Молекулярно-генетические и клеточные факторы, ассоциированные с активным долголетием

Смирнова, Татьяна Юрьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетические и клеточные факторы, ассоциированные с активным долголетием
ВАК РФ 03.03.04, Клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетические и клеточные факторы, ассоциированные с активным долголетием"

На правах рукописи

СМИРНОВА

Татьяна Юрьевна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АКТИВНЫМ ДОЛГОЛЕТИЕМ

03.03.04.

Клеточная биология, цитология, гистология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 / г.ідп ті

Санкт-Петербург

2012

005044570

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт цитологии Российской академии наук

Научный руководитель:

кандидат биологических наук, Спивак Ирина Михайловна Институт цитологии РАН

доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шавловский Михаил Михайлович ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН

доктор медицинских наук, профессор Имянитов Евгений Наумович ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН

Защита диссертации состоится «8» июня 2012 года в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д.002.230.01 на базе Института цитологии РАН по адресу: 194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4 Адрес электронной почты института: cellbio@niail.cvtspb.rssi.ru Сайт: http://www.cytspb.rssi.ru Факс: 8(812) 297-35-41

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института цитологии РАН.

Автореферат разослан «05» мая 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат биологических наук

Е.В.Каминская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последних 160 лет ожидаемая продолжительность жизни в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 месяца в год. Связанное с этим феноменом существенное увеличение в структуре населения экономически развитых и развивающихся стран доли пожилых вызвало закономерное и значительное увеличение интереса к геронтологии и, прежде всего, к изучению первичных механизмов старения организмов и факторов, определяющих продолжительность жизни (Анисимов, 2003).

В настоящее время обнаружено, что многие сердечно-сосудистые заболевания, являющиеся основной причиной смертности, имеют генетическую компоненту. В 1992 году появились первые доказательства участия инсерционно-делеционного полиморфизма (I/D) гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) — ключевого белка ренин-ангиотензиновой системы - в формировании наследственной предрасположенности к инфаркту миокарда у лиц с отсутствием классических факторов риска развития ишемической болезни сердца (Cambien et al., 1992). Результаты большинства исследований показали положительную связь между генотипом DD и повышенным риском инфаркта миокарда. АСЕ синтезируется в различных тканях организма, включая центральную нервную систему, и участвует не только в регуляции артериального давления, но и во многих других физиологических процессах, таких как обмен нейропептидов, регуляция репродукции, защитные и иммунные реакции. Была выявлена важная роль АСЕ в развитии различных психотических состояний (Hishimoto et al., 2006) и невротизации при реакции на стресс (Спивак и др., 2006), что доказало наличие общей генетической базы психических расстройств и сердечнососудистых заболеваний. С другой стороны, в клинической практике начала XXI века было достоверно показано, что депрессия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а у пациентов с психическими расстройствами в течение жизни развивается значительно большее число соматических заболеваний, чем вообще в популяции (Neeleman et al., 2001). Таким образом, исследования генетической предрасположенности к психическим расстройствам также могут послужить ключом и к пониманию соматического страдания. Это мутации и полиморфизм генов, вовлеченных в тонкие молекулярные процессы функционирования нейронов и глиальных клеток, в частности, гены серотониновой нейромедиаторной системы, регулирующей такие основные биологические процессы, как сон, аппетит, суточный ритм и когнитивные функции. Среди них особое внимание уделяется изучению генов серотонинового рецептора HTR2A и серотошшового транспортера 5-НТТ (SLC6A4). Для 102Т>С полиморфизма гена HTR2A и инсерционно-делеционного полиморфизма гена 5-НТТ показана ассоциация со многими психическими расстройствами, суицидальными тенденциями, нейродегенеративными заболеваниями (Bondy,

2007), а также с долгожительством (Jobim et al., 2008). Современные эксперименты доказали справедливость теломерной теории старения, связав продолжительность жизни с длиной теломер и развитием возрастной патологии (Hoen et al., 2011; von Zglinski, Martin-Ruiz, 2005). Была выявлена непосредственная связь укорочения теломер с постоянным! повышенным уровнем окислительного стресса при сердечно-сосудистой патологии (Demissie et al., 2006), почечной недостаточности (Ramirez, 2005), различных формах рака (Broberg et al., 2005). Появилось также существенное количество работ, показывающих ускоренное укорочение теломер в условиях длительного психологического стресса (Epel et al., 2004, 2008). Теломерная теория предстает в совершенно новом свете, объясняя механизм влияния психологического состояния человека и устойчивости к стрессам на процесс старения.

Таким образом, длина теломер в лимфоцитах и полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем MOiyr быть одними из показателей устойчивости к стрессам и способности к активной адаптации на молекулярном и клеточном уровне, а, следовательно, и предрасположенности к долгожительству.

Цель и задачи исследования:

Цель настоящей работы заключалась в выявлении коррелятов активного долголетия на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях.

Задачи:

1. Определить инсерционно-делеционный полиморфизм генов АСЕ иНТТи 102Т>С полиморфизм гена HTR2Ay пожилых респондентов Северо-Запада России.

2. Определить инсерционно-делеционный полиморфизм генов АСЕ иНТТи 102Т>С полиморфизм гена HTR2A у представителей популяции Северо-Запада России и сравнить полученные результаты с распределением вариантов данных генов у пожилых респондентов Северо-Запада РФ и в популяциях других стран.

3. Измерить длину теломер в лимфоцитах периферической крови у пожилых респондентов северо-западного региона России.

4. Измерить длину теломер в лимфоцитах периферической крови у представителей популяции Северо-Запада России.

5. Сопоставить результаты молекулярно-генетического исследования с данными анамнеза и психологическими характеристиками пожилых респондентов методом факторного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение генотипов по генам ангиотензин-превращающего фермента АСЕ, серотонинового транспортера 5-НТТ и рецептора серотонина HTR2A в популяции Северо-Запада РФ близко к величинам, характерным для стран Западной Европы, и статистически значимо отличается от такового в популяциях Японии, Китая и США

2. Генотип А2А2 по гену HTR2A сопутствует активному долголетию в популяции Северо-Запада РФ

3. Долгожители мужского пола достоверно чаще несут инсерционные варианты генов АСЕ и 5-НТТ, II и LL соответственно

4. Имеется сильная коррелятивная связь между коротким (S) аллелем гена 5-НТТ и вероятностью наличия у пожилых респондентов выраженного психического заболевания

5. Длина теломер начинает четко коррелировать с возрастом только в старших возрастных группах

Научная новизна полученных результатов.

Впервые показано принципиальное различие в распределении генотипов по гену рецептора серотонина HTR2A в популяции Северо-Запада России и других стран. Обнаружена корреляция между аллелем А2 гена HTR2A, психологическими резервами личности и продолжительностью жизни в популяции Северо-Запада РФ. На материале старших возрастных групп и долгожителей в популяции РФ показано уменьшение длины теломер с возрастом.

Теоретическое и практическое значение работы. Генотипы II по гену АСЕ, А1А1 по гену HTR2A и LL по гену 5-НТТ чаще встречаются у мужчин старшей возрастной группы, чем у женщин, что выявляет у них большую зависимость долгожительства от генотипа. Корреляция длин теломер с возрастом у лиц старшей возрастной группы и долгожителей позволяет оценить вклад молекулярных механизмов укорочения теломер в достижении активного долголетия. Показана эффективность использования факторного анализа, позволяющего сравнивать множество разнородных данных для выявления связи между генетическими (полиморфизм генов АСЕ, HTR2A и 5-НТТ), молекулярными (длина теломер), психологическими показателями и данными медицинского анамнеза. Выявление генетических, молекулярных: и психологических особенностей будет способствовать улучшению качества жизни пациентов за счет оценки рисков и своевременного и адекватного назначения терапии возраст-зависимых заболеваний.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на XIII Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология — наука 21 века» (Пущино, 2009), VI научно-практической геронтологической конференции с международным участием «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2010), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции «Генетика продолжительности жизни и старения» (Сыктывкар, 2010), VI и VII Международных междисциплинарных конгрессах «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2020, 2011), 36-м конгрессе Европейской Федерации биохимических обществ (Турин, 2011) и III Конференции

молодых ученых Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2012). По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, в том числе 5 статей (4 в рецензируемых журналах).

Вклад автора. Измерение длины теломер лимфоцитов периферической крови пожилых респондентов осуществлялось совместно с A.JI. Руновым в Лаборатории структурной организации генома (ИНЦ РАН) под руководством к.б.н. М.С. Вонского. Лично автором произведена экстракция ДНК и генетический анализ всех исследуемых образцов в Лаборатории радиационной цитологии (ИНЦ РАН) под руководством к.б.н., доц. И.М. Спивак. Также автором измерены длины теломер лимфоцитов периферической и пуповиннон крови у контрольной группы респондентов на базе Покровского банка стволовых клеток под руководством д.м.н., проф. А.Б. Смолянинова. Лично автором проведена статистическая обработка полученных результатов при активном содействии д.ф.н. Д.Л.Спивака. Материалы, вошедшие в данную работу, обсуждались и публиковались совместно с соавторами и научным руководителем диссертации.

Финансовая поддержки работы. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 09-06-00012а 2009-2011 гг. и 11-04-09449-моб_з), программы Президиума РАН «Биологические науки - медицине» 2008-2011 гг., а также Правительства Санкт-Петербурга (гранты для: студентов, аспирантов вузов и академических институтов 2010).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 165 страницах и иллюстрирована 34 рисунками и 9 таблицами. Обзор литературы включает 427 ссылок.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика групп. В исследуемую группу пожилых респондентов, состоящую из 245 человек (58 мужчин, 187 женщин), вошли пациенты Санкт-Петербургского городского гериатрического центра в возрасте от 60 лет до 101 года (средний возраст 79,75 ± 1,2 года). Группу популяционного контроля составили пациенты Покровского банка стволовых клеток в возрасте от 2 до 87 лет без выраженной патологии в анамнезе (163 респондента), в том числе, спортсмены от 13 до 53 лет (49 человек), образцы регистра пуповинной крови от 276 доноров, студенты С.-Петербургского государственного университета (112 человек) и пациенты Родильного дома №1 г. С.-Петербурга (40 женщин в возрасте от 18 до 46 лет).

Исследование генетического полиморфизма. I/D полиморфизм в гене АСЕ определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием трехпраймерной системы (СибЭнзим, Новосибирск): 5'-cat te с ttt ctc сса ttt ctc-3' (FH76), :5'-tgg gat tac agg cgt gat аса g-3' (FH77) и 5'-att

tea gag ctg gaa taa aat t-3' (FH78). В результате амплификации получали фрагменты длиной 84 п.н. (D-аллель), 65 и 300 п.н. (I-аллель). Для анализа I/D полиморфизма гена серотонинового транспортера использовали праймеры 5'-ggc gtt gcc get ctg aat gcc-3' и 5'-cag ggg aga tec tgg gag agg t-3' (СибЭнзим, Новосибирск). Длины амплифицированных фрагментов были равны 265 п.н. и 221 п.н. для аллелей L и S соответственно. Определение 102Т>С полиморфизма гена серотонинового рецептора проводили методом ПЦР с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов. Последовательность праймеров: 5'-tct get аса agt tet ggc tt-3' и 5'-ctg cag ett ttt ctc tag gg-3'(СибЭнзим, Новосибирск). После амплификации реакционную смесь обрабатывали эндонуклеазой рестрикции Mspl (СибЭнзим, Новосибирск) в течение 12 ч при 37 °С. Фрагменты, полученные после обработки нуклеазой, имели следующие длины: 342 п.н. (AI-аллель), 126 и 216 п.н. (А2-аллель).

Измерение длины теломер методом проточной цитофлуориметрии (Flow-FISH). Анализ проводили с использованием набора DAKO Telomere PNA Kit/FITC for Flow Cytometry (DAKO, Дания) согласно инструкции. В качестве внешнего контроля использовали специальную клеточную линию Т-лимфобластной лейкемии 1301 (НРА Culture Collections, Великобритания), которая характеризуется стабильной длиной теломер (Hultdin, 1998). Данную культуру поддерживали в среде RPMI с добавлением 10% бычьей сыворотки, 2 мМ L-глютамина и пенициллин/стрептомицина 100 мкг/мл (HyClone, США). Пробы анализировали на проточном цитофлуориметре FC500 (Beckman Coulter, США) с длиной волны 488 нм. Для выделения клеток на стадии клеточного цикла Go/Gi использовали логарифмическую шкалу FL3. Относительную длину теломер (ОДТ) образца в процентах от длины теломер контрольной линии 1301 с учетом их тетраплоидности высчитывали следующим образом: ОДТ = (П - А)0(!р11С„ * (2 * 100)/(П - А)130ь

где (П — А) — разница между средней интенсивностью флуоресценции по FL1 пробы с зондом и без зонда (автофлуоресценция).

Анализ длины теломер методом количественной ПЦР (Real-time PCR). Измерение длины теломер в лимфоцитарной фракции периферической крови проводили по взятому из литературы оригинальному протоколу (Cawthon, 2002). Среднюю длину теломер в пробе (в т.п.н.) рассчитывали согласно методике (O'Callaghan et al., 2008), используя разведения калибратора — 84-членного синтетического олигонуклеотида, состоящего из теломерных повторов TTAGGG. Расчёт средней длины теломер на геном проводили посредством нормировки числа копий теломерных повторов на число копий гена рибосомного фосфопротеина PO 36В4 (T/S), представленного в клетке в единичной копии. Для амплификации данного гена использовали праймеры: 36B4u — 5'-cag саа gtg gga agg tgt aat cc-3'; 36B4d - 5'-ccc att eta tea tea aeg ggt аса a-31.

Статистическая обработка результатов. Анализ полученных данных проводили с использованием программы STATISTICA v.7.0 (Statsoft, США) и MS Excel 2007 (Microsoft, США). Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами по частотам генотипов и аллелей исследуемых генов применяли стандартный критерий х2 Пирсона. Значение р<0,05 было принято как статистически значимое. Сопоставление результатов анализа длин теломер с данными анамнеза по материалам истории болезни, результатами психологического тестирования и генетического обследования проводили факторным анализом всех наблюдавшихся переменных с использованием ортогонального вращения матрицы нагрузок Varimax normalized, метод выделения факторов - главные компоненты.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Определение полиморфизма генов АСЕ. Результаты определения IГО полиморфизма гена АСЕ у пожилых респондентов и у представителей популяции Северо-Запада России и литературные данные по другим популяциям представлены в табл. 1, в которой видно, что значения частот аллелей I и Б данного гена в северозападном регионе РФ близки к величинам, характерным для стран Западной Европы и США, и резко отличаются от таковых в Японии (р < 0,01).

Табл. 1. Распределение генотипов II, ГО и Ой по гену АСЕ у пожилых респондентов, у представителей популяции Северо-Запада России и популяций других стран

Частота генотипов по Критерий Популяции _гену АСЕ, %_ Пирсона

II ID DD (df=2)*

Пожилые респонденты (п=245) (Смирнова и др., 2011) 28,2 47,3 24,5

Северо-Запад России (п=112) (Спивак и др., 2006) 23,2 52,7 24,1

Германия (п=719) (Mondry et al., 2005) 23,6 49,6 26,8 X2 = 0,48; p > 0,05

Дания (n=4022) (Agerholm-Larsen et al., 1997) 27,0 49,2 23,8 X2 = 0,85; p > 0,05

Афроамериканцы (n=185) cun (Dilleyetal., 1997) 17,3 54,6 28,1 362 = 1,72; p > 0,05

~ " Европеоиды (n=201) (Douglas et al., 2004) 21,0 47,0 32,0 %2 = 2,09; p > 0,05

Япония (n=1245) (Matsubara et al., 2002) 45,0 45,0 10,0 X2 = 30,10; p < 0,05

♦Примечание: значение критерия у^ рассчитано для определения достоверности различий по частотам распределения вариантов исследуемого гена между данной популяцией и популяцией Северо-Запада РФ.

Рис. 1. Тендерное распределение генотипов II, Ш и ЭО по гену АСЕ у пожилых респондентов

Рис. 2. Тендерное распределение аллелей I и П гена АСЕ у пожилых респондентов

■ Женщины а Мужчины При сравнении частот аллелей 1иБ гена АСЕ у пожилых респондентов с частотами данных аллелей в популяции Северо-Запада России статистически значимых различий обнаружено не было (% = 1,2; <Л' = 2; р > 0,05), как и не было обнаружено тендерных различий в распределении частот генотипов (рис. 1) и аллелей (рис. 2) гена АСЕ среди лиц пожилого возраста. Тем не менее, при анализе распределения частот аллелей в различных возрастных группах пожилых респондентов мы видим преобладание частоты аллеля I по сравнению с аллелем О в возрастной группе от 60 до 70 лет. С увеличением возраста происходит выравнивание частот и даже смещение в сторону аллеля Б (70 — 90 лет), и снова рост встречаемости аллеля I в самых старших возрастных группах, преодолевших рубеж в 90 лет (рис. 3). Более четко эта закономерность прослеживается у лиц мужского пола. Это может служить основой для утверждения, что для мужчин роль аллеля I как возможной генетической базы долголетия выше, чем у женщин.

Шмуж

эо.,01 возраст, гс«ы

Рис. 3. Распределение частоты аллеля I гена АСЕ в возрастных группах пожилых респондентов Северо-Запада России

Ген серотонинового рецептора НТ1*2А. При изучении 102Т>С полиморфизма гена НТЯ2А также не было обнаружено статистически значимых различий между группой пожилых респондентов и популяцией Северо-Запада РФ (%2 = 0,95; <1Г= 2; р > 0,05) (Табл. 2).

Табл. 2. Распределение полиморфизма 102Т>С гена НТЯ2А в популяциях Северо-

Запада РФ и других стран и у пожилых респондентов Северо-Запада России_

Частота генотипов по гену НТЯ2А, %

Популяции

Критерий Пирсона

A1A1 A1A2 A2A2 (df=2)*

Пожилые респонденты (п=230) (Смирнова и др., 2011) 18,7 42,6 38,7

Северо-Запад России (п=39) (Смирнова и др., 2011) 15,4 48,7 35,9

Центральная Россия (п=500) (Golimbet et al., 2007) 20,2 44,0 35,8 %2 = 0,60; p > 0,05

Германия(n=125) (Bondy et al., 2000) 21,6 46,4 32,0 %2 = 0,74; p > 0,05

США, Европеоиды (n = 63) (Khaitetal., 2005) 31,7 46,0 22,3 %2 = 6,53; p < 0,05

Китай (n=307), % (Zhang et al., 2004) 32,3 45,6 22,1 %2 = 6,08; p < 0,05

Япония (n=802) (Kishi et al., 2008) 27,4 48,1 24,5 %2 = 3,97; p > 0,05

Финляндия (n=392) (Anttila et al., 2007) 11,3 45,6 43,1 y2 = 1,04; p > 0,05

Швеция (n=1028) (Kling et al., 2008) 15,5 46,0 38,5 j2 = 0,13; p > 0,05

Бразилия (n=202) (Meira-Lima et al., 2004) 27,7 47,5 24,8 X2 = 3,47; p > 0,05

♦Примечание: значение критерия х рассчитано для определения различий по частотам распределения вариантов исследуемого гена популяцией и популяцией Северо-Запада РФ.

достоверности между данной

Рис. 4. Тендерное распределение генотипов А1А1,А1А2и А2А2 по гену HTR2A у пожилых респондентов

Рис. 5. Тендерное распределение аллелей А1 и А2 гена НТЯ2А у пожилых респондентов

В Женщины

I Мужчины

Значимые различия (р < 0,05) обнаружены при сравнении частот встречаемости генотипов А1А1, А1А2 и А2А2 в популяции северо-западного региона России с таковыми в популяциях США (Европеоидная раса) и Китая. Популяционные различия, наблюдающиеся при анализе частот встречаемости описываемых аллелей, являются крайне интересными для понимания становления генофонда в том или ином регионе и формирования подходов к терапии различных, в том числе возраст-ассоциированных, заболеваний.

Сравнивая распределения частот аллелей А1 и А2 гена НТ112А в группах пожилых респондентов мужского и женского пола (рис. 4, рис. 5), мы видим существенное преобладание частоты аллеля А2 у женщин по сравнению с мужчинами (у2 = 3,6; с1 Г = 2; р < 0,1). Такие тендерные различия показывают важную роль аллеля А1 гена НТИ2А в достижении долголетия у лиц мужского пола (Смирнова и др., 2011).

Ген серотонинового транспортера 5-НТТ.

Табл. 3. Частоты генотипов по гену 5-НТТ в разных популяциях и у пожилых респондентов Северо-Запада России

Популяции

Частота генотипов по гену 5-НТТ, %

Ь8

Критерий Пирсона

С<1^=2)

Пожилые респонденты (п=245) (Смирнова и др., 2012а)_

37,1 45,8

17,1

Северо-Запад России (п=184) (Смирнова и др., 2012а)

38,6 43,5

17,9

Центральная Россия (п=524) (Голимбет и др., 2009)_

38,7

44,6

16,7

Х2 = 0,21 р > 0,05

Германия (п=315) (Негтап є! а!., 2003)

34,3

49,2

16,5

у2 = 0,70 р > 0,05

США, Европеоиды (п=241) (Неуег еі а!.. 2008)_

32,9

48,3

18,8

Х2 = 1,03 р > 0,05

Афроамериканцы (п=132) (Яоу с! а!., 2007)_

56,8

37,1

6,1

Х2= 16,97; р < 0,05

Финляндия (п=3872) (Мипай е! а!., 2009)

34,9 48,0

17,1

Х2 = 0,59; р > 0,05

Китай (п=103) (Оюп§ е! а!., 2000)

12,6

31,1

56,3

Х2 = 57,06; р < 0,05

Япония (п=243) (КаІБиуата еі аі., 2008)

5,8

31,7

62,5

Х2= 125,31; р < 0,05

Бразилия (п=201) (Меіга-Ьіта еі аі., 2004)

36,8 51,2

12,0

Х2 = 2,72; р > 0,05

При исследовании полиморфизма гена серотонинового транспортера 5-НТТ у пожилых респондентов, у представителей популяции Северо-Запада РФ и при сравнении этих результатов с литературными данными, описывающими другие популяции, нами было показано, что частоты генотипов по гену 5-НТТ (ЬЬ, Ь8, 88) практически не различаются во всех изученных группах стран Европы, но достоверно отличаются от таковых в Бразилии, Китае, Японии и у афроамериканцев США. Данные приведены в табл. 3.

Тендерных различий у пожилых респондентов Северо-Запада РФ в распределении частот генотипов по гену 5-НТТ также выявлено не было. Повышение частоты генотипа 88 у женщин (17,7%) по сравнению с мужчинами (14,3%) или частоты генотипа Ьв у мужчин (54,4%) по сравнению с женщинами (44,3%) статистически недостоверно (р > 0,05). Данные представлены на рис. 6 и 7.

Рис. 6. Тендерное распределение IX, ЬЭ и ЭБ генотипов 5-НТТ у пожилых респондентов

Рис. 7. Тендерное распределение аллелей Ь и Э гена 5-НТТ у пожилых респондентов

і Женщины в Мужчины

70 60 50 40 30 20 10 0

генотип Н

60-69

70-79

80-89

В Муж

возраст, годы

Рис. 8. Частота генотипа ЬЬ по гену 5-НТТ в возрастных группах пожилых респондентов Северо-Запада России.

При сравнении частот генотипа IX в разных возрастных группах пожилых респондентов мы видим резкое увеличение частоты данного генотипа, часто выявляемого у спортсменов, среди мужчин возрастной группы 80-89 лет, как показано на рис. 8. Это говорит о том, что, как и при

изучении АСЕ и HTR2A, респонденты мужского пола достоверно чаще несут L вариант гена серотошшового транспортера. Впрочем, в самой старшей группе от 90 до 101 года мужчин-респондентов в данном исследовании не оказалось, что, к сожалению, не позволяет сделать более четкий и надежный вывод о роли генотипа LL в достижении активного долголетия.

Факторный анализ результатов генетического исследования, психологического тестирования и данных анамнеза лиц пожилого возраста. Все полученные нами результаты (данные генотипирования, анамнеза, психологического тестирования) были обработаны методом факторного анализа, позволяющего обнаружить связь одновременно между несколькими разными признаками. Так как анализируемая нами база данных очень велика, то в некоторых случаях мы проводим ее частичный анализ — например, генетика и анамнез, генетика и результаты психологического тестирования, и т.п., что позволяет выявить более сильные корреляционные зависимости.

В табл. 4 представлены результаты факторного анализа данных генотипирования (генов АСЕ и HTR2A) с данными анамнеза из материалов историй болезни, для чего различным генотипам были присвоены следующие значения: II - 3; ID - 2; DD - 1 (для АСЕ), Al Al - 3, А1А2 - 2, А2А2 - 1 (для HTR2A). Это позволило провести корректную математическую обработку всех наблюдавшихся переменных. Полученные данные могут быть интерпретированы следующим образом: определяющей для фактора 1 является высоко достоверная связь между выраженными хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями и остальными хроническими заболеваниями респондентов. Будучи вполне предсказуемым, данный результат является косвенным подтверждением других наших, менее тривиальных, результатов. При этом не выявлена связь полиморфизма АСЕ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как это можно было предположить, опираясь на данные литературы. В то же время делеционный (D) аллель АСЕ и диабет сформировали фактор 3. Этот результат представляется крайне интересным и нуждается в дальнейшем исследовании. Предварительно можно высказать предположение о том, что люди с серьезной генетической предрасположенностью к сердечно-сосудистой патологии редко оказываются в группе активных долгожителей, а диабет, особенно 2 типа является классическим возрастным заболеванием, также связанным с регуляцией сосудистого тонуса. Пол, возраст респондентов и ген HTR2A попали в один фактор (фактор 2) с разными знаками, что указывает на то, что большая часть пожилой популяции — женщины, при этом с повышенной частотой встречаемости аллеля А2 гена HTR2A. Как известно, носители аллеля А2 чаще страдают различными психическими расстройствами и маниями (Vaquero et al., 2006; Inada et al., 2003). При этом в последние годы накапливаются данные о том, что многие гены, вовлеченные в патогенез маниакально-депрессивного психоза, шизофрении и депрессии, могут быть

связаны с повышенной творческой активностью, что, вероятно, и способствует их сохранению на высоком (более 1% - 1,5%) уровне в популяции. Роль этих генов в развитии головного мозга во время эволюции человека активно дискутируется (Simeonova et al., 2005). Таким образом, можно предположить, что аллель А2 сопутствует активному долголетию не случайно.

Табл. 4. Результаты факторного анализа генетических (гены АСЕ и НТ112А) и медицинских данных пожилых респондентов

Признаки Факторные нагрузки (Varimax normalized, Extraction: Principal components)

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

Возраст 0,22 0,70 0,03

Пол 0,18 -0,79 0,02

Инфаркт, инсульт 0,48 0,17 -0,37

Хронические сердечнососудистые заболевания 0,93 -0,08 0,04

Диабет 0,11 0,19 0,69

Хронические заболевания (все, кроме сердечно-сосудистых) 0,90 -0,06 -0,02

Психические заболевания -0,13 -0,27 0,46

АСЕ (1/0) 0,07 -0,09 -0,69

НТ112А (102Т>С) -0,01 -0,61 0,07

Собственное значение фактора 2,02 1,62 1,31

Объясненная дисперсия, (%) 0,22 0,18 0,15

Метод выделения факторов (по столбцам) - главные компоненты, использовано ортогональное вращение матрицы нагрузок Varimax normalized; полужирным шрифтом маркированы факторные нагрузки >0,55.

Представленные в табл. 4 результаты факторного анализа объясняют в сумме более 55% вариативности, что представляется вполне конструктивным результатом, свидетельствующим в пользу фундаментального характера процессов, лежащих в основе обнаруженных нами факторных зависимостей.

Для математической обработки данных, полученных при генетическом исследовании полиморфизма 5-НТТ, с данными анамнеза из материалов историй болезни генотипам были присвоены следующие значения: ЬЬ - 3; - 2; - 1 (Табл. 5).

Выявляется весьма сильная коррелятивная связь между коротким (8) аллелем гена серотонинового транспортера, с одной стороны, и вероятностью наличия у респондента выраженного психического заболевания (а также обычно связанного с таковым факта приема психоактивных препаратов) — с другой (см. фактор 1 табл. 5). Этот результат подтверждает вклад данного

полиморфизма в развитие с возрастом психических заболеваний и состояний, требующих фармакологической коррекции. Другие два фактора данной таблицы сформированы коррелирующими между собой перенесенными и хроническими сердечно-сосудистыми и другими хроническими заболеваниями, что логично (фактор 3). Выпадает только хронический диабет, сформировавший общий фактор 2 с семейным положением. Этот результат, впрочем, также легко объясним, так как существует достаточное количество данных о том, что женатые/замужние люди живут дольше и риск хронических заболеваний у них меньший (Смирнова и др., 2012а).

Табл. 5. Результаты факторного анализа генетических (ген 5-НТТ) и медицинских данных пожилых респондентов_

Признак Факторные нагрузки (Varimax normalized, Extraction: Principal components)

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3

Семейное положение 0,20 -0,63 0,19

Образование -0,20 0,19 0,50

Инфаркт, инсульт 0,01 -0,03 0,67

Перенесенные онкологические заболевания -0,09 0,27 -0,38

Хронические сердечно-сосудистые заболевания 0,55 0,12 0,70

Хронический диабет 0,15 0,65 0,34

Прочие хронические заболевания 0,55 0,12 0,70

Психические заболевания 0,87 0,11 -0,02

Прием психотропных препаратов 0,87 0,11 -0,02

Серотониновый транспортер -0,68 -0,02 0,01

Собственное значение фактора 3,80 2,80 2,44

Объясненная дисперсия, (%) 0,24 0,19 0,15

Полученные данные подтверждают высказанное ранее в литературе представление о том, что серотониновый транспортер играет важную роль в формировании ощущения счастья и удовлетворенности жизнью, что, в свою очередь, способствует большей устойчивости к стрессам и активному долгожительству.

Измерение длины теломер

В области изучения первичных механизмов старения организмов одним из наиболее широко исследуемых на сегодняшний день потенциальных факторов, определяющих продолжительность жизни, являются концевые участки эукариотических хромосом - теломеры. Укорочение теломер в настоящее время часто рассматривается как механизм нормального или ускоренного старения организма (Д1Ьорр е1 а!., 1992; Михельсон, Гамалей, 2010), в то же время, некоторые авторы не обнаруживают прямой связи возраста обследованных с длинами теломер ^гсЫГе! а!., 2006).

Рис. 9. Средняя длина теломер лимфоцитов в образцах

пуповинной крови

количество, шт

30 25 20 15 10 5 0

9-10 10-11 11-12 12-13 13-14 14-15

длина теломер, т.н.

Рис. 10 Зависимость средней длины теломер лимфоцитов периферической крови от возраста в популяции Северо-Запада РФ и в группе спортсменов.

вочраст, годы

♦ контроль ■ спортсмены 16

Проведя анализ методом Р1о\у-Р18Н длин теломер лимфоцитов периферической крови респондентов от 2 до 88 лет и пуповинной крови новорожденных, мы получили большой разброс данных. Уже на момент рождения детей эта величина варьирует от 6 до 15 т.н. (рис. 9).

Этот разброс сохраняется в группе респондентов популяции северозападного региона РФ разных возрастов, при этом некоторая тенденция корреляции возраста с длинами теломер все-таки наблюдается (рис. 10). Одновременно нами была обследована группа из 49 спортсменов, занимающихся разными видами спорта. При включении в анализ данных этой группы мы видим, что, длины теломер у спортсменов достоверно больше, чем у обычных респондентов. Это можно объяснить тем, что высоких спортивных успехов достигают люди, родившиеся с более длинными теломерами.

Рис. 11. Зависимость средней длины теломер лимфоцитов периферической крови пожилых респондентов от возраста

00(10

эооо

X 8000

* 7001)

6000

т 5000

а <1000

я 3000

к 2000

1000

* *

♦ ♦ * л. *—~ ЖОР2» ♦Г*4. *

# ♦ м ** « ♦ ♦♦ .....ф*?-,

♦♦.....

** «в ♦ ♦ ♦ «

♦

55 60 65 70 75 80 85 30 95 100 105 возраст, лет

При сопоставлении всех полученных методом ЯТ-РСЯ данных по длине теломер периферической крови пожилых респондентов на точечной диаграмме четкой картины, показывающей достоверное укорочение теломер с возрастом, не наблюдается. Разброс данных, представленных на рис. 11, слишком велик. При этом тенденция обратна той, что мы видим на рис. 10. Однако у долгожителей старше 90 лет (рис. 12) обратная связь длин теломер и возраста наконец проявляется достаточно четко.

Рис. 12. Зависимость средней длины теломер лимфоцитов периферической крови долгожителей старше 90 лет от возраста.

10000 9000 ^ 8000

1 7000 о

5 бооо

2 5000 5: 4000 | 3000 X 2000

1000 о

# *

Ф 5

♦—-____ « Я-' 0,1011

* ------Ф

94 96 возраст, лет

100 102

К настоящему времени накопилось большое количество экспериментальных данных, связывающих ассоциированные с возрастом заболевания как с длиной теломер, так и с полиморфизмом разных генов. Ключевым для развития сердечно-сосудистой патологии традиционно является I/D полиморфизм гена АСЕ, при этом есть данные об увеличении частоты генотипа II в старших возрастных группах (Глотов и др., 2004). Нами было показано, что у респондентов с наиболее короткими теломерами выявлен генотип II и не выявлен генотип DD (Смирнова и др., 20126). Эти результаты подтверждают данные о более высокой частоте генотипа II у доноров-долгожителей с более короткими теломерами.

Связь между различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и длинами теломер данным методом не определяется. Длины теломер у респондентов, не перенесших инфаркт или инсульт, с возрастом практически не меняются, а у тех, кто эти заболевания перенес, отмечалось лишь недостоверное снижение. При этом у донора, перенесшего оба эти заболевания одновременно, длина теломер соответствует среднему показателю для его возраста (Смирнова и др., 20126).

Данный метод анализа полученных результатов имеет тот недостаток, что мы вынуждены рассматривать их попарно, не учитывая того, что процесс старения является сложным результатом взаимодействия и взаимозависимости множества генетических, экологических и психологических факторов. Поэтому для комплексного сопоставления длин теломер, полиморфизма определенных генов и данных анамнеза мы применили метод факторного анализа. Данные представлены в табл. 6.

Как было уже ранее показано в табл. 5, аллель S гена 5-НТТ образовал общий фактор (фактор 1) с наличием у респондентов психического заболевания. В этот же фактор вошел возраст с обратным знаком, что говорит об ассоциации аллеля L с долголетием. Длины теломер вместе с геном серотонинового рецептора и полом респондентов формируют второй фактор, что опять-таки подтверждает полученную нами ранее ассоциацию аллеля А2 гена HTR2A с женским полом, возрастом и длиной теломер (Рис. 5, Табл. 4). В то же время ни один признак не коррелировал с возрастом отца на момент рождения респондента. При этом в литературе имеются данные, связывающие длины теломер у детей с возрастом отца к моменту их зачатия (De Meyer et al., 2007). Третий фактор составили хронические заболевания, как сердечно-сосудистые и диабет, так и другие, причем все они коррелируют с геном АСЕ, что соответствует литературным данным. В этот же фактор попали образование и семейное положение, что свидетельствует о том, что состоящие в браке и образованные люди больше следят за своим здоровьем и стараются не допустить хронического развития заболевания. В то же время перенесенные сердечно-сосудистые заболевания (инсульт, инфаркт) такой корреляции не выявляют, что говорит о том, что вклад генетики в возникновение хронической патологии гораздо выше, чем при острых состояниях. При этом перенесенные сердечно-сосудистые

заболевания сформировали независимый общий фактор с перенесенными онкологическими заболеваниями, что можно интерпретировать, как существенно большую зависимость этих заболеваний от внешних воздействий и образа жизни (Табл. 6).

Табл. 6. Результаты факторного анализа генетических (гены АСЕ, НТЯ2А и 5-НТТ), молекулярных (длина теломер), медицинских и гериатрических данных пожилых респондентов_

Признак Факторные нагрузки (Varimax normalized, Extraction: Principal components)

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 4

Возраст -0,81 -0,33 -0,04 -0,28

Пол 0,46 -0,73 -0,22 0,19

Индекс самообслуживания. 0,01 0,26 -0,18 -0,41

Семейное положение -0,25 -0,04 -0.76 0,21

Образование 0,01 0,25 -0.82 -0,14

Возраст отца 0,22 0,36 -0,48 0,32

Возраст матери -0,06 -0,53 0,07 0,11

Инсульт, инфаркт -0,04 0,01 0,12 0,78

Онкологические заболевания -0,15 0,12 0,16 -0,86

Хронические сердечнососудистые заболевания 0,50 0,38 0,62 0,31

Хронический диабет 0,11 -0,38 0,63 0,13

Хронические прочие заболевания 0,50 0,38 0,62 0,31

Психические заболевания 0,89 -0,24 0,01 0,07

Прием психотропных препаратов 0,89 -0,24 0,01 0,07

АСЕ 0,21 -0,06 -0,85 -0,04

Серотониновый рецептор -0,18 -0,89 0,01 -0,09

Серотониновый транспортер -0.80 0,03 0,10 -0,32

Длина теломер -0,36 0,78 0,02 -0,17

Собственное значение фактора 3,94 3,16 3,49 2,18

Объясненная дисперсия, (%) 0,22 0,18 0,19 0,12

При сокращении массива данных и анализе возраста, полиморфизмов генов и длин теломер в возрастной группе старше 80 лет мы получаем уже достаточно четкую корреляцию длин теломер с возрастом (Табл. 7).

Табл. 7. Результаты факторного анализа молекулярно-генетических данных и возраста респондентов старше 80 лет_

Данные Факторные нагрузки (Varimax normalized, Extraction: Principal components)

Фактор 1 Фактор 2

Возраст -0,01 0,72

АСЕ 0,64 -0,13

Серотониновый рецептор 0,78 0,08

Серотониновый транспортер 0,31 0,43

Длина теломер 0,26 -0,65

Собственное значение фактора 1,18 1,14

Объясненная дисперсия, (%) 0,31 0,26

Эти данные еще раз показывают, что в исследованной нами группе четкая корреляция длины теломер с календарным возрастом респондентов появляется только после достижения ими определенного возраста, когда уже можно говорить об успешной стратегии достижения активного долголетия и анализировать связанное с ним сочетание индивидуальных различий.

Таким образом, при использовании метода факторного анализа мы получаем более четкую картину, позволяющую одновременно описать и осмыслить целый комплекс генетических, медицинских, психологических характеристик индивидуума (Смирнова и др., 20126).

Представляется крайне интересным то, что надежная корреляция длины теломер с возрастом в нашем исследовании появляется только в старшей возрастной группе. У птиц эта корреляция выявляется гораздо раньше и четче (Н^сШ^ег е1 а1., 2012). Вероятно, это можно объяснить влиянием на укорочение теломер не только генетических, но и социальных и психологических факторов, причем даже во время пренатального развития (Е1йгщ§ег й а1., 2011), что вносит высокую степень гетерогенности в распределение их размеров.

Наши данные еще раз подтверждают, что старение организма и смерть как итог старения происходят не в результате исчерпания теломер во всех клетках организма, а в результате их исчерпания в клетках отдельных участков определенных тканей, патологии которых (рак, инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность) и являются непосредственной причиной смерти в пожилом возрасте (Михельсон, Гамалей, 2010). Поэтому результаты, полученные при измерении теломер в лимфоцитах крови, на длину которых влияют очень разнообразные факторы, оказались показательными лишь в популяции людей старшего возраста.

выводы

1. Частоты вариантов генов ACE, HTR2A и 5-НТТ в популяции Северо-Запада РФ близки к величинам, характерным для стран Западной Европы и достоверно отличаются от таковых в популяциях стран Дальнего Востока и США

2. Существует закономерная связь между частотой аллеля А2 гена HTR2A и долгожительством

3. Частоты II генотипа по гену АСЕ и LL генотипа по гену 5-НТТ достоверно повышены у мужчин старших возрастных групп.

4. Существует закономерная связь между частотой D аллеля гена АСЕ и наличием диабета у пожилых респондентов

5. Имеется сильная коррелятивная связь короткого (S) аллеля гена 5НТТ с вероятностью наличия у пожилых респондентов выраженного психического заболевания

6. В группе респондентов старшего возраста и долгожителей выявлена надежная обратная связь длин теломер с возрастом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи:

1. Спивак И.М., Смирнова Т.Ю.. Груздев Н.В., Шнейдер О.В., Абрамченко В.В., Спивак Д.Л. (2006) Корреляция психологических проявлений родового стресса с полиморфизмом гена ангиотензин-конвертирующего фермента // Цитология. 48(10): 875 — 882.

2. Спивак Д.Л., Сейлиева H.A., Смирнова Т.Ю.. Новак М.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2009) Психологические состояния в популяции долгожителей северо-западного региона Российской Федерации и полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. 16(4): 111 - 114.

3. Смирнова Т.Ю.. Спивак Д.Л., Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2011) Распределение структурных полиморфизмов генов ангиотензин-превращающего фермента и рецептора серотонина 5-HTR2A у долгожителей Северо-Запада России // Успехи геронт. 24(4): 620-625.

4. Смирнова Т.Ю.. Спивак ДЛ., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2012) Распределение полиморфизма гена серотонинового транспортера 5-HTTLPR в популяции Северо-Запада России // Успехи геронтологии. 25(1): 29 — 34.

5. Смирнова Т.Ю.. Рунов А.Л., Вонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон В.М., Спивак И.М. (2012) Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России // Цитология. 54(5): 439 -445.

Тезисы:

1. Смирнова Т.Ю.. Сейлиева H.A., Новак М.С., Абрамченко В.В., Спивак Д.Л., Спивак И.М. (2009) Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента в популяции долгожителей северо-западного региона России // XIII международная Пущинская школа-конференция молодых ученых, Пущино. «Биология — наука 21 века»: 121 - 122.

2. Спивак ДЛ., Захарчук А.Г., Смирнова Т.Ю.. Короткое А.Д., Спивак И.М. (2009) Особенности организации психической деятельности у долгожителей и их генетические корреляты // Программа фундаментальных исследований Президиума РАН, Москва. «Фундаментальные науки — медицине»: 164— 165.

3. Смирнова Т.Ю.. Сейлиева H.A., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2009) Взаимосвязь психологической защиты полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у гериатрических пациентов с хронической сердечной недостаточностью II - IV

ФК // V научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, Санкт-Петербург. «Пушковские чтения - 2009»: 166 - 167.

4. Смирнова Т.Ю.. Спивак Д.Л., Куприянова В.А., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Распределение генотипов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-Запада России // VI научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, Санкт-Петербург. «Пушковские чтения»: 289 - 290.

5. Spivak D.L., Smirnova Т.. Zakharchuk A., Spivak I. (2010) Psychological aspects of longevity and their genetic correlates // European human genetic conference in conjunction with European meeting on Psychological aspects of genetic, Gothenburg, Sweden. European J. of Human Genetic. 16(1). 251.

6. Смирнова Т.Ю.. Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Изучение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-Запада России // II Конференция молодых ученых Института цитологии РАН, Санкт-Петербург. Цитология. 52(6): 506.

7. Смирнова Т.Ю.. Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Поиск генетических коррелятов, задействованных в обеспечении когнитивных аспектов активного долголетия // Международная конференция, Сыктывкар, Коми. «Генетика продолжительности жизни и старения»: 30 — 31.

8. Smirnova T.Yu.. Spivak D.L., Zakharchuk A.G., Spivak I.M. (2010) Psychological correlates of active longevity // б"1 International Interdisciplinary Congress, Sudak, Crimea. «Neuroscience for Medicine and Psychology»: 273 - 274.

9. Spivak D. L., Zakharchuk A G., Smirnova Т.. Yakupova G., Kupriyanova V., Spivak I. (2010) Altered states of consciousness and longevity: psychology and genetics // 17 International Transpersonal Conference, Moscow. «Consciousness Revolution: Transpersonal Discoveries That Are Changing the World»: 285 - 293.

10. Смирнова Т.Ю.. Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Роль генетической предрасположенности в развитии возрастной патологии // Российская научно-практическая конференция «Терапевтические проблемы пожилого человека», Санкт-Петербург. «Профилактическая и клиническая медицина»: 393.

И- Смирнова Т.Ю.. Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Изучение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-запада России // XIV международная Пущинская школа-конференция молодых ученых, Пущино. «Биология-наука XXI века»: 179.

12. Spivak D., Zakharchuk A., Smirnova Т.. Yakupova G., Kupriyanova V., Spivak I. (2011) Religiosity and alterations of consciousness related to aging and longevity, and their genetic correlates, Stockholm, Sweden. «Toward a Science of Consciousness»: 125.

13. Smirnova T.Yu.. Spivak D.L., Zakharchuk A G., Spivak I.M. (2011) Genetic mechanisms related to cognitive aspects of active longevity // 7th International Interdisciplinary Congress, Sudak, Crimea. «Neuroscience for Medicine and Psychology»: 394 - 395.

14. Smirnova T.Y.. Spivak D.L., Zakharchuk A.G., Spivak I.M. (2011) Polymorphisms of genes of serotonin system and psychological defense mechanisms // 36'h FEBS Congress "Biochemistry for Tomorrow's Medicine", Torino, Italy. The FEBS Journal. 278(1): 276.

15. Smirnova N.V., Logachov A.A., Smirnova T.Y.. Fateev D.A., Smolyaninov A.B. (2011) Telomere length in cord blood stem cells // 5th Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stem Cell Transplantation, St.Petersburg, Russia. «Cellular Therapy and Transplantation». 3(12): 100.

16. Смирнова Т.Ю.. Рунов АЛ., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон В.М., Спивак И.М. (2012) Анализ длины теломер в лимфоцитах периферической крови долгожителей // III Конференция молодых ученых Института цитологии РАН, Санкт-Петербург. Цитология. 54(4): 354-355.

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Анисимов В.Н. (2003) Молекулярные и физиологические механизмы старения, СПб, 468 с. Глотов А.С, Глотов О.С, Москаленко М.В. и др. (2007) Экологическая генетика, 2, 40-3. Михельсон В.М., Гамалей И.А. (2010) Рад. биология. Радиоэкология, 50, 269-275. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Якупова Г.С. и др. (2011) Успехи геронтологии, 24, 620-5. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г. и др. (2012) Успехи геронтологии, 25, 29-34. Смирнова Т.Ю., Рунов А.Л., Конский М.С. и др. (2012) Цитология, 54, 439-45. Спивак Д.Л., Сейлиева И. А., Смирнова Т. Ю. и др. (2009) Ученые записки СПбГМУ им. академика И. П. Павлова,

16, 111-4. Спивак И.М., Смирнова Т.Ю., Груздев Н.В. и др. (2006) Цитология, 48, 875-82. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Slcffenscn R. et al. (1997) Circulation, 95, 2358-67. Allsopp R.C., Vaziri II., Patterson C., et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 10114-18. Anttila S., Kampman O., Illi A. et al. (2007) BMC Psychiatry, 7, 22. Bischoff C., Petersen II.C., Craakjaer J. et al. (2006) Epidemiology,

17, 190-4. Blackburn E.II. (2001) Cell, 106, 661-73. Bondy В., Kuznik J., Baghai T. et al. (2000) Am J Med Genet., 96, 831-5. Bondy B. (2007) Dialogues Clin Neurosci., 9, 1928. Broberg K., Bjork J., Paulsson K. et al. (2005) Carcinogenesis, 26, 1263-71. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. (1992) Nature, 15, 641-4. Cawthon R.M. (2002) Nucleic Acids Res., 30, e47. Chong S.A., Lee W.L., Tan C.II. et al. (2000) Psychiatry Res., 97, 101-6. De Meyer Т., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L. et al. (2007) Hum Mol Genet., 16, 3097-102. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J. et al. (2006) Aging Cell., 5, 325-30. Dilley A., Austin II., Hooper W.C. et al. (1998) Am J Epidemiol., 147, 30-5. Douglas G., Reilly C., Dooley M.A. et al. (2004) The Journal of Rheumatology, 31, 175662. Entringer S., Buss C., Andersen J. et al. (2011) Psychosom Med., 73, 469-74. Epel E.S., Blackburn E.H., Lin J. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 17312-15. Golimbet V.E., Lavrushina O.M., Kaleda V.G. et al. (2007) Eur Psychiatry, 22, 167-70. Heidingera B.J., Blount J.D., Boner W. et al. (2012) PNAS, 109, 1743-8. Herman A.I., Philbeck J.W., Vasilopoulos N.L., Depetrillo P.B. (2003) Alcohol Alcohol., 38, 446-9. Heyer N.J., Echeverría D., Farin F.M., Woods J.S. (2008) J Toxicol Environ Health A., 71, 1318-26. Hishimoto A., Shirakawa O., Nishiguchi N. et al. (2006) J Neural Transm., 113, 1915-20. Iloen P.W., de Jonge P., Na B.Y. et al. (2011) Psychosom Med., 73, 541-7. Inada Y., Yoneda II., Koh J. et al. (2003) Psychiatry Res., 118, 25-31. Inayama Y., Yoneda II., Sakai T. et al. (1996) Am J Med Genet., 67, 103-5. Jobim P.F.C., Prado-Lima P.A.S., Schwanke C.H.A. et al. (2008) Braz J Med Biol Res., 41, 1018-23. Katsuyama II., Tomita M., Hidaka K. et al. (2008) Int J Mol Med., 21, 499-505. Khait V.D., Huang Y.Y., Zalsman G. et al. (2005) Neuropsychopharmacology, 30, 166-72. Kishi Т., Kitajima Т., Tsunoka T. et al. (2009) Neurosci Res., 64, 231-4. Kling A., Seddighzadeh M., Arlestig L. et al. (2008) Ann Rheum Dis., 67, 1111-5. Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara T. et al. (2002) J Hypertens, 20, 1121-6. Meira-Lima I., Shavitt R. G., Miguita K. et al. (2004) Genes, Brain and Behavior, 3, 75-9. Mondry A., Loh M., Liu P. et al. (2006) BMC Nephrol, 6, 1-1. Munafo M.R., Freimer N.B., Ng W. et al. (2009) Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet., 150B, 271-81. Neeleman J., Ormel J., Bijl R.V. (2001) Psychosom. Med., 63, 239-247. O'Callaghan N.J., Dhillon V.S., Thomas P., Fenech M. (2008) Biotechniques, 44, 807-9. Ramírez R., Carracedo J., Soriano S. et al. (2005) Am J Kidney Dis., 45, 353-9. Roy A., Hu X.Z., Janal M.N., Goldman D. (2007) Neuropsychopharmacology, 32, 2046-52. Sambrook J., Fritsch E. F„ Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, NY. Simeonova D.I., Chang K.D., Strong C., Ketter T.A. (2005) J Psychiatr. Res., 39, 623-631. Von Zglinicki Т., Saretzki G., LadhofT J. et al (2005) Mech. Ageing Develop., 126, 111-7.

¡п

Подписано в печать 27.04.2012 Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ 202

Отпечатано в типографии «Адмирал» 199178, Санкт-Петербург, В.О., 7-я линия, д. 84 А

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Смирнова, Татьяна Юрьевна

Список сокращений.

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность проблемы.:.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Основные положения, выносимые на защиту.

1.4. Научная новизна полученных результатов.

1.5. Теоретическое и практическое значение работы.

1.6. Публикации.

1.7. Апробация работы.

1.8. Финансовая поддержка работы.

1.9. Вклад автора.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Долгожительство как модель изучения процесса старения.

2.2. Генетические полиморфизмы.

2.2.1. Ген ангиотензин-превращающего фермента.

2.2.1.1. Структура и функции ренин-ангиотензиновой системы.

2.2.1.2.1/D полиморфизм гена АСЕ.

2.2.2. Гены серотониновой системы.

2.2.2.1. Роль серотониновой системы в организме.

2.2.2.2. Ген серотонинового рецептора HTR2A.

2.2.2.3. Ген серотонинового транспортера.

2.3. Теломерная теория старения.

2.3.1. Строение и функции теломер.

2.3.2. Существующие методы определения длины теломер.

2.3.2.1. Анализ рестрикционных фрагментов теломер (TRF-анализ).

2.3.2.2. Метод защитной гибридизации (HPА).

2.3.2.3. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

2.3.2.4. Праймирование in situ (PRINS).

2.3.2.5. Количественная полимеразная цепная реакция (кПЦР).

2.3.3. Связь длины теломер с возрастом.

2.3.4. Возрастные и половые различия в длинах теломер.

2.3.5. Связь длины теломер с патологическими состояниями.

2.3.6. Корреляция длин теломер со стрессом.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Характеристика групп.

3.2. Методы.

3.2.1. Экстракция ДНК из лимфоцитов периферической крови.

3.2.1.1. Метод фенол-хлороформной экстракции ДНК.

3.2.1.2. Выделение ДНК набором Protrans DNA Box 500.

3.2.1.3. Спектрофотометрический анализ.

3.2.2. Исследование генетического полиморфизма.

3.2.2.1. Методика определения I\D полиморфизма в гене АПФ.

3.2.2.2. Методика определения 102Т>С полиморфизма гена HTR2A

3.2.2.3. Методика определения 1ЛЭ полиморфизма гена 5-НТТ.

3.2.2.4. Электрофорез.

3.2.2.5. Статистическая обработка результатов генетического исследования.

3.2.3. Анализ длины теломер.

3.2.3.1. Измерение длины теломер методом кПЦР.

3.2.3.2. Измерение длины теломер методом проточной цитофлуориметрии (Полу-ИБН).

3.2.4. Метод факторного анализа.

3.2.5. Материалы историй болезни.

3.2.6. Методики психологического тестирования.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Полиморфизм генов.

4.1.1. Ген АСЕ.

4.1.2. Ген серотонинового рецептора НТ112А.

4.1.3. Ген серотонинового транспортера 5 -НТТ.

4.1.4. Факторный анализ результатов генетического исследования и данных анамнеза лиц пожилого возраста.

4.2. Длины теломер.

4.3. Факторный анализ результатов генетического исследования, длин теломер и данных анамнеза лиц пожилого возраста.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические и клеточные факторы, ассоциированные с активным долголетием"

1.1. Актуальность проблемы

В течение последних 160 лет ожидаемая продолжительность жизни в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 месяца в год. Связанное с этим феноменом существенное увеличение доли пожилых в структуре населения экономически развитых и развивающихся стран вызвало закономерное и значительное увеличение интереса к геронтологии и, прежде всего, к изучению первичных механизмов старения организмов и факторов, определяющих продолжительность жизни (Анисимов, 2003).

Ценности здоровья и активного долголетия настолько возрастают, что уровень продолжительности жизни начинают рассматривать как критерий прогресса общества. Включение широкого фронта естественных, технических и общественных наук в исследования процесса человеческой жизни позволяет раскрыть многие факторы старения и достижения активного долголетия. Происходящая в последние десятилетия технологическая революция в молекулярной биологии, расшифровка генома дрожжей, бактерий, нематоды, дрозофилы, мыши и человека открывают новые возможности для изучения генетических основ старения, что, в конечном счете, позволит разработать средства, удлиняющие продолжительность жизни и улучшающие ее качество (Анисимов, 2003).

Результаты современных исследований генома человека и идентификации генов, мутации (полиморфизм) которых приводят к наследственным болезням или предрасполагают к наиболее частым, полигенным (мультифакториальным) заболеваниям, позволяют не только проводить точную молекулярную диагностику, но и определять с большой степенью вероятности предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Это осуществляется с помощью молекулярного тестирования генов, получивших название генов предрасположенности или генов-кандидатов. Ген-кандидат - это ген, измененный продукт которого с известной функцией может быть причиной определенного наследственного заболевания. Выявление мутаций (полиморфизма) генов, ассоциированных с риском того или иного заболевания, лежит в основе молекулярно-. генетического исследования. Между тем известно, что полиморфизм генов предрасполагает не только к заболеваниям, но и к различным вариантам биохимических процессов, в норме протекающих в организме. Идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей существенно увеличивают возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и значение медико-генетического консультирования.

В клинической практике начала XXI века было достоверно показано, что депрессия увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а у пациентов с психическими расстройствами в течение жизни развивается значительно большее число соматических заболеваний, чем вообще в популяции (Neeleman et al., 2001). Это неудивительно, так как серотонинергические и адренергические сигнальные проводящие пути играют большую роль в этиологии и патогенезе как глубокой депрессии, так и сосудистого тромбоза (Ziegelstein et al., 2009). Таким образом, исследования генетической предрасположенности к психическим расстройствам также могут послужить ключом и к пониманию соматического страдания. Речь может идти о мутациях и полиморфизме генов, как вовлеченных в тонкие молекулярные процессы функционирования нейронов и глиальных клеток (Borg et al., 2003), так и отвечающих за процессы общего гомеостаза (Savaskan, 2005). Это гены, вовлеченные в тонкие молекулярные процессы функционирования нейронов и глиальных клеток, в частности, гены серотониновой нейромедиаторной системы, регулирующей такие основные биологические процессы, как сон, аппетит, суточный ритм и когнитивные функции (Mann, 1999). Среди них особое внимание уделяется изучению генов серотонинового рецептора HTR2A и серотонинового транспортера 5-НТТ (SLC6A4). Для 102Т>С полиморфизма гена HTR2A и инсерционно-делеционного полиморфизма гена 5-НТТ показана ассоциация со многими психическими расстройствами, суицидальными тенденциями, нейродегенеративными заболеваниями (Bondy, 2007; Lane et al., 2002; Gerra et al., 2005; Ertugru et al., 2004; Pihl, Lemarquand, 1998).

Современные эксперименты доказали справедливость теломерной теории старения, связав продолжительность жизни с длиной теломер и развитием возрастной патологии (Hoen et al., 2011; von Zglinski, Martin-Ruiz,

2005). Была выявлена непосредственная связь укорочения теломер с постоянным повышенным уровнем окислительного стресса при сердечно-. сосудистой патологии (Demissie et al., 2006; Edo, Andres, 2005; Epel et al.,

2006), почечной недостаточности (Ramirez, 2005; Boxall et al., 2006; Jimenez et al., 2005), различных формах рака (Broberg et al., 2005; Bagheri et al., 2006). Появилось также существенное количество работ, показывающих ускоренное укорочение теломер в условиях длительного психологического стресса (Epel et al., 2004; Lin et al., 2009; Damjanovic et al., 2007; Simon et al., 2006). Теломерная теория таким образом предстает в совершенно новом свете, объясняя механизм влияния психологического состояния человека и устойчивости к стрессам на процесс старения (Arkus, 2005; Aviv, 2004; Carmen et al., 2004).

Таким образом, длина теломер в лимфоцитах и полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем могут быть одними из показателей устойчивости к стрессам и способности к активной адаптации на молекулярном и клеточном уровне, а, следовательно, и предрасположенности к долгожительству.

Заключение Диссертация по теме "Клеточная биология, цитология, гистология", Смирнова, Татьяна Юрьевна

5. ВЫВОДЫ

1 .Частоты вариантов генов АСЕ, НТ112А и 5-НТТ в популяции Северо-Запада РФ близки к величинам, характерным для стран Западной Европы и достоверно отличаются от таковых в популяциях стран Дальнего Востока и США

2.Существует закономерная связь между частотой аллеля А2 гена НТ112А и долгожительством

3. Частоты II генотипа по гену АСЕ и ЬЬ генотипа по гену 5-НТТ достоверно повышены у мужчин старших возрастных групп.

4. Существует закономерная связь между частотой Б аллеля гена АСЕ и наличием диабета у пожилых респондентов

5. Имеется сильная коррелятивная связь короткого (8) аллеля гена 5НТТ с вероятностью наличия у пожилых респондентов выраженного психического заболевания

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи:

1. Спивак И.М., Смирнова Т.Ю., Груздев Н.В., Шнейдер О.В., Абрамченко В.В., Спивак Д.Л. (2006) Корреляция психологических проявлений родового стресса с полиморфизмом гена ангиотензин-конвертирующего фермента// Цитология. 48(10): 875 - 882.

2. Спивак Д.Л., Сейлиева H.A., Смирнова Т.Ю. Новак М.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2009) Психологические состояния в популяции долгожителей северо-западного региона Российской Федерации и полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Ученые записки СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. 16(4): 111-114.

3. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2011) Распределение структурных полиморфизмов генов ангиотензин-превращающего фермента и рецептора серотонина 5-HTR2A у долгожителей Северо-Запада России // Успехи геронт. 24(4): 620 - 625.

4. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2012) Распределение полиморфизма гена серотонинового транспортера 5-HTTLPR в популяции Северо-Запада России // Успехи геронтологии. 25(1): 29-34.

5. Смирнова Т.Ю., Рунов А.Л., Вонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон В.М., Спивак И.М. (2012) Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России // Цитология. 54(5): 439 -445.

Тезисы:

1. Смирнова Т.Ю., Сейлиева H.A., Новак М.С., Абрамченко В.В., Спивак Д.Л., Спивак И.М. (2009) Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента в популяции долгожителей северо-западного региона России // XIII международная Пущинская школа-конференция молодых ученых, Пущино. «Биология-наука21 века»: 121-122.

2. Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Смирнова Т.Ю. Короткое А.Д., Спивак И.М. (2009) Особенности организации психической деятельности у долгожителей и их генетические корреляты // Программа фундаментальных исследований' Президиума РАН, Москва. «Фундаментальные науки - медицине»: 164 - 165.

3. Смирнова Т.Ю., Сейлиева Н.А., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2009) Взаимосвязь психологической защиты полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у гериатрических пациентов с хронической сердечной недостаточностью II - IV ФК // V научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, Санкт-Петербург. «Пушковские чтения - 2009»: 166-167.

4. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Куприянова В.А., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Распределение генотипов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-Запада России // VI научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, Санкт-Петербург. «Пушковские чтения»: 289 — 290.

5. Spivak D.L., Smirnova Т., Zakharchuk A., Spivak I. (2010) Psychological aspects of longevity and their genetic correlates // European human genetic conference in conjunction with European meeting on Psychological aspects of genetic, Gothenburg, Sweden. European J. of Human Genetic. 16(1): 251.

6. Смирнова Т.Ю., Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Изучение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-Запада России // II Конференция молодых ученых Института цитологии РАН, Санкт-Петербург. Цитология. 52(6): 506.

7. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Поиск генетических коррелятов, задействованных в обеспечении когнитивных аспектов активного долголетия // Международная конференция,

Сыктывкар, Коми. «Генетика продолжительности жизни и старения»: 30 -31.

8. Smirnova T.Yu., Spivak D.L., Zakharchuk A.G., Spivak I.M. (2010) Psychological correlates of active longevity // 6th International Interdisciplinary Congress, Sudak, Crimea. «Neuroscience for Medicine and Psychology»: 273 -274.

9. Spivak D. L., Zakharchuk A.G., Smirnova Т. Yakupova G., Kupriyanova V., Spivak I. (2010) Altered states of consciousness and longevity: psychology and genetics // 17th International Transpersonal Conference, Moscow. «Consciousness Revolution: Transpersonal Discoveries That Are Changing the World»: 285-293.

10. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.JI., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Роль генетической предрасположенности в развитии возрастной патологии // Российская научно-практическая конференция «Терапевтические проблемы пожилого человека», Санкт-Петербург. «Профилактическая и клиническая медицина»: 393.

11. Смирнова Т.Ю., Якупова Г.С., Захарчук А.Г., Спивак И.М. (2010) Изучение полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой и серотониновой систем в популяции долгожителей Северо-запада России // XIV международная Пущинская школа-конференция молодых ученых, Пущино. «Биология-наука XXI века»: 179.

12. Spivak D., Zakharchuk A., Smirnova Т., Yakupova G., Kupriyanova V., Spivak I. (2011) Religiosity and alterations of consciousness related to aging and longevity, and their genetic correlates, Stockholm, Sweden. «Toward a Science of Consciousness»: 125.

13. Smirnova T.Yu., Spivak D.L., Zakharchuk A.G., Spivak I.M. (2011) Genetic mechanisms related to cognitive aspects of active longevity // 7th International Interdisciplinary Congress, Sudak, Crimea. «Neuroscience for Medicine and Psychology»: 394 - 395.

14. Smirnova T.Y., Spivak D.L., Zakharchuk A.G., Spivak I.M. (2011) Polymorphisms of genes of serotonin system and psychological defense mechanisms // 36th FEBS Congress "Biochemistry for Tomorrow's Medicine", Torino, Italy. The FEBS Journal. 278(1): 276.

15. Smirnova N.V., Logachov A.A., Smirnova T.Y., Fateev D.A., Smolyaninov th

A.B. (2011) Telomere length in cord blood stem cells // 5 Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stem Cell Transplantation, St.Petersburg, Russia. «Cellular Therapy and Transplantation». 3(12): 100.

16. Смирнова Т.Ю., Рунов A.JI., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон

B.М., Спивак И.М. (2012) Анализ длины теломер в лимфоцитах периферической крови долгожителей // III Конференция молодых ученых Института цитологии РАН, Санкт-Петербург. Цитология. 54(4): 354-355.

Заключение

Совместное исследование генов, вносящих серьезный вклад в предрасположенность к развитию различных патологических процессов и, влияющих таким образом на состояние здоровья респондентов показывает, что все три гена участвуют в достижении активного долголетия, причем протективная роль генотипов ББ по гену АСЕ, А1А1 по гену НТ112А и

88 по гену 5-НТТ выявляется у лиц мужского пола, а генотип А2А2 по гену НТ112А способствует активному долголетию у женщин. Такие тендерные различия не могут быть случайными и, безусловно, должны быть связаны с достоверными различими в продолжительности жизни женщин и мужчин, наблюдающейся во всех человеческих популяциях, вне зависимости от средней продолжительности жизни. Крайне важным нам представляется тот факт, что более протективные генотипы часто сопровождаются более короткими теломерами, и наоборот, что говорит о возможной компенсаторной роли удлинения теломер. В тоже время, Вазан с соавторами показали, что при гипертонии и активации ренинангиотензиновой-альдостероновой системы, когда у людей наблюдается повышение уровня ренина и снижение уровня альдостерона в крови, отношение уровня ренина к уровню альдостерона показывает четкую обратную корреляцию с длиной теломер в лимфоцитах (Уазап е1 а1., 2008).

Но в данном случае речь идет о больных гипертонией, у которых длина теломер в лимфоцитах снижена по данным многих исследователей (Ере1 е1 а1., 2006), а не группе относительно здоровых пожилых людей. Также есть данные, что у бестеломеразных мышей развивается гипертония, связанная с повышением в плазме уровня эндотелин-превращающего фермента

ЕСЕ-1) (Рёгег-Шуего е1 а1., 2006). Работ, связывающих длины теломер и активность генов серотониновой системы практически нет. Связь скорее определяется на уровне регуляции, например, при накоплении в тканях мозга железо взаимодействует с триптофаном, снижая продукцию серотонина. Одновременно железо может играть важную роль в репарации

114 теломер, активируя теломеразу. Оба эти процесса повышают риск образования опухолей мозга (Johnson , 2001), но нет данных, что полиморфизм каких-либо генов серотониновой системы влияет на этот процесс.

Вероятно, взаимовлияние и взаимозависимость процессов, связанных с укорочением теломер и изменением активности продуктов различных генов, определяющейся их полиморфизмом, еще будет активно изучаться (Marques et al., 2010) , так как факторы, определяющие продолжительность жизни многообразны и большинство из них до конца не понятны. Вероятно, в ближайшие годы будут описаны ключевые молекулярные механизмы, влияющие на продолжительность жизни и старение. Многие внутриклеточные факторы, например, стресс-киназы (ATM), сиртуины, инсулин, инсулин-подобный фактор роста и их гены вовлечены в пересекающиеся пути регуляции. Различные манипуляции с этими генами меняют продолжительность жизни модельных организмов. Транскрипционные и посттранскрипционные механизмы, включая микро РНК и модификации хроматина и гистонов также могут влиять на долгожительство. Среди внешних воздействий - сокращение калорийности питания, действие антиоксидантов (ресвератрол, витамин Е), рапомицина, ингибиторов АСЕ способны увеличивать продолжительность жизни. Молекулярные исследования долгожителей позволяют искать гены предрасположенности к долгой и здоровой жизни. Но мы все еще в начале пути. Только когда новые биомаркеры старения и общего здоровья, такие как, например, длины теломер в клетках крови, будут более подробно описаны, тогда успехи генетики и молекулярной биологии долгожительства позволят создать междисциплинарные подходы для победы над возраст-зависимыми заболеваниями и достижения активного и здорового долголетия.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Смирнова, Татьяна Юрьевна, Санкт-Петербург

1. Abdolmaleky Н.М., Faraone S.V., Glatt S J., Tsuang M.T. Meta-analysis of association between the T102C polymorphism of the 5HT2a receptor gene and schizophrenia. // Schizophr Res. 2004- - V.67, №1. - P. 53 - 62.

2. Adaikalakoteswari A., Balasubramanyam M., Ravikumar R., Deepa R., Mohan V. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy. // Atherosclerosis. 2007. - V. 195. - P. 83-9.

3. Agerholm-Larsen B, Tybjaerg-Hansen A, Frikke-Schmidt R, Granholdt ML, Jensen G, Nordestgaard BG.ACE gene polymorphism as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease. // Ann Intern Med. 1997. - V. 127, №5. - P. 346-55.

4. Allsopp R. C., Vaziri H., Patterson C., Goldstein S., Younglai E. V., Futcher А. В., Greider C. W., Harley С. B. 1992. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 89 : 10 114—10 118.

5. Amin Z., Canli T., Epperson C. N. Effect of Estrogen-Serotonin Interactions on Mood and Cognition // Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2005. -V.4, № l.-P. 43-585.

6. Anderson M., Deakin J.F.W. Relationship between 5-HT function and impulsivity and aggression in male offenders with personality disorders // The British Journal of Psychiatry. 2001 - № 178. - P. 352-359.

7. Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: II. Suicidal behavior. // Mol Psychiatry. 2003. -V. 8, №7-P. 646

8. Anon. Prozac 'may cut heart risk'. BBC News Web site. // 2001. Available from URL: http:// news.bbc.co.uk/2/hi/health/1600126.stm

9. Anttila S, Kampman O, lili A, Rontu R, Lehtimáki T, Leinonen E. Association between 5-HT2A, TPH1 and GNB3 genotypes and response to typical neuroleptics: a serotonergic approach. // BMC Psychiatry. 2007. - P. 7 -22.

10. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., Mann J.J. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37, № 5.-P. 375-86.

11. Arias B, Gastó C, Catalán R, Gutiérrez B, Pintor L, Fañanás L. The 5-HT(2A) receptor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in depressed patients. // Am J Med Genet. 2001 - V. 105, № 8 - P. 801-4.

12. Arkus N. A mathematical model of cellular apoptosis and senescence through the dynamics of telomere loss. // J. Theor. Biol. 2005. - V. 235. - P. 13-32.

13. Audenaert K, Van Laere K, Dumont F, Vervaet M, Goethals I, Siegers G et al. Decreased 5-HT2a receptor binding in patients with anorexia nervosa. // J Nucl Med. 2003. - V. 44, № 2. - P. 163 - 9.

14. Avigad S., Naumov I., Ohai A., Jeison M., Berco G.H., Mardoukh J. et al. Short telomeres: a novel potential predictor of relapse in Ewing sarcoma. // Clin Cancer Res.-2007.-V. 13-P. 5777-83.

15. Aviv A. Telomeres and human aging: facts and fibs. // Sci. Aging Knowledge Environ. 2004. - V. 51. - pe43.

16. Aviv A. Telomeres, sex, reactive oxygen species, and human cardiovascular aging. J Mol Med. 2002. - 80: 689 - 6952

17. Azmitia E. C., Whitaker-Azmitia P. M. Development and adult plasticity of serotoninergic neurons and their target cells. // Handbook of experimental pharmacology. 1997. - V. 129. - P. 1 - 39.

18. Azzalin C.M., Reichenbach P., Khoriauli L. et al. Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends // Science. 2007. - Vol. 318, № 5851. - P. 798 - 801.

19. Bader M, Ganten D. It's renin in the brain: transgenic animals elucidate the brain renin angiotensin system. // Circ Res. 2002. - V. 90. - P. 8 - 10.

20. Baerlocher G.M., Mak J., Tien T., Lansdorp P.M. Telomere length measurement by fluorescence in situ hybridization and flow cytometry: tips and pitfalls. // Cytometry. 2002. - V. 47. - P. 88 - 99.

21. Baerlocher G.M., Vulto I., de Jong G., Lansdorp P.M. Flow cytometry and FISH to measure the average length of telomeres (flow FISH). // Nature Protocols. 2006. - V. 1. - P. 2365 - 76.

22. Baghai TC, Binder EB, Schule C, Salyakina D, Eser D, Lucae S et al.

23. Polymorphisms in the angiotensin-converting enzyme gene are associated with123unipolar depression, ACE activity and hypercortisolism. // Mol Psychiatry. -2006. — V. 11, №11.-P. 1003-15.

24. Bagheri S, Nosrati M, Li S, Fong S, Torabian S, Rangel J, Moore DH et al. Genes and pathways downstream of telomerase in melanoma metastasis. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. V„ 103, №30. - P. 11306 - 11.

25. Ball SE, Gibson FM, Rizzo S, et al. Progressive telomere shortening in aplastic anemia. // Blood. 1998. -V. 91. - P. 3582-3592.

26. Battersby S, Ogilvie AD, Smith CA, Blackwood DH, Muir WJ, Quinn JP et al. Structure of a variable number tandem repeat of the serotonin transporter gene and association with affective disorder. // Psychiatr Genet. 1996- V.6-P. 177-181.

27. Baur J. A., Zou Y., Shay J. W., Wright W. E. Telomere position effect in human cells. // Science. 2001. - V. 292. - P. 2075—77.

28. Bekaert S, De Mayer T, Rietzschel ER, De Buyzere ML, De Baquer D et al. Telomere length and cardiovascular risk factors in a middle-aged population free of overt cardiovascular disease. // Aging Cell 2007. - V. 6, № 5. - P. 639 -47.

29. Bellivier F., Szoke A., Henry C. et al. Possible association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in mood disorders. // Biol Psychiat 2000. - V. 48 - P. 319—22.

30. Bischoff C, Petersen HC, Graakjaer J, Andersen-Ranberg K, Vaupel JW, Bohr VA, Kelvraa S, Christensen K.No association between telomere length and survival among the elderly and oldest old. // Epidemiology. 2006. - V. 17, №2.-P. 190-4.

31. Bischoff R., Heintz C. Enhancement of skeletal muscle regeneration //

32. Dev. Dyn.- 1994.-V. 201.-P. 41-54.124

33. Bjork JM, Moeller FG, Dougherty DM, Swann AC, Machado MA, Hanis CL. Serotonin 2a receptor T102C polymorphism and impaired impulse control. // Am J Med Genet. 2002 - V. 114, № 3 p. 33 9.

34. Blackburn E.H. Switching and signaling at the telomere // Cell. 2001. -V. 106,№6.-P. 661-73.

35. Blackburn EH., Greider CW, Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. // Cell. 1985. - V. 43, №2. - P. 405-13.

36. Blairy S, Massat I, Staner L, Le Bon O, Van Gestel S et al. 5-HT2a receptor polymorphism gene in bipolar disorder and harm avoidance personality trait. // Am J Med Genet. 2000. - V. 96, №3. - P. 360 - 4

37. Blais C Jr, Fortin D, Rouleau JL, Molinaro G, Adam A. Protective effect of omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor, on the metabolism of bradykinin in normal and failing human hearts. // J Pharmacol Exp Ther. — 2000. V. 295, № 2.-P. 621-6.

38. Blank M, Shiloh Y. Programs for cell death: apoptosis is only one way to go. // Cell Cycle. 2007. - V. 6, №6. - 686 - 95.

39. Blasco M. A. Telomere epigenetics: a higher-order control of telomere length in mammalian cells. // Carcinogenesis. 2004. - V. 25. - P. 1083—7.

40. Blundell JE. Serotonin and appetite. // Neuropharmacology. 1984. - V. 23.-P. 1537-51.

41. Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichtsteiner S, Wright WE. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. // Science. 1998. — V. 279, №5349.-P. 349-52.

42. Bonafe M, Olivieri F, Cavallone L, Giovagnetti S, Mayegiani F, Cardelli M et al. A gender—dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. // Eur J Immunol. 2001. - V. 31, №8. - P. 2357-61.

43. Bondy B, Erfiirth A, de Jonge S, Kriiger M, Meyer H. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide. // Mol Psychiatry. 2000. - V. 5, №2. - P. 1935.

44. Bondy B. Dialogues. Common ^genetic risk factors for psychiatric and simatic disorders. // Clin Neurosci. 2003. - V. 2. - P. 129 - 38.

45. Bondy B., Erfiirth A., de Jonge S. et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide. // Mol Psychiat. 2000. - V. 5 - P. 193—5.

46. Bondy, Dialogues in Clinical Neuroscience 2003 - V. 5 - № 2

47. Bondy. Common genetic factors for depression and cardiovascular disease // Dialogues Clin Neurosci. 2007. - V. 9, №1 - P. 19-28.

48. Borg J., Andree B., Soderstrom H., Farde L. The serotonin system and spiritual experiences. // Am. J. Psychiatry. 2003. - V. 160. - P. 1965-9.

49. Boulay J.L., Reuter J., Ritschard R., Terracciano L., Herrmann R. and Rochlitz C. Gene dosage by quantitative real-time PCR. // Biotechniques. -1999.-V. 27.-P. 228-230.

50. Boxall M.C., Goodship T.H., Brown A.L., Ward M.C., von Zglinicki T. Telomere shortening and haemodialysis. Blood Purif. // 2006. V. 24. - P. 185 - 189.

51. Brady K. T., Sonne S. C. The role of stress in alcohol use, alcoholism treatment, and relapse. // Alcohol Research and Health. 1999. - V. 23. - P. 263-71.

52. Broberg K, Bjork J, Paulsson K, Hoglund M, Albin M. Constitutional short telomeres are strong genetic susceptibility markers for bladder cancer. // Carcinogenesis. 2005. - V. 26, №7. - P. 1263-71.

53. Calado RT, Regal JA, Kleiner DE, Schrump DS, Peterson NR, Pons V, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. A spectrum of severe familial liver disorders associate with telomerase mutations. // PLoS One. 2009. - V. 4, №11. - e7926.

54. Cambien F., Poirier 0., Lecerf L., Evans A., Cambou J-P. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. // Nature 1992. - V. 359. - P. 641 - 4.

55. Campisi J, Kim SH, Lim CS, Rubio M. Cellular senescence, cancer and aging: the telomere connection. // Exp Gerontol. 2001. - V. 36. - P. 1619-37.

56. Canela A., Klatt P., Blasco M.A. Telomere length analysis. // Methods in molecular biology. 2007. - V. 371. - P. 45 - 73.

57. Carlson M.E., Conboy I.M. Loss of stem cell regenerative capacity within aged niches. // Aging Cell. 2007. - V. 6 - P. 371 - 82.

58. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. // Science. -2003.-V. 301.-P. 386-9.

59. Cawthon R.M. Telomere measurement by quantitative PCR. // Nucleic Acids Res. 2002. - V. 30 - e47.

60. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, Sivatchenko A, Kerber RA. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. // Lancet 2003. - V. 361 - P. 393-5. /

61. Charney DS, Krystal JH, Delgado PL, Heninger GR. Serotonin-specific drugs for anxiety and depressive disorders. // Annu Rev Med. 1990. - V. 41. -P. 437-46.

62. Charney DS, Menkes DB, Heninger GR. Receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant treatment. Implications for the etiology and therapy of depression. // Arch Gen Psychiatry. 1981. - V. 38, №10. - P. 1160-80.

63. Chen K, Yang W, Grimsby J, Shih JC. The human 5-HT2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene. // Mol Brain Res. 1992. - V. 14, №1 -2.-P. 20-6.

64. Cho I.H., Yoo H.J., Park Mi, Lee Y.S., Kim S.A. Family-based association study of 5-HTTLPR and the 5-HT2A receptor gene polymorphisms with autism spectrum disorder in Korean trios // Brain Res. 2007. - V. 1139. -P. 34-41.

65. Choi J., Fauce S.R., Effros R.B. Reduced telomerase activity in human T lymphocytes exposed to Cortisol // Brain Behav. Immun. 2008. - V. 22, № 4. -P. 600-5.

66. Chong SA, Lee WL, Tan CH, Tay AH, Chan AO, Tan EC. Attempted suicide and polymorphism of the serotonin transporter gene in Chinese patients with schizophrenia. // Psychiatry Res. 2000. - V. 97, №2-3. - P. 101 - 6.

67. Chrysant SG. The pathophysiologic role of the brain renin-angiotensin system in stroke protection: clinical implications. // J Clin Hypertens (Greenwich). 2007. - V. 9, №6. - P. 454 - 9.

68. Cohen P., Blackburn E.H. Two types of telomeric chromatin in Tetrahymena thermophila // J. Mol. Biol. 1998. V. 280, № 3. - P. 327-44.

69. Collier D. A., Stober G., Li T. et al. A novel functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorders // Mol. Psychiatry. 1996. - №1. -P. 45360.

70. Comings DE, MacMurray JP, Gonzalez N et al. Association of the serotonin transporter gene with serum cholesterol levels and heart disease. // Mol Genet Metab. 1999. - V. 67. - P. 248 - 53.

71. Conrad M. N., Dominguez A. M., Dresser M. E. Ndjlp, a meiotic telomere protein required for normal chromosome synapsis and segregation in yeast. // Science. 1997. -V. 276. - P. 1252—5.

72. Coppen A. Serotonin in the affective disorders. // Journal of Psychiatric Research.- 1972.-V. 9.-P. 163.

73. Coppen AJ. Biochemical aspects of depression. // Int Psychiatry Clin. -1969.-V. 6, №2.-P. 53-81.

74. Correa H., De Marco L., Boson W., Viana M.M., Lima V.F., Campi-Azevedo A.C. et al. Analysis of T102C 5HT2A polymorphism in Brazilian psychiatric inpatients: relationship with,suicidal behavior // Cell Mol Neurobiol.- 2002. V. 22, № 5 - 6. - P. 813-7.

75. Courtet P., Baud P., Abbar M. et al. Association between violent suicidal behaviour and the low activity allele of the serotonin transporter gene. // Mol Psychiat. 2001. - V. 6. - P. 338—41.

76. Crawford F, Abdullah L, Schinka J, Suo Z, Gold M, Duara R, Mullan M. Gender-specific association of the angiotensin converting enzyme gene with Alzheimer's disease. // Neurosci Lett. 2000. - V. 280, №3. - P. 215 - 9.

77. Crawford J, Sutherland GR, Goldney RD. No evidence for association of 5-HT2A receptor polymorphism with suicide. // Am J Med Genet. 2000. - V. 96,№6.-P. 879-80.

78. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J. et al. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a réévaluation. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1998. - V. 95. - P. 10614 -19.

79. Damjanovic A.K., Yang Y., Glaser R. et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune function of caregivers of Alzheimer's disease patients. // J. Immunol. 2007. - V.179, № 6 - P.4249-54.

80. Dilley A, Austin H, Hooper WC, Lally C, Ribeiro MJ, Wenger NK et al. Relation of three genetic traits to venous thrombosis in an African-American population // Am J Epidemiol. 1998. - V. 147, № 1. - P. 30-5.

81. Du L, Bakish D, Lapierre YD, Ravindran AV, Hrdina PD. Association ofpolymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in majordepressive disorder. // Am J Med Genet. 2000. - V. 96, № 1 - P. 56 - 60.130

82. Dumble M.L., Croager E.J., Yeoh G.C.T., Quail E.A. Generation and characterization of p53 null transformed hepatic progenitor cells: oval cells dive rise to hepatocellular carcinoma. // Carcinogenesis. 2002. - V. 23 - P. 435 -45.

83. Dynek J. N., Smith S. Resolution.of sister telomere association is required for progression through mitosis. // Science. 2004. - V. 304. - P. 97—100.

84. Edo M.D., Andres V. Aging, telomeres, and atherosclerosis. // Cardiovasc. Res. 2005. - V. 66. - P. 213-21.

85. Effros RB, Fletcher CV, Gebo K, Halter JB, Hazzard WR, Home FM et al. Aging and infectious diseases: workshop on HIV infection and aging: what is known and future research directions. // Clin Infect Dis. 2008. - V. 47, №4. -P. 542-53.

86. Effros RB.Telomerase induction in T cells: a cure for aging and disease? // Exp Gerontol. 2007. - V. 42, №5. - P. 416 - 20.

87. Eisenhauer K.M., Gerstein R.M., Chiu C.P., Conti M., Hsueh A.J. Telomerase activity in female and male rat germ cells undergoing meiosis and in early embryos. // Biol Reprod. 1997. - V. 56. - P. 1120 - 5.

88. Eley T.C., Sugden K., Corsico A. et al. Gene-environment interaction analysis of serotonin system markers with adolescent depression. // Mol Psychiat. -2004- V. 9-P. 908-15.

89. Elias M. Antidepressant may block heart attacks: Zoloft alleviates sticky situation inblood. // USAToday. 1999. - Dl.

90. Ellen W. Demerath, Noel Cameron, Matthew W. Gillman, Bradford Towne, and Roger M. Siervogel. Telomeres and Telomerase in the Fetal Origins of Cardiovascular Disease: A Review. // Hum Biol. 2004. - V. 76, №1 - P. 127-46.

91. Entringer S, Buss C, Andersen J, Chicz-DeMet A, Wadhwa PD. Ecological momentary assessment of maternal Cortisol profiles over a multiple-day period predicts the length of human gestation. // Psychosom Med. — 2011. — V. 73, №6. P. 469 - 74.

92. Epel E, Daubenmier J, Moskowitz JT, Folkman S, Blackburn E. Can meditation slow rate of cellular aging? Cognitive stress, mindfulness, and telomeres. Ann N Y Acad Sci. 2009. V. 1172. - P. 34-53.

93. Epel E.S., Blackburn E.H., Lin J„ et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - V. 101, № 49. -P. 17312-5.

94. Epel ES, Lin J, Wilhelm F, Wolkowitz O, Cawthon R, Adler N et al. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. // Psychoneuroendocrinology. 2006. - V. 31, № 3. - P. 277 - 87.

95. Epel ES, Lin J, Wilhelm FH, Wolkowitz OM, Cawthon R, Adler NE, Dolbier C, Mendes WB, Blackburn EH. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. // Psychoneuroendocrinology. 2006. -V. 31, №3. - P. 277-87.

96. Epel ES, Merkin SS, Cawthon R, Blackburn EH, Adler NE, Pletcher MJ, Seeman TE. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. // Aging (Albany NY). 2008. - V. 1, №1.-P. 81-8.

97. Epel ES. Psychological and metabolic stress: a recipe for accelerated cellular aging? // Hormones (Athens). 2009. - V. 8, №1. - P. 7-22.

98. Ertugrul A, Kennedy JL, Masellis M, Basile VS, Jayathilake K, Meltzer HY. No association of the T102C polymorphism of the serotonin 2A receptor gene (HTR2A) with suicidality in schizophrenia. // Schizophr Res. 2004. - V. 69, №2-3.-P. 301-5.

99. Exp Cell Res 1965. - V. 37. - P. 614-36.

100. Farzaneh-Far R, Lin J, Epel E, Harris W, Blackburn E, Whooley M. Association of Marine Omega-3 Fatty Acid Levels With Telomeric Aging in132

101. Patients With Coronary Heart Disease. // MD JAMA. 2010. - V. 303, №3. - P. 250.

102. Farzaneh-Far R, Lin J, Epel E, Lapham K, Blackburn E, Whooley MA.Telomere length trajectory and its determinants in persons with coronary artery disease: longitudinal findings from the heart and soul study. // PLoS One. -2010.-V. 5,№l.-e8612.

103. Feng Y, Niu T, Xu X, Chen C, Li Q, Qian R, Wang G, Xu X. Insertion/deletion polymorphism of the ACE gene is associated with type 2 diabetes. Diabetes. // 2002. V. 51, №6. - P. 1986-8.

104. Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Gardner J.P., Psaty B.M., Jenny N.S., Tracy R.P., Walston J., Kimura M., Aviv A. Leukocyte Telomere Length and Cardiovascular Disease in the Cardiovascular Health Study. Am. J. Epidemiol. -2007.-V. 165.-P. 14-21.

105. Fitzpatrick W., Lowry N. PLEDs: clinical correlates // Can. J. Neurol. Sci. 2007. - V. 34, № 4. - P. 443 - 450.

106. Forette F, Seux ML, Thijs L, Le Divenah A, Pérol MB, Rigaud AS et al. Detection of cerebral aging, an absolute need: predictive value of cognitive status. // Eur Neurol. 1998. - V. 39. - P. 2-6

107. Frank GK, Kaye WH, Meltzer CC, Price JC, Greer P, McConaha C, Skovira K. Reduced 5-HT2A receptor binding after recovery from anorexia nervosa // Biol Psychiatry. 2002. - V. 52, № 9. - P. 896 - 906.

108. Frenck R.W., Blackburn E.H., Shannon K.M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age. // Proc Natl Acad Sci USA. -1998.-V. 95.-P. 5607- 10.

109. Frick DN, Richardson CC. DNA primases. // Annu Rev Biochem. 2001. -V. 70.-P. 39-80.

110. Friedl W, Krempler F, Paulweber B, Pichler M, Sandhofer F. A deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population. // Atherosclerosis. 1995. V. 112, №2. -P. 137-43.

111. Fuster J, Diez J, Andre's V. Telomere dysfunction in hypertension. // J Hypertens 2007. - V. 25 - P. 2185-92.

112. Fuster JJ, Diez J, Andrés V. Telomere dysfunction in hypertension. // J Hypertens. 2007. - V. 25, №11. - P. 2185 - 92.

113. Ganten D, Minnich JL, Granger P, Hayduk K, Brecht HM, Barbeau A, Boucher R, Genest J. Angiotensin-forming enzyme in brain tissue. // Science. -1971.-V. 173.-P. 64-5.

114. Garcia C.K., Wright W.E., Shay J.W. Human diseases of telomerase dysfunction: insights into tissue aging. // Nucl. Acids Res. 2007. - V. 35 - P. 7406-16.

115. Gardner JP, Li S, Srinivasan SR, Chen W, Kimura M, Lu X, et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. // Circulation -2005.-V. Ill-P. 2171-7.

116. Gayagay G., Yu B., Hambly B., Boston T., Hahn A., Celermajer D.S., Trent R.J. Elite endurance athletes and the ACE I allele: the role of genes in athletic performance // Hum. Genet. 1998. - V. 103. - P. 48-50.

117. Gelernter J., et al. Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects.//Am J Psychiatry. 1998. - V. 155, №10 - P. 1332-8.

118. Germain L, Chouinard G.Captopril treatment of major depression with serial measurements of blood Cortisol concentrations. // Biol Psychiatry. 1989. -V. 25, №4.-P. 489-93.

119. Gillespie N.A., Whitfield J.B., Williams B. et al. The relationship between stressful life events, the serotonin transporter (5-HTTLPR) genotype and major depression. //Psychol Med. -2005.— V. 35-P. 101-11.

120. Gilson E, Londono-Vallejo A. Telomere length profiles in humans: all ends are not equal // Cell Cycle. 2007; - V. 6, № 2. - P. 2486-94.

121. Glennon RA. Central serotonin receptors as targets for drug research. // J Med Chem. 1987 - V. 30, №1- P. 1-12.

122. Golden RN, Gilmore JH, Corrigan MH, Ekstrom RD, Knight BT, Garbutt JC Serotonin, suicide, and aggression: clinical studies // J. Clin Psychiatry. -1991-V. 52-P. 61-9.

123. Gonda X., Juhasz G., Laszik A. et al. Subthreshold depression is linked to the functional polymorphism of the 5HT transporter gene. // J Affect Dis. -2005.-V. 87.-P. 291—297.

124. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21. - P. 46S - 5IS.

125. Grabe H.J., Lange M., Wolff B. et al. Mental and physical distress is modulated by a polymorphism in the 5-HT transporter gene interacting with social stressors and chronic disease burden. // Mol Psychiat. 2005. - V. 10 - P. 220-4.

126. Graheme-Smith DG. Serotonin in affective disorders. //Int J Clin Psychopharmacol. 1992. -V. 6. - P. 5-13.

127. Greider C.W., Blackburn E. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity. // Cell. 1987. - V. 51. - P. 887 - 98.

128. Griffith JD, Comeau L, Rosenfield S, Stansel RM, Bianchi A, Moss H, de Lange T.Mammalian telomeres end in a large duplex loop. // Cell. 1999. - V. 97, №4.-P. 503-14.

129. Guan J.Z., Maeda T., Sugano M. An analysis of telomere length in sarcoidosis // J. Gerontol Biol. Sci. Med. Sci. 2007. - V. 62, № 11. - P. 1199203.

130. Gutierrez B., M. Arranz, L. Fananas, V. Yalles, R. Guillamat, J. van Os, D. Collier. 5HT2A receptor gene and bipolar affective disorder. // Lancet. -1995.-V. 346.-P. 969.

131. Hande MP. DNA repair factors and telomere-chromosome integrity in mammalian cells. // Cytogenet Genome Res. 2004. - V. 104. - P. 116-22.

132. Hanon O, Forette F. Prevention of dementia: lessons from SYST-EUR and PROGRESS. // J Neurol Sci. 2004. -V. 226, № 1-2. - P. 71-4.

133. Hariri A.R. and D.R. Weinberger. Functional neuroimaging of genetic variation in serotonergic neurotransmission. // GenesBrainBehav. 2003. - V. 2, №6-P. 341-9.

134. Hariri A.R., et al. Dextroamphetamine modulates the response of the human amygdala. // Neuropsychopharmacology. 2002. - V. 27 №6 - P. 103640.

135. Haussmann M.F., Winkler D.W., Huntington C.E., Nisbet I.C.T., Vleck C.M. Telomerase activity is maintained throughout the lifespan of long-lived birds. Experimental Gerontology. // 2007. V. 42. - P. 610 - 618.

136. Haussmann M.F., Winkler D.W., Vleck C.M. Longer telomeres associated with higher survival in birds,// Biol. Lett. 2005. - Vol. 1, № 2. - P. 212-214

137. Hayflick L, Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. 1961. -V. 25. - P. 585-621.

138. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. //

139. Hediger F., Neumann F. R., Van Houwe G., Dubrana K., Gasser S. M. Live imaging of telomeres: yKu and Sir proteins define redundant telomere-anchoring pathways in yeast. // Curr. Biol. 2002. - V. 12. - P. 2076—89.

140. Heidinger BJ, Blount JD, Boner W, Griffiths K, Metcalfe NB, Monaghan P. Telomere length in early life predicts lifespan. // Proc. Natl Acad. Sci. US A. -2012. V. 109-P. 1743-8.

141. Heils A, Teufel A, Petri S et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J. Neurochem. 1996. - V. 66. - P. 2621-4.

142. Herbig U., Ferreira M., Condel L., Carey D., Sedivy J.M. Cellular senescence in aging primates. // Science. 2006. - V. 311. - P. 1257.

143. Heredity and role of serotonin in aggressive impulsive behavior. Staner L, Mendlewicz J. // Encephale. 1998. - V. 24, №4. - P. 355 - 64.

144. Herman A.I., Philbeck J.W., Vasilopoulos N.L., Depetrillo P.B. Serotonin transporter promoter polymorphism and differences in alcohol consumption behaviour in a college student population // Alcohol Alcohol. 2003. - V. 38. P. 446-9.

145. Herman, A. I. Philbeck J. Serotonin transporter promoter polymorphism and and differences in alcohol consumption behavior in a college student population // Alcoholism. 2003. - V. 38, №5. - P. 446 - 9.

146. Hernandez I., Sokolov B.P. Abnormalities in 5-HTR2A receptor mRNAexpression in frontal cortex of chronic elderly schizophrenics with varying138

147. Heyer NJ, Echeverria D, Farin FM, Woods JS. The association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR), self-reported symptoms, and dental mercury exposure // J Toxicol Environ Health A. 2008. -V. 71, № 19. - P. 1318-26.

148. Higaki J., Baba S., Katsuya T: et al. Deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene increases risk of essential hypertension Japanese men // Circulation. 2000. -V. 101. - P. 2060-5.

149. Higuchi R., Fockler C., Dollinger G. and Watson R. Kinetic PCR analysis: real-time monitoring of DNA amplification reactions. // Biotechnology. 1993. - V. 11. - P. 1026 - 30.

150. Hoefgen B, Schulze TG, Ohlraun S et al. The power of sample size and homogenous sampling: association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymerphism and major depressive disorder. // Biol Psychiatry. -2005.-V. 57.-P. 247-51.

151. Holmes C., Arranz M., Collier D., Powell J., Lovestone S. Depression in Alzheimer's disease: the effect of serotonin receptor gene variation. // Am J Med Genet.-2003.-V. 119B.-P. 40-43.

152. Holmes C., Arranz M.J., Powell J.F., Collier D.A., Lovestone S. 5-HT2Aand 5-HT2C receptor polymorphisms and psychopathology in late onset

153. Alzheimer's disease // Hum Mol Genet. 1998. - V. 7. - P. 1507 - 9.139

154. Hranilovic D., Stefulj J., Furac I. et al. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims // Biol. Psychiat. 2003. - № 54. - P. 884-9.

155. Hu YR, Goldman N. Mortality differentials by marital status: an international comparison. // Demography. 1990. - V. 27, №2. - P. 233 - 50.

156. Hultdin M., Gronlund E., Norrback K., Eriksson-Lindstrom E., Just T., Roos G. Telomere analysis by fluorescence in situ hybridization and flow cytometry. // Nucleic Acids Res. 1998. - V. 26. - P. 3651 - 56.

157. Inada Y., Yoneda H., Koh J. et al. Positive association between panic disorder and polymorphism of the serotonin 2A receptor gene // Psychiatry research.-2003.-V. 118,№ l.-P. 25-31.

158. Inayama Y., Yoneda H., Sakai T. et al. Positive association between a DNA sequence variant in the serotonin 2A receptor gene and schizophrenia // Am J Med Genet. 1996. - V. 67. - P. 103-5

159. Ischigaki T., Xie D.W., Liu J.C. et al. Neuropsychopharmacology 1996. -V. 14, №5.-P. 339-347.

160. Jacobs BL, Azmitia EC. Structure and function of the brain serotonin system. // Physiol Rev. 1992. - V. 72, №1. - P. 165 - 229.

161. Jacobs T.L., Epel E.S., Lin J., Blackburn E.H., Wolkowitz O.M., Bridwell D.A. et al. Intensive meditation training, immune cell telomerase activity and psychological mediators. // Psychoneuroendocrinology. 2011. - V. 36. - P. 664-81.

162. Jäger D, Philippsen P. Stabilization of dicentric chromosomes in Saccharomyces cerevisiae by telomere addition to broken ends or by centromere deletion. // EMBO J. 1989. - V. 8, №1. - P. 247 - 54.

163. Jaspard E., Alhenc-Gelas F. Catalitic properties of the two active sites of angiotensin I-converting enzyme on the cell surface. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995. - V. 211. - P. 528-34.

164. Jaspard E., Wei L., Alhenc-Gelas F. Differances in the properties and enzymatic specificities of the two active sites of the angiotensin I-converting enzyme (kininase II). // J Biol Chem. 1993. - V. 268. - P. 9496 - 503.

165. Jeanclos E, Krolewski A, Skurnick J, Kimura M, Aviv H, Warram JH, Aviv A. Shortened telomere length in white blood cells of patients with IDDM. Diabetes. 1998. -V. 47, №3. - P. 482 - 6.

166. Jemielity S., Kimura M., Parker K.M. et al. Short telomeres in short-lived males: what are the molecular and evolutionary causes? // Aging Cell. 2007. -Vol. 6, №2.-P. 225-33.

167. Jimenez R., Carracedo J., Santamaria R., Soriano S., Madueno J.A., Ramirez R., Rodriguez M., Aljama P. replicative senescence in patient with chronic kidney failure. // Kidney Int. 2005. - V. 99. - P. 11 - 15.

168. Jobim P.F.C., Prado-Lima P.A.S., Schwanke C.H.A., Giugliani R., Cruz I.B.M. The polymorphism of the serotonin-2A receptor T102C is associated with age // Braz J Med Biol Res. 2008. - V. 41, № 11. - P. 1018-23.

169. Johnson S. The possible crucial role of iron accumulation combined with low tryptophan, zinc and manganese in carcinogenesis. // Med Hypotheses. -2001. V. 57, №5. - P. 539 - 43.

170. Johnston CI.J Renin-angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control. Hypertens Suppl. // Franz Volhard Lecture.1992.-V. 10, №7. -P. 13-26.

171. Joyce J.N., Shane A., Lexow N. et al. // Neuropsychopharmacology.1993.-V. 8-P. 315-36.

172. Ju Z., Jiang H., Jaworski M. et al. Telomere dysfunction induces environmental alterations limiting hematopoietic stem cell function and engraftment. // Nat. Med. 2007. - V. 13. - P. 742 - 74.

173. Kagiyama T, Kagiyama S, Phillips MI. Expression of angiotensin type 1 and 2 receptors in brain after transient middle cerebral artery occlusion in rats. // Regul Pept. 2003. - V. 110, №3. - P. 241 - 7.

174. Kah-Wai Lin, Ju Yan. The telomere length dynamic and methods of its assessment. // J. Cell. Mol. Med. 2005. - V. 9. - P. 977 - 89.

175. Kanamaru T., Tanaka K., Kotani J., Ueno K., Yamamoto M., Idei Y., Hisatomi H., Takeyama Y. Telomerase activity and hTERT mRNA in development and progression of adenoma to colorectal cancer. // Int J Mol Med. -2002. V. 10.-P. 205- 10.

176. Kaplan RM, Kronick RG. Marital status and longevity in the United States population. // J Epidemiol Community Health. 2006. V. 60, №9. - P. 760-5.

177. Kass J. D., Friedman R., Lesserman J., Zuttermeister P., Benson H. Health outcomes and a new index of spiritual experiences. // Journal for the Scientific Study of Religion 1991. - V. 30, №2. - P. 203-11.

178. Kaszubowska L. Telomere shortening and ageing of the immune system. // Journal of Physiology and Pharmacology. 2008. V. 59. - P. 169 - 86.

179. Katsuyama H, Tomita M, Hidaka K, Fushimi S, Okuyama T, Watanabe Y et al. Association between serotonin transporter gene polymorphisms and depressed mood caused by job stress in Japanese workers. // Int J Mol Med. -2008. V. 21, №4. - P. 499 - 505.

180. Kaufman J., Yang B.Z., Douglas-Palumberi H. et al. Brain-derived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene interactions and environmental modifiers of depression in children. // Biol Psychiat. 2006

181. Kehoe PG, Wilcock GK. Is inhibition of the renin-angiotensin system a new treatment option for Alzheimer's disease? // Lancet Neurol. 2007. - V. 6, №4.-P. 373-8.

182. Keri S. Genes for psychosis and creativity: A promoter polymorphism of the neuregulin 1 gene is related to creativity in people with high intellectual achievement // Psychol Sci. 2009. - V. 20. - P. 1070-3.

183. Kiefer A, Lin J, Blackburn E, Epel E. Dietary restraint and telomere length in pre- and postmenopausal women. // Psychosom Med. 2008. - V. 70, №8.-P. 845-9.

184. Kimura et al. Offspring's Leukocyte Telomere Length, Paternal Age, and Telomere Elongation in Sperm // PLOS Genetics. 2008

185. Kirk K. E., Harmon B. P., Reichardt I. K., Sedat J. W., Blackburn E. H. Block in anaphase chromosome separation caused by a telomerase template mutation. // Science. 1997. -V. 275. - P. 1478—81.

186. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratosis congenita, stem cells and telomeres. // Biochim Biophys Acta. 2009. - V. 1792 - P. 371-9.

187. Kling A, Seddighzadeh M, Arlestig L, Alfredsson L, Rantapaa-Dahlqvist S, Padyukov L.Genetic variations in the serotonin 5-HT2A receptor gene (HTR2A) are associated with rheumatoid arthritis. // Ann Rheum Dis. 2008. — V. 67, №8.-P. 1111-5.

188. Kurenova E.V., Mason J.M. Telomere functions. A review // Biochemistry (Mosc). 1997.- V. 62, № 11. - P. 1242-5123

189. Lane HY, Chang YC, Chiu CC, Chen ML, Hsieh MH, Chang WH.

190. Association of risperidone treatment response with a polymorphism in the 5

191. HT(2A) receptor gene. // Am J Psychiatry. 2002. - V. 159, №9. - P. 1593 - 5.143

192. Langfort J., Baranczuk E., Pawlak D. et al. The Effect of Endurance Training on Regional Serotonin Metabolism in the Brain During Early Stage of Detraining Period in the Female Rat // Cell. Mol. Neurobiol. 2006. -V. 26, № 7-8.-P. 1327-42.

193. Lansdorp PM. Stress, social rank- and leukocyte telomere length. // Aging Cell. 2006. - V. 5, №6. - P. 583 - 4.

194. Lansdorp PM. Telomeres and disease. // EMBO J. 2009. - V. 28, №17. -P. 2532-40.

195. Lauder JM. Ontogeny of the serotonergic system in the rat: serotonin as a developmental signal. // Ann N Y Acad Sci. 1990. -V. 600. - P. 297 - 313.

196. Lavin MF. Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2008. - V. 9, №10. - P. 759-69.

197. Lee H.J., Lee M.S., Kang R.H. et al. Influence of the serotonin transporter promoter gene polymorphism on susceptibility to posttraumatic stress disorder. // Depress Anxiety. 2005. -V. 21 - P. 135-9.

198. Lejnine S., Makarov V.L., Langmore J.P. Conserved nucleoprotein structure at the ends of vertebrate and invertebrate chromosomes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995. V. 92, № 6. - P. 2393-7.

199. LeMarquand, D. Pihl R.O. and Benkelfat, C. Serotonin and alcohol intake, abuse, and dependence: findings of animal studies // Biol. Psychiatry. 1994. -V. 36.-395- 421.

200. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. - V. 274. - P. 1527-31.

201. Lesch K.P., Moessner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental and neurodenegerative disorders? // Biol Psychiat. 1998. - V. 44. - P. 179—192.

202. Lewis E., Hunsicker L., Bain R. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy: the Collaborative Study Group // N Engl J Med. 1993. - V. 329. - P. 1456-62.

203. Lewis E., Hunsicker L., Clarke W. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001. - V. 345. - P. 851-60.

204. Li T, Holmes C, Sham PC, Vallada H, Birkett J, Kirov G et al. Allelic functional variation of serotonin transporter expression is a susceptibility factor for late onset Alzheimer's disease // Neuroreport. 1997. - V. 8, №3. - P. 6836.

205. Li Z., Meng Z.H., Sayeed A., Shalaby R., Ljung B.M., Dairkee S.H. Genome-wide alleotyping of a new in vitro model system reveals early events in breast cancer progression. // Cancer Res. 2002. - V. 62. - P.5980 - 7.

206. Lin J, Epel Elissa, Blackburn Elizabeth H. Telomeres, Telomerase, Stress, and Aging // Handbook of Neuroscience for the Behavioral Sciences. 2009. -Published Online.

207. Lin J., Epel E., Blackburn E. Telomeres and lifestyle factors: Roles in cellular aging. // Mutat Res. 2012. - V. 730. - P. 85-9.

208. Lin P.-Y., Tsai G. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism and suicide: results of a meta-analysis. // Biol Psychiat. 2004. - V. 55 - P. 1023—30.

209. Linnoila M., Virkkunen M. Aggression, suicidally, and serotonin // Journal of Clinical Psychiatry. 1992. - V. 53. - P. 46-51.

210. Lio D, Scola L, Crivello A, Colonna-Romano G, Candore G, Bonafe M, Cavallone L, Franceschi C, Caruso C.Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity. // Genes Immun. 2002. -V. 3,№1. —P. 30-3.

211. Lotrich FE, Pollock BG. Meta-analysis of serotonin transporter polymorphisms and affective disorders. // Psychiatr Genet. 2004. - V. 14. - P. 121-9.

212. Lung C.C., Chan E.K., Zuraw B.L. Analysis of an exon 1 polymorphism of the B2 bradykinin receptor gene and its transcript in normal subjects and patients with CI inhibitor deficiency // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - V. 99.-P. 134-146.

213. Lung F.W., Chen N.C., Shu B.C. Genetic pathway of major depressive disorder in shortening telomeric length // Psychiatr. Genet. 2007. - V. 17, № 3. -P. 195-9.

214. Mann J.J. The neurobiology of suicide // Nature Medicine. 1998. - V. 4, № 1.-P. 25-30.

215. Mann JJ. Role of the serotonergic system in the pathogenesis of major depression and suicidal behavior. // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21, №2.- P. 99-105.

216. Marques FZ, Markus MA, Morris BJ.The molecular basis of longevity, and clinical implications. Maturitas. 2010;65(2):87-91.

217. Martin-Ruiz C., Dickinson H.O., Keys B. et al. Telomere length predicts post-stroke mortality, dementia, and cognitive decline. // Ann. Neurol. 2006. -V. 60.-P. 174-80.

218. Martin-Ruiz C.M., Gussekloo J., van Heemst D., von Zglinicki T., Westendorp R. G. J. Telomere length in white blood cells is not associated with morbidity or mortality in the oldest old: a population-based study // Aging Cell. -2005.-V. 4.-P. 287-90.

219. Maser R.S., DePinho R.A. Telomeres and the DNA damage response: why the fox is guarding the henhouse. // DNA repair (Amst). 2004. - V. 3. -P. 979 - 88.

220. Massat I, Souery D, Lipp O, Blairy S, Papadimitriou G, Dikeos D et al. A European multicenter association study of HTR2A receptor polymorphism in bipolar affective disorder. // Am J Med Genet. 2000 - V. 96, №2. - P. 136 -40.

221. Matsubara M, Suzuki M, Fujiwara T, Kikuya M, Metoki H, Michimata M et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study. // J Hypertens. 2002. - V. 20, №6 - P. 1121-6.

222. Maul B, Krause W, Pankow K, Becker M, Gembardt F, Alenina N, Walther T, Bader M, Siems WE. Central angiotensin II controls alcohol consumption via its ATI receptor. // FASEB J. 2005. - V. 19, №11. - P. 147481.

223. Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action. // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21, №2 - P. 106-115.

224. Meyne J., Ratliff R. L., Moyzis R. K. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG)n among vertebrates. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. -V. 86.-P. 7049—53.

225. Micheli D., Bonvicini C., Rocchi A., Ceravolo R., Mancuso M., Tognoni

226. G., Gennarelli M., Siciliano G., Murri L. No evidence for allelic association of147serotonin 2A receptor and transporter gene polymorphisms with depression in Alzheimer disease // J Alzheimers Dis. 2006. - V. 10, № 4. - P. 371-8.

227. Minov C, Baghai TC, Schüle C, Zwanzger P, Schwarz MJ, Zill P, Rupprecht R, Bondy B. Serotonin-2A-receptor and -transporter polymorphisms: lack of association in patients with major depression. // Neurosci Lett. 2001. -V. 303, №2.-P. 119-22.

228. Mita T., Hanada S., Nishino N. et al. Decreased serotonin S2 and increased dopamine D2 receptors in chronic schizophrenics. // Biol Psychiat -1986-V. 21 -P. 1407- 1414.

229. Montgomery H.E., Marshall R., Hemingway H., Myerson S., Clarkson P., Dollery C. et al. Human gene for physical performance. (Letter) // Nature. -1998.-V. 393.-P. 221-2.

230. Morris BJ, Zee RY, Schräder AP. Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals. // J Clin Invest. 1994. - V. 94, №3. - P. 1085 - 9.

231. Morris BJ, Zee RY, Ying LH, Griffiths LR. Independent, marked associations of alleles of the insulin receptor and dipeptidyl carboxypeptidase-I genes with essential hypertension. // Clin Sei (Lond). 1993. - V. 85, №2. - P. 189-95.

232. Mortimer A.M., Lund C.E., McKenna P.J. // Br J Psychiat. 1990 - V. 157-P. 41-49.

233. Munafo M.R., Clark T.G., Moore L.R. et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis. // Mol Psychiat. 2003. - V. 8- P. 471-84.

234. Munafo M.R., Clark T.G., Roberts K.H., Johnstone B.C. Neuroticism mediates the association of the serotonin transporter gene with lifetime major depression. // Neuropsychobiology. 2005. - V. 53 - P. 1-8.

235. Nacmias B., Tedde A., Forleo P., Piacentini S., Guarnieri B.M., Bartoli A. et al. Association between 5-HT(2A) receptor polymorphism and psychotic symptoms in Alzheimer's disease // Biol Psychiatry. 2001. - V. 50. - P. 472 -5.

236. Nakai K, Syoh T, Hiramori K. Nihon Rinsho. Angiotensin-I converting enzyme. 1995. - V. 53, №5. - P. 1232-6.

237. Nakamura K. Telomere length are characteristic in each human individual. // Exp. Gerontol. 2002. V. 37. - P. 523 - 31.

238. Nakamura Y., Hirose M., Matsuo H., Tsuyama N., Kamisango K., Ide T. Simple, rapid, quantitative, and sensitive detection of telomere repeats in cell lysate by a hybridization protection assay. // Clin Chem. 1999. - V. 45. - P. 1718-24.

239. Nakashima H, Ozono R, Suyama C, Sueda T, Kambe M, Oshima T.Telomere attrition in white blood cell correlating with cardiovascular damage. // Hypertens Res. 2004. - V. 27, №5. - P. 319 - 25.

240. Neeleman J., Ormel J., Bijl R.V. The distribution of psychiatric and somatic ill health: associations with personality and socioeconomic status // Psychosom. Med. 2001. - V. 63. - P. 239-47.

241. Nishimura E.K., Granter S.R., Fisher D.E. Mechanisms of hair graying: incomplete melanocyte stem cell maintenance in the niche. // Science. 2005. -V. 307.-P. 720-4.

242. Niu T, Chen X, Xu X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications. // Drugs. 2002. - V. 62, №7. - P. 977 - 93.

243. Njajou O.T., Cawthon R.M., Damcott C.M., et at., Telomere length is paternally inherited and is associated with parental lifespan. // Proc Natl Acad Sci USA.-2007.-V. 104, №29.-P. 12135-9.

244. Nordfjall K., Osterman P., Melander O. et al. hTERT (-1327)T/C polymorphism is not associated with age-related telomere attrition in peripheral blood // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - V. 358, № 1. - P. 215-8.

245. Nordfjall K., Svenson U., Norrback K., Adolfsson R., Lenner P., Roos G. The Individual Blood Cell Telomere Attrition Rate Is Telomere Length Dependent. // PLoS Genet. 2009. - el000375.

246. Norton N, Owen MJ. HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics // Ann Med. 2005 - V. 37, №2. - P. 121 - 9.

247. O'Callaghan N.J., Dhillon V.S., Thomas P., Fenech M. A quantitative real-time PCR method for absolute telomere length. // Biotechniques. 2008. -V. 44.-P. 807-9.

248. O'Donovan MC, Owen MJ. Basic molecular genetics. In: McGuffin P, Owen MJ, Gottesman II, editors. Psychiatric Genetics and Genomics. // Oxord: Oxford University Press. 2002 - P. 3 - 29.

249. Obana N, Takagi S, Kinouchi Y, Tokita Y, Sekikawa A, Takahashi S et al.Telomere shortening of peripheral blood mononuclear cells in coronary disease patients with metabolic disorders. // Intern Med 2003. - V. 42 - P. 150-3.

250. Ogami M, Ikura Y, Ohsawa M, Matsuo T, Kayo S, Yoshimi N et al. Telomere shortening in human coronary artery diseases. // Arterioscler Thromb Vase Biol 2004. - V. 24 - P. 546-550.

251. Ohali A., Avigad S., Ash S., Goshen Y., Luria D., Feinmesser M., Zaizov R., Yaniv I. Telomere length is prognostic factor in neuroblastoma. // Cancer. -2006. V. 107.-P. 1391-9.

252. Ohishi M., Rakugi H., Ogihara T.Association between a Deletion Polymorphism of the Angiotensin-Converting-Enzyme Gene and Left Ventricular Hypertrophy N // Engl J Med. 1994. - V. 331. - P. 1097 - 1098.

253. Ohki R., Tsurimoto T., Ishikawa F. In vitro reconstitution of the end replication problem. // Mol. Cell Biol. 2001. - V. 21, № 17. - P. 5753-66.

254. Ohno T, Kawazu S, Tomono S. Association analyses of the polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes with diabetic nephropathy in Japanese non-insulin-dependent diabetics. // Metabolism. 1996. - V. 45, №2. - P. 218 - 22.

255. Ohrui T, Tomita N, Sato-Nakagawa T, Matsui T, Maruyama M, Niwa K, Arai H, Sasaki H. Effects of brain-penetrating ACE inhibitors on Alzheimer disease progression. // Neurology. 2004. - V. 63, №7. - P. 1324-5.

256. Oike Y, Hata A, Ogata Y, Numata Y, Shido K, Kondo K. J. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. // Clin Invest. 1995. - V. 96, №6. - P. 2975 - 9.

257. Okuda K, Bardeguez A, Gardner JP, Rodriguez P, Ganesh V, Kimura M, Skurnick J, Awad G, Aviv A. Telomere length in the newborn. // Pediatr Res. -2002. V. 52, №3. - P. 377 - 81.

258. Olesen OF, Bennike B, Dam H, Mellerup E. Association of the 5-HT2A receptor gene polymorphism 102T/C with ischemic stroke. // J Mol Neurosci -2006-V. 30-P. 323-8.

259. Olovnikov A. I. A theory of marginotomy: the incomplete copying of template margin in enzymatic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. // J. Theor. Biol. 1973. - V. 41. - P. 181—90.

260. Olovnikov AM. Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides // Dokl Akad Nauk SSSR. 1971. - V. 201, № 6. - P. 1496-9.

261. O'Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. // Circulation. 1998. - V. 97 - P. 1780-3.

262. Ono H, Shirakawa O, Nishiguchi N, Nishimura A, Nushida H, Ueno Y, Maeda K.J Serotonin 2A receptor gene polymorphism is not associated with completed suicide. // Psychiatr Res. 2001. - V. 35, №3. - P. 173 - 6.

263. Ornish D, Lin J, Daubenmier J, Weidner G, Epel E, Kemp C, Magbanua MJ, Marlin R, Yglecias L, Carroll PR, Blackburn EH. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. // Lancet Oncol. -2008.-V. 9, №11.-P. 1048-57.

264. Ottinger M.A., Lavoie E. Neuroendocrine and immune characteristics of aging in avian species // Cytogenet Genome Res. 2007. - V. 117, № 1-4. - P. 352-357.

265. Ottinger M.A., Lavoie E., Thompson N., Barton A., Whitehouse K., Barton M. et al. Neuroendocrine and behavioral effects of embryonic exposure to endocrine disrupting chemicals in birds // Brain Research Reviews. 2007. -V. 57.-P. 376-85.

266. Park JW, Kim JS, Lee HK, Kim YI, Lee KS. Serotonin transporter polymorphism and harm avoidance personality in chronic tension-type headache. // Headache. 2004. - V. 44, №10 - P. 1005 - 9.

267. Pawelec G., Barnett Y., Mariani E., Solana R. Human CD4+ T cell clone longevity in tissue culture: lack of influence of donor age or cell origin. // Exp. Gerontol. 2002. - V. 37. - P. 265—9.

268. Pedram M, Sprung CN, Gao Q, Lo AW, Reynolds GE, Murnane JP. Telomere position effect and silencing of transgenes near telomeres in the mouse. // Mol Cell Biol. 2006. - V. 26, №5. - P. 1865 - 78.

269. Pellestor F., Girardet A., Andreo B., Lefort G. And Charlieu J.P. The PRINS technique: potential use for rapid preimplantation embryo chromosome screening. // Molecular human reproduction. 1996. - V. 2. - P. 135 - 8.

270. Pennaneach V., Putnam C. D., Kolodner R. D. Chromosome healing by de novo telomere addition in Saccharomyces cerevisiae. // Mol. Microbiol. -2006.-V. 59.-P. 1357—68.

271. Phillips MI, de Oliveira EM. Brain renin angiotensin in disease. // J Mol Med (Berl). -2008. V. 86, №6.-P. 715-22.

272. Phillips MI, Mann JF, Haebara H, Hoffman WE, Dietz R, Schelling P, Ganten D. Lowering of hypertension by central saralasin in the absence of plasma renin. // Nature. 1977. -V. 270. -P.445-7.

273. Pignolo R.J., Suda R.K., McMillan E.A. et al. Defects in telomere maintenance molecules impair osteoblast differentiation and promote osteoporosis. // Aging Cell. 2007. - V. 7. - P. 23 - 31.

274. Pihl RO, LeMarquand D. Serotonin and aggression and the alcoholaggression relationship. // Alcohol Alcohol. 1998. - V. 33, №1. - P. 55 - 65.153

275. Podgornaya O. I., Bugaeva E. A., Voronin A. P., Gilson E., Mitchell A. R. Nuclear envelope associated protein that binds telomeric DNAs. // Mol. Reprod. Develop. 2000. V. 57. - P. 16—25.

276. Polesskaya 00, Sokolov BP. Differential expression of the "C" and "T" alleles of the 5-HT2A receptor gene in l;he temporal cortex of normal individuals and schizophrenics // J Neurosci Res. 2002. - V. 67, №6. - P. 812 - 22.

277. Poison JW, Dampney RA, Boscan P, Pickering AE, Paton JF. Differential baroreflex control of sympathetic drive by angiotensin II in the nucleus tractus solitarii. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. - V. 293, №5. -R1954 - 60.

278. Prather AA, Puterman E, Lin J, O'Donovan A, Krauss J, Tomiyama AJ, Epel ES, Blackburn EH. Shorter leukocyte telomere length in midlife women with poor sleep quality. // J Aging Res. 2011. - V. 2011. - article id 721390. -6 P.

279. Puterman E., Lin J., Blackburn E., O'Donovan A., Adler N., Epel E. The power of exercise: buffering the effect of chronic stress on telomere length. Public Library of Science. 2010. - V. 5 - el0837

280. Quekelberghe R. van, Altstotter-Gleich G., Hertweck E. Assessment schedule for altered states of consciousness: a brief report // Journal of Parapsychology. 1991. - V. 55, №12. - P. 377-90.

281. Raghavendra V, Chopra K, Kulkarni SK. Brain renin angiotensin system (RAS) in stress-induced analgesia and impaired retention. // Peptides. 1999. -V. 20, №3.-P. 335-42.

282. Ramirez R., Carracedo J., Soriano S., Jimenez R., Martin-Malo A., Rodriguez M., Blasco M., Aljama P. Stress-induced premature senescence in mononuclear cells from patients on long-term haemodialysis. // Am. J. Kidney Dis. 2005. - V. 45. - P. 353-9.

283. Raynolds MV, Bristow MR, Bush EW, Abraham WT, Lowes BD, Zisman LS, Tafit CS, Perryman MB. Angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. // Lancet. 1993. -V. 342, №8879.-P. 1073-5.

284. Rocchi A., Micheli D., Ceravolo R., Manca M.L., Tognoni G., Siciliano G. et al. Serotoninergic polymorphisms (5-HTTLPR and 5-HT2A): association studies with psychosis in Alzheimer disease // Genet Test. 2003. - V. 7. - P. 309-14.

285. Rose A., Patel S., Meier I. The plant nuclear envelope. // Planta. 2004. -V. 218.-P. 327—36.

286. Rossi D.J., Bryder D., Seita J. et al. Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. // Nature. 2007. - V. 447.-P. 725-9.

287. Rouse B.T. Sipmlex virus pathogenesis, immunobiology and control. Berlin, Heidelberg, New York. 1992 - V. 179

288. Roy A, Hu XZ, Janal MN, Goldman D. Interaction between childhood trauma and serotonin transporter gene variation in suicide // Neuropsychopharmacology. 2007. V. 32, № 9. - P. 2046-52.

289. Russ MJ, Lachman HM, Kashdan T, Saito T, Bajmakovic-Kacila S. Analysis of catechol-O-methyltransferase and 5-hydroxytryptamine transporter polymorphisms in patients at risk for suicide // Psychiatry Res. 2000. - V. 93, №1. - P. 73-8.

290. Saavedra JM, Benicky J. Brain and peripheral angiotensin II play a major role in stress. // Stress. 2007. - V. 10, №2. - P. 185 - 93.

291. Samani NJ, Thompson JR, O'Toole L, Channer K, Woods KL. A metaanalysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction. // Circulation. 1996. - V. 94, №4. -P. 708-12.

292. Sampson MJ, Winterbone MS, Hughes JC, Dozio N, Hughes DA. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2006. - V. 29 - P. 283-9.

293. Sander T, Harms H, Lesch KP, Dufeu P, Kuhn S, Hoehe M, Rommelspacher H, Schmidt LG.Association analysis of a regulatory variation of the serotonin transporter gene with severe alcohol dependence. // Alcohol Clin Exp Res. 1997. -V. 21, №8. - P. 1356-9.

294. Sander, T. Serotonin transporter gene variants in alcoholdependent subjects with dissocial personality disorder // Biol. Psychiatry. 1998. - V. 43. -P. 908-12.

295. Saudou F., Hen R. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: molecular and functional diversity // Adv Pharmacol. 1994. - V. 30. - P. 327 - 80.

296. Savaskan E. The Role of the Brain Renin-Angiotensin System in Neurodegenerative Disorders // Current Alzheimer Research 2005 - V. 2 - P. 29-35.

297. Schächter F, Faure-Delanef L, Guenot F, Rouger H, Froguel P, Lesueur-Ginot L, Cohen D. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. // Nat Genet. 1994. V. 6, №1. - P. 29 - 32.

298. Schinka J.A., Busch R.M., Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association between the serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and trait anxiety // Molecular Psychiatry. 2004. - V. 9. - P. 197-202

299. Schmidt S, Schöne N, Ritz E. Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? The Diabetic Nephropathy Study Group. // Kidney Int. 1995. - V. 47, №4. - P. 1176 - 81.

300. Shay J.W., Wright W.E. Use of telomerase to create bioengineered tissues // Ann N. Y. Acad. Sei. 2005. - Vol. 1057. - P. 479 - 91.

301. Shively C.A., Bethea C.L. Cognition. Mood Disorders, and Sex Hormone // ILAR J. 2004. - V. 45, № 2. - P. 189-99.

302. Silva H., et al. Fluoxetine response in impulsive-aggressive behavior and serotonin transporter polymorphism in personality disorder.//Psychiatr Genet. -V. 20, №1. P. 25 - 30.

303. Simeonova DI, Chang KD, Strong C, Ketter TA. Creativity in familial bipolar disorder. // J Psychiatr Res. 2005. - V. 39, №6. - P. 623 - 31.

304. Sjoberg R.L., Nilsson K.W., Nordquist N. et al. Development of depression: sex and the interaction between environment and a promoter polymorphism of the serotonin transporter gene. // Int J Neuropsychopharmacol. 2005. - V. 15-P. 1-7.

305. Skop BP, Brown TM. Potential,vascular and bleeding complications of treatment with selective serotonin reuptake inhibitors // Psychosomatics. 1996. -V. 37,№1.- P. 12-6.

306. Slagboom PE, Droog S, Boomsma DI.Am Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. // J Hum Genet. -1994. V. 55, №5. - P. 876 - 82.

307. Smith A.K., Dimulescu I., Falkenberg V.R., Narasimhan S., Heim C., Vernon S.D., Rajeevan M.S. Genetic evaluation of the serotonergic system in chronic fatigue syndrome // Psychoneuroendocrinology. 2008. - V. 33, № 2. -P. 188-97.

308. Soffer RL. Angiotensin-converting enzyme and the regulation of vasoactive peptides. // Annu Rev Biochem. 1976. - V. 45. - P. 73 - 94.

309. Sommer WH, Rimondini R, Marquitz M, Lidstrom J, Siems WE, Bader M, Heilig M. Plasticity and impact of the central renin-angiotensin system during development of ethanol dependence. // J Mol Med (Berl). 2007. - V. 85, №10.-P. 1089-97.

310. Soubrie P. Reconciling the role of central serotonin neurons in human and animal behavior // Behavioral and Brain Sciences. -1986. — № 9. P. 319335.

311. Sparkes RS, Lan N, Klisak I, Mohandas T, Diep A, Kojis T, Heinzmann C, Shih JC. // Assignment of a serotonin 5HT-2 receptor gene (HTR2) to human chromosome 13ql4-q21 and mouse chromosome 14. // Genomics. 1991. - V. 9, №3. - P. 461-5.

312. Staessen JA, Ginocchio G, Wang JG, Saavedra AP, Soubrier F, Vlietinck R, Fagard R. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. // J Cardiovasc Risk. 1997. - V. 4, №5-6. - P. 401 - 22.

313. Staner L, Mendlewicz J. Heredity and role of serotonin in aggressive impulsive behavior. // Encephale. 1998. - V. 24, №4. - P. 355 - 64.158

314. Stansel RM, de Lange T, Griffith JD. T-loop assembly in vitro involves binding of TRF2 near the 3' telomeric overhang. // EMBO J. 2001. - V. 20, №19. -P. 5532 -40.

315. Stefansson B, Ricksten A, Rymo L, Aurell M, Herlitz H Angiotensinconverting enzyme gene I/D polymorphism in malignant hypertension. // Blood Press. 2000. - V. 9, №2-3. - P. 104 - 9.

316. Stier CT Jr, Adler LA, Levine S, Chander PN. Stroke prevention by losartan in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. // J Hypertens. 1993. - Suppl 11.-P. 37-S42

317. Stotenberg S.F., Twitchell G.R., Hanna G.L. et al. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism // Am. J. Med. Genet. 2002. -V. 114.-P. 230-4.

318. Sysoeva O.V., Maluchenko N.V., Timofeeva M.A. et al. Aggression and 5HTT polymorphism in females: study of synchronized swimming and control groups. // Int.J. Psychophysiol. 2009. - V. 72. № 2. - P. 173-8.

319. Takubo K., Izumiyama-Shimomura N., Honma N., et al. Telomere lengths are characteristic in each human individual. // Exp. Gerontol. 2002. - V. 37. -P. 523-31.

320. Tentolouris N., Nzietchueng R., Cattan V. et al. White blood cells telomere length is shorter in males with type 2 diabetes and microalbuminuria // Diabetes Care. 2007. - V. 30, № 11. - P. 2909-15.

321. Terry DF, Nolan VG, Andersen SL, Perls TT, Cawthon R.J Gerontol A Biol Sei Association of longer telomeres with better health in centenarians. // Med Sei. 2008. - V. 63, №8. - P. 809-12.

322. Tiret L. The renin-angiotensin system gene polymorphism and left ventricular hypertrophy // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - V. 432. - P. 111-5.

323. Tommemp H., Dousmanis A., de Lange T. Unusual chromatin in human telomeres. // Mol. Cell. Biol. 1994. - V. 14. - P. 5777—85.

324. Valdes A.M., Richards J.B., Gardner J.P. et al. Telomere length in leukocytes correlates with bone mineral density and is shorter in women with osteoporosis // Osteoporos Int. 2007. - V. 18, № 9. - P. 1203-10.159

325. Vanitallie TB. Stress: a risk factor for serious illness. // Metabolism. -2002.-V. 51.-P. 40-45.

326. Warren J.T. Jr., Peacock M.L., Rodriguez L.C., Fink J.K. An Mspl polymorphism in the hyman serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis H Hum Mol Genet. 1993. - V. 2, №3. - P. 338.

327. Wasserman D., Geijer T., Sokolowski M. et al. Association of the serotonin transporter promotor polymorphism with suicide attempters with a high medical damage // Eur. Neuropsychopharmacol. 2007. - V. 17, № 3. - P. 230-3.

328. Westin ER, Chavez E, Lee KM, Gourronc FA, Riley S, Lansdorp PM, Goldman FD, Klingelhutz AJ. Telomere restoration and extension of proliferative lifespan in dyskeratosis congenita fibroblasts. 2007. - V. 6. - P. 383-477.

329. Wiemann S.U., Satyanarayana A., Tsahuridi M. et al. Hepatocyte telomere shortening and senescence are general markers of human liver cirrhosis. // FASEB J. 2002. - V. 16. - P. 935 - 42.

330. Williams A.G., Rayson M.P., Jubb M., World M., Woods D.R., Hayward M., Martin J., Humphries S.E., Montgomery H.E. The ACE gene and muscle performance // Nature. 2000. - V. 403. - P. 614.160

331. Williams B. Vascular permeability/vascular endothelial growth factors: a potential role in the pathogenesis and treatment of vascular diseases. // Vase Med. 1996.-V. 1, №4. P. 251-8.

332. Williams RB, Marchuk DA, Gadde KM, et al. Central nervous system serotonin function and cardiovascular responses to stress. // Psychosom Med. -2001.-V. 63-P. 300-5.

333. Wolin M.S., Hintze T.H., Shen W., Mohazzab H., Xie Y.W. Invovement of reactive oxygen and nitrogen species in signalling mechanisms that control tissue respiration in muscle // Biochem. Soc. Trans. 1997. -V. 25. - P. 934-9.

334. Wolkowitz OM, Epel ES, Reus VI, Mellon SH. Depression gets old fast: do stress and depression accelerate cell aging? // Depress Anxiety. 2010. - V. 27, №4.-P. 327-38

335. Wong LS, van der Harst P, de Boer RA, Huzen J, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Aging, telomeres and heart failure. Heart Fail Rev. 2010. - V. 15, №5.-P. 479-86.

336. Woods DR, Humphries SE, Montgomery HE. The ACE I/D polymorphism and human physical performance. // Trends Endocrinol Metab. -2000.-V. 11, №10.-P. 416-20.

337. Wright WE, Shay JW. Cellular senescence as a tumor-protection mechanism: the essential role of counting. // Curr Opin Genet Dev. 2001. - V. 11.-P. 98-103.

338. Yamada S, Akita H, Kanazawa K, Ishida T, Hirata K et al. T102C polymorphism of the serotonin (5-HT) 2A receptor gene in patients with nonfatal acute myocardial infarction // Atherosclerosis. 2000. - V. 150 - P. 143-8.161

339. Yamamoto M, Jin JJ, Wu Z, Abe M, Tabara Y, Nagai T, et al. Interaction between serotonin 2A receptor and endothelin-1 variants in association with hypertension in Japanese. // Hypertens Res. 2006. - V. 29. - P. 227 - 32.

340. Yoon H.K., Yang J.C., Lee H.J., Kim Y.K. The association between serotonin-related gene polymorphisms and panic disorder // J Anxiety Disord. -2008. V. 22, № 8. - P. 1529-34

341. Yoon K.H., Ко S.H., Cho J.H. et al. Selective beta-cell loss and alphacell expansion in patients with type 2 diabetes mellitus in Korea. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 5. - P. 2300 - 8.

342. Young SN, Leyton M. The role of serotonin in human mood and social interaction. Insight from altered tryptophan levels. // Pharmacol Biochem Behav. 2002 - V. 71, №4-P. 857-65.

343. Zhang P., Dilley C., Mattson M.P. DNA responses in neural cells: Focus on the telomere. // Neuroscience. 2007. - V. 145. - P. 1439 - 48.

344. Zhou BB, Elledge SJ. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective. // Nature. 2000. - V. 408. - P. 433 - 9.

345. Ziegelstein R.C., Parakh K., Sakhuja A., Bhat U. Platelet function in patients with major depression // Intern Med J. 2009. - V. 39, № 1. - P. 38 -43.

346. Ziegelstein RC, Meuchel J, Kim TJ, Latif M, Alvarez W, Dasgupta N, Thombs BD. Selective serotonin reuptake inhibitor use by patients with acute coronary syndromes. // Am J Med. 2007 - V. 120, №6. - P. 525 - 30.

347. Аксенович Т. И. Картирование генов, детерминирующих распространенные болезни человека // Генетика. 2007. -№2. — С. 46-58

348. Алфимова М.В., Трубников В.И. Генные основы темперамента и личности // Вопр. психол. 2000. - № 3. - С. 128-39.

349. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения // СПб. Наука. 2003. - С. 468.

350. Баранов B.C., Баранова Е.В. Генетические аспекты старения. // Успехи геронтологии. 2007. - Т. 20, № 2. - 26 - 34.

351. Вассерман JI. И. Шкала для психологической экспресс-диагностики уровня невротизации (УН). // Методическое пособие. СПб: ПНИ162им.В.М.Бехтерева, Лаборатория клинической психологии. 1999. - С. 3 -18.

352. Галицкий В.А. Эпигенетическая природа старения // Цитология. -2009.-Том 51,№5.-С. 388-397. .

353. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г., Асанов А.Ю. Гены серотонинергической системы, особенности поведения и психические нарушения // Медицинская генетика. 2003. - № 7. - С. 297-304

354. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Коровайцева Г.И. Новые доказательства в пользу связи гена переносчика серотонина с шизотипическими чертами личности // Журнал неврологии и психиатрии. -2009,-№5.-С. 43-7.

355. Грач A.A. Особенности структурной организации теломер у различных видов организмов. // Цитология. 2009. - Т. 51, № 11. - С. 869 -879.

356. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент. // Успехи биол. химии. 1993. - Т. 33. - С. 106 - 129.

357. Елисеева Ю.Е. Структурно-функциональные особенности ангиотензин-превращающего фермента. // Биоорганическая Химия. 1998. -V. 24, №4.-Р. 262-70.

358. Крылов A.A., Маничев С.А. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии. СПб: Питер. 2000. - С. 309-314.

359. Малюченко Н.В., Щеголькова Ю.В., Куликова М.А. и др. Тендерные влияния на ассоциацию полиморфизма гена серотонинового транспортера с симптомами центрального утомления // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - Т. 147, № 4. - С. 445-8.

360. Михельсон В.М., Гамалей И.А. Укорочение теломер единственный механизм старения // Рад. биология. Радиоэкология. - 2010. - Т. 50. - С. 269-275.

361. Мягков И.Ф., Щербатых Ю.В., Кравцова М.С. Психологический анализ уровня индивидуальной религиозности // Психологический журнал. 1996.-Т. 17, №6.-С. 119-122.

362. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Докл. Акад. Наук. 1971. -Т. 201. -С. 1496-9.

363. Рядовая JI. А., Гуткевич Е. В., Стоянова И. Я., Иванова С. А. Полиморфизм генов серотонинового обмена и мотивационно-потребностная сфера личности // Вестн. ТГПУ. 2009. - Т. 3, № 81. - С. 49-53.

364. Смирнова Т.Ю., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Спивак И.М. Распределение полиморфизма гена серотонинового транспортера 5-HTTLPR в популяции Северо-Запада России // Успехи геронтологии. -2012-Т. 25, №1.-С. 29-34.

365. Смирнова Т.Ю., Рунов А.Л., Вонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г., Михельсон В.М., Спивак И.М. Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России // Цитология. 2012. -Т. 54,№ 5. — С. 439 -445.

366. Спивак Д.Л. Измененные состояния сознания: психология и лингвистика. СПб: Ювента // Филфак СПбГУ. 2000. - С. 5 - 85.164

367. Спивак ИМ., Смирнова Т.Ю., Груздев Н.В., Шнейдер О.В., Абрамченко В.В., Спивак Д.Л. Корреляция психологических проявлений родового стресса с полиморфизмом гена ангиотензин-конвертирующего фермента // Цитология. 2006. - Т. 48, №10. - С. 875 - 882.

368. Спивак И.М. Генетическая связь креативности и психических заболеваний // Ученые записки СПбГМУ им. И.П.Павлова. // 2011. Т. 27, №4.-С. 11-4.

369. Стрекалов Д. Л. Молекулярные основы патогенеза сердечнососудистых заболеваний. // СПб. Интермедика. 2004. - 19 с.

370. Тараскина А. Е. Роль аллельных вариантов генов системы нейротрансмиссии в формировании предрасположенности к алкогольной зависимости у мужчин // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. 2009. - №1. - С. 62- 71.

371. Терещенко С. Н. Клинико-патогенетические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции. // Дисс. д-ра. мед. наук. 1998. - С.287.

372. Терещенко С. Н., Джаиани Н. А., Моисеев В. С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности / // Терапевтический архив . — 2000 . — Т. 72, № 4. — С. 75 7.

373. Тупик Е. Е. Модифицированные креативные тесты Вильямса. СПб: Речь.-2003.-С. 56-71.

Информация о работе

Смирнова, Татьяна Юрьевна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2012
ВАК 03.03.04

Диссертация

Молекулярно-генетические и клеточные факторы, ассоциированные с активным долголетием - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы