всех парах отведений, кроме ЯП4«! <-> УРМ, но запускался он в разное время относительно начала разряда. Статистически значимое возрастание по отношению к нулю начинается в первую очередь при воздействии таламуса на лобную кору (УРМ—»ИС, ЩЫ—>БС) и при воздействии ОС—>РС за 2.2 с до начала разряда, что хорошо согласуется с теорией коркового фокуса. Фактически, в ходе исследования был обнаружен предвестник, отвечающий за инициацию разряда, который ранее всего появляется при воздействии всех рассмотренных структур мозга на лобную кору. Дальнейшее развитие эпилептиформной активности проявляется в наличии кортико-кортикальных и кортико-таламических связей при отсутствии таламо-таламических связей непосредственно перед началом разряда. Это показывает, что процесс инициации разрешен по времени (в разных отделах начинается в разное время).

'1 Maris E, Oostenveld R. Nonparametric statistical testing of EEG- and MEG-data. J Neurosci Methods 2007;164(l):177-90.

- . ', J

J

-

Процесс поддержания разряда наблюдается при воздействии лобной коры на затылочную кору и ретикулярное ядро таламуса (ИС —* ОС, ЯТИ), при воздействии вентропостериального медиального ядра таламуса на затылочную кору и ретикулярное ядро таламуса (УРМ —» ОС, ИТМ), а также во взаимодействии лобной коры и ретикулярного ядра таламуса (ОС *-* ЯТГ\1) в то время, как связь в направлении лобной коры и со стороны коры на вентропостериального медиального ядра таламуса не отличается от фонового уровня. Отсутствие воздействия на лобную кору, главная функция которой - двигательное поведение, во время разряда хорошо согласуется с наблюдениями, подтверждающими отсутствие перемещений как крыс-моделей, так и больных людей во время разряда.

В заключении сформулированы основные результаты и выводы работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Показано, что при построении эмпирических прогностических моделей в виде отображений последования для оценки связанности методом причинности по Грейнджеру целесообразно разделить понятия лага (используемого при реконструкции вектора состояния методом задержек) и дальности прогноза (временной интервал между предсказываемым значением и ближайшим к нему используемым для предсказания значением из вектора состояния).

2. В результате ряда численных экспериментов на эталонных системах радиофизики и биофизики, сигналы которых имеют один выраженный временной масштаб, было показано, что дальность прогноза, равная 1 интервалу выборки, как правило, используемая в методе причинности по Грейнджеру, ведёт к большому числу ложно положительных выводов о наличии связи. Число таких выводов можно существенно уменьшить, если выбрать дальность прогноза, равную примерно четверти характерного периода.

3. Показано, что можно построить компактную прогностическую модель временного ряда внутричерепной ЭЭГ крыс - генетических моделей аб-сансной эпилепсии - во время абсансного разряда по короткому временному ряду - всего 8 колебаний. Чтобы улучшить статистические свойства оценок коэффициентов модели, нужно уменьшить их число, что достижимо благодаря использованию неравномерного вложения и введению в модель второго лага, учитывающего значение, отстоящее от предсказываемого на целый период колебаний. Для выбора степени аппроксимирующего полинома и размерности модели полезно использовать статистический критерий Шварца, который для исследуемых рядов демонстрирует хорошо выраженный минимум в районе небольшого числа - порядка 15-30 коэффициентов.

4. Разработан новый подход к исследованию эволюции связей между отделами мозга: областями неокортекса и ядрами таламуса, сопутствующей протеканию абсансного разряда. Подход использует расчёт улучшения прогноза методом причинности по Грейнджеру в скользящем окне малой

длины (4-10 колебаний), при этом адаптированная прогностическая модель строится так, чтобы учитывать основные свойства наблюдаемого сигнала: его размерность, нелинейность, характерные временные масштабы. Такой подход позволяет обнаружить значительно больше изменений в связанности между областями головного мозга, особенно в преик-тальную фазу (за 2 с до начала разряда), а также различить направление связей и отличить изменения в связанности от изменений в синхронности колебаний.

5. Было показано, что наиболее ранние изменения в связанности между структурами мозга: лобной и затылочной долями коры и вентропостери-альным медиальным и ретикулярным ядрами таламуса возникают за 2 секунды до разряда и проявляются в воздействии всех перечисленных областей на лобную кору.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Сысоева М.В., Диканев Т.В., Сысоев И.В. Выбор временных масштабов при построении эмпирической модели // Изв. ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. 2012. №20(2). С. 54-62.

2. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Математическое моделирование динамики энцефалограммы во время эпилептического припадка // Письма в ЖТФ. 2012. №38(3). С. 103-110.

3. Сысоева М.В. Подбор параметров прогностических моделей неавтономных и связанных систем по временным рядам // Моделирование и анализ информационных систем. 2013. №20(1). С. 165-166.

4. Сысоева М.В., Диканев Т.В., Сысоев И.В., Безручко Б.П. Анализ связей между отведениями электроэнцефалограмм крыс до и во время эпилептического припадка с помощью предсказательных моделей // Вестник Нижегородского университета им. Н.И.Лобачевского. 2013. №1(1), С. 73-78.

5. Sysoeva M.V., Sitnikova Е., Sysoev I.V., Bezruchko B.P., van Luijtelaar G. Application of adaptive nonlinear Granger causality: Disclosing network changes before and after absence seizure onset in a genetic rat model // Journal of Neuroscience Methods. 2014. №226. P. 33-41.

Прочие публикации по теме диссертации

6. Глушкова М.В., Диканев Т.В. Изменение характеристик временного ряда ЭЭГ до и в течение эпилептического разряда при абсанс-эпилесии // Материалы III Конференции молодых учёных "Наноэлектроника, нанофотоника и нелинейная физика", Саратов. 2008. С. 197-199.

7. Глушкова М.В. Статистические и фазовые характеристики ЭЭГ до и во время эпилептического разряда // Сборник материалов научной школы-конференции "Нелинейные дни в Саратове для молодых — 2008", Саратов. 2008. С. 180-183.

8. Глушкова М.В., Диканев Т.В. Отличия временного ряда внутричерепной ЭЭГ крыс в начале и конце эпилептического разряда // Материалы XII Всероссийской школы семинара "Волновые явления в неоднородных средах", Звенигород. 2009. С. 19-21.

9. Глушкова М.В. Изменение характеристик ЭЭГ до и во время эпилептического разряда при абсанс-эпилепсии // Материалы Международной школы-семинара «81а1Ыо-2009», Саратов. 2009. С. 163-168.

10. Глушкова М.В., Диканев Т.В. Изменения характеристик временного ряда внутричерепной ЭЭГ крыс от начала к концу эпилептического разряда // Сборник материалов Ежегодной Всероссийской научной школы «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009», Саратов. 2009. С. 108110.

11. Сысоева М.В. Подбор дальности прогноза и параметров модельного отображения для расчета причинности по Грейнджеру // Сборник материалов научной школы-конференции «Нелинейные дни в Саратове для молодых — 2009», Саратов, 2009. С. 48-51.

12. Сысоева М.В., Диканев Т.В. Дискретная математическая модель ряда ЭЭГ во время эпилептического разряда при абсанс-эпилепсии // Материалы IV Конференции молодых учёных "Наноэлектроника, нанофотоника и нелинейная физика", Саратов. 2009. С. 121-123.

13. Сысоева М.В., Диканев Т.В. Подбор дальности прогноза, оптимальной для оценки связи по Грейнджеру // Материалы VI Конференции молодых учёных "Наноэлектроника, нанофотоника и нелинейная физика", Саратов, 2011. С. 162-163.

14. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Подбор параметров предсказательных моделей и анализ связей между отведениями ЭЭГ крыс, больных абсанс-эпилепсией // Сборник материалов Ежегодной Всероссийской научной школы «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2011», Саратов. 2011. С. 58-60.

15. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Подбор параметров предсказательных моделей и анализ связей между отведениями электроэнцефалограмм крыс - моделей абсанс-эпилепсии // Тезисы докладов III Межрегиональной конференции молодых ученых и инноваторов "ИННО-КАСПИЙ", Астрахань. 2012. С. 98-100.

16. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Роль нелинейных моделей в анализе связей между отведениями ЭЭГ методом причинности по Грейнджеру // Материалы VII Конференции молодых учёных "Наноэлектроника, нанофотоника и нелинейная физика", Саратов. 2012. С. 143-144.

17. Сысоева М.В., Сысоев И.В., Пономаренко В.И. Изменение связанности между отведениями электроэнцефалограмм крыс с началом эпилептического припадка // Труды 55-й научной конференции МФТИ «Молекулярная и биологическая физика», Москва: МФТИ. 2012. С. 31-33.

18. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Выявление качественного изменения поведения систем во времени различными мерами по временным рядам в приложении к определению начала эпилептического припадка // Сборник материалов

научной школы-конференции "Нелинейные дни в Саратове для молодых — 2012", Саратов. 2012. С. 25-28.

19. Сысоева М.В., Сысоев И.В. Диагностика типа эпилепсии на основе анализа связанности методом причинности по Грейнджеру // Материалы всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные вопросы биомедицинской инженерии», Саратов, 2013. С. 556-563.

20. Сысоева М.В., Сысоев И.В., Ситникова Е.Ю. Применение адаптивной грейнджеровской причинности к выявлению структуры связей при абсансных разрядах // Материалы X Международной школы-конференции "ХАОС — 2013". Саратов. 2013. С. 42.

21. Sysoeva M.V., Sitnikova E.Yu., Sysoev I.V. Application of adaptive nonlinear Granger causality: Disclosing network changes before and after absence seizure onset in a genetic rat model // Book of abstracts of International Conference «Nonlinear Dynamics of Deterministic and Stochastic System: unraveling complexity», Saratov. 2014. P. 48.

22. Sysoev I.V., Sysoeva М.У. Detecting coupling using time-varying Granger causality approach from time series with fast transient processes // Book of abstracts of International Conference «Nonlinear Dynamics of Deterministic and Stochastic System: unraveling complexity», Saratov. 2014. P. 47-48.

СЫСОЕВА Марина Вячеславовна

ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕТОДА ПРИЧИННОСТИ ПО ГРЕЙНДЖЕРУ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАММ ПРИ АБСАНСНОЙ ЭПИЛЕПСИИ

03.01.02 - Биофизика 01.04.03 - Радиофизика

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Подписано к печати 30.01.2015 года. Формат 60x48 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 14-Т.

Отпечатано в типографии СГУ Саратов, Большая Казачья 112-а Тел. (8452) 27-33-85