Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих

Герлинская, Людмила Алексеевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих"

На правах рукописи

ГЕРЛИНСКАЯ ЛЮДМИЛА АЛЕКСЕЕВНА

МЕХАНИЗМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ ГЕТЕРОГЕННОГО ВОСПРОИЗВОДСТВА В ПОПУЛЯЦИЯХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

03.00.13 - физиология, 03.00.15 - генетика АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Новосибирск 2009

003458925

Работа выполнена в Институте Российской Академии Наук

систематики и экологии животных Сибирского отделения

Научный консультант:

доктор биологических наук, чл.-корр. РАН, профессор

В.И. Евсиков

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук

Н.И. Дубровина, Институт физиологии

СО РАМН

доктор биологических наук, профессор А.Л. Маркель, ИЦиГ СО РАН доктор медицинских наук, профессор A.A. Останин, Институт клинической иммунологии СО РАМН

Ведущая организация:

Кафедра высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ имени Ломоносова

Защита диссертации состоится &ГОда в №

часов на заседании

диссертационного совета Д 0010.14.01 при ГУ НИИ физиологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ физиологии СО РАМН

Автореферат разослан декабря 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

у/^Бузуева~И.И.

Актуальность_проблемы. Поддержание внутрипопуляционной

морфофункционалыюй изменчивости является одним из необходимых условий устойчивого существования вида на фоне динамичной среды обитания (Шилов, 1991). В дополнение к мутагенезу и рекомбинациям, обеспечивающим популяционную изменчивость, у позвоночных животных сформировались специализированные механизмы подбора половых партнеров, поддерживающие внутривидовое разнообразие. При этом свободный выбор, как правило, обеспечивает рождение наиболее жизнеспособного потомства, что подтверждается экспериментами, выполненными на разных видах животных, включая млекопитающих (Gowaty et al., 2007).

У большинства видов грызунов в качестве важнейшего сигнального фактора при взаимодействии особей выступает запах (Penn, Potts, 1998), чья привлекательность для самок также коррелирует с андроген-зависимыми поведенческими и метаболическими признаками. В частности, самки грызунов хорошо различают хемосигналы самцов разного иерархического ранга и предпочитают спариваться с доминантами (Dewsbury, 1982; Hurst, 1987; Coppersmith, Lenington, 1992; Ellis, 1995; Evsikov et al, 1995). Для понимания механизмов, предопределяющих сигнальную эффективность самцов, важно понять, с какими физиологическими свойствами коррелирует их запаховая привлекательность. Вместе с тем, такая очевидная проблема, как анализ сопряженной изменчивости хемосигналов и уровня сгрессированности, который, по мнению многих авторов, является универсальным критерием благополучия животных в естественной среде обитания (Герлинская, Мошкин, 1984; Мошкин, 1989; Sapolsky et al., 2000; Kloet et al, 2006), практически не разработана.

Успешность реализации репродуктивного потенциала самцов, как правило, зависит от их способности владеть ключевыми ресурсами среды обитания, включая корм, убежища и живущих на контролируемой ими территории самок (Crowcroft, Rowe, 1963; Hurst, 1987). У грызунов ключевым оружием территориальной конкуренции самцов являются мочевые метки (Hurst, Beynon, 2004). При этом у мышей и многих других видов грызунов эффективность маркировки и, соответственно, затраты на маркировочное поведение определяются экскрецией низкомолекулярных белков (major urinary proteins, MUP). Территориальная собственность обеспечивает самцу не лимитированный во времени доступ к самкам, обитающим на его индивидуальном участке. В то время как половые контакты особей, вторгающихся в «чужое пространство», должны укладываться в ограниченные временные рамки. Но экстерриториальное спаривание не редкость не только у мышей (Potts et al., 1991), но даже и у видов, образующих относительно стабильные семейные колонии (Randell et al., 2005). При этом дисассортативное спаривание, как следствие свободного выбора самкой полового партнера, чаще наблюдается при экстерриториальном покрытии (Penn, Potts, 1998). В этой связи возникает вопрос о том, в какой мере изменчивость социально наивных самцов по маркировочной эффективности и, в частности, по производству и выведению MUP, коррелирует с их репродуктивным поведением. В естественных условиях свободный выбор партнеров ограничивают не только особенности социальной организации, но и паразиты, которые модифицируют хемосигналы зараженных животных (Kavaliers, Colwell, 1993, 1995; Kavaliers et al., 1997; Penn, Potts, 1998). Это может нарушить оптимальный выбор партнера и, соответственно, отразиться на развитии потомков. Вопрос о роли естественных ограничений свободного выбора только ставится в современных обзорных работах (Gowaty et al., 2007).

Среди генетических факторов, определяющих выбор полового партнера, наиболее глубоко исследованы гены главного комплекса гистосовместимости (МНС). Особая

значимость этого высокополиморфного семейства генов объясняется тем, что МНС-молекулы играют ключевую роль в формировании специфической иммунной реакции против паразитарной инвазии. Изучение природных популяций разных видов позвоночных показывает, что встречаемость гетерозигот по МНС генам обычно превышает теоретически ожидаемую (Penn, Potts, 1999). Существенный вклад в поддержание полиморфизма вносит не только более высокая устойчивость гетерозигот к паразитарному прессу, но и дисасортативный ольфакторный выбор брачных партнеров (Potts et al., 1991). Но не только на этапе выбора партнеры, отличающиеся по МНС генам, получают преимущество. Фертилизация также происходит с большей вероятностью в том случае, если МНС гаплотипы сперматозоида и яйцеклетки не совпадают (Но et al., 1994; Gilí, 1999; Wedekind et al., 1996).

На последующих этапах беременности иммуногенетические различия матери и зародышей чаще оказывают позитивное, чем негативное, влияние (Billington, 1964; James, 1965; Евсиков, Морозова, 1977, 1978; Ober, 1998; Fernandez et al., 1998). В отличие от реакции организма на паразитарные и трансплантационные антигены, распознавание антигенного фенотипа зародыша приводит к активации субпопуляции хелперных Т-кпеток второго типа (Th2) и к подавлению активности хелперных Т-клеток первого типа (Thl), стимулирующих цитотоксические клетки (Piccinni et al., 2000). Переключение пролиферации Т-лимфоцитов в пользу Th2-клеток происходит при участии прогестерона (Szekeres-Bartho et al., 2000), который вовлекается в регуляцию всех важнейших этапов, обеспечивающих нормальное течение беременности (Lydon et al., 1996). Однако следует отметить, что исследования механизмов иммуноэндокринных взаимоотношений мать-плод проведены, главным образом, в условиях in viíro, и это обстоятельство подводит нас к необходимости исследовать эндокринные последствия разных иммуногенетических взаимоотношений матери и зародышей в условиях т vivo.

Координированная реализация программы развития в период беременности проходит под контролем систем нейрогуморальной регуляции. Изменения гормонального баланса во время беременности, вызванные внутренними или внешними факторами, влияют на программу развития и, как следствие, изменяют фенотип потомков (Henry et ali, 1994; Sekl, 1998; Knackstedt et al., 2005). Большинство экспериментальных исследований в этой области относится к поздним периодам беременности, на которых идет формирование нервной ткани и эндокринной системы зародышей. Вместе с тем, наиболее драматичными этапами беременности, зависящими от иммуногенетических различий матери и зародышей, являются этапы пре- и раннего постимплантационного развития эмбрионов (Fernandez et al., 1995; 1999; Choudhury, Knapp, 2001). Но этой проблеме посвящены лишь единичные исследования, в которых для изучения роли условий пренатального периода онтогенеза в формировании поведенческого фенотипа мышей был использован метод внутри и межлинейных пересадок эмбрионов. Эти работы показали, что изменчивость сенсорных и моторных характеристик взрослых потомков определяется различными компонентами материнской среды (Carlier et al., 1992; Roy et al., 2001). Для понимания микроэволюционной значимости онтогенетических последствий, обусловленных иммуногенетическими взаимоотношениями мать-плод, особый интерес представляет изучение адаптивных ответов потомков на внутри- и виепопуляционные стимулы, включая поведенческую и гормональную реакции на эмоциогенный и социальный стрессы, иммунный ответ на антигены и способность к поддержанию температурного гомеостаза в условиях холода.

Исходя из сказанного, были сформулированы цель и задачи диссертационного исследования.

Цель - исследовать эколого-физиологические факторы, определяющие выбор брачного партнера, и оценить влияние генотип-обусловленного выбора на процесс беременности и становление адаптивно значимых свойств потомков.

Направление исследования определило конкретные задачи:

1. Изучить зависимость ольфакторных предпочтений самок от эндокринных и поведенческих особенностей самцов аутбредных мышей и оценить жизнеспособность потомков при скрещивании с привлекательным или непривлекательным самцом.

2. В опытах на самцах мышей аутбредной линии ICR исследовать корреляции индивидуальной изменчивости затрат на маркировку территории, оцененных по интенсивности выведения белка с мочой, с показателями полового поведения и особенностями пренатального развития их потомков.

3. Исследовать модифицирующее влияние нереплицируемых антигенов и заражения субклинической дозой вируса клещевого энцефалита на ольфакторную привлекательность и репродуктивную эффективность самцов мышей аутбредной линии ICR.

4. Изучить эндокринное обеспечение беременности и особенности пренатального роста эмбрионов при различных иммуногенетических отношениях в системе мать-плод, складывающихся у самок линий BALB и C57BL при внутри- и межлинейных скрещиваниях и пересадках зародышей.

5. Исследовать значение иммуноэндокринных взаимоотношений мать-плод для формирования фенотипической изменчивости адаптивно значимых поведенческих и физиологических признаков взрослых потомков.

Научная новнзна. В наших исследованиях впервые установлено, что запаховые сигналы самцов несут информацию не только о поведенческих свойствах, но и об уровне стрессированности, отражающем их физиологическое благополучие. Спаривание с предпочитаемым самцом обеспечивает более эффективное внутриутробное развитие зародышей, но не влияет на показатели потенциальной и фактической плодовитости.

впервые показано, что потенциальная способность социально наивных самцов к значительным ресурсным затратам, выражающаяся в повышенной экскреции низкомолекулярных белков и обеспечивающая, тем самым, эффективную маркировку территории, сочетается с меньшей сексуальной настойчивостью в первые часы после встречи с самкой и с меньшей эффективностью эмбрионального развития у покрытых ими самок.

Модификация хемосигналов, обусловленная инфекцией или антигенной стимуляцией иммунной системы, негативно влияет на репродуктивный успех самцов. Причем впервые показано, что в случае субклинического заражения вирусом клещевого энцефалита самцы становятся более привлекательными для самок, но спаривание с такими самцами сопровождается большими эмбриональными потерями и меньшими темпами роста эмбрионов. Снижение массы эмбрионов, наблюдаемое при скрещивании самок с самцами, экскретирующими больше белка, или с самцами, зараженными вирусом клещевого энцефалита, сочетается и с меньшей концентрацией прогестерона в крови беременных самок.

Впервые показано, что спаривание с половым партнером, отличающимся от самки по МНС генам, приводит к повышению концентрации прогестерона в материнской крови в период имплантации. Повышение концентрации прогестерона при аплогенной беременности является следствием стимулирующего действия аллоантигенов плода. Впервые получены прямые доказательства, что для индукции иммуноэндокринных механизмов, приводящих к повышению концентрации прогестерона в период

имплантации, достаточно однократного введения антигенов генетически отличного самца. Активация прогестеронпродуцирующей функции в период имплантации позитивно влияет на формирование материнских качеств, определяющих жизнеспособность потомства на постнатальном этапе онтогенеза.

Особенности иммуноэндокринных взаимоотношений матери и эмбрионов приводят к модификации у взрослых потомков вегетативной и адренокортикальной реакций на эмоциогенные стрессоры, но не влияют на адренокортикальный ответ, вызванный Холодовым воздействием. Антигенная стимуляция матерей на доимплантационной стадии беременности повышает способность потомков к социальному доминированию и улучшает их половое поведение. Вопреки принципу компромиссного распределения ресурсов (трэйд-офф), более выраженная экспрессия этих вторичных половых признаков не приводит к подавлению адаптивного гуморального иммунитета.

Научно-практическая значимость.

Полученные в работе данные о взаимозависимости запаховой привлекательности, уровня стрессированности и репродуктивного успеха самцов мышей служат обоснованием для использования показателей адренокортикальной активности в качестве одного из базовых критериев благополучия животных. Это особенно важно при разведении редких видов в условиях неволи, а также при организации мероприятий по их сохранению в природе. Реальность практического применения такого критерия подкрепляют разработанные нами, вне рамок диссертации, методы неинвазивной оценки концентрации глюкокортикоидов в фекалиях и оставленных на снегу мочевых метках (Герлинская и др., 1993).

В ходе выполнения диссертационной работы впервые были получены данные о заражении эмбрионов вирусом клещевого энцефалита при спаривании здоровых самок с инфицированными самцами. Возможность передачи данного вируса половым путем должна быть принята во внимание при организации лечебно-профилактических мероприятий, направленных на ограничение распространения вируса клещевого энцефалита.

Данные о влиянии иммуногенетических различий матери и эмбрионов на эндокринный статус беременных самок и на характер пре- и постнатального развития потомков могут быть использованы при разработке программ формирования оптимальных брачных пар в деле разведения различных видов млекопитающих. Они также могут быть полезны при подборе суррогатных матерей в случае экстракорпорального оплодотворения, а также при разработке подходов к прогнозированию психофизиологических свойств потомков в зависимости от иммуноэндокринных процессов, развертывающихся во время беременности.

Материалы диссертации используются в лекционных курсах «Популяционная физиология» и «Экологическая и популяционная физиология», которые читаются в Новосибирском государственном университете и в Томском государственном университете.

Положения, выносимые на защиту.

1. При ольфакторном выборе половых партнеров самки мышей отдают предпочтение наименее стрессированным и наиболее конкурентоспособным особям, спаривание с которыми обеспечивает эффективное развитие эмбрионов. Социальная среда и инфекции ограничивают оптимальный выбор партнеров, что негативно влияет на качество потомства.

2. Вынашивание эмбрионов иною по отношению к матери МНС генотипа оказывает дополнительное стимулирующее воздействие на ирогестеронпродуцирующую функцию, что создает предпосылки для более успешного внутриутробного развития и для снижения смертности потомков в раннем постнатальном периоде.

3. Иммуноэндокринные процессы, складывающиеся при аллогенной беременности, влияют на приспособительные свойства потомков, что выражается в повышении их устойчивости к эмоциогенным стрессам и в увеличении социальной и половой конкурентоспособности.

Апробация работы. Основные материалы работы были представлены и обсуждались па Российских и Международных конференциях: IV Conf. Rodens & Spatium, Poland, 1993; «Chemical Signals in Vertebrates VII» (Eberhard-Karls-University Tubengen, Germany, 1994; «Cenetics, Ncurogenenics and Behavior II» La Londe-les-Maures, France; XXV International Ethological Conference, Viena, Austria, 1997; XXV 1EC Satelite Symposium* 4, «The Analysis of Steroid Hormones from Unrestrained Animals: Methodology and Application of Non-invasive Technoloque», Grunau, Austria, 1997; «Вирусные, реккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами», Иркутск, 1996; 3-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока. Институт физиологии СО РАМН, Новосибирск, 1997; Workshop "Assessment of Sponsored Biological Research in Russia For The New Millennium", Novosibirsk, 1999; «3rd International Symposium on Physiology and Ethology of Wild and Zoo Animals» Berlin, 2000; XXVII International Ethological Conference, Tubingen, 2001; "Animal Nutrition In Australia", 2003; Сибирская Зоологическая конференция. Новосибирск, 2004. Публикации. По материалам, включенным в диссертационную работу, опубликовано 37 работ, в том числе в журналах ВАК - 18, в других рецензируемых изданиях - 10, в сборниках тезисов конференций - 9.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х отдельных глав, включающих следующие разделы - обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение, общее заключение, выводы, список литературы, включающий 591 литературный источник. Работа изложена на 260 страницах, содержит 20 рисунков и 22 таблицы.

Клагодарности: Автор выражает глубокую признательность чл.-корр. РАН В.И. Евсикову, проф. М.П. Мошкину, Ph.D. Ю.М. Мошкину, Л.М. Морозовой, O.A. Роговой, О.Ф. Потаповой, C.B. Скоровой, Т.Д. Осетровой, JI.E. Овчинниковой за многолетнее сотрудничество, поддержку и за помощь в выполнении экспериментальной части исследования.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ: 94-04-12018; 97-04-50073; 99-0449938; 02-04-48674; 06-04-49088.

Содержание рабпты

ГЛАВА 1. ФЕВОТЙПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ САМЦОВ И РЕПРОДУКТИВНЫЙ УСПЕХ САМОК

Различные формы половых демонстраций несут информацию, направляющую выбор самок в пользу оптимального брачного партнера, спаривание с которым обеспечивает успешное течение беременности и высокое качество потомства. Вместе с тем, видовые особенности социальной организации, которые предопределяют спаривание значительного числа самок с самцами, на чьей территории находятся их индивидуальные участки, а также зараженность паразитами, искажающими половые сигналы инфицированных особей, могут ограничивать оптимальный выбор партнера.

Конкретизации этих общих принципов посвящены три серии экспериментов, выполненных нами на мышах аутбредной линии 1СЯ.

Изменчивость запаховой привлекательности самцов и успех беременности Методы исследования. Половую привлекательность самцов исследовали в тесте ольфакторного выбора. Тестирование запаховой привлекательности самцов проводили в ольфактометре, состоящим из стартовой камеры, соединенной с 4-мя заменяемыми рукавами. В 3 рукава помещали загрязненную подстилку от 3-х самцов, а в 4-й - чистые опилки. Расположение стимулов в рукавах меняли при каждом последующем тестировании. Запаховый стимул каждого самца предъявляли 3-м самкам, находящимся в стадии эструса. Самок помещали в стартовую камеру и открывали рукава с запаховыми стимулами. В течение 15 мин регистрировали общую продолжительность пребывания самки в каждом из рукавов. К привлекательным относили того из трех самцов (доноров запаха), чью подстилку самка исследовала наибольшее время. В соответствии с этим все самцы были разделены на группы: предпочитаемые (привлекательные для двух или трех самок); частично предпочитаемые (привлекательные для одной самки); не предпочитаемые (не привлекательные для всех самок, исследовавших их запах).

К самцам, запах которых исследовали самки, подсаживали на. ночь, в случайном порядке, по 3 самки. Факт беременности устанавливали по наличию вагинальной пробки. День обнаружения вагинальной пробки считали 0-вым днем беременности. На 16-й день беременности самок декапитировали и подсчитывали число желтых тел и мест имплантаций. Эмбрионы извлекали из матки, освобождали от плодных оболочек и взвешивали.

После спариваний самцов, приблизительно равного веса, ссаживали по 3 особи на нейтральной арене диаметром 50 см. Тестирование социальных взаимодействий самцов длилось 30 мин. В течение этого времени регистрировали такие проявления агрессии, как атаки, инициацию драк, укусы, преследования, биения хвостом, и проявления субмиссии -защитные стойки, убегания, вокализацию. В качестве индекса агрессивности использовали отношение агрессивных актов к общему числу агонистических актов (сумма всех проявлений агрессии и субмиссии). После завершения теста животных декапитировали, извлекали и взвешивали семенники, семенные пузырьки и препуциальные железы.

За два дня до ссаживания у самцов брали пробы крови из ретроорбитального синуса. На процедуру взятия крови затрачивали не более 2-х мин от момента взятия животного в руки. Концентрацию 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в плазме крови измеряли флюоримегрическим методом (Юденфренд, 1962).

Поведенческие и морфофизиологические индикаторы половой привлекательности самцов. Группы самцов, ранжированные самками по степени привлекательности запаха, различались по комплексу поведенческих и морфофизиологических показателей, относящихся к адаптивно значимым признакам (табл. 1). При этом привлекательные самцы, чью подстилку самки обнюхивали достоверно дольше, отличались от непривлекательных меньшим уровнем глюкокортикоидов в плазме крови, большей агрессивностью и большей массой преиуциальных желез. По другим признакам (масса тела, семенников и семенных пузырьков) исследованные группы самцов не различались.

Суммируя полученные данные, можно заключить, что запах загрязненной подстилки несет информацию об адаптивной ценности самцов, и это качество дает возможность самкам осуществить оптимальный выбор полового партнера.

Таблица 1. Поведенческие и морфофизиологические показатели, определяющие

запаховую привлекательность самцов для самок

Группы самцов

Признаки Предпочитаемые Частично предпочитаемые Не предпочитаемые

Время 211±17.0 165±12.0* 117±6.0**

обнюхивания (п=11) (п=16) (п=П)

(сек)

Индекс 74.6±8.0 75.7±5.6 40.3±11.5**

агрессивности п=11 п—16 п=11

(%)

11-ОКС (нг/мл), 129±4.0 144±8.0 173±19.0*

базальный п=П п=16 п—11

уровень

Масса 117±12.0 115±3.0 88±9.0*

препуциаль- п=11 п— 16 п=11

ных желез (мг)

/-критерий Стьюдента с поправкой Еонферронн:

• * - различия достоверны при сравнении с предпочитаемыми самцами; Р<0.05;

• ** - различия достоверны при сравнении с предпочитаемыми и частично предпочитаемыми самцами; Р<0.05

Ре продуктивный успех самок при спарнванни с самцами разной привлекательности.

Потенциальная и фактическая плодовитость самок, оцененные по числу желтых тел и числу живых эмбрионов, не зависели от групповой принадлежности их половых партнеров. Вместе с тем, масса 16-ти дневных эмбрионов была достоверно выше у самок, покрытых предпочитаемыми самцами, по сравнению с таковой при покрытии непредпочитаемыми самцами (табл. 2). Проведенный анализ влияния плодовитости на массу эмбрионов показал, что эмбрионы, зачатые предпочитаемыми самцами, достоверно превосходили по массе тела эмбрионов, полученных при скрещивании с непредпочитаемыми самцами.

Таблица 2. Зависимость массы ¡6-ти дневных эмбрионов (мг) от плодовитости самки и запаховой привлекательности полового партнера._____

Половой партнер Число эмбрионов на одну самку Средняя масса на самку

<5 5-9 10-14 >14

Предпочитаем ые 788±9.4 п=7 773±4.9 п=19 651±0.71 п=127 603±1.35 п=45 657±0.50 п=198

Не предпочитаемые 960±19.23 п=6 657±4.05 п=23 645±0.51 п=139 542±1.54 п=72 623±0.45 п=240

Достоверность /'<0.01 Р <0.001 Р<0.001 Р<0.001

Достоверность различий оценивали с помощью /-критерия Стьюдента. п= число эмбрионов.

Таким образом, способность самок распознавать по запаху адаптивно значимые признаки потенциального полового партнера проявляется в более эффективном развитии эмбрионов, что обеспечивает максимизацию репродуктивного выхода в условиях, обеспечивающих оптимальный выбор полового партнера.

Затраты на маркировку и репродуктивная эффективность самцов. Методы исследования. Исследование выполнено на мышах линии ICR. У 22 самцов исследовали взаимозависимость экскреции белка и репродуктивного успеха. У 5-ти самцов была определена суточная экскреция бело и креатинина для последующей оценки суточных потерь белка на основе креатининового индекса. В первый день эксперимента через час после выключения света к самцам подсаживали по две самки. Далее в течение 5 суток по окончании каждой ночи всех самок осматривали на наличие вагинальной пробки. На 4-е и 16-е сутки у покрытых самок брали образцы крови, на 4-е сутки прижизненно из ретроорбитального синуса, а на 16-е сутки в момент декапитации.

Во время 1-й, 3-й и 5-й ночей в 3-х часовом интервале проводили 10 минутные видеозаписи (в инфракрасном свете) поведения в каждой группе, образованной в начале эксперимента одним самцом и двумя самками, а затем, по мере удаления покрытых особей, одним самцом и одной самкой. В 1-й день регистрацию поведения начинали через 3-5 мин после подсадки самок к самцу. При обработке видеозаписей использовали компьютерную программу Е.А. Новикова (Новиков, 2007). При анализе результатов использовали только данные по продолжительности поведенческих актов.

После 1-й, 3-й и 5-й ночей самцов отсаживали на 4 часа в цилиндрические клетки (диаметр - 10 см) с сетчатым полом и, при регулярном (каждые 30 мин) осмотре, собирали мочу. Сразу после последнего сбора мочи самцов декапитировали, выделяли и взвешивали семенники, семенные пузырьки, каудальные отделы эпидидимисов и препуциальные железы.

Содержание белка в моче определяли методом Бредфорда (Bradford, 1976). Измерение концентрации креатинина в моче проводили с помощью стандартного набора реактивов - Creatinine "FL" (Vital Diagnostics). Разделение белковых фракций мочи проводили на гель-фильтрационной колонке (TSK.-GEL G3000SW) размером 7.5 мм х 300 мм и размером частиц 10 мкм с помощью жидкостного хроматографа (HPLC) - Agilent 1100. Концентрацию тестостерона в моче после предварительного центрифугирования определяли радиоиммунным методом.

Самок декапитировали на 16-й день беременности. После декапитации и взятия образцов крови у самок извлекали и взвешивали эмбрионы и их плаценты. Для оценки репродуктивных характеристик определяли число овулировавших яйцеклеток (по числу желтых тел - ЖТ), общее число эмбрионов (по числу мест имплантации - МИ) и число живых эмбрионов без видимых признаков нарушения развития. Содержание прогестерона в плазме крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов СтероидИФА-прогестерон-01 (ЗАО «Алкор Био»).

Индивидуальная изменчивость выведения белка и тестостепона с мочой. Гель-фильтрационная хроматография 13 образцов мочи, взятых от самцов, максимально различающихся по концентрации общего белка, показала существенное сходство в соотношении белковых фракций с преобладанием белков молекулярной массы 15-19 кДа. Изменчивость их суммарной площади достоверно коррелировала с концентрацией общего белка мочи (/=0.80, /'<0.001). Это обстоятельство послужило основанием для применения к изучению сопряженной изменчивости маркировочных затрат (экскреция MUP) и репродуктивного успеха самцов мышей менее затратного метода Брэдфорда.

Для оценки интенсивности выведения белка и тестостерона мы использовали креатининовые индексы. Экскреция креатинина у самцов исследуемой линии мышей варьировала от 1.98 до 2.71 мкмоль/сут и составила в среднем 2.3 мкмоль/сут. Исходя из этого значения, можно заключить, что проба с максимальным креатининовым индексом (5 мг белка/мкмоль креатинина) соответствует белковым потерям равным 11.5 мг/сут.

Как показал однофакторный дисперсионный анализ (фактор - номер животного), индивидуальные величины креатининового индекса белка достоверно воспроизводились в повторно собранных пробах (F2ü,4o=14.4; Р<0.001). Для тестостерона повторяемость индивидуальных значений была ниже критического уровня значимости (^20,40=1.62; Р=0.09). Корреляция между креатининовыми индексами белка и тестостерона в отдельных пробах и в усредненных по каждому самцу значениях была положительной и статистически достоверной (r=0.43; ä/=52; /><0.01 и г=0.52; dß= 20; Р=0.012, соответственно; линейная корреляция Пирсона).

Таким образом, для такого апдрогензависимого признака, как выведение белка с мочой, характерно устойчивое воспроизведение индивидуальных значений, несмотря на то, что сбор образцов поводился на фоне сексуальных взаимодействий самцов с половозрелыми самками. При последующем анализе взаимозависимостей между экскрецией белка и характеристиками приспособленности самцов мы использовали среднее для каждой особи значение креатининового индекса, как более надежную характеристику индивидуальных особенностей животного.

Зависимость полового поведения от индивидуального уровня экскреции белка. Для

сокращения числа признаков, используемых при описании полового поведения, первичные данные обработаны методом главных компонент. В анализ были включены только показатели, отражающие взаимодействие между самцами и самками, в том числе и признаки демонстрации агрессии. Редко наблюдаемые показатели (эякуляция, укусы и виляние хвостом) не анализировали. Две главных компоненты (ГК) в сумме определяли 46.1 % изменчивости исследуемых показателей. Поскольку в ГК 1 наибольший вклад вносили преследования самцами самок, садки и защитные реакции самок, эту компоненту можно рассматривать как интегральную характеристику поведенческого проявления половой активности самцов. В ГК 2 существенный вклад вносили назогенитальное обнюхивание самок и интромиссии, что позволяет отождествить эту компоненту с показателем сексуального интереса самок.

Судя по значениям ГК I и ГК 2, интенсивность взаимодействия самцов и самок была наибольшей во время первого наблюдения, а затем она достоверно снижалась (Р <0.05; LSD-тест). В 1-й день наблюдения индивидуальные значения ГК 1 отрицательно коррелировали с креатининовым индексом белка - г = -0.60; Р <0.001. Иными словами, самцы с низкой экскрецией белка характеризовались наибольшим проявлением половой мотивации при первой встрече с самками. Для ГК 2, отражающей сексуальную мотивацию самок, достоверных корреляций с креатининовым индексом белка выявлено не было. Креатининовый индекс белка и вероятность покрытия в разные сроки от подсадки самок. У 6 самцов первые покрытия были зарегистрированы после первых 2-х ночей пребывания вместе с самками (группа 1), у 12 самцов покрытия имели место на 3-е - 5-е сутки (группа 11) и 4 самца не покрыли ни одной самки (группа 111). При этом у самцов группы I креатининовый индекс белка был достоверно ниже по сравнению с самцами группы 111 (рис. I).

Поскольку каждый самец имел шанс покрыть более одной самки, мы проанализировали зависимость их репродуктивных качеств от интенсивности выведения белка, разделив самцов по креатининовому индексу на группы - с индексом ниже среднего уровня (низкая экскреция белка - НБ) и группу с индексом выше среднего уровня (высокая экскреция белка - ВБ). После первых двух суток количество самок, покрытых самцами группы 11Б (7 из 22), существенно превосходило таковое у самцов

Рис. 1. Креатининовый индекс белка у самцов с разными сроками первого покрытия. Группа i - покрытие в I -е - 2-е сутки; группа I] покрытие на 3-й - 5-е сутки; группа III - отсутствие покрытий в течение всего периода наблюдения (5 суток). Различные буквы над столбцами соответствуют достоверно различающимся средним (/><0.05; LSD-тест).

группы ВБ (1 из 22; Я=0.046; точный критерий Фишера). В последующие трое суток количество покрытий было примерно одинаковым: 6 из 15 в группе НБ; и 14 из 21 в группе ВБ (Р=0.17; критерий Фишера). Меньшее количество самок, доступных для покрытия, в 3-е - 5-е сутки было обусловлено удалением покрытых ранее особей. В связи с неравномерным распределением частоты покрытий репродуктивный выход, оцененный по числу живых эмбрионов, также варьировал от 1-х к 5-м суткам эксперимента. У самцов из группы НБ максимальный репродуктивный выход, судя по числу эмбрионов (78 из 150) приходился на 2-е сутки после подсадки самок, а у ВБ (100 из 139) на 4-е сутки (рис. 2).

Время, дни

Рис. 2. Распределение числа эмбрионов у самок, покрытых в разные сроки от момента подсадки к самцам с высоким (ВБ) и низким (НБ) креатининовым индексом белка. Достоверность различий между группами ВБ и НБ на 2-е и 4-е сутки после подсадки самок оценена по /-критерию Стьюденга с поправкой Бонферрони.

Креатининовый индекс белка самцов и течение беременности у покрытых ими самок. Величина креатининового индекса белка в моче самцов положительно коррелировала с постимплантационными и общими потерями эмбрионов и, соответственно, отрицательно с числом живых зародышей у покрытых ими самок (Табл. 3). Массы зародышей и плаценты находились в обратной зависимости от креатининового индекса. Концентрация прогестерона в плазме крови самок на 4-е сутки беременности не коррелировала с интенсивностью выведения белка у покрывших их самцов. А па 16-е сутки эта корреляция была отрицательной.

Поскольку масса тела эмбрионов возрастала в зависимости от дня покрытия (/=0.18; п=289; />=0.002), то смещение времени зачатия на более поздние сроки (от

момента подсадки самок) могло частично компенсировать снижение темпов роста зародышей у самок, покрытых ВБ самцами. Тем не менее, средние значения размеров зародышей в группе НБ существенно превосходили таковые в группе ВБ (559±10 мг и 488±9 мг, соответственно, Р<0.001).

Таблица 3. Средние значения показателей плодовитости, массы эмбрионов, массы плаценты и концентрации прогестерона в крови беременных самок, и коэффициенты ранговой корреляции данных показателей с креатининовым индексом белка самцов,

Число Средние Корреляция с

Показатели случаев" значения креатининовым

индексом белка

М ± SE г Р=

Овулировавшие яйцеклетки 28 12.9 ±0.5 0.27 0.160

1\1еста имплантации 28 11.0 ±0.7 -0.13 0.52

Живые эмбрионы 28 10.1 ±0.7 -0.40 0.037

Доимплантационные потери, % 28 12.1 ±5.7 0.33 0.083

Постимплантационные потери, % 28 7.6 ±1.9 0.42 0.030

Общие потери, % 28 19.7 ±5.3 0.55 0.002

Прогестерон (4-е сут.), нг/мл 28 8.2 ±0.5 0.05 0.804

Прогестерон (16-е сут.), нг/мл 28 15.6 ±1.3 -0.39 0.046

Масса живых эмбрионов, мг 289 524.2 ±7.1 -0.30 0.001

Масса плацент, мг 289 145.0 ± 1.9 -0.22 0.001

# - число случаев превышает число самцов, использованных в эксперименте. Это обусловлено тем, что некоторые самцы покрыли по две самки, а также дали начало развитию от 7 до 15 эмбрионов

Корреляции массы генеративных органов самцов с креатининовым индексом белка в моче. Масса тела, размеры большинства генеративных органов самцов и число сперматозоидов не коррелировали с креатининовым индексом белка, отражающим его экскреторные потери. Исключение составила масса эпидидимиса, которая, при исключении из анализа самцов, которые не покрыли ни одной самки, отрицательно коррелировала с экскреторными потерями белка (/-=-0.47; п= 18; Р=0.049).

Таким образом, самцы существенно различаются по экскреции низкомолекулярных белков, потери которых составляют основную «статью расходов» в общих затратах организма на маркировочное поведение (Desjardins et al., 1973; Gosling et al., 2000; Hurst, Beynon, 2004). При этом индивидуальные различия по креатининовому индексу белка коррелируют с распределением во времени сексуальной активности самцов. Отставленное по времени размножение ВБ самцов может иметь приспособительное значение, поскольку, как показали наши исследования, чем позднее покрыта самка, тем быстрее растут эмбрионы. Но даже при покрытии основного числа самок ближе к концу эксперимента ВБ самцы произвели более мелких зародышей по сравнению с НБ самцами. При этом не только масса, но и количество живых эмбрионов, находились в обратной зависимости от креатининового индекса белка, последнее обусловлено ростом постимплантационных потерь у самок, покрытых самцами с высоким уровнем белковой экскреции. Важнейшим фактором успешного постимплантационного развития эмбрионов является концешрация прогестерона материнском организме (Graham, Clarke, 1997), которая также отрицательно коррелировала с креатининовым индексом белка у отцов.

Особенности репродуктивного поведения обычно рассматриваются в контексте социальной среды, определяющей различный доступ к рецептивным самкам территориальных и нетерриториальных самцов (Crowcroft, Rowe, 1963; Qvarstrom, Forsgren, 1998). В нашем случае все самцы находились в одинаковых условиях и, тем не менее, их репродуктивное поведение зависело от потенциальной способности к завоеванию и удержанию территории. Следовательно, мотивационные механизмы, определяющие стремление особи к той или иной форме поведения, и эффекторные механизмы, обеспечивающие реализацию этой формы поведения, находятся под общим рсгуляторным контролем. Но значительные вложения в маркировку, наряду с «выгодами», которые получают владеющие репродуктивным ресурсом самцы, оборачиваются и определенными «проигрышами», что выражается в уменьшении числа и снижении качества их потомков, несмотря на возможность покрытия самок в оптимальные сроки.

Инфекционная и неипфекционная активация иммунной системы как фактор репродуктивного успеха самцов Методы исследования. Исследования выполнены на 15-17 недельных самцах аутбредной линии ICR, которых в течение 4-х недель до начала экспериментов содержали одиночно, и виргинных самках той же линии, содержавшихся по 5 в одной клетке. Самцы были разделены на 3 экспериментальные группы. Группе антигенстимулированных самцов (п=30) были введены внутрибрюшинно 500 мкл 2% суспензии (2x10 "клеток) эритроцитов барана (БЭ) в питательной среде 199. Самцам следующей группы (п=30) было введено 250 мкл питательной среды, содержащей субклиническую дозу вируса клещевого энцефалита (ВКЭ) (Ларина и др., 1978; Ларина, Левкович, 1983). Контрольные самцы (п=35) получали инъекции чистой питательной среды. После инъекций животных возвращали в чистые клетки. Заражение оценивалось с помощью ПЦР - анализа. У 14 из 30 зараженных самцов в тканях головного мозга была обнаружена РНК вируса клещевого энцефалита. Эти исследования были выполнены совместно с О.В. Морозовой - ИБХ СО РАН (Герлинская и др., 1997; Moshkin et al., 2002). Таким образом, группа самцов, зараженная вирусом клещевого энцефалита, распалась на две подгруппы: ВКЭ(+) (самцы с вирусной РНК) и ВКЭ(-) (самцы без вирусной РНК).

В период формирования максимального иммунного ответа, который составил 4 дня для БЭ и 6 дней для ВКЭ от момента введения этих антигенов (Ларина, Левкович, 1983), собирали образцы подстилки самцов. Образцы контрольной подстилки собирали в течение 4 и 6 дней соответственно. Запаховую привлекательность самцов из групп БЭ и ВКЭ оценивали относительно запаха контрольных особей в ольфактометре, описанном в предыдущем разделе. Загрязненную подстилку самца одной из экспериментальных групп (БЭ или ВКЭ) помещали в противоположные рукава ольфактометра, а в два других рукава помещали образец подстилки контрольного самца. Эстральных самок помещали в центральный отсек и в течение 10 мин, от начала первого обнюхивания, фиксировали время обнюхивания каждого из образцов. Критерием привлекательности запаха являлось отношение времени обнюхивания экспериментального и контрольного образцов к общему времени, затраченному самкой на обнюхивание образцов подстилки во всех 4-х рукавах (Kavaliers, Colwell, 1995).

В день сбора подстилки, за два часа до выключения света, каждому самцу подсаживали на ночь по 2 виргинных самки, находящихся в состоянии эструса. Через 14 часов от момента подсадки всех самок исследовали на наличие вагинальной пробки. Самок с вагинальными пробками рассаживали в клетки по одной и декапитировали на 16-

й день беременности. Для оценки показателей плодовитости подсчитывали число желтых тел, живых и резорбировавших эмбрионов (Евсиков и др., 1972).

Поведенческий ответ самцов на социальный конфликт исследовали через 1-3 часа после отсадки самок. Трех самцов, по одному из каждой экспериментальной (ВКЭ и БЭ) и контрольной групп, ссаживали на нейтральной арене с чистой подстилкой. Показатели агрессивных взаимодействий, включая прямые атаки оппонента, взаимные драки и оборонительные акты (замирания в вертикальной стойке и вокализации) фиксировали для каждого самца в течение всего периода тестирования, который длился 15 минут. На основании соотношения агрессивных и оборонительных актов самцов относили к доминантам или подчиненным.

Из ретроорбитального синуса каждого самца были взяты 2 пробы крови. Первый образец брали за сутки до экспериментального моделирования социального конфликта, а следующий сразу после завершения тестирования. У беременных самок образцы крови брали прижизненно из ретроорбитального синуса на 4-й день беременности и при забое на 16-й день. Концентрации кортикостерона, тестостерона и прогестерона измеряли радиоиммунным методом.

Ближние вирусной инфекиии и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на привлекательность запаха самцов. Активация иммунной системы вирусом ВКЭ и БЭ по-разному влияла на привлекательность запаха самцов для эстральных самок. Самки проводили больше времени в рукаве с подстилкой самцов, у которых в тканях головного мозга была обнаружена вирусная РНК - ВКЭ(+), чем в рукаве с подстилкой контрольных самцов (59.4% - ВКЭ(+) и 40.6% - контроль, ^=4.0, />0.005). Сравнение времени, затраченного самкой на обнюхивание подстилки самцов, собранной после введения бараньих эритроцитов (БЭ), и подстилки контрольных особей выявило противоположный эффект. В данном случае самки больше времени обнюхивали подстилку контрольных самцов (45.7% БЭ и 54.3% контроль, ц=2.2, Р<0.02). Дисперсионный анализ относительного времени обнюхивания самками подстилок ВКЭ(+), ВКЭ(-) и БЭ групп самцов также выявил различия в их привлекательности (^2.58—4.9; Р<0.005). Наиболее привлекательным оказался запах самцов из ВКЭ(+) группы.

Рис. 3. Показатели агонистического поведения самцов в тесте ссаживания. Агрессивные акты (А) представлены в виде суммы агрессивных выпадов, биений хвостом, прямых атак и" драк. Оборонительные акты (Б) представлены в виде суммы поз замираний, писков и избеганий.

*- различия достоверны (Р<0.05) по сравнению с контрольной группой по критерию Mann-Whitney. Указанные на рис. ЗВ различия между группами ВКЭ (+) - ВКЭ (-) и ВКЭ (+) и БЭ также установлены с помощью критерия Mann-Whitney.

Влияние вирусной инфекции и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на показатели агонистического поведения. Анализ показателей агонистического поведения в тесте ссаживания самцов по 3 особи показал, что в условиях, провоцирующих социальные конфликты, самцы, у которых в тканях головного мозга был

обнаружен вирус клещевого энцефалита ВКЭ(+), демонстрировали больше агрессивных актов, по сравнению с контрольными самцами (рис.3 А). Высокая агрессивность инфицированных самцов ВКЭ(+) сочеталась с минимальной демонстрацией актов пассивно-оборонительного поведения (рис.3 Б). Агрессивность других экспериментальных самцов (группы ВКЭ(-) и БЭ) не отличалась от контрольной группы. Сравнение экспериментальной и контрольной групп самцов показало, что самцы ВКЭ(+) чаще становились доминантами по сравнению с контрольными самцами (,Р<0.05, по критерию х2).

450

400

г;

5 350

X 300

о. Ь 250

о 200

В. О 150

100

Стресс

ей. —

% ш É

У % f •н Р ч

2,2 2

I 1,8

I 1,6

£ 1,4

| 1,2 ш

1 0,8

Фон

Стресс

"А

«Г #

«Г

Рис. 4. Базальные (светлые колонки) и стресс-индуцированные (заштрихованные колонки) уровни кортикостерона (А) и тестостерона (Б) в плазме крови у самцов контрольной и экспериментальных групп.

Одинаковыми буквами обозначены средние, достоверно не отличающиеся (/>>0.05) между собой (LSD тест). Статистические оценки выполнены отдельно для базальных концентраций гормонов (фон) и концентраций, измеренных сразу после социального конфликта (стресс).

Введенные антигены оказывали существенное влияние на функциональную активность коры надпочечников и гонад (рис. 4). Самцы, инфицированные вирусом клещевого энцефалита - группа ВКЭ(+), значимо отличались от контрольных, ВКЭ(-) и БЭ групп мышей тем, что имели максимальный базальный уровень тестостерона в плазме крови (рис. 4Б). Самцы, стимулированные антигенами эритроцитов барана (БЭ), демонстрировали максимальные значения концентрации кортикостерона до ссаживания и, особенно, при обострении социальных конфликтов, обусловленных ссаживанием животных (рис. 4А). Уровень тестостерона у самцов из группы БЭ не отличался от

значений, характерных для контрольных особей в фоновых условиях, но был значительно ниже после завершения экспериментального ссаживания животных (рис. 4Б).

Суммируя результаты этих исследований, можно заключить, что активация иммунной системы, вызванная реплицируемыми (ВКЭ) и нереплицируемыми (БЭ) антигенами, существенно модифицирует поведенческий и эндокринный статус самцов. Репродуктивный успех самок при спаривании с самцами из разных экспериментальных групп. Результаты прямой оценки приспособленности самцов показали, что иммунный статус самцов, в конечном итоге, оказывает существенное влияние на репродуктивный успех покрытых ими самок. Исследованные группы не различались по числу фертильных покрытий. Количество живых эмбрионов в пересчете на одного самца, проведшего ночь с интактной самкой, оказалось минимальным в группах иммунизированных (БЭ) и инфицированных ВКЭ(+) самцов (рис. 5А). Сравнение до- и постимплантационных потерь показало, что самки, вынашивающие потомство самцов, зараженных вирусом клещевого энцефалита ВКЭ(+), характеризуются максимальными доимплантационными потерями (рис. 5Б). У самок, покрытых самцами, которым были введены БЭ, а также самцами группы ВКЭ(-), не выявлено достоверных отличий по уровню эмбриональных потерь от самок, покрытых контрольными самцами.

□ преимплантационные

□ постимплантационные

Рис. 5. Репродуктивный успех самок при активации иммунной системы вирусом клещевого энцефалита и эритроцитами барана их брачных партнеров.

А. Число живых эмбрионов на одного самца с учетом особей, не покрывших ни одной самкК (*- Р<0.05 по сравнению с контролем, тест Мапп-\УЫшеу).

Б. Эмбриональные потери на до- и постимплантационных стадиях беременности (* - Р<0.05 по сравнению с контролем, /-тест Стьюдента).

Наблюдаемые различия в репродуктивном успехе самок, покрытых контрольными и экспериментальными самцами, могут быть обусловлены неодинаковой жизнеспособностью потомков этих самцов. При сравнении масс тела 16-ти дневных эмбрионов самыми тяжелыми оказались потомки контрольных самцов, а самыми мелкими потомки самцов, зараженных ВКЭ (рис. 6).

Успешная реализация онтогенетической программы внутриутробного развития находится под контролем женских половых гормонов. Поскольку прогестерону принадлежит ключевая роль в процессе имплантации и индукции клеточного деления, мы проанализировали изменчивость концентрации этого г ормона в периоды имплантации и максимального предродового роста эмбрионов. Сравнительный анализ эндокринной

обеспеченности беременности интактных самок показал, что имплантация эмбрионов -потомков контрольных и экспериментальных самцов - проходила при практически одинаковой гормональной поддержке (рис. 6). Иная картина наблюдалась на 16-й день беременности, на завершающем этапе органогенеза. В этот период у самок, вынашивающих потомков самцов, зараженных вирусом клещевого энцефалита, была отмечена минимальная концентрация прогестерона в плазме крови.

Таким образом, экспериментальная активация иммунной системы самцов, вызванная введением реплицируемых и нереплицируемых антигенов, повлекла за собой некоторые неожиданные последствия. Во-первых, субклиническая доза ВКЭ повысила половую привлекательность самцов, социальную конкурентоспособность и стимулировала эндокринную функцию гонад. Выраженность эндокринного ответа этих самцов на экспериментально спровоцированный социальный конфликт не отличалась от реакции контрольных самцов. Несмотря на имеющиеся предпосылки к максимальной реализации репродуктивного успеха, самки, покрытые самцами, зараженными вирусом, в отличие от контрольных, демонстрировали худшие показатели плодовитости и качества потомков. В свою очередь, введение бараньих эритроцитов негативно влияло на половую привлекательность, показатели конкурентоспособности, а социальные конфликты приводили к максимальной активации адренокортикальной функции и подавлению эндокринной функции гонад. Их меньшая репродуктивная эффективность по сравнению с контролем была связана с очень низкой результативностью спариваний.

780 а

760 X

740 а,Ь

720 — b

700 680 I

660

640

К БЭ ВКЭ

Рис. 6. Масса 16-ти дневных эмбрионов и концентрация прогестерона в плазме крови на 4-й (светлые столбики) и 16-й дни (заштрихованные столбики) беременности у самок, покрытых самцами из разных экспериментальных групп. Одинаковыми буквами обозначены не различающиеся группы (Р <0.05, LSD -тест)

Итак, установлено, что запаховые сигналы самцов несут информацию о таких морфофизиологических свойствах, как агрессивность и уровень стрессированности. При этом спаривание с предпочитаемым самцом обеспечивает более эффективное внутриутробное развитие зародышей, но не отражается на показателях потенциальной и фактической плодовитости самок. Вместе с тем, оптимальный выбор самки могут ограничивать видоспецифические особенности социальной организации, а также заражение паразитами, способными нарушать формирование половых сигналов. Наши эксперименты показали, что потенциальная способность самцов к значительным ресурсным затратам на маркировочное поведение сочетается с меньшей эффективностью эмбрионального развития потомства. Искажения половых сигналов, обусловленные

инфекцией или антигенной стимуляцией иммунной системы, также негативно влияют на показатели приспособленности самцов. Следует отметить, что снижение массы эмбрионов, наблюдаемое при скрещивании с самцами, экскретирующими больше белка, или с самцами, зараженным вирусом клещевого энцефалита, сочетается и с меньшей концентрацией прогестерона в крови беременных самок.

ГЛАВА 2. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРАЧНЫХ ПАРТНЕРОВ И ЭНДОКРИННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Распознавание иммунной системой матери антигенного статуса плода определяет особенности их иммуноэндокринных взаимоотношений и, в конечном итоге, успех беременности. Механизмы взаимной регуляции иммунной и эндокринной систем в период беременности имеют как общие черты с реакцией организма на паразитарные и трансплантационные антигены, так и свои особенности. Главное отличие заключается в том, что активация иммунной системы матери не сопровождается резорбцией и отторжением антигенно-отличных от материнского организма эмбрионов. Ведущую роль в переключении иммунной реакции на безопасный для эмбрионов противовоспалительный - Th2 путь играет прогестерон (Szekeres-Bartho, 2002). Поскольку в большинстве своем эти иммуноэндокринные взаимодействия были исследованы in viiro, мы проанализировали состояние прогестеронпродуцирующей системы при разных иммуко! енетических взаимоотношениях матери и зародышей в условиях in vivo. Методы исследования. Исследование выполнено на половозрелых (3-4 месяца) мышах линий, имеющих различия no Н-2 - локусу, BALB (H-2d) и C57BL (Н-2Ь). ВечЁром в клетку к каждому самцу подсаживали по 5 самок своей или иной линейной принадлежности. Факт покрытия устанавливали по наличию вагинальной пробки. В результате спаривания самки вынашивали чистолинейное BALB, C57BL и Fi BALB х C57BL, Fi C57BL х BALB потомство.

При пересадках эмбрионов в качестве доноров эмбрионов использовали самок линий BALB и C57BL, которых для получения чистолинейных эмбрионов подсаживали на ночь к идентичным по линейной принадлежности самцам. Реципиентами эмбрионов были самки этих же линий, которых спаривали с вазэктомированными самцами. Чистолинейных эмбрионов BALB и C57BL (72-84 часа развития) вымывали из маток 2-х допоров. Вымытые бластоцисты сортировали под микроскопом и 5-8 бластоцист, не имеющих визуальных отклонений, пересаживали в правый рог псевдобеременной самки на вторые сутки после покрытия.

Для изучения влияния на концентрацию прогестерона гуморальных факторов, содержащихся в спермальной жидкости, самок линии BALB спаривали с вазэктомированными самцами BALB или C57BL.

Эндокринные эффекты сингенной и аллогенной беременности были исследованы в период имплантации эмбрионов на 4-е сутки беременности и при полной инвазии в ткани эндометрия трофобласта на 7-е сутки беременности (Duc-Goiran et al., 1999). Беременных и псевдобеременных самок декапитировали на 4-е и 7-е сутки беременности. Образцы плазмы сразу замораживали и хранили до проведения измерений концентрации прогестерона.

После декапитации извлекали яичники и матки с эмбрионами, которые сразу помещали на лед. Все дальнейшие манипуляции, кроме взвешивания, проводили на льду. По числу желтых тел (овулировавшие яйцеклетки) в яичнике, жизнеспособных и резорбировавших эмбрионов рассчитывали показатели теоретической и фактической

плодовитости (Евсиков и др., 1977). Эмбрионы гомогенизировали на льду, гомогенат центрифугировали, супернатант декантировали в пробирки (эппендорф) и замораживали.

Антигенная стимуляция иммунной системы самок была выполнена по протоколу Хамбера (НишЬег е1 а1., 1974). Через 40-42 часа после покрытия самкам вводили внутрибрюшинно 50 мкл гепаринизированной крови, взятой из ретроорбитального синуса сингенных (ВАЬВ) или аллогенных (С57ВЬ) по отношению к самке самцов. На 16-й день беременности примерно 1/3 беременных самок была декапитирована для определения числа желтых тел (ЖТ) в яичниках, числа живых эмбрионов (ЖЭ) и их массы. Общие эмбриональные потери рассчитывали по формуле: общие эмбриональные потери = 100 (ЖТ-ЖЭ)/ЖТ. Другая часть самок завершала беременность родами. Сразу после родов проводился подсчет живых потомков и потомков, принятых к выкармливанию.

Радиоиммунный анализ концентрации прогестерона в плазме крови и эмбриональных тканях проводили после предварительной экстракции. Концентрация прогестерона в плазме крови и эмбриональных тканях на ранних стадиях беременности при внутри- и межлинейных скрещиваниях. Имплантация сопровождалась значительным ростом уровня прогестерона (Р<0.001) (табл. 4). Дисперсионный анализ с факторами генотип самца, генотип самки и день беременности показал, что генотип родителей не оказывает значимого влияния на концентрацию прогестерона (Гим =0.032, Р=0.80 для самцов и ^де = 0.001, Р = 0.95 для самок). В то же время было обнаружено значимое влияние дня беременности (/м ¿02=7.04, Р=0.007) и взаимодействия факторов - день беременности и генотип родителей (/"1,402 = 9.68, Р=0.002). Концентрация прогестерона на 4-й день беременности была выше у самок, вынашивающих гибридное потомство.

Табл. 4. Концентрация прогестерона в плазме крови (нг/мл) самок до спаривания и на

Линейная принадлежность До спаривания X±SE(n) День беременности

Самки Самцы 4-й X±SE(n) 7-й X±SE(n)

BALB BALB 1.8±0.4(П) 21.9±1.3(62)ь 30.5±2.3(68)**

C57BL 28.7+2.0(46)а 27.1+2.7(41)

C57BL C57BL 4.8±1.0(11) 21.8±1.8(55)ь 29.3±2.7(53)**

BALB 28.8+2.1(43)а 27.7+2.0(42)

Различия между группами оценены на основе однофакторного дисперсионного анализа: дая 4-го дня беременности - /3,202= 4.93, /'O.Ol; для 7-го дня - /"3.220= 0.38. Здесь и в последующих таблицах средние значения, не отличающиеся друг от друга, обозначены одинаковыми буквами (LSD-test, /*О.05). В скобках указано число особей.

»«. р<о 01 по сравнению с концентрацией прогестерона на 4-е сутки беременности.

На 7-й день беременности различия между группами самок, вынашивающих сингенных и аллогенных потомков, нивелировались.

Концентрация прогестерона во время беременности находится под контролем многих факторов. В частности, концентрация прогестерона в плазме крови матерей коррелирует с числом вынашиваемых потомков (Michael et al., 1975; Barkley et al., 1979). В наших исследованиях среднее число эмбрионов (объединены данные по 4-м и 7-м суткам беременности), вынашиваемое одной самкой, было одинаковым (F= 1.77, Р = 0.15) при внутрилинейной и межлинейной беременности, а связь уровня прогестерона в плазме

крови с числом эмбрионов была обнаружена только на 7-й день у самок, вынашивающих сингенное потомство. Коэффициенты корреляции между концентрацией -прогестерона в плазме крови и числом зародышей оказались следующими: у самок BALB при сингснной беременности г= 0.43 (п=47; Р< 0.01), при аллогенной r=0.11 (п=41); у самок C57BL при сингенной беременности r=0.31 (п=49; Р< 0.05) и при аллогенной г=0.10 (п=40). Таким образом, только при сингенной беременности мы обнаружили статистически значимую зависимость уровня прогестерона в плазме крови от числа эмбрионов.

При исследовании динамики концентрации прогестерона в эмбриональных тканях отмечено нарастание его концентрации от 4-го к 7-му дню беременности, за исключением тканей эмбрионов самок C57BL при их чистолинейном разведении (табл. 5). Сравнение содержания прогестерона в тканях гибридных и чистолинейных зародышей самок линии BALB показало, что как на 4-й, так и на 7-й дни беременности гибридным эмбрионам присущи более высокие концентрации прогестерона по сравнению с чистолинейными эмбрионами. Содержание прогестерона в тканях эмбрионов, вынашиваемых самками линии C57BL, было выше у гибридных зародышей на 7-й день беременности.

Таким образом, на ранних стадиях аллогенной беременности отмечается более выраженная, по сравнению с сингенной, активация прогестеронпродуцирующей функции матерей. Наблюдаемые различия по концентрации прогестерона в плазме крови при внутрилинейпой и межлинейной беременности отражаются на содержании прогестерона и в эмбриональных тканях. Ткани гибридных эмбрионов отличаются от чистолинейных зародышей большим содержанием прогестерона на 7-й день беременности.

Табл. 5. Содержание прогестерона в тканях зародышей (нг/мг) на ранних стадиях

Линейная принадлежность День беременности

Самки Самцы 4-й X±SE(n) 7-й X±SE(n)

BALB BALB 0.8+0.1(21) 2.5±0.3(27)ь"

C57BL 1.3±0.1(14)* 3.8+0.6(24)а'*

C57BL C57BL 1.2+0.1(15) 1.6±0.2(25)ь

BALB 1.2±0.2(15) 2.8+0.5(14)а-ь*#*

Для 4-го дня - ^3,60= 2.14, />-0.1; для 7-го дня - /^.н^ 5.66, /><0.002.

** - /><0.01 и * - /><0.05 по сравнению с концентрацией прогестерона на 4-е сутки беременности.

## - Я<0.01 н г? - /><0.05 при сравнении гибридных зародышей с чистолинейными зародышами по / -

критерию Стьюдента.

Среди причин, обеспечивающих поддержание большей концентрации прогестерона в крови и эмбриональных тканях у самок, вынашивающих гибридное потомство, можно выделить влияние гетерозиса по способности гибридных зародышей к синтезу веществ, стимулирующих эндокринную функцию яичников, эффекты антигенов семенной жидкости и особенности иммуногенетических взаимодействий матери и плода. Концентрация прогестерона в плазме крови на ранних стадиях псевдобеременности. При сравнении концентрации прогестерона в плазме крови на 4-е и 7-е сутки внутри- и межлинейной псевдобеременности у самок ВАЬВ, покрытых вазэктомированными самцами линий ВАЬВ и С57В1., значимых различий обнаружено не было (табл. 6). В дальнейшем, на 7-е сутки, отсутствие эмбриональных сигналов приводило к снижению концентрации гормона.

Табл. 6. Концентрация прогестерона в плазме крови (нг/мл) самок до спаривания и на ранних стадиях внутрилинейной и межлинейнои псевдобеременности_

Линейная принадлежность Эструс День псевдобеременности

Самки Самцы 4-й 7-й

X±SE(n) X±SE(n) X±SE(n)

BALB BALB 1.8+0.4(13) 20.8+2.6(29) 4.9+2.1(12)**

BALB C57BL 23.4±2.5(26) 6.0±3.2(13)**

** - /"<0.01 по сравнению с концентрацией прогестерона на 4-е сутки беременности.

Концентрация прогестерона в плазме кпови и эмбриональных тканях на ранних стадиях беременности после внутри- н межлинейных пересадок эмбрионов.

Результаты трехфакторного дисперсионного анализа (генотипы матери и эмбрионов, день беременности) выявили значимое влияние материнского (F1J45 = 14.50; Р < 0.001) и эмбрионального (Fi,145 = 3.89; Р < 0.05) генотипов, а также взаимодействие всех трех факторов (F1145 =5.68; Р< 0.02), на концентрацию прогестерона при беременности, наступившей в результате эмбриональных пересадок. На концентрацию прогестерона на 4-й день беременности оказывали влияние и материнский генотип, и генотип трансплантированных эмбрионов (Табл. 7). На 7-е сутки беременности эти различия нивелировались. Как и при естественной беременности, концентрация прогестерона в плазме крови оказалась выше после трансплантаций аллогенных эмбрионов. Сравнение содержания прогестерона в тканях эмбрионов разных генотипов показало, что на 4-й день беременности оно было самым высоким у зародышей линии BALB, трансплантированных самкам C57BL (Табл. 8). К 7-му дню беременности выявленные различия нивелировались.

Табл. 7. Концентрация прогестерона в плазме крови (нг/мл) у беременных самок после

Процедуры Генотип День беременности

Мать Эмбрионы 4 X±SE(n) 7 X±SE(n)

Пересадки BALB BALB 19.9±2.5(27)ь 15.7±2.6(24)ь

C57BL 27.8±2,9(31)а 19.1±1,8(25)ь

C57BL C57BL 17.6±3.2£6)аЬ 37.7+5.3(10)а

BALB 29.6±2.6(16 У* 29.3+2.7(14)"

Для 4-го дня - /-3 98=2.50, /><0.05; для 7-го дня - /^¡¡3= 8.75, /><0.001.

*- Р=0.06 при сравнении по (-критерию Стьюдента аллогенной и сингенной беременности у самок С57ВЬ.

Полученные данные можно отнести к косвенным доказательствам ведущей роли антигенных различий системы мать-плод в гормональной поддержке беременности. Дополнительные аргументы в пользу этой точки зрения были получены в последующих экспериментах, в которых была использована иммуностимуляция беременных самок, находящихся на ранней стадии внутрилинейной беременности, эритроцитами аллогенных самцов.

Табл. 8. Содержание прогестерона (нг/мг) в тканях зародышей на ранних стадиях

беременности после внутри- и межлинейных трансплантаций

Гепотип День беременности

Мать Эмбрионы 4-й X±SE(n) 7-й X±SE(n)

BALB BALB 1.3+0.2(11)ь 4.7±0.6(25)

C57BL 1.6±0.3(16)ь 4.1 ±0.6(29)

C57BL C57BL 2.2+0.5(5)ь 6.5+1.0(11)

BALB 3.9±0.5(17)а 6.0+1 -2(13)

Для 4-го дня Г3>«= 11.69, Р<0.001; для 7-го дня - 1, У-0.11.

Аллогенная иммуностимуляция беременных самок кровью самцов. Дополнительная иммуностимуляция самок линии ВАЬВ, вынашивающих чистолинейное потомство, проведенная на доимплантационной стадии беременности (1-е сутки) аллоантигенами крови самцов линии С57ВЦ оказала значимое влияние на гормональное обеспечение процесса имплантации, которое проявилось в существенном увеличении концентрации прогестерона в плазме крови в период имплантации (рис. 7). Введение же эритроцитов сингенных самцов не оказывало влияния на уровень прогестерона, который не отличался от значений, наблюдаемых при инъекции беременным самкам физиологического раствора.

26 1

с £ 24-

с X 22-

т 20-

о 18-

р О 16-

2 14-

а с 12-

10-

Контроль BALB/c C57BL Доноры эритроцитов

Рис. 7. Концентрация прогестерона в плазме крови на 4-й день беременности у самок линии BALB, получивших через сутки после покрытия инъекции физиологического раствора (контроль) или 50 мкл крови самцов своего генотипа (BALB) или иного генотипа (C57BL). Достоверно различающиеся средние обозначены разными буквами (/><0.05, LSD тест).

Как следует из данных, представленных в таблице 9, иммуностимуляция не оказывала существенного влияния на показатели потенциальной и фактической плодовитости, а также на величину эмбриональных потерь. Вместе с тем, судя по массе 16-ти дневных зародышей, иммуностимуляция антигенами крови самцов повлияла на темпы роста эмбрионов, которые были выше при аллогенной иммуиостимуляции.

При анализе перинатальных потерь (первые сутки после рождения) оказалось, что полная гибель потомков, обусловленная отказом матерей от кормления, была нулевой в группе самок, подвергнутых аллогенной иммуиостимуляции (табл. 10). У контрольных матерей и матерей, которым вводили кровь самцов своего генотипа, отказ от выкармливания наблюдался более чем в 20 % случаев. В результате при одинаковых размерах пометов самки, подвергнутые аллогенной иммунизации, выкормили наибольшее число потомков.

Табл. 9. Показатели плодовитости и масса эмбрионов у самок разных экспериментальных групп_

Параметры Экспериментальные группы

Аллогенные эритроциты Сингенные эритроциты Контроль

Число желтых тел беременности 7.55±0.91 (10) 6.61±0.42 (13) 8.08±0.67 (13)

Число живых эмбрионов 5.4±0.63 (10) 4.15±0.73(13) 5.92±0.68 (13)

Эмбриональные потери, % 34.9±5.2 37.2±5.2 26.7±4.3

Масса эмбрионов, мг 557±5.2 (54)" 519±8.0 (54)ь 498±7.0 (77)"

Средние значения, не отличающиеся друг от друга, обозначены одинаковыми буквами (LSD-test, Р<0.05), а в скобках указано число случаев.

Табл. 10. Потери новорожденных в период вскармливания_

Параметры

Экспериментальные группы

Аллогенные эритроциты

Сингенные эритроциты

Контроль

Отношение Отвергнутые/выкормленные

0/18

6/20

5/23

Отвергнутые потомки, %

0±0

30.0±10.2

21.7±8.6

Число выкормленных потомков на одну самку

5.44

3.85"

3.78"

Размер помета

5.44±0.41

5.50±0.44

4.83±0.44

- Р<0.05; - Р<0.01 по сравнению с аллогенной стимуляцией по (- критерию Стьюдента. *" Р<0.05 по сравнению с аллогенной стимуляцией, тест Манн-Уит ни.

Однонаправленные изменения эндокринного статуса, наблюдаемые при межлинейных скрещиваниях, аллогенных пересадках зародышей и аллогенной иммуностимуляции, указывают на ведущую роль антигенных различий между матерью и плодом в стимуляции прогестеронпродуцирующей функции яичников. Суммируя результаты исследований концентрации прогестерона при сингенных и аллогенных скрещиваниях, пересадках эмбрионов и иммуностимуляции, можно заключить, что повышение концентрации прогестерона при аллогенной беременности является следствием прямого или опосредованного стимулирующего действия аллоантигенов плода на эндокринную функцию яичников. Согласно нашим наблюдениям, для индукции иммуноэндокринных механизмов, ответственных за повышение концентрации прогестерона в период имплантации, достаточно однократного воздействия антигенами генетически отличного самца в том случае, если максимальная иммунная реакция на это воздействие совпадает по времени с моментом имплантации. Усиление прогестеронпродуцирующей функции, индуцированное действием на материнский организм отцовских антигенов в период имплантации, оказывает существенное влияние не только на процессы, связанные с текущим эмбриональным развитием, но и на формирование материнских качеств, определяющих жизнеспособность потомства на постнатальном этапе онтогенеза.

ГЛАВА 3. ЭНДОКРИННЫЙ СТАТУС БЕРЕМЕННЫХ САМОК И ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ АДАПТИВНЫХ СВОЙСТВ ПОТОМКОВ

Строго координированный ход всех процессов реализации онтогенетической программы обеспечивается совокупностью соответствующих регулягорных механизмов, среди которых особое место занимают системы иммуноэндокринной регуляции. Именно иммуноэндокринные изменения, наблюдаемые нами у беременных самок при межлинейных скрещиваниях, аллогенных трансплантациях и антигенной стимуляции, могут быть основной причиной модификационной изменчивости потомства при различиях МИС генотипов матери и эмбрионов.

Методы исследования. Исследования выполнены на самцах мышей инбредных линий ВАЬВ/сЬас, С57ВЬ/6.1, их реципрокных гибридах, а также на самцах ВАЬВ/сЬас и С57ВЬ/6.1, полученных путем внутри и межлинейных эмбриональных пересадок. Возраст тестированных животных варьировал от 3.5 до 4.5 месяцев. В соответствии с типами спариваний и эмбриональных трансплантаций потомки составили следующие экспериментальные группы: группа С - потомки ВАЬВ/сЬас х ВАЬВ/сЬас; группа В -потомки С57ВЬ/6.1 х С57ВЬ/6.!; группа СВ - потомки ВАЬВ/сЬас х С57ВЬ/6.1; группа ВС -потомки С57ВЬ/6.1 х ВАЬВ/сЬас; группа Т-С - потомки, полученные путем трансплантации эмбрионов линии ВАЬВ/сЬас самкам линии ВАЬВ/сЬас (ВАЬВ-> ВАЬВ); группа Т-В - потомки, полученные путем трансплантации эмбрионов линии С57ВЬ/6.1 самкам линии ВАЬВ/сЬас (С57ВЬ/6.)-> ВАЬВ/сЬас). После завершения периода вскармливания детенышей отнимали от матерей и помещали по 5 самцов в стандартные клетки для содержания мышей. В возрасте 7-9 недель животных пересаживали в индивидуальные клетки и далее содержали одиночно.

Гормональную реакцию самцов на социальный конфликт исследовали в 15 мин тестах: парного ссаживания на нейтральной арене диаметром 50 см с чистой подстилкой и межгруппового ссаживания на нейтральной арене 5-6 самцов в течение 30 мин. Пары составляли из 2-х самцов, принадлежащих к одной экспериментальной группе с приблизительно равным весом тела. Гормональная реакция на парное ссаживание была исследована в группе С - у 26 самцов, в группе В - у 30 самцов, в группе СВ - у 12 самцов, в группе ВС - у 14 самцов, в группе Т-С - у 30 самцов и в группе Т-В - у 28 самцов. В тесте межгруппового ссаживания приняли участие по 14 самцов из групп С, В, СВ, ВС, ТС и 4 из группы Т-В.

Для измерения в плазме крови концентрации кортикостерона у всех животных, за 2-3 дня до тестирования и сразу же после него, были взяты пробы крови из ретроорбиталыюго синуса.

Адреиокортикальная реакция сингенных и аллогенных потомков на социальный конфликт. Исследование адренокортикальной реакции на социальный конфликт самцов, полученных в результате внутрилинейных и межлинейных спариваний, а также путем внутри- и межлинейных пересадок бластоцист, было проведено в двух независимых экспериментах.

Внутригрупповое парное ссаживание. Двухфакторный дисперсионный анализ результатов, полученных при внутригрупповом парном ссаживании, выявил достоверное влияние на концентрацию кортикостерона в плазме крови самцов типа экспериментальной группы (/"5,253 = 18.17; ,Р<0.001), социального конфликта (/4,253= 453.47; Р<0.001) и их взаимодействия (/«^з = 20.56; /'<0.001). Стрессирующее влияние поведенческих взаимодействий самцов при ссаживании парами проявлялось в увеличении концентрации кортикостерона у мышей во всех экспериментальных группах (рис. 8). Максимальный адренокортикальный ответ на социальный конфликт отмечался в группах реципрокных

гибридов. По адренокортикальному ответу на действие стрессирующих факторов в условиях парного ссаживания самцы из групп С, Т-С и В занимали промежуточное положение. Потомки межлинейных трансплантаций эмбрионов мышей линии С57ВЬ/6.1 (группа Т-В) отличались от самцов других экспериментальных групп, в том числе и от линии С57ВЬ/6.1 (группа В), минимальной гормональной реакцией на социальный конфликт.

500 450 400 350 300 -250 200 150 100 -50 0

ВЁ Г®1

3 ж

¡1

1 1

*-►

вс св с т-с а

Группы самцо.в

Рис. 8. Концентрация кортикостерона в плазме самцов в возрасте 3.5-4.5 мес. после теста парного ссаживания (А) и межгруппового ссаживания по 5-6 особей (В). Стрелки над столбиками объединяют достоверно не различающиеся средние значения (Множественное сравнение средних - Ь80-тест, Р<0.05).

Межгрупповое ссаживание. Сравнение адренокортикальной реакции на межгрупповое ссаживание 5-6 самцов, проведенное методом двухфакторного дисперсионного анализа, показало, что на концентрацию кортикостерона в этих условиях значимое влияние оказывали принадлежность к экспериментальной группе (/5,136= 12.40; /<0.001), ссаживание (/"изб = 994,11; /<0.001) и взаимодействие этих факторов (/5,136 = 6.15; /<0.001). У самцов всех групп ссаживание вызывало достоверный прирост концентрации кортикостерона относительно базального уровня. Максимальный адренокортикальный ответ на социальный конфликт был обнаружен у мышей ВАЬВ/сЬас (рис. 8). полученных в результате внутрилинейиых эмбриональных трансплантаций (группа Т-С). Минимальная гормональная реакция, также как и при парном ссаживании, была отмечена у межлинейных трансплантантов (Т-В) - самцов линии С57ВЬ/61 Самцы, полученные в результате естественных внутри- и межлинейных спариваний, по гормональной реакции на межгрупповое ссаживание, занимали промежуточное положение. При сравнении гормональной реакции на ссаживание самцов ВАЬВ/сЬас (группа С) и С57ВЬ/6.1 (группа В) оказалось, что так же, как и при парном ссаживании, концентрация кортикостерона в этих условиях была выше у мышей ВАЬВ/сЬас.

Таким образом, на адренокортикальную реакцию - главный индикатор неспецифического адаптивного ответа организма на действие стрессирующих факторов, в данном случае стрессоров социальной природы, - влияют и генотип мышей, и. особенности условий материнской среды, которые складываются в период внутриутробного вынашивания сингенного или аллогенного потомства. Самцы линии ВАЬВ превосходили линию С57ВЬ/6.( по гормональной реакции на социальный конфликт в каждом из проведенных экспериментов. Гормональная реакция гибридных потомков зависела от условий проведения экспериментов и была максимальной, по сравнению с другими группами, при внутригрупповом парном ссаживании. При изменении

экспериментальных условий, ссаживание по одному самцу из каждой группы, гибридные самцы не отличались от самцов чистой линии С57ВЬ/6.1, характеризующихся минимальной реактивностью адренокортикальной функции. Условия внутриутробного развития, складывающиеся при внутрилинейных трансплантациях эмбрионов (Т-С), не влияли на адренокортикальную реакцию половозрелых потомков на социальные конфликты. У потомков, полученных путем межлинейных трансплантаций эмбрионов, наблюдалась минимальная адренокортикальная реакция на социальные конфликты в разных экспериментальных моделях.

Поведенческие реакции потомков матерей, подвергнутых во время беременности сингенной или аллогенной иммунизации Методы исследования. Исследование выполнено на самцах ВАЬВ/сЬас в возрасте 3.5-4.5 месяцев, потомках самок ВАЬВ/с1,ас, подвергнутых аллогенной или сингенной иммунизации во время беременности по схеме, описанной выше. На основании типа воздействия на самок в период беременности их потомки (самцы) составили следующие экспериментальные группы по 30-35 особей в каждой: группа АС - потомки матерей ВАЬВ/сЬас, подвергнутых аллогенной иммуностимуляции кровью самцов С57ВЬ/6.(; группа СС - потомки матерей ВАЬВ/сЬас, которым вводили кровь сингенных самцов ВА1.В/сЬас; группа К - контроль, потомки матерей ВАЬВ/сЬас, которым вводили физиологический раствор.

Этолого-физиологические свойства были последовательно оценены у 20-25 животных из каждой группы следующим набором методов: 1) тест открытого поля; 2) внутригрупповое парное ссаживание; 3) межгрупповое ссаживание 3-х самцов по одному из каждой группы; 4) ссаживание самки с самцом для исследования полового поведения; 5) измерение гуморального иммунного ответа. Интервал между проведением выше перечисленных тестов составлял 5-7 дней. Все поведенческие тесты проводили в период максимальной двигательной активности животных с 02:00 до 06:00 часов. Для определения максимального потребления кислорода были исследованы по 10 особей из каждой экспериментальной группы, не подвергавшиеся каким либо дополнительным воздействиям.

Концентрацию кортикостерона и тестостерона в плазме крови определяли радиоиммунным методом.

Поведенческая и вегетативная реакция на новизну. Эмоциональная реакция грызунов при помещении их в новые условия сопровождается, как правило, изменением поведения и активацией вегетативной нервной системы, основные проявления которой включают

Рис. 9. Вегетативная реакция потомков контрольных и антигенстимулированных матерей на помещение в открытое поле. Экспериментальные группы: СС - введение крови самцов линии ВАЬВ; АС - введение крови самцов линии С57В1. *- /><0.05 для дефекации по сравнению с контролем (тест Манн-Уитни) и для температуры по сравнению с введением сингенной крови самцов линии ВАЬВ/сЬас ((-критерий Стьюдента).

Доноры эритроцитов

в себя увеличение частоты дефекаций и температуры тела (Матке! е! а!., 1985). При исследовании комплекса поведенческих реакций на новые условия в тесте открытого поля

□ Болюсы • Температура тела

у взрослых потомков ВАЬВ/сЬас, рожденных самками ВАЬВ/сЬас, которым во время беременности вводили эритроциты самцов сингенной (ВАЬВ/сЬас) или аллогенной (С57В1./6.1) линий мышей, различий между экспериментальными группами выявлено не было. Вегетативная реакция на новые условия в тесте открытого поля была неодинаковой у особей разных экспериментальных групп. Оба показателя - число актов дефекаций и ректальная температура, измеренная сразу после тсста, - были минимальными у самцов экспериментальной группы АС (рис. 9).

В тесте парного внутригруппового ссаживания мы практически не наблюдали агрессивных взаимодействий между самцами, только в 8.3 % тестов были зафиксированы драки между партнерами, что не позволило провести сравнение агрессивности между исследуемыми группами мышей. При ссаживании 3-х самцов (по одному из каждой группы) количество драк между партнерами нарастало. При этом участие в драках самцов разных экспериментальных групп было одинаковым. На основании соотношения числа агрессивных и пассивно-оборонительных актов в каждом тесте межгрупповых ссаживаний животные были разделены на доминантов и подчиненных. В трех, из всех проведенных тестов, мы не смогли определить иерархический статус животных, поскольку все самцы, участвовавшие в этих тестах, демонстрировали очень низкую агрессивность. Соотношение домииантов/субординантов было максимальным в группе АС (9/8), а минимальным в группе СС (3/14). Самцы контрольной группы занимали промежуточное положение (5/12). Различия между группами АС и СС были достоверно значимыми: =4.64; Р=0.03.

Результаты прямого наблюдения полового поведения самцов показали, что при подсаживании на 30 мин к самкам потомки антигенстимулированных матерей (группа АС) демонстрируют больше садок и интромиссий по сравнению с самцами группы СС (табл. 11). Судя по вагинальным пробкам, обнаруженным у самок после ночи, проведенной с самцом, большая половая активность самцов группы АС сочетается с их лучшей репродуктивной эффективностью.

Таблица 11. Половое поведение и вероятность покрытия (% самок с вагинальной пробкой) у самцов из разных экспериментальных групп._

Параметры Группы потомков

АС СС Контроль

Садки 3.91 ±1.20 (23) 1.24±0.51 (21)" 1.63±2.21 (22)

Интромиссии !.№0.51 (23) 0.09±0.06 (21)" 0.14±0.10 (22)

% самок с пробкой 21.7±4.9 (69) 9.5±3.7 (63)' 6.1±2.9 (66)"

- /><0.05;" - /><0.01 по сравнению с группой АС (по /-критерию Стьюдента). * - Ж0.05 по сравнению с группой АС (по Манн-Уитни).

В качестве критериев устойчивости к действию неблагоприятных факторов различной природы были выбраны параметры, отражающие устойчивость животных к возбудителям инфекционных болезней, гуморальный иммунный ответ на введение эритроцитов барана и устойчивость к действию стрессоров физической природы, которая оценивалась по аэробной производительности и способности к поддержанию температурного гомеостаза при остром воздействии холодом. Результаты исследований,

представленные в таблице 12, свидетельствуют о том, что выраженность гуморального иммунного ответа на чужеродные антигены, аэробная производительность и способность к поддержанию температуры тела на холоде не различались у самцов из разных экспериментальных групп.

Таблица 12. Гуморальный иммунный ответ па эритроциты барана, максимальное потребление кислорода и ректальная температура до и после экспозиции на холоде у потомков разных экспериментальных групп.__

11араметры Группы потомков

АС ' • СС Контроль

Число антителообразующих клеток в селезенке 3286±367 (20) 4301±679 (20) 2813±461 (20)

Максимальное потребление кислорода, мл/г-час 9.10±0.46 (10) 9.13±0.90 (Ю) 9.47±0.83 (10)

Ректальная температура при 20-22°С 36.7iO.2flO) 36.8±0.2 (10) 36.7±0.2 (10)

Ректальная температура после 15 мин экспозиции на холоде 25.9±0.6 (10) 26.2±0.6 (10) 26.4±0.7 (10)

Исследование адренокортикальной функции, контролирующей формирование адаптивного ответа в условиях стресса, показало, что базальиая концентрация, ключевого гормона стресс-реакции - кортикостерона - у потомков матерей, которым вводили аллогенную или сингенную кровь, была практически одинаковой (рис. 10), а концентрация тестостерона выше у потомков матерей, подвергнутых аллогенной иммуностимуляции (рис. 11). Все перечисленные выше воздействия, за исключением инъекции эритроцитов барана, вызывали достоверный прирост концентрации глюкокортикоидов в плазме крови. Значимые межгрупповые различия были установлены только по реакции на подсадку самок. И эта реакция была минимальной у потомков матерей, стимулированных чужеродными эритроцитами.

Действие стресс-факторов, за исключением антигенной стимуляции, приводило к снижению концентрации тестостерона, которое было идентичным во всех экспериментальных группах.

Таким образом, условия внутриутробного развития модифицируют "величину стресс-реакции на социальные стимулы, но не влияют на адренокортикальный отве1, вызванный Холодовым воздействием или введением БЭ. Эти данные позволяют заключить, что конечное оффекторное звено гиноталамо-гипофизарно-надпочечниковой реакции, скорее всего, не изменяется при развитии зародышей на фоне различного иммунного статуса матерей. Более вероятным представляется воздействие антигенной стимуляции матери на формирование у потомков центральных механизмов реагирования на эмоциогенные стимулы. Поэтому, наряду с изменением глюкокортикоидной реакции, мы отмечаем и снижение вегетативного компонента эмоциональной реакции, а также изменения агонистического и полового поведения у самцов, чьим матерям вводили чужеродные эритроциты на ранней стадии беременности.

Q 140 5

i 120 +

o a a> i~

ha.

o ü

100 ■■

80 ■■

60 ••

Ü.

а кровь от C57BI(AC) □ кровь от BALB(CC) Q Контроль(К)

Базапьный Ночь с самкой Попарное ссаживание

Холод

Введение ЭБ

Рис. 10. Адренокортикальная реакция потомков контрольных и. антигенстимулированных матерей на стрессоры разной природы

а,Ь,с - разными буквами обозначены достоверно различающиеся средние (LSD тест, Я<0.05).

3,5 3

1,5 ■•

0,5 О

Базальный

Ночь с самкой

0 кровь от С57ВЦАС) D кровь от BALB(CC) □ Контроль(К)

Попарное ссаживание

Рис.11. Концентрация тестостерона в плазме крови потомков контрольных и антигенстимулированных матерей при действии стрессоров разной природы а,Ь,с - разными буквами обозначены достоверно различающиеся средние (LSD тест Р<0.05).

Общее заключение

Воспроизводство в череде поколений видоспецифического облика популяций и поддержание адекватной условиям среды разнокачественности особей относятся к базисным функциям размножения, обеспечивающим устойчивое существование биологических видов. Реализация этих функций осуществляется комплексом

поведенческих и физиологических механизмов, которые предопределяют эффективность каждого шага на пути к репродуктивному успеху.

Сексуально значимые сигналы, запах и другие гормонально зависимые атрибуты пола, используются на этапе выбора полового партнера (Garcia, Ramirez, 2005; Mays, Hill, 2006). В наших исследованиях было установлено, что запаховые сигналы самцов несут информацию о таких морфофизиологичсских свойствах, как агрессивность и уровень стрессированности. При этом спаривание с предпочитаемым самцом обеспечивает более эффективное внутриутробное развитие зародышей, но не отражается на показателях потенциальном и фактической плодовитости. Исследования, выполненные на других видах животных, также свидетельствуют о том, что при выборе полового партнера самки успешно распознают сигнальные индикаторы качества самцов (Zahavi, 1975; Hamilton, Zuk, 1982). Спаривание самок в условиях свободного выбора с предпочтенным половым партнером повышает жизнеспособность и социальною конкурентоспособностью их потомков (Drickamer et al., 2000; Head et al., 2005; Cotton et al., 2006).

В реальных условиях оптимальный выбор полового партнера могут ограничивать видоспецифические особенности социальной организации, а также инфекции, которые нарушают формирование половых сигналов. Важнейшим этологическим механизмом, обеспечивающим завоевание и удержание территории, является маркировочное поведение, реализация которого связана со значительными затратами внутренних ресурсов организма (Cavaggioni, Mucignat-Carreta, 2000). И, как показали наши эксперименты, значительные ресурсные затраты на маркировку, выражающиеся в экскреторных потерях белка, наряду с плюсами, которые могут получить самцы за счет владения территорией, оборачиваются определенными минусами, что выражается в уменьшении их фактической плодовитости и снижении качества потомства по сравнению с самцами, «экономящими» на маркировке. Таким образом, выравниваются шансы на воспроизводство особей с высокой и низкой эффективностью маркировочного поведения, обеспечивая, в конечном итоге, устойчивое поддержание феногенетического разнообразия популяций.

Инфекции часто сопровождаются изменениями ольфакторных сигналов, используемых для привлечения половых партнеров. Самки мышей и других грызунов не только распознают запах зараженных патогенами животных, но и предпочитают спариваться со здоровыми самцами (Kavaliers, Colwe'il, 1995; Morales et al., 1996; Klein et al., 1999; Willis, Poulin, 2000; Ehman, Scott, 2001, 2002; Kavaliers et al., 2003). Этот стройный ряд фактов был нарушен результатами наших исследований, которые показали, что при заражении самцов субклинической дозой вируса клещевого энцефалита подстилка особей, у которых была идентифицирована вирусная РНК, привлекала самок больше, чем подстилка контрольных самцов или самцов, показавших после заражения отрицательный результат при проверке наличия вирусной РНК в тканях мозга. Возможность повышения привлекательности хемосигналов инфицированных особей была продемонстрирована также на самцах мышей, зараженных малярийным плазмодием (Barthélémy et al., 2005). Причиной наблюдаемых противоречий может быть как видоспецифичность паразита, так и характер или стадия иммунного ответа на заражение. В частности, специфическая гуморальная иммунная реакция, вызванная введением БЭ, сочетается со снижением ольфакторной привлекательности самцов мышей (Moshkin et al., 2001, 2002), а активация более ранних линий иммунной защиты, наблюдаемая после введения бактериального эндотоксина, наоборот, повышает их привлекательность (Kondratyuk et al., 2004). Однако несмотря на большую привлекательность особей, зараженных вирусом КЭ, спаривание интактных самок с такими самцами приводит к увеличению эмбриональных потерь и снижению темпов роста эмбрионов, что, отчасти, объясняется возможностью

инфицирования потомков в результате половой передачи вируса КЭ (Герлинская и др., 1997).

Среди всего многообразия генетико-физиологических механизмов, влияющих на выбор самкой оптимального партнера, наиболее надежно установлена роль МНС генов. Их участие в подборе брачных пар определяется не только тем, что экспрессия МНС генов меняется на фоне инфекций (Penn, Potts, 1998, 1999), по и тем, что степень различия матерей и отцов по отдельным локусам этого суперполиморфного семейства генов играет ключевую роль в успешном протекании беременности (Ober, 1998). Поддержание избыточного числа МНС гетсрозигот в популяциях обеспечивается дисассортативным скрещиванием, более успешной фертилизацией яйцеклеток МНС отличными сперматозоидами, а также меньшей эмбриональной смертностью и более быстрыми темпами развития гетерозигот (Евсиков и др., 1972, Евсиков, Морозова, 1977; Евсиков, Морозова, 1978; Kishl, 1983; Wedekind et al., 1996; Вагина, 1997; Евсиков и др., 1998;).

Существует ряд причин, обуславливающих более быстрые темпы роста аллотенных зародышей, и одна из них может быть связана с неодинаковым гормональным обеспечением сингенной и аллогенной беременности. Результаты наших исследований показывают, что эндокринное обеспечение имплантации и раннего развития зародышей мышей зависит от иммуногенетических различий материнского и эмбриональных организмов. У самок, вынашивающих аллогенных по Н-2 локусу потомков (локус гистосовместимости у мышей), имплантация проходит на фоне более высоких концентраций прогестерона в плазме крови по сравнению с таковыми при сингенной беременности. Этот эффект одинаково воспроизводится при реципрокных скрещиваниях мышей линий BALB/c и C57BL, при межлинейных пересадках эмбрионов и при введении самкам BALB/c в доимплантационный период чужеродных эритроцитов, взятых от самцов линии C57BL. Высокая концентрация прогестерона и более эффективное развитие эмбрионов при аллогенной беременности хорошо согласуется с результатами многочисленных исследований (Siiteri et al., 1977; Graham, Clarke, 1997; Clemens et al., 1999; Miyaura, Ivata, 2000; Szekeres-Bartho, 2000; Spencer, Bazer, 2002; Polgar et al„ 2004; Salomon et al., 2005), и подтверждает ведущую роль этого гормона в становлении плодово-материнских отношений при иммуногенетических различиях матери и потомков. Кроме того, ростом концентрации прогестерона, предопределяющего становление материнского поведения (Ashworth et al., 1995; Crombie et al., 1995; Wang et al., 1995), может объясняться и снижение перинатальных потерь, наблюдаемое у самок, получивших антигенную стимуляцию в доимплантационный период.

Для понимания популяционной значимости условий оптимального выбора партнеров большое значение имеет анализ важнейших приспособительных свойств потомков, рожденных при иммуногенетических различиях мать-плод, г.е. в условиях, имитирующих оптимальное формирование брачных пар, и при одинаковой генетической принадлежности матери и зародышей, т.е. при имитации условий, ограничивающих выбор партнера. Достигнув половой зрелости, самцы инбредных мышей, полученные путем аллогенной трансплантации или рожденные антигенстимулированными самками, характеризуются меньшей вегетативной и адренокортикальной реакцией на эмоциогенные стресс-стимулы, а также более эффективным половым поведением по сравнению с контрольными особями. Вопреки предсказаниям теории компромиссного распределения внутренних ресурсов (трэйд-офф, Stearns, 1992), позитивные эффекты, связанные с устойчивостью к эмоциогенным факторам, не снижают резистентность этих животных к действию стрессоров физической природы и не подавляют гуморальный иммунный ответ.

Таким образом, сложившиеся в процессе эволюции этолого-физиологические механизмы подбора половых партнеров направлены на решение двух важнейших задач, связанных с обеспечением устойчивого существования популяций:

• во-первых - при оптимальном выборе полового партнера создаются предпосылки, повышающие шансы успешного оплодотворения, вынашивания и развития потомков:

• во-вторых - оптимальный выбор полового партнера и весь комплекс процессов от покрытия до рождения и полового созревания потомков создает условия, благоприятствующие поддержанию генетического разнообразия популяций как залога их устойчивого существования в динамичной среде.

Выводы

1. Самки предпочитают наименее стрессированных и наиболее конкурентоспособных половых партнеров. Спаривание самок мышей в соответствии с их выбором обеспечивает лучшие условия для внутриутробного развития потомства.

2. Большие ресурсные вложения в маркировочное поведение наряду с плюсами, которые получают самцы, владеющие репродуктивным ресурсом, оборачиваются и определенными минусами. Несмотря на возможность покрытия самок в оптимальные сроки, спаривание с таким самцом приводит к уменьшению фактической плодовитости самок и снижению качества потомства.

3. Инфекционные агенты могут вмешиваться в процесс выбора оптимального полового партнера, а некоторые из них (вирус клещевого энцефалита) способны искажать сигналы о качестве потенциального партнера. При этом спаривание самок с предпочтенными самцами, находящимися на доклинической стадии заражения, приводит к увеличению эмбриональных потерь и снижению массы эмбрионов.

4. Генетические различия в системе мать-плод играют значимую роль в формировании эндокринного статуса беременных самок. В случае аллогснной беременности, наступившей в результате межлинейных спариваний и трансплантаций эмбрионов, концентрация прогестерона в крови в период имплантации превышает таковую при сингенной беременности. Однонаправленная гормональная реакция на аллогенную беременность, наступившую в результате спариваний или трансплантаций ранних зародышей, указывает на то, что дополнительная активация прогестеронпродуцирующей функции при аллогепной беременности не связана с повышенной способностью гибридных зародышей стимулировать секреторные клетки яичника.

5. Для индукции иммуноэндокринных механизмов, ответственных за повышение концентрации прогестерона в период имплантации, достаточно однократного воздействия антигенами генетически отличного самца в том случае, если максимальная иммунная реакция на это воздействие совпадает по времени с моментом имплантации.

6. Активация прогестеронпродуцирующей функции, индуцированная действием на материнский организм отцовских антигенов в период имплантации, оказывает влияние не только на процессы, связанные с текущим эмбриональным развитием, но и на формирование материнских качеств, определяющих жизнеспособность потомства на постнатальном этапе онтогенеза.

7. Особенности иммуноэндокринных взаимоотношений матери и эмбрионов при вынашивании антигенно-отличных потомков или антигенной иммуностимуляции самок, приводят к модификации адаптивных свойств у половозрелых потомков - самцов. Эндокринная, вегетативная и поведенческая реакции этих самцов на социальные стимулы и тест открытого поля свидетельствуют об их большей устойчивости к эмоциогенным стрессорам, склонности к доминированию и более эффективном половом поведении. Эти

позитивные поведенческие и эндокринные изменения не сопряжены с подавлением иммунной защиты и со снижением устойчивости этих животных к действию стрессоров физической природы.

Основные публикации по теме диссертации:

Журналы списка ВАК, рекомендованные для публикации основных материаюв докторских диссертаций.

1. Герлинская Л.А., Мошкин М.П. Динамика стероидных гормонов при адаптации к холоду у крыс разных икбредных линий. //Проблемы эндокринологии. - 1984. - Т. 30. - № 4. - С. 63-66.

2. Евсиков В.И., Герлинская JI.A., Мошкин М.П., Плюснин Ю.М. Эндокринные и метаболические проявления стресса у водяной полевки. //Экология. - 1986. - № 4. - С. 3442.

3. Евсиков В.И., Мошкин М.П., Герлинская Л.А., Белогурова М.Н., Рогова О.Ф. Концентрация прогестерона у мышей на ранних стадиях гомо- и гетерогенной беременности. //Доклады. АН СССР. - 1991. - Т. 319. - С. 494-497.

4. Герлинская Л.А., Мошкин М.П., Евсиков В.И. Методические подходы к оценке стрессированности диких животных. //Экология. - 1993. - № 1. - С. 97-100.

5. Герлинская Л. А., Бахвалова В.Н., Морозова О.В., Цехановская Н.А., Матвеева В.А., Мошкин М.П. Половой путь передачи вируса клещевого энцефалита у лабораторных мышей. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т.123. - N°3. - С. 327-328.

6. Евсиков В.И., Герлинская Л.А., Мошкин М.П., ОсетроваТ.Д., Потапов М.А. Генетико-физиологические взаимоотношения мать-плод и их влияние на адаптивные признаки потомков. //Онтогенез. - 1998. - Т. 29. - № 6. - С. 405-417.

7. Gerlinskaya L.A., Moshkin М.Р., Evsikov V.I. Allogenic stimulation in early pregnancy improves pre- and postnatal ontogenesis in BALB//cLac mice. //Journal of Reproduction and Development. - 2000. - V. 46 (6). - P. 387-396.

8. Moshkin M.P., Gerlinskaya L.A., Evsikov V.i. The role of the immune system in behavioral strategies of reproduction. //Journal of Reproduction and Development. - 2000. - Vol. 46 (6). - P. 341-365.

9. Gerlinskaya L.A., Evsikov V.I. Genetic predetermined mother-fetus interrelations and their influence on adaptive features of offspring. //Reproduction. - 2001. - V. 121. - P. 409-417.

10. Мошкин М.П., Чабовский A.B., Герлинская Л.А., Попов С.В., Завьялов Е.Л., Попов В.В., Попов А.В., Колосова И.Е. Стресс и социальное поведение в природной популяции тамарисковых песчанок. //Доклады РАН. - 2001. - Т. 378. - С. 202-205.

11. Мошкин М.П.. - Тамагава А., Колосова И.Е., Герлинская Л.А., Ивакура Е., Эндо Е. Поведенческие и эндокринные эффекты бактериального эндотоксина у нормальных и интерлейкин-1 дефицитных мышей. Синдром болезни или адаптивная реакция? //Доклады РАН. - 2001. - Т. 379. - № 4. - С. 564-566.

12. Мошкин М.П.. - Тамагава А., Колосова И.Е., Герлинская Л.А., Ивакура Е., Эндо Е. Влияние дефицита интерлейкина-1 на социальное поведение лабораторных мышей. //Мед. Иммунология. - 2001. - Т.З. - № 3. - С. 449-456.

13. Moshkin М., Gerlinskaya L., Morozova О., Bakhvalova V., Evsikov V. Behavior, chemosignals and endocrine functions in male mice infected with tick-borne encephalitis virus. //Psychoneuroendocrinology. - 2002. - V.27. - P. 603-608.

14. Мошкин М.П., Герлинская Л.А., Евсиков В.И. Иммунная система и реализация поведенческих стратегий размножения при паразитарных прессах. //Журн. общей биол.. -2003.-'Г. 64(1).-С.23-44.

15. Завьялов E.JI., Герлннскаи J1.A., Евсиков В.И. Оценка стрессированности рыжих полевок (Cletrionomys glareolus) по содержанию кортикостерона в фекалиях. //Зоол. журн.. -2003.-Т.82(4).-С. 508-513.

16. Мошкин М.П., Герлпнская Л.А., Колосова И.Е., Литвинова Н.А., Саваль Л.В., Березина М.Г. «Изменение запаха у студентов мужского пола при сдаче экзамена». //Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2006. - №10. - С. 1250-1259.

17. Герлпнская Л.А., Фролова Ю.А., Кондратюк Е.Ю., Мошкин М.П. «Затраты па маркировку и репродуктивный успех у самцов мышей лабораторной линии ICR». //Журн. общей биол.. -2007. -Т. 68(4). - С. 294-304.

18. Завьялов Е.Л., Герлпнская Л.А., Овчинникова Л.Е., Евсиков В.И. «Стресс и территориальная организация локального поселения водяной полевки (ARVICOLA TERRESTR1S L.)». //Зоол. Журнал. - 2007. - №2. - С. 242-251.

Статьи в журналах, сборниках, монографиях:

1. Мошкин М.П., Герлпнская Л.А., Евсиков В.И. Стресс-реактивность и ее адаптивное значение на разных фазах динамики численности млекопитающих (на примере водяной полевки Arvícola terrestris). ИВ кн.: Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэпдокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука, 1990. - С. 171-189.

2. Bujalska G., Gerlinskaya L., Grika L, Grum L., Evsikov V., Moshkin M. Adrenocortical variability in life history of bank voles. //Pol. Ecol. Stud.. - 1994. - VoI.20(3-4). - P. 305-310.

3. Gerlinskaya L., Moshkin M., Skorova S., Evsikov V. Stress and reproduction in population cycle of the water vole {Arvícola terrestris L.). //Pol. Ecol. Stud.. - 1994. - Vol. 20(3-4). - P 329333.

4. Moshkin M., Gerlinskaya L., Evsikov V. Variability stress-reactivity in natural population of water vole (Arvícola terrestris L). IIPol. Ecol. Stud.. - 1994,- Vol. 20(3-4). - P. 409-413.

5. Gerlinskaya L.A., Rogova O.A, Yakushko O.F., Evsikov V.I. Female olfactory choice and its influence on pregnancy in mice. //In Advances In The Biosciences. "Chemical Signal In Vertebrates VII". (Eds. Apfelbach R., Muller-Schwarze D., Reutter K., Weiler E), Pergamon. -1995.-V 93. - P. 297-303.

6. Евсиков В.И., Мошкин М.П., Потапов M.A., Герлпнская Л.А. и др. Генетико-эволюционные и экологические аспекты популяционного гомеостаза млекопитающих. //Экология популяций: структура и динамика. М.. -1996. - С.63-96.

7. Moshkin М.Р, Gerlinskaya L A., Zavjalov E.L., Kolosova I. Е., Rogovin К.А., Randall J. A.. Stress and Nutrition in the Wild. //In: Recent Advances in Animal Nutrition in Australia. - 2003. -Vol. 14.-P. 11-22.

8. Мошкин М.П., Герлпнская Л.А., Нагатоми P. Запах, который не лжет. Химическая коммуникация полов и физическое здоровье. Российский фонд фундаментальных исследований. Российская наука: Мечта светла: Сборник научно-популярных статей. //Под ред. чл.-корр. РАН В.И.Конова. - М.: Издательство Октопус Природа. - 2006. - С. 228-239.

9. Akira Tamagawa, Irina Kolosova, Yasuo Endo, Ludmila Gerlinskaya, Yoichiro Iwakura and Mikhail Moshkin. Interleukin-1 Deficiency and Aggressiveness in Male Mice. //In Psychoneuroendocrinology Reseach Trends: Nova Science Publishers. 2007. - C. 1-17.

10. Tamagawa A., Gerlinskaya L.A., Nagatomi R., Moshkin M.P. Female Pheromone and Physical Exercise Improve Endocrine Status in Elderly Japanese Men. //Anti-Aging Medicine. -2008. - V. 5(6). - P. 57-62.

Тезисы конференций:

1. Мошкин М.П., Герлинская Л.А. Иммунный ответ на введение вируса КЭ или гетерологических эритроцитов модифицирует репродуктивный успех самцов лабораторных мышей. //Тез. Межд. конф. «Вирусные, реккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами», Иркутск. - 1996. - С.31-32.

2. Евсиков В.И., Герлинская Л.А., Мошкин М.П. Популяционные функции иммунной системы. //Тез. Докл. 3-го Съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. Институт физиологии СО РАМН, Новосибирск. - 1997. - С. 69.

3. Moshkin М., Zavjalov Е., Gerlinskaya L. Multiannual monitoring of adrenocortical activity in wild bank voles by the analysis of feces corticosterone. //Contributions to the XXV IEC Satellite Symposium # 4. The Analysis of Steroid Hormones from Unrestrained Animals: Methodology and Application of Non-invasive Technique (Grunau, Austria. - 27-30 August. -1997). Konrad Lorenz Forschungsstelle, Grunau. - 1997. - P. 23.

4. Gerlinskaya L., Moshkin M. Both virus infection and immunization by neutral antigens modify odour attraction and reproductive success in male mice. //Advanes in Ethology. Contributions to the XXV IEC (Vienna, Austria. - 20-27 August. - 1997). Blackwell Wissenschafts-Verlag, Vienna. - 1997. - P. 6.

5. Zavjalov E.L., Ovchinnikova L.E., Gerlinskaya L.A. Habitats and territorial behavior of water vole males in local population. //9-th International Conference Rodens et Spatium on Rodent Biology. Lublin (Poland). - 2004. - P. 101.

6. Завьялов Е.Л., Овчинникова Л.Е., Герлинская Л.А. Маркировочная активность и стресс в локальной группировке водяных полевок. //Поведение и поведенческая экология млекопитающих. Материалы научной конференции. Черноголовка. - 2005. - С. 182-183.

7. Завьялов Е.Л., Чечулин А.И., Герлинская Л.А. Стресс, иммунитет и зараженность эндопаразитами у самцов водяной полевки в локальной группировке. //Материалы Международной конференции «Проблемы популяционной экологии животных», Томск. -2006.-С. 121.

8. Zavjalov E.L., Ovchinnikova L.E., Gerlinskaya L.A. Stress and immunocompetence in wild water vole. //Hystrix. The Italian Journal ofMammalogy. Supp. - 2006. - P.151.

9. Zavjalov E.L., Gerlinskaya L.A. Factors stress in wild local population of water voles (Arvicola terrestris).//6,d International Zoo and Wildlife Research Conference on Behaviour, Physiology and Genetics. Berlin. - 2007. - P. 253.

Подписано к печати 20.11._2008 г.

Формат бумаги 60 х 90 1/16 _Печ. л. 2 . Уч. изд. л. _1,4_ Тираж _100_ экз. Заказ 139 .

Ротапринт Института цитологии и генетики СО РАН 630090, Новосибирск, пр.ак.Лаврентьева, 10

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Герлинская, Людмила Алексеевна

Введение

Глава 1. ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ САМЦОВ И РЕПРОДУКТИВНЫЙ УСПЕХ САМОК

1.1. Общие принципы выбора полового партнера

1.2. Вторичные половые признаки и приспособленность самцов

1.3. Инфекции и размножение

1.4. МНС - гетерозиготность и устойчивость к болезням

1.5. Ольфакторные сигналы и заражение

1.6. Маркировка и репродуктивная эффективность самцов

1.2. Изменчивость запаховой привлекательности самцов и успех беременности

1.2.1. Материалы и методы

1.2.2. Результаты исследования

1.2.3. Поведенческие и морфофизиологические индикаторы половой привлекательности самцов

1.2.4. Репродуктивный успех при спаривании с самцами разной привлекательности

1.3. Затраты на маркировку и репродуктивная эффективность самцов

1.3.1. Материалы и методы

1.3.2. Результаты исследования

1.3.3. Индивидуальная изменчивость выведения белка и тестостерона с мочой

1.3.4. Зависимость полового поведения от индивидуального уровня экскреции белка

1.3.5. Креатининовый индекс белка и вероятность покрытия в разные сроки от подсадки самок

1.3.6. Креатининовый индекс белка самцов и течение беременности у покрытых ими самок

1.3.7. Корреляции генеративных органов самцов с креатининовым индексом белка в моче

1.4. Исследование влияния вирусной инфекции и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на привлекательность запаха и репродуктивную эффективность самцов

1.4.1. Материалы и методы

1.4.2. Результаты исследования

1.4.3. Влияние вирусной инфекции и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на привлекательность запаха самцов

1.4.4. Влияние вирусной инфекции и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на показатели агонистического поведения

1.4.5. Влияние вирусной инфекции и активации иммунной системы нереплицируемыми антигенами на эндокринную функцию надпочечников и гонад

1.4.6. Корреляции показателей ольфакторной привлекательности с поведенческими и морфофизиологическими признаками самцов

1.4.7. Репродуктивный успех самок при спаривании с самцами из разных экспериментальных групп

1.5.0БСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 2. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БРАЧНЫХ ПАРТНЕРОВ И ЭНДОКРИННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ

2.1.1. Реакция иммунной системы матери на эмбриональные антигены

2.1.2. Механизмы распознавания антигенно-отличных эмбрионов

2.1.3. Влияние половых гормонов на иммунные взаимоотношения в системе мать-плод на доимплантационной стадии беременности

2.1.4. Роль иммунных факторов в регуляции секреции половых гормонов на ранних стадиях беременности

2.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2.1. Внутри и межлинейные спаривания

2.2.2. Внутри и межлинейные пересадки эмбрионов

2.2.3 .Псевдобеременность

2.2.4. Подготовка проб для исследования концентрации прогестерона при сингенной и аллогенной беременности

2.2.5. Антигенная иммуностимуляция

2.2.6. Радиоиммунный анализ концентрации прогестерона

2.2.7. Статистическая обработка результатов

2.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.1. Концентрация прогестерона в плазме крови и тканях на ранних стадиях беременности при внутри- и межлинейных скрещиваниях

2.3.3. Концентрация прогестерона в плазме крови и тканях на ранних стадиях псевдобеременности

2.3.4. Концентрация прогестерона в плазме крови и тканях на ранних стадиях беременности после внутри- и межлинейных пересадок эмбрионов

2.3.5. Аллогенная иммуностимуляция беременных самок кровью самцов

2.4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 3. ЭНДОКРИННЫЙ СТАТУС БЕРЕМЕННЫХ САМОК И ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ АДАПТИВНЫХ СВОЙСТВ ПОТОМКОВ

3.1. Влияние материнского стресса на развитие потомков. Эффекты глюкокортикоидов.

3.2. Роль материнского прогестерона в модификации онтогенеза

3.3. Онтогенетические эффекты материнской заботы

3.2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.2.1. Адренокортикальная реакция на социальный конфликт у половозрелых потомков, полученных путем спариваний и пересадок бластоцист.

3.2.2.Приспособительные реакции самцов - потомков матерей, подвергнутых во время беременности введению сингенной или аллогенной крови

3.2.3. Статистическая обработка результатов

3.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.3.1. Адренокортикальная реакция сингенных и аллогенных потомков на социальный конфликт.

3.3.2. Поведенческие реакции потомков матерей, подвергнутых во время беременности сингенной или аллогенной иммунизации

3.3.3. Устойчивость к биотическим и абиотическим факторам среды

3.3.4. Адренокортикальная реакция на различные стрессирующие воздействия

3.4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих"

Поддержание внутрипопуляционной морфофункциональной изменчивости является одним из необходимых условий устойчивого существования видов на фоне динамичной среды обитания (Маслов и др., 1974; Шилов, 1977; 1991). В дополнение к мутагенезу и рекомбинациям, обеспечивающим популяционную изменчивость у позвоночных животных, сформировались специализированные механизмы подбора половых партнеров, поддерживающие внутривидовое разнообразие. Оптимальный выбор полового партнера, как правило, обеспечивает рождение наиболее жизнеспособного потомства. В опытах на разных видах животных - от дрозофилы до мыши установлено, что выживаемость от момента рождения до достижения половой зрелости существенно выше у особей, рожденных при скрещивании в соответствии со свободным поведенческим выбором партнера по сравнению с таковой при скрещивании вопреки выбору (Gowaty et al, 2007). К объяснению позитивного эффекта репродуктивного выбора привлекаются гипотезы «хороших генов» и феногенетической комплементарности матери и отца (Pomiankowski, Nee, 1991; Andersson, 1994; Roberts, Gosling, 2003; Andersson, 2006). Но без физиологического анализа эти важнейшие положения популяционной биологии рискуют остаться «фигурами речи», не имеющими материального содержания.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что выбор самкой полового партнера носит селективный характер, и ключевую роль в этом выборе играют физиологические механизмы дистанционной рецепции (Fisher, 1958; Kirkpatrick, Ryan, 1991; Andersson, 1994; Penn, Potts, 1999). В зависимости от таксономической принадлежности и видоспецифического образа жизни самки используют зрительные, слуховые или ольфакторные анализаторы при выборе генетически комплементарного либо наиболее адаптированного к конкретным условиям окружающей среды полового партнера (Brown, 1997; Kokko, 2001; Mays, Hill, 2004; Penn, 2002;

Cotton et al., 2006). Для многих видов животных присущ яркий половой диморфизм, а выраженность тестостеронзависимых половых атрибутов (вторичные половые признаки) самцов хорошо коррелирует с их социальным статусом и обеспеченностью кормовыми ресурсами (Kokko, 2001). Это обстоятельство позволяет самке использовать в качестве прогностического критерия приспособленности будущего потомства сравнительную визуальную оценку фенотипических свойств потенциальных половых партнеров.

У большинства видов грызунов вторичные половые признаки выражены не так ярко, как у птиц, рыб и крупных млекопитающих, поэтому в качестве важнейшего сигнального фактора выступает запах (Penn, Potts, 1998), чья привлекательность для самок также коррелирует с андрогензависимыми поведенческими и метаболическими признаками. В частности, самки грызунов хорошо различают по запаху доминантных и субординантных самцов и предпочитают спариваться с самцами высокого иерархического ранга (Dewsbury, 1982; Egid, Lenington, 1985; Hurst, 1987; Coppersmith, Lenington, 1992; Ellis, 1995; Qvarstrom, Forsgren, 1998). Для понимания механизмов, предопределяющих сигнальную эффективность-самцов, важно понять с какими физиологическими свойствами коррелирует их запаховая привлекательность. Вместе с тем даже такая вполне очевидная проблема, как анализ сопряженной изменчивости хемосигналов самцов и состояния физиологических систем стресса, практически не разработана. Хотя многочисленные эмпирические данные однозначно свидетельствуют о том, что именно уровень стрессированности можно рассматривать в качестве универсального критерия благополучия животных в естественной среде обитания и при разведении под контролем человека (Мошкин, 1989; Sapolsky et al., 2000; Kloet et al., 2006).

У грызунов репродуктивный успех самца во многом определяется его способностью контролировать ключевые ресурсы среды обитания, включая корм, убежища и живущих на контролируемой им территории самок, которые, как правило, имеют меньшие, чем самцы, индивидуальные участки (Crowcroft, Rowe, 1963, Hurst, 1987). Эффективность маркировки и, соответственно, затраты на маркировочное поведение у мышей и некоторых других видов грызунов обусловлены экскрецией низкомолекулярных белков, получивших название «основные белки мочи» (major urinary proteins, MUP). MUP относятся к высокополиморфному семейству липокалинов и обеспечивают связывание и выведение летучих соединений, а также их устойчивую многочасовую эмиссию из мочевых меток (Bocskel et al., 1992; Hurst et al., 1998). Физико-химические особенности MUP ставят их в разряд основного «оружия» в борьбе за право владеть территорией (Hurst, Beynon, 2004). Как известно, территориальная собственность обеспечивает самцу нелимитированный по времени доступ к самкам, обитающим на его индивидуальном участке. Тогда как половые контакты особей, вторгающихся в «чужое пространство», должны укладываться в ограниченные временные рамки. Но экстерриториальное спаривание не редкость не только у мышей (Potts et al., 1991), но даже у видов, образующих относительно стабильные семейные колонии (Randell et al., 2005). При этом дисассортативное спаривание, как следствие свободного выбора самкой полового партнера, чаще наблюдается при экстерриториальном покрытии (Penn, Potts, 1998). В этой связи возникает вопрос о том, в какой мере изменчивость социально наивных самцов по маркировочной активности и, в частности, по производству и выведению MUP, коррелирует с их репродуктивным успехом, включая характер взаимодействия с самкой и последующие развитие потомков.

Среди естественных факторов, вмешивающихся в оптимальный выбор партнера, существенное место занимают инфекции, которые сопровождаются модификацией хемосигналов, используемых для привлечения брачных партнеров (Kavaliers, Colwell, 1993, 1995; Kavaliers et al., 1997; Penn, Potts, 1998). Избегание зараженных самцов обеспечивает не только снижение контагиозного риска, но и ограничивает репродуктивный успех особей, не способных противостоять паразитарной интервенции (Willis, Poulin, 2000). Помимо снижения привлекательности запаха, инфекции и связанные с ними иммунные процессы приводят к перестройкам поведения самцов, ранжированных самками по степени привлекательности запаховых сигналов до и во время экспериментального моделирования инфекционного процесса (Moshkin et al., 2001). Причиной этого может быть нарушение корреляций между поведенческими, физиологическими и сигнальными характеристиками особей. Ошибка при выборе партнера на фоне инфекции может отразиться на развитии потомков. Вместе с тем этот вопрос только ставится в современных обзорных работах (Gowaty et al., 2007).

Среди генетических факторов, определяющих выбор полового партнера, наиболее глубоко исследованы гены главного комплекса гистосовместимости (МНС). Особая значимость этого высокополиморфного семейства генов объясняется тем, что МНС - молекулы (МНС - антигены класса I и И) играют ключевую роль в формировании специфической иммунной реакции против паразитарной инвазии. Разнообразие МНС генов увеличивает репертуар специфического распознавания антигенов и, соответственно, повышает устойчивость организма, прежде всего к множественным инфекциям, чье наличие в естественной среде обитания является скорее правилом, чем исключением (Penn, Smith, 2007). Изучение природных популяций разных видов позвоночных показывает, что встречаемость гетерозигот по МНС генам обычно превышает теоретическую ожидаемую в соответствии с уравнением Харди-Вайнберга (Penn, Potts, 1999). Причем существенный вклад в поддержание полиморфизма вносит не только более высокая устойчивость гетерозигот к паразитарному прессу, но и дисассортативный ольфакторный выбор брачных партнеров (Potts et al., 1991). К настоящему времени вклад МНС генов в ольфакторное распознавание индивидуумов доказан для мышей (Yamazaki et al., 1983; Brown, Eklund, 1994), крыс (Singh et al., 1987) и людей (Wedekind et al., 1995). Но не только на этапе выбора партнеры, отличающиеся по МНС генам, получают преимущество. Фертилизация также происходит с большей вероятностью в случае несовпадения МНС гаплотипов сперматозоида и яйцеклетки (Но et al., 1994; Wedekind et al., 1996; Gill, 1999).

Таким образом, влияние МНС генов на выбор партнера и оплодотворение создают условия для максимально возможной вероятности зачатия при спаривании с самцом иной, чем самка, генетической принадлежности. При этом иммуногенетические различия матери и зародышей чаще оказывают позитивное, чем негативное, влияние на эмбриональное развитие (Billington, 1964; James, 1965; Евсиков, Морозова, 1977, 1978; Ober, 1998; Fernandez et al., 1998). Основной причиной позитивного влияния антигенных различий родителей на течение беременности является формирование особых иммуноэндокринных взаимоотношений, обусловленных реакцией иммунной системы матери на МНС антигены плода. В отличие от реакции организма на паразитарные и трансплантационные антигены, распознавание антигенного фенотипа зародыша приводит к активации субпопуляции хелперных Т-клеток второго типа (Th2) и к подавлению активности хелперных Т-клеток первого типа (Thl), стимулирующих цитотоксические клетки (Piccinni et al., 2000). При этом переключение пролиферации Т-лимфоцитов в пользу ТЬ2-клеток происходит только при участии прогестерона (Szekeres-Bartho et al., 2001), который также вовлекается в регуляцию всех важнейших этапов, обеспечивающих нормальное течение беременности (Lydon, et.al., 1996). Однако следует отметить, что исследования механизмов иммуноэндокринных взаимоотношений мать-плод проведены, в большинстве своем, в условиях in vitro и это обстоятельство подводит нас к необходимости исследования роли прогестерона при разных иммуногенетических взаимоотношениях матери и зародышей в условиях in vivo.

Координированная реализация программы развития в период беременности проходит под контролем систем нейрогуморальной регуляции.

В настоящее время не вызывает сомнений, что эндокринный статус матерей во время беременности и в ранний послеродовой период играет критическую роль в оптимальном развитии физиологических и поведенческих свойств потомков. Изменения гормонального баланса во время беременности, вызванное внутренними или внешними факторами, влияют на программу развития и, как следствие, приводят к изменению фенотипа потомков (Henry et al., 1994; Seid, 1998; Knackstedt et al., 2005). Львиная доля экспериментальных исследований в этой области относится к поздним периодам беременности, на которых идет формирование нервной ткани и эндокринной системы зародышей. Вместе с тем наиболее драматичным этапом беременности, зависящим от иммуногенетических различий матери и зародышей, являются этапы пре- и раннего постимплантационного развития эмбрионов (Fernandez et al., 1995, 1999; Choudhury, Knapp, 2001). Но этой проблеме посвящены лишь единичные исследования, в которых для изучения роли условий пренатального периода онтогенеза в формировании поведенческого фенотипа мышей был использован метод внутри и межлинейных пересадок чистолинейных эмбрионов. Эти работы показали, что изменчивость сенсорных и моторных характеристик взрослых потомков определяется различными компонентами (цитоплазматическая наследственность и внутриматочная среда) материнской среды (Carlier et al., 1992; Roy, Albee, et al., 2000). Для понимания экологической значимости онтогенетических последствий, обусловленных иммуногенетическими взаимоотношениями мать-плод, особый интерес представляет изучение адаптивных реакций потомков в ответ на внутри и внепопуляционные стимулы, включая поведенческую и гормональную реакции на эмоциогенный и социальный стрессы, иммунный ответ на антигены и способность к поддержанию температурного гомеостаза в условиях холода.

Исходя из вышесказанного, были сформулированы следующие цель и задачи представленной работы:

Направление исследования определило конкретные задачи:

1. Изучить зависимость ольфакторных предпочтений самок от эндокринных и поведенческих особенностей самцов аутбредных мышей линии ICR, оценить жизнеспособность и темпы роста потомков в пренатальный период онтогенеза при скрещивании с привлекательным или непривлекательным самцом.

4. Изучить эндокринное обеспечение беременности и особенности пренатального роста эмбрионов при различных иммуногенетических отношениях в системе мать-плод, складывающихся у самок линий В ALB и C57BL при внутри- и межлинейных скрещиваниях и пересадках зародышей.

Научная новизна. В наших исследованиях впервые установлено, что запаховые сигналы самцов несут информацию не только о поведенческих свойствах, но и об уровне стрессированности, отражающем их физиологическое благополучие. Спаривание с предпочитаемым самцом обеспечивает более эффективное внутриутробное развитие зародышей, но не влияет на показатели потенциальной и фактической плодовитости.

Впервые установлено, что потенциальная способность социально наивных самцов к значительным ресурсным затратам, выражающаяся в повышенной экскреции низкомолекулярных белков и обеспечивающая тем самым эффективную маркировку территории, сочетается с меньшей сексуальной настойчивостью в первые часы после встречи с самкой и с меньшей эффективностью эмбрионального развития у покрытых ими самок.

Модификация хемосигналов, обусловленная инфекцией или антигенной стимуляцией иммунной системы, негативно влияет на репродуктивную эффективность самцов. Впервые показано, что в случае I субклинического заражения вирусом клещевого энцефалита самцы I становятся более привлекательными для самок, но спаривание с такими самцами сопровождается большими эмбриональными потерями и меньшими темпами роста эмбрионов. Снижение массы эмбрионов, наблюдаемое при скрещивании самок с самцами, экскретирующими больше белка, или с самцами, зараженным вирусом клещевого энцефалита, сочетается и с меньшей концентрацией прогестерона в крови беременных самок.

Впервые получены прямые доказательства, что для индукции иммуноэндокринных механизмов, приводящих к повышению концентрации прогестерона в период имплантации, достаточно однократного введения антигенов генетически отличного самца. Активации прогестеронпродуцирующей функции в период имплантации позитивно влияет на формирование материнских качеств, определяющих жизнеспособность потомства на постнатальном этапе онтогенеза.

Особенности иммуноэндокринных взаимоотношений матери и эмбрионов приводят к модификации у взрослых потомков величин вегетативной и адренокортикальной реакций на эмоциогенные стрессоры, но не влияют на адренокортикальный ответ, вызванный Холодовым воздействием. Антигенная стимуляция матерей на доимплантационной стадии беременности повышает способность потомков к социальному доминированию и улучшает их половое поведение. Вопреки принципу компромиссного распределения ресурсов (трэйд-офф) более выраженная экспрессия этих вторичных половых признаков не приводит к подавлению адаптивного гуморального иммунитета.

Научно-практическая значимость.

Полученные в работе данные о взаимозависимости запаховой привлекательности, уровня стрессированности и репродуктивного успеха самцов мышей служат обоснованием для использования показателей адренокортикальной активности в качестве одного из базовых критериев благополучия животных, что особенно важно при разведении редких видов в условиях неволи, а также при организации мероприятий по их сохранению в природе. Реальность практического применения такого критерия подкрепляют разработанные нами вне рамок диссертации методы неинвазивной оценки концентрации глюкокортикоидов в фекалиях и в оставленных на снегу мочевых метках (Герлинская и др., 1993).

Данные о влиянии иммуногенетических различий матери и эмбрионов на эндокринный статус беременных самок и на характер пре- и постнатального развития потомков могут быть привлечены к разработке программ формирования оптимальных брачных пар при разведении различных видов млекопитающих. Они также могут быть полезны при подборе суррогатных матерей в случае экстракорпорального оплодотворения, а также при разработке подходов к прогнозированию психофизиологических свойств потомков в зависимости от иммуноэндокринных процессов, развертывающихся во время беременности.

Положения, выносимые на защиту.

I. При ольфакторном выборе половых партнеров самки мышей отдают предпочтение наименее стрессированным и наиболее конкурентоспособным особям, спаривание с которыми обеспечивает эффективное развитие эмбрионов. Социальная среда и инфекции ограничивают оптимальный выбор партнеров, что негативно влияет на качество потомства.

II. Вынашивание эмбрионов иного по отношению к матери МНС генотипа оказывает дополнительное стимулирующее воздействие на прогестеронпродуцирующую функцию, что создает предпосылки для более успешного внутриутробного развития и для снижения смертности потомков в раннем постнатальном периоде.

III. Иммуноэндокринные процессы, складывающиеся при аллогенной беременности, влияют на приспособительные свойства потомков, что выражается в повышении их устойчивости к эмоциогенным стрессам и в увеличении социальной и половой конкурентоспособности.

Апробация работы. Основные материалы работы были представлены и обсуждались на Российских и Международных конференциях: IV Conf. Rodens & Spatium, Poland, 1993; «Chemical Signals in Vertebrates VII» (Eberhard-Karls-University Tubengen, Germany, 1994; «Cenetics, Neurogenenics and Behavior II» La Londe-les-Maures, France; XXV International Etpological Conference, Viena, Austria, 1997; XXV IEC Satelite Symposium # 4, «The Analysis of Steroid Hormones from Unrestrained Animals: Metodology and Aplication of Non-invasive Technoloque», Grunau, Austria, 1997; «Вирусные, реккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами», Иркутск, 1996; 3-м Съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока. Институт физиологии СО РАМН, Новосибирск, 1997; Workshop "Assessment of Sponsored Biological Research in Russia For The New Millennium", Novosibirsk, 1999; «3rd International Symposium on Physiology and Ethology of Wild and Zoo Animals» Berlin, 2000; XXVII International Etological Conference, Tubingen, 2001; "Animal Nutrition In Australia", 2003; Сибирская Зоологическая конференция. Новосибирск, 2004.

Благодарности: Автор выражает глубокую признательность чл.-корр. РАН В.И. Евсикову, проф. М.П. Мошкину, Ph.D. Ю.М. Мошкину, О.А. Роговой, О.Ф. Потаповой, С.В. Скоровой, Т.Д. Осетровой, JI.E. Овчинниковой за многолетнее сотрудничество, поддержку и помощь в выполнении экспериментальной части исследования.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Герлинская, Людмила Алексеевна

5. ВЫВОДЫ

4. Генетические различия в системе мать-плод играют значимую роль в формировании эндокринного статуса беременных самок. В случае аллогенной беременности, наступившей в результате межлинейных спариваний и трансплантаций эмбрионов, концентрация прогестерона в крови в период имплантации превышает таковую при сингенной беременности. Однонаправленная гормональная реакция на аллогенную беременность, наступившую в результате спариваний или трансплантаций ранних зародышей, указывает на то, что дополнительная активация прогестеронпродуцирующей функции при аллогенной беременности не связана, с повышенной способностью гибридных зародышей стимулировать секреторные клетки яичника.

5. Для индукции иммуноэндокринных механизмов, ответственных за повышение концентрации прогестерона в период имплантации, достаточно однократного воздействия антигенами генетически отличного самца, в том случае, если максимальная иммунная реакция на это воздействие совпадает по времени с моментом имплантации.

4. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспроизводство в череде поколений видоспецифического фенооблика популяций и поддержание адекватной условиям среды разнокачественности особей относятся к базисным функциям размножения, обеспечивающим устойчивое существование биологических видов. Реализация этих функций осуществляется комплексом поведенческих и физиологических механизмов, которые предопределяют эффективность каждого шага на пути к репродуктивному успеху, включая выбор полового партнера, течение беременности, материнское выкармливание и половое созревание потомства.

Сексуально значимые сигналы, такие как запах, демонстрационное поведение, агрессивность, владение территорией и другие гормонально зависимые атрибуты пола, используются на этапе выбора полового партнера, в котором ведущую роль «оценщиков» играют особи женского пола (Garcia, Ramirez, 2005; Mays, Hill, 2004). В наших исследованиях было установлено, что запаховые сигналы самцов несут информацию о таких морфофизиологических свойствах, как агрессивность и уровень стрессированности. При этом спаривание с предпочитаемым самцом обеспечивает более эффективное внутриутробное развитие зародышей, но не отражается на показателях потенциальной и фактической плодовитости. Исследования, выполненные на других видах животных, также свидетельствуют о том, что при выборе полового партнера самки успешно распознают сигнальные индикаторы качества самцов (Zahavi, 1975; Hamilton, Zuk, 1982). При этом потомки домовых мышей Mus musculus, рожденные в результате спаривания с предпочтенным, в условиях свободного выбора половым партнером, характеризуются большей жизнеспособностью и социальной конкурентоспособностью по сравнению с потомками непредпочитаемых самцовфпскатег et al., 2000; Cotton et al., 2006).

В реальных условиях оптимальный выбор полового партнера могут ограничивать видоспецифические особенности социальной организации, а также инфекции, во время которых нарушается формирование половых сигналов. Важнейшим этологическим механизмом, обеспечивающим завоевание и удержание территории, является маркировочное поведение, реализация которого связана со значительными затратами внутренних ресурсов организма (Cavaggioni, Mucignat-Carreta, 2000). При этом интенсивно маркирующий самец может со временем утратить доминирующую позицию в силу физического истощения (Gosling, 2000). У видов, популяции которых социально и территориально структурированы, спаривание с резидентным самцом в пределах его территории ограничивает оптимальный выбор. В этой связи возникает вопрос о том, в какой мере самцы способны перераспределять ресурсы между маркировочной деятельностью, половым поведением и эффективностью покрытия. Наши эксперименты показали, что значительные ресурсные затраты на маркировку, выражающиеся в экскреторных потерях белка, наряду с плюсами, которые могут получить самцы за счет владения территорией, оборачиваются определенными минусами, что выражается в уменьшении их фактической плодовитости и снижении качества потомства по сравнению с самцами, «экономящими» на маркировке. Таким образом, выравниваются шансы на воспроизводство особей с высокой и низкой эффективностью маркировочного поведения, обеспечивая в конечном итоге устойчивое поддержание феногенетического разнообразия популяций.

Инфекции часто сопровождаются изменениями визуальных, акустических или ольфакторных сигналов, используемых для привлечения половых партнеров. Вопреки, достаточно очевидной взаимосвязи между болезнью и характером ольфакторных сигналов (Keith et al., 1970; О Down Bourne, 1994) лишь в последние годы начались исследования запаховой привлекательности инфицированных животных. Самки мышей и других грызунов не только распознают запах зараженных патогенами животных различных филогенетических групп, но и активно уклоняются от контактов с зараженными особями, даже если последние находятся на доклинической стадии заражения (и предпочитают спариваться со здоровыми самцами Kavaliers, Colwell, 1995; Klein, Nelson, 1999; Willis, Poulin, 2000; Ehman, Scott, 2001; Kavaliers et al., 2003; Ehman, Scott, 2002). Этот стройный ряд фактов был нарушен результатами наших исследований, которые показали, что при заражении самцов субклинической дозой вируса клещевого энцефалита, подстилка особей, у которых была идентифицирована вирусная РНК, привлекала самок больше, чем подстилки контрольных самцов или самцов, показавших после заражения отрицательный результат при проверке наличия вирусной РНК в тканях мозга. Затем возможность повышения привлекательности хемосигналов инфицированными особями была продемонстрирована на самцах мышей, зараженных малярийным плазмодием (Barthélémy et al., 2005). Причиной наблюдаемых противоречий может быть как видоспецифичность паразита, так и характер или стадия иммунного ответа на заражение. В частности, специфическая гуморальная иммунная реакция, вызванная введением ЭБ, сочетается со снижением ольфакторной привлекательности самцов мышей (Moshkin et al., 2001, 2002), а активация более ранних линий иммунной защиты, наблюдаемая после введения бактериального эндотоксина, наоборот, повышает их привлекательность (Kondratyuck et al., 2004).

Помимо общего изменения привлекательности, заражение или антигенная стимуляция иммунной системы вызывают нарушение типичных корреляций между показателями ольфакторного выбора и поведенческими характеристиками самцов. В частности, в наших исследованиях и исследованиях других авторов (Литвинова, 2004) установлено, что положительная достоверная корреляция между агрессивностью самца и временем, которое затрачивает самка на обнюхивание его подстилки, становится статистически незначимой при заражении самца вирусом КЭ или при введении других чужеродных антигенов. При этом, несмотря на большую привлекательность особей, зараженных вирусом КЭ, спаривание интактных самок с такими самцами приводит к увеличению эмбриональных потерь и снижению темпов роста эмбрионов, что, отчасти объясняется возможностью инфицирования потомков в результате половой передачи вируса КЭ (Герлинская и др., 1997).

Среди всего многообразия генетико-физиологических механизмов, влияющих на демонстрационное поведение самцов и рецептивные способности самок, наиболее надежно установлена роль МНС генов. Их участие в подборе оптимальных брачных пар определяется не только тем, что экспрессия МНС генов меняется на фоне инфекций (Penn, Potts, 1998, 1999), но и тем, что степень различия матерей и отцов по отдельным локусам этого суперполиморфного семейства генов играет ключевую роль в успешном протекании беременности (Ober, 1998). При этом, как показывают исследования, по крайней мере, у двух видов млекопитающих - людей и домовых мышей - существуют поведенческие механизмы дисассортативного выбора половых партнеров (Yamazaki et al., 1976; Yamazaki et al., 1979; Egid, Brown, 1989; Potts et al., 1991; Wedekind et al., 1995; Apanius et al., 1997; Ober et al., 1997), что на популяционном уровне выражается в преобладании МНС гетерозигот над теоретически ожидаемым в соответствии с уравнением Харди-Вайнберга (Apanius et al., 1997; Edwards, Hedric, 1998; Robertson et al., 1999; von Schantz et al., 1999). Поддержание избыточного числа МНС гетерозигот обеспечивается не только дисассортативным скрещиванием, но и более успешной фертилизацией яйцеклеток МНС отличными сперматозоидами (Wedekind et al., 1996), а также меньшей эмбриональной смертностью и более быстрыми темпами развития гетерозигот (Евсиков и др., 1972, Kishi, 1983). Повышение эффективности внутриутробного развития наблюдается не только при межлинейных скрещиваниях, но и при пересадках зародышей одного МНС генотипа самкам реципиентам иной генетической принадлежности (Евсиков, Морозова, 1977; Евсиков, Морозова, 1978; Вагина, 1997; Евсиков и др., 1998).

Существует ряд причин, обуславливающих более быстрые темпы роста аллогенных зародышей, и одна из них может быть связана с неодинаковым гормональным обеспечением сингенной и аллогенной беременности. Результаты наших исследований показывают, что эндокринное обеспечение имплантации и раннего развития зародышей мышей зависит от иммуногенетических различий материнского и эмбриональных организмов. У самок, вынашивающих аллогенных по Н-2 локусу потомков (локус гистосовместимости у мышей), имплантация проходит на фоне более высоких концентраций прогестерона в плазме крови по сравнению с таковыми при сингенной беременности. Этот эффект одинаково воспроизводится при реципрокных скрещиваниях мышей линий BALB/c и С57В1, при межлинейных пересадках эмбрионов и при введении самкам BALB/c в предимплантационный период чужеродных эритроцитов, взятых от самцов линии С57В1. Высокая концентрация прогестерона и более эффективное развитие эмбрионов при аллогенной беременности хорошо согласуется с результатами многочисленных исследований, доказавших ведущую роль этого гормона в становлении плодово-материнских отношений при иммуногенетических различиях матери и потомков (Siiteri et al., 1977; Graham, Clarke, 1997; Miyaura H, Iwata M, 2002; Szekeres-Bartho et al., 2001; Spencer Т.Е., Bazer F.W., 2002; Polgar B, et al., 2004; Salomon LJ, et al., 2005). Кроме того, ростом концентрации прогестерона, предопределяющего становление материнского поведения (Ashworth et al., 1995; Crombie et al., 1995; Wang et al., 1995), может объясняться и снижение до нулевых значений перинатальных потерь, наблюдаемое у самок, получивших антигенную стимуляцию в предимплантационный период.

Для понимания популяционной значимости условий свободного выбора партнеров большое значение имеет анализ важнейших приспособительных свойств потомков, рожденных при иммуногенетических различиях мать-плод, т.е. в условиях имитирующих оптимальное формирование брачных пар, и при одинаковой генетической принадлежности матери и зародышей, т.е. при имитации условий, ограничивающих выбор партнера. Достигнув, половой зрелости самцы инбредных мышей, полученные путем аллогенной трансплантации или рожденные антигенстимулированными самками, характеризуются меньшей поведенческой, температурной и адренокортикальной реакцией на эмоциогенные стресс-стимулы, а также более эффективным половым поведением по сравнению с контрольными особями. Вопреки предсказаниям теории компромиссного распределения внутренних ресурсов (трэйд-офф, Stearns, 1992), позитивные эффекты, связанные с устойчивостью к эмоциогенным факторам, не снижают резистентность этих животных к действию стрессоров физической природы и не подавляют специфическую иммунную систему.

1). Во-первых - при свободном выборе полового партнера создаются предпосылки, повышающие шансы успешного оплодотворения, вынашивания и развития потомков;

2). Во-вторых — оптимальный выбор полового партнера и весь комплекс процессов от выбора до рождения и полового созревания потомков создает условия, благоприятствующие поддержанию генетического разнообразия популяций как залога их устойчивого существования в динамичной среде.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Герлинская, Людмила Алексеевна, Новосибирск

1. Аваян ЛА, Смирнова ЕВ, Мнацаканян ТА, Пониженная естественная резистентность к чуме у грызунов с врожденными аномалиями метаболизма. //Актуальные вопросы иммунологии. — М.: Медицина. 1981. Т. 1. — С. 87.

2. Вагина И.Н. Роль генотипов и их взаимодействия в индивидуальном развитии мышей (Mus musculus). /Автореф канд. Диссертации. Киев (Украина). - 1997.- 18. С.

3. Володина Е. В., Володин И. А. Вокализации, сопровождающие репродуктивное поведение у редких видов кошачьих (Felidae) /Научные исследования в зоологических парках. М. 1996. - Вып. 6. - С. 142-184.

4. Володина Е. В., Володин И. А. Вокальные индикаторы эмоционального состояния у млекопитающих. //Успехи современной биологии. 2001. -Т. 121,N2.-С. 180-189.

5. Герлинская Л.А., Бахвалова В.Н., Морозова О.В., Цехановская H.A., Матвеева В.А., Мошкин М.П. Половой путь передачи вируса клещевого энцефалита у лабораторных мышей. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 123. - N 3. - С. 327-328.

6. Говало В.И. Иммунология репродукции. / М: Медицина, 1987. 334 С.

7. Дыгало H.H. Эмоциональная реактивность крыс и их потомков после гормональной модификации внутриматочного развития. //Ж. Высшей нервной деятельности. 1988. - Т. 23. - С. 710-714.

8. Дыгало H.H., Науменко Е.В., Генетические аспекты гормональной, модификации стресс реакции. //Генетика. 1985. - Т. 20. - С. 12-21.

9. Евсиков В.И., Осетрова Т.Д., Беляев Д.К. Генетика плодовитости животных. IV. Эмбриональная смертность и ее влияние на плодовитость мышей линий BALB, C57BL и их реципрокных гибридов. //Генетика. 1972. -Т. 8, N2.-С. 55-66.

10. Евсиков В.И., Мошкин М.П., Герлинская JI.A., Белогурова М.Н., Рогова О.Ф. Концентрация прогестерона у мышей на ранних стадиях гомо- и гетерогенной беременности. //Докл. АН СССР. 1991. - Т. 319. - С. 494-436.

11. Евсиков В.И., Герлинская JI.A., Мошкин М.П., Осетрова Т.Д., Потапов М.А. Генетико-физиологические взаимоотношения мать-плод и их влияние на адаптивные признаки потомков. //Онтогенез. 1998. - Т. 29. N 6. - С. 405417.

12. Евсиков В.И., Потапов М.А., Музыка В.Ю. Популяционная экология водяной полевки {Arvícola terrestris L.) в Западной Сибири. Сообщение 2. Пространственно-этологическая структура популяции. //Сибирский экологический журнал. 1999 б. - N 1 - С. 69-78.

13. Завьялов E.JL, Герлинская JI.A., Овчинникова JI.E. Евсиков В.И. «Стресс и территориальная организация локального поселения водянойполевки {ARVICOLA TERRESTRIS L.)». //Зоол. Журнал. 2007. - N 2. - С. 242-251.

14. Коренева Е.А., Шхинек Е.К. //Гормоны и иммунная система. Ленинград. Наука, 1988. - 242 С.

15. Леви М.И., Зинин П.И., Штельман А.И., Ширяев Д.Т., Миронов Н.П., Чикризов Ф.Д. Наследование резистентности к чуме у полуденных песчанок. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 82. - N 7. - С. 75-79.

16. Литвинова Е.А. Модификация поведения и хемосигналов у самцов мышей {Mus musculus) лабораторной линии ICR и джунгарских хомячков {Phodopus sungorus) при активации специфического иммунитета. /Автореферат. Новосибирск. 2004. - 19 С.

17. Лохмиллер Р.Л., Мошкин М.П. Экологические факторы и адаптивная значимость изменчивости иммунитета в популяциях мелких млекопитающих. //Сибирский экологический журнал. 1999. - N 1. - С. 37-58.

18. Львов Д.К. Экология арбовирусов и эпидемиология арбовирусных инфекций. //Арбовирусы и арбовирусные инфекции. М.: Медицина, - 1989. -С. 95-114.

19. Маслов С.П., Шилов И.А., Каменов Д.А. //ДАН СССР. 1974. - Т. 216. -Вып. З.-С. 670-672.

20. Меерсон Ф.З. Роль стресса в механизме долговременной адаптации и профилактике стрессорных повреждений. //Патол. Физиол. и Эксперим. Терапия. 1980. -N 5. - С. 3-16.

21. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. //М.: Наука. 1981. -259. С.

22. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. //М.: Медицина. 1984. - 260 С.

23. Мошкин М.П., Плюснин Ю.М., Герлинская Л.А., Марченко О.В., Евсиков В.И. Эндокринная функция гонад и агрессивность самцов водяной полевки {Arvícola terrestris L.) на спаде численности природной популяции. //Экология. 1984. - N 4. - С. 51-57.

24. Мошкин М.П., Герлинская JI.A., Евсиков В.И. Иммунная система и реализация поведенческих стратегий размножения при паразитарных прессах. //Журн. общей биол. 2003. - Т. 64, N 1. - С. 23-44.

25. Мошкин, 1989 Мошкин М.П., Фролова О.Ф. Особенности специфической адаптации к холоду и их связь с агрессивным поведением и уровнем стресса у домовых мышей // Бюлл. Экспер. биол. и мед. 1989. - Т. 108. N9.-С. 345-348.

26. Назарова, 2007 Назарова Г.Г., ' Евсиков В.И. Наступление половозрелости у водяных полевок зависит от физического состояния матери во время беременности. //ДАН. 2007. -Т. 412. N4. - С. 568-570.

27. Науменко E.H., Осадчук A.B., Серова Г.Т., Шишкина Г.Т. Генетико-физиологические механизмы регуляции функции семенников. //Новосибирск: Наука. Сиб. Отделение. 1983. - 202 С.

28. Никольский A.A. Экологическая биоакустика млекопитающих. М.: МГУ. 1992.- 120 С.

29. Никольский A.A. Влияние амплитудной модуляции на структуру спектра звукового сигнала сурков. {Marmota, Rodentia, Sciuridae). // Известия Российской Академии Наук. Серия биологическая. 2007. - N 4. - С. 428-436.

30. Новиков Е.А. Экономия ресурсов как основа адаптаций обыкновенной слепушонки (Ellobius talpinus: RODENTIA) к подземному образу жизни // Журн. общей биологии. 2007. - Вып. 68. - N 4. - С. 268-277.

31. Новиков С.Н. Координированная экспрессия генов Gus и Мир как потенциальная основа функциональной активности андрогензависимых феромонов. //ДАН. 2003. - Т. 391. N5. - С. 707-711.

32. Окулова Н.М. Биологические взаимосвязи в лесных экосистемах на примере природных очагов клещевого энцефалита. М.: Наука. - 1986. - 248. С.

33. Ордиан Н.Е., Пивина С.Ж., Еффекты пренатального нарушения метаболизма в мозге на уровень тревожности и поведение крыс в новыхусловиях. //Ж. Высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2006. - Т. 56. N3.-C. 338-44.

34. Панин JI.E. Энергетические аспекты адаптации. Л.: Медицина. - 1978. -185. С.

35. Попова Н.К., Корякина, Колокольцев A.A. Генетическая детерминированность реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы мышей на холодовый и иммобилизационный стресс. //Генетика. -1979.-Т. 15. N4.-С. 715-719.

36. Румянцев С.Н. Конституциональный иммунитет и его молекулярно •экологические основы. Л.: Наука, - 1983.- 212 С.

37. Соколов В.Е. Химическая коммуникация млекопитающих //Успехи Соврем. Териологии. М.: Наука, - 1977. - С. 227-254.

38. Суринов Б.П., Исаева В.Г., Внхова H.H. Пострадиационные иммуносупрессирующие выделения: «Эффект соседа (Baystander effect)» • иили аллелопатия в группах животных. //ДАН. 2005. - Т. 400. N 5. - С. 1-3.

39. Чунихин С.П., Леонова Г.Н. Экология и географическое распространение арбовирусов. М.: Медицина. - 1985. - 125 С.

40. Шилов И.А. Эколого-физиологические основы отношений у животных. М.: изд-во МГУ. - 1977. - 263 С.

41. Шилов И.А. Эколого-физиологические основы популяционных отношений у животных. М.: Изд-во МГУ. 1977. - 260 С.

42. Шилов И.А. Структура популяций у млекопитающих. М.: Наука. -1991.-65 С.

43. Юденфренд, 1962 Флуоресцентный анализ в биологии и медицине. -М.: Мир. 1965.- 484 С.

44. Aarli A, Kristoffersen EK, Jensen TS, Ulvestad E, Matre R. Suppressive effect on lymphoproliferation in vitro by soluble annexin II released from isolated placental membranes. //Am J Reprod Immunol. 1997. - V. 38. N5. - P. 313-19.

45. Abé K., Eto K., Abé S. Epidermal growth factor mediates spermatogonial proliferation in newt testis. //Reprod. Biol. Endocrinol. 2008 - V. 6. - P. 7.

46. Adams, F.W. Bazer, R.M. Roberts S.C. Progesterone-induced secretion retinol-binding protein in the pig uterus. //J. Reprod. Fértil. 1981. - V.62. - P. 39-47.

47. Agarwal S, Avni O, Rao A. Cell-type-restricted binding of the transcription factor NFAT to a distal IL-4 enhancer in vivo. //Immunity. 2000. - V.12. - N.6. -P. 643-652.

48. Alexander H., Zimmermann G., Wolkersdórfer G.W., Biesold C., Lehmann M., Einenkel J., Pretzsch G., Baier D. Utero-ovarian interaction in the regulation of reproductive function. //Hum. Reprod. Update. 1998. - V. 4(5). - P. 550-559.

49. Amos, W The influence of parental relatedness on reproductive success. // Proc. R. Soc. Lond. Ser. B. 2001. - V. 268. - P. 2021-2027.

50. Andersson M. Evolution of condition-dependent sex ornaments and mating preferences: sexual selection based on viability differences. //Evolution. 1986. V. 40.-P. 804-816.

51. Andersson M. Female choice selects for extreme tail length in widow birds. //Nature. 1982. V. 299. - P. 818-820.

52. Andersson M. Sexual Selection. New Jersey: Princeton, - 1994.

53. Andersson, M. Condition-dependent indicators in sexual selection: development of theory and tests. //Essays in Animal Behaviour: Celebrating 50 Years of Animal Behaviour (Lucas, J.R., Simmons, L.W. eds). - Elsevier. - 2006. -P. 253-267.

54. Andrew M.J. Life history costs of olfactory status signaling in mice. //Behav Ecol Sociobiol. 2000. - V. 48. - P. 328-332.

55. Apanius V., Perm D., Slev P., Ruff L.R., Potts, W. K. The nature of selection on the major histocompatibility complex. //Crit. Rev. Immunol. 1997. - V. 17. -P. 179-224.

56. Arck P., Hansen P.J, Mulac J.B, Piccinni M.P., Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress. //Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - V. 58. N. 3. - P. 268-79.

57. Arck P.C. Stress and pregnancy loss: role of immune mediators, hormones and neurotransmitters. //Am. Reprod. Immunol. 2001. - V. 23. - P. 45-57.

58. Armstrong S., Robertson D.H.I., Cheetham S.A., Hurst J.L., Beynon R.J. Structural and functional differences in isoforms of major urinary proteins: a male-specific protein that preferentially binds a male pheromone. //Biochem. J. 2005. -V. 390.-P. 1-8.

59. Armstrong S.M., Stuenkel E.L. Progesterone regulation of catecholamine secretion from chromaffin cells. //Brain. Res. 2005. - V. 10. N. 1-2. - P. 76-86.

60. Ashwell J.D., Paul W.E., Schwartz R.H. Antigen presentation by resting B cells. Radiosensitivity of the antigen-presentation function and two distinct pathways of T cell activation. //J. Exp. Med. 1984. - V. 159. N. 3. - P. 881-905.

61. Ashworth C.J. Maternal and conceptus factors affecting histotrophic nutrition and survival of embros. //Lifestock reproduction science. 1995. - V. 44. -P. 99-105.

62. Auger A.P. Sex Differences in the Developing Brain: Crossroads in the Phosphorylation of cAMP Response Element Binding Protein. //J. Neuroendocrinology. 2003. - V. 6 - P. 622-627.

63. Avistur R, Cohen E, Yirmiya R. Effects of interleukin-1 on sexual attractivity in a model of sickness behavior. //Physiol. Behav. 1998. - V. 63. - P. 25-30.

64. Avistur R, Pollak Y, Yirmiya R. Different receptor mechanisms mediate the effects of endotoxin and interleukin-1 on female sexual behavior. //Brain. Res. -1997.-V. 773.-P. 149-161.

65. Bachvalova V.N., Dobrotvorsky A.K., Morozova O.V., Matveeva V.A., Panov V.V. Persistence of tick borne encephalitis virus in red voles Clethrionomys rutilus Pallas. /Abstr. 6-th Intern. Conf. "Rodens@ Spatium". (Acre, Israel). -1998.-P. 12.

66. Badyaev, A. V., Hill, G. E. Evolution of sexual dichromatism: contribution of carotenoid- versus melanin-based coloration. //Biol. J. Linn. Soc. 2000. - V. 69.-P. 153-172.

67. Baines MG, Gendron RL Are both endogenous and exogenous factors involved in spontaneous foetal abortion? //Res. Immunol. 1990. - V. 141. N. 2. -P. 154-158.

68. Baird D.D., Weinberg C.R., McConnaughey D.R., Wilcox A.J. Rescue of the corpus luteum in human pregnancy. IIBiol. Reprod. 2003. - V. 68(2). - P. 448-456.

69. Bakker J Sexual differentiation of the neuroendocrine mechanisms regulating mate recognition in mammals. //J. Neuroendocrinol. 2003. - V. 15. N. 6.-P. 615-621.

70. Bakker J, Brand T, van Ophemert J, Slob AK. Hormonal regulation of adult partner preference behavior in neonatally ATD-treated male rats. //Behav. Neurosci. 1993. - V. 107. N. 3. - P. 480-487.

71. Barker D. In utero programming of chronic disease. //Clinical Science. -1998.-V. 95.-P. 115-128.

72. Barkley M. S., Geschwind I. I., Bradford G. E. The Gestational Pattern of Estradiol, Testosterone and Progesterone Secretion in Selected Strains of Mice. //Biol. Reprod. 1979. - V. 20. - P. 733-738.

73. Barnett SA. The rat: A study in behavior. Chicago: The University of Chicago Press, - 1975.

74. Barrera D, Avila E, Diaz L. Immunological role of progesterone in the maintenance of pregnancy. //Rev. Invest. Clin. 2007. - V. 59. N. 2. - P. 139-45.

75. Barthélémy M., Gabrion C., Petit G. Does chronic malaria modify the odours of its male mouse host? //Canadian Journal of Zoology. 2005. - V. 83. N.8.-P 1079-1086.

76. Basu S., Aballa T.C., Ferrell S.M., Lynne C.M., Brackett N.L. Inflammatory cytokine concentrations are elevated in seminal plasma of men with spinal cord injuries. //J. of Andrology. 2004. - V. 25. - P. 250-254.

77. Bazer F.W., Spencer T.E., Ott T.L. Placental interferons. //Am. J. Reprod Immunol. 1996. - V. 35. N.4. - P. 297-308.

78. Beer A.E. The immunobiolgy of recurrent abortion. //J. Reprod Immunol. -1983.-V. 5.-P. 1090-1091.

79. Beer A.E., Sio J.O. Placenta as an immunological barrier. //Biol. Reprod. -1982.-V. 26(1).-P. 15-27.

80. Bell F.E., Dawson W.D. Comparative progesterone concentrations in two Peromyscus species.//Comp. Biochem. Physiol. 1983. - V. 74(4). - P. 703-708.

81. Bell F.E., Palmer J.S., Dawson W.D. Medroxyprogesterone, immunosuppression, and conceptus size in Peromyscus. //J. Exp. Zool. 1983. - V. 226(2). - P. 273-279.

82. Benedilctsson R, Lindsay R.S, Noble J, Seckl J.R, Edwards CR. Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension. //Lancet. -1993.-V. 6-P. 339-41.

83. Berglund B., Hassen P., Job R.F. Sources and effects of low-frequency noise. //J. Acoust. Soc. Am. 1996. - V. 99. N.5. - P. 2985-3002.

84. Besedovsky H., Sorkin E. Changes in blood hormone levels during the immune response. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med 1975, - V. 150. - P. 466-470.

85. Beynon R. J., Hurst J. L. Multiple roles of major urinary proteins in the house mouse, Mus domesticus. //Biochem Soc. Trans. 2003 - V. 31(1). - P. 142146.

86. Beynon R.J., Hurst J.L. Urinary proteins and the modulation of chemical scents in mice and rats. //Peptides. 2004. - V.25. N.9. - P. 553-1563.

87. Beynon R.J., Veggerby C., Payne C.E., Robertson D.H., Gaskell S.J., Humphries R.E., Hurst J.L. Polymorphism in major urinary proteins: molecular heterogeneity in a wild mouse population. //J. Chem. Ecol. 2002 - V. 28. N. 7. -P. 1429-1446.

88. Billington W.D. Influence of immunological dissimilarity of mother and foetus on size of placenta in mice. //Nature. 1964. - V.202. - P. 317-318.

89. Billington W.D. The normal fetomaternal immune relationship. //Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1992. - V. N. 3. - P. 417-38.

90. Bocskel Z., Groom C.R., Flower D.R., Wright C.E., Ohillips S.E.V., Cavaggioni A. //Nature. 1992. - V. 360. - P. 186.

91. Born J., DeKloet E.R., Wenz H., Kern W., Fehm H.L. Gluco- and antimineralocorticoid effects on human sleep: a role of central corticosteroid receptors. //Am. J. Physiol. 1991. - V. 260(2 Pt 1). - P. E183-188.

92. Boue A., Boue J., Gropp A. Cytogenetics of pregnancy wastage. //Adv. Hum. Genet. 1985. - V. 14. - P. 1-57.

93. Boyse E.A. HLA and the chemical senses. //Hum. Immunol. 1986 - V. 15. N. 4.-P. 391-395.

94. Boyse E.A. Some behavioral consequences of H-2: Qa: Tla polymorphism. //Cell Immunol.-1983.-V. 82. N. 1.-P. 33-35.

95. Bradford, M. M., A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. //Anal. Biochemistry. 1976. - V. 72. - P. 248-254.

96. Brain P.F., Bowden N.J., Kelleway L.G. Anti-oestrogenic effects on fighting maintained by testosterone or oestradiol-replacement in castrated mice. //J. Endocrinol. 1980. - V. 87. - P. 4-5.

97. Brand T., Kroonen J., Mos J., Slob A.K. Adult partner preference and sexual behavior of male rats affected by perinatal endocrine manipulations. //Horm. Behav. 1991. - V. 25(3). - P. 323-341.

98. Brannstrom M., Wang L., Norman R.J., Ovulatory effect of interleukin-1 beta on the perfused rat ovary. //Endocrinology. 1993 a. - V. 132. N. 1. - P.399-404.

99. Brannstrom M.M., Wang L., Norman R.J. Effects of cytokines on prostaglandin production and steroidogenesis of incubated preovulatory follicles of the rat.//Biol Reprod.- 1993 b. V. 48. N. 1.-P. 165-171.

100. Braude S., Tang-Martinez Z., Taylor G.T. Stress, testosterone, and the immunoredistribution hypothesis // Behavioral Ecology. 1999. - V. 10. N. 3. - P. 345-350.

101. Breedlove S.M. Sexual dimorphism in the vertebrate nervous system. //J. Neurosci. 1992. - V. 12(11). - P. 4133-4142

102. Bremner J.D., Krystal J.H., Southwick S.M., Charney D.S. Functional neuroanatomical correlates of the effects of stress on memory. //J. Trauma Stress. -1995.-V. 8(4).-P. 527-553.

103. Brenowitz E.A., Arnold A.P. Hormone accumulation in song regions of the canary brain. //J. Neurobiol. 1992. V. 23. N. 7. - P. 871-880.

104. Brommer J.E., Pietiainen H., Kokko H. Cyclic variation in seasonal recruitment and the evolution of the seasonal decline in Ural owl clutch size. //Proc Biol Sci. 2002. - V. 269(1491). - P. 647-654.

105. Bronseth T., Folstad I., The effect of parasites on courtship dance in threespine sticklebacks: more than meets the eye? //Canadian J. of Zoology 1997. V. 75.-P. 589-594.

106. Brown R. What is the role of the immune system in determining individually distinct body odours? //Int. J. Immunopharm. 1995. - V. 17. - P. 655-661.

107. Brown R.E. Roser B., Singh P.B. Class I and class II regions of the major histocompatibility complex both contribute to individual odors in congenic inbred strains of rats. //Behav Genet. 1989. - V. 19. - P. 659-674.

108. Brown J. L. A theory of mate choice based on heterozygosity. //Behavioral Ecology. 1997. - V. 8. - P. 60-65.

109. Brown, J. L., Eklund A. Kin recognition and major histocompatibility complex: an integrative review. //Am. Nat. 1994. - V. 143. - P. 435^461.

110. Brownell M.S., Warner C.M. Ped gene expression by embryos cultured in vitro. //Biol. Reprod. 1988. - V. 39. N. 4. - P. 806-811.

111. Buchanan K.L., Catchpole C.K. Song as an indicator of male parental efforts in the sedge warbler. //Proc. R. Soc. Lond. 2000. - V. B 267. - P. 321-326.

112. Bulmer J.N., Morrison L., Longfellow M., Ritson A., Pace D. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. //Hum. Reprod. 1991. - V. 6. N 6. - P. 791-798.

113. Cannady W.G., Martin S.L., Ynis E.J, Inbar M. Effects of fresh serum obtained from baby, young, and mature rabbits on the specificity and cross-reactivity of HLA reactions. //Transplant. Proc. 1978. - V. 10. N. 4. - P. 729-34.

114. Carrington M., Nalson G.W., Martin M.P., Kissner T., Vladov D., Goedert J.J., Kaslow R., Buchbinder S., Hoots K., O'Brien S.L. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. //Science. 1999. - V. 283.-P. 1748-1752.

115. Carroll L.S., Penn D.J., Potts W.K. Discrimination of MHC-derived odors by untrained mice is consistent with divergence in peptide-binding region residues. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2002 - V. 99. - P. 2187-2192.

116. Carter R., Schofield L., Mendis K. HLA effects in malaria: increased parasite-killing immunity or reduced immunopathology. //Parasitol Today. 1992 -V. 8.-P. 41-42.

117. Cavaggioni A., Mucignat-Carreta C. Major urinary proteins, a2u-globulins and approdisin. //Biochem Biophys. Acta. 2000. - V. 1482. - P. 145-164.

118. Cavanagh A.C., Identification of early pregnancy factor as chaperonin 10: implications for understanding its role. //Rev. Reprod. 1996. - V. 1. N. 1. - P. 28-32.

119. Challis J.R., Smith S.K. Fetal endocrine signals and preterm labor. //Biol. Neonate. 2001. - V. 79(3-4). - P. 163-167.

120. Chambers S.P., Clarke A.G. Measurement of thymus weight, lumbar node weight and progesterone levels in syngeneically pregnant, allogeneically pregnant, and pseudopregnant mice. //J. Reprod. Fertil. 1979. - V. 55(2). - P. 309-315.

121. Chaouat G., Menu E., Dy M., Clark D.A., Wegmann T.G. Control of fetal survival CBA in DBA/2 mice by lymphokine therapy. //J. Fert Steril. 1990. - V. 89.-P. 447^458.

122. Check J.H. Recurrent miscarriage and embryonic loss. //Hum Reprod. -2005. V. 20(7). - P. 2035-2036.

123. Chen T.T, Lane T.A., Doody M.C., Caudle M.R () The effect of peritoneal macrophage-derived factor(s) on ovarian progesterone secretion and LH receptors: the role of calcium. //Am. J. Reproductive Immunology. 1992. - V. 28. - P. 4350.

124. Choudhury S.R., Knapp L.A., Human reproductive failure II: Imunogenetic and interacting factors. //Hum. Reprod. Update. 2001 - V. 7. N. 2. - P. 135-160.

125. Christiansen O.B. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. //Curr Opin. Obst Gynecol. 2006. - V. 18(3). - P. 304-312.

126. Christiansen O.B., Mathiesen O., Riisom K., Lauritsen J.G., Grunnet N., Jersild C. HLA or HLA-linlced genes reduce birthweight in families affected by idiopathic recurrent abortion. //Tissue Antigens. 1990. - V. 36(4). - P. 156-163.

127. Christiansen O.B., Mohapeloa H.P., Steffensen R., Jersild C. HLA-C and -Bw typing of couples with unexplained recurrent miscarriages. //J Reprod Immunol. 1997. -V. 15. -N. 37(1). - P. 63-77.

128. Clark D.A., Chaouat G. What do we know about spontaneous abortion mechanisms? //Am. J. Reprod. Immunol. 1989. - V. 19. N. 1. - P. 28-37.

129. Clark D.A., Coulam C.B., Daya S., Chaouat G. Unexplained sporadic and recurrent miscarrage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatments. //Hum. Reprod. Update. 2001. - V. 7(5). - P. 501511.

130. Clarke A.G. The effects of maternal pre-immunization on pregnancy in the mouse. //J. Reprod. Fertil. 1971. - V. 24(3). - P. 369-375.

131. Clarke C.L., Cell-specific regulation of progesterone receptor in the female reproductive system. //Mol. Cell Endocrinol. 1990. - V. 70. - P. C29-C33.

132. Clausing P., Haemish A., Gunter B. Mengo virus-induced corticosterone levels in group- and individually housed mice. //J. Experim Animal Sci. 1994. -V. 95. N. 37.-P. 79-89.

133. Clemens LE, Siiteri PK, Stites DP. Mechanism of immunosuppression of progesterone on maternal lymphocyte activation during pregnancy. //The J Immunol.- 1979.-V. 122. N. 37.-P. 1978-1985.

134. Clutton-Brock T. H. The Evolution of Parental Care. Princeton: Princeton University Press, -1991.

135. Compagnone N.A., Bulfone A., Rubenstein J.L., Mellon S.H. Expression of the steroidogenic enzyme P450scc in the central and peripheral nervous systems during rodent embryogenesis. //Endocrinology. 1995. - V. 136(6). - P. 26892696.

136. Conneely O.M. Perspective: female steroid hormone action. //Endocrinology. 2001. - V. 142(6). - P. 2194-2199.

137. Conner D.A. Seasonal changes in activity patterns and the adaptive value of haying in pikas (Ochotona princeps). //Canadian Journal of Zoology. 1983. - V. 61 (2).-P. 411-416.

138. Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM Sexual differentiation of the vertebrate brain: principles and mechanisms. //Front. Neuroendocrinol. 1998. - V. 19(4). - P. 323-362.

139. Coopersmith C. B., Lenington S. Female preferences based on male quality in house mice: interaction between maledominance rank and T-complex genotype. //Ethology. 1992. - V. 90. - P. 1-16.

140. Correale J., Arias M., Gilmore W. Steroid hormone regulation of cytokine secretion by proteolipid protein-specific CD4+ T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects. //J. Immunol. 1998. - V. 161(7). -P. 3365-3374.

141. Cotton S., Small J., Pomiankowski A. Sexual Selection and Condition-Dependent Mate Preferences. //Current Biology. 2006. - V. 16 - P. R755-R765.

142. Coulam C.B. Immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. //E. Pregnancy.-1995.-V. l.N. l.-P. 13-26.

143. Cramp S., Simmons K.E.L. The birds of the Western Palearctic. Oxford: Oxford University Press, - 1980.

144. Crews D. Gamete production, sex hormone secretion, and mating behavior uncoupled. //Horm Behav. 1984. - V. 18. - P. 22-28.

145. Crews D., Moore M.C. Evolution of mechanisms controlling mating behavior.//Science. 1986,-V. 231.-P. 121-125.

146. Crombie D.L., Hayes J.S., Heap R.B., Wang M.W. Anti-progesterone effects on maternal recognition and behaviour imprinted during first pregnancy in mice. //J. Endocrinol. 1995. - V. 147(2). - P. 331-337.

147. Crossley K.J., Walker D.W., Beart P.M., Hirst JJ. Characterisation of GABA (A) receptors in fetal, neonatal and adult ovine brain: region and age related changes and the effects of allopregnanolone. //Neuropharmacology. 2000. -V. 10.-P. 1514-1522.

148. Crowcroft P., Rowe F. P. Social organization and territorial behaviour in the wild house mouse (Mus musculus L.). //Proc. Zool. Soc. London. 1963. - V. 140. -P. 517-531.

149. Cunningham A.J., Szenberg A. Further improvements in the plaque technique for detecting single antibody-forming cells. //Immunology. 1968. - V. 14.-P. 599-600.

150. Dalton K. Prenatal progesterone and educational attainments. //Br. J. Psychiat.- 1979.-V. 129.-P. 1171-1173.

151. D'Amato M.R., Colombo M. On the limits of the matching concept in monkeys (Cebus apella). //J. Exp Anal Behav. 1989. - V. 52. N 3. - P. 225-36.

152. Dantzer R., Bluthe R.M, Auber A., Goodall G., Bret-Dibat J.L., Kent S., Goujon E., Laye S., Parnet P., Kelley W. Cytokine actions on behavior. //In: Rothwell NJ (ed), Cytokines in nervous system. Chapman and Hall. 1996. - P. 117-144.

153. Dawson W.D., Reuning S.C., Finlay M.F. Immunological factors in Peromyscus speciation. //J. Exp Zool. 1982. - V. 20. - N. 224(1). - P. 1-12.

154. Daya S., Gunby J. The effectiveness of allogeneic leukocyte immunization in unexplained primary recurrent spontaneous abortion. Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. //Am. J. Reprod. Immunol. 1994. - V. 32(4). -P. 294-302.

155. Daya S., Gunby J., Clark D.A. Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. //Am. J. Reprod. Immunol. 1998. -V. 39(2).-P. 69-76.

156. De Vries G.J., al-Shamma H.A. Sex differences in hormonal responses of vasopressin pathways in the rat brain. //J. Neurobiol. 1996. - V. 21(5). - P. 686693.

157. Demers L.M., Feil P.D., Bardin C. W. Factors that influence steroid induction of endometrial glycogenesis in organ culture. //Ann. N Y Acad Sci. -1977. V. 11. N. 286. - P. 249-59.

158. Desjardins C., Maruniak J.A., Bronson F.H. Social rank in house mice: differentiation revealed by ultraviolet visualization of urinary marking patterns. //Science. 1973.-V. 182.-P. 939-941.

159. DeVoogd T. The avian song system: relating sex differences in behavior to dimorphism in the central nervous system. //Prog. Brain Res. 1984. - V. 61. - P. 171-184.

160. DeVoogd T.J. Steroid interactions with structure and function of avian song control regions. //J. Neurobiol. 1986. - V. 17(3). - P. 177-201.

161. Dewsbury D. A., "Psychobiology". //Am. Psychol. 1991. - V. 46. N. 3. - P. 198-205.

162. Dewsbury D. A., Dominance rank, copulatory behavior, and differential reproduction. HQ Rev Biol. 1982. - V. 57. N. 2. - P. 135-59.

163. Djian V., Menu E., Thibault G., Ropert S., Chaouat G. Immunoactive products of placenta. V. Immunoregulatory properties of a low molecular weight compound obtained from human placental cultures. //Am. J. Reprod Immunol. -1996.-V. 36. N. l.-P. 11-24.

164. Doherty P.C., Zinlcernagel R.M. Enhanced immunological surveillance in mice heterozygous at the H-2 gene complex. //Nature 1975. - V. 256. - P. 50-52.

165. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. //Endocr. Rev. 2005. -V. 26. N. l.-P. 44-62.

166. Drake A.J., Tang J.I., Nyirenda MJ. Mechanisms underlying the role of glucocorticoids in the early life programming of adult disease. //Clin. Sci. Lond. -2007. V. 113(5). - P. 219-232.

167. Dressnandt J., Jiirgens U. Brain stimulation-induced changes of phonation in the squirrel monkey. //Exp. Brain Res. 1992. - V. 89. N. 3. - P. 549-559.

168. Drickamer, L.C., Gowaty, P.A., Holmes, C.M., Free female mate choice in house mice affects reproductive success and offspring viability and performance. //Anim. Behav. 2000. - V. 59. - P. 371-378.

169. Dunlap K.D., Schall J J. Hormonal alterations and reproductive inhibition in male fence lizards (Sceloporus occidentalism infected with the malarial parasite Plasmodium mexicanum. //Physiol Zool. 1995. - V. 68. - P. 608-621.

170. Dunn A.J. Infection as a stressor: a cytokine-mediated activation of the hypothlamo-pituitary-adrenal axis? //Ciba Found Symp. 1993. - V. 172. - P. 226-242.

171. Dunn A.J., Powell M.L., Meitin C., Small P.A. Virus infection as a stressor: influenza virus elevates plasma concentration of corticosterone, and brain concentrations of MHPG and tryptophan. //Physiol. Behav. 1989. - V. 45. - P. 591-594.

172. Duranthon V., Watson A.J., Lonergan P. Preimplantation embryo programming: transcription, epigenetics, and culture environment. //Reproduction. -2008.-V. 135.-P. 141-150.

173. Edwards J.C., Barnard C.J. The effects of Trichinella infection on intersexual interactions between mice. //Anim. Behavior. 1987. - V. 35. - P. 533-540.

174. Edwards S.V., Hedrick P.W. Evolution and ecology of MHC molecules: from genomics to sexual selection. //Trends Ecol. Evol. 1998. - V. 13. - P. 305311.

175. Egid K, Brown JL. The major complex histocompatibility female mating preferences. //Anim. Behav. 1989. - V. 38. - P. 4186-4188.

176. Egid K., Lenington S. Responses of male mice to odors of females: effects of T- and H-2-locus genotype. //Behav. Genet. 1985. - V. 15. N. 3. - P. 287-95.

177. Ehman K.D., Scott M. E. Female mice mate preferentially with non-parasitized males. //Parasitology 2002. - V. 125. - P. 461-466.

178. Ehman K.D., Scott M. E. Urinary odour preferences of MHC congenic female mice, Mus domesticus: implications for kin recognition and detection of parasitized males. //Anim. Behav. 2001. - V. 62. - P. 781-789.

179. Ergon T., Lambin X., Stenseth N.C. Life-history traits of voles in a fluctuating population respond to the immediate environment. //Nature. 2001. -V. 28. N. 411 (6841).-P. 1043-1045.

180. Evsikov V.I., Nazarova G.G., Potapov M.A. Female odor choice, male social rank, and sex ratio in the water vole. Adv. in Biosci. - 1995. - V. 93. - P. 303-307.

181. Faas M.M., Slot K., Koiter T.R., Schuiling G.A. Corticosterone treatment of pregnant low dose endotoxin-treated rats: inhibition of the inflammatory response. //Am. J. Reprod Immunol. 2000. - V. 44. N. 3. - P. 178-183.

182. Faivre B., Preault M., Salvadori F., Thery M., Gaillard M., Cezilly F. Bill colour and immunocompetence in the European blackbird. //Anim. Behav. 2003. -V. 65.-P. 1125-1131.

183. Feinberg B.B., Anderson D.J., Steller M.A., Fulop V., Berkowitz R.S., Hill J.A. Citokine regulation of trofoblast steroidogenesis. //J. Clincal Endocrinology and metabolism. 1994. - V. 78 N 3. - P. 586-591.

184. Ferkin M. H., Sorokin E. S., Renfroe M. W. Johnston R. E. Attractiveness of male odours to females varies directly with plasma testosterone concentration in meadow voles. //Physiol, and Behavior. 1994. - V. 55. - P. 347-353.

185. Ferkin M.H., Sorokin E.S., Johnston R.E. Effect of prolactin on the attractiveness of male odors to females in meadow voles: independent and additive effects with testosterone. //Horm. Behav. 1997. - V. 31(1). - P. 55-63.

186. Fishel S.B., Edwards R.G., Walters D.E. Follicular steroids as a prognosticator of successful fertilization of human oocytes in vitro. //J. Endocrinol. 1983. - V. 99. N. 2. - P. 335-44.

187. Fisher R.A. The evolution of sexual preferences. //Eugen Rev. 1930. - V. 7.-P. 184-192.

188. Fisher R.A. The genetical theory of natural selection Oxford. Clarendon Press, - 1958. (reprinted 1999).

189. Fleming A.S., O'Day D.H., Kraemer G.W. Neurobiology of mother-infant interactions: experience and central nervous system plasticity across development and generations. //Neurosci. Biobehav. Rev. 1999. - V. 23(5). - P. 673-685.

190. Foerster K., Delhey A., Johnsen J.T., Lifjeld B. Females increase offspring heterozygosity and fitness through extra-pair matings. //Nature. 2003. - V. 425. -P. 714—717.

191. Folstad I., Karter A. J. Parasites, bright males, and the immunocompetence handicap. //American Naturalist. 1992. - V. 139. - P. 603-622.

192. Fowden A.L., Hill D.J. Intrauterine programming of the endocrine pancreas. //British Medical Bulletin. 2001. - V. 60. - P. 123-142.

193. Fowden AL, Forhead AJ. Endocrine mechanisms of intrauterine programming. //Reproduction. 2004. - V. 127(5). - P. 515-526.

194. Fox D.L. Animal biochromes and structural colors. //Chicago, IL: University of California Press. 1976.

195. Fox H.S. Sex steroids and the immune system. //Ciba Found Symp. 1995. -V. 191.-P. 203-217.

196. Freeland W.J. Parasitism and behavioral dominance among male mice. //Science. 1981. - V. 24 (213). - P. 461 -462.

197. Fride E., Dan Y., Feldon J., Halevy G., Weinstock M. Effects of prenatal stress on vulnerability to stress in prepubertal and adult rats. //Physiol. Behav. -1986.-V. 37.-P. 681-687.

198. Frye C.A., Orecki Z.A. Prenatal stress alters reproductive responses of rats in behavioral estrus and paced mating of hormone-primed rats. //Horm. Behav. -2002. V. 42(4). - P. 472-483.

199. Garamszegi L.Z., Torok J., Michl G., Moller A.P. Female survival, lifetime reproductive success and mating status in a passerine bird. //Oecologia. 2004. -V. 138. -N l.-P. 48-56.

200. Garcia C.M., Ramirez E. Evidence that sensory traps can evolve into honest signals. //Nature. 2005. - V. 24 (434). - P. 501-505.

201. Garvin M.C., Remsen J.V., Bishop M.A., Bennett G.F. Hematozoa from passeriform birds in Louisiana. //J Parasitol. 1993. -V. 79. N. 3. - P. 318-321.

202. Gerlinskaya L.A., Evsilcov V.I. Influence of genetic dissimilarity of mother and fetus on progesterone concentrations in pregnant mice and adaptive features of offspring. //Reproduction. 2001. - V. 121. N. 3. - P. 409-417.

203. Gil T.J. Mechanisms of action of major-histocombitability-complex-linked genes affecting reproduction. //Am. J. Reprod Immunol. 1999. - V. 41. - P. 2333.

204. Gliwicz J., Witczuk J., Pagacz S. Spatial behaviour of the rock-dwelling pika {Ochotona hyperborea). //Journal of Zoology. 2005. - V. 267. - P. 113-120.

205. Goland R.S. Elevated levels of umbical cord plasma corticotropin-releasing hormone in growth-retarded fetuses. //J. Clinical Endocrinology and Metabolism -1993.-V. 77.-P. 1174-1179.

206. Goldbard S.B, Verbanac K.M., Warner C.M. Role of the H-2 complex in preimplantation mouse embryo development. //Biol. Reprod. 1982. - V. 26. N. 4. -P. 591-596.

207. Goldbard S.B., Gollnick S.B., Warner C.M. Synthesis of H-2 antigens by preimplantation mouse embryos. //Biol. Reprod. 1985. - V. 33. N. l.-P. 30-36.

208. Goldbard S.B., Warner C.M. Genes affect the timing of early mouse embryo development. //Biol. Reprod. 1982. - V. 27(2). - P. 419-424.

209. Golub M.S., Kaufman F. L, Campbell M.A., Li L.H., Donald J.M. "Natural" progesterone: information on fetal effects. //Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. 2006. - V. 77(5). - P. 455-470.

210. Gopichandra N., Ekbote U.V., Walker J.J., Broke D., Orsi N.M. Multiplex determination of murine seminal fluid cytokine profiles. //Reproduction. 2006. -V. 131. N. 3.-P. 613-621.

211. Gosling L.M., Roberts S.C., Thornton E.A., Andrew M.J. Life history costs of olfactory status signalling in mice. //Behav. Ecol. Sociobiol. 2000. V. 48. - P. 328.

212. Graham J.D., Clarke C.L. Physiological Action of Progesterone in Target Tissues. //Endocrine Rev. 1997. -V. 18. N. 4. - P. 502-519.

213. Gray C.A., Taylor K.M., Ramsey W.S., Hill J.R., Bazer F.W., Bartol F.F., Spencer T.E. Endometrial glands are required for preimplantation conceptus elongation and survival. //Biol Reprod. 2001. - V. 64. - P. 1608-1613.

214. Grosman CJ. Regulation of the immune system by sex steroids. //Endocrine Rev. 1984. - V. 5. - P. 435^455.

215. Grossman S.P. A reassessment of the brain mechanisms that control thirst. //Neurosci. Biobehav Rev. 1984. -V. 8(1). - P. 95-104.

216. Haimovici F., Hill J.A., Anderson D.J. The effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages on blastocyst implantation events in vitro. //Biol. Reprod. 1991. - V. 44. N. 1. - P. 69-75.

217. Halpin D.M., Charlton H.M., Faddy M.J. Effects of gonadotropin deficiency on follicular development in hypogonadal (hpg) mice. //J Reprod Fertil. 1986. - V. 78. N. 1. - P. 119-125.

218. Hamilton W.D., Zuk M., Heritable true fitness and bright birds a role for parasites. //Science. - 1982. -V. 218. - P. 384-387.

219. Hamilton. W.J., Poulin R. The Hamilton and Zuk hypothesis revisited: a meta-analytical approach. //Behaviour. 1996. - V. 134. - P. 299-320.

220. Hasselquist D., Bensch S., Von Schantz T. Correlation between male song repertoire, extra-pair paternity and offspring survival in the great reed warbler. //Nature. 1996. -V. 381. - P. 229-232.

221. Haynes M.K., Smith J.B. Can Thl-like immune responses explain the immunopathology of recurrent spontaneous miscarriage? //J. Reprod. Immunol. -1997. V. 1. N. 35. -P. 65-71.

222. Head J.R. Uterine natural killer cells during pregnancy in rodents. //Nat. Immunol.-1997.-V. 15(1).-P. 7-21.

223. Henry C., Kabbaj M., Simon H., Le Moal M.} Maccari S. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats //J. Nuroendocrinol. 1994. - V. 6. - P. 341-345.

224. Henry C., Kabbaj M., Simon H., Le Moal M., Maccari S. Prenatal stress increases the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response in young and adult rats. //J. Neuroendocrinol. 1994. - N 6. - P. 341-345.

225. Henry J.P., Stephens P.M. The social environment and essential hypertension in mice: possible role of the innervation of the adrenal cortex. //Prog. Brain Res. 1977. - V. 47. - P. 263-76.

226. Hetherington C.M., Humber D.P. The effects of active immunization of the decidual cell reaction and ectopic blastocyst development in mice. //J. Reprod Fertil. 1975. - V. 43(2). - P. 333-336.

227. Hetherington CM. Absence of effect of maternal immunization to paternal antigens on placental weight, fetal weight and litter size in the mouse. //J Reprod Fertil. 1978. - V. 53(1). - P. 81-84.

228. Hill G.E. Plumage coloration is a sexually selected indicator of male quality. //Nature. 1991. - V. 350. - P. 337-339.

229. Hill G.E., Brawner W.R. Melanin-based plumage coloration in the house finch is unaffected by coccidial infection. //Proc. R. Soc. Lond. B. 1998. - V. 265. -P. 1105-1109.

230. Hill J.A., Choi B.C. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure. //J. Reprod Fertil Suppl. 2000. - V. 55. - P. 91-97.

231. Hill J.T. T helper 1 immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women. //Hum. Reprod. -1995.-V. 10.-P. 114-120.

232. Hill, J.A., Polgar K., Anderson D.J. T-Helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. //J. Am. Med. Assoc. -1995. V. 273. - P. 1933-1936.

233. Hinson E.R., Shone S.M., Zink M.C., Glass G.E., Klein S. L. Wounding: The primary mode of seoul virus transmission among male Norway rats. //Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004. - V. 70. N. 3. - P. 310-317.

234. Hoek K.H., Woodhouse C.M., Brannstrom M., Norman R.J. Effects of interleukin (IL)-6 on luteinizing hormone- and IL-lbeta-induced ovulation and steroidogenesis in the rat ovary. //Biol. Reprod. 1998. - V. 58. N. 5. - P. 1266' 1271.

235. Hoekstra H.E. Genetics, development and evolution of adaptive pigmentation in vertebrates. //Heredity. 2006. - V. 97(3). - P. 222-234.

236. Houde A. E., Torio A. J. Effect of parasitic infection on male color pattern and female choice in guppies. //Behav. Ecol. 1992. -N. 3. - P. 346-351.

237. Huang W.L., Harper C.G., Evans S.F., Newnham J.P., Dunlop S.A. Repeated prenatal corticosteroid administration delays astrocyte and capillary tight junction maturation in fetal sheep. //Int. J. Dev. Neurosci. 2001. - V. 19(5). - P. 487-493.

238. Hughes A.L., Hughes M.K. Natural selection on the peptide-binding region of major histocopatibility complex molecules. //Immunogenetics. 1995. - V. 42. -P. 233-243.

239. Hughes A.L., Nei M. Model of host-parasite interaction and MHC polymorphism. //Genetics. 1992. - V. 132. - P. 863-864.

240. Hull E.M. Effects of neonatal exposure to progesterone in sexual behavior of male and female rats. //Physiol. Behav. 1981. - V. 26(3). - P. 401-405.

241. Humber D.P., Mahouy G., Chinn S., Barnes R.D. The influence of parity and maternal preimmunization on fetal survival in mice. //J. Reprod. Fertil. 1974. -V. 41. N. l.-P. 193-196.

242. Hunt J.S., Petroff M.G., Mclntire R.H., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. //FASEB. 2005. - V. 19. N. 7. - P. 681-93.

243. Hurst J.L. The functions of urine marking in a free-living population of house mice, Mus domesticus Rutty. //Anim. Behav. 1987. - V. 35. - P. 14331442.

244. Hurst J.L., Beynon R.J. Scent wars: the chemobiology of competitive signalling in mice. //BioEssays. 2004. - V. 26. - P. 1288-1298.

245. Hurst J.L., Payne C.E., Nevison C.M., Marie A.D., Humphries R.E., Robertson D.H.L., Cavaggioni A., Beynon R.J., Individual recognition in mice mediated by major urinary proteins. //Nature. 2001. - V. 414. - P. 631- 634.

246. Hurst J.L., Robertson D.H.L., Tolladay U., Beynon R.J. Proteins in urine scent marks of male house mice extend the longevity of olfactory signals. //Anim. Behav. 1998. - V. 55. - P. 1289-1297.

247. Jacob S., McClintock M.K., Zelano B., Ober C. Paternally inherited HLA alleles are associated with women's choice of male odor. //Nat. Genet. 2002. - V. 30.-P. 175-179.

248. James D.A. Effects of antigenic dissimilarity between mother and foetus on placental size in mice. //Nature. 1965. - V. 202. - P. 613-614.

249. Janetos A.C. Strategies of female mate choice: a theoretical analysis. IIBehav. Ecol. Sociobiol. 1980. - V. 7. - P. 107-112.

250. Jasper M.J., Robertson S.A., Van der Hoek K.H., Bonello N., Brannstrom M., Norman R.J., Characterisation of ovarian function in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) deficient mice. //Biol. Reprod. 2000. - V. 62.-P. 704-713.

251. Jawor J.M., Breitwisch R. Melanin ornaments, Honesty, and Sexual selection. // The Auk. 2003. - V. 120. N. 2. - P. 249-265.

252. Jennions M.D., Petrie M. Variation in mate choice and mating preferences: a review of causes and consequences. //Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1997. - V. 72. N. 2.-P. 283-327.

253. Jiang S. P., Vacchio M.S. Multiple mechanisms of peripheral T cell tolerance to the fetal "allograft". //J. Immunol. 1998. - V. 160. - P.3086.

254. Johnsen A., Andersen V., Sunding C., Lifjeld J. T. Female bluethroats enhances offspring immunocompetence through extra-pair copulations. //Nature. -2000. V. 406. - P. 296-299.

255. Johnston R.E., Rasmussen K. Individual recognition of female hamsters be males: role of chemical cues and olfactory and vomeronasal systems. //Physiol. Behav. 1984. - V. 33. - P. 95-104.

256. Jiirgens U., Pratt R., Role of the periaqueductal grey in vocal expression of emotion. //Brain Res. 1979. - V. 11. - N 167(2). - P. 367-378.

257. Kaplan J.B., Mead R.A. Influence of season on seminal characteristics, testis size and serum testosterone in the western spotted skunk. (Spilogale gracilis). //J. Reprod. Fertil. 1993. -V. 98. N. 2. - P. 321-326.

258. Kapoor A., Dunn E., Kostaki A., Andrews M.H., Matthews S.G. Fetal programming of hypothalamo-pituitary-adrenal function: prenatal stress and glucocorticoids. //J. Physiol. 2006. - V. 1. N. 572. - P. 31 -44.

259. Kato J., Hirata S., Nozava A., Mouri N. The ontogeny of gene expression receptors in female brain. //J. Steroid. Biochem Mol. Biol. 1993. - V. 47. - P. 173-182.

260. Kato J., Onouchi T. Progestin receptors in female rat brain and hypophysis in the development from fetal to postnatal stages. //Endocrinology. 1983. - V. 135.-P. 29-36.

261. Kavaliers et al., 1995. Kavaliers M, Colwell DD. Discrimination by female mice between the odours of parasitized and non-parasitized males. //Proc. Biol. Sci.- 1995 a. V. 22. N. 261. - P. 31-35.

262. Kavaliers M., Colwell D.D. Aversive responses of female mice to the odours of parasitized males: neuromodulatory mechanisms and implications for mate choice. //Ethology. 1993. - V. 95. - P. 206-212.

263. Kavaliers M., Colwell D.D. Choleris E. Parasitized female mice display reduced aversive responses to the odours of infected males. //Proc. R. Soc. Lond. B.- 1998.-V. 265.-P. 1111-1118.

264. Kavaliers M., Colwell D.D. Odours of parasitized males induce aversive response in female mice. //Animal Behaviour. 1995 b. - V. 50. - P. 1161-1169.

265. Kavaliers M., Colwell D.D., Ossenkopp, K.P., Perrot-Sinal T.S. Altered responses to female odours in parasitized male mice: neuromodulatory mechanisms and relations to female choice. //Behav. EcoL Sociobiol. 1997. - V. 40.-P. 373-384.

266. Kavaliers M., Colwell D.D, Choleris E. Learning to fear and cope with a natural stressor: individually and socially acquired corticosterone and avoidance responses to biting flies. IIHorm. Behav. 2003. - V. 43. N. 1. - P. 99-107.

267. Keith L., Bush I.M., Dranieks A., Krotoszynski B.K. Changes of vaginal odors of 6 patients under nitrofurazone treatment. A study in applied olfactories. //J. Reprod. Med 1970. -N. 4. - P. 69-76.

268. Kelemen K., Paldi A, Tinneberg H., Torok A., Szekeres-Bartho J. Early recognition of pregnancy by the maternal immune system. //Am. J. Reprod. Immunol. 1998. 39. N. 6.-P. 351-355.

269. Kennedy C.E.J., Endler J.A., Poynton S.L., Mc Minn H. Parasite load predicts mate choice in guppies. //Behav. Ecol. Sociobiol. 1987. - V. 21. - P. 291-295.

270. Keverne E.B. Mammalian pheromones: from genes to behaviour. //Curr. Biol. 2002. - V. 10. N. 12(23). - P. 807-809.

271. Kiesecker J.M., Skelly D.K., Beard K.H., Preisser E. Behavioural reduction of infection risk. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. - V. 96. - P. 9165-9168.

272. Kimura Y.3 Yanagimachi R. Mouse oocytes injected with testicular spermatozoa or round spermatids can develop into normal offspring. //Development. 1995. - V. 121. N. 8. - P. 2397-2405.

273. Kiochisa T., Kazuko I., Yasuro T. Parallel shift in circadian rythms of adrenocortical activity and food intake in blinded rats and rats exposed to continuous illimination. //Endocrinology. 1977. - V. 100. - P. 1097-1107.

274. Kirlcpatrick M., Ryan M.J. The evolution of mating preferences and the paradox of the lek. //Nature. 1991. - V. 350. - P. 33-38.

275. Klein S.L. Effects hormones on sex differences in infection: from genes to behavior. // Neurosci. Biobehav Rev. 2000. - V. 24. - P. 627-638.

276. Klein S.L., Nelson R.J. Activation of the immune-endocrine system with lipopolysaccharide reduces affiliative behaviors in voles //Behav. Neurosci. 1999. -V. 113(5). - P.1042-1048.

277. Klemola T., Koivula M., Korpimáki E., Norrdahl K. Experimental tests of predation and food hypotheses for population cycles of voles. //Proc. Biol. Sci. -2000. V. 22. - N. 267. - P. 351-356.

278. Knackstedt M.K., Hamelmann E., Arc P.C. Mothers in stress: Consequences for the offspring. //American J. of Reproductive Immunology. 2005. - V. 54. - P. 63-69.

279. Knight J.W. Aspects of placental estrogen synthesis in the pig. //Exp Clin Endocrinol. 1994.-V. 102(3).-P. 175-184.

280. Kokko H. Fisherian and 'good genes' benefits of mate choice: how (not) to distinguish between them. //Ecol. Lett. 2001. - N4. - P. 322-326.

281. Kokko H. The sexual selection continuum. //Proc. R. Soc. B. 2002. - V. 269.-P. 1331-1340.

282. Krco C.J., Goldberg E.M. Major histocompatibility antigens on preimplantation mouse embryos. //Trans Proc. 1977. - V. 9. - P. 1367- 1370.

283. Kugler J., Lange K.W., Kalveram K.T. Influence of bleeding order on plasma corticosterone concentration in the mouse. //Exp. Clin. Endocrinol. 1988. -V. 91. N. 2.-P. 241-243.

284. EY., Dawson W.D. Paternal antigen and progesterone effects on conceptus size in laboratory mice //Biol. Reprod. 1986. - V. 35. - P. 524-530.

285. Maccari S, Vallée M, Mayo V, Le Moal M. Prenatal stress during pregnancy and metabolic consequences in adult rats. //Arch. Pediatr. 1997. - V. 4(2). - P. 138-140.

286. Maestripieri D. Mother Nature: A History of Mothers, Infants, and Natural Selection. //Anim. Behav. 2000. - V. 59(4). - P. 895-896.

287. Maestripieri D., Zehr J.L. Maternal responsiveness increases during pregnancy and after estrogen treatment in macaques. //Horm. Behav. 1998. - V. 34(3).-P. 223-230.

288. Majewska M.D., Harrison N.L., Schwartz R.D., Barker J.L., Paul S. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. //Science. 1986. - V. 23. N. 232. - P. 1004-1007.

289. Markel A.L., Galaktionov Y.K., Efimov V.M. Factor analysis of rat behavior in open field test. //Neurosci. Behav Physiol. 1989. - V. 19. - P. 279-286.

290. Marrone B.L., Gentry R.T., Wade G.N. Gonadal hormones and body temperature in rats: Effects of estrous cycles, castration and steroid replacement. //Physiol. Behav. 1976. - V. 17. - P. 419-425.

291. Martin C.E., Cake C.E., Hartman M.H., Cook P.E. Relatioship between foetal corticosteroids, maternal progesterone and parturition in the rat. //Acta Endocrinology. 1977. - V. 84. - P. 167-176.

292. Marzi M., Vigano A., Trabattoni D., Villa M. L., Salvaggio A., Clerici F., Clerici M. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy. //Clin. Exp. Immunol. 1996. - V. 106.-P. 127-133.

293. Mateos C., Carranza J. The role of bright plumage in male-male interactions in the ring-necked pheasant. //Anim. Behav. 1997. - V. 54. N. 5. - P. 1205-1214.

294. Matsui D., Sakari M., Sato T., Murayama A., Takada I., Kim M., Takeyama K., Kato S. Transcriptional regulation of the mouse steroid 5alpha-reductase type II gene by progesterone in brain. //Nucleic. Acids Res. 2002. - V. 15. N. 30(6). -P. 1387-1393.

295. Matsumoto A. Hormonally induced neuronal plasticity in the adult motoneurons. //Brain Res. Bull. 1997. - V. 44(4). - P. 539-547.

296. Matthews S.G. Early programming of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. //Trends Endocrinol. Metab. 2002. - V. 13. - P. 373-380.

297. Mays H.L., Hill G.E. Choosing mates: good genes versus genes that are a good fit. //Trends Ecology and Evolution. 2004. - V. 19. N. 10. - P. 554-559.

298. McGraw K.J., Ardia D.R. Carotenoids, immunocompetence, and the information content of sexual colors: an experimental test. //Am. Nat. 2003. - V. 162(6).-P. 704-712.

299. McMinn H. Effects of the nematode parasite (Camallanus cotti) on sexual and non-sexual behaviors in the guppy (Poecilia reticulata). //Am. Zool. 1990. -V. 30.-P. 245-249.

300. Meaney M.J. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations. //Annu. Rev. Neurosci. 2001. - V. 24.-P. 1161-1192.

301. Medawar P.B. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution viviparity in vertebrates. //Symp. Soc. Exp. Biol. 1953. - N. 7. -P. 320-338.

302. Meneton P., Ichikawa I., Inagami T., Schnermann J. Renal physiology of the mouse. //Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - V. 476. - P. F339-F351.

303. Merlot E., Couret D., Otten W. Prenatal stress, fetal imprinting and immunity. //Brain Behav Immunol. 2008. - V. 22(1). - P. 42-51.

304. Meyer-Bahlburg H.F.L. Intelligence and prenatal progesterone. //J. Royal Soc. Med. 1979. - V. 72. - P. 878.

305. Michael S.D., Geschwind I.I., Bradford G.E., Stabenfeld G. H. Pregnancy in mice selected for small liter size; Reproductive hormone levels and effect of exogenous hormones. //Biology Reproduction. 1975. - N. 12. - P. 400-407.

306. Milinski M., Bakker T. C. M. Female sticklebacks use male coloration in mate choice and hence avoid parasitized males. //Nature. 1990. - V. 344. - P. 330-333.

307. Mincheva-Nilson L. Pregnancy and gamma/delta T cells: Taking on the hard questions. //Reproductive Biology and Endocrinology. 2003. - N. 1. - P. 120131.

308. Miyaura H., Iwata M. Direct and Indirect Inhibition of Thl Development by Progesterone and Glucocorticoids. //The Journal of Immunology 2002. - N. 2. -P. 1088-1093.

309. Mefller A.P. Parasites as an environmental component of reproduction in birds as exemplified by the swallow (.Hirundo rustica). //Ardea 1994. - V. 82. -P. 161-171.

310. Moore J. Parasites and the behavior of animals. New York: Oxford University Press. 2002.

311. Moshkin M.P., Gerlinskaya L.A., Morozova O., Bakhvalova V. Evsikov V. I. Behaviour, chemosignals and endocrine functions in male mice infected with tickborne encephalitis virus. //Psychoneuroendocrinology. 2002. - V. - 27. - P. 603608.

312. Moshkin M.P., Kolosova I.E., Novikov Eu. A., Litvinova E.A., Mershieva L. V., Mak V. V., Petrovskii D. V. Comodulation of the immune function and the reproductive chemosignals. //Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. -2001.-V. 14.-P. 43-51.

313. Mosmann T. R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets. //Immunol Today. 1996.-V. 17.-P. 138-146.

314. Mowbray J.F., Gibbings C., Liddell H., Reginald P.W., Underwood J.L., Beard R.W. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternal cells. //Lancet. 1985. - V. 27. - N. 1(8435). - P. 941943.

315. Mulvey M., Aho J.M. Parasitism and mate competition: liver flukes in white-tailed deer. //Oikos. 1993. - V. 66. - P. 187-192.

316. Muneoka K., Mikuni M., Ogawa T., Kitera K., Kamei K., Takigawa M., Tashashi K. Prenatal dexamethasone exposure alters brain monoamine metabolism and adrenocortical response in rat offspring. //Am. J. Physiol. 1997. - V. 273. - P. R1669-R1675.

317. Murphy D.D., Segal M. Progesterone prevents estradiol-induced dendritic spine formation in cultured hippocampal neurons. //Neuroendocrinology. 2000. -V. 72(3).-P. 133-143.

318. Murphy S.P., Choi J.C., Holtz R. Regulation of major histocompatibility complex class II gene expression in trophoblast cells. //Reprod. Biol. Endocrinol. -2004.-V. 5.-P. 2:52.

319. Nakayama T., Suzuki M., Ishizuka N. Action of progesterone on preoptic thermosensitive neurons. //Nature. 1975. - V. 258. - P. 80.

320. Naz R.K., Leslie M.H. Immunobiologic implication of RANTES in seminal plasma of fertile, infertile and immunoinfertile men. //Am. J. Reprod Immunol. -2000.-V. 44.-P. 197-204.

321. Neumann I.D., Johnstone H.A., Hatzinger M., Liebsch G., Shipston M., Russell J.A. Attenuated neuroendocrine responses to emotional and physical stressors in pregnant rats involve adenohypophysial changes. //J. Physiol 1998. -V. 508(1).-P. 289-300.

322. Newnham J.P. Is prenatal glucocorticoid administration another origin of adult disease? //Clinical Experimental Pharmacology and Physiology. 2001. - V. 28.-P. 957-961.

323. Nguyen P.N., Billiards S.S., Walker DW., Hirst .JJ. Changes in 5alpha-pregnane steroids and neurosteroidogenic enzyme expression in fetal sheep with umbilicoplacental embolization. //Pediatr. Res. 2003. - V. 54(6). - P. 840-847.

324. Nguyen P.N., Ross Y. I., Walker D.W., Hirst J.J. Allopregnanolone in the brain and blood after disruption of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in fetal sheep. //J. Endocrinol. 2004. - V. 182(1). - P. 81-88.

325. Niswender G.D., Juengel J.L., Silva P.J., Rollyson M.K., Mclntush E.W. Mechanisms controlling the function and life span of the corpus luteum. //Physiol. Rev. 2000. - V. 80(1). - P. 1-29.

326. Norman R.J., Brannstrom M., Cytokines in the ovary. Pathophysiology and potential for pharmacological intervention. //Pharmacol. Ther. 1996. - V. 69. - P. 219-236.

327. Norris K., Anwar M., Read A.F. Reproductive effort and influences the prevalence of haematozoan parasites in great tits. //J. Animal. Ecol. 1994. - V. 63.-V. 601-610.

328. Nottebohm F., Nottebohm M.E., Crane L. Developmental and seasonal changes in canary song and their relation to changes in the anatomy of song-control nuclei. //Behav Neural Biol. 1986. -V. 46(3). - P. 445-471.

329. Nowak R., Porter R.H., Levy F., Orgeur P., Schaal B. Role of mother-young interactions in the survival of offspring in domestic mammals //Rev. Reprod. -2000.-V. 5(3).-P. 153-163.

330. O Down T.C., Bourn N. Inventing a new diagnostic test for vaginal infection. //AM. J. Hum. Genet. 1994. - V. 61. - P. 1-5.

331. Ober C. HLA and pregnancy: the paradox of the fetal allograft. //Am. J. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - P. 1-5.

332. Ober C., Weitkamp L.R., Cox N., Dytch H., Kostyu D., Elias S. HLA and mate choice in humans. //Am. J. Hum. Genet. 1997. - V. 61. - P. 497-504.

333. Okuda K., Uenoyama Y., Lee K.W., Sakumoto R., Skarzynski D.J. Progesterone stimulation by prostaglandin F2a involves protein kinase C pathway in cultured bovine luteal cells. //J. Reprod. Dev. 1998. - V. 44. - P. 79-84.

334. Olsen N.J., Kovacs W.J. Gonadal steroids and immunity. //Endocr. Rev. -1996. V. 17. N. 4. - P. 369-84.

335. Olson V. A., Owens I. P. F. Costly sexual signals: are carotenoids rare, risky or required? //Trends Ecology and Evolution. 1998. - V. 13. - P. 510-514.

336. O'Neill C. Autocrine mediators are required to act on the embryo by the 2-cell stage to promote normal development and survival of mouse preimplantation embryos in vitro. //Biol. Reprod. 1992. - V. 58. - P. 1303-1309.

337. Pate J. L., Keyes P.L. Immune cells in the corpus luteum: friends or foes? //Reproduction. 2001. - V. 122. - P. 665-676.

338. Pearce-Duvet J.M., St Jeor S.C., Boone J.D., Dearing M.D. Changes in sin nombre virus antibody prevalence in deer mice across seasons: the interaction between habitat, sex, and infection in deer mice. //J. Wildl. Dis. 2006. - V. 42. N. 4.-P. 819-824.

339. Penn D. J. The scent of genetic compatibility: Sexual selection and the major histocompatibility complex. //Ethology. 2002. - V. 108. - P. 1-21.

340. Penn D.J., Potts W.K. Chemical signals and parasitemediated sexual selection. //Trends Ecol. Evol. 1998. - V. 13. - P. 391-396.

341. Penn D.J., Potts W.K. The evolution of mating preferences and major histocompatibility complex genes. //Am. Nat. 1999. - V. 153. - P. 145-164.

342. Penn D.J., Schneider G., White K., Slev P,. Potts W. K. Influenza infection neutralizes the attractiveness of male odour to female mice (Mus musculus). //Ethology. 1998. - V. 104. - P. 685-694.

343. Penn D.J., Smith K.R. Differential fitness costs of reproduction between the sexes. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. V. 9. N. 104(2). - P. 553-558.

344. Peters D.A.V. Prenatal stress: effects on brain biogenic amine and plasma corticosterone levels. //Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - V. 17. - P. 721-725.

345. Petratos S., Hirst J.J., Mendis S., Anikijenko P., Walker D.W. Localization of p450scc and 5alpha-reductase type-2 in the cerebellum of fetal and newborn sheep. //Brain Res. Dev. Brain Res. 2000. -V. 30. N. 123(1). - P. 81-86.

346. Petrie M., Kempenaers B. Extra-pair paternity in birds: explaining variation between species and populations. //Trends Ecol. Evol. 1998. - V. 13. - P. 52-58.

347. Piazza P.V., Le Moal M. Glucocorticoids as a biological substrate of reward: physiological and pathophysiological implications. //Brain Res. Rev. 1997. - V. 25.N.3.-P. 359-72.

348. Piccinni M. P., Scaletti C., Maggi E., Romagnani S. Role of hormone controlled Thl- and Th2-type cytokines in successful pregnancy. //J. Neuroimmunol. 2000. - V.109. - P. 30-40.

349. Piccinni M.P Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions. //Nat. Med. 1998. - N 4. - P. 1020-1024.

350. Piccinni M.P., Romagnani R. Regulation of fetal allograft survival by hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines. //Immunol Res. 1996. - N 1. -P. 141-150.

351. Piccinni MP. T cells in pregnancy. //Chem. Immunol. Allergy. 2005. - V. 89.-P. 3-9.

352. Piccinni M.P., 2002 Piccinni MP. T-cell Cytokines in Pregnancy American. //J. Reproductive Immunology. 2002. - V. 47. - P. 289-294.

353. Pilon N., Behdjani R., Daneau I., Lussier J.G., Silversides D.W. Porcine steroidogenic factor-1 gene (pSF-1) expression and analysis of embryonic piggonads during sexual differentiation. //Endocrinology. 1998. - V. 139(9). - P. 3803-3812.

354. Poindron P. Mechanisms of activation of maternal behaviour in mammals. //Reprod. Nutr Dev. 2005. - V. 45(3). - P. 341-351.

355. Pointis G., Latreille M.T., Richard M.O., D'Athis P., Cedard L. Effect of natural progesterone treatment during pregnancy on fetal testosterone and sexual behavior of the male offspring in the mouse. //Dev. Pharmacol Ther. 1987. - V. 10(5).-P. 385-392.

356. Pointis G., Latreille M.T., Richard M.O., D'Athis P., Cedard L. Effect of natural progesterone treatment during pregnancy on fetal testosterone and sexual behavior of the male offspring in the mouse. //Dev. Pharmacol Ther. 1987. - V. 10(5).-P. 385-392.

357. Polak M., Starmer WT. Parasite-induced risk of mortality elevates reproductive effort in male Drosofila. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1998. - V. 265.-P. 2197-2201.

358. Polgar B., Barakonyi A., Xynos I., Szekeres-Bartho J. The role of gamma/delta T cell receptor positive cells in pregnancy. //Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - V. 41. N 4. - P. 239 - 244.

359. Polgar B., Nagy E., Milco E., Varga P. Szekeres-Bartho J. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome. //Biol. Reprod. 2004. - V. 71(5). - P. 1699-1705.

360. Poltyrev T., Keshet G.I., Kay G., Weinstock M. Role of experimental conditions in determimining differences in exploratory behavior of prenatal stressed rats. //Dev. Psychbiol. 1996. - N. 4. - P. 453-462.

361. Pomianlcowski A., Nee S. The evolution of costly mate preferences. II. The 'handicap' principle. //Evolution. 1991. - V. 45. - P. 1431-1442.

362. Possidente B., Nath S., Smith L. Pairing alters the effect of progesterone on nesting in female C57BL/10Sn mice. //Physiol. Behav. 1988. - V. 42(3). - P. 271-275.

363. Potts W.K., Manning C.J., Wakeland E. K. Mating patterns in seminatural populations of mice influenced by MHC genotype. //Nature. 1991. - V. 352. -P. 619-621.

364. Pryce C.R. Socialization, hormones, and the regulation of maternal behavior in nonhuman primates. //Adv. Study Behav. 1996. - V. 25. - P. 423-473.

365. Ptacek M.B. The role of mating preferences in shaping interspecific divergence in mating signals in vertebrates. //Behav. Processes. 2000. - V. 5. N. 51(1-3).-P. 111-134.

366. Quadros P.S., Lopez V., De Vries G.J., Chung W.C.J., Wagner C.K. Progesterone receptors and the sexual differentiation of the medial preoptic nucleus. //J. Neurobiology. 2002. - V. 51 (1). - P. 24-32.

367. Qvarnstrom, A., Forsgren E. Should females prefer dominant males? //Trends Ecol. Evol. 1998. - V. 13. - P. 498-501.

368. Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm. //Seminars Immunology. -200l.-V. 13.-P. 219-227.

369. Randall J.A., Rogovin K., Parker P.G., Eimes J.A. Flexible social structure of desert rodent, Rhombomys opimus: Philopatry, kinship and ecological constraints. //Behav Ecol. 2005. - V. 16. - P. 961-973.

370. Regan L., Rai R. Thrombophilia and pregnancy loss. //J. Reprod. Immunol. -2002. — V. 55(1-2).-P. 163-180.

371. Reinisch J.M., Simon N.G., Karow W.G., Gandelman R. Prenatal exposure to prednisone in humans and animals retards intrauterine growth. //Science. 1978.- V. 202. N. 4366. P. 436 - 438.

372. Reynolds J.D., Gross M.R. Female mate preference enhances offspring growth and reproduction in a fish Poecilia reticulata. //Proc. R. Soc. Lond. Ser. B.- 1992.-V. 250.-P. 57-62.

373. Rhees B.K., Ernst C.A., Miao C.H., Atchley W.R. Uterine and postnatal maternal effects in mice selected for differential rate of early development. //Genetics. 1999.-V. 153(2).-P. 905-917.

374. Rijhsinghani A.G., Thompson K., Bhatia S.K., Waldschmidt T.J. Estrogen blocks early T cell development in the thymus. //Am. J. Reprod. Immunol. 1996.- 36. N. 5. P. 269-277.

375. Roberts S.C., Gosling L.M. Genetic similarity and quality interact in mate choice decisions by female mice. //Nature Genetics. 2003. V. 35. N. 1. - P. 103-106.

376. Robertson A., Charlesworth D., Ober C. Effect of inbreeding avoidance on Hardy-Weinberg expectations: examples of neutral and selected loci. //Genet. Epidemiol.- 1999.-V. 17.-P. 165-173.

377. Robertson S.A., Roberts C.T., Farr K.L., Dunn A.R., Seamark R.F. Fertility impairment in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-deficient mice. //Biol. Reprod. 1999. -V. 60(2). - P. 251-261.

378. Robertson S.A., Seamark R.F., Guilbert L.J., Wegmann T.G. The role of cytokines in gestation. //Crit. Rev. Immunol. 1994. - V. 14. N. 3-4. - P. 239-92.

379. Robertson, S. A., Brannstrom M., Seamark R. F. Cytokines in rodent reproduction and the cytolcine-endocrine interaction. //Curr Opin Immunol. 1992. -V. 4.-P. 585.

380. Rogers J.F., Dawson W.D. Foetal and placental sizes in a Peromyscus species cross. //J. Reprod. Fertil. 1970. - V. 21(2). - P.255-262.

381. Rosenmann M., Morrison P. Maximum oxygen consumption and heat loss facilitation in small homeotherms by He-02. //Am. J. Physiol. 1974. - V. 226. -P. 490-495.

382. Rothchild I. The corpus luteum revisited: are the paradoxical effects of RU486 a clue to how progesterone stimulates its own secretion? //Biol. Reprod. -1996.-V. 55. N. l.-P. 1-4.

383. Rothchild I. The regulation of the mammalian corpus luteum. //Recent Prog. HormRes.- 1981.-V. 37.-P. 183-298.

384. Rothwell N. J. The endocrine significance of cytokines. //J. Endocrinol. -1991.-V. 128-P. 171-173.

385. Roussev R., Coulam C., Kaider B., Yarkoni M., Leavis P., Barnea E: Embryonic origin of preimplantation factor (PIF): biological activity and partial characterization. //Mol. Hum. Reprod. 1996. - N. 2. - P. 883-887.

386. Roy S.K., Albee L. Requirement for follicle-stimulating hormone action in the formation of primordial follicles during perinatal ovarian development in the hamster. //Endocrinology. 2000. - V. 141. N. 12. - P. 4449-4456.

387. Rudiger W. Differential diagnostic significance of smell in diseases of the upper respiratory tract. //Med. Welt. 1970. - N. 9. - P. 340-345. Rudiger, 1970

388. Rutanen E. Cytokines in reproduction //Ann. Med. 1993. - V. 23. - P. 343347.

389. Ryan, M. J. The tungara frog, a study in sexual selection and communication. Chicago. Univ.of Chicago Press. - 1985.

390. Saad A.H., Khalek N.A., Ridi R. Blood testosterone level: a season-dependent factor regulating immune reactivity in lizards. //Immunobiology. 1990. -V. 180.-P. 184-194.

391. Sacks G., Sargent I., Redman C. Innate immunity in pregnancy. //Immunol Today. 2000. - V. 21. - N. 4. - P. 200-201.

392. Saino N., Moller A.P. Secondary sexual characters, parasites and testosterone in the barn swallow, (Hirundo rustica). //Anim. Behav. 1994. - V. 48.-P. 1325-1333.

393. Saino N., Moller A.P., Bolzern A.M. Testosterone effects on the immune system and parasite infestations in the barn swallow (Hirundo rustica): an experimental test of the immunocompetence hypothesis. //Behav. Ecol. 1995. -N. 6.-P. 397-404.

394. Saito S., Tsukaguti N., Hasegawa T., Michimata T., Tsuda H., Narita N. Distribution of Thl, Th2, and ThO and the Thl/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T cells. //Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - V. 42. - P. 240-245.

395. Sakamoto H., Ubuka T., Kohchi C., Li D., Ukena K., Tsutsui K. Existence of galanin in lumbosacral sympathetic ganglionic neurons that project to the quail uterine oviduct. //Endocrinology 2000. - V. 141. - P.4402-4412.

396. Sakumoto R, Murakami S, Kishi H, Iga K, Okano A, Okuda K. Tumor necrosis factor-alpha and its receptor in the corpus luteum of pregnant cows. //Mol. Reprod. Dev. 2000. - V. 55(4). - P. 406-411.

397. Salvador A., Veiga J., Martin J., Lopez P., Abelenda M., Puerta M. The cost of producing a sexual signal: testosterone increases the susceptibility of male lizards to ectoparasitic infestation. //Behav. Ecol. 1996. - V. 7. - P. 145-150.

398. Sapolsky R.M. Depression, antidepressants, and the shrinking hippocampus. //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2001. - V. 23. N. 98(22). - P. 12320-12322.

399. Sapolsky R.M., Romero L.M., Muck A.U. How do glucocorticoids influence stress response? Integrating permissive, suppressive, stimulatory and preparative actions. //Endocr. Rev. 2000. - V. 21. - P. 55-89.

400. Scafidi F.A., Field T.M., Schanberg S.M., Bauer C.R., Tucci K., Roberts J., Morrow C., Kuhn C.M. Massage stimulates growth in preterm infants: A replication. //Infant. Behav Dev. 1990. - V. 13. - P. 167-188.

401. Schafer-Somi S. Cytokines during early pregnancy of mammals: a review. //Anim. Reprod. Sci. 2003. - V. 15. N 75(1-2). - P. 73-94.

402. Schantz T., Bensch S., Grahn M., Hasselquist D., Wittzell H. Good genes, oxidative stress and condition-dependent sexual signals. //Proc. Biol. Sci. 1999. -V. 7.-P. 1-12.

403. Seckl J.R. Physiologic programming of the fetus. //Clin. Pernatol. 1998. -V. 25.-P. 939-962.

404. Seckl J.R. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. //Eur. J. Endocrinol. 2004. - V. 151. - P. U49-U62.

405. Senar, J. C. Plumage coloration as a signal of social status. //In Proceedings of the 22nd International Ornithological Congress (ed. N. J. King & R. H. Slotow). Johannesburg: BirdLife South Africa. 1999. - P. 1669-1686.

406. Shaw D.W., and Britt J.H. Concentrations of tumor necrosis factor alpha and progesterone within the bovine corpus luteum sampled by continuous-flow microdialysis during luteolysis in vivo. //Biol. Reprod. 1995. - V. 53 - P. 847854

407. Shell L.M. Environmental noise and human prenatal growth. //Am. J. Physiol. Anthropol. 1981. - V. 56. - P. 63-70.

408. Shoener J.A., Baig R., Page K.C. Prenatal exposure to dexamethasone alters hippocampal drive on hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in adult male rats. //Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 2006. - V. 290(5). - P. 13661373.

409. Sibley C.5 Glazier J., D'Souza S. Placental transporter activity and expression in relation to fetal growth. //Exp. Physiol. 1997. - V. 82(2). - P. 389402.

410. Siiteri P.K., Febres F., Clemens L.E., Chang R.J., Gondos B., Stites D. Progesterone and maintenance of pregnancy: is progesterone nature's immunosuppressant? //Ann. N Y Acad Sci. 1977. - V. 11. N. 286 - P. 384-397.

411. Siiteri P.K., Stites D.P. Immunologic and endocrine interrelationships in pregnancy. //Biol. Reprod. 1982. - V. 26. - P. 1-4.

412. Simon C., Frances A., Piquette G.N. The immune mediator interleukin-1 receptor antagonist (IL-Ira) prevents embryonic implantation. //Endocrinology. -1994.-V. 134.-P. 521-528.

413. Singer A.G., Beauchamp G.K., Yamazaki K. Volatile signals of the major histocompatibility complex in male mouse. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. -V. 94.-P. 2210-2214.

414. Singh P. B. Chemosensation and genetic individuality. //Reproduction. -2001.-V. 121.-P. 529-539.

415. Singh P.B., Brown R.E., Roser B. MHC antigens in urine as olfactory recognition cues. //Nature. 1987. - V. 327. - P. 161-146.

416. Singh P.B., Herbert J., Roser B., Arnott L., Tucker D., Brown R. Rearing rats in a germ-free environment eliminates their odors of individuality. //J. Chem. Ecol.- 1990.-V. 16.-P. 1667-1682.

417. Skarstein F., Folstad I., Lifjedal S. Whether to reproduce or not: immune suppression and cost of parasites during reproduction in the Arctic charr. //Can. J. Zool. 2001. - V. 70. - P. 271 -278.

418. Sloboda D.M., Newnham J.P., Challis J.R. Repeated maternal glucocorticoid administration and the developing liver in fetal sheep. //J. Endocrinol. 2002. - V. 175(2).-P. 535-543.

419. Slotkin T.A., Zhang J., McCook E.C., Seidler FJ. Glucocorticoid administration alters nuclear transcription factors in fetal rat brain: implications for the use of antenatal steroids. //Dev. Brain Res. 1998. - V. 111. - P. 11-24.

420. Smith F.V., Barnard C.J., Behnke J.M. Social odours, hormone modulation and resistance to disease in male laboratory mice, Mus musculus. //Anim. Behav. -1996.-V. 52.-P. 141-153.

421. Smith H.G. Experimental demonstration of a trade-off between mate attraction and paternal care. //Proc. R. Soc. Lond. B. 1995. - V. 260. - P. 45-51.

422. Sorrells S.F., Sapolsky R.M. An inflammatory review of glucocorticoid actions in the CNS. //Brain Behav. Immun. 2007. - V. 21(3). - P. 259-272.

423. Spencer TE, Bazer FW: Biology of progesterone action during pregnancy recognition and maintenance of pregnancy. //Front Biosci. 2002. - V. 7. - P. 1879-1898.

424. Sprinks M., Cooper J. Embryonic development and the major histocompatability complex. //In Kurpisz M., Fernandez N. (eds). Human Reproductive Immunology. Oxford. Bios. Scintific Publication. 1995. - P. 185204.

425. Sprinks M.T., Sellens M.H., Dealtry G.B., Fernandez N. Preimplantation mouse embryos express MHC class I genes before the first cleavage division. //Immunogenetics. 1993. - V. 38(1). - P. 35-40.

426. Stearns S.C. The Evolution of Life Histories. Oxford: Oxford Univ. Press. 1992.-249 P.

427. Stott D.N. Follow-up study from birth of the effects of prenatal stress. //Dev. Med. Child Neurol. 1973. - V. 15. - P. 770 -787.

428. Susumi H. Social condition influences sexual attractiveness of dominant male mice. //Zool. Sci. 1990. - N 7. - P. 889-894.

429. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. //Int Rev Immunol. 2002. - V. 21(6). - P. 471-495.

430. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar B., Palkovics T., Szereday L. Progesterone as an immunomodulatory molecule. //Int. Immunopharmacol. -2001.-V. 1(6).-P. 1037-1048.

431. Szekeres-Bartho J., Hadnagy J., Pacsa A.S. The suppressive effect of progesterone on lymphocyte cytotoxicity: unique progesterone sensitivity of pregnancy lymphocytes. //J. Reprod. Immunol. 1985. - V. 7(2). - P. 121-128.

432. Szekeres-Bartho J., Kilar F., Falkay G., Csernus V., Torok A., Pacsa A. S. Progesterone-treated lymphocytes of healthy pregnant women release a factorinhibiting cytotoxicity and prostaglandin synthesis. //Am. J. Reprod. Immunol -1985.-V. 9.-P. 15.

433. Szekeres-Bartho J., Kinsky R., Chaouat G. The effect of a progesterone induced immunologic blocking factor on NK-mediated resorption. //Am. J. Reprod Immunol. 1990. - V. 24. - P 105.

434. Szekerres-Bartho J., Chaouat G. A progesterone-induced immunologic blocking factor corrects high resorption rate in mice treated with antiprogesterone. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - V. 163.-P. 1320.

435. Tafuri A., Alferink J., Moller P., Hammerling G.J., Arnold B. T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy. //Science. 1995. - V. 270. -P. 630.

436. Takahashi L.K., Haglin C., Kalin N.H. Prenatal stress potenti-ates stress-induced behavior and reduces the propensity to play in juvenile rats. //Physiol. Behav. 1992. - V. 51.-P. 319-323.

437. Tangri S, Wegmann TG, Lin H, Raghupathy R. Maternal anti-placental reactivity in natural, immunologically-mediated fetal resorptions. //J. Immunology 1994. - V. 15. N. 152(10). — P. 4903-4911.

438. Tangri S., Raghupathy R. Expression of cytokines in placentas of mice undergoing immunologically-mediated spontaneous fetal resorptions. //Biol. Reprod. 1993. - V. 49. - P. 850.

439. Tapanainen J., Penttinen J., Huhtaniemi I. Effect of progesterone treatment on the development and function of neonatal rat adrenals and testes. //Biol. Neonate. 1979. -V. 36 (5-6). - P. 290- 297.

440. Telleria C.M., Deis R.P. Effect of RU486 on ovarian progesterone production at pro-oestrus and during pregnancy: a possible dual regulation of the biosynthesis of progesterone. //J. Reprod. Fertil. 1994. - V. 102(2). - P. 379-384.

441. Terranova P.F., Hunter V.J., Roby K.F., Hunt J.S: Tumor necrosis factor-alpha in the female reproductive tract. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - V. 209.-P. 325-342.

442. Terranova P.F., Montgomery R. Review: cytokine involvement in ovarian processes. //Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - V. 37. - P. 50-60.

443. Thompson W.R. Influence of prenatal maternal anxiety on emotionality in young rats. //Science. 1957. - V. 125. - P. 698-699.

444. Thornhill J.A., Jones J.T., Kuusel J.R. Increased oviposition and growth in immature Biomphalaria globrata after exposure to Schistosoma mansoni. //Parasitology. 1986. - V. 93. - P. 443-450.

445. Thrusz M.R., Thomas H.C., Greenwood B.M., Hill A.V.S. Heterozygote advantage for HLA class-II type in hepatitis B virus infection. //Nature Genetics. -1997.-V. 17.-P. 11-12.

446. Tibbetts T. A., DeMayo F., Rich S., Conneely O. M., O'Malley B. W. Progesterone receptors in the thymus are required for thymic involution during pregnancy and for normal fertility. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96, -P. 12021.

447. Townson DH and Pate JL Mechanism of action of TNF-a-stimulated prostaglandin production in cultured bovine luteal cells. //Prostaglandins. 1996. -V. 52-P. 361-373.

448. Tramontin A.D., Brenowitz E.A. Seasonal plasticity in the adult brain. //Trends Neurosci. 2000. - V. 23(6). - P. 251-258.

449. Trautman M.S., Collmer D., Edwin S.S., White W., Mitchell M.D., Dudley D.J. Expression of interleukin-10 in human gestational tissues. //J. Soc. Gynecol Investig. 1997. - V. 4(5). - P. 247-253.

450. Ukena K., Honda Y., Lea R.W., Tsutsui K. Developmental changes in progesterone biosynthesis and metabolism in the quail brain. //Brain Res. 2001. -V. 13. N. 898(1).-P. 190-194.

451. Uno H., Long L., Thieme C., Kemnitz J.W., Engle M.J., Roecker E.B., Farrell P.M. Brain damage induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques. I. Hippocampus. //Dev. Brain Res. 1990. - V. 53. - P. 157-167.

452. Van de Beelc C., Goozen S.H., Buitelaar J.K., Cohen-Kettenis P.T. Prenatal Sex Hormones (Maternal and Amniotic Fluid) and Gender-related Play Behavior in 13-month-old Infants. //Arch. Sex. Behav. 2008. in print.

453. Vandenberg J. Pheromones and mammalian reproduction. The Physiology of Reproduction. New York. Raven Press. 1994. - P. 343-359.

454. Von Schantz T., Bensch S., Grahn M., Hasselquist D., Wittzell H. Good genes, oxidative stress and condition-dependent sexual signals. //Proc. Biol. Sci. -1999.-V. 7.-P. 1-12.

455. Wagner C.K. The many faces of progesterone: a role in adult and developing male brain. //Front. Neuroendocrinol. 2006. - V. 27(3). - P. 340-59.

456. Wagner C.K., Nakayama A.Y., De Vries G.J. Potential role of materna progesterone in the sexual differentiathin of the brain. //Endocrinology. 1998. — V. 139. N. 8. - P.3658-3661.

457. Wagner C.K., Pfau J.L., De Vries G.J., Merchenthaler I.J. Sex differences in progesterone receptor immunoreactivity in neonatal mouse brain depend on estrogen receptor alpha expression. //J. Neurobiol. 2001. - V. 5. N. 47(3). - P. 176-82.

458. Wang M.W., Crombie D.L., Hayes J.S., Heap R.B. Aberant maternal behavior in mice treated with a progesterone receptor antagonist during pregnancy. //J. Endocrinol. 1995. - V. 145. - P. 363-369.

459. Wang, L.C.H. Modulation of maximum thermogenesis by feeding in the white rat. //J. Applied Physiology. 1980. - V. 49. - P. 975-978.

460. Warburton D., Naylor A.F. The effect of parity on placental weight and birth weight: an immunological phenomenon? A report of the Collaborative Study of Cerebral Palsy. //Am. J. Hum. Genet. 1971. - V. 23(1). - P. 41-54.

461. Ward I.L. Prenatal stress feminizes and demasculinizes the behavior of males. //Science. 1972. - V. 175. - P. 82.

462. Ward I.L., Weisz J. Differential effects of maternal stress on circulating levels of corticosterone, progesterone and testosterone in male and female rat fetus and their mothers. //Endocrinology. 1984. - V. 84. - P. 1635-1644.

463. Ward J.W., Wooding F.B.P., Fowden A.L. The effect of Cortisol on the binucleate cell population in the ovine placenta during late gestation. //Placenta. -2002.-V. 23.-P. 451-458.

464. Warner C.M., Brownell M.S., Ewoldsen M.A. Why are not embryos immunologically rejected by their mothers? /Biol. Reprod. 1988. - V. 38. - P. 17-29.

465. Warner C.M., Brownell M.S., Rothschild M.F. Analysis of litter size and weight in mice differing in Ped gene phenotype and the Q region of the H-2 complex. //J. Reprod. Immunol. 1991. -V. 19. N. 3. - P. 303-313.

466. Warner C.M., Exley G.E., McElhinny A.S., Tang C. Genetic regulation of preimplantation mouse embryo survival. //J. Exp. Zool. 1998. -V. 282. -N. 1-2. - P. 272-279.

467. Warner C.M., Gollnick S.O. Expression of H-2K major histocompatibility antigens on preimplantation mouse embryos. //Biol. Reprod. 1993. - V. 48(5). -P. 1082-1087.

468. Wedekind C., Chapuisat M., Macas E., Rulicke T. Non-random fertilization in mice correlates with the MHC and something else. //Heredity. 1996. - V. 77. -P. 400-409.

469. Wedekind C., Furi S. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? //Proc. R. Soc. Lond B. 1997. - V. 264. - P. 1471-1479.

470. Wedekind C., Seebeck T., Bettens F., Paepke A. J. MHC-dependent matepreferences in humans. //Proc. R. S. Lond. 1995. - V. 260. - P. 245-249.

471. Weetman C.M. The immunology of pregnancy. //Thyriod. 1999. - V. 9. -P. 17-29.

472. Wegmann, T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T. R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: Successful pregnancy is a TH2 phenomenon. //Immun. Today. 1993. - V. 14. - P.353-356.

473. Wegner K.M., Kalbe M., Kurtz J., Reusch, T. B. H. Milinski M. Parasite selection for immunogenetic optimality. //Science. 2003. - V. 301. - P. 1343.

474. Weinberg C.R., Wilcox A.J. Incidence rate of implantation in "nonpregnant" patients. //Fertil. Steril. 1988. -V. 50(6). - P. 993-995.

475. Weinstock M. Alterations induced by gestational stress in brain morphology and behaviour of the offspring. //Prog. Neurobiol. 2001. - V. 65. - P. 427-451.

476. Weinstock M., Fride E., Hertzberg R. Prenatal stress effects on functional development of the offspring. //Prog. Brain Res. 1988. - V. 73. - P. 319 -331.

477. Weisz J., Ward I.L. Plasma testosterone and progesterone titers of pregnant rats, their male and female fetuses, and neonatal offspring. //Endocrinology. 1980. -V. 106.-P. 306-316.

478. Welberg L.A., Seckl J.R., Holmes M.C. Prenatal glucocorticoid programming of brain corticosteroid receptors and corticotrophin-releasing hormone: possible implications for behaviour. //Neuroscience. 2001. - V. 104. -P. 71-79.

479. Wiley L.D. Presence of a gonadotropin on the surface of preimplantated mouse embryos. //Nature. 1974. - V. 252. - P. 477.

480. Willis C., Poulin R. Preference of female rats for the odours of non-parasitised males: the smell of good genes. //Folia Parasitologia. 2000. - V. 47. -P. 6-10.

481. Wingfield J.G. More yellow ovaries. //JAMA. 1990. - V. 16. N. 263(11). -P. 1494.

482. Wittzel H., Madsen T., Westerdahl H., Shine R., von Schantz T. MHC variation in birds and reptiles. //Genetica. 1998. - V. 104. - P. 301-309.

483. Wobst B., Zavazava N., Luszyk., Lange K., Ussat S., Eggert F., Ferstl R., Muller-Rucholtz W. Molecular forms soluble HLA in body fluids; potential determents body odor cues. //Genetica. 1999. - V. 104. - P. 275-283.

484. Wood G.W. Is restricted antigen presentation the explanation for fetal allograft survival? //Immunol Today. 1994. - V. 15(1). - P. 15-18.

485. Wuttke W., Pitzel L., Knolce I., Theiling K., Jarry H. Immune-endocrine interactions affecting luteal function in pigs. //J. Reproduction and Fertility Supplement. 1997. - V. 52. - P. 19-29.

486. Wuttlce W., Spiess S., Knoke I., Pitzel L., Leonhardt S. Jarry H. Synergistic effects of prostaglandin F2a and tumor necrosis factor-a to induce luteolysis in the pig. //Biol. Reprod. 1998. - V. 58. - P. 1310-1315.

487. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Bard J., Boyse E.A. Odortypes in the governance of social interactions. //Behav Genet. 1996. - V. 26. - P. 602.

488. Yamazaki K., Beauchamp G.K., Egorov I.K., Bard J., Thomas L., Boyse E.A. Sensory distinction between H-2b and H-2bml mutant mice. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. - V. 80. - P. 5685-5688.

489. Yamazaki K., Boyse E. A., Mike V., Thaler H. T., Mathieson B. J., Abbott J., Boyse J., Zayas Z.A. Thomas L. Control of mating preferences in mice by genes in the major histocompatibility complex. //J. Exp. Med. 1976. - V. 144. - P. 13241335.

490. Yamazaki K., Singer A. Beauchamp G.K. Origin, functions and chemistry of H-2 regulated odorants. //Genetica. 1999. - V. 104. - P. 235-240.

491. Yamazaki K., Yamaguchi M., Baranoski L., Bard J., Boyse E.A., Thomas L. Recognition among mice: evidence from the use of Y-maze dofferentially scented by congenic mice of different major histocompatibility types. //J. Exp. Med 1979. -V. 150.-P. 755-760.

492. Young J.E., Friedman C.I., Danforth J.P. Inteleukin-lb modulates prostaglandin and progesterone production by primate luteal cell in vitro. //Biol. Reprod. 1997. - V. 56. - P. 663- 667.

493. Zachow R., Uzumcu M. The hepatocyte growth factor system as a regulator of female and male gonadal function. //J. Endocrinol. 2007. - V. 195. N. 3. - P. 359-71.

494. Zagron G., Weinstock M. Maternal adrenal hormone secretion mediates behavioural alterations induced by prenatal stress in male and female rats. //Behav. Brain. Res.-2006.-V. 15.-N. 175(2).-P.323-328.

495. Zahavi A. Mate selection- a selection for a handicap. //J. Theoretical Biology 1975.-P. 205-214.

496. Zala S. M., Potts W. K., Penn D.J. Scent-marking displays provide honest signals of health and infection //Behavioral Ecology. 2004. - V. 15. N. 2. - P. 338-344.

497. Zala S.M., Chan B.K., Bilbo S.D., Potts W.K., Nelson R.J., Penn D.J. Genetic resistance to infection influences a male's sexual attractiveness and modulation of testosterone. //Brain Behav Immun. 2008. Oct 16 Epub ahead of print.

498. Zalcman S., Murray L., Dyck D.G., Greenberg A.H., Nance D.M. Interleukin-2 and -6 induce behavioral-activating effects in mice. //Brain Res. -1998.-V. 811(1-2). P. 111-121.

499. Zhang Y.M., Rao Ch.V., Lei Z.M. Macrophages in human reproductive tissues contain luteinizing hormone, chorionic gonadotropin receptors. //Am. J. Reprod Immunol. 2003. - V. 49. - P. 93-100.j

Информация о работе

Герлинская, Людмила Алексеевна
доктора биологических наук
Новосибирск, 2009
ВАК 03.00.13

Диссертация

Механизмы поддержания гетерогенного воспроизводства в популяциях млекопитающих - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы