Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метаболизм уридиловых нуклеотидов при действии гамма-облучения и введении оротовой кислоты и перфторана

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Магомедова, Мадина Алиасхабовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Обмен уридиловых нуклеотидов в норме и при действии проникающей радиации.

1.2. Теоретические предпосылки применения перфторана и орото-вой кислоты для направленной регуляции метаболизма уридиловых нуклеотидов

1.2.1. Биохимическая характеристика оротовой кислоты и ее влияние на метаболизм в норме и при различных экстремальных состояниях организма

1.2.2. Перспективы использования перфторорганических соединений в эксперименте и на практике.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Облучение животных, обоснование доз и схемы введения применяемых препаратов.

2.2. Методы биохимических исследований

2.2.1. Определение содержания уридиловых нуклеотидов.

2.2.2. Определение активности ферментов метаболизма уридиловых нуклеотидов.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Состояние облученных животных и течение лучевого процесса до и после введения оротовой кислоты и перфторана.

3.2. Влияние оротовой кислоты и перфторана на содержание отдельных форм уридиловых нуклеотидов в тканях облученных животных.

3.3. Влияние оротовой кислоты и перфторана на активность аспартат-карбамоилтрансферазы печени и слизистой оболочки тонкой кишки облученных крыс.

3.4. Действие проникающей радиации на активность ферментов катаболизма уридиловых нуклеотидов и коррекция введением оротовой кислоты и перфторана

3.4.1. Исследование нуклеозиддифосфатазной активности в тканях животных при облучении и введении препаратов.

3.4.2. Изменения активности нуклеозидтрифосфатазы в субклеточных фракциях печени и слизистой оболочки крыс при модельных условиях эксперимента.

3.4.3. Изменения пиримидин-5-нуклеотидазной активности в субклеточных фракциях печени и слизистой оболочке тонкой кишки экспериментальных животных в условиях воздействия проникающей радиации и введении оротовой кислоты и перфторана.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Метаболизм уридиловых нуклеотидов при действии гамма-облучения и введении оротовой кислоты и перфторана"

Актуальность проблемы. Выяснение биохимических основ резистентности к экстремальным состояниям, а также обоснование путей и принципов коррекции функциональных сдвигов организма при таких ситуациях, представляет собой медико-биологическую и социально-экономическую проблему (Кузин, 1986, 1993; Кудряшов и др., 1987, 1992; Ильин, 1994).

В связи с широким использованием различных видов ионизирующих излучений и радиоактивных изотопов в народном хозяйстве, медицинской науке и практике здравоохранения, изучение биохимических механизмов их действия на организм представляется одной из наиболее актуальных задач современной радиобиологии и радиационной биохимии. Особую значимость приобрели подобные исследования после трагической аварии на Чернобыльской АЭС (Барабой, 1991; Ярмоненко, 1993; Серкиз, 1995; Пелевина и др., 1996; Бурлакова и др., 1999).

Хотя в изучении биологического действия ионизирующих излучений на организм достигнуты значительные успехи, но целый ряд вопросов еще ждет своего разрешения. В частности, одним из наименее изученных вопросов в этом плане является функционирование системы уридиловых нуклеотидов при радиационных поражениях. Эти нуклеотиды играют важную роль в качестве компонентов различных видов РНК, из них синтезируются другие нуклеотиды пиримидиновой группы - цитидиловые и тимидиловые, являющиеся структурными компонентами ДНК клетки (Бохински, 1987; Ленинджер, 1995; Lascu, 1991; Williams, 1992). Кроме того они участвуют в синтезе гликогена, взаимопревращениях различных Сахаров, выполняют роль коферментов, оказывая ре-гуляторное влияние на различные физиологические процессы в организме ( Бе-резов, 2002; Бышевский и др., 1994; Ткачук и др., 2002).

Единичные данные литературы свидетельствуют о том, что наряду со снижением количества АТФ, ГТФ в различных тканях облученного организма происходят также существенные изменения содержания отдельных форм пиримидиновых нуклеозидфосфатов (Нагиев, 1994, 2002; Barbioli, Pasquinelli et al., 1976).

В связи с вышеизложенным представлялось целесообразным исследование в сравнительном аспекте активность ключевых реакций основного пути биосинтеза уридиловых нуклеотидов, а также их катаболизма в тканях слизистой оболочки тонкой кишки и печени, отличающихся различной радиочувствительностью. Важнейшей проблемой радиационной биохимии является коррекция наблюдающихся пострадиационных нарушений. Для коррекции постлучевых нарушений метаболизма уридилатовых нуклеотидов были использованы оротовая кислота (витамин Вп), являющаяся непосредственным промежуточным продуктом синтеза УМФ в клетке (Ашмарин, 1992; Завьялов, 2003; Lai et al., 1991), а также перфторан, представляющий собой плазмозаменитель с газотранспортной функцией. Следует отметить, что в последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях успешно применяются перфто-рорганические соединения (ПФОС), выполняющие не только газотранспортную функцию, но и улучшающие метаболизм на уровне тканей (Белоярцев, 1980; Голубев и др., 1993; Воробьев и др., 1993, 1994; Иваницкий, 1993; Нагиев и др., 2003; Кузнецова, 2003). Перфторан для коррекции нарушений метаболизма уридиловых нуклеотидов при воздействии проникающей радиации использован впервые.

Цель и задачи исследования. Изучение содержания и обмена уридиловых нуклеотидов в организме животных при гамма-облучении и введении оротовой кислоты и перфторана.

В соответствии с поставленной целью в работе ставились следующие задачи:

1. Исследовать в динамике острого лучевого поражения активность ключевых ферментов метаболизма уридиловых нуклеотидов в печени и слизистой оболочке тонкой кишки крыс.

2. Определить содержание уридиловых нуклеотидов в тканях облученных крыс при модельных условиях эксперимента.

3. Изучить особенности влияния оротовой кислоты и перфторана на обмен уридиловых нуклеотидов в печени и слизистой оболочке тонкой кишки облученных животных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обнаружено, что в развитии патогенетических механизмов лучевого поражения существенную роль играют нарушения основных путей метаболизма уридиловых нуклеотидов в печени и слизистой оболочке тонкой кишки, что коррелирует с летальностью пораженных животных и изменениями гематологических показателей.

2. Установлен факт резкого снижения содержания УДФ и особенно УТФ и адекватного повышения количества УМФ, угнетения активности ключевого фермента их биосинтеза - аспартаткарбамоилтрансферазы и повышения активности ферментов катаболизма уридиловых нуклеотидов в печени и слизистой оболочке тонкой кишки в период разгара острой лучевой болезни. Наиболее глубокие изменения исследуемых показателей отмечаются в слизистой оболочке тонкой кишки.

3. На основании проведенных исследований теоретически обоснована роль оротовой кислоты и перфторана в нормализации постлучевых нарушений метаболизма уридиловых нуклеотидов.

Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное исследование содержания и обмена уридиловых нуклеотидов в тканях с различной радиочувствительностью (печень и слизистая оболочка тонкой кишки), при однократном общем гамма-облучении организма у-квантами (60Со) в дозе 6 Гр.

Обнаружены специфические особенности функционирования ферментов синтеза и деградации уридиловых нуклеотидов в тканях слизистой оболочки тонкой кишки и печени интактных животных, а также в динамике лучевого поражения.

Охарактеризовано влияние перфторана и оротовой кислоты на метаболизм уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях печени и слизистой оболочки тонкой кишки облученных животных.

Получены доказательства, свидетельствующие о целесообразности использования перфторана и оротовой кислоты в качестве эффективных препаратов для коррекции обмена уридиловых нуклеотидов при лучевом поражении организма.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные расширяют наши представления о механизмах повреждающего действия проникающей радиации на организм. В частности, раскрыты некоторые новые молекулярные механизмы нарушений метаболизма уридиловых нуклеотидов. Результаты исследования представляют практический интерес для совершенствования методов диагностики, а также определения степени риска и прогноза при воздействии на организм ионизирующей радиации.

На основании собственных экспериментальных исследований и анализа данных литературы, теоретически обоснован способ совместного использования перфторана и оротовой кислоты в качестве средств, благоприятно влияющих на обмен уридиловых нуклеотидов в тканях печени и слизистой оболочки тонкой кишки крыс при однократном тотальном гамма-облучении в дозе 6

Гр

Полученные в диссертации результаты используются в учебном процессе Дагестанской медицинской академии при чтении лекций по фармацевтической и биологической химии. Результаты работы вошли в лабораторный практикум по биохимии и сборник тестов по биохимии (Махачкала, 2004 г.), которыми студенты пользуются на практических занятиях по медицинской и клинической биохимии Дагестанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на научных конференциях молодых ученых Дагестанской государственной медицинской академии (2002-2004); на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава ДГМА (2000-2004), на международной научной конференции «Биохимия - Медицине» (Махачкала, 2002); на Пироговской научной конференции РГМУ (Москва, 2002); на юбилейной конференции, посвященной 70-летию ДГМА (Махачкала, 2002); на 2-й Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», (Махачкала, 2003), на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (Томск, 2004), на региональной научно-практической конференции «Диагностика - специфическая форма познания патологических процессов» (Махачкала, 2004).

Публикации. По материалам данного исследования опубликовано 9 работ, две работы находятся в печати.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Магомедова, Мадина Алиасхабовна

выводы

1. По результатам нашей работы содержание уридиловых нук-леотидов, активность аспартаткарбамоилтрансферазы, пиримидин-5-нуклеотидазы, нуклеозидтрифосфатазы и нуклеозиддифосфатазы в печени существенно выше, чем в слизистой оболочке тонкой кишки. Активность всех изученных ферментов в митохондриях как печени, так и слизистой оболочки тонкой кишки заметно выше, чем в супернатантах.

2. Однократное тотальное гамма-облучение в дозе 6 Гр вызывает значительные нарушения содержания отдельных форм уридиловых нуклеоти-дов, а также активности ферментов их метаболизма в тканях печени и слизистой оболочки тонкой кишки: снижается количество уридиловых нуклеозидпо-лифосфатов, особенно УТФ и увеличивается содержание УМФ. Наблюдаемые количественные отклонения коррелируют с изменениями активности ферментов синтеза и расщепления нуклеотидов.

3. В субклеточных фракциях слизистой оболочки тонкой кишки и печени под влиянием облучения происходят фазные изменения активности ферментов, катализирующих дефосфорилирование УМФ, УДФ и УТФ - пирими-дин-5-нуклеотидазы, нуклеозиддифосфатазы и нуклеозидтрифосфатазы Наблюдается прогрессирующее усиление процессов дефосфорилирования уридиловых нуклеотидов, особенно УТФ. В супернатантах исследуемых тканей эти изменения выражены в большей степени, чем в митохондриях.

4. Наиболее выраженные изменения в содержании уридиловых нуклеотидов и активности ферментов их обмена в тканях крыс наблюдаются в период разгара острой лучевой болезни - на 7 сутки после облучения, что совпадает во времени с нарастанием тяжести клинических симптомов раннего постлучевого синдрома и изменениями клеточного состава периферической крови.

5.Введение перфторана и оротовой кислоты облученным крысам повышает активность аспартаткарбамоилтрансферазы и тормозит активность нуклеозидфосфатаз, что соответствует повышению содержания уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях.

6. На фоне введения перфторана и оротовой кислоты обмен уридиловых нуклеотидов у облученных животных нормализуется; отмечается повышение интенсивности процессов регенерации клеточного состава периферической крови и увеличение продолжительности жизни облученных животных, что позволяет рекомендовать применение этих препаратов в качестве средств направленной регуляции метаболизма в облученном организме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стремительное развитие ядерной физики, широкое применение радиоактивных изотопов и различных видов ионизирующих излучений в народном хозяйстве, биологии, медицинской науке и практике здравоохранения, всесто-ронное исследование космического пространства расширяет круг лиц, соприкасающихся с ионизирующими излучениями. Все более очевидна патогенетическая связь облучения организма с канцерогенезом, старением и некоторыми генетическими нарушениями (Хансон и др., 1985, 1986; Ильин, 1994; Ярмоненко, 1995; Тихонов, 1991; Пелевина и др., 1996; Сугахара и др., 1995; Кеирим-Маркус, 2000; Lascu, 1991).

В настоящее время общепринято, что наиболее поражаемыми при действии ионизирующих излучений являются структура и метаболизм ДНК и РНК. Наименее изученными в общем нуклеиновом обмене при радиационных поражениях в настоящее время являются начальные реакции в ходе которых формируются структурные компоненты нуклеиновых кислот мононуклеотиды (Роман-цев и др., 1979, 1987; Schräm , 1994).

Учитывая указанные обстоятельства, нами и была исследована система уридиловых нуклеотидов комплексно - содержание отдельно каждого уриди-лового мононуклеотида с одной стороны и активности важнейших ферментов их биосинтеза и катаболизма с другой, при воздействии гамма-облучения и совместном введении с целью коррекции наблюдающихся постлучевых нарушений метаболизма указанных нуклеотидов оротовой кислоты и перфторана.

В результате проведенных исследований установлено, что ионизирующая радиация в дозе 6 Гр (600 р) приводит к значительным изменениям обмена уридиловых нуклеотидов в печени и слизистой оболочке тонкого кишечника облученных животных. Одной из важнейших закономерностей наблюдающихся изменений является резкое и прогрессирующее снижение содержания УДФ и особенно УТФ в исследуемых тканях как результат воздействия проникающей радиации. В отличие от этого, количество УМФ после радиационного воздействия повышается, причем, наиболее выраженно в относительно более поздние сроки лучевого поражения.

Кроме того, достигая максимума в период разгара острой лучевой болезни (7 сут после облучения), существенные изменения обнаружены также и в активности ферментов биосинтеза и катаболизма уридиловых нуклеотидов в субклеточных фракциях из клеток тканей печени и слизистой оболочки тонкой кишки облученных животных.

Обсуждая результаты проведенных исследований следует подчеркнуть, что обнаруженные сдвиги в уридиловом нуклеотидном фонде печени и слизистой оболочки тонкого кишечника облученных крыс, во многих случаях коррелирует с обнаруженными нами изменениями активности ферментов обмена этих нуклеозидфосфатов.

Так, например, в слизистой оболочке тонкой кишки уже в первые часы после воздействия проникающей радиации происходит довольно резкое и раннее снижение содержания УТФ.

Однако, закономерным для обеих исследуемых тканей к концу 7 суток после воздействия радиации является максимально выраженное снижение содержания УТФ, как в слизистой оболочке тонкой кишки так и в печени облученных животных. В частности, в этот период содержание УТФ в тканях минимальное и составляет около 34% и 62% от контроля соответственно в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени соответственно.

Доказано, что обнаруженное при модельных условиях эксперимента резкое и продолжительное снижение содержания УТФ в слизистой оболочке тонкой кишки и печени, прогрессирует с увеличением сроков, прошедших после лучевого воздействия, причем наиболее выраженные изменения имеют место в период разгара острого лучевого поражения - к исходу 7 суток после воздействия ионизирующей радиации.

Как известно, важным аспектом обмена нуклеотидов в тканях облученного организма является усиление катаболизма этих соединений (Барабой и др., 1983, 1993; Нагиев, 1995; БиЬгоуа е1 а1, 1998). Существенную роль в этих процессах играют нуклеозидфосфатазные системы клеток. В литературе довольно широко освещены изменения активности АТФ-аз в органах и тканях облученного организма. В отличие от этого, в доступной литературе имеются единичные данные о нуклеозидтрифосфатазных, нуклеозиддифосфатазных и 5-нуклеотидазных системах, катализирующих ферментативное дефосфорилиро-вание УТФ, УДФ и УМФ в тканях слизистой оболочки тонкой кишки и печени облученных животных, что послужило причиной исследования этих ферментных систем, для объяснения пострадиационных изменений уридилового нук-леотидного фонда указанных тканей пораженных животных.

Следует отметить, что если у интактных крыс активность УТФ-азы в митохондриях кишечника и печени существенно выше, чем в супернатантах, то после облучения эти соотношения меняются в пользу супернатанта, где ферментативная активность значительно выше, чем в митохондриальной фракции. По всей видимости это обстоятельство связано с нарушением структуры мембран и изменением их проницаемости после воздействия ионизирующей радиации (Кузин, 1986; Коломийцева, 1989; Накаги, 1991), а в связи с этим с внутриклеточным перераспределением ферментативной активности.

Таким образом, уменьшение содержания УТФ в слизистой оболочке тонкой кишки и печени облученных крыс происходит в результате резкого угнетения их синтеза с одной стороны и усиления катаболизма с другой, причем в более ранние сроки (в первые часы) превалирующим является нарушение синтеза (в частности, снижение активности аспартаткарбамоилтрансферазы), в то время как в сравнительно поздние сроки, и особенно к исходу седьмых суток после облучения, на первый план выступает резкое усиление процессов ферментативного расщепления УДФ и УТФ в исследуемых тканях облученных животных.

В настоящее время являются доказанными имеющиеся сведения о большой радиочувствительности аллостерических центров некоторых ферментов (Кузин и др., 1986; Романцев и др., 1987). Как показали наши исследования, аллосте-рически регулируемая аспартаткарбамоилтрансфереза в результате радиационного воздействия претерпевает существенные нарушения в исследуемых тканях пораженных животных, причем более заметные в слизистой оболочке тонкой кишки, по сравнению с печенью.

Таким образом, наряду с изменениями содержания уридиловых нук-леотидов в тканях облученных животных, отмечаются существенные изменения активности ферментов их синтеза и катаболизма.

Учитывая, данные литературы об относительной радиорезистентности реакций ферментативного превращения уридиловых нуклеотидов в цитидило-вые (Романцев и др, 1987; Пряхин и др, 2001) можно полагать, что пострадиационный дефицит уридиловых нуклеотидов, в частности УТФ, занимает одно из ведущих мест при оценке изменений содержания, вероятно, всех нуклеотидов цитидиловой группы в исследуемых тканях облученных животных.

Е. Ф. Романцевым и сотрудниками установлено (1979, 1984), что в печени облученных (900 р) крыс в отличие от УМФ-киназы, происходит достоверное снижение урацилфосфорибозилтрансферазной активности - одного из ключевых ферментов запасных путей биосинтеза уридиловых нуклеотидов, осуществляющей синтез УМФ из урацила, к исходу 3 суток лучевой болезни. В связи с этим можно полагать, что нарушения запасных путей биосинтеза могут стать одной из существенных причин изменения концентрации уридиловых нуклеотидов в тканях облученных животных.

Интересной закономерностью обнаруженных изменений является и то, что при максимальном пострадиационном снижении содержания УДФ и особенно УТФ, отмечается одновременное увеличение количества УМФ в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени облученных животных.

Возможно, это связано не только с нарушениями биосинтеза уридиловых нуклеотидов, но и определенную, а может существенную роль играет активация процессов их дальнейшего расщепления до нуклеозидов и азотистых оснований. Об этом свидетельствуют как наши исследования, так и некоторые источники литературы. В частности, имеющиеся единичные данные литературы свидетельствуют о значительном усилении активности 5-нуклеотидаз, катализирующих энзиматическое дефосфорилирование УМФ в гомогенатах и плазматических мембранах печени облученных (8-10 Гр) крыс (Савицкий, 1980; Бездробный и др., 1992).

Как известно, воздействие ионизирующей радиации приводит к значительному снижению содержания АТФ - важнейшего макроэрга, принимающего непосредственное участие в биосинтезе уридиловых нуклеотидов в качестве донатора фосфата (Бышевский и др., 1994; Ленинджер, 1985) - в различных органах и тканях облученных животных (Савицкий и др., 1983; Литовченко, 1986; Барабой и др., 1983; Нагиев, 1984). В частности, в печени крыс, облученных летальными и сублетальными дозами, содержание АТФ достоверно падал через 24-48 часов после воздействия.

Следовательно, исходя из вышеизложенного, можно полагать, что одной из наиболее существенных и ведущих причин нарушения уридилового нуклеотидного фонда тканей облученных животных, является также острый дефицит АТФ, необходимого для ферментативного фосфорилирования уридиловых нуклеозидфосфатов.

Таким образом, в нарушениях уридилового нуклеотидного фонда печени и слизистой оболочки тонкой кишки облученных крыс, важнейшее место занимают комплексные изменения их обмена, а именно угнетение их синтеза в ранние сроки после радиационного воздействия и усиление процессов гидролитического расщепления УДФ и особенно УТФ, прогрессирующее со временем, прошедшим после облучения. Пиковые изменения имеют место в период разгара острой лучевой патологии (седьмые сутки после облучения).

Следует отметить, что обнаруженные нами значительные изменения обмена уридиловых нуклеотидов могут привести к существенным нарушениям обмена углеводов (синтез гликогена, взаимопревращения Сахаров и т.д.), в метаболизме которых последние принимают непосредственное участие (Березов и др., 2002; Страйер, 1987).

Для улучшения общего состояния облученных животных, а также с целью коррекции наблюдающихся дисферментозов и восстановления уридилового нуклеотидного фонда исследуемых тканей, крысам сразу после облучения по указанной выше схеме (Глава II), внутрибрюшинно вводили оротовую кислоту и внутривенно (в хвостовую вену) эмульсию перфторана.

Совместное введение указанных препаратов, как показали результаты проведенных исследований, способствует существенному ослаблению действия проникающей радиации. В частности, сочетанное применение перфторана и оротовой кислоты увеличивает сроки выживаемости облученных животных под действием этих препаратов, усиливаются репаративные механизмы восстановления клеточного состава периферической крови.

Как уже указывалось, введенные для коррекции препараты способствуют также ослаблению действия ионизирующей радиации на процессы обмена уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях. Комплексное применение перфторана и оротовой кислоты увеличивает сроки жизни облученных крыс, удлиняя период наступления наибольшей летальности, благоприятно влияет на многие гематологические показатели.

Введение оротовой кислоты и перфторана интактным крысам способствует увеличению пула уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях. Как результат коррекции, существенное повышение количества уридиловых нуклеотидов в тканях печени и слизистой оболочки тонкой кишки отмечается и при введении перфторана и оротовой кислоты облученным животным. По всей видимости, это связано с усилением синтеза уридиловых нуклеотидов под действием, в первую очередь, оротовой кислоты. Так, в частности, у крыс которым вводили перфторан и оротовую кислоту с целью коррекции, отмечается повышение активности аспартаткарбамоилтрансферазы - аллостерического фермента биосинтеза de novo этих нуклеотидов - по сравнению с животными, которым препараты не вводились, составляя около 87% (печень) и 73% (слизистая оболочка тонкой кишки) соответственно по отношению к показателям контроля.

Введение перфторана и оротовой кислоты облученных крысам приводит к фазным изменениям активности нуклеозидфосфатаз, катализирующих ферментативное дефосфорилирование УМФ, УДФ и УТФ в тканях слизистой оболочки тонкой кишки и печени, причем превалирующей тенденцией является угнетение процессов гидролитического расщепления уридиловых нуклеозид-полифосфатов и особенно УТФ, наиболее выраженное к исходу 7-х суток после радиационного воздействия.

Следовательно, в период наибольшего падения уровня УТФ, а также наиболее выраженной активации нуклеозидфосфатаз, введение перфторана и оротовой кислоты способствует их резкому торможению по сравнению с облучением. Так, после введения перфторана и оротовой кислоты в митохондриях печени активность нуклеозидтрифосфатазы составила 82% от контроля, а в супернатанте наблюдается еще более значительное снижение активности фермента ( 117% от контроля), что на 66% ниже в сравнении с группой животных не получавших лечения.

Усиление биосинтеза уридиловых нуклеотидов и изменения в их обмене, направленные на восстановление пула уридиловых нуклеотидов в тканях пораженных животных, связанные с введением перфторана и оротовой кислоты, приводят также к улучшению гематологических показателей, увеличению продолжительности жизни облученных животных, что служат познанию особенностей и молекулярных механизмов действия указанных препаратов на метаболические реакции в условиях лучевого воздействия.

Эти данные расширяют имеющиеся представления о механизмах действия гамма-облучения на организм, а также позволяют оценить эффективность оротовой кислоты и перфторана в качестве средств направленной регуляции обмена веществ, что имеет важное значение с практической точки зрения. Все это позволяет рекомендовать использование указанных препаратов в комплексе терапевтических мероприятий, направленных на стабилизацию метаболизма при различных экстремальных воздействиях на организм.

Как показали проведенные исследования, закономерные изменения наблюдаются после введения перфторана и оротовой кислоты в обмене уридиловых нуклеотидов слизистой оболочки кишечника и печени также и у интактных животных. Важно отметить, что обнаруженное нами повышение содержания уридиловых нуклеотидов в кишечнике и печени интактных крыс после введения указанных препаратов, коррелирует с данными литературы, в которых под действием оротовой кислоты отмечалось значительное увеличение суммы различных пиримидиновых нуклеозидфосфатов (Поролло, др, 1979; Нагиев, 1996; Сагг, 1992).

Одним из важнейших механизмов повышения фонда уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях облученных крыс после введения перфторана и оротовой кислоты является, на наш взгляд, резкое угнетение процессов их гидролитического расщепления под влиянием указанных препаратов по сравнению с облучением.

Привлекает внимание и тот факт, что в исследуемых тканях, особенно в печени, после введения интактным крысам оротовой кислоты и перфторана, происходит резкое увеличение количества уридиловых нуклеотидов, причем максимально возрастает уровень УМФ. Вероятно, это связано с интенсификацией биосинтеза de novo УМФ, под действием оротовой кислоты,являющейся предшественником всех других пиримидиновых нуклеотидов (Бохински, 1987; Ткачук, 2002; Abramson-Zetterberg et al., 2000).

Следовательно, более важную роль в увеличении количества УМФ играет оротовая кислота - промежуточный продукт при биосинтезе непосредственно УМФ. В пользу этого, в частности, свидетельствуют и данные литературы, в которых было отмечено резкое увеличение содержания уридилатов под влиянием экзогенной оротовой кислоты (Раскин, 1974; Krug, 1977; Tubiana et al., 1990).

Таким образом, в заключении следует отметить, что анализ проведенных экспериментальных исследований свидетельствует о том, что в патогенезе развития острой лучевой болезни значительную роль играют нарушения обмена уридиловых нуклеотидов. Применение перфторана и оротовой кислоты, нормализующих обмен этих соединений, способствует улучшению клинической картины лучевой болезни, а также несколько увеличивает сроки выживаемости облученных животных.

В связи с этим указанные препараты можно рекомендовать как средства, способные войти в комплекс веществ, направленных на улучшение метаболизма в облученном организме.

Такая метаболическая коррекция будет способствовать улучшению обмена и нормализации фонда уридиловых нуклеотидов в организме облученных животных, что, вероятно, будет иметь значение для улучшения жизнедеятельности организма в ранние сроки после лучевого воздействия.

Познание и истолкование ранних пострадиационных биохимических изменений в органах и тканях облученного организма представляет собой один из наиболее важных разделов радиационной биохимии, позволяющий уточнить патогенетические механизмы развития лучевого поражения и теоретически обосновать эффективные методы противолучевой защиты.

Наибольшие перспективы в этом плане открываются при изучении динамики биохимических процессов, их направленности, интенсивности и взаимосвязей.

В настоящей работе, как было указано, нами было проведено комплексное изучение системы уридиловых нуклеотидов слизистой оболочки тонкого кишечника и печени крыс после их общего облучения у-лучами 60Со в дозе 6 Гр и введении облученным животным перфторана и оротовой кислоты.

Таким образом, исследованы логические звенья обмена уридиловых нуклеотидов, т. е. изучены ключевой фермент синтеза УМФ, являющегося предшественником всех пиримидинов, а также ферменты их утилизации (нук-леозиддифосфатаза, нуклеозидтрифосфатаза, пиримидин-5-нуклеотидаза) с одновременным определением фонда отдельно каждого уридилового рибонукле-отида в исследуемых тканях.

Благодаря комплексному изучению обмена уридиловых нуклеотидов на отдельных этапах развития лучевого эффекта удается проследить судьбу этих нуклеотидов и оценить вклад отдельных звеньев (синтеза и катаболизма) обмена в изменениях содержания различных форм уридиловых нуклеотидов. Четкая корреляция между активностью ферментов обмена нуклеотидов и их содержанием в тканях слизистой оболочки тонкого кишечника и печени облученных животных обнаруживается не всегда. Это свидетельствует о том, что другие реакции использования уридиловых нуклеотидов (при синтезе гликогена, взаимопревращениях различных Сахаров, возможность использования УТФ в качестве макроэргического трифосфата в нуклеозидфосфаткиназных реакциях и т. п.) также играют важную роль для общей оценки уридилового нуклеотидного фонда исследуемых тканей облученных крыс. Однако, в большинстве сроков исследования, изменения уровня отдельных форм нуклеотидов слизистой оболочки тонкого кишечника и печени крыс после облучения и введения пер-фторана и оротовой кислоты, хорошо согласуются с изменениями активности основных ферментов обмена этих нуклеотидов, что свидетельствует о ведущей роли данных каталитических систем в поддержании определенного уровня уридиловых нуклеотидов в исследуемых тканях в условиях нашей экспериментальной работы.

Исследование состояния обмена уридиловых нуклеотидов в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени животных, как уже указывалось, показало, что ионизирующая радиация вызывает закономерные и устойчивые изменения в их содержании.

Основной и главной тенденцией этих изменений является снижение уровня УДФ и особенно УТФ, а также одновременное увеличение содержания УМФ, наиболее выраженное к исходу 7-х суток после радиационного воздействия.

В то же время необходимо заметить, что резкое снижение количества УДФ и УТФ может привести в дальнейшем к нарушениям биосинтеза других пири-мидиновых нуклеотидов, а также нуклеиновых кислот, гликогена, обмена различных Сахаров. Эти изменения могут также повлечь за собой нарушения функции ряда ферментных систем, в которых участвуют уридиловые нуклео-тиды, в частности, УДФ-арабиноза - 4 - эпимеразы, УДФ - глюкуронилтрансферазы, УДФ - глюкозо - 4, 6 - дегидратазы и многих других (Страйер, 1987; Бышевский и др., 1994).

Нами установлены выраженные изменения активности исследуемых ферментов синтеза и деградации уридиловых нуклеотидов в слизистой оболочке тонкой кишки и печени облученных животных. Закономерным, на наш взгляд, является угнетение синтеза нуклеотидов (преимущественно в ранние сроки после облучения) - причем более резко выраженное в слизистой оболочке тонкой кишки. В относительно поздние сроки после облучения (3-е и особенно 7 сутки после облучения) основной тенденцией в изменениях активности ферментов обмена уридиловых нуклеотидов является резкое усиление процессов их гидролитического расщепления, о чем свидетельствует повышение активности нуклеозидфосфатаз (пиримидин-5-нуклеотидазы, НДФ-азы, НТФ-азы) исследуемых тканей.

На основании имеющихся данных литературы, а также результатов наших исследований с целью направленной регуляции радиационных дисфер-ментозов облученным животным вводили перфторан и оротовую кислоту. Установлено, что однократное совместное введение этих препаратов способствует ослаблению действия проникающей радиации на изучаемые ферментные системы и нормализации содержания отдельных форм уридиловых нуклеотидов. Введение перфторана и оротовой кислоты приводит к усилению биосинтеза de novo УМФ, выраженному угнетению активности нуклеозидфосфатаз, осуществляющих гидролитическое расщепление УДФ, УТФ и в меньшей степени УМФ, в тканях слизистой оболочки тонкого кишечника и печени облученных крыс особенно в те сроки, когда наблюдаются наиболее глубокие изменения этих показателей у облученных животных.

Применение перфторана и оротовой кислоты прежде всего было направлено на усиление компенсаторных процессов обмена уридиловых нуклеотидов, на улучшение гематологических показателей и общего состояния облученных животных. Речь, естественно, идет о купировании постлучевых нарушений и продлении жизни с возможным сохранением работоспособности на определенный период. В этом плане обнаруженное нами нормализующее действие введения перфторана и оротовой кислоты на обмен уридиловых нуклео-тидов, положительное влияние на показатели периферической крови, общее состояние облученных крыс и некоторое продление сроков жизни животных после воздействия радиации, заслуживают внимания и убеждают в полезности и целесообразности применения перфторана и оротовой кислоты для нормализации обменных процессов в облученном организме.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Магомедова, Мадина Алиасхабовна, Махачкала

1. Аклеев A.B. Иммунологические и цитологические последствия хронического радиационного воздействия на организм человека: Автореф. дисс. д-ра мед.наук. М.: УНЦП РМ, -1995, -с.25.

2. Алексахин P.M., Булдаков Л.А., Губанов В.А. Крупные радиац. аварии. Под ред. Л.А. Ильина и В.А. Губанова. М.: Издат., 2001 - 752 с.

3. Александрова Е.И., Демидов С.В., Васильева А.Н. Синтез ДНК и содержание ДНК и РНК в лимфоцитах морских свинок при действии рентгеновского облучения //Радиационная биол. Радиоэкология. 1993. - Т.ЗЗ, -№2. - с. 714-716.

4. Анохин Ю.Н. Меченные радиоизотопами антитела для диагностики и терапии опухолей у человека //Материалы межд. науч. конф. «Биохимия -медицине». Махачкала, 2002. - с. 212-214.

5. Аксенова Г.Е., Карнаухова H.A., Сергиевич Л.А. Состояние иммунной системы после острого и хронического гамма-облучения //Радиобиол. съезд. Пущино, - 1993. - с. 27-29.

6. Атабеков А.Ю., Кощеенко H.H., Романцев Е.Ф. Нарушение биосинтеза уридиловых нуклеотидов из урацила в отличающихся по радиочувствительности тканях крыс в ранние сроки лучевой болезни //Радиобиология. 1976. - Т. 16, вып. 3. - С. 323-327.

7. Ашмарин И.П. Элементы патологической физиологии и биохимии. М.: Изд-во МГУ, 1992. - 192 с.

8. Барабой В.А. Лучевое поражение как стресс: биохимические механизмы радиационного стресса //Радиобиологический съезд. Киев, 20-25 сент., 1993 г., Тез. докл. - Т. 1. - Пущино: 1993, - С. 72-73.

9. Барабой В.А. Ионизирующая радиация в нашей жизни. М.: Наука, 1991.-224 с.

10. Белоярцев Ф.Ф. Перфторированные углероды в биологии и медицине.-Пущино, 1980 с.5-21.

11. Беркос М.В. Эмульсии перфорированных соединений при внутривенном введении в эксперименте: Автореф. дисс. канд. мед.наук.- Д., 1991.-е.18.

12. Бездробный Ю.В., Божок О.В. Изменение активности 5-нуклеотидазы и протеинкиназы плазматической мембраны печени в зависимости от мощности дозы при рентгеновском облучении крыс /Радиобиология. — 1992. -Т. 32, вып. 3.-е. 401-405.

13. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия, Москва «Медицина» --2002г, -с.474-501.

14. Блохина В.Д., Коржова Л.П. Радиация и синтез белка. М.: Атомиздат, 1976.- 144 с.

15. Богданова Л.Е., Е.И. Маевский, Р.Я. Сенина, С.Ю. Пушкин и др. Краткий обзор клинического применения перфторана. Пущино, 2001. -с.30-36

16. Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев C.B. и соавт. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопр. онкол., 1995, 41, -№ 2, -с. 8390.

17. Бохински Р. Современные воззрения в биохимии. М. Мир. - 1987. - 544 с.

18. Бурлакова Е.Б., Шишкина Л.Н. Репарация клеточных мембран и ее значение при лучевом поражении /Проблемы природной и модифицированной радиочувствительности. М.: Наука, 1983. - С. 29-43.

19. Булдаков Л.А, Калистратова B.C. Радиактивное излучение и здоровье//. Мед. рад. и рад. без. -2004, -т.49, -№ 3,- с. 82-83.

20. Бычковская И.Б., Степанов Р.П., Р.Ф. Федорцева. Повышение летальности клеток в эндотелии кровеносных сосудов, беспородных белых крыс, индуцированное слабыми радиационными воздействиями. // Мед. рад. и рад. без. -2004, т.49, -№ 3, -с. 70-76.

21. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург: Изд.-полигр. предпр. «Уральский рабочий», 1994. - 384 с.

22. Васильев А.Э., Левитан Б.Н., Евлашева H.H., Круглова Т.С. и др. Применение перфторана при острых отравлениях различной этиологии. /Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине. Санкт-Петербург, -1997.-е. 10-12.

23. Василенко И.Я., Лягинская A.M., Осипов В.А. Третий съезд по радиологическим исследованиям. Распространение радионуклидов в биосфере. М., Пушино -1997, -т.1, -с.430-431.

24. Венкстерн Т.В., Баев A.A. Спектры поглощения минорных оснований, их нуклеозидов, нуклеотидов и некоторых олигорибонуклеотидов. М.: Наука, 1965.- 147 с.

25. Венчиков А.И., Венчиков В.А. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии. М.: Медицина, 1974.- 152 с.

26. Вишневский Ф.Е. , Голубев A.M., Белоярцев Ф.Ф. Состояние системы мононуклеарных фагоцитов при введении эмульсии перфторированных углеродных соединений. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -1987- т. 103, -№2- с.232-236.

27. Воробьев С.И. Уменьшение деструктивного действия фосфолипазы А2 эмульсией перфторуглеродов на модели изолированного сердца // Пер-фторуглеродные активные среды для медицины и биологии: Сб.-Пущино-1993. -с.186-189.

28. Воробьев С.И. Использование субмикронных перфторуглеродных эмульсий, стабилизированных проксаналом, в биологии и медицине: Автореф. дисс. докт. Мед.наук.- Москва, 1994. -с.45.

29. Газимагомедова М.М. Структурно-функциональные изменения мембран эритроцитов при остром отравлении метафосом и их коррекция перфто-раном. // Автореф. дисс. кан. биол. наук: Махачкала, 1999.- с. 25.

30. Гительзон И.И. Изменение системы крови при воздействии радиации и бензола. Новосибирск: Наука, 1990. -с.240.

31. Голубев A.M., Белоярцев Ф.Ф., Васильев А.Э., Покровский Ю.Э. Реакции биологических систем при замещении крови эмульсиями фторуглеродов// Москва-Тенс-1993. с. 135.

32. Голубев A.M. Итоги и перспективы изучения влияния фторуглеродных кровезаменителей на биологические системы// Перфторуглеродные активные среды для медицины и биологии. Пущино, 1993. -с. 88-93.

33. Голубев Б.П. Дозиметрия и защита от ионизирующего излучения М.: Атомиздат, 1970. - с. 600.

34. Гриффите Э. Методы практической биохимии.: Пер. с англ. М.: Мир, 1978.-С. 42-64.

35. Гуськова А.К., Байсоголов Г.Д. Лучевая болезнь человека. М.: Медгиз, 1991 -384 с.

36. Давыдов Б.И. Радиация, человек и окружающая среда: факты и аргументы. М.: Изд-во Атомиздат. - 1993. - 79 с.

37. Давыдов Б.И. Ушаков И.Б., Федоров В.Н. Радиационное поражение головного мозга. М.: Энергоатомиздат, 1991 - с. 239.

38. Дергунов А.Д. Капрельянц A.C., Островский А.Н. Белок липидные взаимодействия и функционирование мембраносвязанных ферментов. // Успехи биолог.химии - 1984 - том. 25 - с.88-109.

39. Дебов С.С. Десять лет после чернобыля // Материалы междунар. конференции, организованной совместно ЕС, МАГАТЭ и ВОЗ Вена, Австрия, 8-12 апреля -1996 г., - с. 154.

40. Дударев А.Л., Корытова Л.И. Новые методические подходы и успехи в лучевой терапии //Медицинская радиология. 1993. - Т. 38, № 9. - С. 2022.

41. Завьялов С.И., Ежова Г.И., Кравченко Н.Е. и др. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор). //Химиофармац. журнал. -2003, Том 37, -№ 7, стр. 3-6.

42. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Киев: Вища школа. - 1983. - 383 с.

43. Збарский И.Б. Организация клеточного ядра. М.: Медицина, 1988. - с. 368.

44. Земсков В.М., Микстайс У.Я., Лидак М.Ю. Нуклеозиды и нуклеотиды: получение и применение в биологии и медицине //Успехи совр. биол. -1989. Т. 108, -№ 2. - с. 190-204.

45. Зубаиров Д.М., Кузнецов В.И. Распределение тромбопластической и 5-нуклеотидазной активности в печени человека. Вопр. мед. химии, 1983, т. 29, №2.-С. 115-118.

46. Зяблицкий В.М., Любина Л.В., Михальская Т.Ю. Усиление антиметастатического действия лучевой и химиотерапии ингибиторами системы гемостаза.// Мед.рад. и рад.безоп. -1998, -№ 5, -с.14.

47. Иваницкий Р.Г. Белоярцев Ф.Ф. О развитии фундаментальных и прикладных исследований по проблеме «Перфторуглероды в биологии и медицине в СССР» // Академия Наук СССР. Предпринт. 1983- с.28.

48. Иваницкий Г.Р. Воробьев С.И. Инженерия искусственных плазмозамени-телей крови с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродной эмульсии. // Перфторуглеродные активные среды для медицины и биологии. Сб. Пущино. 1993 - с.5-33.

49. Ильин Л.А. Реалии и мифы Чернобыля.- М.: ГЕОТАР МЕД. - 1994. -400 с.

50. Жемкова Л.Н., Новоселова Г.С. Особенности действия оротата калия при профилактическом и лечебном введении облученным крысам //Радиобиология. 1985. - Т. 25, № 2. - С. 208-211.

51. Каримова М.Х., Инаятова Ф.Х. Лечение перторфаном экспериментального увеита. //Вопросы мед.химии -2002 г -№5-с.14.

52. Кеирим Маркус И.Б. Регламентация облучения для 21 века. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2000 -т.40,-№1 -с.8.

53. Киреев М.М., Конвай В.Д. Полумикрометод определения кислотоэкстра-гируемых нуклеотидов в органах мелких лабораторных животных //Вопр. мед. химии. 1979. - Т. 25, -№ 3. - с. 352-354.

54. Коломийцева И.К. Радиационная биохимия мембранных липидов. М.: Наука. - 1989.- 181 с.

55. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. М.: Высшая школа, 1980.-272 с.

56. Кочкин Д.А. Оротовая кислота и ее производные, получение, свойства и применение //Химико-фармацевтический журн., 1977. - № 2. С. 146-150.

57. Котеров А.Н. Молекул. — клеточные закономерности, обусловливающие эффекты действия малых доз ионизирующей радиации // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2ООО,- т.45- № 5, -с. 5-20.

58. Кокунин В. А. Статистическая обработка данных при малом числе опытов //Укр.биохим.журн. 1975. - Т. 47,- № 6. - с. 776-790.

59. Копылов A.M. Еще один шаг к «миру РНК» //Биохимия. 1995. - Т. 60, вып. 1.-С. 159-161.

60. Кресюн В.И. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноо-тропных средств //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1990. - №7. - С. 74-80.

61. Крылов Н.Л., Мороз В.В. Опыт клинического применения перфторана -кровезаменителя на основе перфторуглеродов. // Физико-химич. и кли-нич.исследования перфторорганических соединений. Пущино, 1994 -с.33-54.

62. Кудряшов Ю.Б. Лучевое поражение «критических систем». /Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте): Сб. -М.: Изд-во МГУ, -1987. -с. 5 63.

63. Кусень С.И. Пашковская И.С., Свистун Ю.Д. Активность аспартаткарба-моилтрансферазы, аланин и аспартат-аминотрансфераз в зародышах вьюна при инкубации зигот в различных биоорганических соединениях //Укр.биохим.журн. 1975. - Т. 47, -№3. - С. 347-351.

64. Кузин A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. М.: Наука, 1986.-284 с.

65. Кузин A.M. Ведущие механизмы радиационного гормезиса //Изв. АН серия биология.М.,Россия, 1993. - №6. - с. 824-832.

66. Кудряшов Ю.Б., Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. Радиорезистентность и регуляция метаболизма нервной ткани. Киев.: Изд-во «Лебедь». 1992. -233 с.

67. Кузин A.M. Идеи радиационного гормезиса в атомном веке М.: Наука. -1995,-158 с.

68. Кузнецова И.Н. Эмульсии перфторуглеродов. Стабильность in vitro и in vivo (обзор) //Химико-фармац. журнал. 2003, -Том 37, -№ 8, -с. 20-24.

69. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте /Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк В.В. Киев: Вища школа. - 1983. - 383 с.

70. Лакин В.В., Белых А.Г. Влияние соматотропного гормона гормона, глю-кагона и инсулина на активность 5-нуклеотидазы плазматических мембран клеток печени крыс ин витро. //Фармакология и токсикология, 1983, т. 46, № 3.-С. 92-96.

71. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3-х т.: М.: Мир. - 1985. - Т. 1. - 367 с.-Т. 2.-368 с.-Т. 3-320 с.

72. Летов В.Н., Сутковой Д.А., Халявко П.М. Пострадиационные изменения уровня адениловых нуклнотдов в печени крыс при воздействии быстрых нейтронов и рентгеновского излучения /Радиобиология. 1980. - Т. 20, №4.-С. 514-518.

73. Линденбратен Л.Д., Лясс Ф.М. Мед.радиология. Биологические основы лучевой терапии М., Медицина -1979, -с.284 301.

74. Литовченко И.Н. Действие ионизирующей радиации на метаболизм адениловых нуклеотидов и его направленная коррекция нуклеозидтрифос-фатами /Автореф. дисс. докт. мед.наук. Киев: 1986.- 35 с.

75. Лучевое поражение (острое лучевое поражение, полученное в эксперименте): Сборник (Под ред. Ю.Б.Кудряшова). -М.: Изд-во МГУ. 1987. -230 с.

76. Лютых В.П., Долгих А.П. Клинические аспекты действия малых доз ионизирующего излучения на человека. //Мед.радиалогия и радиационня безопасность. 1998. -т.38 -№2. -с.28.

77. Мазурик В.К. Об использовании урацила и тимидина для биосинтеза де-зоксиуридина в облученном организме. //Радиобиология, -1976, -т.16, -№6, -с.899-902.

78. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - 639 с.

79. Михайлов В.Ф., Тараканова М.П. Повреждение мембран эритроцитов при действии ионизирующей радиации. //Бюлл. экспер. биол. и мед. -1980, -т.20 -№9, -с.375-377.

80. Михайлов В.Ф. Влияние облучения на активность ферментов фосфоро-лиза пиримидиновых нуклеозидов в органах крыс. //Радиобиология, -1979, -т. 19, -№1 -с.14-17.

81. Москалева Е.Ю., Мазурик В.К. Экзогенная ДНК и активность аспартат-карбамоилтрансферазы, ДНК полимеразы и ДНК - аз в органах кроветворения облученных крыс. //Радиобиология, -1974, -т. 14, -№ 2, -с. 172176.

82. Мороз В.В., Крылов H.A. Иваницкий Г.Р. и др. Применение перфторана в клинической медицине // Анестезиология и реаниматология 1995- №6 с.12-17.

83. Нагиев Э.Р. Влияние ионизирующей радиации и физической нагрузки на активность пиримидин-5-нуклеотидазы печени крыс //Укр.биохим.журн. 1995.-Т.67, -№6. - с. 79-83.

84. Нагиев Э.Р. Пиримидиновый нуклеотидный фонд при действии облучения и физической нагрузки и пути его коррекции. //Медицинская радиология и радиационная безопасность.-1996.-Т.З, -№1.- с.39-41.

85. Нагиев Э.Р. Влияние ионизирующей радиации и физической нагрузки на молекулярную гетерогенность нуклеозидфосфаткиназ в субклеточных фракциях печени //Радиационная биол. Радиоэкология. 1995. -Т. 35,-№ 4. - с. 494-499.

86. НагиевЭ.Р. Хроматографическое разделение нуклеотидов в тонкослойном варианте на ДЭАЭ-целлюлозе и определение нуклеозидфосфаткиназ //Журн. Оборонный комплекс научно-техническому прогрессу России. -М.: 2001. - С.75-78.

87. Нагиев Э.Р., Газимагомедова М.М. Структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов при остром отравлении метафосом и введении перфторана //Биомедицинская химия, 2003.-Т.49, -№2. с. 138-144.

88. Накаги М. Физическая химия мембран. М.: Мир, -1991-352 с.

89. Номенклатура ферментов (под ред. А.Е.Браунштейна) М.: ВИНИТИ, -1979-321 с.

90. Нарыжный С.Н., Крутяков В.М. Неспецифическая кислая нуклеозид-трифосфатаза цитозоля и хроматина печени крысы: частичная очистка и основные свойства //Биохимия. 1982. - Т. 47, вып. 4. - С. 569-574.

91. Образцов В.В., Кабальнов А.Н., Макаров К.Н. Новая модель описывающая выведение фторуглеродов из организма: выведение фторуглеродов из организма: растворение фторуглеродов в липидных компонентах крови // Биофизика 1992 -№2 -с.379-383.

92. Образцов В.Б. Шехтман Д.Г. и др. Разобщение монооксигеназной системы печени перфторуглеродами in vivo. //Биохимия -1994. -т.59, -№10, -с.805-815.

93. Образцов В.В., Шехтман Д.Г., Сологут Г.Р., Белоярцев Ф.Ф. Индукция микросамальных цитохромов в печени крыс после внутривенного введения животным эмульсии перфторорганических соединений. // Биохимия 1985. - т.50. - №7. -с.1220-1227.

94. Окладникова Н.Д., Пестерникова Н.Д., и др. Последствия и исходы ОЛБ человека (40-45 лет наблюдения) // Медицинская радиология и радиационная безопасность, -2000, -т.45, -№4, -с.405.

95. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса.: Новосибирск: Наука. -1984.-233 с.

96. Пальцев М.А., Паукова B.C. Лучевая болезнь. В кн.: «Патология» М.:ГЭОТАР Мед. -2002. -с.741.

97. Патэс М.М., Буяновская O.A. Влияние оротовой кислоты на эритроци-тарный и гранулоцитарный ростки костного мозга //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1987. - Т. 44, № 9. - С. 27 - 29.

98. Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.Я. и др. Последствия Чернобыльской катастрофы: Здоровье человека. -М., -1996. -с.229-244.

99. Пелевина И.И. Саенко A.C., Готлиб В.Я. Выживаемость облученных клеток млекопитающих и репарация ДНК. М.: Энергоатомиздат, -1985,-120с.

100. Перфторан в интенсивной терапии критических состояний: Метод. рекомендации/Под ред. проф. Л.В. Усенко, E.H. Клигуненко. Днепропетровск, -1999. -с. 56.

101. Перфторан в интенсивной терапии критических состояний: Метод. рекомендации/Под ред. проф. Л.В. Усенко, E.H. Клигуненко. Днепропетровск, 1999.-56 с.

102. Петров В.П. Поражающие факторы при чрезвычайных ситуациях и модели их формирования. /Военно-медицинский журнал. 2004. - № 10. -С. 29-33.

103. Поролло В.И. Влияние оротата калия на биосинтез РНК в регенерирующей печени крысы. В кн.: Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. Йошкар - Ола: 1979: -с.326-327.

104. Пряхин Е.А., Корытный B.C., Аклеев A.B. Оценка состояния ДНК клеток костного мозга мышей при внутреннем облучении от 90Sr. //Радиобиология. Радиоэкология, -2001, -т. 41, -№ 2, -с. 141-152.

105. Пряхин Е.А. Состояние ДНК при действии ионизирующей радиации. //Мед.рад. и рад.безопасн., -2000, -Т.41,- №2. -с. 148.

106. Радиация. Дозы, эффекты, риск: (Пер. с англ.). М: Мир. - 79 с.

107. Раскин И.М. Оротовая кислота. /В кн.: Витамины. Под ред. М.И.Смирнова/. - М.: Медицина. - 1974. - С. 470 - 481.

108. Романцев Е.Ф., Блохина В.Д., Жуланова З.И. и др.Биохимические основы действия радиопротекторов. -М.: Атомиздат, -1970. -с. 134-141.

109. Романцев Е.Ф., Блохина В.Д., Жуланова З.Н. и др. Молекулярные механизмы лучевой болезни. М.: Медицина, -1984. - 208 с.

110. Романцев Е.Ф., Прянишникова Е.И. Биохимическая реценция и ионизирующее облучение организма //Радиобиология. 1987. - Т. 27 - №3. - с. 291-297.

111. Розанов А.Я., Якубик Э.Ю., Петров С.А. Трансформация в пищеварительной системе и рецепция нейроструктурами мозга функциональносвязанных витаминов в геронтогенезе //Матер, межд. науч. конф. «Биохимия медицине». - Махачкала, -2002. - с. 96-98.

112. Рябухин Ю.С. Низкие уровни ионизирующего излучения: системный подход // Мед.рад. и рад.безопасн. -2000, -т.45, -с.5.

113. Савицкий И.В., Капрович Г.А. Изменения активности орнитинкарбамо-илтрансферазы у крыс после рентгеновского облучения и введения вита-миннокоферментного комплекса /Радиобиология. 1984. — Т. 24, № 6. -С. 826-828.

114. Савицкий И.В., Нагиев Э.Р. Изменения нуклеозиддифосфаткиназной активности головного мозга и печени крыс при общем гамма-облучении в абсолютно летальной дозе //Радиобиология. 1983. - Т. 23,-№2.- с. 237240.

115. Савицкий И.В. Активность 5-нуклеотидазы печени крыс при лучевой болезни и введении АТФ// Радиобиология, -1980, -Т.20, -№1. -с.103-106.

116. Савицкий И.В., Нагиев Э.Р. Нуклеозидмоно- и нуклеозидифосфаткиназ-ная активности печени и головного мозга крыс при лучевой болезни// Укр. биох. журнал, -1983, -Т.55, -№4. -с.461-464.

117. Саксонов П.П., Шашков В.С, Сергеев П.В. Радиационная фармакология. М.: Медицина. - 1976. - 256 с.

118. Северин С.Е., Кочеткова М.Н. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности.- М.: Наука, -1985. -с.285.

119. Самцевич Ю.М. Влияние радиационного воздействия на развитие иммунопатологии. //Вестник росс, госуд. мед. университета.- 2002- № 1 (22), -с. 152.

120. Серкиз Я.И.: Чернобыльская катастрофа. Ред. В.Е. Барьяхтар. Киев, Нау-кова думка, -1995. с.568.

121. Склифас А.Н., Шибаев Н.В., Бруставецкий H.H. и др. Содержание пер-фторуглеродов в органах животных после замещения кровопотерь эмульсиями ПФОС// Медико-биологические аспекты применения эмульсии перфторуглеродов: Сб.- Пущино.-1983. -с.90-95.

122. Скулачев В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи. -М.: Изд. АН СССР. 1962. - 152 с.

123. Скулачев В.П. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии. -М.: Высшая школа, 1989. 271 с.

124. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации О2 как особая функция дыхательных систем клетки //Биохимия. 1994. - Т.59, вып. 12. -С. 1910-1912.

125. Суворова Л.А., Груздев Г.П., A.A. Молоканов. Мощность дозы как определяющий фактор миелодепрессии при формировании хронической лучевой болезни. //Мед.рад. и рад. безопасн., -2002, -Т.47, -№3. -с. 14.

126. Сугахара Т., Ватанабе М., Нива О. Новое в концепции радиационного канцерогенеза . //Мед. рад. и рад безопасн. -1995, -№5, -с.20.

127. Сухомлинов Б.Ф., Чайка Я.П., Монастырская С.С. Исследование отдельных ферментов гликолиза энтероцитов тонкого кишечника крыс при воздействии ионизирующей радиации. //Радиобиология. 1993. - Т. 33, вып. 2.-С. 255-258.

128. Страйер Л. Биохимия: В 3-х т.: М.: Мир. - Т. 1, 1984. - 232 с. Т. 2, 1985. -312 с. Т. 3, 1985.-400 с.

129. Таран Ю.П., Шишкина Л.Н. Исследование противолучевого действия 6 -метилурацила //Радиобиология. 1993. - Т. 33, № 2. - С. 285-290.

130. Тихонов Ю.В. Метаболизм пуриновых и пиримидиновых соединений и опухолевый рост: Автореф. дис. . доктора биол. наук. М.: Университет дружбы народов им. П.Лумумбы. - 1991. - 34 с.

131. Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Доценко В.Л. и др. Клиническая биохимия. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2002. - 360 с.

132. Уровни облучения и эффекты в результате Чернобыльской аварии. Биологические эффекты малых доз радиации. Отчет НКДАР 2000. Приложение J. М.: Радэкон. -2000 156 с.

133. Хайдарлиц С.Х. Функциональная биохимия адаптации. Кишинев: Штиинца. - 1984. - 272 с.

134. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток М.: Энергоатомиздат, -1985. -с. 152.

135. Хансон К.П., Евтушенко В.И. Клеточные и молекулярные механизмы радиационного канцерогенеза //Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32, № 8. -С. 3-11.

136. Хочачка П., Самеро Д. Стратегия биохимической адаптации. М.: Мир. -1977.-398 с.

137. Цыбульский В.В., Нагиев Э.Р. Влияние пиридоксальфосфата на обмен гамма-аминомасляной кислоты в различных отделах головного мозга облученных животных //Радиобиология. 1991. - Т 31, вып. 2. - С. 201-208.

138. Чеботарев Е.Е. Нейтроны и организм К. : Наукова думка, -1982-204 с.

139. Чекман И.С. Рецептурный справочник врача. Киев: Здоровья. 1990. -416с.

140. Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. К.: Здоровья. 1991. -200 с.

141. Шевченко В.А., Померанцев М.Д. Генетические последствия ионизирующих излучений М.: Наука, -1985. -с.219.

142. Шибкова Д.З., Андреева О.Г., Ефимова Н.В. Взаимосвязь между компонентами систем кроветворения и иммунитета при хроническом сопоставимом с продолжительностью жизни гамма- облучении мышей. //Мед рад. и рад. безопасн., -2002, -Т.47, -№5. -с.23.

143. Яблоков А.В. Миф о безопасности малых доз радиации. Атомная мифология. М.: Центр экологической политики России, ООО «Проект-Ф», -2002. 145 с.

144. Яворовски 3. Гормезис; благоприятные эффекты излучения // Мед. радиол. и рад. безопасность, -1997, -42, -№ 2, -с. 11-17.

145. Якубовский С.М. Влияние общего гамма-облучения на активность 5-нуклеотидазы в плазме крови крыс //Радиобиология. 1993. - Т. 33, № 3. -С. 398-401.

146. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа. - 1988.-424 с.

147. Ярмоненко С.П. Жизнь, рак и радиация. М.: Атомиздат-1993- 160 -с.10

148. Abramsson-Zetterberg L., Zetlerberg G., Sundell-Bergman S., Grawe J. // Absence of genomic instability in mice following prenatal low dose-rate gammairradiation // Int. J. Radiat. Biol., -2000, -76, -№ 7, -P. 971-977.

149. Barbirolli B.,Pasquinelli L. Azione delle radiazioni ionizanti sul metabolismo nucleotidico //Radiobiol., Radioterap. e fis. med. 1976.-V.25, N 6. - P. 381389.

150. Barber R., Plumb M.A., Бои/ton E. et a/. Elevated mutation rates in the germ line of first- and second-generation offspring of irradiated male mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, -2002, -99, -№ 10, -P. 6877-6882.

151. Base M., Smith I.E., Petrini J. et al. Genetic Factors affecting Susceptibility to Low-Dose Radiation // http://lowdose.tricity.wsu.edu/ 2001mtg/abstracts/ smith.htm.

152. Bouffler S.D., Haines J.W., Edwards A.A. et al. Lack of detectable transmissible chromosomal instability after in vivo or in vitro exposure of mouse bone marrow cells to Ra alpha particles // Radiat. Res., -2001, -155, -№ 2, -P. 345-352.

153. Boninsegna А., Деана R., Seliprandi D., the localization of enzymatic activités involved in uridine nucleotides reactions in numan erythrocytes. J. Cell. Physiol, -1974, -N 83, -N 1, -P. 53-57.

154. Calabrese EJ., Baldwin L.A. Radiation Hormesis and Cancer // Human and Ecological Risk Assessment, -2002, -8, -№ 2, -P. 327-353.

155. Clarke R.H. Radiation protection standards: a practical exercise in risk assessment // Радиация и риск. 1992, Вып. 2, -С. 119-127.

156. Dische S., Sounders M., Barrett A. et al. A randomized multicenter trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer // Radio-ther. Oncol., -1997, -44, -P. 123-136.

157. Dubrova Y.E., Plumb M., Brown J., Jeffreys A J. Radiation-induced germline instability at minisatelHteloci // Int. J. Radiat. Biol., -1998, -74, -№ 6, -P. 689-696.

158. Dubrova Y.E., Nesterov V.N., Krouchinsky N.G. et al. Human minisatelHte rate after the Chernobyl accident // Nature, -1996, -380, -P. 683686.

159. Dugan L.C., Bedford J.S. Are chromosomal instabilities induced by exposure of cultured normal human cells to low- or high-LET radiation? // Radiat. Res., -2003, -159, -№ 3, -P. 301-311.

160. Fletcher G.H., Goepfert H. Larynx and hypopharynx // In: Textbook of Radiotherapy. Fletcher G. Ed., Lea&Febiger, Philadelphia, -1980, -P. 330-363.

161. Folkard M., Schettino G., Vojnovic B. el al. A focused ultrasoft x-ray microbeam for targeting cells individually with submicrometer accuracy // Radiat. Res., -2001, -156, -№ 6. -P. 796-804.

162. Fox I.N., Burk L., Planet G. et al. Pyrimidine nucleotide biosynthesis. A study of normal and purine enzymedeficient ells //J. Biol. Chem. 1978. - V.253, N 19/ Р/ 6794-6800.

163. Freser P., Carpenter L., Maconochie et al. Cancer mortality and morbidity in employees of the United Kindom Atomic Energy Authority, 1946-1986. // Br. J. Cancer, -1993, -P. 615-624.

164. Harley E.H. Erythrocyte, pyrimidine metabolism in pyrimidine 5 -nucleotidase deficiency //Monogr. Hum. Genet. - 1978. - V. 10. - P. 141-145.

165. Hassan A.S., Milner J.A. Orotic acid biosynthesis in arginine- deficient rats //Arch. Biochem. and Biophis. 1979. - V. 194, N 1. - P. 24-29.

166. Hereditary effects of radiation // UNSCEAR 2001 Report to the General Assembly, with Scientific Annex. United Nations. (Наследуемые эффекты излучений. Отчет НКДАР ООН с научным приложением). New York, 2001. (Есть сетевая версия.)

167. Kadhim M.A., Marsden S.J., Goodhead D.T. et al. Long-term genomic instability in human lymphocytes induced by single-particle irradiation // Radiat. Res., -2001, -155, -№ 1, -Pt 1, -P. 122-126.

168. Kempner E.S. Novel predictions from radiation target analisis // Trends Biochem. Sci. 1993. - V. 18, N 7. - P. 236-239.

169. Krug E. Orotsaure. Krebsgeschehen: 1977. - V. 9, N 2. - P. 26-33.

170. Lascu J. Nucleoside diphosphate kinase new functions for and old enzyme //Rev. roum biochim. - 1991. - V. 28, N 3-4. - P. 143-147.

171. Lai K.M., Wong P.S. Acomparison of the properties of 5-nukleotidase purifying from the cytosolik and synaptic plasma membrane fractions of rat forebrain //Jnt. J. Biochem.-1991. V. 23,-N 10. - P. 1123-1130.

172. Lusinchi A., Lartigau E., Luboinsfa В., Eschwege F. Accelerated radiotherapy in Ihe treatment of very advanced and inoperabile head and neck cancers // Int. J. Radial. Oncol. Bio!. Phys., -1994, -29, -P. 149-152.

173. Little J.B. Radiation-induced genomic instability // Int. J. Radiat. Biol., -1998, -74, -№ 6, -P. 663-671.

174. Little J.B., Nagasawa H., Pfenning Т., Vetrovs H. Radiation-induced genomic instability: delayed mutagenic and cytogenetic effects of X rays and alpha particles // Radiat. Res., -1997, -148, -№ 4, -P. 299-307.

175. Luan Y.C., Shieh M.C., Chen S.T. et al. The Hermetic Health Effects of Radiation Observed in the Incident of Co-60 Contaminated Apartments in Taiwan // BELLE Non-Linearity Conference 2002.

176. Malhier H. Pyrimidin Nucleotide and Leitunoyrbegrenrung der ZNS //Med. actuell. - 1980. - T. 6, N 5. - S. 232-235.

177. Mendenhall WM, Amdur R.J., Morris C.G. el al, T1-T2NO squamous cell carcinoma of Ihe glottic larynx treated wilh radiation therapy // J. CHn. Oncol., -2001, -19, -P. 4029-4036.

178. Montero J.M. Purification and characterization of bovine brain 5 nucleotidase/ - J. Neurochem., 1992, v. 39, N 4, p. 982-989.

179. Mothersill C., Seymour C. Genomic instability, bystander effects and radiation risks: implication for development of protection strategies for man and the environmnt // Радиац. биология. Радиоэкология, -2000, -40, -№ 5,1. C. 615-620.

180. Mothersill C., Seymour C. Radiation-induced bystander effects: past history and future directions 11 Radiat. Res., -2001, -155, -№ 6, -P. 759-767.

181. Mothersill C., Grean M., Lyons M. et al. Expression of delayed toxicity and lethal mutations in the progeny of human cells surviving exposure to radiation and other environmental mutagens // Int. J. Radiat. Biol., -1998, -74, -№ 6, -P. 673-680.

182. Mcllrath J., Lorimore S.A., Coates P.J., Wright E. G. Radiation-induced genomic instability in immortalized haemopoietic stem cells // Int. J. Radiat. -Biol., -2003, -79, -№ 1, -P. 27-34.

183. Nagata h., Mimori Y. Regional and subcellular distribution in mammalian brain of the ensimes producing adenosine . J. Neurochem., 1994, v. 42, N 4, p. 1001 - 1007.

184. Neuhard J. Nygaard P. Purines and Pyrimidines // Cell, and Mol. Biol. -1987.-V. l.-P. 445-473.

185. Orotik acid in cardiology. International Sumposium on orotik acid and magne-siumorotate, November 1991, Ruedesheim\n Rhaine, J.F.Williams, 1991,Editjr-Thieme,1992,p. 77, Stutgart, Germany; Chem. Abstr., -119(17), -174165y (1993.)

186. Pasquinelliv, Bernardil, Miniacig, Azione delle radiazioni ionizzanti sul metabolismo nucleotidico. Radiobiol., radioterap, 1. fis. med., -1976, -v. 25, -N 6, -p. 381 -389.

187. Pechan I., Halcakl, Liska Branislav. Syntera adeninovych a uridinovych nuk-leotidov a RNA morgonej kore morciat. Bratisl., Lek. Listy, -1980. -V. 74,-N 1,-P. 30-36.

188. Ponnaiya B., Comforth M.N., Ullrich R.L. Radiation-induced chromosomal instability in BALB/c and C57BL/6 mice: the difference is as clear as black and white // Radiat. Res., -1997, -147, -№ 2, -P. 121-125.

189. Popov N. Schulzeck S., Schmidt S. Einbau von H3- Orotsaure in die RNS verschiedener Rattenhirnregionen // Acta biol. et med. ger. 1981. - V. 26, N3.-P. 469-474.

190. Purello F., Vigneri R., Clawson Y. A., Goldfinel.D. Insulin stimulation of nucleoside triphophatase activity in insalated nuclear envelopes. Science -1982, -N. 216, -N. 4549, -p. 1005-1007.

191. Retelewska W., Leyko W. Effect of ionizing radiation on the energy metabolism of hog lymphocytes // Radiat. Res. 1978. - V. 75, N. 2. - P. 336-347.

192. Roberti R., Bocchini V. Effect of pyridoxal-5-phosphate and valproic fcid on phospholipid synthesis in neuroblastoma NA //Biochem. Pharmacol. 1989. -V. 38, N20.-P. 3407-3413.

193. Rothkamm K, Lobrich M. Evidence for lack of DNA double-strand break repair in human cells exposed to very low x-ray doses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, -2003, -100, -№ 9, -P. 5057-5062.

194. Saeed M., Hartmann A., Bing R. Inhibition ol vusoactive agents by pertluorochemical emulsion // Life Science. — 1987. — v. 40. — p.p.1971 — 1979.

195. Seifert J., Buchar E. The biosynthesis of cytidine nucleotides in rat liver after administration of D. galacto somine. - Biochem. Soc. Trans. -1981, -V. 9. -N. 2,-p. 314-318.

196. Seymour C.B., Mothersill C. Relative contribution of bystander and targeted cell killing to the low-dose region of the radiation dose-response curve // Radiat. Res., -2000, 153, -№ 5, -Pt. 1, -P. 508-511.

197. Schram K.N. Purines and pyrimidines //Mass Spectrometry. Berlin, New York. - 1994. - S. 507 - 570.

198. Smith C.M., Hebbel R.R. Tukey D.P., Glawson C.C., White J.G. Versellotti G.M. Pluronic F —68 reduced the endothelial anher-ence and improves the theology of liganded sickle erythrocytes //

199. Blood. — 1987. —v.69. №6. - p.p.1631-1636.

200. Sources and Effects of Ionizing Radiation, UNSCEAR 1994 Report to the General Assembly, UN, New York. -1994, -272 pp.

201. Sources and Effects of Ionizing Radiation, UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly, UN, New York. -2000, V. -2. 566 pp.

202. Shibata D., Peinado M.A., lonov Y. et al. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation // Nat. Genet., -1994, 6, -№ 3, -P. 273-281.

203. Stone I.W. Physiological roles for adenosine and adenosine 51 - triphosphate in the nervous system. - neuroscience, 1981, -V. 6, -N. 4. -p. 523-555.

204. Tempel K. Ribonukleinsäure Abbau in Milz - und thymuszellen von Ratten nach Ganzkorperront genbestrahlung. - Z. bl. Veterinarmed, 1981, -B. 29, -N. S. 327-337.

205. Trott K.R., Jamali M., Manti L, Teibe A. Manifestations and mechanisms of radiation-induced genomic instability in V-79 Chinese hamster cells // Int. J. Radiat. Biol., -1998, -74, -№ 6, -P. 787-791.

206. Tubiana M., Dulreix J., Wambersie A. Introduction to Radiobiology. — Taylor& Francis, London etc., -1990, -371 pp.

207. Van Paperzeel KA. Effecls of single doses of radiation on lung metastases in man and experimental animals // Eur. J. Cancer, 2002, 8, -P. 665-675.

208. Vorbrodt A.W., Wisniewski H.M. Plasmalemma bound nucleoside di-phosphatase as a cytochemical parker of central nervous system (CNS - mesodermal cells) //J. Histochem. and Cytochem. 1982. - V. 30, N 5. - P. 418-424.

209. Whitehouse C.A., Town EJ. No evidence for chromosomal instability in radiation workers with in vivo exposure to plutonium // Radiat. Res., -2001, 156, -№ 5, Pt. 1,-P. 467-475.

210. Wright E.G. Radiation-induced genomic instability in haemopoietic cells // Int. J. Radiat. Biol, -1998, -74, -№ 6, -P. 681-687.

211. Yu E., Shenouda G., Beaudet M,P. ft al. Impact of radiation therapy fraction size on local control of early glottic carcinoma // Int. . Radiat. Oncol. Biol. Phys., -1997, -37, -P. 587-591.