Механизмы совместного действия гипоксического стимула и повышенного давления азота на животных

Алексеева, Ольга Сергеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Механизмы совместного действия гипоксического стимула и повышенного давления азота на животных
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы совместного действия гипоксического стимула и повышенного давления азота на животных"

На правах рукописи

Л*

АЛЕКСЕЕВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА

МЕХАНИЗМЫ СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ГИПОКСИЧЕСКОГО СТИМУЛА И ПОВЫШЕННОГО ДАВЛЕНИЯ АЗОТА НА ЖИВОТНЫХ

03.00.13 - Физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург - 2008

003456602

Работа выполнена в Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова

Российской академии наук

Научный руководитель: доктор биологических наук

Ветош Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Сотников Олег Семенович (Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН)

доктор биологических наук Тараканов Игорь Анатольевич

(Научно-исследовательский институт обшей патологии и патофизиологии РАМН)

Ведущее научное учреждение: Военно-Медицинская Академия им. С.М.Кирова,

Санкт-Петербург.

Защита состоится « 2008 г. часов на заседании Диссерта-

ционного совета по мшите докторских и кандидатских диссертаций (Д 002.020.01) при Институте физиологии им И П.Павлова Российской Академии Наук по адресу: 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии им. И.П.Павлова Российской Академии Наук.

Автореферат разослан « 7^-,, Г-С1У-СЛ/М 9008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор биологических наук

Н.Э.ОРДЯН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение физиологического действия основных компонентов воздуха - азота и кислорода - актуально в исследовательской и клинической практике в связи с тем, что недостаток кислорода в тканях является основным симптомом большинства патологических состояний, а повышенное давление азота приводит к нарушению состояния людей, работающих под водой - азотному наркозу. Кроме того, влияние на организм сочетанного действия этих газов при одновременном или последовательном изменении их парциального давления в дыхательной газовой среде практически не исследовано и является перспективным направлением развития подводной физиологии и медицины (Fenn, 1969; Зальцман с соавт., 1979; Bennett et al., 1982; Thorn, 1992; Самойлов, 1999; Лукьянова, 2004; Буравкова с соавт., 2006).

Нарастание интенсивности дозированного гипоксического стимула приводит к изменениям функционального состояния животных, которые выражаются в потере рефлексов позы, активизации резервов систем дыхания и кровообращения, изменении потребления кислорода (Волохов, Образцова, 1950; Иванов, 1968). Эти изменения могут быть оценены количественно.

Наркотическое действие повышенного давления азота вызывает у человека обратимые эмоциональные, когнитивные, двигательные и сенсорные изменения (Bennett, Ehott, 1993). Аналогичные изменения регистрируются в организме млекопитающих (Ветош, 2003). Однако у животных в этих условиях имеет место преобладание нарушении двигательной активности и рефлексов позы. Количественное описание двигательных изменений в ходе развития азотного наркоза предполагает разработку специальной измерительной шкалы.

Исследование сочетанного действия гипоксического и гипербарического азотного стимулов на организм млекопитающих нуждается в поиске клеточного метаболического критерия оценки степени стрессорного воздействия. Одним из таких критериев является содержание в клетках головного мозга белков семейства HSP70, играющих ключевую роль в защите клеток организма от поражающего действия экстремальных факторов, в том числе гипоксии. Их можно отнести к универсальным эндогенным адаптогенам молекулярной природы, ответственным за восстановление третичной структуры продуцируемых клеткой белков de novo и после их частичной денатурации. Наиболее изучены в этом отношении белки семейства HSP70 (Schlesinger, Ashburner, 1982; Меерсон, Малышев, 1993; Маргулис, Гужо-ва, 2000; Morimoto, Nollen, 2004; Пастухов, Екимова, 2005). Для анализа содержания белков семейства HSP70 в отдельных структурах и клеточных элементах головного мозга мол

быть применен иммуноцитохимический метод исследования, который позволяет количественно оценить топику распределения стресс-белков (Коржевский, 2005).

Цель работы: изучение совместного действия повышенного парциального давления азота и пониженного парциального давления кислорода на физиологические и биохимические характеристики организма крыс породы \Vistar. Задачи исследования:

1. Исследовать действие повышенного давления азота на динамику напряжения кислорода в моторной коре мозга крыс.

2. Изучить влияние параметров гипоксического прекондиционирования на чувствительность и устойчивость млекопитающих к действию гипербарического азота.

3. Оценить динамику чувствительности и устойчивости крыс к действию повышенного давления азота на фоне нарастающего гипоксического стимула.

4. Количественно описать изменения двигательной активности, рефлексов позы и характеристик кардиореспираторной системы крыс породы \Vistar на фоне стабильно нарастающего гипоксического стимула в пределах 0,021-0,002 МПа кислорода в дыхательной газовой среде.

5. Определить содержание стресс-белков семейства Н5Р70 в клетках мозга крыс на фоне действия нормобарической гипоксии.

6 Провести исследование содержания белков семейства НБР70 в головном мозгу крыс при действии повышенного давления азота.

Научная новизна исследований.

Впервые показано, что напряжение кислорода в моторной коре мозга крыс в ходе компрессии азотом выходит за пределы значений, полученных при нормальном давлении этого газа, начиная с 7,1 МПа. Впервые установлено, что прекондиционирующее действие гипоксии (6 % кислорода в дыхательной газовой среде) приводит к уменьшению чувствительности и увеличению устойчивости крыс к действию повышенного давления азота. Впервые при совместном действии повышенного давления азота и пониженного давления кислорода выявлено увеличение чувствительности и уменьшение устойчивости крыс к азотному наркозу. Впервые удалось продемонстрировать увеличение содержания стресс-белков семейства Н5Р70 в клетках коры мозга крыс под влиянием повышенного давления азота.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты работы расширяют теоретические представления о влиянии сочетанного действия азота и кислорода на метаболические процессы в нейронах мозга млекопитающих. Подтверждается предположение о том, что повышенное давление азота приводит к увеличению содержания стресс-белков семейства Н5Р70 в клетках мозга животных. Удалось показать участие Н5Р70 в механизме увеличения резистентности организма к действию повышенного давления азота в результате предварительных гипоксических тренировок. Экспериментальное использование измененной дыхательной газовой среды (повышенное парциальное давление азота в сочетании с пониженным парциальным давлением кислорода) позволило выявить снижение устойчивости к азотному наркозу, что свидетельствует о синергическом действии гипоксии и азота под давлением. Полученные в работе данные могут быть использованы при планировании экспериментов по исследованию процессов не-йродегенерашш, нейропротекцни и нейрорепарации для широкого класса экспериментальных моделей.

Данные проведенных экспериментов могут способствовать дальнейшему поиску конкретных режимов гипоксической терапии и ставить вопрос о возможном терапевтическом использовании повышенных парциальных давлений индифферентных газов. Выявленное увеличение содержания стресс-белков семейства НБР70 в клетках мозга при гипоксии позволяет объяснить молекулярный механизм эффекта тренирующего действия гипербарн-ческого азота, используемого в водолазной практике, полученного еще' в 50-е годы прошлого века. Обнаруженная в работе динамика НЭР70 в клетках мозга при действии гипоксии и азота под давлением, даёт возможность обосновать и найти новые подходы к разработке методов диагностики и профилактики нарушений, связанных с воздействием на организм экстремальных факторов среды. Результаты исследования и вытекающие из них выводы могут быть использованы в лекциях по гипербарической физиологии и медицине в ВУЗах и организациях дополнительного последипломного образования.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В ходе компрессии азотом вплоть до 7,1 МПа в условиях нормоксической, нормокапни-ческой и нормотермической ДГС у крыс породы \Vistar отсутствуют признаки вентиляторной, циркуляторной и гемической гипоксии клеток мозга.

2. Уменьшение парциального давления кислорода в ДГС приводит к двухфазному увеличению чувствительности и уменьшению устойчивости животных к действию

повышенного давления азота.

3. Содержание стресс-белков семейства HSP70 в клетках коры мозга крыс под влиянием повышенного парциального давления азота, пониженного парциального давления кислорода и их сочетанного действия увеличивается.

Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены на международном симпозиуме по гипербарической и подводной медицине (Италия, Милан, 1996); на XXXIII международном конгрессе физиологических наук (Санкт-Петербург, 1997); на международной конференции, посвященной 150-летию акад. И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999); на XI-XIII международных совещаниях по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 1996, 2001, 2006); на Всероссийской конференции «Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине» (Москва, 2000); на Российской конференции «Проблемы обитаемости в гермообъектах» (Москва, 2001); на VIII международном симпозиуме по биологии высоких давлений (Москва, 2003); на четвертой Российской конференции (с международным участием) «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); на 4-6-й Всеармейских научно-практических конференциях «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных» (Санкт-Петербург, 2000, 2003, 2006); на конференции «Гипербарическая физиология и водолазная медицина» (Москва, 2005); на VII международном конгрессе "International society for adaptive medicine (ISAM)" (Москва, 2006); на международном симпозиуме «Актуальные проблемы биофизической медицины» (Украина, Киев, 2007); на XX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Москва, 2007); на Пятой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2008); на Всероссийской конференции «Научное наследие академика Л.А. Орбели. Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, включая 6 статей и 22 тезиса.

Структура о объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, 4 глав экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 341 источник. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 39 рисунками и содержит 12 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования проводились на 307 крысах-самцах породы \Vistar (Рапполово), весом 205-247 г. Все опыты поставлены в барокамере объемом 107 дм3. Максимальное давление, использовавшееся в опытах, составляло 11,6 МПа, а скорость компрессии равнялась 0,1 МПа в минуту. Все эксперименты производились с соблюдением «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных». Исследуемые показатели:

Регистрация динамики поведенческих реакции. Двигательную активность и рефлексы позы животных регистрировали как при гипоксии, так и в условиях действия повышенного давления азота на основе классификации, предложенной Шеном, с нашими дополнениями и изменениями (ЗсЬоеп, 1926; Вётош с соавт., 2000). Для побуждения к проявлению двигательной активности использовалось мягкое электрокожное воздействие (30 V, 1 шА, 1 сек).

Регистрация спонтанной биоэлектрической активности головного мозга крыс в условиях гипербарин проводилась у предварительно оперированных под нембуталовым наркозом животных, которым устанавливали стереотаксически платиновые электроды диаметром 200 мкм в головку хвостатого ядра, чёрную субстанцию, ретикулярную формацию среднего мозга, а также лобную и моторную зоны коры правого полушария. Спонтанная биоэлектрическая активность мозга животного в ходе компрессии азотом обрабатывалась по специально разработанной программе, позволяющей рассчитывать когерентные отношения между парами электрических сигналов, отводимых из различных точек мозга. Расчеты проводились для участков спектра шириной 0,3 - 0,4 гц.

Измерение напряжения кислорода в мозгу осуществляли полярографическим методом по методике И.Т.Демченко (Демченко, 1976) с незначительной модификацией, посредством платиновых электродов диаметром 200 мкм. Трепанационные отверстия для последующей установки электродов выполняли под нембуталовым наркозом (40 мг/кг) над поверхностью моторной коры мозга и в затылочной области коры. Электроды устанавливали в верхний слой коры мозга на глубину 0,5-1 мм перед началом эксперимента.

Измерение параметров температурного гомеостаза животных. Для изучения температурного гомеостаза у животных определяли ректальную температуру, температуру поверхности тела и головного мозга. Температуру поверхности коры мозга животных определяли с помощью терморезисторов типа МТ-54, которые имплантировали животным эпиду-рально под нембуталовым наркозом (в дозе 40 мг/кг) за 5-7 дней до опыта. Для измерения ректальной температуры использовали специальные датчики электротермометра типа ТПЭМ-1, которые вводили в прямую кишку животного на глубину 6-8 см. Температуру на поверхности тела измеряли терморезисторами типа МТ-54, которые приклеивались на выбритую поверхность кожи.

Определение потребления кислорода осуществляли общепринятым способом (Бреслав, 1970) по формуле

ЛР°2 • Системы

<3 =---------------------

М • ДI

где: (2 - потребление кислорода животными, л/кг в час Др02 = р02 „ачаль|10С - р02 к0|1еч,|0С

р02 „ачалыюе " содержание кислорода в камере в начале измерения, % р02 КОпеЧное " содержание кислорода в камере в конце измерения, % ус,,сте,ш ■ объем камеры, л М - масса животных, кг

Д1 = ^конечное - ^начальное (В НаШем слУчае Д1 =0'5"1 чаС)

Морфологические методы исследования. Иммуноцитохимически на парафиновых срезах толщиной 10 мкм определяли в моторной коре крыс HSP70 и ядерный белок нервных клеток (NeuN). Мозг животных быстро (1-1,5 мин) выделяли, фиксировали цинк-этанол-формальдегидом и заливали в парафин. После депарафинирования на срезах мозга выявляли HSP70 с помощью первичных моноклональных антител (NovoCastra, Великобритания, разведение 1:90) и вторичных антител, конъюгированных с полимером и пероксидазой (набор LSAB2/HRP, Dako, Дания). Для определения NeuN применяли первичные моноклональные антитела (Chemicon, США, разведение 1:400) и вторичные антитела (набор LSAB2/HRP, Dako, Дания). Визуализацию прореагировавших первичных антител производили при помощи диаминобензидинового хромогена DAB+ (Dako, Дания). Светооптически на срезах выделяли нейроны, прореагировавшие с антителами на HSP70 и NeuN, и подсчитывали количество клеток с определенной интенсивностью иммуноцитохимической реакции. При постановке этих реакций пользовались опубликованными протоколами (Коржевский, 2005). Тренировочные режимы гипоксии. Интервальная гипоксия была использована в качестве метода увеличения резистентности животных к действию повышенного давления азота. Тренировочные экспозиции проводились ежесуточно. И использовались 6-ти процентная кислородно-азотная смесь. Сеанс гипоксии выполнялся в соответствии с протоколом: 20 минут гипоксии + 5 минут нормоксии + 20 минут гипоксии + 5 минут нормоксии + 20 минут гипоксии + завершение сеанса гипоксии переходом к дыханию воздухом. После сеансов гипоксии для иммуноцитохимического анализа крыс брали на 1-е, 4-е и 8-е сутки. После 8-ми суток гипоксии часть предварительно кондиционированных животных подвергалась азотному наркозу.

Статистическая обработка результатов исследований. Первичные данные обрабатывались стандартными статистическими методами (Ашмарин с соавт., 1975; Елисеева, 1982), используя программы Microsoft Office, Microcal Origin, Diastat. Выяснение характера распределения данных, показало, что они подчиняются закону Гаусса. В связи с тем, что число измеренных значений в большинстве случаев было меньше 50, в дальнейших расчётах мы переходили от нормального распределения данных к распределению Стьюдента. Уровень значимости выбрали равным 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Действие повышенного давления азота на организм млекопитающих.

В ходе компрессии азотом у млекопитающих наблюдаются изменения в когнитивной, двигательной, эмоциональной и сенсорной сферах. В исследованиях на животных, проводившихся в нормоксических и нормокапнических условиях, доминируют изменения двигательной активности и рефлексов позы.

Двигательная активность и рефлексы позы крыс при различных значениях давления ajoia. В начале компрессии крысы, впервые подвергавшиеся действию повышенного давления азота, проявляли беспокойство. После достижения давления 1,3 МПа появлялись первые признаки атаксии задних конечностей при перемещении животных по камере. Эти признаки усиливались в диапазоне давлений 1,3-2,1 МПа. При давлении 2,1 МПа появлялась атаксия передних конечностей. При достижении давления 2,7 МПа, на фоне развивающейся атаксии задних и передних конечностей, у крыс появлялся новый поведенческий признак -падения на бок. К тому моменту, когда давление азота в барокамере достигало величины

3,9-4,0 МПа, перманентные падения превращались в боковое положение животного. При этом их конечности были напряжены и вытянуты, пальцы растопырены и напряжены. При достижении давления 4,1 МПа у крыс проявлялись признаки потери выпрямительных рефлексов.

Динамика биоэлектрической активности мозга крыс в холе компрессии азотом. Для

анализа биоэлектрической активности мозга животных применялась мультиэлектродная система отведения биотоков мозга. Анализ когерентных отношений осуществлялся между потоками биоэлектрической активности из лобной (1) и моторной коры (2), головки хвостатого ядра (3), черной субстанции (4) и ретикулярной формации среднего мозга (5) крыс (рис.1).

0,1 МПа 1,1 МПа

2,1 МПа 4,1 МПа

Рис. 1. Паттерн когерентных отношений биоэлектрической активности структур ЦНС крысы в начале компрессии азотом. 1 - лобная кора, 2 - моторная кора, 3 - хвостатое ядро, 4 -черная субстанция, 5 - ретикулярная формация среднего мозга.

При нормальном давлении (0,1 МПа) нормоксической кислородно-азотной ДГС указанные центры мозга функционировали в условиях полного набора взаимных когерентных отношений. По мере компрессии паттерн этих отношений изменялся. При 1,1 МПа появились первые признаки редукции исходных взаимоотношений, как среди корковых, так и среди подкорковых структур. При 2,1 МПа отношения когерентности изменялись в сторону большего рассогласования исходных взаимосвязей. Дальнейшая компрессия до 4,1 МПа не приводила к полному восстановлению паттерна, так как когерентные связи между отдельными структурами по-прежнему отсутствовали.

Результаты исследования двигательной активности и электрографических коррелятов азотного наркоза позволяют предложить шкалу изменения состояния организма крыс в ходе компрессии, которая содержит пять важных точек: 0,7 МПа (торможение двигательной активности); 1,2 МПа (атаксия задних конечностей); 2,1 МПа (атаксия передних конечностей); 2,7 МПа (падения на бок); 3,9-4,0 МПа (боковое положение), равномерно перекрывающих диапазон давлений азота 0,1-4,1 МПа.

Изменение напряжения кислорода в коре мозга крыс при компрессии азотом. В ходе компрессии до 7,1 МПа среднее значение р02 в моторной коре мозга крыс колебалось в пределах нормы от 26 до 33 мм.рт.ст. Это означает, что даже сорокакратное увеличение плотности ДГС не приводит к нарушению снабжения кислородом коры мозга экспериментальных животных. Результаты измерения представлены на рис. 2. Следовательно, в диапазоне повышенных давлений азота 0,1-4,1 МПа, применяемом нами в исследовании сочетан-ного действия гипоксии и азотного наркоза, при использовании нормоксических ДГС кислородный гомеостаз моторной коры мозга крыс не был нарушен.

Рис. 2. Изменение напряжения кислорода в мозгу крыс в ходе компрессии азотом. Доверительные интервалы указаны для Р = 0,95.

Анализ динамики напряжения кислорода в мозгу крыс в ходе развития азотного наркоза дал возможность провести дополнительную коррекцию ранее полученных поведенческих и электрографических данных, позволившую получить тщательно выверенную шкалу ключевых изменений состояния нескольких функциональных систем экспериментальных животных при компрессии азотом. Ее можно рассматривать как физиологический портрет азотного наркоза. Ключевыми точками этой шкалы следует считать: атаксию задних конечностей при 1,7 МПа; атаксию передних конечностей при 2,6 МПа; состояние бокового положения, в котором животное оказывается при давлении азота 4,1 МПа.

2. Действие пониженного парциального давления кислорода на организм млекопитающих. При уменьшении парциального давления кислорода в пределах 0,018 - 0,010 МПа организм включает физиологические резервы, нивелирующие недостаток кислорода в ДГС. Это - этап компенсируемой гипоксии. Последующее снижение количества кислорода в дыхательной смеси уже не восполняется мобилизацией физиологических и биохимических резервов организма. В большей части экспериментов мы выбирали содержание кислорода в ДГС в начале зоны некомпенсируемой гипоксии (0,006 МПа). При этом, содержание углекислого газа не превышало 0,0004 МПа, что характеризует наши экспериментальные ДГС как нормокапнические. Температура дыхательной газовой среды при этом поддерживалась в диапазоне 24-28 0 С.

Двигательная активность и рефлексы позы крыс при дыхании гипоксическими ки-слородно-азотнымн смесями. Поведенческий репертуар животных в условиях нарастающей гипоксии выглядит беднее, чем двигательные изменения в ходе компрессии азотом. При уменьшении парциального давления кислорода в ДГС с 0,021 до 0,009 МПа крысы сохраняли обычную позу покоя. В диапазоне парциальных давлений кислорода 0,009 - 0,007 МПа отмечалось усиление двигательной активности животных. Возрастало количество очистительных рефлексов. При давлении кислорода в ДГС ниже 0,007 МПа развивалась потеря выпрямительных рефлексов. Это был единственный общий признак, объединяющий кислородное голодание и азотный наркоз. Таким образом, шкала количественной оценки динамики двигательной активности и рефлексов позы крыс на фоне нарастающей гипоксической гипоксии имеет только две отчетливо выраженные фокальные точки на оси парциальных давлений кислорода. Это момент появления первых признаков двигательного возбуждения при 0,009 МПа кислорода и сформировавшееся состояние потери животным выпрямительных рефлексов при 0,005 МПа.

Динамика потребления кислорода крысами при гипоксии. При уменьшении концентрации кислорода вплоть до критической зоны 0,012-0,009 МПа потребление кислорода крысами оставалось практически неизменным и близким к значениям нормы (Трахтенберг с со-авт., 1978) (рис. 3). При концентрации кислорода ниже 0,009 МПа, потребление кислорода увеличивалось. Это увеличение можно объяснить как увеличением работы мышц дыхания и миокарда в условиях нарастающей плотности, так и увеличением двигательной активности животных из-за развития атаксии конечностей.

зо

| 2»

•с 26

I24

£ 20 ? о

1 <6

£. 14

Рис. 3. Динамика потребления кислорода крысами при различном содержании кислорода в ДГС. По оси абсцисс - концентрация кислорода в ДГС (объемные проценты). Доверительные интервалы указаны для Р = 0,95

16 14 12 10

р.1ов.%

Изменение напряжения кислорода в коре мозга крыс при гипоксии. В нор-моксических условиях среднее значение напряжения кислорода в моторной коре мозга крыс составляло 25 мм.рт.ст. (рис. 4). При уменьшении парциального давления кислорода в дыхательной газовой среде со скоростью 0,001 МПа в мин на этапе компенсируемой гипоксии напряжение кислорода в коре мозга снижалось градуально со скоростью 1,7 мм.рт.ст. в мин. В диапазоне 0,010-0,003 МПа кислорода в ДГС эта скорость уменьшилась до 0,5 мм.рт.ст. в мин. Наиболее вероятной причиной появления новой тенденции сохранения кислородного гомеостаза мозга может быть регионарное перераспределение кровотока в организме крысы в пользу преимущественного кровоснабжения ЦНС.

Рис. 4. Напряжение кислорода в коре головного мозга крысы при различном содержании кислорода в ДГС. По оси ординат - напряжение кислорода в мозгу, мм.рт.ст. По оси абсцисс - концентрация кислорода в ДГС (объемные проценты). Доверительные интервалы указаны для Р = 0,95

[о] вдгс, об. % в условиях действия нарастаю-

щего гипоксического стимула изменения двигательной активности и рефлексов позы крыс коррелируют прежде всего с динамикой вегетативных показателей функциональных систем, обеспечивающих транспорт кислорода в организме.

На этапе компенсируемой гипоксии наблюдалось торможение двигательной активности животных, сопровождающееся умеренной активизацией деятельности кардиореспи-раторной системы. При этом потребление кислорода оставалось практически в пределах

нормы, а напряжение кислорода в коре мозга градуально уменьшалось. На этапе некомпен-сируемой гипоксии, начинающемся для различных функциональных систем в диапазоне 0,012-0,009 МПа кислорода в ДГС, происходила активизация вентиляторного и циркулятор-ного звеньев доставки кислорода к клеткам организма, что выражалось в увеличении ЧД и ЧСС. Таким образом, шкала изменения состояния крыс на фоне действия нарастающего ги-поксического стимула, построенная на основе изменений двигательной активности и рефлексов позы животных и откорректированная по данным динамики вегетативных показателей, имеет три критические точки - 0,009 МПа кислорода (увеличение двигательной активности); 0,006 МПа (первые признаки потери выпрямительных рефлексов); 0,003 МПа (потеря выпрямительных рефлексов).

3. Сочетанное действие повышенного парциального давления азота и пониженного парциального давления кислорода на организм млекопитающих.

Исследование влияния двух факторов на организм осуществлялось при их одновременном предъявлении в рамках экспериментальной модели и при последовательном их действии. Во втором случае фактор, предъявляемый отсроченно, оказывает свое действие на фоне «метаболического хвоста», вызванного действием первого фактора. Развитие азотного наркоза у крыс на фоне гипоксической гипоксии. Исследование процесса развития азотного наркоза на фоне гипоксии производилось при парциальном давлении кислорода в ДГС, равном 0,021; 0,012; 0,008; 0,006 и 0,004 МПа. В качестве основных поведенческих признаков наркотического действия азота использовались: атаксия задних конечностей, атаксия передних конечностей и потеря выпрямительных рефлексов (см. рис. 5). В условиях нормоксии основные признаки наркотического действия азота впервые проявлялись соответственно при давлениях 1,7 МПа, 2,6 МПа и 4,1 МПа. Появление самого раннего признака азотного наркоза - атаксии задних конечностей при давлении азота 1,7 МПа мы рассматривали как количественную меру чувствительности организма крыс к наркотическому действию азота. Разницу давлений азота между появлением самого раннего и самого позднего признаков азотного наркоза мы рассматривали как количественную меру устойчивости к наркотическому действию азота. В условиях нормоксии она составляла 4,1 - 1,7 = 2,4 МПа. При компенсируемой гипоксии (0,012 и 0,008 МПа кислорода в ДГС) все основные поведенческие признаки впервые проявлялись при меньших давлениях. При этом повышалась чувствительность и уменьшалась устойчивость животных к действию гипербарического азота.

' ■ - Потерт мгфямлалымд рефлекса» Агмсм* п*р«дни1 гоивчюстей

Рис. 5. Изменение двигательной активности и рефлексов позы крыс в ходе развития азотного наркоза на фоне нарастающего гипоксического стимула.

20 18 16 14 12 10 в 6 4

Коденграфя кислорода, об %

В условиях жесткой, некомпенси-руемой гипоксии (ниже 0,006 МПа 02)

быстрее росла чувствительность и падала

устойчивость крыс к наркотическому действию азота. При 0,004 МПа кислорода в ДГС весь спектр поведенческого репертуара укладывался в диапазон давлений азота 1,1 МПа. Полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что процесс развития азотного наркоза является кислородозависимым в диапазоне концентраций кислорода в ДГС 0,021 - 0,004 МПа. При этом двухфазно увеличивалась чувствительность и уменьшалась устойчивость организма млекопитающих к наркотическому действию азота.

Развитие азотного наркоза у крыс на фоне гипоксического прекондиционирования.

На основании полученных данных для крыс породы Wistar нами было обосновано эффективное значение парциального давления кислорода в ДГС, соответствующее 0,006 МПа, приводящее к формированию метаболического гипоксического следа (Журавин, 2003). Основываясь на этом, курсовое прекондиционирующее гипоксическое воздействие на крыс производили один раз в сутки в одно и то же время в первой половине дня. Максимальная длительность гипоксического курса составляла 16 дней. Эффективность гипоксического прекондиционирования количественно оценивали на модели азотного наркоза (табл. 1). На основании проведенных исследований с 10, 12 и 16-дневными прекондициоиирующими воздействиями была получена максимальная степень устойчивости, асимптотически приближающаяся к 50%, но длительность курсового воздействия при 60-ти минутной непрерывной гипоксии чрезвычайно велика. Для увеличения эффективности воздействий нами была выбрана интервальная гштоксическая тренировка. В результате 4-х дневной интервальной гипоксической тренировки устойчивость животных к действию повышенного давления азота возросла до 67,2%.

Таблица 1

Повышение резистентности крыс к действию повышенного давления азота после 8-и сеансов 60-минутного непрерывного гипоксического воздействия.

Поведенческий признак азотного наркоза Давление азота, при котором наступает признак Разница (в %) между наступлением признака азотного наркоза при трепиро-вочной гипоксии и без нее

при компрессии азотом при компрессии азотом после 8 сеансов гипоксии

Атаксия задних конечностей 1,7 2,6 52,9

Атаксия передних конечностей 2,6 3,4 30,7

Потеря выпрямительных рефлексов 4,1 5,4 31,7

Средняя величина устойчивости 38,4

4. НвР-статус нейронов моторной коры мозга крыс при действии повышенного парциального давления азота, пониженного парциалыюго давления кислорода н их сочетания.

В ходе компрессии азотом концентрация этого газа возрастает в каждой клетке организма экспериментального животного. Однако, клетками-мишенями для гипербарического азота являются, прежде всего, активно работающие клетки мозга. Нарушение двигательной активности и рефлексов позы в ходе развития азотного наркоза и на терминальных стадиях гипоксии может быть обусловлено дефицитом функциональной активности нейронов пирамидной и экстрапирамидной систем мозга. Нисходящие пути пирамидной системы начинаются в моторных зонах коры больших полушарий головного мозга. Иммуноцитохимиче-ское исследование ШР-статуса этих нейронных структур составило основную задачу заключительной стадии нашего исследования.

Динамика ЩР70 в моторной коре мозга крыс при азотном наркозе. У крыс контрольной группы клетки моторной коры головного мозга, дающие иммуноцитохимическую реакцию на Н5Р70, были разделены на три типа: клетки с сильной, умеренной и слабой реакцией (рис. 6). В клетках всех трех типов реакция носила гранулярный характер. В клетках с сильной реакцией гранулы располагались по всей цитоплазме, в клетках с умеренной - в основном на одном полюсе цитоплазмы и в клетках со слабой реакцией - гранулы в очень небольшом количестве могли располагаться по всей цитоплазме, но, в основном, наблюдались на одном полюсе.

Рис. 6. Нейроны моторной коры головного мозга крыс с различной интенсивностью иммуноцитохимиче-ской реакции на Н8Р70. 1 - сильная реакция, 2 - умеренная реакция, 3 — слабая реакция. Увеличение х 400.

Действие повышенного давления азота на крыс (один час при 4,1 МПа) приводило к увеличению по отношению к контролю количества клеток с сильной реакцией на ЮР70 и уменьшению количества клеток со слабой реакцией (табл. 2). Сильная реакция была характерна для нейронов всех слоев моторной коры мозга.

Таблица 2

Среднее количество нейронов с различной интенсивностью иммуноцитохимнческой реакции на Н8Р70 в моторной коре мозга крыс при компрессии азотом до 4,1 МПа.

Воздействие Среднее количество (%) нейронов

Сильная реакция Умеренная реакция Слабая реакция

Интактный контроль 2,5 36,9 60,6

Компрессия азотом до 4,1 МПа 6,7 42,1 47,6

Изменение реакции, % +168 +14,1 -27.3

Динамика Н8Р70 в моторной коре мозга крыс при курсовой интервальной гипоксии.

Реакция нейронов моторной коры мозга крыс на интервальное гипоксическое воздействие подчинялась тем же закономерностям, что и реакция на действие повышенного давления азота (табл. 3).

Таблица 3

Среднее количество нейронов с различной интенсивностью иммуноцитохимической реакции на ШР70 в моторной коре мозга крыс при различной длительности курса интервальных гипоксическнх тренировок._

Воздействие Среднее количество (%) нейронов

Сильная реакция Умеренная реакция Слабая реакция

Интактный контроль 2,5 36,9 60,6

6 % гипоксия 1 сеанс 1,9 56,7 41,4

6 % гипоксия 4 сеанса 5,9 54,7 39,4

6 % гипоксия 8 сеансов 5,8 59,9 34,3

Изменение реакции после 8 сеансов гипоксии, % +132 +62,3 -56,6

Динамика №Р70 в моторной коре мозга крыс при действии повышенною давлении азота после курсовой интервальной гипоксии. После ежедневной 8-суточной интервальной гипоксии крыс подвергали компрессии азотом до 4,1 МПа. При этом в моторной коре крыс еще больше увеличивалось количество клеток с умеренной реакцией и резко снижалось количество клеток со слабой реакцией. Количество клеток с сильной реакцией было на том же уровне, что и при компрессии азотом без прекондиционирования гипоксией (табл

4).

Таблица 4

Среднее количество нейронов с различной интенсивностью нммуноцитохнмнческой реакции на Н8Р70 в моторной коре мозга крыс при компрессии азотом до 4,1 МПа после курса интервальных гипокснческих тренировок.

Воздействие Среднее количество (%) нейронов

Сильная реакция Умеренная реакция Слабая реакция

Интактнын контроль 2,5 36,9 60,6

Компрессия азотом до 4,1 МПа 6,7 42,1 47,6

8 сеансов гипоксии + компрессия азотом до 4,1 МПа 6,0 66,9 27,1

Таким образом, МБР-статус нейронов моторной коры мозга крыс после компрессии азотом, следующей за курсом восьмисуточного гипоксического прекондиционирования, изменялся в сторону увеличения количества клеток с сильной и умеренной реакцией и снижения количества клеток со слабой реакцией.

5. Обсуждение результатов экспериментальных исследований.

Прямое экспериментальное измерение напряжения кислорода в моторной коре мозга линейных крыс в ходе развития азотного наркоза в нормотермических, нормоксических и нормокапнических условиях показало, что колебания регистрируемого параметра происходили в пределах 25-33 мм.рт.ст. вплоть до величины давления азота 7,1 МПа. Это означает, что гнпоксической, вентиляторной, циркуляторной и гсмической гипоксии в коре мозга животных в этом диапазоне давления азота не было.

Сравнение шкал изменения функционального состояния крыс при действии повышенного давления азота или нарастающей гнпоксической гипоксии показало существенную разницу их функциональных проявлений. Это позволило количественно исследовать симптоматику азотного наркоза на фоне гипоксического стимула.

Если гипоксическое воздействие на крыс в экспериментах предшествовало компрессии азотом, то это приводило к уменьшению чувствительности животных к азотному нарко-

зу. Чувствительность биологической системы к действию того или иного фактора окружающей среды определяется моментом появления самой ранней реакции на данный стимул. Первые признаки азотного наркоза после гипоксического прекондиционирования появлялись при давлении на 47,1 % превышающем давление азота, при котором признаки имели место у животных, не получивших прекондиционирующего воздействия. При этом увеличивался показатель устойчивости крыс к действию повышенного давления азота. Устойчивость биологической системы определяется разницей между моментами появления самой ранней реакции на предъявленный стимул и самой поздней. Потеря выпрямительных рефлексов у животных, получивших предварительное гипоксическое воздействие, происходила при давлениях, превышающих 4,1 МПа.

В свою очередь, экспозиция животных в условиях повышенного давления азота на фоне нарастающего гипоксического стимула приводила к прямо противоположным результатам. На стадии компенсируемой гипоксии (0,018-0,008 МПа кислорода в ДГС) чувствительность крыс к действию повышенного давления азота увеличивалась с 1,7 до 1,2 МПа азота На стадии некомпенсируемой гипоксии (0,008-0,004 МПа кислорода в ДГС) чувствительность к действию азота возрастала более быстрыми темпами. Эти результаты хорошо согласуются с данными И.С.Бреслава (Бреслав, Ноздрачев, 2005). Одновременно двухфазно уменьшалась устойчивость животных к действию повышенного давления азота, которая, в конечном счете, изменилась с 4,1-1,7=2,4 МПа до 1,1-0,4=0,7 МПа, то есть снизилась в 3,5 раза.

Таким образом, гипоксическое воздействие на животных давало прямо противоположный результат при предварительном и одновременном действии с повышенным давлением азота. В поисках непротиворечивого объяснения полученного парадоксального результата и для выявления общих механизмов устойчивости клеток мы исследовали содержание стресс-белков HSP70 в нейронах моторной коры мозга крыс при обоих воздействиях.

У интактных животных две трети нейронов моторной коры мозга содержали HSP70 в незначительном количестве, около трети нервных клеток имели умеренное количество тех же белков. Значительное количество HSP70 наблюдалось только у 2,3 % нейронов. Компрессия животных азотом вплоть до 4,1 МПа в полтора раза увеличивала число нейронов с умеренным содержанием HSP70 и в 2,68 раза увеличивала число нейронов со значительным количеством тех же белков. Это означает, что экстремальное воздействие повышенного давления азота приводило к повреждениям внутриклеточных молекулярных агрегатов. Эти повреждения вызывали активизацию сначала конститутивных, а затем, возможно, и синтез индуцибельных белков HSP70 в нейронах.

Однократное интервальное гипоксическое воздействие (0,006 МПа кислорода в ДГС) увеличивало число нейронов моторной коры, содержащих умеренное количество HSP70, в 1,67 раза. Четырехкратное интервальное гипоксическое воздействие увеличивало число нейронов моторной коры, содержащих значительное количество HSP70, в 2,6 раза. Из этого следует, что экстремальное гипоксическое воздействие также приводит к многочисленным повреждениям внутриклеточных молекулярных агрегатов, причем данные о динамике HSP70 в нейронах свидетельствуют о том, что в рамках нашей экспериментальной модели оптимальная гипоксическая нагружа на животных находилась в пределах между 4 и 8 сутками курсовой интервальной гипоксии.

Таким образом, стресс-белки семейства HSP70, бесспорно, принимают участие в процессах адаптации нейронов мозга, как к действию повышенного давления азота, так и к пониженному парциальному давлению кислорода. Нами также получены экспериментальные данные об участии этих белков в процессах адаптации к сочетанному действию вышеуказанных экстремальных факторов.

В ходе нормального функционирования клетки возникают периоды повышения метаболической нагрузки и кратковременного нарушения баланса между возросшей потребностью в кислороде п поступлением молекул этого газа. Чаще всего это происходит в активно работающих клетках, например, в нейронах и кардиомиоцитах. При этом развивается окси-дативный стресс, который приводит к увеличению концентрации активных форм кислорода (АФК) в митохондриях и пероксисомах (Саприн, Калинина, 1999). Одна из активных форм кислорода - супероксид анион радикал, вступая в реакцию с молекулами оксида азота, порождает высокореакционноспособную молекулу пероксинитрита (Lipton, 1999; Malyshev, Zenina, Golubeva, 1999). Этот продукт метаболизма повреждает -S-S- связи в молекулах окрестных белков, тем самым, нарушая их нативную конформационную структуру (Зенков с соавт., 1999). Постоянно присутствующие в активно работающих клетках конститутивные стресс-белки способны быстро восстановить исходную конформацию повреждённых клеточных молекулярных агрегатов (Welch, 1992; Меерсон, Малышев, 1993; Ветош, 2003). В случае недостаточности репарационной потенции конститутивных стресс-белков, клетка способна быстро синтезировать дополнительные индуцибельные HSP (Sharp, Massa, Swan-son, 1999). Репарационная активность стресс-белков требует затраты энергии молекул АТФ (Lipton, 1999; Morimoto, Nollen, 2004).

В ходе компрессии азотом количество пероксинитрита в клетках увеличивается (Thorn, Fisher, 1998). Следовательно, усиливается интенсивность повреждения белков и возрастает репарационный ответ активно работающих клеток.

В условиях гипоксии количество АФК в клетках возрастает (ЫрШ, 1999; Саприн, Калинина, 1999). Это также приводит к увеличению концентрации пероксинитрита и увеличению количества частично повреждённых белков (ЫрГоп, 1999; \lalyshev й а1., 1999; Зен-ков с соавт , 1999). Однако процессы репарации в гипоксических условиях затруднены, так как при недостатке кислорода уменьшается синтез АТФ (Дудченко, Белоусова, Лукьянова, 1994; ЬфЮп, 1999).

И, наконец, в условиях сочетанного действия повышенного давления азота и гипоксии количество молекул пероксинитрита должно возрастать суммативно. В то же время на фоне гипоксии в клетках уменьшается количество АТФ и, следовательно, понижается репа-ративный потенциал конститутивных стресс-белков. Совокупность этих двух обстоятельств должна вызывать возрастание чувствительности организма крыс к действию повышенного давления азота и уменьшение устойчивости животных к влиянию этого газа под давлением. Выявленное нами усугубление процесса азотного наркоза в условиях гипоксии может быть объяснено вовлечением стресс-белков семейства Н5Р70 в механизмы наркотического действия азота, развития гипоксии и их сочетания.

ВЫВОДЫ

1. Напряжение кислорода в моторной зоне коры мозга крыс породы \Vistar остается в пределах нормы в ходе компрессии азотом вплоть до 4,1 МПа, т.е. гипоксической, вентиляторной, циркуляторной и гемической гипоксии у животных в этих условиях нет.

2. Прекондиционирование крыс при 6 % кислорода в ДГС уменьшает чувствительность и увеличивает устойчивость к действию повышенного давления азота пропорционально количеству сеансов гипоксии.

3. В ходе развития азотного наркоза на фоне нарастающего гипоксического стимула устойчивость крыс к действию повышенного давления азота уменьшается начиная с парциального давления кислорода в ДГС 0,009 МПа.

4. Шкала количественной оценки изменения состояния двигательной активности и рефлексов позы крыс на фоне нарастающего со скоростью 0,001 МПа в мин гипоксического стимула имеет три критические точки: 0,009; 0,006 и 0,003 МПа кислорода в ДГС.

5. В ходе курсового интервального гипоксического воздействия в нейронах моторной коры мозга крыс, начиная с первого сеанса, до 60 % увеличивается количество Н8Р70. При этом, количество нейронов, имеющих высокое содержание НБР70, увеличивается в 3 раза, начиная с 4 сеанса курсовой гипоксии.

6. В ходе компрессии азотом до 4,1 МПа количество нейронов моторной коры мозга крыс, имеющих высокое содержание Н8Р70, увеличивается в 2,68 раза.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Vjotosh A., Sharapov О., Alekseeva О. Central nervous system sensitivity to high nitrogen pressure in various mammalian species // Proceeding of International Joint Meeting on Hiper-baric and Underwater Medicine. - Milano, Italy, 1996. - P. 451-454.

2. Ветош A.H., Шарапов О.П., Алексеева О.С. Сравнительно-физиологическое исследование чувствительности ЦНС млекопитающих к действию повышенного давления азота // Сб. «Тезисы докладов 1(Х1) Международного совещания по эволюционной физиологии». - С-Пб, 1996.-С.34-35.

3. Ветош А.П., Алексеева О.С., Попов А А. Динамика температуры тела млекопитающих в ходе компрессии азотом // Гнпербарическая физиология и медицина. - 1996. - № 4. -С.8

4. Ветош А.Н., Алексеева О.С. Развитие гипотермии под действием повышенного давления азота // Доклады академии наук. - 1997. - Т.355. - № 2. - С.276-278.

5. Ветош А.Н., Алексеева О.С., Попов А.А. Гипотермическое действие повышенного давления индифферентных и наркотических газов на организм млекопитающих животных // Тезисы докладов 3-й Всеармейской научно-практической конференции «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных». - С-Пб, 1997.-С.73-74.

6. Vjotosh A., Alekseeva О., Sharapov О., Popov A. Sensory support of the rat brain supraspinal motor control under nitrogen high pressure // Proceeding of XXXIII Int. Congress of Physiological Sciences. - 1997. - P.41-63

7. Vjotosh A., Alekseeva O., Sharapov 0., Popov A. Hypothermia component of animal nitrogen narcosis // High pressure biology and medicine. University of Rochester press. - 1998 -P.262-268.

8. Vjotosh A., Alekseeva O., Popov A., Boso A., Demchenko I. Role of nitric oxide in the mechanism of nitrogen narcosis // Undersea and Hyperbaric Medicine. - 1999. - V.26., suppl - P.81.

9. Ветош A.H., Попов A.A., Алексеева O.C., Пожидаев В.А. Действие на организм животных экстремальных значений плотности азотно-кислородной дыхательной газовой среды // Доклады академии наук. - 1999. - Т.365. - № 2. - С.276-278.

10. Ветош А.Н., Попов А.А., Алексеева О.С., Пожидаев В.А. Снабжение мозга кислородом в условиях экстремально высокой плотности дыхательной газовой среды. // Международная конференция, посвященная 150-летию акад.И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем». - С-Пб, 1999. - С.72-73.

11. Ветош А.Н., Попов А.А., Алексеева О.С., Пожидаев В.А. Действие азота под давлением 12,1 МПа на млекопитающих животных // Материалы Всероссийской конференции «Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине». - Москва, 2000. -С.26-30.

12. Ветош А.П., Алексеева О.С., Попов А.А. Использование феномена перекрестной адаптации для увеличения резистентности животных к действию повышенного давления азота // Материалы Российской конференции «Проблемы обитаемости в гермообъек-тах».- Москва. 2001. - С.27-28.

13. Алексеева О.С., Попов А.А. Диссолюция функций нервно-мышечного аппарата млекопитающих под влиянием действия повышенного давления азота и введения кверцетина // XII Международное совещание и V школа по эволюционной физиологии. Тезисы докладов. - С-Пб, 2001. - С.7-8.

14. Ветош А.Н., Лучаков 10.И., Попов А.А., Алексеева О.С., Морозов Г.А. Терморегуля-торные реакции млекопитающих в условиях действия повышенного давления азота // Физиол.ж. - 2003. - Т.89. - № 2. - С.139-145.

15. Алексеева О.С., Ветош А.Н. Динамика процессов потребления кислорода млекопитающими животными при длительном пребывании в гипербарической кислородно-азотной

и кислородно-гелиево-азотной средах // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб, 2003. - С. 29.

16. Vetosh A., Alexeeva О., Popov A. Mammalian nitrogen narcosis and possible role of high shock proteins // 8lh International Meeting on biological high pressure. - Moskow, 2003. -P.74-75.

17. Ветош A.H., Алексеева O.C., Горелов A.M. Пульсоксиметрический мониторинг состояния испытуемых в ходе предъявления стабильного гипоксического стимула // Материалы Четвертой Российской конференции (с международным участием) «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - Москва, 2005. - С.21.

18. Ветош А.Н., Алексеева О.С. Азотный наркоз у млекопитающих животных. Оптимизация экспериментальной модели // Материалы конференции «Гипербарическая физиология и водолазная медицина». - Москва, 2005. - С.9-11.

19. Алексеева О.С., Ветош А.Н. Предварительные гипоксические тренировки - способ коррекции состояния организма при азотном наркозе // Тезисы докладов и лекций XIII международного совещания и VI школы по эволюционной физиологии. - СПб, 2006. - С. 12-13.

20. Алексеева О.С., Ветош А.Н. Азотный наркоз у млекопитающих на фоне дозированной гипоксии // Тезисы докладов 6-й Всеармейской научно-практической конференции «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных». -СПб, 2006. -С.63.

21.Vjotosh A.N., Alekseeva O.S., Popov A.A. High nitrogen pressure influence on adaptive physiological mechanisms of mammalian // VII World congress "International society for adaptive medicine (ISAM)". - Moscow, 2006. - P. 105-106.

22. Отеллин В.А., Григорьев И.П., Забелинский C.A., Чеботарева M.А., Кривченко А.И., Алексеева О.С., Косткин В.Б. Жирные кислоты фосфолипидов клеточных ядер головного мозга после гипоксии в различные периоды онтогенеза крыс // Доклады академии наук. - 2006. - Т.410. - № 2. - С.275-277.

23. Ветош А.Н., Алексеева О.С. Влияние модулятора синтеза HSP - кверцитина на процессы развития азотного наркоза у животных // Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова, - Москва, 2007. - С.24.

24. Ветош А.Н., Алексеева О.С. Изменение характера наркотического действия гипербарического азота под влиянием нарастающего гипоксического стимула // Материалы международного симпозиума «Актуальные проблемы биофизической медицины». - Киев, 2007. - С.37.

25. Ветош А.Н., Косткин В.Б., Алексеева О.С., Коржевский Д.Э. Роль стресс-белков семейства HSP70 в изменении характера наркотического действия гипербарического азота под влиянием нарастающего гипоксического стимула // <Шзюл. журн. - 2008. - Т.54. - № 2. - С.33-40.

26. Ветош А.Н., Алексеева О.С., Косткин В.Б., Коржевский Д.Э. Динамика активности стресс-белков семейства HSP70 в нейронах моторной коры мозга крыс на фоне дозированного гипоксического стимула и в условиях азотного наркоза // Пятая Российская конференция «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - Москва. - 2008.

Подписано в печать 05.11.08. Печать цифровая. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 254 Отпечатано в Издательско-полиграфическом центре «Барс» СПб., В. О., Кадетская линия, 11 Тел. 326-03-51

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Алексеева, Ольга Сергеевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История проблемы.

1.2. Проявления азотного наркоза у млекопитающих.

1.3. Гипоксия в организме млекопитающих.

1.4. Роль стресс-белков в реакциях клеток на экстремальные воздействия.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы совместного действия гипоксического стимула и повышенного давления азота на животных"

Актуальность проблемы. Изучение физиологического действия основных компонентов воздуха - азота и кислорода - актуально в исследовательской и клинической практике в связи с тем, что недостаток кислорода в тканях является основным симптомом большинства патологических состояний, а повышенное давление азота приводит к нарушению состояния людей, работающих под водой — азотному наркозу. Кроме того, влияние на организм сочетанного действия этих газов при одновременном или последовательном изменении их парциального давления в дыхательной газовой среде практически не исследовано и является перспективным направлением развития подводной физиологии и медицины (Fenn, 1969; Зальцман с соавт., 1979; Bennett et al., 1982; Thom, 1992; Лукьянова, 2004; Буравкова с соавт., 2006).

Наркотическое действие повышенного давления азота вызывает у человека обратимые эмоциональные, когнитивные, двигательные и сенсорные изменения (Bennett, Eliott, 1993). Аналогичные измеиения регистрируются в организме млекопитающих (Ветош, 2003). Однако у животных в этих условиях имеет место преобладание нарушений двигательной активности и рефлексов позы. Количественное описание поведенческих изменений в ходе развития азотного наркоза предполагает разработку специальной измерительной шкалы.

Ключевую роль в защите клеток организма от поражающего действия экстремальных факторов, в том числе гипоксии, играют стресс-белки - универсальный эндогенный адаптоген молекулярной природы, важнейшей функцией которого является восстановление третичной структуры продуцируемых клеткой белков de novo и после их частичной денатурации. Наиболее изучены в этом отношении белки семейства HSP70 (Schlesinger, Ashburner, 1982; Меерсон, Малышев, 1993; Маргулис, Гужова, 2000; Morimoto, Nollen, 2004; Пастухов, Екимова, 2005). Для анализа содержания белков семейства HSP70 в отдельных структурах и клеточных элементах головного мозга может быть применен иммуноцитохимический метод исследования, который позволяет количественно оценить топику распределения стресс-белков (Коржевский, 2005).

Цель работы: изучение совместного действия повышенного парциалыюго давления азота и пониженного парциального давления кислорода па физиологические и биохимические характеристики организма крыс породы Wistar.

Задачи исследования:

При достижении поставленной цели решались следующие задачи:

4. Количественно описать изменения двигательной активности, рефлексов позы и характеристик кардиореспираторной системы крыс породы Wistar на фоне стабильно нарастающего гипоксического стимула в пределах 0,021-0,002 МПа кислорода в дыхательной газовой среде.

5. Определить содержание стресс-белков семейства HSP70 в клетках мозга крыс на фоне действия нормобарической гипоксии.

6. Провести исследование содержания белков семейства IISP70 в головном мозгу крыс при действии повышенного давления азота.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В ходе компрессии азотом вплоть до 7,1 МПа в условиях нормоксической, нормокапнической и нормотермической ДГС у крыс породы Wistar отсутствуют признаки вентиляторной, циркуляторной и гемической гипоксии клеток мозга.

2. Уменьшение парциального давления кислорода в ДГС приводит к двухфазному увеличению чувствительности и уменьшению устойчивости животных к действию повышенного давления азота.

Научная новизна исследований.

Установлено, что прекондиционирующее действие гипоксии (6 % кислорода в дыхательной газовой среде) приводит к уменьшению чувствительности и увеличению устойчивости крыс к действию повышенного давления азота. Впервые при совместном действии повышенного давления азота и пониженного давления кислорода выявлено увеличение чувствительности и уменьшение устойчивости крыс к азотному наркозу.

Впервые удалось продемонстрировать увеличение содержания стресс-белков семейства HSP70 в клетках коры мозга крыс под влиянием повышенного давления азота.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты работы расширяют теоретические представления о влиянии сочетанного действия азота и кислорода на метаболические процессы в нейронах мозга млекопитающих. Подтверждается предположение о том, что повышенное давление азота приводит к увеличению содержания стресс-белков семейства HSP70 в клетках мозга животных. Удалось показать участие HSP70 в механизме увеличения резистентности организма к действию повышенного давления азота в результате предварительных гипоксических тренировок. Экспериментальное использование измененной дыхательной газовой среды (повышенное парциальное давление азота в сочетании с пониженным парциальным давлением кислорода) позволило выявить снижение устойчивости к азотному наркозу, что свидетельствует о синергическом действии гипоксии и азота под давлением. Полученные в работе данные могут быть использованы при планировании экспериментов по исследованию процессов нейродегенерации, нейропротекции и нейрорепарации для широкого класса экспериментальных моделей.

Данные проведённых экспериментов могут способствовать дальнейшему поиску конкретных режимов гипоксической терапии и ставить вопрос о возможном терапевтическом использовании повышенных парциальных давлений индифферентных газов. Выявленное увеличение содержания стресс-белков семейства HSP70 в клетках мозга при гипоксии позволяет объяснить молекулярный механизм эффекта тренирующего действия гипербарического азота, полученного еще в 50-е годы прошлого века. Обнаруженная в работе динамика HSP70 в клетках мозга при действии гипоксии и азота под давлением, даёт возможность обосновать и найти новые подходы к разработке методов диагностики и профилактики нарушений, связанных с воздействием на организм экстремальных факторов среды. Результаты исследования и вытекающие из них выводы могут быть использованы в лекциях по гипербарической физиологии и медицине в ВУЗах и организациях дополнительного последипломного образования.

Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены на международном симпозиуме по гипербарической и подводной медицине (Италия, Милан, 1996); на XXXIII международном конгрессе физиологических наук (Санкт-Петербург, 1997); на международной конференции, посвященной 150-летию акад. И.П.Павлова «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999); на I (XI) (1996), XII (2001), XIII (2006) международных совещаниях по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург); на Всероссийской конференции «Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине» (Москва, 2000); на Российской конференции «Проблемы обитаемости в гермообъектах» (Москва, 2001); на VIII международном симпозиуме по биологии высоких давлений (Москва, 2003); на четвертой Российской конференции (с международным участием) «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2004); на 3-й (1997), 4-й (2000), 5-й (2003), 6-й (2006) Всеармейских научно-практических конференциях «Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных» (Санкт-Петербург); на конференции «Гипербарическая физиология и водолазная медицина» (Москва, 2005); на VII международном конгрессе "International society for adaptive medicine (ISAM)" (Москва, 2006); на международном симпозиуме «Актуальные проблемы биофизической медицины» (Украина, Киев, 2007); на XX съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Москва, 2007); на Пятой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2008); на Всероссийской конференции «Научное наследие академика JI.A. Орбели. Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 2008).

Структура о объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, изложения экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 341 источник. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, включает 39 рисунков и 12 таблиц.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Алексеева, Ольга Сергеевна

выводы

1. Напряжение кислорода в моторной зоне коры мозга крыс породы Wistar остается в пределах нормы в ходе компрессии азотом вплоть до 4,1 МПа, т.е. гипоксической, вентиляторной, циркуляторной и гемической гипоксии у животных в этих условиях нет.

3. В ходе развития азотного наркоза на фоне нарастающего гипоксического стимула устойчивость крыс к действию повышенного давления азота уменьшается, начиная с парциального давления кислорода в ДГС 0,009 МПа.

5. В ходе курсового интервального гипоксического воздействия в нейронах моторной коры мозга крыс, начиная с первого сеанса, до 60 % увеличивается количество HSP70. При этом, количество нейронов, имеющих высокое содержание HSP70, увеличивается в 3 раза, начиная с 4 сеанса курсовой гипоксии.

6. В ходе компрессии азотом до 4,1 МПа количество нейронов моторной коры мозга крыс, имеющих высокое содержание HSP70, увеличивается в 2,68 раза.

1.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Действие повышенного давления азота на организм млекопитающих приводит к обратимым нарушениям в двигательной, эмоциональной, когнитивной и сенсорной сферах, имеющим в своей основе влияние повышенной концентрации этого газа в клетках на метаболические процессы. Наиболее вероятным кажется повреждающее действие пероксинитрита на молекулярные внутриклеточные агрегаты.

Действие пониженной концентрации кислорода приводит к развитию гипоксии, особенно в тканях, содержащих клетки с интенсивным метаболизмом. Прежде всего, это клетки мозга и миокарда. Описание сочетанного действия гипоксии и гипербарического азота в литературе отсутствует. Можно ожидать, что одновременное и последовательное предъявление этих стимулов приведет к отличающимся результатам.

Динамика содержания стресс-белков семейства HSP70, данные о которой в отношении гипоксии имеются в литературе, абсолютно не исследована при действии повышенного давления азота. Можно ожидать, что HSP70 может быть общим звеном, связующим механизмы внутриклеточной регуляции при гипоксии и азотном наркозе.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования проводились на 307 крысах-самцах породы Wistar (Рапполово), весом 205-247 г. Все опыты поставлены в барокамере объёмом 107 дм3 с рабочим давлением 4,1 МПа. Эксперименты производились с соблюдением «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных».

2.1. Описание баросистемы.

В экспериментах использовали барокамеру цилиндрической формы, объемом 107 дм3, рабочее давление 4,1 МПа, которая была снабжена двумя боковыми и одним торцевым иллюминаторами, а также двумя электрогермовводами для подключения приборов и оборудования (рис. 5). К камере подсоединяли газоанализаторы типа SF-101 и SF-102 фирмы «SFAE» (Франция) для анализа содержания кислорода и углекислого газа в дыхательной газовой смеси (ДГС). Внутри камеры в контейнере около вентилятора размещали химический поглотитель известковый (ХП-И) для поглощения ССЬ, выделяемого экспериментальными животными. В ходе компрессии и изопрессии концентрация двуокиси углерода не превышала 0,4 %. Внутри камеры была установлена электрическая лампочка для освещения и вентилятор для перемешивания ДГС. Температуру в камере измеряли электротермометром типа ТСМ-2 с ценой деления 0,2 °С, датчик которого был установлен непосредственно около животных. Кроме того, в связи с высокой плотностью ДГС под давлением, температура измерялась также около стенок барокамеры с помощью ртутных термометров с ценой деления 0,5 — 0,2 °С. Под камерой располагалась электрическая обогревательная система, которая позволяла поддерживать внутри гермообъёма заданную температуру с точностью до 0,5 °С.

Максимальное давление, использовавшееся в опытах, составляло 4,1 МПа, а скорость компрессии равнялась 0,1 МПа в минуту.

Рис. 5. Барокамера исследовательская с рабочим давлением 4,1 МПа.

2.2. Исследуемые показатели.

В связи со сложностью и разнонаправленностью гипербарического воздействия, для регистрации функциональных и морфологических изменений в организме экспериментального животного, были выбраны методические подходы, адекватные поставленным задачам и реализованные в эксперименте с нашими изменениями и дополнениями.

2.2.1. Регистрация динамики поведенческих реакций.

Наблюдение за животными осуществляли в смотровые иллюминаторы барокамеры. Двигательную активность и рефлексы позы животных регистрировали как при гипоксии, так и в условиях действия повышенного давления азота. Регистрация изменений рефлексов позы производилась на основе классификации, предложенной Шеном, с нашими дополнениями и изменениями (Schoen, 1926; Вётош с соавт., 2000).

Для экспериментов была специально разработана актограмма (табл.2), в которой отмечались нарушения двигательной активности по мере их возникновения. Величины давления азота, при которых появлялись основные и дополнительные поведенческие признаки азотного наркоза, составляли результаты вторичной обработки данных эксперимента. По ним вычислялись средние значения давлений азота на момент появления признаков и ошибки средних значений для контрольных и прошедших специальную подготовку к опыту животных.

Для того, чтобы признаки двигательных нарушений зафиксировались в момент их появления в ходе компрессии, использовалось мягкое электрокожное воздействие, согласно методике Буреш и соавт. (Буреш, Бурешова, Хьюстон, 1991) с нашими изменениями и дополнениями. На эту площадку периодически подавался слабый ток (30 V, 1 mA, 1 сек). Такая схема эксперимента позволяла инициировать передвижения животных по площадке, что обеспечивало четкую фиксацию появления очередных поведенческих признаков азотного наркоза и гипоксического воздействия для каждого животного.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Алексеева, Ольга Сергеевна, Санкт-Петербург

1. Агаджанян Н.А. Организм и газовая среда обитания. М.: Медицина, 1972. 235 с.

2. Агафонов В.П. Локальный кровоток в тканях головного мозга и мышцы бедра при гипоксии в условиях нормо- и гипобарии. // Физиол. ж. 1990. т. 36, № 2, с. 95-99

3. Акопян Н.С., Саркисян Н.В., Адамян Н.Ю. и др. Патологические типы дыхания при воздействии острой гипоксии. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2002. т.36, № 1, с. 32-37.

4. Александров И.А., Вётош А.Н., Зиновьева И.Д., Сидоров Н.Я. Электрографический коррелят начальной стадии азотного наркоза при различных скоростях компрессии. // Организм в условиях гипербарии. Л.:Наука, 1984. С. 75 —77.

5. Андреева Л.И., Шабанов П.Д., Маргулис Б.А. Экзогенный белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа изменяет поведение белых крыс. // Доклады Академии наук -2004.- Т. 394.- №6.-С.835 839.

6. Анчишкина Н.А., Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., Лукьянова Л.Д. Периодическое изменение уровня кислорода и индукция HIF-la в мозге и сердце. II Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. М. 2007. с. 127.

7. Аточин Д., Жиляев С., Кривченко А. Состояние оксигенации головного мозга морских свинок при дыхании газовыми смесями высокой плотности. // Физиологический ж. им. И.М.Сечепова. 1992, т. 78, № 3, с. 58-64.

8. Ашмарин И., Васильев Н., Амбросов В. Быстрые методы статистической обработки и планирование экспериментов. Л.: Изд. ЛГУ, 1975. 78 с.

9. Баженов Ю. Термогенез и мышечная деятельность при адаптации к холоду. Л.: Наука, 1981. 104 с.

10. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и её физиологические механизмы. М-Л. Изд. АН СССР. 1960.216 с.

11. Баркрофт Дж. Основные черты архитектуры физиологических функций. М.: Биомедгиз, 1937.318 с.

12. Бартон А., Эдхолм О. Человек в условиях холода. М.: Изд. иностранной литературы, 1957. 333 с.

13. Бер П. О влиянии повышенного барометрического давления на животный и растительный организмы. Петроград. 1916. с. 306-307. 647 с. Перевод с фратрзского P.Bert "La Pression Barometrique"Paris. 1878. выполнен В.П.Анниным.

14. Березовский В.А. Напряжение кислорода в тканях животных и человека. Киев. Наукова думка. 1975. 279 с.

15. Беннетт П.Б., Еллиотт Д. ред. Медицинские проблемы подводных погружений. М.: Медицина, 1988.672 с.

16. Бреслав И.С. Об активном избегании животными и человеком гипоксичесих сред. // Кислородный режим организма и его регулирование. Киев. Наукова думка. 1966. с. 299-304.

17. Бреслав И.С. Восприятие дыхательной среды и газопреферендум у животных и человека. Л. Наука. 1970. 174 с.

18. Бреслав И.С. Паттерны дыхания. Л. Наука, 1984. 205 с.

19. Бреслав И.С. Как управляется дыхание человека. Л.: Наука, 1985. 160 с.

20. Бреслав И.С., Калачёва Е.Л., Конза Э.А., Клюева Н.З. Реакция дыхательного аппарата на изменение плотности газовой среды при различных скоростях инспираторных потоков.// Косм. биол. и авиакосм, медицина. 1980.T. 14,№6,С.64-89.

21. Бреслав И.С., Ноздрачёв А.Д. ДЫХАНИЕ висцеральный и поведенческий аспекты. СПб. Наука. 2005. 309 с.

22. Бресткин А.П., Граменицкий П.М., Мизин А.Н. и др. Влияние повышенного и пониженного барометрического давления на температуру тела человека и теплокровных животных. // Военно-медицинский ж. 1954. № 2. С. 74 83.

23. Брюнне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути.// Биохимия. 1998. т.63. Вып. 7. С. 966 975.

24. Брянцева Л.А. Дыхание при гипербарии. // Физиология дыхания. С-Пб.: Наука, 1994. С. 640 -653.

25. Брянцева Л.А., Михненко А.Е. Некоторые аспекты определения физической работоспособности в условиях гипербарии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1985. т. 19. № 4. С. 11 19.

26. Буравкова Л.Б., Мирзапоязова Т.Ю., Григорьян Г.Ю., Ткачук В.А. Эффекты гипоксии на фосфоинозитидный обмен и аденилатциклазную систему в культивируемых эндотелиальных клетках. // Бюлл. Экспер. Биол. и медицины. 1991. т. 111. № 5. С. 464-466.

27. Буравкова Л.Б., Гальчук С.В. Влияние изменённого содержания кислорода на культивируемый эндотелий: роль индифферентных газов. // Российский физиол. ж. 2004, т. 90. № 8 (приложение), с. 328-329.

28. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. 399 с.

29. Вандышев Д.Б. Изучения перскисного окисления липидов методом хемилюминисценции при гипербарии. // Материалы VII Международного симпозиума по морской медицине. М.: 1976. С. 205-206.

30. Ванин А.Ф., Кубрина JI.H., Мордвинцев П.И. Карбахол — индуктор образования окиси азота в печени животных in vivo. // ДАН СССР. 1988.т. 301. N 2. С. 490 492.

31. Ван Лир Э., Стикней К. Гипоксия. М. Медицина. 1967. 368 с.

32. Васильев Д.С., Туманова Н.Л., Озирская Е.В., Журавин И.А. Формирование соматосенсорной коры в онтогенезе крыс перенёсших пренатальную гипоксию. // Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. М. 2007. с. 172-173.

33. Ватаева Л.А., Тюлькова Е.И., Самойлов М.О. Влияние тяжелой гипоксии на эмоциональное поведение крыс: корректирующий эффект прекондиционирования.// ДАН. 2004. т 395, №3, с. 415-417.

34. Вётош А.Н. Биологическое действие азота. СПб. 2003. 231 с.

35. Вётош А.Н., Алексеева О.С. Развитие гипотермии под действием повышенного давления азота. // Доклады Академии наук. 1997. т 355. № 2. С 276 278.

36. Вётош А.Н., Алексеева О.С., Попов А.А., Пожидаев В.А. Действие на организм животных экстремальных значений плотности азотно-кислородной дыхательной газовой среды. // Доклады Академии наук. 1999, т. 365, № 2, с. 276 278.

37. Вётош А.Н., Попов А.А., Алексеева О.С., Пожидаев В.А. Действие азота под давлением 12,1 МПа на млекопитающих животных.// Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине. М.: 2000. С. 26 — 30.

38. Вовенко Е.П., Чуйкин А.Е. Напряжение кислорода на микрососудах коры головного мозга крысы при острой анемии. // Физиол. ж. 2007. т. 93, № 6, с. 643-654.

39. Bojioxob А.А., Образцова Г.А. Влияние пониженного парциального давления кислорода на деятельность нервной системы в онтогенезе. Сообщение I. Стадии функциональных нарушений нервной системы при гипоксии. //Физиол. Ж. СССР. 1950, т 36, № 3, с. 294-303.

40. Волохов А.А., Образцова Г.А. Влияние пониженного парциального давления кислородана деятельность нервной системы в онтогенезе. Сообщение II. Нарушение локомоторной функции при гипоксии. // Физиол. Ж. СССР. 1950, т 36, № 4, с. 450-456.

41. Волохов А.А., Образцова Г.А. Влияние пониженного парциального давления кислорода на деятельность нервной системы в онтогенезе. Сообщение III. Изменение дыхания при гипоксии. Физиол. Ж. СССР. 1950, т 36, № 5, с. 545-551.

42. Газенко О.Г.- ред. Словарь физиологических терминов. М. Наука. 1987. с.114. 446 с.

43. Газенко О.Г. ред. Физиология человека в условиях высокогорья. М. Наука, 1987. 528 с.

44. Галанцев В.П. Эволюция адаптаций ныряющих животных. Л. Наука. 1977. 192 с.

45. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных состояний. М. Медпрактика-М. 2004. 179 с.

46. Голубева E.JI. Формирование центральных механизмов регуляции дыхания в онтогенезе. М.: Наука, 1971.223 с.

47. Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. СПб. ЭЛБИ. 2003. 535 с.

48. Горрен А., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998.Т.63. Вып.7.С. 870-880.

49. Грек О.Р., Пупышев А.Б., Тихонова Е.В. Реакция лизосомального аппарата печени на транзиторную ишемию у крыс с разной устойчивостью к гипоксии.// Бюл.эксперим.биол. и мед. 2003.т. 136.№1 .с. 15-17.

50. Гужова И.В., Маргулис Б.А. Индукция и накопление БТШ70 приводит к формированию его комплексов с другими клеточными белками. // Цитология. 2000. т. 42. с. 647-652.

51. Дарбинян Т.М., Головчинский В.Б. Механизмы наркоза. М.: Медицина, 1972. 220 с.

52. Демченко И.Т. Методы изучения мозгового кровообращения.//Методы исследования кровообращения. JL: Наука, 1976. С. 104- 124.

53. Демченко И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга. Л.Наука. 1983. 176 с.

54. Демченко И.Т. Оксид азота и свободные радикалы кислорода в механизме лечебного и токсического действия гипербарического кислорода. // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. СПб.: 1997. С. 59 60.

55. Донина Ж.А. Функция дыхания и обеспечения организма кислородом в условиях гипербарии. // Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека.1. М.:1982.С. 265-267.1 /

56. Донина Ж., Лаврова И. Реакции дыхательной и сердечно-сосудистой систем в условиях высокой плотности газовой среды. // Механизмы функционирования висцеральных систем. С-Пб.: 1999. С. 120- 121.

57. Донина Ж.А., Трошихин Г.В. Особенности реакции дыхательной системы кроликов на СО2 в условиях гипербарии. // Физиол. ж. им. И.М.Сеченова. 1993. т.79. №11. С. 71 -77.

58. Дудченко A.M. Энергетический метаболизм и функциональная активность клеток при гипоксии. // Материалы Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М. 1997. с. 37.

59. Дудченко A.M. Энергетический метаболизм и механизмы стабилизации АТФ в гепатоцитах при гипоксии. Автореф. докт. дисс. М. 2003. 48 с.

60. Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н., Белоусова В.В. и др. Биоэнергетические параметры мозга крыс с разной резистентностью к гипоксии. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1993. т.115, .№3, с.251-254.

61. Дудченко A.M., Белоусова В.В., Лукьянова Л.Д. Влияние различных концентраций кислорода на содержание АТФ в изолированных гепатоцитах адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1994. т. 118, № 12, с. 1268-1272.

62. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени крыс. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1995. т. 120, №12, с. 576 579.

63. Дуус П. Топический диагноз в неврологии. М.: 1995. С . 608.

64. Елисеева И. Статистические методы измерения связей. Л.: Изд. ЛГУ, 1982. 134 с.

65. Журавин И.А., Дубровская Н.М., Туманова Н.Л. Постнатальное физиологическое развитие крыс после острой пренатальной гипоксии. // Рос. физиол.журнал им.И.М.Сеченова. 2003, т. 89, № 5, с. 522-532.

66. Загрядский В.П., Горгиладзе Г.И., Ветош А.Н. Нарушение компенсации последствий делабиринтации при воздействии гипербарической азотно-кислородной смеси. // Доклады АН СССР. 1983. т.272. № 6. С. 1506 1509.

67. Зальцман Г.Л. Физиологические основы пребывания человека в условиях повышенного давления газовой среды. Л.: Медгиз, 1961. 188 с.

68. Зальцман Г.Л. Стадии формирования гипербарического наркоза и функциональное состояние центральной нервной системы// Гипербарические эпилепсия и наркоз. Л.: Наука, 19686 С. 221 -230.

69. Зальцман Г.Л., Зиновьева И.Д. Описание внешних проявлений гипербарического (азотного, водородного, аргонного и гелиевого) наркоза у животных. // Гипербарические эпилепсия и наркоз. Л.: Наука, 1968. С. 186-195.

70. Зальцман Г.Л., Кучук Г.А., Гургенидзе Г.Л. Основы гипербарической физиологии. Л.: Медицина, 1979.319 с.75.3енина Т., Голубева Л., Салтыкова В. и др. NO-зависимые механизмы адаптации к гипоксии.// Известия АН. Серия биологическая. 1998. № 4. С. 506 512.

71. Зенков Н., Меньщикова Е., Вольский Н., Козлов В. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз.// Успехи современной биологии. 1999. т. 119. № 5. С. 440-450.

72. Зюзьков Г.Н., Гурянцева J1.A., Суслов Н.И. и др. Реакции гемопоэтических гранулоцитарных стволовых клеток на гипоксические воздействия различной степени. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002, т. 134, № 4, с. 325 — 328.

73. Зюзьков Г.Н., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Влияние гипоксии на гуморальные механизмы регуляции эритропоэза. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005, т. 139,№2,с. 168-171.

74. Иванов К.П. Мышечная система и химическая терморегуляция. M-JL: Наука, 1965. 127 с.

75. Иванов К.П. Кислородное голодание и температура тела. J1.: Наука, 1968. 134 с.

76. Иванов К.П. Основы энергетики организма, т.2. СПб. Наука, 1993. 270 с.

77. Ильюченок Р., Банников Г. Влияние холинэргических веществ на биоэлектрическую активность лимбической системы. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1968. т.66. №12. С. 55-60.

78. Карев И., Аверьянов В. Сравнительное изучение наркотического действия индифферентных газов и динамики их проникновения в организм при изменении окружающего давления. // Отчёт по теме №290. BMOJIA им. С.М.Кирова. 1967. 48 с.

79. Карев И.С. О сочетанном влиянии на организм углекислого газа, кислорода и индифферентных газов под повышенным давлением. // Материалы конференции «Обеспечение безопасности и повышение эффективности водолазных работ» J1. 1973, с.36-38.

80. Кисляков Ю.Я., Бреслав И.С. Дыхание, динамика газов и работоспособность при гипербарии. J1.: Наука, 1988. 237 с.

81. Климова В.К. Исследование влияния газовых смесей различной плотности на некоторые показатели красной крови крыс. // Деп. в ВИНИТИ 11.03.85. №1735-85, 10 с.

82. Коган А.Б. Методика хронического вживления электродов для отведения потенциалов и раздражения мозга.// М.: Изд. АМН СССР, 1952. 48 с.

83. Колчинская А.З. Дыхание при гипоксии. // Физиология дыхания. Руководство по физиологии. СПб. Наука. 1994. с. 589 623.

84. Колчинская А.З., Лауэр Н.В., Шкабарда Е.А. О регулировании кислородных режимов организма.// Кислородный режим организма и его регулирование. Киев. Наукова думка. 1966. с. 341-356.

85. Колчинская А.З., Цыганова Т.Н., Остапенко J1.A. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте. М. Медицина. 2003. 407 с.

86. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. М. мир. 2000. 470 с.

87. Коржевский Д.Э., Григорьев И.П., Отеллин В.А. Применение обезвоживающих фиксаторов, содержащих соли цинка, в нейрогистологических исследованиях. // Морфология. 2006., том 129, № I, стр. 85-86.

88. Коржевский Д.Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов. СПб., 2005, 48 с.

89. Косткин В.Б., Антипов А.Д., Розенгарт Е.В., Мареничева O.J1. О зависимости структурного состояния мембран клеток головного мозга от уровня организации позвоночных. // ДАН. 1998. т. 365, № 1, с. 138-140.

90. Косткин В.Б. Структурные свойства мембран клеток мозга в филогенезе и онтогенезе позвоночных животных. // XII международное совещание по эволюционной физиологии. СПб. 19-21 ноября 2001. с. 69.

91. Крепе Е.М. К истории развития подводной физиологии в нашей стране. // Физиология человека. 1975. т. I. N6. С. 936 950.

92. Кривченко А.И., Ирипханов Б.Б. Количественные характеристики ауторегуляции органного кровотока. // Физиол. журнал СССР им. И.М.Сеченова. 1987. т. 73, № 1, с. 91-96

93. Кулешов В.И., Синьков А.П. Значение плотности газовой среды при гипербарических методах лечения. // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. СПб. 1997. С. 6 7.

94. Кулешов В.И., Левшип И.В. Метод выбора баротерапии. СПб 2002. 208 с.

95. Лазарев Н.В. Биологическое действие газов под давлением. Л.: Изд. ВММА, 1941. 219 с.

96. Лазарев Н.В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической их систематики. Л.: Изд. ВММА, 1944.272 с.

97. Лазарев Н.В. Руководство по фармакологии, т.1 и 2. Л.: Медгиз, 1961. 611 с. и 504 с.

98. Ливанова Л.М., Айрапетянц М.Г., Германова Э.Л., Лукьянова Л.Д. Долгосрочное влияние однократной острой гипоксии на поведение крыс с разными типологическими особенностями.// Ж.ВНД и нейрофизиологии. 1993. т 43, вып.1, с. 157-164.

99. Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б. ред. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М., «Истоки», 2004. 589 с.

100. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптации. // Патогенез. 2008. №3. с. 4 12.

101. Магнус Р. Установка тела. М-Л.: Изд. АН СССР, 1962, 624 с.

102. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке.// Биохимия. 1998, т.63, вып. 7, с. 1007 1019.

103. Майоль Ж. Человек дельфин. М.: Мысль, 1987. 255 с.

104. Майстрах Е. Физиология острого охлаждения организма. // Физиология терморегуляции. JL: Наука, 1984. С. 181 -222.

105. Маленюк Е., Аймашева Н., Манухина Е. и др. Вовлечён ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений?// Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1998.Т. 126. №6. С. 274 277.

106. Малкин В., Гиппенрейтер Е. Острая и хроническая гипоксия. М. Наука, 1977. 319 с.

107. Малышев И., Манухипа Е. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. 1998, т. 63, вып.7, с. 992- 1006.

108. Манухина Е., Малышев И., Микоян В., Кубрина Л., Ванин А. Увеличение продукции оксида азота в органах крысы при тепловом шоке.// Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1996.Т. 121. №5. С. 520 523.

109. Манухипа Е., Малышев И., Смирин Б., Манина С., Салтыкова В., Ванин А. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии.// Известия РАН. Серия биологическая. 1999. №2. С. 211 -215.

110. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке. // Цитология. 2000, т. 42, с. 323-342.

111. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Эффекты экзогенного белка стресса HSP70 на клетки животных и человека: обзор данных и перспективы. // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 2000. т.4, №1, с. 105.

112. Марков X. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул.// Успехи физиологических наук. 1996. т.27. №4. С. 30-43.

113. Меерсон Ф. Концепция долговременной адаптации. М.: Дело, 1993. 138 с.

114. Меерсон Ф., Малышев И. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука, 1993. 158 с.

115. Меньшикова Е., Зенков Н., Реутов В. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. // Биохимия. 2000. т 65. Вып 4. С 485-503.

116. Нессирио Б.А. ред. Единые правила безопасности труда на водолазных работах. Часть 11. Медицинское обеспечение водолазов. М.: Мортехииформреклама, 1992. 202 с.

117. Новиков В., Чудаков А., Исаков В. Острая гипотермия. СПб.: Наука, 1997. 150 с.

118. Новиков B.C., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. СПб. Наука. 1998, с. 298-334.

119. Оганисяп А. Проводящие пути спинного мозга и их взаимозаменяемость. Моторные тракты. М.: Наука, 1979. 179 с.

120. Орбели JI.A., Бресткин М.П., Кравчинский Б.Д. и др. Токсическое действие азота и гелия на животных при повышенном атмосферном давлении. // Военно-медицинский сборник. М.-Л. АН СССР. 1944, с. 109 118.

121. Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология. Учебник для вузов. Москва. 2005. 687 с.

122. Отеллин В.А., Коржевский Д.Э., Косткин В.Б., Балестрино М., Ленсман М.В., Поленов С.А. Нейропротекторный эффект креатина при ишемии головного мозга. // ДАН, 2003, т.390, №3, с.406-408.

123. Павлов Н.Б. Физиологическое действие высоких парциальных давлений аргона на организм человека и животных. Автореф. канд. дисс. М. 2006. 22 с.

124. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективпой функции белка теплового шока 70 кДа. // Нейропауки. 2005, т. 2, № 2, с. 3-25.

125. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Худик К.А., Гужова И.В. Белок 70 кДа в контроле сна и терморегуляции. // Журнал эвол. биохим. и физиол. 2008, т. 44, № 1, с. 65-71.

126. Пономарев В.П. Моторные проявления и биоэлектрическая активность мозга кролика при аргонном, азотном и гелиевом наркозе. // Гипербарические эпилепсия и наркоз. Л.: Наука, 1968. С.196-205.

127. Портниченко В.И. Два типа энергетического метаболизма у крыс и реакция на острую гипоксию на фоне активации калиевых каналов. // Тезисы докладов IV национального конгресса патофизиологов Украины. 2004, т III, № 2, ч 1, с.86 87.

128. Прайор П. Электроэнцефалограмма при острой аноксии мозга. М. Медицина. 1979. 343 с.

129. Реутов В., Сорокина Е., Охотин В., Косицин Н. Цикл превращения оксида азота в организме млекопитающих.М.: Наука, 2000. 156 с.

130. Ротепберг Ю. Токсико-гигиенические аспекты биоэнергетики.// Тезисы докладов Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии. М.: 1980. С. 108.

131. Рыбникова Е.А., Миронова В.И., Самойлов В.О. Перспективы использования гипоксического прекондиционирования для профилактики и лечения. // Тезисы докладов XX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. М. 2007. с. 81.

132. Савипа М.В. Механизмы адаптации тканевого дыхания в эволюции позвоночных. СПб. Наука. 1992. 200 с.

133. Сазоптова Т.Г., Мацкевич А.А., Архипенко Ю.В. Мембранопротекторное действие адаптации к гипоксии и стрессу. // В кн.: Гипоксия. Механизмы. Адаптация. Коррекция. / Материалы 2-й Всероссийской конференции. М. 1999, с. 64-65.

134. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль свободнорадикальных процессов в адаптации организма к изменению уровня кислорода. // Проблемы гипоксии: молекулярные физиологические и медицинские аспекты. М. 2004. с. 112-137.

135. Самойлов В.О. Биофизика клеточного дыхания. // Медицинская биофизика. СПб. СпецЛит. 2007. с. 178- 196.

136. Самойлов М.О. Мозг и адаптация. СПб. 1999. 271 с.

137. Саприн А., Калинина Е. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов. // Успехи биологической химии. 1999. т.39. С. 289 — 326.

138. Саркисова Д.С. Микроскопическая техника. М. Медицина. 1996. 544 с.

139. Сафонов В.А., Миняев В.И., Полунин И.Н. Дыхание?!? М. 2000. 254 с.

140. Селивра А.И. Гипербарическая оксигенация. Физиологические механизмы реакций центральной нервной системы на гипероксию. Л. Наука, 1983. 237 с.

141. Селивра А.И., Косткин В.Б., Пономарёва И.Л. Функциональное состояние центральной нервной системы морских свинок после длительного пребывания в искусственной газовой среде различного состава. // Физиол. ж. СССР. 1992. т.78. №3. С. 7 — 13.

142. Скоромец А., Скоромец Т. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. СПб.: Политехника, 1996. 320 с.

143. Скулачёв В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. // Биохимия. 1999. т. 64. вып. 12 С. 1679- 1688.

144. Следков А.Ю. Нейрофармакологические основы развития и предотвращения НСВД и азотного наркоза. // СПб.: 1995. 226 с.

145. Следков А. Глубинное опьянение С-Пб.: 1999. 48 с.

146. Слоним А.Д. Учение о физиологических адаптациях. // Экологическая физиология животных, ч. I. Л. Наука. 1979. с. 79-182.

147. Слоним А.Д. Температура среды обитания и эволюция температурного гомеостаза. // Физиология терморегуляции. Л.: Наука, 1984, С. 378-440.

148. Смирин Б., Покидышев Д., Малышев И., Ванин А., Манухина Е. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты. // Физиол. ж. им. И.М.Сеченова. 2000. т. 86. №4. С. 447-454.

149. Смолин В.В., Соколов Г.М., Павлов Б.Н. Медико-санитарное обеспечение водолазных спусков. М.: Слово, 1999. 667 с.

150. Снайдер С.Х., Брсдт Дж.С. Биологическая роль окиси азота. // В мире науки. 1992. N 7. С. 16-24.

151. Сороко С.И. Перестройки интегративных механизмов регуляции физиологических функций организма человека в условиях экспериментальной и высокогорной гипоксии. // Проблемы гипоксии: молекулярные физиологические и медицинские аспекты. М. 2004. с. 201-244.

152. Сотников О.С., Рыбакова Г.И., Арчакова Л.И. и др. Индикаторы роста и ретракции нейритов в культуре ткани и на гистологических препаратах. // Бюлл. Экспер. Биол. и медицины. 2006. т. 142. № 8. С. 227-232.

153. Сотников О.С., Малашко В.В., Рыбакова Г.И. Синцитиальиая связь нейронов в культуре ткани и раннем онтогенезе. // Морфология. 2007. т. 131. № 2. С. 7-15.

154. Стокле Ж-К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. // Биохимия. 1998. т. 63. Вып. 7. С. 976 — 983.

155. Стрелков Р.Б., Караш И.Р., Чижов Ю.А. Прерывистая нормобарическая гипоксия. М., Медицина, 1994. 236 с.

156. Стрелков Р.Б. Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации. Екатеринбург. 2001. 399 с.

157. Сулимо-Самуйлло З.К. Гиперкапния. Л.: 1971. 124 с.

158. Сыровегин А.В. Влияние повышенного давления воздушной среды на возбудимость нейромоторного аппарата у человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1973. т.75.№ 3. С. 23 26.

159. Тараканов И.А. Чувствительность дыхательной системы к кислороду при активации ГАМКергических структур мозга. // Бюлл. Экспер. Биол. и медицины. 1997. т. 123. № 3. С. 264-268.

160. Терентьев П., Ростова Н. Практикум по биометрии. Л.: Изд. ЛГУ, 1977. 152 с.

161. Трахтенберг И., Сова Р., Шефтель В., Онищенко Ф. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. М.: Медицина, 1978. 176 с.

162. Трошихин Г.В., Еремеев Н.С. Соотношение различных видов памяти у животных после длительного пребывания в измененной газовой среде. // Ж.ВНД. 1977. т. 27. вып.4. С. 801 -807.

163. Трошихин Г.В., Батыгина В.Н., Донина Ж.А. Изменение дыхания у кроликов в азотно-кислородной смеси под высоким давлением. // Физиол. ж. СССР. 1979. т. 65. №1. С. 82 — 87.

164. Трошихин Г.В. Организм в гелио-кислородной среде. Л.: Наука, 1989. 157 с.

165. Тюлькова Е.И., Павлинова Л.И. Метаболизм полифосфоинозитидов мозга крыс приего ишемии. // Нейрохимия. 1985, т.4, № 3, с. 312-315.

166. Уразаев А., Зефиров А. Физиологическая роль оксида азота. // Успехи физиологических наук. 1999. т.ЗО. №1. С. 54 72.

167. Уэст Дж. Физиология дыхания. М.: Мир, 1988. 200 с.

168. Фельдман Г.Э. Джон Бердон Сандерсон Холдейн.М.: Наука, 1976. 215 с.

169. Фиделина О., Горбатюк О., Адамская Е., Акмаев И. Участие нетрадиционного нсйромедиатора окиси азота в механизмах адаптации к экстремальным условиям. // Успехи физиологических наук. 1999. т.ЗО. №2. С. 21 40.

170. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение. М. Медицина. 1976. 464 с.

171. Ходоров Б. Механизмы нарушений кальциевого гомеостаза нейронов головного мозга при токсическом действии глутамата. // Биологические мембраны. 2000. т. 17. №2. С. 117127.

172. Холдейн Дж., Пристли Дж. Дыхание. М-Л.: Биомедгиз, 1937. 463 с.

173. Холдейн Д.Б.С. Мои эксперименты. // Британский союзник. 1943, № 5, с.7.

174. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988. 568 с.

175. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Ангиоксидантная терапия в клинической практике. Элби-СПб. 2003. 122 с.

176. Шеповальников А. Активность спящего мозга. Л.: Наука, 1971. 186 с.

177. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы. СПб. «Игра» 2000. 194 с.

178. Ackerman М., Spenser J. Brain stimulation in rats exposed to hyperbaric environments.// Undersea Biomed. Res. 1976. v.3. N4. p. 369 -378.

179. Afanas'ev l.B. Production of oxygen and nitrogen free radicals and their metabolites by neuronal, endothelial, and inducible nitric oxide synthases.// Успехи геронтологии. 2001. Вып.6. С. 17.

180. Bartus R., Kinney J. Effect of nitrogen narcosis on cortical and subcortical evoked responses in the cat.//Av. Space Environ. Med. 1983. v. 46. p. 259-263.

181. Behnke A., Thomson R., Motley E. The psyhologic effects from breathing air at 4 atmospheres pressure.// Am. J. Physiol. 1935. v.l 12. №3. p. 554-558.

182. Benkusky N., Lewis S., Kooy N. Attenuation of vascular relaxation after development of tachyphylaxis to peroxynitrite in vivo. // Am. J. Physiology. 1998. v.275. №2. Pt.2. p. H501 — H508.

183. Bennett P.B. The aetiology of compressed air intoxication and inert gas narcosis. // Pergamon Press, 1966. 109 p.

184. Bennett P.B. The physiology of nitrogen narcosis and the high pressure nervous syndrome. // Diving medicine. Ed. by R.H.Strauss. N-Y.: Grune & Stratton, 1976. p. 157 180.

185. Bennett P.B., Hayward A.J. Electrioyte imbalance as the mechanism for inert gas narcosis and anesthesia. //Nature. 1967.v. 213. № 5079. p. 938 939.

186. Bennett P.B., Leventhal B.L., Coggin R. & Racanska L. Lithium effects: protection against nitrogen narcosis potentiation of HPNS. // Undersea Biomed. Res. 1980. v.7. № 1. p. 11-16.

187. Bennett P.B., Elliott D. eds. The physiology and medicine of diving. Third edition. London.: Bailliere Tindal, 1982. p. 239 261.

188. Bennett P.B., Elliott D. The physiology and medicine of diving. London.: Bailliere Tindall, 1993. 613 p.

189. Bitterman N., Laor A., Melamed Y. CNS oxygen toxicity in oxygen-inert gas mixtures.// Unaersea Biomed. Research 1987, v 14, №6, p. 477-483.

190. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide.// Tissue hypoxia and ischemia. Ed. By Reivich M., Cobaru R., Lahiri S., Chance B. N-Y.: Plenum press, 1977. p. 67-82.

191. Bowser-Riley F., Kidd C. Effects of high hydrostatic pressure on the vagally evoked bradycardia in the ferret. // J.Physiol. 1989. v.409. p. P6.

192. Brauer R.W., Hinson W.M. Effects of variations in time pattern of nitrogen addition on development of HPNS in mice. // Undersea Biomed. Res. 1983. v 10. N 4. p. 281 298.

193. Bringold U., Ghafourifar P., Richter C. Peroxynitrite formed by mitochondrial NO synthase promotes mitochondrial Ca2+ release.// Free Radical Biology and Medicine 2000.V 29. №3-4. p. 343-348.

194. Budzinska К., Ilasz R. Electroencephalographic and respiratory activities during acute intermittent hypoxia in anesthized rats. // J. of physiology and pharmacology. 2007. v 58, Suppl 5, p. 85-93.

195. Buchner J. Hsp90 & Co. a holding for folding. // Trends in Biochem. Sciences. 1999. v.24. p. 136- 141.

196. Burgess K., Whitelow W. Effect of nasal cold receptors on pattern of breathing. // J. Appl. Physiol. 1988. v. 64. p. 371 376.

197. Burnet H., Naraki N. Ventilatory failure in cats during prolonged exposure to very high pressure. // Undersea Biomed. Research. 1988. v. 15. N1. p. 19-30.

198. Carew T. Posture and locomotion. // Principles of neural science. Ed. by E.Kandel & J.Schwartz. Elsevier, 1985. p. 478 486.

199. Cassina A., Radi R. Differential ingibitory action of nitric oxide and peroxynitrite on mitochondrial electron transport. // Arch. Biochem. and Biophys. 1996. v.328. №2. p. 309 316.

200. Chen S., Brown I.R. Neuronal expression of constitutive heat shock proteins: implications for neurodegenerative diseases. // Cell Stress & Chaperones. 2007. v. 12. № 1. p. 51-58.

201. Christopherson S., Hlastala M. Pulmonary gas exchange during altered density gas breathing. // J. of Applied Physiology: Resp., Environm., Exercise Physiol. 1982. v.52. № 1. p. 221 -225.

202. Clanton Т., Klawitter P. Physiological and genomic consequences of intermittent hypoxia: Invited review: Adaptive responses of skeletal muscle to intermittent hypoxia: the known and unknown. // J. of Applied Physiology. 2001. v.90, p. 2476-2487.

203. Coleman M.L., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing and hypoxia-induced responces. // Essays in Biochemistry. Volume 43. Oxygen sensing and hypoxia-induccd responces. Ed. By C.Peers. Portland Press. 2007. p. 1-27.

204. Conway E., Zwerts F., Van Eygen V. et al. Survivin dependent angiogenesis in ischemic brain. Molecular mechanisms of hypoxia-induced up-regulation. // Am.J.of Pathology. 2003. v. 163, №3, p. 935-946.

205. Conway E., Carmeliet P. The diversity of endothelial cells: a challenge for therapeutic angiogenesis. // Genome Biology. 2004. v.5, issue 2, article 207, p. 1-5.

206. Craig A., Bushnell M., Zhang E.-T., Blomqvist A. A thalamic nucleus specific for pain and temperature sensation. // Nature. 1994. v. 372. .№ 6508. p. 770 773.

207. Damant G. Physiological effects of work in compressed air. // Nature, 1930. v. 126. №3181. p. 606 608.

208. Darbin О., Risso J., Rostain J. High pressure induced striatal serotonin increase: an in vivo microdialysis study in free-moving rat. // High pressure biology and medicine. University of Rochester Press. 1998. p. 247-251.

209. Davis F., Osborne J., Baddeley A., Graham I. Diver performance: nitrogen narcosis and anxiety. // Aerospace Med. 1972. v. 43. N 10. p. 1079 1082.

210. De Martino G., De Rosa R., Vaira M., Basile G., Ventriglia G. The extent of oxygen free radicals damage during hyperbaric therapy. // Proc. Int. Joint Meeting on Hyperbaric und Undervater Mcdicine. Milano, 1996. p. 617-621.

211. Demchenko 1., Atochin D., Zhyiaev S., Shushakov V. Blood flow and p02 in the brain with breathing gaseous mixtures of high density. // Basic and applied high pressure biology. Univ. of Rochester Press, 1994. p.277-28I.

212. Demchenko I., Boso A., Dour P., Bennett P., Piantadosi C. Role of reactive oxygen and nitrogen species in hyperbaric oxygen-induced neurotoxicity. // Undersea & Hyperbaric Medicine. 1999. v. 26. Supplement, p. 11.

213. Demchenko 1., Boso A., Dour P., Bennett P., Piantadosi C. Peroxynitrite production in hyperbaric oxygeninduced neurotoxicity. // Undersea & Hyperbaric Medicinc. 2000. v. 27. Supplement, p. 45.

214. Demple B. Oxidative stress and free radical signal transduction. // Handbook of cell signaling. 2004. v. .3, p. 191 195.228. ' Edmonds C., Lowry Ch., Pennefather J. Diving and subaquatic medicine. Oxford.: Butterworth-Heinemann, 1995. 565 p.

215. Elia G., Santoro M. Regulation of heat shock protein synthesis by quercetin in human erythroleukaemia ctlls. //Biochem. J. 1994. v 300. Pt.l. p. 201-209.

216. Fagraeus L.Current concepts of dispnea and ventilatory limitations to exercise at depth. // Proc. ofthe VH-th symposium on underwater physiology. Bethesda.: Maryland, 1981. p. 141 149.

217. Featherstone R., Muehlbaecher C. The current role of inert gases in the search for anaethesia mechanisms.// Pharmacological Rev. 1963. v. 15. p. 97-121.

218. Fenn W. Interactions of oxygen and inert gases in drosophila. // Respiration Physiology. 1967. v.3. p. 117— 129.

219. Fenn W. The physiological effects of hydrostatic pressures. // The physiology and medicine of diving and compression air work. London.: Bailliere Tindall and Cassell, 1969. p. 36 57.

220. Franks N., Lieb W. Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia. // Nature. 1994. v. 367. №6464. p. 607-614.

221. Galkin A., Higgs A., Moncada S. Nitric oxide and hypoxia. // Essays in Biochemistry. V. 43. Oxygen sensing and hypoxia-induced responces. Ed. By C.Peers. Portland Press. 2007. p. 2942.

222. Gerthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the nervous system. // Trends in neurosciences. 1991. v. 14. p. 60-67.

223. Ghez C. Introduction to the motor systems. // Principles of nural science. Ed. by E.Kandel & J.Schwartz. Elsevier, 1985. p. 429-442.

224. Gozal E., Gozal D. Respiratory plasticity following intermittent hypoxia: developmental interactions. // J. of Applied Physiology. 2001. v.90, p. 1995-1999.

225. Greenberg S., Giles Т., Lancaster J. Alcohol, nitric oxide, and vascular smooth muscle.// Alcohol and cardiovascular system. Bethesda.: 1996. p. 479 565.

226. Guzhova I., Kislyakova K., Moskaliova O. et al. In vitro studies show that Hsp70 can be released by glia and that exogenous Hsp70 can enhance neuronal stress tolerance. // Brain. Res. 2001. v. 914. p. 66-73

227. Haddad H., Jiang C. 02-sensing mechanisms in excitable cells: role of plasma membrane K+ channels.//Annual Review of Physiology. 1997. v. 59. p. 23-43.

228. Haldane J. La narcosc par les gas indifferents.//Mecanisme de la arcose. Paris.: 1950. p. 47 -51.

229. Halliwell В., Gutterige J. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and desease. // Undersea Biomed.Res. 1985. v. 12. №1. p. 95-96.

230. Halsey M. Effects of high pressure on the central nervous system. // Physiological reviews. 1982. v.62. № 4. p. 1341-1377.

231. Hardy J., Hellous R., Sutherland K. Hypotalamic neurons responding to local changes in ' temperature. //J.Physiol.(L). 1964. v. 173. №2. p. 21-23.

232. Harris D., Coggin R., Roby J., Turner G., Bennett P. EEE end evoked potential changes during gas- and liquid-breathing dives to lOOOmsw. // Undersea Biomed. Research. 1985. v. 12. N1. p. 1 -24.

233. Hart J. The antipyretic effects of hyperbaric air and salicilate on rats. // Undersea Biomed. Res. 1974. v, 1. №1. p. 83-89.

234. Hart J. Salicylate hypotermia in rats, exposed to hyperbaric air and helium. // J. Appl.Physiol.1975. v.39. №4. p. 575 579.

235. Heales S., Gegg M., Clark J. Oxidative phosphorylation: structure, function, and intermediary metabolism. // Mitochondrial function and disfunction. Academic Press. 2002. p. 25 56.

236. Hesser C.M., Fagraeus 1., Adolfson J. Roles of nitrogen, oxygen, and carbon dioxide in compressed-air narcosis. // Unaersea Biomed. Research 1978, v 5, №4, p. 391-400.

237. Hesser C.M., Linnarsson D., Fagraeus L. Pulmonary mechanics and work of breathing at maximal ventilation and raised air pressure. // J Applied physiology: Respir. Environ.Exercise Physiol. 1981. v. 50. p. 747-753.

238. Hills В., Ray D. Inert gas narcosis. // Pharmacology and Therapeutics. 1977. v.3. N1. p. 99-111.

239. Hordnes C., Tyssebotn I. Effect of high ambient pressure and oxygen tension on organ blood flow in conscious trained rats. // Undersea Biomed. Res. 1985. v. 12. №2. p. 115 128.

240. Hugon M. Mammalian nervous system at depth. // Adv. Physiol. Sci. v 18. Environmental Physiol. Ed. by Oba F., Bcnedek G. 1980. p. 135 141.

241. Hwang Т., Han H., Choi H., et al. Differential, stage-dependent expression of Hsp70, Hspl 10 and Bcl-2 in colorectal cancer. // J. of Gastroenterology and Hepatology. 2003, v. 18, p. 690-700.

242. Ikematsu K., Tsuda R., Kondo Т., et al. The expression of 150-kDa oxygen regulated Protein (ORP-150) in human brain and its relationship with duration time until death. // Legal medicine. 2004. v. 6, p. 97-101.

243. Imbert G. High gas density as limiting factor in helium dives. // Proc. of Ш-d International Symposium of UOEN on Hyperbaric Medicine and Underwater physiology. Japan. Kitakyushu.: 1983. p. 355-366.

244. Isaacs J. Heat shock protein 90 inhibitors in antineoplastic therapy: is it all warpped up. // Expert Opin. Investig. Drugs. 2005. v. 14. № 6. p. 569 589.

245. Iwai M., Ikeda Т., Hayashi T. et al. Temporal profile of neural stem cell proliferation in the subventricular zone after ischemia/hypoxia in the neonatal rat brain. // Neurol. Res. 2006, v. 28, №4, p. 461-468.

246. Johannsson H., Siesjo B. Cerebral blood flow and oxygen consumption in the rat in hypoxic hypoxia. // Acta physiol. Scand. 1975. v. 93. P. 269-276.♦

247. Karl A.A., McMillan G.R., Ward S.L. et al. Effects of increased ambient pressure C02 onbrain tissue oxygenation and performance in the hypoxie rhesus. // Aviat.Space and Environ. Med. 1978, v 49, № 8, p. 984-989.

248. Kelly J. Cranial nerve nuclei, the reticular formation, and biogenic aminc-containing neurons. // Principles of neural science. Ed. by E.Kandel & J.Schwartz. Elsevier, 1985. p. 537 561.

249. Kemp P., Peers C. Oxygen sensing by ion channels. // Oxygen Sensing and Hypoxia-Induced Responses. Ed. by C.Peers. Portland Press 2007. p. 77 90.

250. Kennealy J.A., Witte F.P., Brown R.D. et al. Intracerebral oxygen and carbon dioxide tension in the rhesus monkey. // Aviat.Spacc and Environ. Med. 1976, v 47, № 10, p. 1052-1055.

251. Kiang J. Genistein inhibits herbimycin A-induced over-expression of inducible heat shock protein 70 kDa. // Molecular and Cellular Biochemistry. 2003. v. 245. p. 191 199.

252. Kim J-B., Piao C-S., Lee K. et al. Delayed genomic responses to transient middle cerebral artery occlusion in the rat. // J. of Neurochemistry. 2004. v. 89. p. 1271 1282.

253. Kindwall E. Hyperbaric medicine practice. Best Pablishing company, 1995. 692 p.

254. Koong A., Giaccia A. Hypoxia-mediated signaling pathways. // Handbook of cell signaling. 2004. v.3. p. 277-282.

255. Koumenis C., Maxwell P.H. Low oxygen stimulates the intellect. Symposium on hypoxia and development, physiology and disease. // EMBO Rep. 2006, v. 7, №7, p. 679-684.

256. Kylstra J.A., Tissing M.O., van der Maen A. Of mice as fish. // Trans. Am. Soc. artif. intern. Organs. 1962. v.8. p. 378-383.

257. Kylstra J.A., Nantz R., Crove J., Wagner W., Saltzman H.A. Hydraulic compression of mice to 166 atmospheres. // Science. 1967. v. 158. p. 793 794.

258. LaManna J.C., Light A.I., Peretsman S., Rosenthal M. Oxygen insufficientcy during hypoxic hypoxia in rat brain cortex. // Brain Res. 1984, v 293, p. 313-318.

259. Lambertsen C.J. Prediction of physiological limits to human undersea activity and extension of tolerance to high pressure. // Obai F., Benedek G.eds. Advanced physiological science, v. 18. Environmental physiology. 1981. p. 143 164.

260. Lanphier E., Camporesi E. Respiration end exertion. // The physiology and medicine of diving. London.: W.B. Saunders Company Ltd, 1993. p. 77 120.

261. Lever M., Miller K., Paton W., Streett W., Smith E. Effects of hydrostatic pressure on mammals. // Proc. of the IV-th Symposium on underwater physiology. N-Y and London.: Acad, press, 1971. p. 101 108.

262. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons. // Physiological Reviews. 1999. v. 79. № 4. p. 1431 1568.

263. Lounsbury K., Hu Q., Roy C. Calcium signaling and oxidant stress in the vasculature. // Free Radical Biology and Medicine. 2000. v. 28, № 9, p. 1362 -1369.

264. Lundgren C. Respiratory effects of static lung loads during exercise at depth. // Proc. of Ill-d International Symposium of UOEN on Hyperbaric Medicine and Underwater physiology. Japan. Kitakyushu.: 1983. p. 35-44.

265. Maio D., Farhi L. Effect of gas density on mechanisms of breathing. // J of Applied Physiology. 1967. v. 23. p. 687 693.

266. Malyshev I., Zenina Т., Golubeva L. et al. NO-dependent mechanisms of adaptation to hypoxia.//Nitric oxide. 1999, v.3, №2, p. 105-113.

267. Marquis R., Thorn S. Biological interactions of pressure, compressed gases and free radicals. // High pressure nervous syndrome. 20 years later. Marseille.: ARAS-SNHP Publications, 1989. p. 251 -260.

268. Marshall J. Nitrogen narcosis in frogs and mice.//Am. J. Physiol. 1951. v. 166. N3. p. 699 -711.

269. Masamoto K., Takizawa N., Kobayashi H. et al. Dual responses of tissue partial pressure of oxygen after functional stimulation in rat somatosensory cortex. // Brain Res. 2003, v. 979, №1-2, p. 104-113.

270. Miller K., Paton W., Smith R., Smith E. The pressure reversal of general anesthesia and the critical volume hypothesis.// Mol. Pharmacol. 1973. v.9. N2. p. 131 -143.

271. Morimoto R., Nollen E. The heat-shock response: sensing the stress of misfolded proteins. // Handbook of cell signaling. 2004. vol. 3. p. 269 275.

272. Morrison P., Rosenmann M. Metabolic level and limiting hypoxia in rodents. // Сотр. Biochem. and Physiology. 1975. v. 51 A, № 4, p. 881-885.

273. Nicholls D., Budd S. Mitochondria and neuronal survival. // Physiol Reviews. 2000. v 80, № 1, p. 315-360.

274. Nicodemus H., McElroy H. Failure of naloxone or physostigmine to reverse nitrogen anesthesia in guinea pigs. // Undersea Biomed. Res. 1981. v.8. N 3. p. 171 — 174.

275. Obrenovitch T. Molecular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia. // Physiol. Reviews. 2008. v. 88. P. 211 247.

276. Pacher P., Beckman J., Liandet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. // Physiol. Rewviews. 2007, v. 97, № 1, p. 315 -424.

277. Padmaja S., Squadrito G., Lemercier J-N., Cueto R., Pryor W. Peroxynitrite-mediated oxydation of D,L-selenomethionine cinetics, mechanism and the role of carbon dioxide. // Free radical biology & medicine. 1997. v23. №6. p.917-926.

278. Paganelli C., Kurata F. Diffusion of water vapour in binary and trenary gas mixtures at increased pressures. // Respiration Physiology 1977. v.30. p. 15 26.

279. Palmer R., Ferrige A., Moncada S. Nitric oxide release account for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. //Nature. 1987. v. 327. № 6122.p. 524 526.

280. Peers C., Kemp P. Acute oxygen sensing: diverse but convergent mechanisms in airway and arterial chemorecepters. // Resp. Research. 2001. v. 2, p. 145-149.

281. Piantadosi C., Zhang J. Mitochondrial generation of reactive oxygen species after brain ischemia in the rat.//Stroke. 1996. v. 27. №2. p. 327-331.

282. Pristley J. Observation on different kinds of air. L., 1774. p. 106 (цит.по Физиология в условиях высокогорья. Ред.О.Г.Газенко, М. Наука, 1987, 520 е.).

283. Radi R., Beckman J., Bush К., Freeman В. Peroxynitrite oxidation of sulfhydryls. (The cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide). // The J. of Biological Chemistry. 1991. v. 266. №7. p. 4244-4250.

284. Ren H., Cao Y., Zhao Q. et al. Proliferation and differentiation of bone marrow stromal cells under hypoxic conditions. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, v. 347, № 1, p. 12-21.

285. Risberg J., Bergo G., Hordness C., Tyssebotn 1. Distribution of cardiac output in awake rats during exposure to 5 bar.//Undersea Biomed. Res. 1990. v.17. N6. p. 503-514.

286. Risso J., Saget A., Turle N., Zouani В., Darbin O. Neurochemical and behavioral studies on narcosis. // Undersea & Hyperbaric Med. 1999. v.26. Suppl. Abstracts of VI High pressure biology Meeting, p. 81-82.

287. Ritossa F. A new puffing pattern induced by a temperature shock and DNP in Drosophila. // Experientia Basel. 1962, v. 18, p. 571-573.

288. Robaglia A., Seitc R. Effets de la pression sur la structure cellulaire et le metabolisme des macromolecules. // Oceanis. 1988. v. 14. №3. p. 311 -324:

289. Rokitka M., Rahn H. Physical performance of mouse colonies as a measure of inert gas narcosis, oxygen toxicity,and the chouteau effect. // Proc. Of Underwater physiology symposium VI. Bethesda.: Maryland, 1978. p. 241 -250.

290. Saget A., Turle N., Lego В., Risso J-J. Use of bilateral microdialysis to study a possible adaptation to narcosis. // High pressure biology and medicine. Bennett P., Demchenko I., Marquis R.eds. University of Rochester Press. 1998. p. 127-132.

291. Schlesinger M., Ashburner M.'TIeat shock: from bacteria to man" N-Y Cold Spring Harbor Lab. 1982.440 р.

292. Schmidt-Nielsen K. Animal Physiology. Cambridge University Press, 1997. p. 152.

293. Schobcr W. The rat cortex in stereotaxic coordinates. // J fur Hirnforschung. 1986. v 27. .№2. p 121 143.

294. Schoen R. Beitrage zur pharmakologie der Korperstellung und der Labyrinthreflexe. // Archiv fur Experimented pathologie und Pharmakologie. 1926. Bd.l 13. №3/4. s. 246 256.

295. Sharp F., Massa S., Swanson R. Heat-shock protein protection. // Trends in Neuroscienccs. 1999. v 22. №3. p. 97-99.

296. Shilling Ch.W., Werts M.F., Schandelmeier N.R. eds. The underwater handbook. N-Y.: Plenum press, 1976. 912 p.

297. Shriver M. Finding the genes underlying adaptation to hypoxia using genomic scans for genetic adaptation and admixture mapping. // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. v. 588, p. 89 100.

298. Sies H. Oxidative stress: introductory remarcs. // Oxidative stress. N-Y.: Academic press, 1985. p. 1 -8.

299. Snyder S., Jaffrey S., Zakhary R. Nitric oxide and carbon monoxide: parallel roles as neural messenger. // Brain Res. Reviews. 1998. v 26. № 2/3. p. 167-175.

300. Steinacker J., Opitz-GressA., Baur S. et al. Expression of myosin heavy chain isoforms in skeletal muscle of patients with peripheral arterial occlusive disease. // J. of Vascular Surgery. 2000. v. 31, p. 443 -449.

301. Storey K. Gene hunting in hypoxia and exercise. // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. v. 588, p. 293 -309.

302. Stroev S.A., Tjulkova E.I., Gluschenko T.S. et al. The augumentation of brain thioredoxin-I expression after severe hypobaric hypoxia by the preconditioning in rats. // Neuroscience Letters 2004. v. 370, № 2-3, p. 224-229.

303. Tarakanov I., Tikhomirova L., Tarasova N. et al. Significance of hypocapnia in intermittent hypoxic precondition. // VIII World Congress "International society for adaptive medicine" Moskow, 2006. P. 196-197.

304. Thom S.R. Inert gas enhancement of superoxide radical production. // Arch.Biochem.Biophys. 1992. v. 295. p. 391 -396.

305. Thom S.R. Enhancement of peroxynitrite-mediated reactions by inert gases. // Undersea & Hyperbaric Medicine. 1997. v 24. Supplement, p.53.

306. Thom S. Pressure as a ubiquitous factor in oxidative stress. // Proc. of XXXIII Int. Congress of Physiol. Sciences. 1997b. L041.07.

307. Thom S.R., Fisher D. Enhancement of peroxynitrite-mediated nitration reactions by compressed gases. // High pressure biology and medicine. Bennett P., Demchenko I., Marquis R. Eds. Univ.of Rochester Press, 1998. p. 16-21.

308. Thomas J. Amphetamine and chlordiazepoxide effects on behavior under increased pressures of nitrogen. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1973. v.l. N 4. p. 421 426.

309. Thomas J. Combined effects of elevated pressures of nitrogen and oxygen on operant performance. // Undersea Biomed. Res. 1974. v. 1. N 4. p. 363 370.

310. Thomas J.R., Burch L.S., Banvard R.A. Interaction of hyperbaric nitrogen and oxygen effects on behavior.//Aviat. Space and Environ. Medicine, 1976, v 47, №9, p. 965-968.

311. Tyssebotn I., Stuhr L., Bergo G. Relative influence of different factors on the heart performance during diving. // Undersea Biomed. Rcs.1990. v. 17. Suppl. p. 41 -42.

312. Valdcz L., Alvarez S., Arnaiz S., Schopfer F., Carreras M., Poderoso J., Boveris A. Reactions of peroxynitrite in the mitochondrial matrix. // Free Radical Biology and Medicine. 2000. v 29. №3-4. p. 349 356.

313. Van Liew H., Sponholtz D. Effectiveness of a breath during exercise in a hyperbaric environment.//Undersea Biomed. Res. 1981. v.8. N3. p. 147- 161.

314. Van Liew H., Paganelli C., Sponholtz D. Estimation of gas-phase diffusivities hyperbaric environments. // Undersea Biomed. Res. 1982. v.9. N2. p. 175-181.

315. Vert P. et al. Cell death and neurogenesis after hypoxia: a brain repair mechanism in the developing rat? // Bull. Akad. Nat. Med. 2006, v. 190, № 2, p. 469-481.

316. Vinten-Johansen J. Physiological effects of peroxynitrite: potential products of the environment. // Circulation Res. 2000. v. 87. №3. p. 170 172.

317. Vorosmarti J., Bradley M., Anthonisen N. The effects of increased gas density on Pulmonary mechanics. // Undersea Biomed. Res. 1975. v.2. N1. p. 1 10.

318. Wann K., Macdonald A. The effects of pressure on excitable cells. // Comparative Biochem. Physiol. A. 1980. v. 66. p. 1 12.

319. Wclch W. Mammalian stress response: Cell physiology, structure/function of stress proteins, and implications for medicine and disease. // Physiological Rew. 1992. v.72. №4. p. 1063 — 1081.

320. Welch W., Suhan J. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress. // J. of Cellular Biology. 1986. v/103. p. 2035 — 2052.

321. Wood W. Ventilatory dynamics under hyperbaric states. // Proc. Il-d Symposium on Underwater physiology. Washington.: 1963. p. 108-123.

322. Yu B. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species. // Physiol. Rev. 1994, v.74, № l,p. 139-162.

323. Zou A.-P., Cowley A. Reactive oxygen species and molecular regulation of renal oxygenation. // Acta Physiol. Scand. 2003. v. 179, p. 233-241.

Информация о работе

Алексеева, Ольга Сергеевна
кандидата биологических наук
Санкт-Петербург, 2008
ВАК 03.00.13

Диссертация

Механизмы совместного действия гипоксического стимула и повышенного давления азота на животных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы