Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Спиридонова, Мария Геннадьевна

Список сокращений, принятых в работе

Введение

Глава 1 Геномные исследования наследственной подверженности атеросклерозу (обзор литературы)

1.1. Современные подходы к изучению генетики мультифакториальных заболеваний

1.2. Структура генетической компоненты подверженности атеросклерозу

1.2.1. Этиология и патогенез атеросклероза

1.2.2. Кандидатные гены атеросклероза

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика материала и структура исследования

2.2. Типирование полиморфизма ДНК

2.3. Определение количественных признаков

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3 Результаты и обсуждение

3.1. Взаимосвязь кандидатных генов коронарного атеросклероза с заболеванием

3.2. Анализ гаметического неравновесия между ДНК-маркерами исследованных генов

3.3. Анализ генетической дифференциации больных и здоровых жителей Томска по комплексу генов подверженности к коронарному атеросклерозу

3.4 Оценка ассоциаций полиморфных вариантов кандидатных генов атеросклероза с вариабельностью липидов крови и артериальным давлением 86 3.5. Оценка ассоциаций полиморфных вариантов комплекса генов-кандидатов подверженности с факторами риска коронарного атеросклероза

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу"

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из наиболее распространенных причин заболеваемости и смертности в современных популяциях (Чазов Е., 1997, ВоепушМе Е. е! а1., 1996). Вовлечённость в развитие сердечно-сосудистых заболеваний процесса атеросклеротического поражения сосудов не вызывает сомнений (Мясникое А.,1965, Вихерт А., 1982, Чазов Е., 1991). Патофизиология атеросклероза изучается уже более ста лет, но характер и особенности процессов, происходящих в стенке сосудов при этом, трактуются неоднозначно и продолжают оставаться предметом интенсивного изучения. Мы являемся свидетелями очередного всплеска интереса к исследованию этиологии и патогенеза этого заболевания века, связанного с возникновением новых методологий и генетических технологий, поиска новых средств его лечения и профилактики (Метелица В., 1976, Тепляков А., Гарганеева А.,1994, Николаева А. и др., 1998). На первом месте по частоте атеросклеротического поражения находится система коронарных сосудов и, в частности, нисходящая ветвь левой коронарной артерии. На сегодняшний день в возникновении и формировании атеросклероза выделяют четыре определяющих механизма: наследственная составляющая компонента, дислипидемия, изменение состояния сосудистой стенки и особенности функционирования клеточного рецепторного аппарата. Все основные определяющие атеросклероз фактора связаны друг с другом (Чазов Е., 1997).

С генетической точки зрения атеросклероз - это заболевание мультифакториальной природы. Вклад генетических факторов в этиопатогенез коронарного атеросклероза до конца не выяснен, как и композиция этих факторов. Методические возможности изучения атеросклероза на сегодняшний день очень разнообразны и включают самые современные методики молекулярной и клеточной биологии.

Одной из наиболее продуктивных современных технологий геномных исследований генетической составляющей МФЗ и атеросклероза в частности язляется анализ ассоциаций полиморфных генетических маркеров, связанных с локусами генов, вносящих вклад в развитие болезни (кандидатных генов). (Степанов В., 1995., Пузырёв В., 1997).

Исследование генетической составляющей коронарного атеросклероза проводится многими отечественными и зарубежными учёными (Дзизинский А., 1973, Давиденкова Е., 1988, Кучинский А и др., 1992, Скобелева Н., 1997, Шадрина М. и др., 1998, Sing С. and Moll P., 1990, Jeunemaitre X. et al., 1992, Cambein F. , 1994, Foy C. et al., 1997, Goyette P. et al., 1997, Fletcher О. and Kessling A., 1998). Достигнуты определённые успехи в изучении более 20 известных кандидатных генов атеросклероза (Браун М. и Голдстейн Дж.1985, Berg К. et al., 1979, Lindgren V. et al., 1985, Rajput-Williams J. et al., 1988, Jeunemaitre X. et al., 1992, O'Brien T. et al., 1995, Wang X. et al., 1996). Список возможных кандидатных генов атеросклероза довольно обширен и включает гены многих метаболических и физиологических систем. Это гены метаболизма липидов, ренин-ангиотензиновой системы, структурных белков стенки сосудов, тромбообразующих факторов и т.д. В НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН в последние годы ведутся молекулярно-генетические исследования кандидатных генов атеросклероза (Пузырёв В., 1997., Степанов В., 1998), которые продолжены в данном исследовании при значительном расширении спектра генов-кандидатов. Это относительно слабо исследованные гены, которые могут играть роль как в развитии атеросклероза, так и в экспрессии других ССЗ (гипертензия, кардиомиопатии): ген ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и ген ангиотензиногена (AGT) - ренин-ангиотензиновая система, ген конститутивной эндотелиальной синтазы окиси азота (NOS3) - система метаболизма оксида азота, ген аполипротеина А1 (АРОА1) - система метаболизма липидов, ген фактора свертывания крови 13 (F13B), и ген активатора плазминогена (PLAT) - система гемостаза, ген метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) - система метаболизм гомоцистеина.

Цель исследования - -анализ ассоциаций ДНК-маркеров кандидатных генов с коронарным атеросклерозом и патогенетически значимыми количественными признаками.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязи полиморфизма генов АСЕ, NOS3, F13, АРОА1, PLAT, AGT, MTFHR с коронарным атеросклерозом.

2. Оценить генетическую дифференциацию населения Томской области по кандидатным генам атеросклероза. 1

3. Проанализировать гаметическое неравновесие между всеми рассматриваемыми локусами в трёх изученных выборках.

4. Оценить ассоциации и вклад исследованных локусов по отдельности и в комплексе в вариабельность количественных параметров липидного обмена, артериального давления и индекса массы тела.

Научная новизна работы:

В результате проведённого исследования накоплена новая информация в области изучения генома человека. Получены новые данные о роли конкретных генетических локусов в этиопатогенезе КАС и количественных факторов риска. Все исследуемые в работе ДНК-маркеры, кроме I/D полиморфизма гена АСЕ ранее не изучались у жителей России, а многие из них (АРОА1, F13B и PLAT) не изучались в мире на предмет ассоциации с КАС. В процессе анализа полученных данных охарактеризован генофонд двух популяций Томской области (городской и сельской) по совокупности исследованных ДНК-маркёров.

Практическим результатом работы явилась возможность выявлять генетические маркеры, ассоциированные с заболеванием и/или его факторами риска, а также возможность более глубокого понимания механизмов патогенеза болезни. Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительных критериев (наряду с клиническими) при формировании групп риска сердечно-сосудистой патологии.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Полиморфизм Т174М гена AGT достоверно ассоциирует с КАС у жителей т.Томска.

2. Генофонд больных и здоровых лиц дифференцирован по генам подверженности к КАС.

3. В группе больных КАС наблюдается гаметическое неравновесие генов АСЕ и F13B, АСЕ и PLAT и NOS3 и ИЗВ. В контрольной группе наблюдается гаметическое неравновесие между парами генов NOS3 - АСЕ и NOS3 -АРОА1.

4. Alu-полиморфизм гена АСЕ и Alu-полиморфизм гена F13B в группе больных КАС ассоциирует с вариабельностью уровня холестерина в составе липопротеинов низкой плотности.

5. Значительная доля вариабельности патогенетически значимых количественных признаков определяется сочетаниями генов подверженности. Композиция генов АСЕ, AGT, MTHFR и F13B определяет уровень атерогенных фракций липидов. Сочетания генов NOS3, АРОА1, AGT и PLAT ассоциированы с антиатерогенными фракциями липидов. Уровень систолического и диастолического давления в значительной степени зависит от генного «ансамбля» F13B-AGT, а индекс массы тела - от комплексов ACE-PLAT и ACT-AGT-MTHFR.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Спиридонова, Мария Геннадьевна

Выводы

1. Полиморфизм ТГ74М гена AGT ассоциирован с коронарным атеросклерозом и является генетическим маркером данного заболевания у жителей г.Томска.

2. Обнаружен значимый вклад инсерционно-делеционного полиморфизма генов АСЕ (Р- 0,002) и F13B (Р<0,041) в вариабельность уровня холестерина в составе липопрогеинов низкой плотности.

3. Показано, что генофонд больных атеросклерозом и здоровых лиц из той же популяции по генам подверженности КАС значительно различается. Коэффициент генной дифференциации больных и здоровых составил 7,25%, что превышает уровень генной дифференциации по этим же генам городского и сельского населения (4,48%).

4. Выявлено гаметическое неравновесие между парами несце л ленных генов, свидетельствующее о возможном участие этих комплексов как в формировании заболевания, так и в антиатерогепных процессах. В частности, такими комбинациями у больных коронарным атеросклерозом являются пары локусов ACE-F13B, ACE-PLAT, NOS3-F13B и др. Здоровые в отношении КАС индивиды характеризуются сочетаниями генотипов АСЕ-NOS3, NOS3-APOA1, F13B-AGT.

5. В формирование патогенетически значимых количественных признаков вовлечены определённые генные «ансамбли». Так, комбинация генов АСЕ-AGT-MTHFR-F13 вносит существенный вклад в формирование уровеня атерогенных фракций липидов (общего холестерина и холестерина в составе тшпопротеинов низкой плотности). Генный комплекс NOS3-APOA1-AGT-PLAT вовлечён в формирование уровня антиатерогенных фракций липидов. Сочетания генов F13B-AGT принимают участие в формировании уровеня артериального давления крови, а генные комплексы АСЕ-РЕАТ и ACT-AGT-MTHFR - в формировании индекса массы тела.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Спиридонова, Мария Геннадьевна, Томск

1. Аничков Н. Труды XIV Всесоюзного съезда терапевтов.-М., 1958.- С. 19-27

2. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ,- М.: Мир, 1982,- С. 164-194

3. Беспалысо И., Васильева Е., Варламова И. и др. Взаимосвязь между уровнями тканевого активатора плазминогена и фактора Виллебранда в норме и у больных ИБС // Кардиология.-1996.-Т.36.-М5.-С.27-29

4. Болезни органов кровообращения / Под ред. Е.И.Чазова лд • Медицина, 1997.-С.226-238

5. Бочков П. Клиническая генетика,- М.: Медицина, 1997.- С.135-146.

6. Браун М., Голдстейн Дж. Как рецепторы липопротеинов низкой плотности влияют на обмен холестерола и развитие атеросклероза //В мире науки.-1985.-14 1.-С.27-37.

7. Брусова Е. Кривчеикова Р. Нарушение окислительного дезаминирования биогенных аминов в сердечной мышце при экспериментальном атеросклерозе // Вопр. мед. химии.- 1979.» № 2.- С. 198-204

8. Ванин А. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия.-1998.- Т.63.-Вып. 7. -С.867-869

9. Вейр Б. Анализ генетических данных,- М.: Мир, 1995.- С.85-131

10. Ю.Вихерт А. Атеросклероз: руководство по кардиологии / Под ред.

11. Гинтер Е., Мамедова Р., Ельчинова Г., Брусинцева О. Генетическая структура популяций и особенности территориального распределенияаутосомно-рецессивных заболеваний в Кировской области /У Генетика.-1994.~T.3Q.~N 1 .-С. 107-11Î

12. Давиденкова Е., Шафран М., Векслер Б. к др. Особенности перекисиого окисления липидов у лиц с повышенным генетическим риском развития агсросклерогичсских сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина .- 1988.- J4 G. ■ 54-58

13. Дзизинский А., Пузырёв В. Наследственность и атеросклероз,- Новосибирск: Наука, 1977,- 175с

14. Дьяконова Т. Окись азота (N0) повышает чувствительность и снижает десенситизацию нейрона к возбуждающему действию глутямо гп // Доклады Акадкмии Наук.-1997.-Т.352.-М 4.-С.552-556

15. Животовский Л. Популяционная биометрия,- М.: Наука, 1991.-270с

16. Игнатова Л. Генетика атеросклероза // Кардиология.-!969.-Т.9.-NI 1 .-С. 137146

17. Кучинский А., Ковалёв Ю., Шварц Ю. и др. Структурные особенности генов АРОВ и АРОСЗ у больных ишемической болезнью сердца .// Карднология.-1992.-T.32.-N3.-С.32-34

18. Кузнецова T., Staessen J., Wang J. и др. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангиотензинпревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний // Кардиология.~ 1998.-T.38.-N9.-C.61-75

19. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование.- М.: Мир, 1984.-480с

20. Маркель А., Якобсон Г. Генетика гипертензивных состояний человека: ренин-ангиотензин-альдостероновая система /'/' Вестник PAMH.-1997.-N 7.~1. С. 5 9-6 5

21. Метелица В., Мазур FL Эпидемиология и профилактика ишемической болезни сердца,- М.: Медицина, 1976.-С43-53.

22. Мясников А. Гипертоническая болезнь и атеросклероз.- М.: Медицина, 1965

23. Нечаев А., Грацианский Н., Олферьев А. и др. /У Кардиология -1989.-N 9.С. 16-21.

24. Николаева А., Николаева Е., Попова JI. и др. Динамика адаптационных индексов, перикиспое окисление липидов и антиоксидантная защита при нестабильной стенокардии /7 Кардиология.- 1998.- T.38.-N7.-C. 16-20

25. Парфёнова Н., Шестов Д. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза // Кардиология.- 1995.- N 4.-C.4I-48.

26. Перова Н.У/ Кардиология.- 1989.-N 6.-С.5-9

27. Пузырёв В., Степанов В. Патологическая анатомия генома человека,-Новос-ибирск: Наука, 1997,- С. 70-98

28. И., Игнатова J1., Буркадзе Н. Атеросклероз . В кн.:Очерки близнецовых исследований.-М.:Медицина, 1980.-С.89-115

29. Степанов В., Пузырёв В., Лемза С. и др. Взаимосвязь структурных вариантов гена аполипротеина В с ишемической болезнью сердца и уровнем липидов плазмы крови // Генетика.-1995.- T.4L- N 3.-С.405-409

30. Степанов В., Пузырёв В., Марусин A.B. Рестрикций! ihый полиморфизм локуса АРОВ у г.Томска // Генетика.- 1997,- Т.33,- N7.~C.I001-1004

31. Степанов В., Пузырёв В., Цымбалюк И. Роль полиморфизма генов аполипротеина В и липазы липопротеинов в изменчивости уровня липидов плазмы крови // Вестник РАМН.-1998.-N 10.-C.3~5

32. Стокле Ж.-К., Мюлле Б., Андрианцитохайана Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов (обзор) /У Биохимия. -1998,- Т.63.-Вып.7.-С.976-983

33. Трубников В., Алфимова М. Наследуемость психологических признаков в семьях больных шизофренией и их использование для оценки риска заболевания /7 Генетика.-1994.-Т.30.-К5.-С.695-701

34. Тзйлор Б., Аларсон Л., Биллиар Т. Индуцибельная синтаза окиси азота в печени: регуляция и функции (обзор) // Биохимия.-1998,- Т.63.-Вып.7,-С.905-923

35. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека .- М.: Мир, 1990.-Т. 1.-С.219-222

36. Фомина Л. К вопросу взаимоотношений между гуморальными липидными показателями и клиническими проявлениями коронарного атеросклероза по данным длительного наблюдения.- Достижения современной кардиологии, М.: Медицина, 1970,- С. 144446

37. Шадрина М., Сломинский П., Жидко Н. и др. Анализ полиморфизма гена иотензиногена у больных ишемической болезнью сердца и в случайнойвыборке из московской популяции /У Генетика,-1998.-Г.34.-N 2,- С.290-294

38. Aalto-Setala К., Kontula К., Sane Т. et al. DNA polymorphisms of APOA1/C3 and insulin genes in familial hypertriglyceridemia and coronary heart disease /У Atlieroscierosis.-1987.-V.66.-P. 145-152

39. Arbustini E., Grasso M., Fasani R. et al. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction // Brit. Heart J.- 1995.-V.74.-P.584-591

40. Arngrimsson R., Purandare S., Connor M., et al. Angiotensinogen: a candidate gene involved in preeclampsia? (Letter) //Nature Genet.-1993.-V. 4.-P. 114-115

41. Assma.nn G., Coleman R., Funke H., Frossard P. Lack of association significant manifestation of atherosclerosis // Am.jTTum.Genet.-1986.-V.39.-A89

42. Barbir M., Wile D., Trayner I. et al. High prevalence of hypertriglyceridaeraia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease // Br.Heart. J.-1988.-V. 60 .-N5 ,-P .397-403.

43. Barley J., Blackwood A., Carter N. et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism: association with etnic origin // J.Hypertens.-1994 -v 12.-P.955-957

44. Batzer M., Arcot S., Phinney J. et al. Genetic variation of recent Alu insertions in human populations // J. Mol. EvoL- 1996.-V.42.-P .22-29

45. Bohn M., Bakk.cn. A.,Erikssen J., Berg K. The apoli protein B signal peptide insertion/ deletion polymorphism in not associated with myocardial infarction in Norway // Clin Genet.- 1994.-V.45.-P.255-259

46. Bennett C., Schrader A., Morris B. Cross-sectional analysis of Met235— >Thr variant of angiotensinogen gene in severe, familial hypertension // Biochem. biophvs. Res. Common.-!953.-v .197.-N2.-P.833-839

47. Berg K., Dalilen G. Borresen A. Lp(a+) phenotvpes, other lipoprotein parameters, and a family history of coronary heart disease in middle-aged males// Clin. Genet.-I979.-V.16.- P.347-352

48. Berge K., Bohn M., Berg K. DNA polymorphism at the locus for angiotensinogen ¡-converting enzyme in Norwegian patients with myocardial infarction and controls // Clin.Genet.-1994.-V.46.-P. 102-104

49. Bloch K., Wolfram J., Brown D.et al. Three members of the nitric oxide synthase II gene family ( NOS2A, NGS2B, and NOS2C) colocalize to human chromosome 17 /'/ Genomics.-1995.-27.-P.526-530

50. Bloem L. Manatunga A., Tewksbury D., Pratt J. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children // J. Clio. Invest.-1995.-V.95.-P.948-953

51. Board P. Genetic polymorphism of the B subunit of human coagulation factor XT!!: resolution of type 2//Am. J. Hum. Genet-1980.-V.32.-P.348-353

52. Boerwinkle E., Ellsworth D., Hallman M., Biddinger A. Genetic analysis of atherosclerosis: a research paradigm for the common chronic diseases// Hum.

53. Mol. Genet -1996.-V. 5 Review.-P.1405-1410jis.Boiinardeax A. Nadaud 5., Charm A.et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension // Circulation.-! 995.-V.91 .-P.96-102

54. Booth D., Tan S-Y., Booth S. et ai. Hereditary hepatic and systemic amyloidosis caused by a new deletion/insertion mutation in the apolipoprotein Al gene // J. Clin.Invest.-l 996.-V.97.-P.2714-2721

55. Botstein D., White D., Skolnick M. et al. Construction of a genetic linkage map in man using restriction fragment length polymorphisms // Am. J. Hum. Genet-1980.-V.32.-P.314-331

56. Brattstrom L., Englimd E., Brun A. Does Down syndrome support homocysteine theory of atherosclerosis? /7 Lancet-1987,- V.l .-P.391-392

57. Brattstr6m L., Wilcken D., Ohrvik J., Brudin L. Common methyl enetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease The result of a meta-analysis // Circulation.- 1998. -V. 98. -P.2520-2526

58. Brenman J., Chao D,, Xia H.et al. Nitric synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchemie muscular dystrophy // Cell.-1995.-V.82.-P.743-752

59. Brulhart M.-C., Dussoix Ph., Ruiz J. et al. The (Ala-Val) mutation of methylenetetrahydrofolate reductase as a genetic risk factor for vascular disease in non-insulin-dependent diabetic patients // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V.60.-P.228-229

60. Cambein F. The angiotensin-converting enzyme (ACE) genetic polymorphism : its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction // Clin. Genet. -1994.-V.46.-P.94-101

61. Carew T., Hayes S., Koschinsky T. A mechanism by which high density lipoproteins may slow the atherogenic process // Lancet.-1976.-V. 1 ,-B 7971.-P.1315-1318

62. Caulfield M., Lavender P., Newell-Price J.et al. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans // J. Clin, invest. -1995,- V.96:-P. 687-692

63. Caulfield M., Lavender P., Farrall M.et al. Linkage oi the angiotensinogen gene to essential hypertension//New Eng. J. Med.-1994,-V. 330.-P. 1629-1633

64. Crosbie R., Straub V., Yun H-Y. et al. mdx muscle pathology is independent of nNOS perturbation /7 Hum. Mol. Genet.-1998.-V.7.-N.5.~P.823~829

65. Cybulsky M., Fries J., Williams A. et.al. The human VCAM1 gene is assigned to chromosome 1 p31 -p32 // Cytogenet. Cell Genet.-1991 .-V.58.-P. 1852

66. Cybulsky M., Fries J., Williams A., et.al. Gene structure, chromosomal location, and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene // Proc. Nat. Acad. Sci.-1991.-V. 8.-P.7859-7863

67. Dedondcr-Dccoopman E., Fievet-Desreumaux C., Campos E . Plasma levels of

68. VLDL- + LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides and apoproteins B and A-T in a healthy population—influence of several risk factors // Atherosclerosis.-1980. V. 37. -N4. -P.559-568.

69. Diaz M., Frei B., Vita L. et al. Antioxidants and atherosclerotic heart disease /7 New Eng. J. Med.-1997,- V.337.-P.408-416

70. Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am. J. Hum. Genet.-1V 56,- P.142-150.

71. Engelman J., Zhang X., Galbiati F. et al.Molecular genetics of the caveolin gene family: implications for human cancer, diabetes, Alzheimer disease, and muscular dystrophy // Am. J. Hum. Genet.- 1998.-V.63.-P. 1578-1587

72. Fl etcher ().„ Kesslina A. MTHFR association with arteriosclerotic vascular disease? // Hum. Genet -1998.-V.103.-P.11-21

73. Foy C., McCormack L., Knowler W. et al. The angiotensin-I converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism and ACE levels in Pima Indians /7 Med. C:,„ .1996,- V.33.-P.336-337

74. Foy C., Rice G. Ossei-Geraing et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphisms in patients characterised by coronary angiography /7 Hum. Genet.1997.-V. 100.-P .420-425

75. Franchis R. de, Mancini F., D'Angelo A.et al. Elevated total plasma homocysteineand 677 C~>T mutation of the 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease //' Am. J. Hum. Genet.-1996,- V.59.-P.262-264

76. Friedlander Y., Austin M., Newman B. et al. Heritability of longitudinal changes in coronary-heart-disease risk factor in women twins // Am. J. Hum. Genet.-1997.-V.60.-P.1502-1512

77. Friend S., Bernards R., Rogelj S.et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma // Natura.-l 986,1. V.323.-P.643-646

78. Glomset J. The plasma bacithin: cholesterol alyltransferase reaction // The Lipid Res.-1968.-V.9.-N I.-P. 155-167

79. Goyette P., Sumner J., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification /7 Nature Genet.-1994.-V.7,- P. 195-200

80. Goyette P., Christensen B., Rosenblatt D., Rozen R. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR // Am. J. Hum. Genet.-1996.-V. 59.-P.1268-1275

81. Goyette P., Pai A. Milos R. et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mammalian Genome.-1998.1. V.9.-P.652-656

82. Goyetle P., Sumner I, Müos R. et ai. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nature Genet.-1994.-V.7.-P. 195-200

83. Gsalandri V., Franceschini G., Sirtori C. et al. AI(Milano) apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission//Am. J. Hum. Genet.-1983.-V.37.-P. 1083-1097

84. Hallcr H., Hanefeld M., Leonhard W. Pathophysiologic und Klinik der Strengen des Fettstoff-Wechsels // Dtsch. Gesundh.-Wes.-1971.-Bd 26.-N 37.-S.1721

85. Hamsten A., Walldins G., Dahlen G.et ai. Serum lipoproteins and apolipoproteins in young male survivors of myocardial infarction 7/ Atherosclerosis.- 1986.-V.59.-P.223-235

86. Harker L., Slichter S., Scott C., Ross R. Homocystinemia: vascular injury and arterial thrombosis //'New Eng. J. Med.-1974. -V.291 .-P.537-543

87. Hashiguchi T., Saito M., Morishita E. et al. Two genetic defects in a patient with complete deficiency of the beta-suunit tor coagulation factor XIII // Blood,-1993.-V.82.-P. 145-150

88. Hata A., Namikawa C., Sasaki M.et al. Angiolensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan//'J. Clin. In vest.-1994.-V. 93.-P. 1285-1287

89. Hegele R., Brunt J., Connelly P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in a genetic isolate // Circulation .-! 994 .-V.90.-P.2207-2212

90. Heijer M., Koster T., Blora H. et al. Hypergomocysteinemia as a risk factor for deep- vein thrombosis //New Eng. J. Med.-l 996.-V.334.-N 12,- P.759-762

91. Heinecke J., Lusis A. Paraoxonase-gene polymorphisms associated with coronary heart disease: support for the oxidative damage hypothesis? // Am. J. Hum. Genet.-1998.-V. 62.-P. 20-24

92. Hersog R„ Lutz S., Blin N. et al. Complete nucleotide sequence of the gene for human cofactor II and mapping to chromosomal band 22ql 1 /7 Biochemistry.-1991.-V.30.-P. 1350-1357

93. Hill W. Estim^ — of linkeage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity.-1974.-V.33,~N 2.-P.229-239

94. Hing S., Day A., Linton S. et al. Assignment of complement components C4 binding protein (C4BP) and factor II (EH) to human chromosome lq, using cDNA probes // An n. Hum.Genet.-1988 .-V. 52.-P. 117-122

95. O.Huang W., Sasaki J., Matsunaga A. et al. A novel homozygous missense mutation in the Apo A-I gene with Apo A-I deficiency .// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-1998.-V.18.-P.389-396

96. I.Huang P., Huang Z., Mashimo PL et al. Hypertension in mice genefor endothelial nitric oxide synthase // Nature.-1995.-V.337.-P.239-242

97. Jcuneniaitre X., Ledru P., Battaglia S.et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study// Hum. Genet.-1997.-V.99.-P.66-73

98. Jeunemaitre X., Lifton R., Hunt S. et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension // Nat.Genet.- 1992 .-V. 1 .-P.72-75.

99. Jeunemaitre X., Soubrier P. Kotelevtsev Y. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell.- 1992.-V. 71.-P. 7-20

100. Jin L., Underhill P., Oefner P., Cavalli-Sforza L. Si sterna tic search for polymorphisms in the human genome using denaturing high pressure liquid chromatography (DHPLC)// Am. J. Hum. Genet.-1995.-V. 57.-A26

101. Johansson L., I Iedner IJ., Nilsson I. A family with thromboembolic disease associated with deficient fibrinolytic activity in vessel wall // Acta. Med. Scand.-1978.-V.203 .-P .477-480

102. Kang S.-S., Wong P., Susmano A. et al. Thermolabile methylenetetrahydrofoiaie reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease. // Am. J. Hum. Genet.-1991.- V.48.- P.536-545

103. Kang S.-S., Zhou J., Wong P. et al. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase /7 Am. J. Hum. Genet.- 1988.-V.43,- P.414-421

104. Kannei W.B. Артериальное давление как фактор риска сердечнососудистых заболеваний /7 JAMA.-1996.-V.275.-N24.-Р.1571-1576

105. Karathanasis S., McPherson J., Zannis V., Breslow J. Linkage of human apolipoproteins A-I and C-III genes // Nature.-I983.-V.304.-P.371--373

106. Karathanasis S., Norum R., Zannis V., Breslow J. An inherited polymorphism in the human apolipoprotein A-I gene locus related to the development of atherosclerosis // Nature.-1983.-V.301 .-P.718-720

107. Katsuya Т., Koike G., Yee T. et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet.- 1995.- ¥. 345.» P. 1600-1603

108. Kim H., Krege J., Kluckman K. et al. Genetic control of blood pressure and theangiotensinogen locus /7 Proc. Nat. Acad. Sci.-1995.-V.92,- P .2735-2739

109. Kluijtmans L., Wendel U., Stevens E. et al. Identification of four novel mutationsin severe m ethyl en etetrahyd rofo late reductase deficiency // Europ. J. Hum. Genet. -1998. -V. 6. -P .257-265

110. Knoll A., Schunkert H., Reichwald K. et al. Human renin binding protein: complete genomic sequence and association of an intronic T/C polymorphism with the prorenin level in males // Hum. Mol. Genet.- 1997.-V.6.-N 9.-P.1527-1534

111. Kuivenhoven J., Jukema J., Zwinderman A. The role of a common variant of the cholesteryl, ester transfer protein of-ne in the progression of coronary atherosclerosis /7 New.Engl.J.Med.-1998.-V.338.-N 2.-P.86-93

112. Kunkel L. Smith K., Beyer S. et al. Analysis of human Y-chromosomc specific reiterated DNA in chromosome variants //' Proc. Nat. Acad. Sci USA.-1977.-V.74.-P. 1245-1249.

113. Ladias I, Kwiterovich P., Smith H. et al. Apolipoprotein Al Baltimore (arg(10)-to-leu), a new APOA1 variant /7 Hum. Genet.- 1990.-V. 84.-P. 439-445

114. Lawn R. Wade D., Hammer R. et al. Atherogenesis in transgenic mice expressing human apolipoproteinia)// Natura.-1992.-V.360.-P.670-672

115. Lechin M., Quinones M., Omran A. et al. Angiotensin-! converting enzyme genotypes and left ventricular Hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation.- 1995.- V. 92.-N. 7,- P. 1808-1812

116. Lee E. Population genetics of the angiotensin-con verting enzyme in Chinese /7 Br

117. J Clin Pharmacol.- 1994.- V.37.-N2.-P.212-214t

118. Lee C,, Gregg A., OBrien W. Localization of the neuronal from of nitric oxide sunthase to mouse chromosome 5 // Mammalian Genome.-1995.-V.6.-P.56-57

119. Legnani C., Palareti G., Grauso F. Hyperhomocyst(e)inemia and a Common

120. Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutation (Ala223Val MTHFR) in Patients "With Inherited Thrombophilic Coagulation Defects // Arteriosclerosis,

121. Ludwig M., Wohn K., Schleuning, W.D. et al. Allelic dimorphism in the human tissue-type plasminogen activator (TPA) gene as a result of an Alu insertion/deletion event/7 Hum. Genet.- 1992,- V.88.-P.388-392

122. Lusclier T. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation if New Eng. J. Med.-1994.-V.330.-P.l081-1083

123. Maciejko J., Holmes D., Kottke B.et al.// New.Engl.J.Med.- 1983.-V.309,-P.385-389.

124. Mandrup-Poulsen T., Owerbach I)., Möllensen S. et al. DNA sequences flanking the insulin gene on chromosome 11 confer risk of atherosclerosis // Lancet1984,- V.I.-P. 250-254

125. Marenberg M., Risch N., Berkman L, et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // N. Engl. J. Med.-1994.-V.330.-N 15.-P. 1041-1046

126. Matsunaga T., Hiasa Y., Yanagi H. et al. Apolipoprotein A-l deficiency due to a codon 84 nonsense mutation of the apolipoprotein A-I gene // Proc. Nat. Acad. Sei.» 1991.-V. 88,- P. 2793-2797

127. McCully K., Ragsdale B. Production of arteriosclerosis by hnmo^-^inuria // Am J. Path.- 1970.-V.61.-P.1-12

128. Mckusick V. Genetics and the nature of essential hypertension // Circulation.-1960.-V.22.-P.857-863

129. Menard J., Amrani A., Savoie F., Bouhnik J. Angiotensinogen: an attractive and underrated participant in ^y-.-; tension and inflammation // Hypertension.-1991 .-V.18.-P.705-706

130. Miettinen II., Korpela K., Hamalainen L., Kontula K. Polymorphism of the apoliprotein and angiotensin converting enzyme genes in young North Karelian patients with coronary heart disease.// Hum Genet.-l 994.-V.94.-P. 189-192

131. Miller G., Miller N. Plasma high density lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease // Lancet.-1975.-V.I.- N 7938.-P.16-19

132. Monaco A., Neve R., Colletti-Feener C. et al. Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene // Nature.-1986.-V.323.~P.646~ 650

133. Morgan L., Pipkin F., Kaîsheker N. DNA polymorphisms and linkage disequilibrium in the angiotensinogen gene // Hum.Genet.-1996.-V.98.-P.194-198

134. Morise T., Takeuchi Y., Takeda R. Rapid detection and prevalence of the variants of the angiotensinogen gene in patients with essential hypertension. // J.mtem.Med.-1995.-V.237,- P. 175-180

135. Monta H., Kurihara H., Tsubaki S. et aî. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.-l998.- V.18. -P. 1465-1469

136. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polymoiphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease // Circulation.-1997.-V.95.-P.2032~2036

137. Mornet E., Muller F., ï -envoise-Furct A. et al. Screening of the C677T mutation on the methylenetetrahydrolblate reductase gene in French patients with neural tube defects // Hum. Genet.-1997,-V. 100.-P.512-514

138. Motulsky A. Niitiitioriiil ecogenetics: homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and folic acid (Editorial) // Am. J. Hum.

139. Genet.-1996.-V.58.-P. 17-20lôî.Munke M., Kraits J.P., Oîiura T. et al. The gene for CBS maps to the subteîomeric region of human chromosome 21 q and proximal mouse chromosome 17 // Am.J.Hum.Genet.-l988.-V.42.-P.550-559

140. Nakaia K., Kobayashi K., Yanagi II. et al. Autosomal dominant hypoalphalipoproteinemia due to a completely defective apolipoprotein A-l gene/7 Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.-V.196.~P. 950-955

141. Nei M. Molecular population genetics and evolution.- New York, 1975.-P. 175210

142. Ng D., Leiter L., Vezina C. et al. Apolipoprotein A-I Q-2.X causing isolated apolipoprotein A-I deficiency in a family with analphalipoproteinemia// I. Clin. Invest- 1994.-V.93.-P. 223-229

143. Nichols W., Dwulet F., Benson M. et al.Apolipoprotein AI in Iowa type hereditary amyloidosis (FAP type IV)// Clin. Res. 1987. -V.35.-P. 595A only

144. Nichols W., Dwulet F., Liepnieks J., Benson M. Variant apolipoprotein AI as a major constituent of a human here^+^ry amyloid /7 Biochem. Biophys. Res. Commun. -1988.-V. 156.-P. 762-768

145. Orita M. Suzuki Y. Sekiva T., Havashi K- Raoid and sensitive detection ofj ' J Xpoint mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction 11 Genomics.-1989.-V.5.-P.874-879

146. Ou C., Stevenson R., Brown V. et al. 5,10 niethyleiietetrahydrofolats reductase genetic polymorphism as a risk factor for neural tube defects.// Am. J. Med. Genet- 1996.-V.63.-P. 610-614

147. Papapetrou C,, Lynch S., Burn J., Edwards Y. Methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects. (Letter) // Lancet.- 1996,- V.348.- N 58 only

148. Pearson P. Personal communication // Leiden, the N^therlands-l987.-N.9

149. Pepe G.,Vanegas O., Giusti B.et al. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutation in 5,10- meyhylenetetrahydrofolate reductasa i! Am. J. Hum. Genet.-1998,- V.63.-P.917-920

150. Rajput-Williams J., Eyre J., Nanjee M. et. al. Plasma lipoprotein lipids in relation to Mspl polymorphism of APOA2 gene in Caucasian men lack of association with plasma triglycerides concentrât //' Ahterosclerosis.-1989.~V.77.-Nl.-P.31-36

151. Rail S., Weisgraber K. , Mahiey R. et al. Abnormal iecithinxholesterol acyltransferase activation by a human apolipoprotein A-I variant in which a single lysine residue is deleted // J. Biol. Chem.- 1984.-V.- 259.-P. 10063-10070

152. Reymer P., Gagne E., Grocnemc) er B., et. al, A lipoprotein lipase mutation (Asp291Ser) is associated with reduced HDL cholesterol levels in premature atherosclerosis //' Nature Genetics.- 1995.-V. 10.-P.28-33.

153. Riordan J., Rommens J., Kcrem B.et al. Identification of the cystic fibrosis gene : cloning and characterization of complementary DNA //' Science.-1989.-V.245,-P. 1066-1073

154. Rodriguez de Coroba S., Rev-Campos J., Dykes D. et al. Coagulation factor XIII B subunit is encorded by a gene linked to the regulator of complement activation (RCA) gene cluster in man /7 Immunogenetics .-1988.-V.28.-P.452-454

155. Romling R., von Eckardstein A., Funke H. et al. A nonsense mutation in the apolipoprotein A-I gene is associated with high-density lipoprotein deficiency and periorbital xanthelasmas//Arteriosclerosis Thromb.- 1994. -V.14.-P. 1915-1922

156. Rotter J., Bu X., Cantor R. et ai Multilocus genetic determinants of LDL particle size in coronary artery disease families II Am.J.Hum.Genet -1996.-V.58.-P.585594

157. Rotwein P., Yokoyama S., Didier D. et al.Genetic analysis of the hypervariabie region flanking the human insulin gene // Am. J. Hum. Genet.-1986.-V.39.-P.291299

158. Royer-Pakora B., Kunkel L., Monaco A.et al. Cloning the gene for an inheriieu human disorder -Chronic granulamatous disease on the basis of its chromosomal location //Natura.-1986.-V.322.~P.32-38

159. Rutledge D.„ KuL'I".» P., Browe C., Ross E. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene in essential hypertensive patients /7 Biochem.Molec.Biol.int. 1995 V.35.-N3.-P.661 -668.

160. Saito M., Asakura IL, Yoshida T. et al. A familial factor XIII subunit B deficiency /7 Brit. J.Haemat.-l 990.-V.74.-P .290-294

161. Sanghera D., Aston C., Saha N. Kamboh M. DNA polymorphisms in two paraoxonase genes (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronaryheart disease.// Am. J. Hum. Genet.-. 998.-V. 62.-P. 36-44

162. Schaefer E., Heaton W. , Wetzel M., Brewer H. et al. Plasma apolipoprotein A-I, absence associated with a marked reduction of high density lipoproteins and premature coronary artery disease // Arteriosclerosis.- 1982. -V.2.-P. 16-26

163. Schneider J., Rees D., Liu Y.-T., Clegg J. Wordwide distribution of a common meyhylenetetrahydrofolate reductasa mutation // Am. J. Hum. Genet.-1998. -V.62.- P. 1258-1260.

164. Schunkert II. Llense II., Holmer S. Et al. Association between a deletion polymorphism of the n-converting-enzyme gene and left ventricularhypertrophy // New Eng. J. Med.-1994.-V. 330.-P.1634-1638

165. Sing C.F., Moll P.P., Genetics of atherosclerocis // Annu. Rev. Genet.-1990. -V.24.-P.171-188

166. Sohda S., Arinami T., Hamada H. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and pre-cclampsia. // J. Med. Genet.-1997.-V.34.-P.525-526

167. Stead N., Bauer K., Kinney T. et a!. Venous thrombosis in a family with defective release of vascular plasminogen activator and elevated plasma factor

168. Vill/von Willebrand's factor/7 Am. J. Med.-1983,- V. 74.-P.33-39

169. Stein G., Stein O. Cholesterol removal in isolated cell and in tissue culture //

170. Triangle.-1976.- V. 15.-P.63-69

171. Stepanov V., Puzyrev V., Karpov R., Kutmin A. Genetic markers in coronary artery disease in a russian population// Human Biology.- 1998.-V.70.-N1 .-P.47-57

172. Stevenson R., Schwartz C., Du Y.--Z., Adams M. Differences in methylenetetraliydrofolate reductase genotype frequencies, between whites and blacks. (Letter)//Am. J. Hum. Genet.-1997.-V,60.-P.229-230

173. Stoneking M., Fontius I, Clifford S. Alu et al. insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa /7 Genome Research.-1997.-V.7.-P. 1061-1071

174. Strobl W., Jabs FI.-U., Haydc M. et al. Apolinoprotein A-I (glul98-to-lys): a mutant of the major apolipoprotein of high-density lipoproteins occurring in a family with di slipoproteinemia // Pediat. Res.-1988.-V. 24.-P. 222-228

175. Tang Z., Sc.he.rer P., Okamoto T. et al Molecular cloning of caveolin-3, a novel member of the caveolin gene family expressed predominantly in muscle /7 J. Biol. Chem.-1996.-V. 271.-P. 2255-2261

176. Thompson E., Deeb S., Walker D., Motylsky A. The detection of linkage disequilibrium between closely linked markers: RFLPs at the Al C3 apolipoprotein genes // Am. j. Hum. Genet.-1988.-V.42.-N 1.-P.113-124

177. Tsai J., Wang II., Perrella M. et al, Induction of cyclin. A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells // J.Clin. Invest.-1996.-V.97.-P.46-153211 .Tiwari J., Terasaki P. YLA and disease associaations. New York: Springer, 1985

178. Uterm.ann G., Steinmetz A., Paetzold R.Apolipoprotein AI(Marburg): studies of two kindreds with a mutant of human apolipoprotein Al // Hum. Genet- 1982.-V.61.-P. 329-337

179. Walker W., Whelton P., Saito IL. Hermann J. Relation between blood pressure and renin, renin substrat, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects // Hypertension.-1979.- V.l.- P.287-291

180. Wang X., Sim A., Badenhop R. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism, of the endothelial nitric oxide synthase gene // Nat.Med.- 1996.-V.2.-N1.-P.41-45

181. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X. et al. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia //Nat. Genet.-1993.-V.4.-P.59-61

182. Webb G., Coggan M., Ichinose A., Board P. Localization of the coagulation factor XIIIB subunit gene (FOB) to chromosome bands lq31-32.1 and restriction fragment length, polymorphism at the locus //1 luni.Genet.-1989.-V.81.-P. 157-160

183. Welch G., Loscalzo J. Homocystein and atherothrombosis // New Eng. J. Med.-1998.- V.338.-N.15. -P. 1042-1050.

184. SIS** A TT T1 *, 1 t A 11 1 Til T i t A J " 1 i? J ' C 12Z4. wnneneaa /-v., uranagner r., iviius j. et ai. ¿\ genetic uoieva m j,iO-methylenetetrahydrofolate reduct:. in neural tube defects // Q. J. Med.-1995.-V.88.-P.763-766

185. Wilcken D., Wang X., Sim A. and MeCredie R. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)

186. C677T mutation // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biulugy.-1996.-V.16.-P.878-882

187. Wilcox J., Subramanian R. Sundcil C. et al. Expression of multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vessels // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1997,- V.17.-N11.-P.4279-4488.

188. Yang-Feng T., Opdenakker G., Volckaert G., Francke U. Mapping of the human tissue-type plasminogen activator (PLAT) gene to chromosome 8 (8pl2-ql 1.2) /7 Cytogenet. Cell Genet.-1985.-V.40.-P. 784

189. Yang-Feng T., Opdenakker G., Volckaert G., Francke U. Human tissue-type plasminogen activator gene located near chromosomal breakpoint in myeloproliferative disorder // Am. J. Hum. Genet.-1986.-V. 39.-P. 79-87

190. Yoshimura M„ Yasue H., Nakayama M. et al. A missense Glu298Asp variant in endothelial nitric oxide synthase gene in associated with coronary spasm in the Japanese // H urn.Genet-1998.-V. 103.-P.65-69.

191. Yui Y,, Aoyama T., Morishita H.et al. Serum prostacyclin stabilizing factor to apolipoprotein A-1 (ApoA-I) a novel function of ApoA-I /7 J.Clin.Invest-1988.-V.82.-P.803-807