Морфофункциональное исследование взаимодействия вазопрессина и простагландинов в почке крыс Вистар и вазопрессин-дефицитных крыс Браттлборо

Бабина, Алина Витальевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Морфофункциональное исследование взаимодействия вазопрессина и простагландинов в почке крыс Вистар и вазопрессин-дефицитных крыс Браттлборо
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Морфофункциональное исследование взаимодействия вазопрессина и простагландинов в почке крыс Вистар и вазопрессин-дефицитных крыс Браттлборо"

На правах рукописи

БАБИНА

Алина Витальевна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВАЗОПРЕССИНА И ПРОСТАГЛАНДИНОВ В ПОЧКЕ КРЫС ВИСТАР И ВАЗОПРЕССИН-ДЕФИЦИТНЫХ КРЫС БРАТТЛБОРО

03.03.01 - Физиология, 03.03.04 - Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

-6 ОКТ 2011

Новосибирск 2011

4855160

Работа выполнена на кафедре физиологии факультета естественных наук Новосибирского государственного университета

Научные руководители: доктор биологических наук,

профессор Шестопалова Лидия Владимировна,

кандидат биологических наук,

доцент Лавриненко Валентина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Шмерлинг Михаил Давыдович, НИИ физиологии СО РАМН, г. Новосибирск

доктор биологических наук, доцент Соленов Евгений Иванович, Институт цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск

Ведущее учреждение: Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, г. Санкт-Петербург

Защита состоится «'fS»О'МУлЯ&ЛЖ- 2011 г. на заседании диссертационного совета Д 001.014.01 при НИИ физиологии СО РАМН (630017, г.Новосибирск, ул. Ак. Тимакова, 4, тел. 8 (383)335 97 54, email: dissovet@physiol.ru)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ физиологии СО РАМН

Автореферат разослан « й » ¿ЦЬГаЩЛ^- 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Бузуева И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Нейрогипофизарный гормон вазопрессин (ВП) у млекопитающих является главным фактором, регулирующим реабсорбцию воды в почке путем повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок. В настоящее время принципиальная схема молекулярных событий, индуцируемых ВП в эпителии собирательных трубок, охарактеризована достаточно полно. Остается наименее изученным влияние гормона на состояние гликокаликса и межклеточного вещества, окружающего канальцы и сосуды, формирующие концентрирующий механизм. Эти внеклеточные структуры составляют дополнительный барьер для диффузии воды. Главным неструктурным компонентом межклеточного вещества внутренней мозговой зоны почки является гиалуронан (гиалуроно-вая кислота, НА), способный формировать гель с высоким сопротивлением току жидкости (Laurent et al., 1996). В настоящее время достаточно подробно изучено функционирование ферментов синтеза и катаболизма НА в разных тканях млекопитающих (Frost et al., 1997; Stern, 2004). Установлено, что существует корреляция между содержанием НА во внутреннем мозговом веществе почки с интенсивностью диуреза (положительная) и осмоляльностью мочи (отрицательная) (Göransson et al., 2002; Hansell et al., 2000).

Одним из наиболее существенных модуляторов клеточного эффекта ВП в осморегулирующем эпителии собирательных трубок почки млекопитающих является простагландин (ПГ) Е2 (Наточин и др., 2001; Harris and Breyer, 2001). Действие ПГ Е2, вырабатываемого клеточными элементами почки, на водную проницаемость эпителия собирательных трубок зависит от типа рецепторов, путей трансдукции сигнала, а также от наличия ВП в крови животного (Hasler et al., 2006; Hatae et al., 2002; Hebert et al., 1993). Считается, что во внутреннем мозговом веществе почки ПГ Е2 может снижать эффект ВП различными путями: действуя на транслокацию AQP2, реабсорбцию осмотически активных веществ, кровоток в мозговом веществе почек и, следовательно, осмоляльность интерстициально-го пространства, что приводит к уменьшению осмотического градиента и снижает реабсорбцию воды.

Основными продуцентами ПГ Е2 в мозговом веществе почек являются медуллярные интерстициальные клетки (ИК). Показано, что

при повышении осмоляльности интерстициального пространства (обезвоживание, высокосолевая диета) возрастает синтез ПГЕ2 (Нао et al., 2000; Harris and Breyer, 2001). Реномедуллярным ИК также приписывают роль основных продуцентов интерстициального НА (Hansell et al., 1999). Но несмотря на интенсивное изучение модулирующей роли ПГ в осуществлении разнообразных физиологических функций и особенно в модуляции эффекта ВП на проницаемость эпителия собирательных трубок, в литературе отсутствуют данные о влиянии ПГЕ2 на состояние интерстициального матрикса, окружающего элементы концентрирующего механизма. В доступной литературе крайне мало сведений о механизме взаимодействия ВП и ПГ Е2, связанном с диффузией воды через структуры интерстициального пространства, которое образовано клеточными элементами и высокомолекулярными гликозаминогликанами (ГАГ). Много работ посвящено изучению влияния нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), блокирующих синтез ПГ, на функционирование разных органов и тканей. Однако данные о влиянии блокаторов синтеза ПГ Е2 на ультраструктуру клеточных элементов внутреннего мозгового вещества почки, являющихся важным звеном в поддержании водно-солевого гомеостаза организма, единичны.

Целью исследования явилось выявление морфофункциональной основы реализации антидиуретического эффекта ВП на фоне подавления синтеза ПГ Е2 в почке крыс Вистар и крыс Браттлборо с наследственным дефектом синтеза ВП.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать влияние десмопрессина (dDAVP, селективного аго-ниста V2 рецепторов ВП), а также блокады синтеза ПГ на показатели осмотического концентрирования у крыс Вистар и ВП-дефицитных крыс Браттлборо.

2. Изучить особенности ультраструктурных изменений эпителио-цитов собирательных трубок и интерстициальных клеток внутреннего мозгового вещества почки нормальных и вазопрессин-дефицитных крыс в условиях введения: 1) диклофенака; 2) dDAVP; 3) сочетанного действия диклофенака и dDAVP.

3. Провести гистохимическое исследование состояния интерстициального матрикса внутреннего мозгового вещества почки крыс

Вистар и крыс Браттлборо в условиях введения: 1) диклофенака; 2) сЮАУР; 3) сочетанного действия диклофенака и сЮАУР. 4. Оценить активность Р-глюкуронидазы как одной из гормонзави-симых лизосомальных гиалуронатгидролаз в почке крыс Вистар и Браттлборо в условиях действия диклофенака и сЮАУР с использованием гистохимических методов.

Научная новизна

Впервые было проведено комплексное морфофункциональное исследование влияния блокады синтеза ПГ на проявление гидроосмотического эффекта агониста У2 рецепторов ВП (с!ОАУР) и ультраструктурные изменения клеточных элементов внутренней мозговой зоны, состояние интерстициального пространства и лизосомальных гиалуронатгидролаз в почке крыс Вистар с нормальным синтезом эндогенного ВП и ВП-дефицитных гомозиготных крыс Браттлборо.

Установлено, что блокада синтеза ПГ у гомозиготных крыс Браттлборо приводит к большему по сравнению с крысами Вистар увеличению осмоляльности мочи вследствие возрастания градиентов не только мочевины, но и натрия за счет устранения ингиби-рующего эффекта ПГ на реабсорбцию натрия и проницаемость для мочевины. Сочетанное введение диклофенака и (ЮАУР сопровождается преобладанием действия гормона: возрастание осмоляльности мочи у крыс Вистар и Браттлборо не отличается от данных, полученных при введении сЮАУР.

Впервые было выявлено, что способность крыс к синтезу эндогенного ВП, несмотря на экспериментально созданный низкий уровень исходного осмотического концентрирования, оказывает значимое влияние на направленность морфофункциональных изменений эпителия и интерстициальных структур при блокаде синтеза ПГ и действия аналога ВП.

Показано, что при введении диклофенака, АУР, а также сочетанием действии препаратов в эпителии собирательных трубок возрастает количество клатриновых везикул, которые согласно литературным данным содержат аквапорины, и отмечается их примембранная локализация. В отличие от крыс Вистар для ВП-дефицитных крыс Браттлборо характерно уплощение эпителия, по-видимому, вследствие нарастания осмоляльности внутриканаль-цевой жидкости и дегидратации клеток; а также расширение меж-

клеточных промежутков, что может свидетельствовать об увеличении парацеллюлярного транспорта воды. Кроме того, у крыс Браттлборо в эпителии собирательных трубок выявлена активация процессов синтеза (уплощение цистерн пластинчатого комплекса, возрастание численной плотности полисом, накопление секреторных гранул в клетках).

Установлено, что у крыс Вистар в условиях действия диклофе-нака, сЮАУР и сочетанного введения препаратов в средней трети внутреннего мозгового вещества почки появляются интерстициаль-ные клетки 2 типа, участвующие в процессах деградации НА. Это сопровождается уменьшением гистохимически выявляемого НА в интерстиции при введении сЮАУР и сочетанном введении сЮАУР и диклофенака. Напротив, у крыс Браттлборо в условиях двухдневного действия диклофенака, сЮАУР и сочетанного введения препаратов появляется гистохимически выявляемый НА.

Выявлено накопление гранул Р-глюкуронидазы в эпителиоцитах и интерстициальных клетках в условиях введения диклофенака. В условиях сочетанного действия блокады синтеза ПГ и агониста У2 рецепторов ВП локализация фермента в эпителиоцитах подобна реакции при введении с1ЭАУР, в то время как реакция интерстициальных клеток аналогична действию диклофенака.

Практическая значимость

Проведенное исследование имеет фундаментальное значение, расширяющее представления о морфофункциональной реализации взаимодействия гормона и модуляторов его действия. Сведения о механизмах взаимодействия ВП и модуляторов его клеточного эффекта полезны для понимания механизмов патогенетических перестроек в почке, основном осморегулирующем органе, в условиях патологии.

Данные, полученные в ходе исследования, используются в курсе лекций и практических занятий по физиологии для студентов Новосибирского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Блокада синтеза ПГ на фоне сниженной (крысы Вистар) или отсутствующей (крысы Браттлборо) секреции эндогенного ВП приводит к нарастанию осмотического концентрирования вследствие увеличения реабсорбции натрия и повышения проницаемости эпи-

телия собирательных трубок для мочевины. При действии агониста V2 рецепторов ВП на фоне блокады синтеза ПГ диклофенаком преобладает эффект гормона.

2. Блокада синтеза ПГ на фоне низкого уровня ВП в крови приводит к существенному изменению как структуры эпителиоцитов собирательных трубок внутреннего мозгового вещества почки, так и компонентов, формирующих интерстициальный барьер для движения воды. Морфофункциональные особенности реакции на агонист V2 рецепторов ВП, характерные для крыс Вистар и ВП-дефицитных крыс Браттлборо, сохраняются в условиях блокады синтеза ПГ.

3. Особенности функциональной и структурной реакции компонентов системы осмотического концентрирования в почке крыс обусловлены различным врожденным уровнем эндогенного ВП.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на XV международном биологическом симпозиуме SymBioSE 2011 Switzerland (Швейцария, г. Базель, 2011 г.), XXI Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Калуга, 2010 г.), VII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), II Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2009» (г. Пермь, 2009 г.),VI Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), VI Сибирском физиологическом съезде (г. Барнаул, 2008 г.), II съезде физиологов СНГ (Молдавия, г. Кишинев, 2008 г.), V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых научных журналах, включенных в список ВАК.

Структура и объем диссертации

Содержание диссертации изложено на 221 странице печатного текста. Диссертационная работа состоит из введения, обзора лите-

ратуры, описания использованных в работе материалов и методов, главы результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, указателя цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 29 рисунками. Библиографический список включает 15 отечественных и 405 зарубежных источников.

Личный вклад автора

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором.

Автор выражает искреннюю благодарность д.м.н., проф., академику РАН Ивановой Л.Н. за консультации и ценные рекомендации по работе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Экспериментальные животные и воздействия

Эксперименты выполнены на половозрелых крысах Вистар и гомозиготных крысах линии Браттлборо с наследственным гипотала-мическим несахарным диабетом, лишенных эндогенного ВП вследствие делеции гуанина в кодирующем гене. Гомозиготные крысы Браттлборо благодаря полному отсутствию эндогенного ВП, но наличию способности увеличивать эффективность осмотического концентрирования при введении экзогенного гормона или его аналогов являются адекватной моделью для изучения механизмов действия АДГ и его модуляторов.

В работе использованы крысы Браттлборо, выпивавшие за сутки объем воды, превышающий 50 % от массы тела, осмоляльность спонтанно отделяемой мочи у которых была менее 200 мОсм/кг Н20, что характеризовало крыс Браттлборо как гомозигот. Для уравнивания исходного уровня ВП в крови с крысами Браттлборо контрольная группа крыс Вистар предварительно гид-ратировалась путем содержания на корме повышенной влажности.

Работа проведена с соблюдением «Правил работ с использованием экспериментальных животных» (прил. к приказу Мин. здрав. №755 от 12.08.1977) и международных принципов Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным.

Общий дизайн эксперимента приведен на рис. 1. По окончании экспериментального периода осуществляли декапитацию животных. Обе почки забирали для проведения морфофункционального

исследования и определения содержания мочевины и электролитов в ткани.

Крысы с ошюзнтным исходным уровнем эндогенного ВП

крысы Вистар

контрольная группа „ (по 15 особен)

гомозиготные крысы Браггдборо |

С введение (ШАУР >

5 мкг/100 г массы, внутрибрюшннно, 2 р/день в течение 2 суток (по 7 особей) >

введение диклофенака 0,1 мг/100 г массы, внутрибрюшннно, 2 р/день

в течение2 суток ._(по 15 особей)__

сочетанное введение Эиклофензка (0,1мг/100г массы) и {ШАУР (5 мхг/100 г массы) внутрнбрюлшнно, 2 р/день

в течение 2 суток _(по 7 особен)_

Г функциональные исследования

- осмолядьносп, мочи;

- нвдекс осмотического концентрирования;

- содержание

* мочевины,

* катионов натрня,

* катионов калия в разных зонах почки

структурное исследование

г светооптическое изучение

- морфометрня высоты эпителия н просвета собирательных трубок:

- гистохимическое изучение

распределения ГАГ;

- гистохимическое выявление

р-тлюкуронндазы I

/Г электронно- ^ микроскопическое изучение

- ультраструиурные особенности шперстициадьных клеток;

- морфометрия внутриклеточных структур эпитедношгтов

У^обнратедьных трубоу/

Рис. 1. Дизайн эксперимента, проведенного для изучения действия ВП на фоне подавления синтеза ПГ в почке крыс, обладающих различной способностью к синтезу эндогенного ВП

Измерение осмоляльности мочи

В течение экспериментального периода дважды в сутки у животных собирали пробы мочи, в которых определяли концентрацию

осмотически активных веществ криоскопическим методом на осмометре МТ-2 (НПП «Буревестник», Россия).

Определение кортико-медуллярных почечных градиентов

Для количественного определения содержания мочевины и катионов натрия в почечной ткани образцы сосочка, наружного мозгового вещества и коркового вещества высушивали до постоянной массы и экстрагировали в 1н растворе серной кислоты. Определение мочевины осуществляли диацетилмоноксимовым методом с использованием набора реактивов Мочевина-Витал (Витал Диагностике, Россия) по прилагаемым протоколам. Содержание катионов натрия определяли методом фотометрии пламени на атомно-абсорбционном спектрофотометре Hitachi Z-8000 (Hitachi, Япония). Кортико-медуллярный градиент рассчитывали как отношение концентрации определяемого вещества в сосочке к концентрации этого вещества в корковом веществе почки.

Светооптическое изучение внутреннего мозгового вещества

почки

Гистохимические исследования выполнены на уровне средней трети сосочка почки, содержащей структуры, ответственные за осмотическое концентрирование. Препараты изучали под микроскопом Axioscop 40 (Carl Zeiss, Германия) при увеличении окуляра х16, объектива х100.

Для выявления ß-глюкуронидазы ткань фиксировали в растворе кальций-формола в течение 48 часов при 4°С и пропитывали холодным гипертоническим раствором гуммисахарозы в течение 5 недель. Срезы получали на микротом-криостате MICROM НМ 525 (MICROM, Германия) при -20°С. Замороженные срезы окрашивали при +37°С методом одновременного азосочетания. В качестве субстрата использовали нафтол AS-BI-ß-глюкуронид (Sigma, США).

Для гистохимического анализа НА ткань сосочка почки фиксировали в 10 % нейтральном формалине в течение 48 часов, обезвоживали и заливали в парафин по стандартной методике. Идентификацию НА на парафиновых срезах проводили коллоидальным железом по методу Хейла.

Морфометрические измерения высоты эпителия собирательных трубок осуществляли на препаратах, окрашенных гематоксилин-

эозином, с использованием пакета программ AxioVision 4.5 (Carl Zeiss, Германия).

Ультраструктурное изучение внутреннего мозгового вещества почки

Ткань сосочка почки фиксировали в 3 % растворе глутарового альдегида на фосфатном буфере pH 7,4 с добавлением 7 % раствора NaCl. Осмоляльность фиксатора соответствовала осмоляльности мочи животного. Дофиксацию проводили в 1% растворе осмиевой кислоты. Далее по стандартной методике кусочки ткани обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, ацетоне и заливали в аралдит - эпоновую смесь (1:6).

Срезы толщиной 60 нм получали при помощи ультрамикротома Leica EM UC6 (Leica Microsystems GmbH, Австрия). Для окрашивания ультратонких срезов использовали метод двойного контрастирования уранилацетатом и цитратом свинца по Рейнольдсу. Ультраструктуру клеток изучали на трансмиссионном электронном микроскопе Libra 120 (Carl Zeiss, Германия) при ускоряющем напряжении 120 kV.

Морфометрический анализ внутриклеточных структур

Морфометрический анализ внутриклеточных структур эпите-лиоцитов собирательных трубок внутреннего мозгового вещества почки проводили в программе iTEM (OLYMPUS, Германия).

Статистическая обработка данных

Достоверность различий показателей в изучаемых группах оценивали по t-критерию Стьюдента для парных сравнений. Для сравнения независимых выборок анализ достоверности различий проводили с помощью трехфакторного дисперсионного анализа ANO VA, где в качестве независимых переменных были взяты врожденный уровень эндогенного ВП, влияние dDAVP и влияние диклофенака. Достоверными признавались различия при р < 0,05. Приведенные в работе данные представлены в виде: среднее ± ошибка среднего (М ± SEM).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Эффективность осмотического концентрирования у крыс Вистар и Браттлборо

При сравнении показателей осмотического концентрирования у крыс Вистар в условиях подавления секреции ВП гидратацией с крысами Браттлборо, у которых постоянно отсутствует эндогенный ВП, достоверных различий не выявлено. Для гидратированных крыс Вистар были характерны низкие значения осмоляльности экс-кретируемой мочи (рис. 2). Во всех функциональных зонах почки было выявлено невысокое содержание осмотически активных веществ (рис. 3, 4), создающих градиент, обеспечивающий реабсорб-цию воды. Это отражается в низких значениях кортшсо-медуллярных градиентов катионов натрия и мочевины (рис. 7) и является следствием пониженного уровня ВП у гидратированных крыс Вистар.

У контрольных крыс Браттлборо осмоляльность спонтанно отделяемой мочи и значения кортико-медуллярных градиентов натрия и мочевины также имеют невысокие значения (рис. 2, 7). Гипото-ничность мочи обусловлена сниженным уровнем реабсорбции осмотически свободной воды в почечных канальцах и является прямым следствием отсутствия эндогенного ВП (Maghnie, 2003). Низкие значения кортико-медуллярных градиентов натрия и мочевины обусловлены малым содержанием этих веществ во внутреннем мозговом веществе почки (рис. 5, 6), сопоставимых с данными гидратированных крыс Вистар, что связано с отсутствием ВП-контролируемого транспорта натрия и мочевины (Blot-Chabaud et al., 2001; Knepper and Gamba, 2004).

Введение диклофенака. блокирующего синтез ПГ, приводит к усилению концентрирующей функции почки как у гидратированных крыс Вистар, так и у крыс Браттлборо (рис. 2). У куыс Вистар возрастание осмоляльности мочи, по-видимому, обусловлено в большей степени увеличением кортико-медуллярного градиента мочевины, в то время как градиент катионов натрия достоверно не изменяется (рис. 7). Содержание осмотически активных веществ в разных зонах почки увеличивается по сравнению с контролем, что может быть связано с устранением ингибирующего эффекта ПГ Е2 на реабсорбцию натрия и проницаемость для мочевины (Haylor et al, 1983; Machida et al., 2007).

У крыс Браттлборо действие блокады синтеза ПГ в отсутствие эндогенного ВП вызывает более значительное увеличение показателей осмоляльности мочи (рис. 2), чем у белых крыс. И натрий (рис. 5), и мочевина (рис. 6) вносят вклад в формирование осмотического градиента, который способствует более значительному увеличению эффективности осмотического концентрирования у крыс Браттлборо по сравнению с крысами Вистар.

При введении десмопрессина (dDAVP, селективного агониста V2 рецепторов ВП) гидратированным крысам Вистар наблюдалось значительное увеличение осмоляльности мочи (рис. 2). Активация V2 рецепторов ВП привела к активации реабсорбции натрия (рис. 3) и увеличению проницаемости почечных канальцев для мочевины (рис. 4). Это повлекло увеличение кортико-медуллярных градиентов натрия и мочевины (рис. 7), что согласуется с литературными данными (Bugaj et al., 2009; Stewart et al., 2007). Однако больший вклад в создание осмотического градиента у крыс Вистар внес кор-тико-медуллярный градиент мочевины, существенно возросший при действии dDAVP.

Введение dDA VP крысам Браттлборо приводит также к существенному возрастанию осмоляльности экскретируемой мочи, увеличению кортико-медуллярных градиентов натрия и мочевины (рис. 2, 7). Наблюдается накопление натрия во всех функциональных зонах почки (рис. 5), что может быть связано с возрастанием экспрессии субъединиц эпителиального натриевого канала (ENaC), т.к. под влиянием ВП происходит увеличение содержания мРНК ß-субъединицы ENaC в мозговом веществе, сопряженное с изменением содержания белка натриевого канала (Brooks et al., 2003; Ecelbarger et al., 2000). Достоверному увеличению кортико-медуллярного градиента способствовало аккумулирование мочевины в наружном и внутреннем мозговом веществе (рис. 6), где возрастает проницаемость для мочевины эпителия собирательных трубок. По-видимому, более значительное увеличение градиента мочевины привело к достоверно большему возрастанию осмоляльности мочи крыс Браттлборо по сравнению с крысами Вистар.

Для выявления механизма сочетанного действия ПГ и ВП на концентрирующую систему крыс Вистар было проведено одновременное введение диклофенака и dDAVP. Это привело к значительному возрастанию осмоляльности экскретируемой мочи (рис. 2).

У животных этой группы наблюдается меньшая аккумуляция катионов натрия в зонах почки по сравнению с животными, которым вводили только диклофенак или сЮАУР (рис. 3). Кортико-медуллярный градиент натрия не изменяется по сравнению с контролем (рис. 7). Для наружного и внутреннего мозгового вещества почки достоверность отличий в содержании мочевины как между группами раздельного введения диклофенака и сЮАУР, так и с группой сочетанного введения препаратов, не выявлена (рис. 4). На основе имеющихся данных трудно объяснить снижение содержания мочевины и натрия во внутреннем мозговом веществе при сочетан-ном введении диклофенака и с!ОАУР. Дополнительно требуется оценка состояния фильтрации и скорости тока жидкости по канальцам почки в этих условиях, поскольку изменения этих параметров могут привести к снижению уровня канальцевой реабсорбции.

У крыс Браттлборо в условиях сочетанного введения диклофенака и с1РА УР осмоляльность мочи, кортико-медуллярные градиенты натрия и мочевины возрастают значительно по сравнению с контрольной группой и группой животных, которым вводили диклофенак (рис. 2, 7). Однако в сравнении с группой введения сЮАУР достоверности отличий не наблюдается. сЮАУР оказал более значимое влияние на изменение содержания осмотически активных веществ в тканях почки, воздействуя при этом, преимущественно, на транспорт мочевины (рис. 5, 6). Сочетанное введение <ЮАУР и диклофенака не привело к увеличению эффекта сЮАУР.

Рис. 2. Эффективность осмотического концентрирования у

1400? 1300! 1200" 11003 1000-= 900-

0 800-

1 700-Ё 600-

1500

т,& ***

*** крыс Вистар и Браттлборо. При-

х 600

£ 4оо

с гоо

1 200

о юо

о.

т мечание: * р < 0.05, *** р < 0.001 по щ сравнению с контрольной группой;

¡Ш ### р < 0.001 по сравнению с груп-

Щ пой введения диклофенака;

нию с аналогичной экспериментальной группой другой линии животных

& р < 0.05, &&& р < 0.001 по сравне-

) I контроль ЕЗЭдиклофенак сШАУР

диклофенак+<ЮА\/Р

кора

Рис. 3. Содержание катионов натрия в разных зонах почки крыс Вистар

кора

Рис. 4. Содержание мочевины в разных зонах почки крыс Вистар

р < 0.001 по сравнению с контрольной

Примечание к рис. 3, 4'

м * 5 I- ------- »■< дишииЛЬНиИ

группой; # р < 0.05, ## р < 0.01, ### р < 0.001 по сравнению с группой введения диклофенака; р < 0.01 по сравнению с группой введения сЮАУР-нм - наружное мозговое вещество, вм - внутреннее мозговое вещество

Рис. 6. Содержание мочевины в разных зонах почки крыс Браттлборо

кора нм

Рис. 5. Содержание катионов натрия в разных зонах почки крыс Браттлборо

Примечание к рис. 5, 6: * р < 0.05, ***р < О.оТГ*** р < 0.001 по сравнению с контрольной группой; # р < 0.05, ## р < 0.01, Ш р < 0.001 по сравнению с группой введения диклофенака; & р < 0.05, && р < 0.01, р< 0.001 по сравнению с аналогичной экспериментальной группой другой линии животных; нм - наружное мозговое вещество, вм - внутреннее мозговое вещество

L__J контроль [ZZ2 диклофенак ЕШЗ dDAVP диклосЬенак+dDAVP

Ви crap Братшборо Вистар Браттлборо

Рис. 7. Кортико-медуллярные градиенты катионов натрия и мочевины в почке крыс Вистар и Браттлборо. Примечание: * р < 0.05, ** р < 0.01, *** р < 0.001 по сравнению с контрольной группой; ## р < 0.01, ### р < 0.001 по сравнению с группой введения диклофенака;

р < 0.05 по сравнению с аналогичной экспериментальной группой другой линии животных

Структурные особенности внутреннего мозгового вещества почки крыс Вистар и Браттлборо

Изучение состояния клеток эпителия собирательных трубок в почке контрольных гидратированных крыс Вистар и крыс Браттлборо на ультраструктурном уровне выявило особенности, характерные для низкой водной проницаемости клеток. Об этом свидетельствуют малое количество клатриновых везикул (рис. 8), содержащих преимущественно аквапорины (Christensen et al., 2000; Nöda and Sasaki, 2005), и состояние межклеточных контактов эпи-телиоцитов (отсутствие полостей, выраженные интердигитации латеральных мембран эпителиоцитов).

Несмотря на то, что гидратация крыс Вистар привела к уравниванию осмоляльности мочи, существенные различия между контрольными группами крыс выявлены при гистохимическом изучении средней трети внутреннего мозгового вещества почки. Отличительной особенностью крыс Браттлборо является то, что в интерстиции мозгового вещества почки у них практически полностью отсутствует гистохимически выявляемый НА, в то время как у гидратированных крыс Вистар в этой зоне обнаруживается значи-

тельное количество НА, что согласуется с литературными данными (Иванова и др., 2007; Тищенко, Иванова, 1985; McAuliffe, 1980). У ВП-дефицитных крыс, в отличие от гидратированных крыс Вис-тар, в исследуемой зоне почки имеются ИК 2 типа, участвующие в процессах деградации структур интерстициального матрикса (Lemley and Kriz, 1991). Активное состояние синтетического аппарата, наличие осмиофильных гранул в цитоплазме ИК 1 и 2 типов может указывать на синтез и накопление ферментов, в частности, (3-глюкуронидазы, выявляемой в значительном количестве при гистохимическом исследовании (рис. 9). По-видимому, выявленные различия обусловлены оппозитным уровнем эндогенного ВП: постоянно низким у крыс Браттлборо в отличие от крыс Вистар.

Известно, что ПГ Е2 способен вызывать структурные перестройки компонентов цитоскелета, направленные на блокирование действия ВП (Klussmann et al., 2001b; Tamma et al., 2001). При блокаде синтеза ПГ диклодЬенаком увеличение высоты эпителиоцитов (рис. 8), наблюдаемое при изучении собирательных трубок почки гидратированных крыс Вистар. по-видимому, связано с реорганизацией цитоскелета клеток. Осмотический ток воды в этих условиях осуществляется через имеющиеся водные каналы без активации и привлечения дополнительных компонентов транс- и парацеллюляр-ного путей транспорта воды. Подтверждением этому могут служить данные ультраструктурного исследования, при котором выявлены отсутствие расширений межклеточных пространств, малое количество клатриновых везикул (рис. 8), низкая активность процессов синтеза в эпителиоцитах. Важной особенностью группы крыс Вистар в условиях блокады синтеза ПГ является появление в изучаемой зоне почки ИК 2 типа.

Введение диклофенака крысам Браттлборо приводит к появлению существенных особенностей реакции структурных компонентов по сравнению с крысами Вистар. Наблюдаются уменьшение высоты эпителия собирательных трубок (рис. 8) и активация синтетического аппарата клеток, в цитоплазме ИК появляются гранулы гистохимически выявляемого НА. Обильное накопление гранул p-глюкуронидазы во всех структурных элементах изучаемой зоны почки крыс Браттлборо (рис. 9) может быть связано с мембраноста-билизирующим эффектом диклофенака, предотвращающим экзоци-тоз секреторных гранул и снижающим функциональную активность

лизосом (Ushijima et al., 2005; Tomisato et al., 2004). В пользу усиления трансцеллюлярного тока воды через эпителий собирательных трубок свидетельствует увеличение содержания клатриновых везикул (рис. 8), вероятно, содержащих аквапорины.

При введении dDAVP гидратированным крысам Вистар выявлено значительное увеличение высоты эпителия (рис. 8), которое происходило из-за куполообразного выпячивания апикальной части клеток в просвет собирательных трубок, возможно, как следствие активации актинового цитоскелета и немышечных форм миозина (Chou et al., 2008). Значительное увеличение количества клатриновых везикул в эпителии может указывать на усиление трансцеллюлярного тока воды (рис. 8). Состояние межклеточных контактов эпителиоцитов отражает незначительный вклад парацеллюлярного тока в процесс реабсорбции воды. Наблюдается увеличение проницаемости интерстициального барьера для транспорта воды вследствие уменьшения содержания НА в межклеточном веществе, что согласуется с литературными данными (Hansell et al., 2000).

У крыс Браттлборо при действии dDAVP наблюдаются уплощение эпителиоцитов собирательных трубок и активная транслокация клатриновых везикул в апикальную мембрану эпителиоцитов (рис. 8). Однако число клатриновых везикул меньше по сравнению с крысами Вистар, что соответствует литературным данным (Shenetal., 1997). Укорочение латеральных межклеточных контактов эпителиоцитов, появление межклеточных полостей могут свидетельствовать в пользу усиления парацеллюлярного тока воды. Активация синтетического аппарата эпителиоцитов и ИК, появление гистохимически выявляемого НА в интерстиции и гликока-ликсном слое могут являться отражением ВП стимулированного синтеза ГАГ. При действии dDAVP наблюдается активация ß-глюкуронидазы, что гистохимически выявляется в виде снижения количества гранул в эпителиоцитах и наличии небольшого количества гранул только в ИК (рис. 9).

Сочетанное введение диклофенака и dDAVP крысам Вистар привело к структурным изменениям изучаемой зоны, близким к изменениям при введении только dDAVP (рис. 8). Вероятно, активация V2 рецепторов ВП играет ведущую роль в регуляции проницаемости эпителиального и интерстициального барьеров у крыс Вистар. При сравнении аналогичных групп крыс Вистар и Браттл-

боро, которым вводили либо ёОАУР, либо сЮАУР в сочетании с диклофенаком, у квыс. Браттлборо наблюдается более выраженный вклад парацеллюлярного транспорта воды через эпителий собирательных трубок. У крыс Вистар состояние эпителиоцитов, напротив, указывает на преобладание трансцеллюлярного тока воды (больше клатриновых везикул (рис. 8), отсутствуют расширения латеральных межклеточных пространств).

Число клатриновых везикул в клетке

*** 1- 1 контроль

ш *** диклофенак

tfHWj dDAVP

Я ш диклофенак+dDAVP

тт &&& ШШ «* *

I I контроль

Дикпофенак ! dDAVP

диклофензк+dDAVP

Браттлборо

D О К Л Л. Вистар ьраттлборо

Fue. 8. Морфометрическая характеристика эпителиоцитов собирательных трубок почки крыс Вистар и Браттлборо. Примечание* р < 0.05, ** р < 0.01, *** р < 0.001 по сравнению с контрольной группой той же линии крыс; # р < 0.05, ## р < 0.01, ### р < 0.001 по сравнению с @@@П0Й введения Диклофенака той же линии крыс; @р< 0.05, р< 0.001 по сравнению с группой введения dDAVP той же линии крыс; р < 0.05, && р < 0.01, &&& р < 0.001 по сравнению с аналогичной экспериментальной группой другой линии животных

Установлено, что функциональные и структурные компоненты системы осмотического концентрирования находятся под влиянием эндогенного ВП, а также активации V2 рецепторов ВП после введения dDAVP. Однако состояние структур внутреннего мозгового вещества почки модулируется и ПГ, что доказывают наблюдаемые при блокаде синтеза ПГ морфофункциональные изменения. Достоверность эффектов врожденного уровня эндогенного ВП, блокады синтеза ПГ и введения dDAVP подтверждается анализом трехфак-торного дисперсионного комплекса (табл. 1). Полученные данные указывают не только на ведущую роль врожденной способности крыс к синтезу эндогенного ВП и наличия АДГ в крови, но и на мо-

Браттлборо

дулирующее влияние ПГ по отношению к клеточным элементам системы осмотического концентрирования.

Количество гранул фермента в клетках „„

§22 §20 г 18

п 16 ш

л 1«

5 12 г

8-ю ?»

£ в л»

е- 4

с 2

о ^ X

I I контроль ЕЭдиклофенак ДШ <!0АУР

диклофенак-кШАУР

*** »** I I I . ' ■ д

***

ВистаР Браттлборо Вистар Браттлборо

Рис. 9. Морфометрическая характеристика гранул (3-глюкурони-дазы в почке крыс Вистар и Браттлборо. Примечание: *р < 0.05, *** р < 0.001 по сравнению с контрольной группой той же линии крыс;

Р @@@01 П° сравнению 0 группой введения диклофенака той же линии КРЫ°; &&& 0 001 П° сРавнению с группой введения <ШАУР той же линии крыс; р < 0.001 по сравнению с аналогичной экспериментальной группой другой линии животных

Таблица 1. Оценка влияния врожденного уровня эндогенного ВП, блокады синтеза ПГ и введения сГОАУР на морфофункцио-

Функциональные и морфометрические показатели Источник изменчивости Взаимодействие факторов

эВП д <ЮАУР эВП * д эВП * сШАУР д* ёВАУР эВП * д* сЮАУР

осмоляльность мочи + + + - - + +

градиент натрия - - + + - + _

градиент мочевины + - + - + +

высота эпителия + - + - + +

количество гранул Р-глюкуронидазы в эпителии + + + + + ■ -

количество гранул р-глюкуронидазы в ИК + + + + - - +

---- ------------ ^ IV ^пп X ^пдииппиш 011, — ДИК

фенак, * - взаимодействие факторов, + - достоверное влияние фактора, - - отсутствие достоверного влияния фактора

Таким образом, результаты комплексного морфофункциональ-ного исследования демонстрируют коррелятивные взаимосвязи функциональных показателей и структурных элементов, участвующих в формировании барьеров для движения осмотически свободной воды.

Отсутствие предполагаемого суммирования эффектов блокады синтеза ПГ и активации V2 рецепторов ВП при сочетанном введении диклофенака и dDAVP, по-видимому, связано с преобладанием эффекта гормона, который приводит к возрастанию осмотического концентрирования, а увеличение осмоляльности внеклеточной жидкости интерстициального пространства сопровождается возрастанием экспрессии в ИК фермента синтеза ПГ циклооксигеназы-2 (ЦОГ) de novo (Pucci et al., 2004). Диклофенак вызывает селективное ингибирование ЦОГ-2 - изоформы фермента, катализирующей образование ПГ Е2 (Chan et al., 1999; Riendeau et al., 2001). Возможно, именно продукты фермента ЦОГ-1, не подверженного ингиби-рованию диклофенаком, маскируют эффекты блокады синтеза ПГ Е2 при сочетанном введении диклофенака и dDAVP.

Полное отсутствие эндогенного ВП у гомозиготных крыс Браттлборо на протяжении всей их жизни, а также измененный общий гормональный статус (сниженные уровни окситоцина, сомато-тропного и адренокортикотропного гормонов, глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов, ослабленные функции щитовидной и поджелудочной желез, сниженный уровень почечной экскреции ПГ Е2 и F2o) (Dunn et al., 1978; Milne et al., 1982; Valtin and Schroeder, 1997; Vinson et al., 1978; Walker et al., 1978), по-видимому, лежат в основе выявленных отличий антидиуретической реакции крыс Браттлборо от крыс Вистар, что указывает на многокомпонентную модуляцию осмотического концентрирования и требует дальнейшего исследования.

Полученные данные могут служить дополнительным подтверждением участия ПГ в модуляции эффекта ВП в отношении функциональных компонентов осмотического концентрирования, а также расширять представления о влиянии взаимодействия ВП и ПГ на структурные компоненты, вовлекаемые в реализацию гидроосмотического эффекта.

выводы

1. Блокада синтеза ПГ у крыс приводит к увеличению осмотического концентрирования мочи, более выраженному у ВП-дефицитных крыс Браттлборо, чем у гидратированных крыс Вистар со сниженным уровнем ВП. Повышение осмоляльности мочи обусловлено возрастанием кортико-медуллярных градиентов не только мочевины, но и натрия вне зависимости от врожденной способности секретировать эндогенный ВП.

2. У ВП-дефицитных крыс Браттлборо введение агониста У2 рецепторов ВП (сЮАУР) сопровождается более выраженным нарастанием осмотического концентрирования, чем у гидратированных крыс Вистар. Осмоляльность мочи при этом обусловлена большим вкладом кортико-медуллярного градиента мочевины по сравнению с градиентом натрия. При сочетанном введении сЮАУР и диклофенака крысам Вистар и Браттлборо не наблюдалось ожидаемого суммирования эффектов блокады синтеза ПГ и активации У2 рецепторов ВП, что отражает преобладание эффекта гормона..

3. При введении диклофенака, сЮАУР и сочетанном действии препаратов у крыс Вистар и Браттлборо наблюдается однотипная тенденция увеличения числа клатриновых везикул, что отражает транслокацию аквапоринов и возрастание водной проницаемости эпителия собирательных трубок. У крыс Браттлборо в отличие от крыс Вистар наблюдаются ультраструктурные признаки активации процессов синтеза в эпителии, а также расширение межклеточных промежутков, что может свидетельствовать об увеличении пара-целлюлярного транспорта воды.

4. При действии сЮАУР и сочетанном введении сЮАУР и диклофенака у крыс Вистар снижается количество НА-структур в интер-стиции, что может быть связано с появлением в этой зоне популяции интерстициальных клеток 2 типа, участвующих в процессах катаболизма компонентов интерстициального матрикса. У крыс Браттлборо в условиях действия диклофенака, <ЮАУР, а также со-четанного введения препаратов наблюдается увеличение гистохи-мически выявляемого НА, что обусловлено усилением процессов синтеза в интерстициальных клетках.

ляемых гранул ß-глюкуронидазы в эпителиоцитах и интерстици-альных клетках внутреннего мозгового вещества почки крыс Вис-тар и Браттлборо.

6. Различие реакции клеточных и интерстициальных элементов внутреннего мозгового вещества почки крыс Вистар и Браттлборо на блокаду синтеза ПГ Е2 и агонист V2 рецепторов ВП, несмотря на экспериментально выровненный исходный уровень осмотического концентрирования у этих животных, указывает на роль врожденной способности к синтезу ВП в модуляции развития антидиуретической реакции.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. BabinaA. Influence of the vasopressin and prostaglandin interaction on the kidney osmotic concentration ability I I SymBioSE 2011 Switzerland Abstract Booklet. - 2011. - University of Basel, Switzerland -PP. 10-11.

2. Бабина A.B., Лавриненко B.A., Шестопалова Л. В., Бейзелъ Н.Ф. Влияние диклофенака на концентрирующую функцию почек у животных с разным нейрогипофизарным статусом // XXI Съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. -М.-Калуга: Типография ООО «БЭСТ-принт». - 2010. - С. 43.

3. Бабина A.B., Шестопалова Л.В., Лавриненко В.А. Ультраструктурное исследование внутреннего мозгового вещества почки вазо-прессин-дефицитных крыс Браттлборо в различных экспериментальных условиях // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем». - СПб, 2009. - С. 38-39.

4. Бабина A.B., Лавриненко В.А., Шестопалова Л.В. Сравнительное изучение структурных элементов системы осмотического концентрирования крыс Вистар и Браттлборо // «Симбиоз Россия 2009». Материалы II Всероссийского с междунар. участием конгресса студентов и аспирантов-биологов. - Пермь 2009 -С. 270-272.

5. Лавриненко В.А., Бабина A.B., Шестопалова Л.В., Бейзелъ Н.Ф. Эффективность осмотического концентрирования у крыс Браттлборо в различных экспериментальных условиях // Научные труды II съезда физиологов СНГ. Под ред. А.И. Григорьева, Р.И. Сепиашвили, Ф.И. Фурдуя. - Москва-Кишинэу. Медицина-Здоровье, 2008.-С. 146.

6. Бабина A.B., Лавриненко В. А,, Шестопалова JI.B., Бейзель Н.Ф. Морфофункциональный анализ влияния блокады синтеза простаг-ландинов на эффективность осмотического концентрирования у крыс Браттлборо // Тезисы докладов VI Всероссийской конф. с междунар. участием «Механизмы функционирования висцеральных систем». - СПб, 2008. - Т.1. - С. 14.

7. Бабина A.B., Лавриненко В А., Шестопалова Л.В., Бейзель Н.Ф. Влияние диклофенака натрия и десмопрессина на концентрирующую функцию почки (морфофункциональное исследование)// VI Сибирский физиол. съезд. Тезисы докладов. - Барнаул, 2008. -С. 137.

8. Бабина A.B., Лавриненко В. А., Шестопалова Л.В., Бейзель Н.Ф. Морфофункциональное исследование влияния диклофенака натрия на концентрирующую функцию почки // Тезисы докладов V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем». - СПб, 2007. -С. 171-172.

9. Лавриненко В.А., Бабина A.B., Андреева Е.М., Хегай И.И. Влияние хронического введения вазопрессина на концентрирующую функцию почки крыс Браттлборо // Тезисы докладов V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем». - СПб, 2007. - С.39.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В РЕФЕРИРУЕМЫХ НАУЧНЫХ ЖУРНАЛАХ, ВКЛЮЧЕННЫХ

В СПИСОК ВАК

1. Бабина A.B., Лавриненко В.А., Шестопалова Л.В., Иванова Л.Н. Морфологические особенности внутренней мозговой зоны почек крыс Браттлборо и Вистар в условиях блокады синтеза простаг-ландинов // «БЭБиМ». - 2011- Т. 151. - № 2. - С. 234-239.

1*. BabinaА.V., Lavrinenko V.A., Shestopalova L.V., Ivanova L.N. Morphological characteristics of the inner medullary zone in the kidneys of Brattleboro and Wistar rats during blockade of prostaglandin synthesis // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2011 -Vol. 151. - № 2. - PP. 268-272.

2. Бабина A.B., Лавриненко В.А., Шестопалова Л.В., Иванова Л.Н. Морфофункциональные особенности почек крыс Браттлборо в различных экспериментальных условиях//Вестник НГУ. Серия:

Биология, клиническая медицина. - 2010. - Том 8, выпуск 1 -С. 40-44.

3. Иванова Л.Н., Лавриненко В.А., Бабина А.В., Хегай И.И. Структура и концентрирующая способность почек крыс Братглборо в условиях длительного введения вазопрессина // «БЭБиМ» -2008.-Т. 146. -№ 11. - С.580-584.

3*. Ivanovo L.N., Lavrinenko V.A., Babina А. К, Khegay I.I. Structure and concentration capacity of the kidneys in Brattleboro rats under conditions of long-term vasopressin treatment // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 146. - № 5. - P. 642-646.

Подписано к печати 02.09.2011 г. Формат 60x84/16. Уч. изд. л. 1

Заказ № Й2 Тираж 100 экз. Редакционно-издательский центр НГУ 630090, Новосибирск-90, ул. Пирогова, 2

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Бабина, Алина Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.11 Морфофункциональная характеристика структурных элементов нефрона почки.:.

1.2. Трансцеллюлярный транспорт воды\.

1.3. Механизм действия антидиуретического гормона на осмотическую проницаемость воды.

1.4. Механизм действия антидиуретического гормона на транспорт натрия и мочевины в почке.

1.5. Влияние композиционного состава внеклеточного матрикса на осмотический ток воды.

1.6. Почечные простагландины как модуляторы действия АДГ.

1.7. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на эффективность осмотического концентрирования.48

1.8. Крысы Браттлборо — модель для изучения модуляторов действия АДГ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональное исследование взаимодействия вазопрессина и простагландинов в почке крыс Вистар и вазопрессин-дефицитных крыс Браттлборо"

Нейрогипофизарный гормон вазопрессин (ВП) у млекопитающих является главным фактором, регулирующим реабсорбцию воды в почке путем повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок. В настоящее время принципиальная схема молекулярных событий, индуцируемых ВП в эпителии собирательных трубок, охарактеризована достаточно полно. Остается наименее изученным влияние гормона на состояние гликокаликса и межклеточного вещества, окружающего канальцы и сосуды, формирующие концентрирующий механизм. Эти внеклеточные структуры составляют дополнительный барьер для диффузии воды. Главным неструктурным компонентом межклеточного вещества* внутренней мозговой зоны почки является гиалуронан (гиалуроновая кислота, НА), способный формировать гель с высоким сопротивлением току жидкости (Laurent et al., 1996). В настоящее время достаточно подробно изучено функционирование ферментов синтеза и катаболизма НА в разных тканях млекопитающих (Frostet al., 1997; Stern, 2004). Установлено, что существует корре л я ция > между содержанием НА во внутреннеммозговом веществе почки с интенсивностью диуреза (положительная) и осмоляльностью мочи (отрицательная) (Göransson et al., 2002; Hansell et al., 2000).

Одним из наиболее существенных модуляторов, клеточного эффекта ВП в осморегулирующем эпителии собирательных трубок почки млекопитающих является простагландин (ПГ) Ег (Наточин и др., 2001; Harris and Breyer, 2001). Действие ПГ Е2, вырабатываемого клеточными элементами почки, на водную проницаемость эпителия собирательных трубок зависит от типа рецепторов, путей трансдукции сигнала, а также от наличия ВП в крови животного (Hasler et al., 2006; Hatae et al., 2002; Hebert et al., 1993). Считается, что во внутреннем мозговом веществе почки ПГ Е2 может снижать эффект ВП различными путями: действуя на транслокацию AQP2, реабсорбцию осмотически активных веществ, кровоток в мозговом веществе почек и, следовательно, осмоляльность интерстициального пространства, что приводит к уменьшению осмотического градиента и снижает реабсорбцию воды.

Основными продуцентами ПГ Е2 в мозговом веществе почек являются медуллярные интерстициальные клетки (ИК). Показано, что при повышении осмоляльности интерстициального пространства (обезвоживание, высокосолевая диета) возрастает синтез ПГЕ2 (Нао et al., 2000; Harris and Breyer, 2001). Реномедуллярным ИК также приписывают роль основных продуцентов интерстициального НА (Hansell et al., 1999). Но несмотря на интенсивное изучение модулирующей роли ПГ в осуществлении разнообразных физиологических функций и особенно в модуляции* эффекта ВП на проницаемость эпителия собирательных трубок, в литературе отсутствуют данные о влиянии ПГ Е2 на состояние интерстициального матрикса, окружающего элементы концентрирующего механизма. В доступной литературе крайне мало сведений о механизме взаимодействия ВП и nF Е2, связанном с диффузией воды через структуры интерстициального пространства, которое образовано клеточными элементами и высокомолекулярными гликозаминогликанами (ГАГ). Много работ посвящено изучению влияния, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), блокирующих синтез ПГ, на функционирование разных органов и тканей. Однако данные о влиянии блокаторов синтеза ПГ Е2 на ультраструктуру клеточных элементов внутреннего мозгового вещества почки, являющихся важным звеном в поддержании водно-солевого гомеостаза организма, единичны.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось выявление морфофункциональной основы реализации антидиуретического эффекта ВП на фоне подавления синтеза ПГ Е2 в почке крыс Вистар и крыс Браттлборо с наследственным дефектом синтеза ВП.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать влияние десмопрессина (dDAVP, селективного агониста

У2 рецепторов ВП), а также блокады синтеза ПГ на показатели осмотического концентрирования у крыс Вистар и ВП-дефицитных крыс Браттлборо.

2. Изучить особенности ультраструктурных изменений эпителиоцитов собирательных трубок и интерстициальных клеток внутреннего мозгового вещества почки нормальных и вазопрессин-дефицитных крыс в условиях введения: 1) диклофенака; 2) сЮАУР; 3) сочетанного действия диклофенака и сЮАУР.

3. Провести гистохимическое исследование состояния' I интерстициального матрикса внутреннего мозгового вещества почки крыс Вистар и крыс Браттлборо в условиях введения: 1) диклофенака; 2) сЮАУР; 3) сочетанного действия диклофенака и <ЮАУР.

4. Оценить активность Р-глюкуронидазы как одной из гормонзависимых лизосомальных гиалуронатгидролаз в почке крыс Вистар и Браттлборо в условиях действия диклофенака и сЮАУР с использованием гистохимических методов.

Научная новизна^

Впервые было проведено комплексное морфофункциональное исследование влияния блокады синтеза ПГ на проявление гидроосмотического эффекта агониста Уг рецепторов ВП (сЮАУР) и ультраструктурные изменения клеточных элементов внутренней мозговой зоны, состояние интерстициального пространства и лизосомальных гиалуронатгидролаз в почке крыс Вистар с нормальным синтезом эндогенного ВП и ВП-дефицитных гомозиготных крыс Браттлборо.

Установлено, что блокада синтеза ПГ у гомозиготных крыс Браттлборо приводит к большему по сравнению с крысами Вистар увеличению осмоляльности мочи вследствие возрастания градиентов не только мочевины, но и натрия за счет устранения ингибирующего эффекта ПГ на реабсорбцию натрия и проницаемость для мочевины. Сочетанное введение диклофенака и сЮАУР сопровождается преобладанием действия гормона: возрастание осмоляльности мочи у крыс Вистар и Браттлборо не отличается от данных, полученных при введении сЮАУР.

Показано, что при введении диклофенака, сЮАУР, а также сочетанном действии препаратов в эпителии собирательных трубок возрастает количество клатриновых везикул, которые согласно литературным данным содержат аквапорины, и. отмечается их примембранная локализация. В отличие от крыс Вистар для ВП-дефицитных крыс Браттлборо характерно уплощение эпителия, по-видимому, вследствие нарастания осмоляльности внутриканальцевой жидкости и дегидратации клеток; а также расширение межклеточных промежутков, что может свидетельствовать об увеличении парацеллюлярного транспорта воды. Кроме того, у крыс Браттлборо в эпителии собирательных трубок выявлена активация процессов синтеза (уплощение цистерн пластинчатого комплекса, возрастание численной плотности полисом, накопление секреторных гранул в клетках).

Установлено, что у крыс Вистар в условиях действия диклофенака, сНЗАУР и сочетанного введения препаратов в средней трети внутреннего мозгового вещества почки появляются интерстициальные клетки 2 типа, участвующие в процессах деградации НА. Это сопровождается уменьшением гистохимически выявляемого НА в интерстиции при введении сЮАУР и сочетанном введении сЮАУР и диклофенака. Напротив, у крыс Браттлборо в условиях двухдневного действия диклофенака, сЮАУР и сочетанного введения препаратов появляется гистохимически выявляемый НА.

Выявлено накопление гранул р-глюкуронидазы в эпителиоцитах и интерстициальных клетках в условиях введения диклофенака. В условиях сочетанного действия блокады синтеза ПГ и агониста У2 рецепторов ВП локализация фермента в эпителиоцитах подобна реакции при введении сЮАУР, в то время как реакция интерстициальных клеток аналогична действию диклофенака.

Практическая значимость

Проведенное исследование имеет фундаментальное значение,-расширяющее представления о морфофункциональной реализации взаимодействия гормона и модуляторов его действия. Сведения; о механизмах взаимодействия ВП и модуляторов его клеточного эффекта полезны для понимания механизмов патогенетических, перестроек в почке, основном осморегулирующемюргане, вьусловиях.патологии; .

Данные, полученные в; ходе исследования, используются в курсе лекций и практических занятий« по* физиологии для студентов Новосибирского »государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Блокада синтеза ПГ на фоне сниженной (крысы Вйстар)> или отсутствующей (крысы Браттлборо) секреции эндогенного ВП приводит к нарастанию осмотического концентрирования вследствие увеличения реабсорбции натрия и повышения! проницаемости эпителия собирательных трубок для мочевины. При действии агониста У2 рецепторов ВП на фоне блокады синтеза ПГ диклофенаком преобладает эффект гормона.

2. Блокада синтеза ПГ на фоне низкого уровня ВГ1 в крови приводит к существенному изменению5 как структуры; эпителиоцитов собирательных трубок внутреннего мозгового; вещества почки, так и компонентов, формирующих интерстициальный барьера для движения воды. Морфофункциональные особенности реакции на агонист У2 рецепторов ВП, характерные для крыс Вистар и ВП-дефицитных крыс Браттлборо, сохраняются в условиях блокады синтеза ПГ.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на XV международном биологическом симпозиуме SymBioSE 2011 Switzerland (Швейцария, г. Базель, 2011 г.), XXI Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Калуга, 2010 г.), VII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), II Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия 2009» (г. Пермь, 2009 г.), VI Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), VI Сибирском физиологическом съезде (г. Барнаул, 2008 г.), II съезде физиологов СНГ (Молдавия, г. Кишинев, 2008 г.), V Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.).

Публикации

Структура и объем диссертации

Содержание диссертации изложено на 221 странице печатного текста. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов, главы результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, указателя цитируемой литературы, приложения. Работа иллюстрирована 20 таблицами и

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Бабина, Алина Витальевна

выводы

2. У ВП-дефицитных крыс Браттлборо введение агониста У2 рецепторов ВП (сГОАУР) сопровождается более выраженным нарастанием осмотического концентрирования, чем у гидратированных крыс Вистар. Осмоляльность мочи при этом обусловлена большим' вкладом кортико-медуллярного градиента мочевины по сравнению с градиентом натрия. При сочетанном введении сЮАУР'и диклофенака крысам Вистар и<Браттлборо не наблюдалось ожидаемого' суммирования' эффектов блокады синтеза ПГ и активации У2 рецепторов ВП, что отражает преобладание эффекта гормона.

3. При- введении диклофенака, сЮАУР и сочетанном действии препаратов у крыс Вистар и Браттлборо наблюдается однотипная тенденция увеличения числа клатриновых везикул, что отражает транслокацию аквапоринов и возрастание водной проницаемости эпителия собирательных трубок. У крыс Браттлборо в отличие от крыс Вистар наблюдаются ультраструктурные признаки активации процессов синтеза в эпителии, а также расширение межклеточных промежутков, что может свидетельствовать об увеличении парацеллюлярного транспорта воды.

4. При действии сЮАУР и сочетанном введении сГОАУР и диклофенака у крыс Вистар снижается количество НА-структур в интерстиции, что может быть связано с появлением в этой зоне популяции интерстициальных клеток 2 типа, участвующих в процессах катаболизма компонентов интерстициального матрикса. У крыс Браттлборо в условиях действия диклофенака, сЮАУР, а также сочетанного введения препаратов наблюдается увеличение гистохимически выявляемого НА, что обусловлено усилением процессов синтеза в интерстициальных клетках.

5. Блокада синтеза ПГ на фоне низкого уровня ВП, а также действия агониста У2 рецепторов ВП влияют на состояние системы катаболизма НА, что отражается в количестве гистохимически выявляемых гранул Р-глюкуронидазы в эпителиоцитах и интерстициальных клетках внутреннего мозгового вещества почки крыс Вистар и Браттлборо.

6. Различие реакции клеточных и интерстициальных элементов внутреннего мозгового вещества почки крыс Вистар и Браттлборо на блокаду синтеза ПГ Е2 и агонист У2 рецепторов ВП, несмотря на экспериментально выровненный исходный уровень осмотического концентрирования у этих животных, указывает на роль врожденной способности к синтезу ВП в модуляции развития антидиуретической реакции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты комплексного морфофункционального исследования демонстрируют коррелятивные взаимосвязи функциональных показателей и структурных элементов, участвующих в формировании барьеров для движения осмотически свободной воды.

Отсутствие предполагаемого суммирования эффектов блокады синтеза ПГ и активации V2 рецепторов ВП при сочетанном введении диклофенака и dDAVP, по-видимому, связано с преобладанием эффекта гормона, который приводит к возрастанию осмотического концентрирования, а увеличение осмоляльности внеклеточной жидкости интерстициального пространства сопровождается возрастанием экспрессии в ИК фермента синтеза ПГ циклооксигеназы-2 (ЦОГ) de novo (Pucci et al., 2004). Диклофенак вызывает селективное ингибирование ЦОГ-2 — изоформы фермента, катализирующей образование ПГ Е2 (Chan et al., 1999; Riendeau et al., 2001). Возможно, именно продукты фермента ЦОГ-1, не подверженного ингибированию диклофенаком, маскируют эффекты блокады синтеза ПГ Е2 при сочетанном введении диклофенака и dDAVP.

Полное отсутствие эндогенного ВП у гомозиготных крыс Браттлборо на протяжении всей их жизни, а также измененный общий гормональный статус (сниженные уровни окситоцина, соматотропного и адренокортикотропного гормонов, глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов, ослабленные функции щитовидной и поджелудочной желез, сниженный уровень почечной экскреции ПГ Е2 и F2a) (Dunn et al., 1978; Milne et al., 1982; Valtin and Schroeder, 1997; Vinson et al., 1978; Walker et al., 1978), по-видимому, лежат в основе выявленных отличий антидиуретической реакции крыс Браттлборо от крыс Вистар, что указывает на многокомпонентную модуляцию осмотического концентрирования и требует дальнейшего исследования.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Бабина, Алина Витальевна, Новосибирск

1. Горюнова, Т.Е., Дробышевская, H.A., Климова, В.П., Никифоровская, Л.Ф. Активность гиалуронидазы в функциональных зонах почечной ткани белых крыс и кроликов // Известия СО АН, серия биол. Новосибирск. -1975.-вып. 2.-С. 155-157.

2. Иванова, Л.Н., Лавриненко, В.А., Наследова, Н.И., Печуркина, Н.И. Внутрипочечные градиенты концентрации натрия и мочевины у грызунов различной экологической специализации // Известия-СО АН СССР. Серия биологических наук. 1977. - вып. 2. - С. 113-116.

3. Лаврова, Е.А., Парнова, Р.Г. Молекулярные механизмы действия простагландина Е2 в регуляции осмотической проницаемости // Биол. мембраны. 1998.-Т. 16.-С. 230-241.

4. Наточин, Ю.В., Пруцкова, Н.П., Шахматова, Е.И. Динамика увеличения осмотической проницаемости и восстановления водонепроницаемост мочевого пузыря лягушки // Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова.-2001. -Т. 87, №8.-С. 1095-1105.

5. Никифоровская, Л.Ф. Кислые мукополисахариды почки белой крысы // Вопросы медицинской химии. — 1971. Т. XVII, вып. 3. — С. 282-285.

6. Никифоровская, Л.Ф., Иванова, Л.Н. Гликозаминогликаны и гликаногидролазы в почке крыс с наследственным несахарным диабетом // Вопросы медицинской химии. — 1987. — вып. 1. — С. 91-96.

7. Тищенко, Н.И., Иванова, Л.Н. Гликозаминогликаны сосочка почки крыс Браттлборо с наследственным несахарным диабетом // Известия СО АН СССР. Серия биологических наук. 1985. - вып. 1. - С. 141-148.

8. Тищенко, Н.И., Иванова, Л.Н. Локализация Р-глюкуронидазы в почке белой- крысы в условиях действия антидиуретического гормона // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1986. — Т. XCI, № 10. — С. 71-76.

9. Abou-Haila, A., Tulsiani, D.R., Skudlarek, M.D., and Orgebin-Crist, M.C. Androgen regulation of molecular forms of beta-D-glucuronidase in the mouse epididymis: comparison with liver and kidney // J. Androl. — 1996. — Vol. 17. -P. 194-207.

10. Abuazza, G., Becker, A., Williams, S.S., Chakravarty, S., Truong, H.T., Lin, F., Baum, M. Claudins 6, 9, and 13 are developmentally expressed renal tight junction proteins // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. -F1132-F1141.

11. Afify, A.M., Stern, M., Guntenhoener, M., and Stern, R. Purification and characterization of human serum hyaluronidase // Arch. Biochem. Biophys. -1993.-Vol. 305.-P. 434-441.

12. Agre, P. Aquaporin water channels in kidney // J. Am. Soc. Nephrol. — 2000. Vol. 11. - P. 764-777.

13. Agre, P. Molecular physiology of water transport: aquaporins // Biol. Cell. -1997. Vol. 89. - P. 255-257.

14. Agre, P., King, L.S., Yasui, M., Guggino, W.B., Ottersen, O.P., Fujiyoshi, Y., Engel, A., and Nielsen, S. Aquaporin water channels from atomic structure to clinical medicine // Journal of Physiol. - 2002. - Vol. 542. - P. 3-16.

15. Amasheh, S., Meiri, N., Gitter, A.H., Schoneberg, T., Mankertz, J., Schulzke, J.D., and Fromm, M. Claudin-2 expression induces cation-selective channels in tight junctions of epithelial cells // J. Cell Sci. — 2002. — Vol. 115.— P. 4969-4976.

16. Anderson, J.M., and Van Itallie, C.M. Tight junctions and the molecular basis for regulation of paracellular permeability // Am. J. Physiol. — 1995. -Vol. 269.-P. 467-475.

17. Ando, Y., and Asano, Y. Functional evidence for an apical Vi receptor in rabbit cortical collecting duct // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 1993. — Vol. 264.-P. F467-F471.

18. Ando, Y. and Asano, Y. Luminal prostaglandin E2 modulates sodium and water transport in rabbit cortical collecting ducts // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1995.-Vol. 268.-P. F1093-F1101.

19. Ando, Y., Tabei, K., and Asano, Y. Luminal vasopressin modulates transport in the rabbit cortical collecting duct // J. Clin. Invest. — 1991. -Vol. 88.-P. 952-959.

20. Andreeva, A.Y., Piontek, J., Blasig, I.E., Utepbergenov, D.I. Assembly of tight junction is regulated by the antagonism of conventional and novel protein kinase C isoforms // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. - Vol. 38. - P. 222-233.

21. Angelow, S., El-Husseini, R., Kanzawa, S.A., Yu, A.S. Renal localization and function of the tight junction protein, claudin-19 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2007. Vol. 293. - P. F166-F177.

22. Anggiansah, C.L., Scott, D., Poli, A., Coleman, P.J., Badrick, E., Mason, R.M., and Levick, J.R. Regulation of hyaluronan secretion into rabbitsynovial joints in vivo by protein kinase C // J. Physiol. 2003. - Vol. 550.2. -P. 631-640.

23. Antunes-Rodrigues, J., de Castro, M., Elias, L.L.K., Valenca, M.M., and McCann, S.M. Neuroendocrine control of body fluid metabolism // Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84. - P. 169-208.

24. Athirakul, K., Kim, H:S., Audoly, L.P., Smithies, ©., Coffman, T.M. Deficiency of COX-1 causes natriuresis and enhanced sensitivity to ACE inhibition // Kidney Int. 2001. - Vol. 60. - P. 2324-2329.

25. Baertschi, A.J:, Beny, J.L., Gahwiler, B.H., and Kolodziejczyk E. Vasopressin; corticoliberins and the central control of ACTH secretion // Prog. Brain Res. 1983. - Vol. 60. - P. 505-511.

26. Bagnasco, S.M. Gene structure of urea transporters// Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2003. Vol. 284. P. F3-F10.

27. Bagnasco^ S.M:, Peng T., Nakayama Y., and Sands J.M. Differential expression of individual UT-A urea transporter isoforms in rat kidney // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol: 11. - P. 1980-1986.

28. Bagnasco, S.M., Peng, T., Janech, M.G., Karakashian, A., and Sands, J.M. Cloning and characterization of the human urea transporter UT-Al and mapping of the human Slcl4a2 gene // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001.-Vol. 281. — P. F400-F406.

29. Balda, MiS., Gonzalez-Mariscal, L., Matter, K., Cereijido, M., Anderson, J.M. Assembly of the tight junction: the role of diacylglycerol // J. Cell Biol. — 1993. Vol. 123. - P. 293-302.

30. Bankir, L. Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V)a and V2 receptor-mediated effects // Cardiovascular Res. -2001. Vol. 51. - P. 372-390.

31. Bankir, L., Chen, K., and Yang, B. Lack of UT-B in vasa recta and red blood cells prevents urea-induced improvement of urinary concentrating ability // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2004. Vol. 286. - P. F144-F151.

32. Barberis, C., Audigier, S., Durroux, T., Elands, J., Schmidt, A., and Jard, S. Pharmacology of oxytocin and vasopressin receptors in the central and peripheral nervous system // Ann. NY Acad. Sci. 1992. - Vol. 652. - P. 39-45.

33. Barbry, P., and Hofman, P. Molecular biology of Na+ absorption J/ Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1997. - Vol. 273. - P: G571-G585.

34. Beck, T.R., Hasid, A., Dunn, M.J. The effect of arginine vasopressin and its analogs on the synthesis of prostaglandin E2 by rat' renal medullary interstitial' cells in culture // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980. - Vol. 215. - P. 15-19.

35. Birnbaumer, M., Seibold, A., Gilbert, S., Ishido, M., Barberis, C., Antaramian, A., Brabet, P., and Rosentha, W. Molecular cloning of the receptor for human antidiuretic hormone // Nature. 1992. - Vol. 357. - P. 333-335.

36. Bisset, G.W., and Chowdrey, H.S. Control of release of vasopressin by neuroendocrine reflexes // J. Exp. Physiol. 1988. - Vol. 73. — P. 811-872.

37. Bodevin-Authelet, S., Kusche-Gullberg, M., Pummill, P.E., DeAngelis, P.L. and Lindahl, U. Biosynthesis of hyaluronan. Direction of chain elongation // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 8813-8818.

38. Bohman, S.O. The ultrastructure of the rat renal medulla as observed after improved fixation methods // J. Ultrastruct. Res. 1974. - Vol. 47(3). -P. 329-360.

39. Bohman, S.O., and Jensen, P.K. The interstitial cells in the renal medulla of rat, rabbit, and gerbil in different states of diuresis // Cell Tissue Res. — 1978. -Vol. 189(1).-P. 1-18.

40. Bonny, O., Hummler, E. Dysfunction of epithelial sodium transport: from human to mouse // Kidney Int. 2000. - Vol. 57. - P. 1313-1318.

41. Boone, M., Deen, P.M. Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption // Pflugers Arch. 2008. - Vol. 456. -P. 1005-1024.

42. Bort, R., Ponsoda, X., Jover, R. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol. 288.-P. 65-72.

43. Bourque, C.W., and Oliet, S.H. Osmoreceptors in the central nervous system // Annu. Rev. Physiol. 1997. - Vol. 59. - P. 601-19.

44. Breyer, M.D., and Ando, Y. Hormonal signaling and regulation of salt and water transport in the collecting duct // Annu. Rew. Physiol. — 1994. — Vol. 56. — P. 711-739.

45. Breyer, M.D., and Breyer, R.D. Prostaglandin E receptors in the kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. F12-F23.

46. Breyer, R.M., Davis, L., Nian, C., Redha, R., Stillman, B., Jacobson, H., Breyer, M. Cloning and expression of the rabbit prostaglandin EP4 receptor // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1996. - Vol. 270. -P. F485-F493.

47. Brown, D. Targeting of membrane transporters in renal epithelia: when cell biology meets physiology // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2000. — Vol. 278. -P. F192-F201.

48. Brown, D., Hirsch, S., Gluck, S. An H+-ATPase in opposite plasma membrane domains in kidney epithelial cell subpopulations // Nature. — 1988. -Vol. 331(6157). P. 622-624.

49. Bugaj, V., Pochynyuk, O., and Stockand, J.D. Activation of the epithelial Na+ channel in the collecting duct by vasopressin contributes to water reabsorption// Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. - Vol. 297, № 5. -P. F1411-F1418.

50. Burg, M., Ferraris, J., Dmitrieva, N. Cellular response to hypertonic stress // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 1441-1474.

51. Camenisch, T.D., McDonald, J.A. Hyaluronan. Is bigger better? // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 23. - P. 431-433.

52. Campean, V., Theilig, F., Paliege, A., Breyer, M:, Bachmann, S. Key enzymes for renal prostaglandin synthesis: site-specific expression in rodent kidney (rat, mouse) // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. - Vol. 285. -P. F19-F32.

53. Cassola, A.C., Giebisch, G., and Wang, W. Vasopressin increases density of apical low-conductance K+ channels in rat CCD // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F502-F509.

54. Chen, B.H. COX-2 inhibitors and renal function in elderly people // CMAJ. 2000. - Vol. 163(5). - P. 604.

55. Chen, L., Williams, S.K., Schafer, J.A. Differences in synergistic actions of vasopressin and deoxycorticosterone in rat and rabbit CCD // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F147-F156.

56. Cheng, S.W., North, W.G., and Gellai, M. Replacement therapy with arginine vasopressin in.homozygous Brattleboro rats // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1982. Vol. 394. - P. 473-480.

57. Chi, Y., Pucci, M.L., and Schuster, V.L. Dietary salt induces transcription of the prostaglandin transporter gene in renal collecting ducts // Am. J'; Physiol. Renal Physiol. 2008. - Vol. 295, No. 3. - P. F765-F771.

58. Christensen; B.M., Wang, W., Frokiaer, J., Nielsen, S. Axial.heterogeneity in basolateral AQP2 localization in, rat kidney: effect of vasopressin // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. F701-F717.

59. Christensen, B.M., Zelenina, M., Aperia, A., and Nielsen, S. Localization and regulation of PKA-phosphorylated AQP2 in response to V2-receptor agonist/antagonist treatment // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2000. -Vol. 278. -P: F29-F42.

60. Coleman, R., Wu, D.C., Liu, J., and Wade, J.S. Expression of aquaporines in the renal connecting tubule // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2000. -Vol. 279.-P. 874-883.

61. Coleman, R.A., Smith, W.L., and Narumiya, S. International union of pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes // Pharmacol. Rev. — 1994. — Vol. 46.-P. 205-229.

62. Croiset, G., Nijsen, M.J., and Kamphuis, P.J. Role of corticotropin-releasing factor, vasopressin and the autonomic nervous system in learning and memory // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 405(1-3). - P. 225-234.

63. Csoka, A.B., Frost, G.I., Stern, R. The six hyaluronidase-like genes in the human and mouse genomes // Matrix Biol. 2001. - Vol. 20. - P. 499-508.

64. Csoka, A.B., Scherer, S.W., and Stern, R. Expression analysis of six paralogous human hyaluronidase genes clustered on chromosomes 3p21 and 7q31 // Genomics. 1999. - Vol. 60(3). - P. 356-361.

65. Csukas, S., Hanke, C., Rewolinski, D., Campbell, W. Prostaglandin E2-induced aldosterone release is mediated by an EP2 receptor // Hypertension. — 1998.-Vol. 31.-P. 575-581.

66. Daugherty, B.L., Ward, C., Smith, T., Ritzenthaler, J.D. and Koval, M. Regulation of heterotypic claudin compatibility // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. P. 30005-30013.

67. Day, A.J., de la Motte, C.A. Hyaluronan cross-linking: a protective mechanism in inflammation? // Trends Immunol. 2005. — Vol. 26. — P. 637-643.

68. DeAngelis, P.L, Papaconstantinou, J. and Weigel, P.H. Molecular cloning, identification, and sequence of the hyaluronan synthase gene from group A Streptococcus pyogenes // The Journal of Biological Chemistry. — 1993. — Vol. 268.-P. 19181-19184.

69. DiGiovanni, S.R., Nielsen, S., Christensen, E.I., and Knepper, M.A. Regulation of collecting duct water channel expression by vasopressin in Brattleboro rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 8984-8988.

70. Djelidi, S., Fay, M., Cluzeaud, F., Thomas-Soumarmon, A., Bonvalet, J.P., Farman, N., and Blot-Chabaud, M. Vasopressin stimulates long-term net chloride secretion in cortical collecting duct cells // FEBS Lett. — 1999. — Vol. 460(3).-P. 533-538.

71. D'Souza, T., Agarwal, R., Morin, P.J. Phosphorylation, of claudin-3 at threonine 192 by cAMP-dependent protein kinase regulates tight junction barrier function in ovarian cancer cells // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. -P. 26233-26240.

72. DuBois, R.N., Abramson, S.B., Crofford, L., Gupta, R.A., Simon, L.S., VanDe Putte, L.B.A., Lipsky, P.E. Cyclooxygenase in biology and disease // FASEB J. — 1998. — Vol. 12.-P. 1063-1073.

73. Dunlop, M.E., and Muggli, E.E. Hyaluronan increases glomerular cyclooxygenase-2 protein expression in a p38 MAP-kinase-dependent process // Kidney Int. -2002. Vol. 61(5). - P. 1729-1738.

74. Dunn, M.J., Greely, H.P., Valtin, H., Kintner, L.B., and Beeuwkes, R., 3rd. Renal excretion of prostaglandins E2 and F2aiPha in diabetes insipidus rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 197. - Vol. 235. - P. E624-E627.

75. Dwyer, T.M., Banks, S.A., Alonso-Galicia, M., Cockrell, K., Carroll, J.F., Bigler, S.A, Hall, J.E. Distribution of renal medullary hyaluronan in lean and obese rabbits // Kidney Int. 2000. - Vol. 58. - P. 721-729.

76. Ecelbarger, C.A., Kim, G.H., Terris, J., Masilamani, S., Mitchell, C., Reyes, I., Verbalis, J.G., Knepper, M.A. Vasopressin-mediated regulation of ENaC abundance in rat kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. -Vol. 279.-P. F46-F53.

77. Ecelbarger, C.A., Kim, G.H., Wade, J.B., Knepper, M.A. Regulation of the abundance of renal sodium transporters and channels, by vasopressin // Exp. Neurol.-2001.-Vol. 171.-P. 227-234.

78. Ecelbarger, C.A., Terris, J., Frindt, G., Echevarría, M., Marples, D., Nielsen, S., Knepper, M.A. Aquaporin-3 water channel localization and regulation in rat kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1995. - Vol. 269. -P. F663-F672.

79. Edwards, B.R. Brattleboro homozygotes can concentrate their urine during dehydration without a change in GFR // Ann. NY Acad. Sci. 1982. -Vol. 394.-P. 491-496.

80. Enck, A.H., Berger, U.V., and Yu, A.S. Claudin-2 is selectively expressed in proximal nephron in mouse kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001. -Vol. 281.-P. 966-974.

81. Eskandari, S., Snyder, P.M., Kreman, M., Zampighi, G.A., Welsh, M.J., Wright, E.M. Number of subunits comprising the epithelial sodium channel // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 27281-27286.

82. Fenton, R.A., Howorth, A., Cooper, G.J. Meccariello, R., Morris, I.D., and Smith, C.P. Molecular characterization of a novel UT-A urea transporter isoform (UT-A5) in testis // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000. - Vol. 279. -P. C1425-C1431.

83. Fenton, R.A., Knepper, M.A. Mouse models and the urinary concentrating mechanism in the new Millenium // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87. — P. 1033-1012.

84. Fenton, R.A., Moeller, H.B., Hoffert, J.D., Yu, M.-J., Nielsen, S., Knepper, M.A. Acute regulation of aquaporin-2 phosphorilation at Ser-264 by vasopressin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. - Vol. 105. - P. 3134-3139.

85. Fenton, R.A., Stewart, G.S., Carpenter, B., Howorth, A., Potter, E.A., Cooper, G.J., and Smith, C.P. Characterization of mouse urea transporters' UT-A1 and UT-A2 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. - Vol. 283. -P. F817-F825.

86. Ferguson, S., Hebert, R.L., and Laneuville, O. NS-398 upregulates constitutive cyclooxygenase-2 expression in the M-1 cortical collecting duct cell line//J. Am. Soc. Nephrol.-1999.-Vol. 10.-P. 2261-2271.

87. Fischbarg, J., Diecke, F.P., Iserovich, P., and Rubashkin, A. The role of the tight junction in paracellular fluid transport across corneal endothelium. Electro-osmosis as a driving force // J. Membr. Biol. 2006. - Vol. 210. - P. 117-130.

88. Fischer, J.W., and Schror, K. Regulation of hyaluronan synthesis by vasodilatory prostaglandins. Implications for atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 98(2). - P. 287-295.

89. Fishman, W.H., and Baker, J.R. Cellular localization of (3-glucuronidase in rat tissues // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. — 1956. — Vol. 4. -P. 570- 587.

90. Fishman, W.H., Goldman, S.S., DeLellis, R. Dual localization of beta-glucuronidase in endoplasmic reticulum and in lysosomes // Nature. 1967. -Vol. 213(5075). - P. 457-460.

91. FitzGerald, G.A., Patrono, C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 433-442.

92. Flamion, B., and Spring, K.R. Water permeability of apical and basolateral cell membranes of rat inner medullary collecting duct // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F986-F999.

93. Fraser, J.R., Laurent, T.C., and Laurent, U.B. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover // J. Intern. Med. 1997. - Vol. 242(1).-P. 27-33.

94. Frost, G.I., Csoka, T.B., Wong, T., and Stern, R. Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 236. - P: 10-15.

95. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005. - Vol. 288. -P. G1055-G1065.

96. Funk, C.D. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology//Science.-2001.-Vol. 294, No. 5548.-P. 1871-1875.

97. Furuse, M., Furuse, K., Sasaki, H., and Tsukita, S. Conversion of zonulae occludentes from tight to leaky strand type by introducing claudin-2 into Madin-Darby canine kidney I cells // J. Cell Biol. 2001. - Vol. 153. - P. 263-272.

98. Fushimi, K., Uchida, S., Hara, Y., Hirata, Y., Marumo, F., Sasaki, S. Cloning and expression of apical membrane water channel of rat kidney collecting tubule // Nature. 1993. - Vol. 361'. - PI 549-552.

99. Gareth, L., Dyball, R.E.J., Luckman, S.M. Mechanisms of vasopressin secretion // Horm. Res. 1992. - Vol. 37. - P.33-38.

100. Garty, H., Palmer, L.G. Epithelial sodium channels: function, structure, and regulation // Physiol. Rev. 1997. - Vol. 77. - P. 359-396.

101. Gerdin, B., Hallgren, R. Dynamic role of hyaluronan in connective tissue activation and inflammation // Journal of Internal Medicine. — 1997. — Vol. 242.-P. 49-55.

102. Ginetzinsky, A.G. Role of hyaluronidase in the reabsorption of water m renal tubules: the mechanism of action of the antidiuretic hormone // Nature. — 1958.-Vol. 182.-P. 1218-1219.

103. Goldsmith, S.R., Cowley, A.W.Jr, Francis, G.S., and Cohn, J.N. Effect of increased intracardiac and arterial pressure on plasma vasopressin in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1984. - Vol. 246. - P. H647-H651.

104. Goransson, V., Johnsson, C., Nylander, 0>, Hansell, P. Renomedullary and' intestinal hyaluronan content during body water excess. A comparative.study in rats and gerbils // J. Physiol. 20021 - Vol. 542 Pt 1. - P. 315-322.

105. Gross, J.M:, Dwyer, J.E., Knox, F.G. Natriuretic response to increased pressure is preserved with COX-2 inhibitors // Hypertension. 1999. -Vol. 34.-P. 1163-1167.

106. Guan, Y., Zhang, Y., Breyer, R.M., Fowler, B., Davis, L., Hebert, R.L., Breyer, M.D. Prostaglandin E2 inhibits renal collecting duct Na+ reabsorption by activating the EP! receptor // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 194-201.

107. Hansell, P., Goransson; V., Odlind, C., Gerdin, B., Hallgren, R. Hyaluronan content in the kidney in different states of body hydration //Kidney Int. — 2000. Vol. 58. - P. 2061-2068.

108. Harris, R.C., and Breyer, M.D. Physiological regulation of cyclooxygenase-2 in the kidney // Am. J. Physiol: Renal Physiol. — 2001. — Vol. 281. — P. Fl-Fl 1. :

109. Harris, R.C., and Breyer, M.D. Update on Cyclooxygenase-2 Inhibitors // CJASN. -2006. Vol. 1, no. 2. - P. 236-245.

110. Haslam, R.J:, and Rosson, G.M. Effect of vasopressin on human blood; platelets //J. Physiol. 1971. - Vol. 219(2). - P. 36P-38P.

111. Hasler, U., Nielsen, S., Feraille, E., Martin, P;Y. Posttranscriptional control of aquaporin-2 abundance by vasopressin in renal collecting duct principal cells // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 290.- P. F177-F187.

112. Hasler, U., Vinciguerre, H., Vandewalle, A., Martin, P.V., Feraille, E. Dual effect of hypertonicity on aquaporin-2 expression in cultured renal collecting duct principal cells//J. Am. Soc. Nephrol.-2005.-Vol. 16.-P. 1571-1582.

113. Hatae, N., Sugimoto, Y., and Ichikawa, A. Prostaglandin receptors: advances in the study of EP3 receptor signaling // J. Biochem. 2002. — Vol. 131. — P. 781-784.

114. Hawk, C.T., Li, L., Schafer, J.A. AVP and aldosterone at physiological concentrations have synergistic effects on Na+ transport in rat CCD // Kidney Int. Suppl. 1996. - Vol. 57. - P. S35-S41.

115. Haylor, J., Lofe, C.J. The influence of prostaglandin F2 and indomethacin of the renal corticopapillary solute gradient in the rat // J. Pharm. Pharmacol. -1983. Vol. 35. - P.198-305.

116. Hebert, R.L. Cellular signalling of PGE2 and its selective receptor analogue sulprostone in rabbit cortical collecting duct // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1994. - Vol. 51. - P. 147-155.

117. Hebert, R.L., Jacobson, H.R., and Breyer, M.D. PGE2 inhibits AVP-induced water flow in cortical collecting ducts by protein kinase C activation // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F318-F325.

118. Hebert, R.L., Jacobson, H.R., Fredin, D., Breyer, M.D. Evidence that separate PGE2 receptors modulate water and sodium transport in rabbit cortical collecting duct // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1993. - Vol.265. -P. F643-F650.

119. Hebert, S.C., Desir, G., Giebisch, G., and Wang, W. Molecular diversity and regulation of renal potassium channels // Physiol. Rev. — 2005. Vol. 85, No. l.-P. 319-371.

120. Hockel, G., Cowley, A. Prostaglandin E2-induced hypertension in conscious dogs // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1979. - Vol. 237. - P. H449-H454.

121. Hoffert, J.D., Chou, C.-L., Knepper, M.A. Aquaporin-2 in the "-omics" Era // J. Biol. Chem. 2009. - Vol. 284. - P. 14683-14687.

122. Hoffert, J.D., Pisitkun, T., Wang, G., Shen, R.F., Knepper, M.A. Quantitative phosphoproteomics of vasopressin-sensitive renal cells: regulation of aquaporin-2 phosphorylation at two sites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006.-Vol. 103.-P. 7159-7164.

123. Honda, A., Sekiguchi, Y., and Mori, Y. Prostaglandin E2 stimulates cyclic AMP-mediated hyaluronan synthesis in rabbit* pericardial mesothelial cells // Biochem: J. 1993. - Vol. 292 (Pt 2). - P. 497-502.

124. Horn, A.M., and Lightman, S.L. Vasopressin-induced turnover of phosphatidylinositol in the sensory nervous system of the rat // Exp. Brain Res. 1987. - Vol1. 68(2). - P. 299-304.

125. Hosomi, H., and Morita, H. Hepatorenal and hepatointestinal reflexes in sodium homeostasis //News Physiol. Sci. 1996. - Vol. 11. - P. 103-107.

126. Hummler, E., Horisberger, J.D. Genetic disorders of membrane transport. V. The epithelial sodium channel and its implication in human diseases // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. G567-G571.

127. Ide, H., and Fishman, W.H. Dual localization of beta-glucuronidase and acid phosphatase in lysosomes and in microsomes. II. Membrane-associated enzymes // Histochemie. -1969. Vol. 20(4). - P. 300-321.

128. Itano, N. Abnormal hyaluronan synthesis and cancer progression // Trend Glycosci. Glycotechnol. 2004. - Vol. 16. - P. 199-210:

129. Itano, N. Simple primary structure, complex turnover regulation and multiple roles of hyaluronan // J. Biochem. 2008. - Vol. 144 (2). - P. 131-137. •

130. Itano, N., Kimata, K., Mammalian hyaluronan synthases // IUBMB Life. -2002.-Vol. 54.-P. 195-199.

131. Ivanova, L.N., Goryunova, T.E. Mechanism of renal hyaluronate-hydrolase activation in response to ADH // Adv. Physiol. Sci, Budapest. 1981. -Vol. 11.-P. 587-591.

132. Ivanova, L.N., Goryunova, T.E., Nikiforovskaya, L.F., and Tishenko, Nil Hyaluronate hydrolase activity and glycosaminoglycans in the Brattleboro rat kidney // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - P. 265-273.

133. Ivanova, L.N., Melidi N.N. Effects of vasopressin on hyaluronate hydrolase activities and water permeability in the frog urinary bladder // Phlugers Arch. — 2001.-Vol. 443, No. l.-P. 72-77.

134. Jamison, R.L., and Kriz, W. Urinary concentrating mechanism: structure and function // New York: Oxford University Press. 1982. - P. 259-271.

135. Jamison, R.L., Buerkert, J., and Lacy, F. A micropuncture study of collecting tubule function in rats with hereditary diabetes insipidus // J. Clin. Invest. 1971. - Vol. 50(11). - P. 2444-2452.

136. Jensen, B., Schmid, C., Kurtz, A. Prostaglandins stimulate renin secretion and renin mRNA in mouse renal juxtaglomerular cells // Am. J. Physiol.'Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. F659-F669.

137. Johnsson, C., TufVeson, G., Wahlberg, J., and Hallgren, R. Experimentally-induced warm renal ischemia induces cortical accumulation of hyaluronan in the kidney // Kidney Int. 1996. - Vol.'50. - P. 1224-1229.

138. Kaissling, B., and Le Hir, M. The renal cortical'interstitium: morphological and' functional aspects // Histochem. Cell Biol. 2008. - Vol. 130(2). -P. 247-262.

139. Kaissling, B., Hegyi, I., Loffing, J., and Le Hir, M. Morphology of interstitial cells in the healthy kidney // Anat. Embryol. (Berl.). 1996.-Vol. 193(4).-P. 303-318:

140. Kamsteeg, E.J., Heijnen, I., van Os, C.H., Deen, P.M.T. Shuttling of aquaporin-2 tetramer to the plasma membrane requires phosphorylation of three of four aquaporin-2 monomers // J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. Vol. 10. — P. 17A.

141. Karakashian, A., Timmer, R.T., Klein, J.D., Gunn, R.B., Sands, J.M., and Bagnasco, S.M. Cloning and characterization of two new isoforms of the rat kidney urea transporter: UT-A3 and UT-A4 // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. -Vol. 10.-P. 230-237.

142. King, L.S., Kozono, D., Agre, P. From structure to disease: the evolving tale of aquaporin biology // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 5. -P. 687-698.

143. Kirschenbaum, M.A., Lowe, A.G., Trizna, W., and Fine, L.G. Regulation of vasopressin action by prostaglandins. Evidence for prostaglandin synthesis in the rabbit cortical collecting tubule // J. Clin. Invest. 1982. - Vol. 70(6). -P. 1193-1204.

144. Kishore, B.K., Terris, J.M., Knepper, M.A. Quantitation of aquaporin-2 abundance in microdissected collecting ducts: axial distribution and control by A VP // Am. J. Physioli Renal Physiol! 1996: - Vol. 271. - P. F62-F70.

145. Kiuchi-Saishin, Y., Gotoh, S., Furuse, M., Takasuga, A., Tano, Y., Tsukita, S. Differential expression patterns of claudins, tight junction membrane proteins, in mouse nephron segments // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13. — P. 875-886.

146. Klewes, L., and Prehm, P. Intracellular signal transduction for serum activation of the hyaluronan synthase in eukaryotic cell lines // J. Cell Physiol. -1994. Vol. 160. - P. 539-544.

147. Klussmann, E., and Rosenthal, W. Role and identification of protein kinase A anchoring proteins in vasopressin-mediated aquaporin-2 translocation // Kidney Int. 2001a. - Vol. 60. - P.446-449.

148. Klussmann, E., Marie, K., and Rosenthal W. The mechanisms of aquaporin control in the renal collecting duct // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -2000.-Vol. 141.-P. 33-95.

149. Knepper, M.A. The aquaporin family of molecular water channels // Proc. Natl. Acad. ScrUSA. 1994. - Vol. 91. - P. 6255-6258.

150. Knepper, M.A., and Gamba, G. Urine concentration and dilution // In B. Brenner (ed.), Brenner & Rector's the kidney, 7th ed. 2004. - Vol. 1. -P. 599-636.

151. Knepper, M.A., Nielsen, S., Chou, C.L., and DiGiovanni, S.R. Mechanism of vasopressin action in the renal collecting duct // Semin. Nephrol. — 1994. -Vol. 14.-P. 302-321.

152. Knepper, M.A., Saidel, G.M., Hascall, V.C., and Dwyer, T. Concentration of solutes in the renal inner medulla: interstitial hyaluronan as a mechano-osmotic transducer // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. F433-F446.

153. Knepper, M.A., Wade, J.B., Terris, J., Ecelbarger, C.A., Marples, D., Mandon, B1., Chou, Ch.-L., Kishore, B.K., Nielsen, S. Renal aquaporins // Kidney Intern. 1996. - Vol. 49. - P. 1712-1717.

154. Knudsen, P.J., and Koefoed, J. Urinary inhibitors of hyaluronidase // Nature. 1961.-Vol. 191.-P. 1306-1307.

155. Komhoff, M., Grone, H.J., Klein, T., Seyberth, H.W., Nusing, R.M. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: Implication for renal function // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. -P. F460-F468.

156. Kotnik, P., Nielsen, J., Kwon, T., Krzisnik, C., Frokiar, J., and Nielsen, S. Altered expression of COX-1, COX-2, and mPGES in rats with nephrogenic and central diabetes insipidus // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. -P. F1053-F1068.

157. Kreil, G. Hyaluronidases — a group of neglected enzymes // Protein Sci. -1995. Vol. 4(9). - P. 1666-1669.

158. Kriz, W., and Bankir, L. A standard nomenclature for structures of the kidney // Kidney Int. -1988. Vol. 33. - P. 1-7.

159. Kriz, W., and Kaissling, B. Structural organization of the mammalian kidney// In: The Kidney: Physiology and Pathophysiology, edited by Seldin, D.W., and Giebisch, G. New York: Raven. 2000.

160. Kuz'min, B.L. Osmoreceptors and sodium-sensitive receptors in the pulmonary circulation // Fed. Proc. Transl. Suppl. — 1965. — Vol*. 24(3). — P. 408-410.

161. Laurent, T.C., Fraser, J.R.E. Hyaluronan // FASEB J. 1992. - Vol. 6. -P. 2397-2404.

162. Laurent, T.C., Laurent, U.B, and Fraser, J.R. The structure and function of hyaluronan: An overview // Immunol. Cell Biol. 1996. - Vol. 74(2). -P. A1-A7.

163. Layton, A.T., Layton, H.E., Dantzler, W.H., and Pannabecker, T.L. The mammalian urine concentrating mechanism: hypotheses and uncertainties // ' Physiology. 2009. - Vol. 24, No. 4. - P. 250-256.

164. Layton, A.T., Pannabecker, T.L., Dantzler, W.H., and Layton H.E. Functional implications of the three-dimensional architecture of the rat renal inner medulla // AJP Renal Physiol. - 2010. - Vol. 298, No. 4. -P. F973-F987.

165. Ledderhos, C., Mattson, D.L., Skelton, M.M., Cowley, A.W. In vivo actions of renal vasopressin Vj receptor stimulation in rats // Am. J. Physiol. 1995. -Vol. 268. - P. R796-R807.

166. Lemley, K.V., and Kriz, W. Anatomy of the renal interstitium // Kidney Int. 1991. - Vol. 39(3). - P. 370-381.

167. Lepperdinger, G., Mullegger, J., and Kreil, G. Hyal2 less active, but more versatile? // Matrix Biol. - 2001. - Vol. 20. - P. 509-514.

168. Lepperdinger, G., Strobl, B., and Kreil, G. HYAL2, a human gene expressed in many cells, encodes a lysosomal hyaluronidase with a novel type of specificity // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 22466-22470.

169. Li, W.Y., Huey, C.L., Yu, A.S. Expression of claudin-7 and -8 along the mouse nephron // Am. J: Physiol. Renal Physiol: 2004. - Vol. 286. -P. F1063-F1071.

170. Loeschke, K., and' Bentzel, C.J. Osmotic water flow pathways across Necturus gallbladder: role of the tight junction // Am. J. Physiol. 1994. -Vol. 266.-P. 722-730.

171. Lokeshwar, V.B., Schroeder, G.L., Carey, R.I., Soloway, M.S., and Iida, N. Regulation of hyaluronidase activity by alternative mRNA splicing // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 33654-33663.

172. Lokeshwar, V.B., Selzer, M.G. Differences in hyaluronic acid-mediated functions and signaling in arterial, microvessel, and vein-derived4 human endothelial cells // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 275. - P.27641-27649.

173. Lolait, S.J., O'Carroll, A.M., Mahan, L.C., Felder, C.C., Button, D.C., Young, W.S., 3rd, Mezey, E., and Brownstein, M.J. Extrapituitary expression of the rat Vib vasopressin receptor gene // PNAS. 1995. - Vol. 92. -P. 6783-6787.

174. Lolait, S.J., O'Carroll, A.M., McBride, O.W., Konig, M., Morel, A., and Brownstein, M.J. Cloning and characterization of a vasopressin V2 receptor and possible link to nephrogenic diabetes insipidus // Nature. — 1992. — Vol. 357(6376).-P. 336-339.

175. Lu, H., Sun, T.X., Bouley, R., Blackburn, K., McLaughlin, M., Brown, D. Inhibition of endocytosis causes phosphorylation (S256)-independent plasma membrane accumulation of AQP-2 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2004. — Vol. 286.-P. F233-F243.

176. Lu, H.A., Sun, T.-X., Matsuzaki, T., Yi, X.-H., Eswara, J., Bouley, R., McKee, M., Brown, D. Heat shock protein 70 interacts with aquaporin-2 and regulates its trafficking // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282. - P. 28721-28732.

177. Ma, T., Hasegawa, H., Skach, W.R., Frigeri, A., and Verkman, A.S. Expression, functional analysis, and in situ hybridization of a cloned rat kidney collecting duct water channel // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1994. -Vol. 266. — P. C189-C197.

178. Ma, T., Yang, B., Kuo, W.L., Verkman, A.S. cDNA cloning and gene structure of a novel water channel expressed exclusively in human kidney: evidence for a gene cluster of aquaporins at chromosome locus 12ql3 // Genomics. 1996. - Vol. 35. - P. 543-550.

179. Maeda, Y., Han, J.S., Gibson, C.C., and Knepper, M.A. Vasopressin and oxytocin receptors coupled to Ca2+ mobilization in rat inner medullary collecting duct // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1993. - Vol. 265. - P. F15-F25.

180. Maeda, Y., Smith, B.L., Agre, P., Knepper, M.A. Quantification of aquaporin-CHIP water channel protein in microdissected renal tubules by fluorescence-based^ELISA // J. Clim Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 422-428.

181. Maghnie, M. Diabetes insipidus // Horm. Res. 59, Suppl. 2003. - Vol. 1. -P. 42-54.

182. Mardini, I.A., and FitzGerald, G.A. Inhibitors of cyclooxygenase-2: a growing class of anti-inflammatory drugs // Molecular Interventions. 2001. -Vol. l.-P. 30-38.

183. Masferrer, J.L., Zweifel, B.S., Seibert, K., and Needleman, P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice//J. Clin. Invest. 1990.-Vol. 86.-P. 1375-1379.

184. Masubuchi, Y., Nakayama, S., Horie, T. Role of mitochondrial permeability transition in diclofenac-induced hepatotoxicity in rats // Hepatology. — 2002. -Vol. 35.-P. 544-551.

185. Masubuchi, Y., Yamada, S., Horie, T. Possible mechanisms of hepatocyte injury induced by diphenylamine and its structurally related NSAIDS // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292. - P. 982-987.

186. McAuliffe, W.C. Histochemistry and ultrastructure of the interstitium of the renal papilla in- rats with hereditary diabetes insipidus (Brattleboro strain) // The Amer. J. Anat.- 1980.-Vok 157, No. 1.-P. 118-122.

187. McDonald, F.J., Snyder, P.M., McCray, Jr.P.B., Welsh, M.J. Cloning, expression, and tissue distribution of a human amiloride-sensitive Na+ channel // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 266. - P. L728-L734.

188. Meyer K. Hyaluronidases in the enzymes // In: Boyer PD, editor. 3rd ed. New York: Academic. 1971. - P. 307-320:

189. Meyer, M.F., and Kreil, G. Cells expressing the DG42 gene from early Xenopus embryos synthesize hyaluronan // PNAS. 1996. -Vol: 93, No. 10. -P. 4543-4547.

190. Milne, C.M., Balment, R.J., Henderson, I.W., Mosley, W., and" Jones, I.G. Adrenocortical function in the Brattleboro rat // Ann. NY Acad. Sci. — 1982. -Vol. 394.-P. 230-240.

191. Monslow, J., Williams, J.D., Guy, C.A., Price, I.K., Craig, K.J., Williams, H.J., Williams, N.M., Martin, J., Coleman, S.L., Topley, N.,

192. Spicer, A.P., Buckland, P.R., Davis, M., Bowen, T. Identification and analysis of the promoter region of the human hyaluronan synthase 2 gene // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 20576-20581.

193. Morath, R., Klein, T., Seyberth, H.W., Nusing, R.M. Immunolocalization of the four prostaglandin E2 receptor proteins EPi, EP2, EP3, and EP4 in human, kidney//J. Am. Soc. Nephrol. 1999.-Vol. 10.-P. 1851-1860.

194. Morel, F. The loop of Henle, a turning-point in the history of kidney // Nephrology Dialysis Transplantation. 1999. - Vol. 14, No. 10. -P. 2510-2515.

195. Moses, A.M., Scheinman, S.J., and Schroeder, E.T. Antidiuretic and PGE2 responses to AVP and dDAVP in subjects with central and nephrogenic diabetes insipidus // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1985. - Vol. 248. - P. F354-F359.

196. Murray, M., Breene, P., Brater, D., Manatunga, A., Hall, S. Effect of flurbiprofen on renal function in patients with moderate renal insufficiency // Br. J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 33. - P. 385-393.

197. Nadler, S.P., Zimpelmann, J.A., and Hebert, R.L. PGE2 inhibits water permeability at a post-cAMP site in rat terminal inner medullary collecting duct // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. F229-235.

198. Nakayama, Y., Naruse, M., Karakashian, A., Peng, T., Sands, J.M., and Bagnasco, S.M. Cloning of the rat Slcl4a2 gene and genomic organization ofthe UT-A urea transporter I I Biochim. Biophys. Acta. 2001. - Vol. 1518. -P. 19-26.

199. Nampoothiri, Sv, Kappanayil, M:, Hiran, K.R., and Sunitha, V. Sly disease: Mucopolysaccharidosis type VII // Indian Pediatr. — 2008. Vol. 45(10). -P. 859-861.

200. Nicco, G., Wittner, M., DiStefano, A., Jounier, S., Bankir, L., Bouby, N. Ghronic exposure to vasopressin upregulates ENaC and sodium transport in the rat renal collecting duct and lung // Hypertension. — 2001. Vol. 38. -P. 1143-1149.

201. Nielsen, S., Agre, P. The aquaporin family of water channels in kidney // Kidney Int. 1995. - Vol. 48. - P. 1057-1068.

202. Nielsen, S., DiGiovanni, SR., Christensen, E.I., Knepper, M.A., and Harris, H.W. Cellular and subcellular immunolocalization of vasopressin-regulated water channel in rat kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -Vol. 90.-P. 11663-11667.

203. Nielsen, S., Frokiaer, J., Marples, /D., Kwon,.T-H:, Agre, P., Knepper, M. Aquaporins in the kidney: from molecules-to-medicine // Physiol. Rev. 2002. — Vol. 82. - P. 205-244. • •'.' ;

204. Nielsen, S., Kwonj TlHl, Christensen, B-Mi, Promeneur, Di, Frokiaer, M, and; Marples, D. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins // J: Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol. 10. - P. 647-663.

205. Nielsen, S., Pallone, T.E.,- Smithy B:E., Christensen, E.I;, Agre, Pi,i , ■ (

206. Noda, Y., Horikawa, S., Katayama, Y., Sasaki, S. Identification of a multiprotein "motor" complex binding to water channel aquaporin-2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 330. - P. 1041-1047.

207. Noda, Y., Sasaki, S. Regulation of aquaporin-2 trafficking and its binding protein complex // Biochim. Biophys. Acta. 2006. - Vol. 1758(8). — P. 1117-1125.

208. Noda, Y., Sasaki, S. Trafficking mechanism of water channel aquaporins-2 // Biol. Cell. 2005. - Vol. 97. - P. 885-892.

209. Norsk, P. Influence of low- and high-pressure baroreflexes on vasopressin release in humans // Acta.Endocrinol. 1989. - Vol. 121. - P. 3-27.

210. Nyhan, W.L., Barshop, B., Ozand, P. Atlas of Metabolic Diseases (2 ed.) // London, UK: Hodder Arnold. 2005: - P. 501-503, 546-550.

211. O'connor, N., Dargan, P.I., and Jones, A.L. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs // QJM: An International Journal of Medicine. 2003. - Vol. 96 (11). - P. 787-791:

212. Olives, B., Neau, P., Bailly, P., Hediger, M.A., Rousselet, G., Cartron, J.P., and Ripoche, P. Cloning and functional expression of a urea transporter from human-bone marrow cells // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. - P. 31649-31652.

213. Ong, C.K.S., Lirk, P., Tan, C.H., and Seymour, R.A. An evidence-based update on nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Clinical Medicine and Research. 2007. - Vol. 5, № 1. - P. 19-34.

214. Osmers, R., Rath, W., Pflanz, M.A., Kuhn, W., Stuhlsatz, H.W., and Szeverenyi, M. Glycosaminoglycans in cervical connective tissue during pregnancy and parturition // Obstet gynecol: 1993. - Vol. 81(1). - P. 88-92.

215. Ostrowski, N.L., Young, W.S. Ill, Knepper, M.A., Lolait, S.J: Expression of vasopressin Vla and V2 receptor messenger ribonucleic acid in the liver and kidney of embryonic, developing, and adult rats // Endocrinology. 1993. -Vol. 133.-P. 1849-1859.

216. Paigen, K. Mammalian beta-glucuronidase: genetics, molecular biology, and cell biology // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. -1989. Vol. 37. -P. 155-205.

217. Paladini, G., Mazzanti, G., Fabiani, M.G., Zulli, L., Parma, A. Selective hypoaldosteronism with hyperkalemia. Clinical and physiopathological study of 22 cases with hypo- or hyperreninemia // Minerva Med. 1988. - Vol. 79. -P. 947-956.

218. Pallone, T.L. Vasoconstriction of outer medullary vasa recta by angiotensin II is modulated by prostaglandin E2 // Am. J. Physiol: Renal. Fluid Electrolyte Physiol. 1994. - Vol. 266. - P: F850-F857.

219. Parente, L., and Perretti, M. Advances-in the pathophysiology of constitutive and inducible cyclooxygenases: two enzymes in the spotlight // Biochem. Pharmacol. -2003. Vol: 65. - P. 153-159.

220. Pedagogos, E., Hewitson, T.D., Nicholls, K.M., and Becker, G.J. Hyaluronan and rat renal fibroblasts: in vitro studies // Nephron. -2001. -Vol. 88(4).-P. 347-353.

221. Pitcock, J.A., Lyons, H., Brown, P.S., Rightsel, W.A., and Muirhead, E.E. Glycosaminoglycans of the rat renomedullary interstitium: ultrastructural and biochemical observations // Exp. Mol. Pathol. 1988. - Vol. 49(3). -P. 373-387.

222. Preston, G.M., Agre, P. Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons: member of an ancient channel family // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88.-P. 11110-11114.

223. Preston, G.M., Jung, J.S., Guggino, W.B., and Agre; P. The mercury-sensitive residue at cysteine 189 in the CHIP28 water channel // J. Biol. Chem. -1993.-Vol. 268.-P. 17-20.

224. Qi, Z., Hao, C.M., Langenbach, R.I., Breyer, R.M., Redha, R., Morrow, J.D., Breyer, M.D. Opposite effects of cyclooxygenase-1 and -2, activity on the pressor response to angiotensin II // J. Clin. Invest. 2002. — Vol. 110. — P. 61-69.

225. Ravichandran, V., Chawla, A., Roche, P.A. Identification- of a novel syntaxin- and synaptobrevin/VAMP- binding protein, SNAP-23, expressed in non neuronal tissues // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 13300-13303.

226. Renard, S., Lingueglia, E., Voilley, N., Lazdunski, M., Barbry, P. Biochemical analysis of the membrane topology of the amiloride-sensitive Na+ channel // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 12981-12986.

227. Rilla, K., Siiskonen, H., Spicer, A.P., Hyttinen, J.M.T., Tammi, M.I., and Tammi, R.H. Plasma« membrane residence of hyaluronan synthase is coupled to its enzymatic activity // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 31890-31897.

228. Roman, R.J., Lechene, C. Prostaglandin E2, F2a reduce urea reabsorbtion from the rat collecting duct // Amer. J. Physiol. 1981. - Vol: 241. - P. 53-60.

229. Rosenthal, R., Milatz, S., Krug, S.M., Oelrich, B., Schulzke, J.-D:, Amasheh, S., Giinzel, D., and Fromm, M. Claudin-2, a component of the* tight junction, forms a paracellular water channel // Journal of Cell Science. 2010. — Vol.123.-P. 1913-1921.

230. Rouch, A.J., Kudo, L.H. Roleof PGE2 in 2-induced inhibition of AVP- and cAMP-stimulated H20, Na+, and urea transport in rat IMCD // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. F294-F301.

231. Rugheimer, L., Johnsson, C., Marie, C., and Hansell, P. Hormonal regulation of renomedullary hyaluronan // Acta Physiol. (Oxf). 2008. - Vol: 193(2). -P. 191-198.

232. Rugheimer, L., Olerud, J., Johnsson, C., Takahashi, T., Shimizu, K., and Hansell, P. Hyaluronan synthases and hyaluronidases in the kidney during changes in hydration status // Matrix Biology. 2009. - Vol. 28, No. 7. -P. 390-395.

233. Saito, M., Sugimoto, T., Tahara, A., and Kawashima, H. Molecular cloning and characterization of rat Vib vasopressin receptor: evidence for its expression in extra-pituitary tissues // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1995. — Vol. 212(3).-P. 751-757.

234. Saito, M., Tahara, A., Sugimoto, T., Abe, K., and Furuichi, K. Evidence that atypical vasopressin V(2) receptor in inner medulla of kidney is V(1B) receptor // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 401(3). - P. 289-296.

235. Sakairi, Y., Jacobson, H.R., Noland, T.D., and Breyer, M.D: Luminal prostaglandin E receptors regulate salt and water transport in rabbit cortical collecting duct // Am. J: Physiol. 1995. - Vol. 269.J - P. F257-265.

236. Sands, J.M., Layton, H.E. The urine concentrating mechanism and urea transporters // In: The Kidney: Physiology and Pathophysiology (4th ed.), edited by Alpern, R.J., Hebert, S.C. New York: Elsevier. 2007. - P. 1143-1178.

237. Sands, J.M., Nonoguchi, H., Knepper, M.A. Vasopressin effects on urea and' H20 transport in inner medullary collecting duct subsegments // Am. J. Physiol. RenaLPhysiol. 1987. - Vol. 253. - P. F823-F832.

238. Sauter, D:, Fernandes, S., Goncalves-Mendes, N., Boulkroun, S., Bankir, L., Loffing, P., Bouby, N. Long-term effects of vasopressin on the subcellular localization of ENaC in the renal collecting system // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69.-P. 1024-1032.

239. Schafer, J.A., Troutman, S.L., and Schlatter, E. Vasopressin and mineralocorticoid increase apical membrane driving force for K+ secretion in rat CCD // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. -P. F199-F210.

240. Schlondorff, D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Kidney Int. 1993. - Vol. 44. - P. 643-653.

241. Schlondorff, D., Satriano, J.A., Schwartz, G.J. Synthesis of prostaglandin E2 in different segments of isolated collecting tubules from adult and neonatal rabbits // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1985. - Vol. 248. -P. F134-F144.

242. Schuster, V.L., Bonsib, S.M., and Jennings, M.L. Two types of collecting duct mitochondria-rich (intercalated) cells: lectin and band 3 cytochemistry // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1986. - Vol. 251. -P. C347-C355.

243. Seibert, K., Zhang, Y., Leahy, K., Hauser, S., Masferrer, J., Isakson, P. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed.tissues // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - Vol.400A. - P. 167-170.

244. Shachar-Hill, B., and Hill, A.E. Paracellular fluid transport by epithelia // Int. Rev. Cytol. 2002. - Vol. 215. - P. 319-350.

245. Shen, T., Suzuki, Y., Poyard, M., Miyamoto, N.,.Defer, N., and Hanoune, J. Expression of adenylyl cyclase mRNAs in the adult; in developing, and in the Brattleboro rat. kidney // Am: Ji Physiol. Cell5 Physiol: 1997., - Vol; 273: -P. C323-C330.

246. Shewey, L.M., Boer, G.J., Szot, P., and Dorsa, D.M. Regulation of vasopressin receptors and phosphoinositide hydrolysis in the septum of heterozygous and homozygous: Brattleboro- rats // Neuroendocrinology.,1989. Vol. 50(3). - P. 292-298.

247. Shipley, J.M:, Grubb, J.H., Sly, W.S. The role of glycosylation and phosphorylation in the expression: of active human ^-glucuronidase // J. Biol. Chem.- 1993.- Vol: 268 (16).-P. 12193-12198.

248. Sly, W.S., Broti F.E., Glaser, J.H., Stahl, P.D., Quinton, B.A., Rimoin; D.L., McAllister, W.H. p-glucuronidase deficiency mucopolysaccharidosis // Birth Defects Orig. Art. 1974. - Ser 10: - P. 239-245.V

249. Smith,, W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action // AJP — Renal Physiol. 1992. - Vol. 263, No. 2. - P. F181-F191.

250. Snyder, P.M, Cheng, C., Prince, L.S., Rogers, J.C., Welsh, M.J. Electrophysiological and biochemical evidence that DEG/ENaC cation channels are composed of nine subunits // J. Biol. Chem. 1998: - Vol. 273. -P. 681-684.

251. Snyder, P.M. Regulation of epithelial Na+ channel trafficking // Endocrinology. 2005. - Vol. 146.-P: 5079-5085.

252. Snyder, P.M., McDonald, F.J:, Stokes, J.B., Welsh, MJ. Membrane topology of the amiloride-sensitive epithelial sodium channel // J. Biol: Chem. 1994. Vol.269. I\ 24379-24383.

253. Sokol, H.W., and Sise, J: The effect of exogenous vasopressin and: growth, hormone on the growth of rats with hereditary hypothalamic diabetes insipidus // Growth. 1973. VoL 37(2). - P. 127-142. .

254. Sonnenburg, W.K., and Smith, W.L. Regulation of cyclic AMP metabolism in rabbit cortical collecting tubule cells by prostaglandins // J: Biol. Chem. -1988. Vol. 263. - P. 6155-6160.

255. Stair-Nawy, S., Csoka, A.B., and Stem, R. Hyaluronidase expression in human skin fibroblasts // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -Vol. 266(1).-P. 268-273.

256. Staruschenko, A., Medina, J.L., Patel, P., Shapiro, M.S., Booth, R.E.,y

257. Stockand, J.D. Fluorescence resonance energy transfer analysis of subunit stoichiometry of the epithelial Na+ channel // J. Biol. Chem. 2004. -, Vol. 279. - P. 27729-27734.

258. Stern, R. Devising a pathway for hyaluronan catabolism: are we there yet?7/ Glycobiology.-2003.-Vol. 13.-P. 105-115.

259. Stern, R. Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway // Eur.'J. Cell Biol. 2004. - Vol. 83(7). - P. 317-325.

260. Stern, R., Asari, A.A., Sugahara, K.N. Hyaluronan fragments: an information-rich system // Eur. J. Cell Biol. 2006. - Vol. 85. - P. 699-715.

261. Stewart, G.S., Fenton, R.A., Wang, W., Kwon, T.H., White, S.J., Collins, V.M., Cooper, G., Nielsen, S., and Smith, C.P. The basolateral expression of mUT-A3 in the mouse kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2004. Vol. 286. - P. F979-F987.

262. Stewart, G.S., King, S.L., Potter, E.A., Smith, C.P. Acute regulation mUT-A3 urea transporter expressed in a MDCK cell line // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. - Vol. 292. - P. F14 57-F1163.

263. Stokes, J.B. Patterns of K+ permeation following inhibition of<Na+ transport in rabbit cortical collecting tubule // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte PhysioF. 1986. - Vol: 250. - P. F120-F126.

264. Stokes, J.B., and Sigmund, R.D. Regulation of rENaC mRNA by dietary NaCl and steroids: organ, tissue, and steroid heterogeneity // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. C1699-C1707.

265. Sugimoto, T., Saito, M., Mochizuki, S., Watanabe, Y., Hashimoto, S., and Kawashima, H. Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human Vib vasopressin receptor // J. Biol. Chem. 1994.-Vol. 269. - P. 27088-27092.

266. Sun, L., Feusi, E., Sibalic, A., Beck-Schimmer, B., and Wuthrich, R.P. Expression profile of hyaluronidase mRNA transcripts in the kidney and in renal cells // Kidney Blood Press Res. 1998. - Vol. 21(6). - P. 413-418.

267. Sun, L.K., Beck-Schimmer, B., Oertli, B., and Wuthrich, R.P. Hyaluronan-induced cyclooxygenase-2 expression promotes thromboxane A2 production by renal cells//Kidney Int. -2001. -Vol. 59(1).-P. 190-196.

268. Sun, L.K., Wahl, P., Bilic, G., and Wuthrich, R.P. CD44-mediated cyclooxygenase-2 expression and thromboxane A2 production in RAW 264.7 macrophages // Inflamm. Res. 2001. - Vol. 50(10). - P. 496-499.

269. Sun, T.X., van Hock, A., Huang, Y., Bouley, R., McLaughlin, M., Brown, D. Aquaporin-2 localization in clathrin-1 coated-pits: inhibition'of endocytosis by dominant negative dynamin // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. -Vol. 282.-P. F998-F1011.

270. Takata, K., Matsuzaki, T., Tajika, Y. Aquaporins: water channel proteins of the cell membrane // Prog. Histochem. Cytochem. 2004. - Vol. 39. - P. 1-83.

271. Tamma, G., Klussmann, E., Marie, K., Aktories, K., Svelto, M., Rosenthal, W., and Valenti, G. Rho inhibits cAMP-induced translocation of aquaporin-2 into the apical membrane of renal cells // Am. J. Physiol. 2001. -Vol. 281. - P. F1092-1101.

272. Tammi, M.I., Day, A.D., and Turley, E.A. Hyaluronan and homeostasis: a balancing act // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 4581-4584.

273. Tammi, R., Rilla, K., Pienimaki, J.P., MacCallum, D.K., Hogg, M., Luukkonen, M., Hascall, V.C., and Tammi, M. Hyaluronan enters keratinocytes by a novel endocytic route for catabolism // J. Biol. Chem. — 2001. Vol. 276. -P. 35111-35122.

274. Tan, S.Y., Shapiro, R, Franco, R., Stockard, H., Mulrow, P.J. Indomethacin-induced prostaglandin inhibition with hyperkalemia. A reversible cause of hyporeninemic hypoaldosteronism // Ann. Intern. Med: — 1979.,- Vol., 90.1. P. 783-785.

275. Tanaka, M., Kamata, R., Sakai, R. EphA2 phosphorylates the cytoplasmic tail of claudin-4 and mediates paracellular permeability // J. Biol. Chem: — 2005. Vol. 280. - P. 42375-42382.

276. Terris, J., Ecelbarger, C.A., Marples, D., Knepper, M.A., and Nielsen, S. Distribution of aquaporin-4 water channel expression within rat'kidney // Am. J. Physiol. Renal Fluid*Electrolyte Physiol. 1995: - Vol. 269.- P. F775-F785.

277. Terris,. J:M., Knepper, M.A., and Wade, J.B. UT-A3: localization and characterization of an additional urea transporter isoform in the IMCD // Am. J. Physiol. Renal Physiol: 2001. - Vol. 280. - P: F325-F332.

278. Thibonnier, M., Auzan, C., Madhun, Z., Wilkins, P., Berti-Mattera, L., and-Clauser, E. Molecular cloning, sequencing, and functional expression of a cDNA encoding the human Vja vasopressin receptor// J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269.-P. 3304-3310.

279. Thomas, C.P., Doggett, N.A., Fisher, R., and Stokes, J.B. Genomic organization and the 5' flanking region of the y-subunit of the human amiloride-sensitive epithelial sodium channel // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. -P. 26062-26066.

280. Tlapak-Simmons, V.L.,- Baggenstoss, B.A., Clyne, T., Weigel, P.H. Purification and lipid dependence of the recombinant hyaluronan synthases from Streptococcus pyogenes and Streptococcus equisimilis // J. Biol: Chem. -1999. Vol. 274. - P. 4239-4245. '

281. Tulsiani; D:R.,;Six, H., and Touster, O. Rat liver microsomal and lysosomaU beta-glucuronidases> differ ^^in both carbohydrate andamino^^ acidic compositions// PNAS. 1978: ^ Vol. 75. -P: 3080-3084. '/ ;T.

282. Uawithya, P.', Pisitkun; T., Ruttenberg, B:E., Knepper, M.A. Transcriptional profiling of native inner medullary collecting duct cells from rat kidney // Physiol: Genomics: 20081-Vol: 321-P: 229-253;

283. Uchida, S., Sohara, E., Rai, T., Ikawa, M., Okabe, M., and Sasaki, S. Impaired urea accumulation in the inner medulla of mice lacking the urea transporter UT-A2 // Molecular and Cellular Biology. 2005: - Vol: 25; No. 16. — P. 7357-7363. .

284. Ushijima, H., Tanaka, K.-I., Takeda, M., Katsu, T., Mima, S., and Mizushima, T. Geranylgeranylacetone protects membranes against nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Molecular Pharmacology. 2005. — Vol. 68, No. 4. -P. 1156-1161.

285. Vallotton, M.B. The multiple faces of the vasopressin receptors // Molecular and Cell Endocrinology. 1991. - Vol. 78. - P.73-76.

286. Valtin, H. The discovery of the Brattleboro rat, recommended nomenclature, and the question of proper controls // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - Vol. 394. -P. 1-9.

287. Van- Itallie, C.M., and Anderson, J.M. Claudins and epithelial paracellular transport // Annu. Rev. Physiol: 2006. - Vol. 68. - P. 403-429.

288. Van-Itallie, C.M., Fanning; A.S., and Anderson, P.M.- Reversal of charge selectivity in cation or anion-selective epithelial lines by expression1 of different claudins // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003«. - Vol. 285. - P. 1078-1084.

289. Vane; J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biol. 1971. - Vol. 231 (25). - P. 232-235.

290. Verkman, A.S. Optical method to measure membrane transport processes // J. Membr. Biol. 1995. - Vol. 148:'- P. 99-110.

291. Verkman, A.S., Mitra, A.K. Structure- and function of aquaporin water channels // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. F13-F28.

292. Verkman, A.S., van Hock, A.N., Ma, T., Frigeri, A., Skach, W.R., Mitra, A., Tamarappoo, B.K., Farinas, J. Water transport across mammalian cell membranes // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1996. - Vol. 270. - P. C12-C30.

293. Verrey, F. Transcriptional control1 of sodium transport in tight epithelial by adrenal steroids // J. Membr. Biol. 1995. - Vol: 144. - P. 93-110.

294. Vinson, G.P., Goddard, C., and Whitehouse, B.J. Corticosteroid production in vitro by adrenal tissue from rats with inherited hypothalamic diabetes insipidus (Brattleboro strain) // J. Steroid. Biochem. — 1978. — Vol. 9(7). -P. 657-665.

295. Wade, J.B., Stetson, D.L., Lewis, S.A. ADH action: Evidence for a membrane shuttle mechanism // Ann. NY Acad. Sci. 1981. - Vol. 372. — P. 106-117.

296. Walker, L.A., Whorton, A.R., Smigel, M. Antidiuretic hormone increases renal prostaglandin synthesis in vivo // Am. J. Physiol. 1978. — Vol. 235.— P. 180-185.i

297. Wang, X., Thomas, S.R., and Wexler, A.S. Outer medullary anatomy and the urine concentrating mechanism // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1998. — Vol. 274(2). - P. F413-F424.

298. Warden, D.H., and Stokes, J.B. EGF and PGE2 inhibit rabbit CCD Na+ transport by different mechanisms: PGE2 inhibits the Na+/K+-ATPase // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F670-F677.

299. Warner, T.D., and Mitchell, J.A. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic // The FASEB Journal. — 2004. -Vol. 18.-P. 790-804.

300. Weigel, P.H., and DeAngelis, P.L. Hyaluronan synthases: a decade-plus of novel glycosyltransferases // J. Biol. Chem. 2007. — Vol. 282. — P. 36777-36781.

301. Weigel, P.H., Hascall, V.C., Tammi, M. Hyaluronan synthases // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 13997-14000.

302. Wells, A.F., Larsson, E., Tengblad,' A., Fellstrom, B., TufVeson, G., Klareskog, L., and Laurent, T.C. The localization of hyaluronan in normal and rejected human kidneys // Transplantation. 1990. — Vol. 50. — P. 240-243

303. Woloszynek, J.C., Coleman, T., Semenkovich, C.F., and Sands, M.S. Lysosomal dysfunction results in altered' energy balance // The Journal of Biological Chemistry. 2007. - Vol. 282. - P. 35765-35771.

304. Wright, J.M: The double-edged sword of COX-2 selective NSAIDs // Can. Med. Assoc. J. 2002. - Vol. 167 (10). - P. 1131 - 1137.

305. Yamamoto, M., Ramirez, S.H., Sato, S., Kiyota, T., Cerny, R.L., Kaibuchi, K., Persidsky, Y., Ikezu, T. Phosphorylation^ claudin-5 and occludin by rho kinase in brain endothelial cells // Am. J. Pathol. — 2008. — Vol: 172. — P: 521-533.

306. Yamamoto, T., and Sasaki, S. Aquaporins in the kidney: emerging new aspects//Kidney Int. 1998.-Vol. 54.-P. 1041-1051.

307. Yang, B., Bankir, L., Gillespie, A., Epstein, C J., and Verkman, A.S. Urea-selective concentrating defect in transgenic mice lacking urea transporter UT-B // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 10633-10637.

308. Yang, T. Regulation of cyclooxygenase-2 in renal medulla // Acta Physiol. Scand. 2003. - Vol. 177. - P. 417-421.

309. Yang, T., Schnermann, J.B., Briggs, J.P. Regulation of cyclooxygenase-2 expression in renal medulla by tonicity in vivo and in vitro // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. F1-F9.

310. Yaron, M., Yaron, I., Wiletzki, C., and Zor, U. Interrelationship between stimulation of prostaglandin E and hyaluronate production by poly (I), poly (C) and interferon in synovial fibroblast culture // Arthritis Rheum. 1978. -Vol. 21(6).-P. 694-698.

311. Yasui, M., Kwon, T.H., Knepper, M.A., Nielsen, S., and Agre, P. Aquaporin-6: an intracellular vesicle water channel protein in renal epithelia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 5808-5813.

312. Yeaman, C., Grindstaff, K.K., and Nelson, W.J. New perspectives on mechanisms involved in generating epithelial cell polarity // Physiol. Rev. -1999.-Vol. 79.-P. 73-98.

313. Yip, K.P. Coupling of vasopressin-induced intracellular Ca2+ mobilization and apical exocytosis in perfused rat kidney collecting duct // J. Physiol. -2002. Vol. 538. -P.891-899.

314. Yoshitomi, K., Naruse, M., Hanaoka, K., Yamamura, Y., Imai, M., and Kurokawa, K. Functional characterization of vasopressin Vi and V2 receptors inthe rabbit renal cortical collecting duct // Kidney Int. Suppl. 1996. - Vol. 55. -P. S177-182.

315. You, G., Smith, C.P., Kanai, Y., Lee, W.S., Stelzner, M., and Hediger, M.A. Cloning and characterization of the vasopressin-regulated urea transporter // Nature. 1993. - Vol. 365. - P. 844-847.

316. Zewde, T., Mattson, D.L. Inhibition of cyclooxygenase-2 in the rat renal medulla leads to sodium-sensitive hypertension // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. P. 424-428.

317. Zimmerhack, B.L., Robertson, C.R., and Jamison, R.L. The medullary microcirculation // Kidney Int. 1987. - Vol. 31. - P. 641-647.

318. Zucker, A., Nasjletti, A., Schneider, E.G. Effect of water deprivation on urinary excretion of PGE2 in the dog // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. R329-R333.

319. Zusman, R.M., Keiser, H.R. Prostaglandin biosynthesis by rabbit renomedullary interstitial cells in tissue culture. Stimulation by angiotensin II, bradykinin, and arginine vasopressin // J. Clin. Invest. — 1977. — Vol. 60. — P. 215-223.

320. Zwang, N.A., Hoffert, J.D., Pisitkun, T., Moeller, H.B., Fenton, R.A., Knepper, M.A. Identification of phosphorylation-dependent binding partners of aquaporin-2 using protein mass spectrometry // J. Proteome Res. 2009. -Vol. 8(3).-P. 1540-1554.

Информация о работе

Бабина, Алина Витальевна
кандидата биологических наук
Новосибирск, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Морфофункциональное исследование взаимодействия вазопрессина и простагландинов в почке крыс Вистар и вазопрессин-дефицитных крыс Браттлборо - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы