Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Механизм влияния холиномиметиков на мембранный потенциал покоя денервированных мышц крысы

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, , Науменко, Николай Владимирович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Постденервационные изменения мышечных волокон.

2.1.1. Денервационная деполяризация.

2.1.1.1. Причины ранней постденервационной деполяризации.

2.1.2. Механизмы нервного контроля МПП мышечных волокон.

2.2 Неквантовая секреция ацетилхолина.

2.2.1 Исследование механизма неквантовой секреции АХ.

2.2.2. Физиологическая роль неквантовой секреции АХ.

2.3. Мускариновые холинорецепторы.

2.3.1 Основные физиологические ответы при активации мускариновых холинорецепторов.

2.3.2. Строение мускариновых холинорецепторов.

2.3.3. Сопряжение МХР с G-белками. Вторичные посредники.

2.3.4. Подтипы мускариновых холинорецепторов.

2.3.5. Фармакологическое определение мускариновых холинорецепторов. Агонисты и антагонисты мускариновых холинорецепторов.

2.4. Оксид азота.

2.4.1. Изоформы NO-синтазы.*.

2.4.2. Регуляция активности NO-синтазы.

2.4.3. Доноры и инактиваторы N0.

2.4.4. Мишени для N0.

2.4.5. Физиологические функции N0.

2.4.6. NO-синтаза в нервно-мышечном соединении.

2.4.7. N0 в функции нервно-мышечного аппарата.

3. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Объект исследования.

3.2. Методы исследования.;.

3.2.1. Подготовка мышцы.

3.2.2. Метод денервации мышцы.

3.2.3. Метод инкубации мышцы в культуральной среде.

3.2.4. Электрофизиологические методы исследования.

3.2.4.1. Общие сведения.

3.2.4.2. Электроды и регистрирующая аппаратура.

3.2.4.3. Измерение мембранного потенциала покоя мышечных волокон.

3.3. Методы статистической обработки экспериментальных данных.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Участие неквантового АХ в контроле МПП.

4.1.1. Денервационная деполяризация мышечной мембраны.

4.1.2. Влияние холиномиметиков на МПП денервированных мышц.

4.1.3. Эффекты холиномиметиков на МПП связаны с активацией М-холинорецепторов.

4.1.4. Изучение "остаточных" влияний неквантового АХ на МПП.

4.2. Фармакологические свойства мускариновых холинорецепторов мышечных волокон.

4.2.1. Влияние различных концентраций холиномиметиков на выраженность их гиперполяризующего действия.

4.2.2. Влияние холиномиметиков и холиноблокаторов на мембранный потенциала покоя денервированных мышц.

4.2.2.1. Карбахолин и атропин.

4.2.2.2. Оксотреморин и пирензепин.

4.2.2.3. Мускарин и атропин.

4.2.3. Фармакологическое определение подтипа М-холинорецепторов мышечной мембраны.

4.2.3.1. Исследование влияния специфических М-холиноблокаторов на гиперполяризующий эффект мускарина.

4.2.3.2. Влияние специфических агонистов холинорецепторов М-подтипа на МПП мышечных волокон.

4.3. Механизмы действия неквантового АХ.

4.3.1. Локализация холинорецепторов, отвечающих за эффекты холиномиметиков.

4.3.2. М-холинорецепторы активируют кальциевые каналы мышечных волокон.—.

4.3.3. Влияние блокаторов NO-синтазы на гиперполяризующий эффект карбахолина.

4.3.4. Определение мишени для N0 в нервно-мышечном соединении.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизм влияния холиномиметиков на мембранный потенциал покоя денервированных мышц крысы"

Актуальность проблемы. Известно, что мотонейроны не только управляют сократительным актом, но и участвуют в регуляции морфо-функциональных свойств мышечного волокна (Волков с соавт., 1981). Нарушение нейротрофического контроля, происходящее в результате перерезки двигательного нерва, вызывает ряд изменений в мышечных волокнах. Наиболее ранние изменения связаны с нарушением работы ионных транспортных систем мембраны, которые обеспечивают необходимый уровень содержания ионов в клетке и, следовательно, обусловливают величину мембранного потенциала покоя (МПП) (Волков, Полетаев, 1982; Волков с соавт., 1987).

Установлено, что неквантовый выход ацетилхолина (АХ) в нервно-мышечном синапсе прекращается уже в первые часы после денервации, тогда как спонтанная квантовая секреция сохраняется значительно дольше (Никольский с соавт., 1985). В это же время наблюдается раннее денервационное снижение МПП (Albuquerque et al., 1971). Было предположено, что неквантовый ацетилхолин является одним из факторов нервного контроля МПП в скелетных мышцах, и прекращение его секреции является одной из причин, запускающих раннюю денервационную деполяризацию мышечной мембраны (Уразаев с соавт., 1987; Bray et al., 1982; Drachman et al., 1982). Действительно, присутствие в культуральной среде карбахолина в концентрации, имитирующей неквантовый выход ацетилхолина, гиперполяризует мембрану денервированных мышечных волокон, причем этот эффект холиномиметика не связан с активацией постсинаптических никотиновых холинорецепторов (Волков с соавт., 1987; Уразаев с соавт., 1987).

Известно, что неквантовый ацетилхолин принимает участие в образовании трофических связей между нейроном и клетками мишенями в эмбрионах Xenopus (Young, Poo, 1983; Sun, Poo, 1995). Предполагается, что в формировании нервно-мышечного соединения в эмбрионах Xenopus участвует N0, который выступает в роли ретроградного. синаптического сигнала (Wang et al., 1995). Более прямое свидетельство связи между неквантовой секрецией ацетилхолина и образованием N0 было описано в работе Mukhtarov et al. (2000), выполненной на нервно-мышечном препарате крысы. Авторы показали, что в нервно-мышечном синапсе антероградно действующий неквантовый ацетилхолин вызывает образование N0 в мышцах, который способен ретроградно оказывать модулирующее влияние на нервное окончание. Несомненно, что выявление молекулярных механизмов влияния холиномиметиков, имитирующих неквантовый выход ацетилхолина, на потенциал покоя мембраны денервационных мышечных волокон, позволит получить более полное представление о значении неквантовой секреции ацетилхолина в функции нервно-мышечного синапса.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение влияния холиномиметиков в концентрациях, имитирующих неквантовую секрецию ацетилхолина, на потенциал покоя мембраны денервированной скелетной мышцы, и выявление механизмов реализации их действия. В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние холиномиметиков на МПП денервированных мышечных волокон.

2. Выявить подтип холинорецепторов, опосредующих действие холиномиметиков на денервированную мышечную мембрану.

3. Исследовать механизмы реализации действия холиномиметиков ' на МПП денервированных мышечных волокон.

Положения, выносимые на защиту:

1. Карбахолин и другие холиномиметики в концентрациях, имитирующих неквантовую секрецию ацетилхолина, гиперполяризуют мембрану денервированных мышечных волокон путем активации мышечных Mi-холинорецепторов.

2. Гиперполяризующий эффект карбахолина на денервированную мышечную мембрану связан с активацией Са /кальмодулин-зависимого синтеза N0 в саркоплазме и последующей активацией гуанилатциклазы двигательного нервного окончания.

Научная новизна. Получены новые свидетельства влияния неквантового ацетилхолина на величину МПП скелетных мышц крысы. В работе впервые представлены доказательства в пользу того, что в мембране диафрагмальной мышцы крысы имеются мускариновые холинорецепторы. Также выявлено, что эти холинорецепторы относятся к Mj-подтипу. Установлены звенья реализации гиперполяризующего действия холиномиметиков на денервированные мышечные волокна: активация Mi-холинорецепторов вызывает Са2+/кальмодулин-зависимый синтез оксида азота в саркоплазме мышечных волокон, который, в свою очередь, активирует гуанилатциклазу нервного окончания. Впервые исследованы фармакологические характеристики мышечных мускариновых холинорецепторов.

Научно-практическая ценность. Полученные данные вскрывают новые аспекты функционирования нервно-мышечного синапса, свидетельствующие о важной роли неквантовой секреции ацетилхолина. Установление факта избирательного действия Mi-холиноблокаторов на реализацию эффектов неквантового ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе позволит ближе подойти к пониманию физиологической роли данного вида секреции и последствий его нарушения.

Апробация работы. Основные результаты доложены на Всероссийской школе молодых ученых "Биофизические и биохимические механизмы физиологических процессов" (С. -Петербург., 1995), 2-ой Республиканской научной конференции молодых ученых и специалистов (Казань, 1996), научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 1997), 3-й Республиканской научно-технической конференции молодых ученых и специалистов Республики Татарстан (Казань, 1997), 3-м съезде физиологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 1997), 9-м Международном конгрессе Чешского и Словацкого нейрохимического общества {Мартин, Словакия, 1998), Всероссийской школе молодых ученых «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 1998, 2001), 28 ежегодном конгрессе Общества нейронаук (Лос-Анджелес, США, 1998), Симпозиуме «Исследования в области нейронаук в Университете Восточной Каролины: сегодня и завтра» (Гринвилл, США, 2001), на XVIII Съезде физиологов России (Казань, 2001), Всероссийском симпозиуме и школы-семинаре молодых ученых и учителей «Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке» (Казань, 1998, 2002), совместном заседании кафедры физиологии и Татарстанского отделения Всероссийского физиологического общества (Казань, 2003).

Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 131 страница состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 248 источников, из них 224 - иностранных авторов. Диссертация содержит 19 рисунков и 2 таблицы.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Науменко, Николай Владимирович

6. выводы

1. Карбахолин, метахолин, оксотреморин и мускарин гиперполяризуют денервированные мышечные волокна диафрагмы крысы. Максимальный гиперполяризующий эффект холиномиметиков достигается при использовании их

8 7 в концентрациях 510 -110" моль/л, близких к концентрации, создаваемой в синаптической щели при неквантовой секреции ацетилхолина.

2. Гиперполяризующее денервированную мышечную мембрану действие карбахолина и оксотреморина концентрационно-зависимо снимается, соответственно, М-антагонистом атропином (Kj=7-10"8 М) и специфическим Mi-холиноблокатором пирензепином (Kj=I-10 М). Пирензепин также блокирует действие карбахолина, метахолина и мускарина. Другой специфический Mi-холиноблокатор нитрокарамифен полностью снимает эффекты оксотреморина и мускарина.

3. Гиперполяризующее денервированную мышечную мембрану действие мускарина не проявляется при действии М1/М5-холиноблокатора клозапина, но сохраняется в присутствии блокатора М2/М4-холинорецепторов гимбацина, антагониста Мз-холинорецепторов 4-DAMP и блокатора М-холинорецепторов тропикамида.

4. Агонисты Mi- и Мг-холинорецепторов, соответственно, пропаргиловый и бутиниловый эфиры арекаидина гиперполяризуют денервированную мышечную мембрану, причем их действие полностью снимается Mi-холиноблокатором нитрокарамифеном, но не изменяется при действии Мг/М^холиноблокатора гимбацина.

5. Карбахолин и оксотреморин сохраняют способность гиперполяризовать мембрану мышечных волокон, денервированных in vivo в течение 2 дней, и этот эффект снимается мускаринолитиками атропином и пирензепином. Следовательно, гиперполяризующий денервированную мышечную мембрану эффект холиномиметиков связан с активацией Mi-холинорецепторов мембраны мышечных волокон', а не пресинаптических холинорецепторов.

6. Гиперполяризующий эффект карбахолина на денервированные мышечные волокна снимается блокадой потенциалзависимых

-каналов (верапамил, дилтиазем, Cd2+), блокадой кальмодулина (кальмидазолиум) и инактивацией NO-синтазы (L-NAME, 7-нитроиндазол).

7. Повышение концентрации субстрата для синтеза N0 - L-аргинина, но не D-формы аминокислоты, снимает блокирующий эффект L-NAME. Правовращающий изомер блокатора NO-синтазы D-NAME не оказывает влияния на гиперполяризующее мышечную мембрану действие карбахолина. Следовательно, в наших опытах карбахолин специфически активирует синтез N0 в мышечных волокнах.

8. Инактивация внеклеточного N0 гемоглобином и блокада гуанилатциклазы при действии ODQ полностью снимает гиперполяризующий эффект карбахолина. Это свидетельствует о том, что мишенью для оксида азота, образуемого в мышечных волокнах при действии на них карбахолина, является гуанилатциклаза нервного окончания.

9. Неквантовая секреция ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе участвует в нервной регуляции потенциала покоя мышечных волокон путем активации у .

Mi-холинорецепторов мышечной мембраны с последующим Са /кальмодулин-зависимым синтезом оксида азота в саркоплазме и ретроградной активацией гуанилатциклазы двигательного нервного окончания.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые существование неквантовой формы секреции АХ из терминали двигательного нерва было показано в работе Katz & Miledi (1977). Почти сразу после открытия этой формы секреции АХ было предположено, что неквантово выделяемый АХ способен участвовать в нервном контроле морфо-функциональных свойств мышечных волокон (Mathers, Thesleff, 1978; Stanley, Drachman, 1979; Bray et al., 1982). Однако, механизмы реализации действия неквантового АХ в нервно-мышечном синапсе оставались практически неизвестными.

Результаты проведенных нами экспериментов показали, что денервация диафрагмы крысы как in vivo, так и in vitro, приводит к деполяризации мышечных волокон. Если в культуральной среде присутствовали холиномиметики карбахолин или метахолин в п концентрации, имитирующей неквантовый выход АХ (5-10 моль/л), то денервационная деполяризация менее выражена. Гиперполяризующее действие холиномиметиков на денервированные мышечные волокна зависит от концентрации агонистов. В Q концентрациях ниже 1-10" моль/л карбахолин и метахолин практически не оказывают никакого влияния на денервационное снижение мембранного потенциала покоя в инкубированных мышечных волокнах. Миметики в концентрации выше, чем 1 • 10"7 моль/л существенно менее эффективны, тогда как в концентрации порядка 5-10"8 -1*10" моль/л агонисты холинорецепторов оказывают наибольший эффект. По данным литературы, этот диапазон концентраций соответствует количеству АХ в синаптической щели при его неквантовой секреции (Bray et al., 1982; Vyskocil et al., 1983). Можно предположить, что AX в неквантовой форме способен влиять на МПП мышечных волокон (Волков с соавт., 1985; Bray et al., 1982).

Как известно, квантовая секреция АХ обеспечивает передачу нервного импульса в нервно-мышечном синапсе, активируя никотиновые холинорецепторы. Можно думать, что эффект неквантового АХ опосредуется так же через эти рецепторы. Однако, задерживающее деполяризацию действие карбахолина и метахолина оказалось не связанным с активацией никотиновых холинорецепторов мембраны мышечного волокна. Поэтому предположили, что задерживающее развитие ранней денервационной деполяризации инкубированных мышечных волокон действие миметиков связано с влиянием препаратов на М-холинорецепторы. , Действительно,

М-холиномиметики мускарин или оксотреморин концентрационно-зависимо гиперполяризуют сарколемму мышечных волокон, причем максимум их действия лежит в ft 7 диапазоне концентраций 5Т0 - 1-10" моль/л, также как и в случае с карбахолином или метахолином. Дальнейшее подтверждение предположения об участии М-холинорецепторов в реализации эффектов холиномиметиков получено в экспериментах с блокадой мускариновых холинорецепторов.

Так, действие карбахолина и мускарина концентрационно-зависимо предотвращается атропином. Специфический Mi-холиноблокатор пирензепин также концентрационно-зависимо снимает гиперполяризующий эффект оксотреморина. Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что гиперполяризующий эффект низких концентраций холиномиметиков опосредуется мускариновыми холинорецепторами Mi-подтипа, расположенными, по всей вероятности, в мышечной мембране.

В то же время нельзя исключить, что полученные нами эффекты могут быть связаны с активацией не мышечных, а пресинаптических мускариновых рецепторов. Если такие холинорецепторы находятся на пресинаптической мембране, то холиномиметики в условии длительной денервации диафрагмальной мышцы in vivo, которая неизбежно приводит к дегенерации нервного окончания, не должны влиять на МПП.

Однако, карбахолин и оксотреморин сохраняют свою способность гйперполяризовать денервированные мышечные волокна и через 48 часов после денервации мышцы in vivo. Более того, блокатор М-холинорецепторов атропин и специфический блокатор Mi-холинорецепторов пирензепин снимают этот эффект миметиков. Таким образом полученные данные позволяют заключить, что действие холиномиметиков на МПП мышечных волокон опосредуется мускариновыми холинорецепторами мышечной мембраны.

Различают 5 подтипов мускариновых холинорецепторов (Mi, М2, М3, М4, М5). В этой связи представлялось важным доказать принадлежность изучаемых нами холинорецепторов к тому или иному подтипу. Специфический блокатор Мг холинорецепторов пирензепин предотвращает действие всех использованных в наших опытах холиномиметиков. Другой специфический блокатор Mj-холинорецепторов -нитрокарамифен также снимает гиперполяризующий эффект мускарина и оксотреморина. В то же время, специфические блокаторы Мг, Мз и М4-холинорецепторов не оказывают влияния на гиперполяризацию денервированной мышечной мембраны мускарином.

Для того чтобы убедиться, что выявленное нами влияние мускарина связано с активацией именно Mj-холинорецепторов, были использованы специфические Mi-агонисты. Показано, что пропаргиловый эфир арекаидина, для которого описана большая аффинность к сердечным М]-холинорецепторам, чем к Мг гладких мышц (Barlow, Weston-Smith, 1985), имеет выраженный гиперполяризующий эффект. Более того, если в среде присутствует Mi-холиноблокатор - нитрокарамифен, пропаргиловый эфир арекаидина не способен гиперполяризовать мышечную мембрану. Этот эффект миметика не снимается гимбацином (Мг/М^холиноблокатором). Бутиниловый эфир арекаидина, имеющий по данным литературы большее сродство к гладкомышечным М2-холинорецепторам (Barlow, Weston-Smith, 1985), также задерживает развитие денервационной деполяризации мембраны инкубированных мышц. Однако, Мг/Мд-холиноблокатор гимбацин оказался не способным предотвратить гиперполяризующий эффект бутинилового эфира арекаидина, в то время, как Mi-холиноблокатор нитрокарамифен полностью снимает действие этого холиномиметика. Можно думать, что в скелетных мышцах бутиниловый эфир арекаидина является агонистом мускариновых холинорецепторов Mi-подтипа.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что участие неквантового АХ в поддержании МПП мышечных волокон реализуется при помощи мускариновых Mi-холинорецепторов. Однако, остается не доказанным существование причинно-следственной связи между нарушением неквантовой секреции АХ из нервной терминали и развитием денервационной деполяризации мышечной мембраны. Известно, что неквантовая секреция АХ сохраняется на протяжении первых часов после перерезки двигательного нерва (Никольский с соавт., 1985; Zemkova et al., 1990; Nikolsky et al., 1996), и можно думать, что в наших экспериментах неквантовый АХ способен оказывать свое "остаточное" влияние на денервированные мышечные волокна. Действительно, добавление в культуральную среду экзогенной ацетилхолинэстеразы (АХЭ) ускоряет денервационную деполяризацию. За 3 часа инкубации в этих условиях МПП мышечных волокон заметно ниже, чем в контрольной среде. Если в среде, помимо АХЭ, присутствует карбахолин, то гиперполяризующий эффект последнего также существенно ниже.

Если "остаточная" неквантовая секреция АХ способна влиять на МПП именно через М-холинорецепторы, то присутствие в среде атропина должно ускорять процесс денервационной деполяризации. Действительно, темпы денервационной деполяризации мышечных волокон в присутствии атропина и без него существенно различаются. Через 30 минут мышцы, инкубированные в культуральной среде с атропином, деполяризованы значительно больше, чем мышцы на том же сроке инкубации в контрольной среде. Такое различие в скорости развития денервационной деполяризации начинает снижаться через 60-90 мин. К 180 минутам МПП волокон, инкубированных в среде с атропином, не отличаются от контрольных значений, что говорит о полном прекращении неквантовой секреции АХ. Приведенные данные позволяют думать, что развитие ранней денервационной деполяризации в мембране инкубированных мышечных волокон несколько задерживается из-за остаточного действия неквантового АХ, секреция которого продолжается в течении первых часов после перерезки нерва (Никольский с соавт., 1985; Zemkova et al., 1990; Nikolsky et al., 1996). Таким образом можно думать, что неквантово секретируемый АХ способен участвовать в нервном контроле уровня МПП мышечных волокон, и это его влияние опосредуется, по всей вероятности, Mi-холинорецепторами.

Известно,' что физиологический ответ при активации М-холинорецепторов опосредуется G-белками. Активация G-белок-связанных рецепторов, помимо их влияния на активность циклических нуклеотидов, способна повышать внутриклеточное содержание Са2+. В наших опытах блокада потенциал-зависимых Са2+-каналов л ■ верапамил, дилтиазем и Cd ) концентрационно-зависимо предотвращает гиперполяризацию денервированных мышечных волокон холиномиметиками. Можно сделать вывод, что эффекты холиномиметиков на МПП имеют Са2+ -зависимый характер.

Помимо других возможных мишеней для ионов Са , в цитоплазме клетки существует истинный внутриклеточный рецептор для Са - кальмодулин (Rasmussen, Barrett, 1984). Для проверки возможного участия этого цитоплазматического рецептора в реализации действия холиномиметиков был применен его специфический блокатор кальмидазолиум. Присутствие в культуральной среде кальмидазолиума полностью снимает гиперполяризацию денервированных мышечных волокон карбахолином.

Известно, что кальмодулин способен модулировать активность конститутивных NO-синтаз, ферментов производящих вторичный посредник - оксид азота (Bredt, Snyder, 1990). Как показали наши опыты, блокатор NO-синтазы L-NAME снимает эффект КХ на МПП денервированных мышц. Для проверки специфичности действия блокатора NO-синтазы в среде искусственно повышали на порядок концентрацию L-аргинина в расчете, что субстрат для синтеза NO в высокой концентрации вытеснит блокатор из каталитического центра NO-синтазы. В этих условиях блокатор NO-синтазы не влияет на гиперполяризующий эффект КХ. Если в эксперименте применялась правовращающая форма субстрата NO-синтазы (D-аргинин), не способная связываться с ферментом, то ингибирующее действие L-NAME на эффект КХ проявляется в полной мере. Правовращающая форма блокатора NO-синтазы D-NAME, которая не может конкурировать за место связывания субстрата фермента, не влияет на гиперполяризующий сарколемму эффект КХ. Эти результаты подтверждают, что гиперполяризующий денервированную мышечную мембрану эффект КХ связан с активацией синтеза N0. '

Как известно, мышечные волокна экспрессируют сразу две изоформы NO-синтазы, нейрональную и эндотелиальную (Kobzik et al., 1994). Эти две изоформы по-разному локализованы в мышечном волокне. Нейрональная изоформа преимущественно локализована в непосредственной близости к плазматической мембране, в том числе в области концевой пластинки, тогда как эндотелиальная NO-синтаза располагается вблизи митохондрий (Kobzik et al., 1995). Как оказалось, специфический ингибитор нейрональной формы NO-синтазы 7-нитроиндазол, также как и L-NAME, полностью снимает гиперполяризующий денервированную мышечную мембрану эффект КХ.

Следовательно, задерживающее денервационную деполяризацию мышечной л | мембраны действие холиномиметиков опосредуется через Са /кальмодулинзависимую активацию NO-синтазы, по всей видимости, нейрональной ее изоформы.

Нами получены доказательства того, что мишенью для действия N0 в наших опытах является гуанилатциклаза нервного окончания. Так, блокатор гуанилатциклазы метиленовый синий и специфический блокатор этого фермента ODQ снимают эффект КХ. Вывод о том, что гуанилатциклаза находится вне мышечного волокна, был получен в опытах с применением гемоглобина, который способен с высокой эффективностью связывать внеклеточный N0. Присутствие в среде гемоглобина снимает гиперполяризующее действие КХ на денервированную сарколемму.

Таким образом, можно заключить, что холиномиметики в концентрациях, имитирующих неквантовый выход АХ, вызывают активацию Mi-холинорецепторов мышечной мембраны с последующим увеличением внутриклеточной концентрации Са2+ в мышечных волокнах. Ионизированный кальций саркоплазмы индуцирует кальмодулин-зависимую активацию NO-синтазы и продукцию оксида азота в мышечном волокне. Свободно диффундируя через клеточные мембраны, N0 способен ретроградно действовать на активность гуанилатциклазы нервного окончания. Если рассматривать нервно-мышечное соединение как регулируемую и саморегулирующуюся систему, то на основании данного исследования и результатов, полученных другими авторами, можно предположить следующую схему функционирования механизма нервного контроля МПП мышечных волокон при участии неквантовой секреции АХ. Неквантовый ацетилхолин, освобождаемый двигательными нервными окончаниями, вызывает опосредуемую Mi-холинорецепторами Са -зависимую активацию синтеза молекул N0 в саркоплазме мышечных волокон. В свою очередь, N0, диффундируя из мышечных волокон в нервные окончания, активируют в них гуанилатциклазу, что приводит к усилению синтеза в нервных окончаниях цГМФ. Известно, что N0 в нервно-мышечном синапсе, активируя гуанилатциклазу нервного окончания, угнетает интенсивность неквантовой секреции АХ по принципу отрицательной обратной связи (Мухтаров с соавт., 2000). Видимо, такая двусторонняя связь необходима для осуществления нервного контроля уровня МПП скелетных мышечных волокон у млекопитающих.

Библиография Диссертация по биологии, , Науменко, Николай Владимирович, Москва

1. Волков Е.М., Фросин В.Н. Неквантовый выход ацетилхолина из двигательных нервных окончаний и денервационные изменения мембранны мышечных волокон крысы после блокады аксонального транспорта // Нейрофизиология. 1984. - Т. 16. -N.2.-C.231-238.

2. Волков Е.М., Полетаев Г.И. Принимает ли участие неквантовая секреция ацетилхолина из двигательных нервных окончаний в нейротрофическом контроле мембранного потенциала покоя мышечных волокон крысы // Нейрофизиология. 1985. -T.17.-N.3.-С.358-365.

3. Воронин В.А., Никольский Е.Е. Значение ионов кальция для процесса неквантовой секреции ацетилхолина из двигательных нервных окончаний мыши // Доклады АН СССР. 1985. - Т.285, N4. - С.1019-1021.

4. Гуляева Н.В. Роль и регуляция метаболизма N0 в центральной нервной системе // Нейрохимия. 1995. - Т.12, N.3. - С.63-66.

5. Зефиров А.Д., Халиуллина P.P., Анучин А.А. Эффекты экзогенного N0 на секрецию медиатора и ионные токи двигательного нервного окончания // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1999а. Т. 128, N8. - С. 144-147.

6. Никольский Е.Е., Воронин В.А. Температурная зависимость процессов спонтанного квантового и неквантового освобождения медиатора из двигательных нервных окончаний мыши // Нейрофизиология. 1986. - Т. 18, N3. - С.361 -367.

7. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих // М.: Наука. 1997. - 159С.

8. Скок В.И., Селянко А.А., Деркач В.А. Нейрональные холинорецепторы. М.: Наука.1987.-с. 343.

9. Суровцев В.А., Уразаев А.Х., Волков Е.М. Природа локальной гиперполяризации субсинаптической мембраны мышечных волокон крысы // Физиол. журнал СССР.1988. Т.74,-N.9. - С.1327-1329.

10. Уразаев А.Х. Оксид азота ретроградный посредник, участвующий в нейротрофическом контроле мембранного потенциала в мышцах крыс // Нейрохимия. — 1995. - Т.12. -N.2. - С.75-76.

11. Уразаев А.Х., Чикин А.В., Волков Е.М., Полетаев Г.И., Хамитов Х.С. Значение ионов кальция и импульсной активности для нейротрофического контроля мембранного потенциала мышечных волокон крысы // Нейрофизиология. 19876. - Т. 19. - N.4. -С.449-456.

12. Уразаев А.Х., Зефиров A.JI. Физиологическая роль оксида азота // Успехи Физиол. Наук. 1999. - Т.30, N.l. - С.54-72.

13. Уразаев А.Х., Магсумов С.Т., Науменко Н.В., Полетаев Г.И. Нитропруссид натрия задерживает развитие ранней деполяризации в мембране денервированных мышечных волокон крысы // Нейрохимия. 1996. - Т. 13. - N.4. - С.52-55.

14. Уразаев А.Х., Магсумов С.Т., Полетаев Г.И. L-глутамат претендент на роль фактора нервного контроля мембранного потенциала в мышечных волокнах млекопитающих //

15. Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1996. - Т.82. - N.l. - С.85-89.

16. Уразаев А.Х., Науменко Н.В., Полетаев Г.И., Никольский Е.Е., Выскочил Ф. Влияние блокады NO-синтазы в опытах in vivo на мембранный потенциал скелетных мышц крысы // Нейрохимия. 19986. - Т. 15, N2. - С, 183-188.

17. Уразаев А.Х., Суровцев В.А., Чикин А.В., Волков Е.М., Полетаев Г.И., Хамитов Х.С. Нейротрофический контроль переноса хлора в мышечных волокнах млекопитающих // Нейрофизиология. -19876. Т. 19.-N.6. - С.766-771.

18. Уразаев А.Х., Чикин А.В., Волков Е.М., Полетаев Г.И., Хамитов Х.С. Влияние ацетилхолина и карбамилхолина на мембранный потенциал покоя денервированной мышцы крысы // Физиол. журнал СССР. 1987а. - Т.73. - N.3. - С.360-365.

19. Уразаев А.Х., Чикин А.В., Волков Е.М., Полетаев Г.И., Хамитов Х.С. Механизмы нейротрофического контроля мембранного потенциала покоя мышечных волокон крысы // Тез. научных сообщений XV съезда ВФО им. И.П.Павлова. 1987г. - Т.2. - С.219.

20. Adams P.R., Brown D.A., Constanti A. Pharmacological inhibition of the M-current // J. Physiol. (Gr. Brit.). 1982. - V.332. - P.223-262.

21. Adelstein R.S., Conti M.A., Pato M.D. Regulation of myosin light chain kinase by reversible phosphorylation and calcium-calmodulin // Annu. NY Acad Sci. 1980. - V.356. -P.142-150.

22. Albuquerque E.X., Schuh F.T., Kaufmann F.C. Early membrane depolarization of the fast mammalian muscle after denervation // Pfluegers Arch. 1971. - V.328. -N.l. - P.36-50.

23. Albuquerque E.X., Warnick J.E., Tasse J.R., Sansone F.M. Effect of vinblastine and colchicines on neural regulation of fast and slow skeletal muscle of the rat // Expl. Neurol. -1972. V.37. - P.607-634.

24. Alvec-do-Prado W., Prado W.A. Neuromuscular facilitation induced by muscarinic antagonists in the rat isolated diaphragm // Gen. Pharmacol. 1993. - V.24. - N.6. - P. 15011504.

25. Ambiel C.R., Alves-Do-Prado W. Neuromuscular facilitation and blockade induced by L-arginine and nitric oxide in the rat isolated diaphragm // Gen. Pharmacol. 1997. - V.28, N5. -P.789-794.

26. Amin A.R., Vyas P., Attur M., Leszczynska-Piziak J., Patel I.R., Weissmann G,, Abramson S.B. The mode of action of aspirin-like drugs: Effect on inducible nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P.7926-7930.л

27. Anderson D.S., King S.C., Parsons S.M. Inhibition of H Acetylcholine active transport by tetraphenylborate and other anions // Mol. Pharmacol. 1983a. - V.24. - P.55-59.

28. Anderson D.S., King S.C., Parsons S.M. Pharmacological characterization of the acetylcholine transport system in purived Torpedo electric organ synaptic vesicles // Mol. Pharmacol. 1983b. - V.24.-P.48-54.

29. Arnold W.P., Mittal C.K., Katsuki S., Murad F. Nitric oxide activates guanilate cyclase and increases guanosine 3',5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparations // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - V.74. - P.3203-3207.

30. Babbedge R., Bland-Ward P., Hart S., Moore P. Inhibition of rat cerebellar nitric oxide synthase by 7-nitro indazole and related substituted indazoles // Br. J. Pharmacol. 1993. -V.110. -N.l. -P.225-228.

31. Balon T.W., Nadler J.L. Nitric oxide release is present from incubated skeletal muscle preparations//J. Appl. Physiol. 1994. - V.77. - P.2519-2521.

32. Banno H., Imaizumi Y., Watanabe M. Pharmacomechanical coupling in the response to acetylcholine and substance P in the smooth muscle of the rat iris sphincter // Brit. J. Pharmacol. 1985.-V.85.-N.4. - P.905-911.

33. Barlow R.B., Berry K.J., Glenton P.A.M., Nickolau N.M., Soh K.S. A comparison of affinity constants for muscarine-sensitive acetilcholine receptors in guinea-pig atrial pacemaker cells at 29°C and 37°C // Br. J. Pharmacol. 1976. - V.58. - P.613-620.

34. Barlow R.B., Weston-Smith P. The relative potencies of some agonists at M2 muscarinic receptors in guinea pig ileum, atria and bronchi // Br. J. Pharmacol. 1985. - V.85. - P.437-440.

35. Bascal Z.A., Montgomery A., Holden Dye L., Williams R.G., Walker R.J. Histochemical mapping of NADPH diaphorase in the nervous system of the parasitic nematode Ascaris suum //Parasitology. 1995. - V.l 10, N5. - P.625-637.

36. Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., Marshall P.A., Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V.87, N4. - P.1620-1624.

37. Bennett M.K., Erondu N.E., Kennedy M.B. Purification and characterization of a calmodulin-dependent protein kinase that is highly concentrated in brain // J. Biol. Chem.1983. V.258. - P.12735-12744.

38. Berridge M.J. Inositol triphosphate and diacylglycerol as second messenger //Biochem. J.1984. V.220. -N.2. -P.345-360.

39. Birdsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C. A study of the muscarinic receptor by gel electrophoresis // Brit. J. Pharmacol. 1979. - V.66. - N.2. - P.337-344.

40. Bolton T.B. Mechanism of action of transmitters and other substances on smooth muscle // Physiol. Rev. 1979. - V.59. - N.3. - P.606-718.

41. Bolton T.B., Kitamura K. Evidence that ionic channels associated with the muscarinic receptor of smooth muscle may admit calcium // Brit. J. Pharmacol. 1983. - V.78. - N.2. -P.405-415.

42. Bonner T.I., Buckley N.J., Young A.C., Brann M.R. Identification of family of muscarinic acetylcholine receptor genes //Science. 1987. - V.237. - N.4814. - P.527-532.

43. Bonner T.I., Modi W.S., Seuanez H.N., O'Brien S.J. Chromosomal mapping of the five human genes encoding muscarinic acetylcholine receptors // Cytogenet. Cell Genet. 1991. — V.58.-P.1850-J851.

44. Boroff D.A., Del Castillo J., Evoy W.H., Steinhart R.A. Observations on the action of type A botulinum toxin on frog neuromuscular junctions // J. Physiol. 1974. - V.240. - P.227-253.

45. Brading A.F. How do drugs initiate contraction in smooth muscle? Trends Pharmacol. Sci. 1981.-V.2.-N.10.-P.261-265.

46. Brading A.F., Sneddon P. Evidence for multiple sources of calcium for activation of the contractile mechanism of guinea-pig taenia coli on stimulation with carbachol // Brit. J. Pharmacol. 1980. - V.70. - N.2. - P.229-240.

47. Bray J.J., Forrest J.W., Hubbard J.I. Evidence for the role of non-quantal acetylcholine in the maintenance of the membrane potential of rat skeletal muscle // J. Physiol. 1982. - V.326. - P.285-296.

48. Bredt D.S., Hwang P.H., Glatt C., Lowenstein C., Reed R.R., Snyder S.H. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature. -1991b.-V.352.-P.714-718.

49. Bredt D.S., Snyder S.H. Isolation of nitric oxide synthase, a calmodulin-requiring enzyme //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V.87. - P.682-685.

50. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel neuronal messenger // Neuron. 1992. - V.8, N1. - P.3-11

51. Breitwiesser G., Szabo G. Uncoupling of cardiac muscarinic and beta-adrenergic receptors from ion channels by guanine nucleotide analogue // Nature. 1985. - V.317. - N.6037. -P.530-540. ,

52. Brenman J.E., Chao D.S., Xia H., Aldape K., Bredt D.S. Nitric oxide synthase complexed with dystrophin and absent from skeletal muscle sarcolemma in Duchenne muscular dystrophy //Cell. 1995. - V.82. - P.743-752.

53. Brooks V.B. The action of botulinum toxin on motor nerve filaments // J. Physiol. 1954. -V.123. - P.501-515.

54. Brostrom C.O., Hunkeler F.L., Krebs E.G. The regulation of skeletal muscle phosphorylase kynase by Ca2+//J. Biol. Chem. -1971. V.246. - P.1961-1967.

55. Brown D.A., Adams P.R. Muscarinic suppression of a novel voltage-sensitive K+-current in a vertebrate neurone // Nature. 1980. - V.283. - N.5748. - P.673-676.

56. Brown D.A., Forward A., Marsh S.J. Antagonist discrimination between ganglionic and ileal muscarinic receptors // Br. J. Pharmacol. 1980. - V.71. - P.362-364.

57. Brown J.H., Brown S.L. Agonists differentiate muscarinic receptors that inhibit cyclic AMP formation from those that stimulate phosphoinositide metabolism // J. Biol. Chem. -1984. V.259. -N.6. - P.3777-3781. •

58. Brune В., Lapetina E.G. Phosphorylation of nitric oxide synthase by protein kinase A // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. V. 181. - P.921 -926.

59. Camerino D., Bryant S.H. Effect of denervation and colchicines treatment on the chloride conductance of rat skeletal muscle fibers // J. Neurobiol. 1976. - V.7. - P.221-228.

60. Caulfield M.P, Birdsall N.J. International union of pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetilcholine receptors // 1998. Pharmacol. Rev. - V.50. -N.2. - P.279-290.

61. Chao D.S., Silvagno F., Xia H., Comwell T.L., Lincoln T.M., Bredt D.S. Nitric oxide synthase and cyclic GMP-dependent protein kinase concentrated at the neuromuscular endplate // Neuroscience. -1997. V.76. - P.665-672.

62. Clapp L.H., Vivauddou M.B., Walsh J.V. Acetylcholine increases voltage-activated Ca2+ current in freshly dissociated smooth muscle cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1987. - V.84.- N.7. -P.2092-2096.

63. Curtis C.A., Wheatley M., Bansal S., Birdsall N.J.M., Evelenigh P., Pedder E.K., Poyner D., Hulme E.C. Propylbenzilylcholine mustard labels an acidic residue in transmembrane helix 3 of the muscarinic receptor//J.Biol Chem. 1989.-V.264. - P.489-495.

64. Davies K.J.A., Quintanilha A.T., Brooks G.A., Backer L. Free radicals and tissue damage produced by exercise // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1982. - V.107. - P.l 198-1205.

65. Dawson T.M., Bredt D.S., Fotuhi M., Hwahg P.M., Snyder S.H. Nitric oxide synthase and neuronal NADPH diaphorase are identical in brain and peripheral tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. V.88. - P.7797-7801.

66. Diaz P.T., She Z.-W., Davis W.B., Clanton T.L. Hydroxylation of salicylate by the in vitro diaphragm: evidence for hydroxyl radical production during fatigue // J. Appl. Physiol. 1993.- V.75. P.540-545.

67. Dimmeler S., Brune B. Characterization of a nitric oxide-catalyzed ADP-ribosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // Eur. J. Biochem. 1992. - V.210. - P.305-310.

68. Dlouha H., Teisinger J., Vyskocil F. activation of membrane Na+,K+-ATPase of mouse skeletal muscle by acetylcholine and its inhibition by bungarotoxin, curare and atropin // Pfluegers Arch. 1979. - V.380. - P. 101-104.

69. Dolezal V., Tucek S. The synthesis and release of acetylcholine in normal and denervated rat diaphragms during incubation in vitro II J. Physiol. 1983. - V.334. - P.461-474.

70. Drapier J.C., Hibbs J.B. Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur group and is reversible // J. Clin. Invest. 1986. -V.78. -P.790-797.

71. Dulhunty A.F. The dependence of membrane potential on extracellular chloride concentration in mammalian skeletal muscle // J.Physiol. 1978. - V.276. - P.67-82.

72. Edwards C., Dolezal V., Tucek S., Zemkova H., Vyskocil F. A possible role for the acetylcholine transport system in non-quantal release of acetylcholine at the rodent myoneural junction // Puerto Rico Health Sci. J. 1988. - V.7, N2. - P.71-74.

73. Edwards C., Dolezal V., Tucek S., Zemkova H., Vyskocil F. Is an acetylcholine transport system responsible for non-quantal release of acetylcholine at the rodent myoneural junction? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V.82, N10. - P.3514-3518.

74. Evans D.H.L., Schild H.O., Thesleff S. Effects of drugs on depolarized plain muscle // J. Physiol. (Gr. Brit.). 1958. - V.143. - N.3. - P.474-485.

75. Evans Т., Smith M.M., Tanner L.I., Harden Т.К. Muscarinic cholinergic receptors of two cell lines that regulate cyclic AMP metabolism by different molecular mechanism // Mol. Pharmacol. 1984. - V.26. - N.3. - P.395-404.

76. Festoff B.W. Role of cyclic nucleotides in skeletal muscle metabolism // In: Current Top. Nerve and Muscle Res., Eds.: Aguayo A. J., Karpati G., Amsterdam-Oxford. 1979. - P.61-72.

77. Fletcher P., Forrester T. The effect of curare on the release of acetylcholine from mammalian motor nerve terminals and on estimate of quantal content // J. Physiol. 1975. -V.251. - P.131-144.

78. Frandsen U., Lopez-Figueroa M., Hellsten Y. Localization of nitric oxide synthase in human skeletal muscle // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - V.227. - P.88-93.

79. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig // Eur. J. Pharmacol. 1987. - V.139. - N.2. - P.87-191.

80. Fukuda K., Kubo Т., Akiba I., Maeda A., Mishina M., Numa S. Molecular distinction between muscarinic acetylcholine receptor subtypes // Nature. 1987. - V.327. - N.6123. -P.623-625.

81. Gilman A.G. G-proteins and dual control of adenylate cyclase // Cell. 1984. - V.36. -N.3. -P.577-579.

82. Gilman A.G. G-proteins: transducers of receptor-generated signals // Annu. Rec. Biochem.- 1987. -V.56.-P.615-649.

83. Goldberg N.D., Haddox M.K. Cyclic GMP metabolism and involvement in biological regulation//Ann. Rev. Biochem. 1977. - V.46. - P.823-896.

84. Granger D.L., Taintor R.R., Cook J.L., Hibbs J.B. Injury of neoplastic cells by murine macrophages leads to inhibition of mitochondrial respiration // J. Clin. Invest. 1980. - V.65. -P.357-360.

85. Grozdanovic Z., Baumgarten H.G. Nitric oxide synthase in skeletal muscle fibers: a signaling component of the dystrophin-glycoprotein complex // Histol. Histopathol. 1999. -V.14. - P.243-256.

86. Grozdanovic Z., Gossrau R. Co-localization of nitric oxide synthase I (NOS I) and NMD A receptor subunit 1 (NMDAR-1) at the neuromuscular junction in rodent skeletal muscle//Cell Tissue Res. 1998. - V.291. - P.57-63.

87. Grozdanovic Z., Gossrau R. Nitric oxide NMD A signalling in neuromuscular transmission: a missing link in motor endplate diversity and modulation // Histochem. J. -1997. V.29. - P.267-269.

88. Guo F.H., De Raeve H.R., Rice T.W., Stuehr D.J., Thunnissen F.B.J.M., Erzurum S.C. Continuous nitric oxide synthesis in normal human airway epithelium in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995.-V.92. - P.7809-7813.

89. Hammer R., Berrie C.P., Birsall N.J.M., Burgen A.S.V., Hulme E.C. Pirenzepine distinguishes between subclasses of muscarinic receptors // Nature. 1980. - V.283. - P.90-92. .

90. Hardman J.G. Cyclic nucleotide and smooth muscle contraction: some conceptual and experimental consideration II Smooth muscles. London. Edward Arnold. -1981. P.249-262.

91. Harris J., Miledi R. The effect of type D botulinum toxin on frog neuromuscular junctions // J. Physiol. -1971. V.217. - P.497-515.

92. Hashimoto Т., Hirata M., Ito Y. A role for inositol 1,4,5-triphosphate in the initiation of agonist-induced contractions of the dog tracheal smooth muscle // Brit. J. Pharmacol. 1985. -V.86. - N.l. - P.191-199.

93. Hazeki O., Ui M. Modification by islet-activating proteins of receptor-mediated regulation of cyclic AMP accumulation in isolated rat hear cells // J. Biol. Chem. 1981. -V.256. - N.6. - P.2856-2862.

94. Heilbronn E., Bartfai T. Muscarinic acetylcholine receptor // Progress in Neurobiol. -1978. -V. 11. P. 171-188.

95. Helmreich E.J.M., Pfeuffer T. Regulation of signal transduction by beta-adrenergic hormone receptors // Trends Pharmacol. Sci. 1985. - V.6. -N.l 1. - P.438-443.

96. Hibbs J.B., Vavrin Z., Taintor R.R. L-arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective metabolic inhibition in target cells // J. Immunol. 1987.-V.138.-P.550-556.

97. Hooper D.C., Ohnishi S.T., Kean R., Numagami Y., Dietzschold В., Koprowski H. Local nitric oxide production in viral and autoimmune deseases of the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92.-N. 12. - P.5312-5316.

98. Hope G.T., Michael G.S., Knigge K.M., Vincent S.R. Neuronal NADPH diaphorase is a nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. V.88. - P.2811-2814.

99. Hosey M.M. Diversity of structure, signaling and regulation within the family of muscarinic cholinergic receptors // FASEB J. 1992. - V.6. - P.845-852.

100. Hu J., El-Fakahany E.E. The Calmodulin antagonist Calmidazolium stimulates release of nitric oxide in neuroblastoma NIE-115 cells // NeuroReport. 1993. - V.2. - P.198-200.

101. Hudkins R.L., Stubbins J.F., DeHaven-Hudkins D.L. Caramiphen, iodocaramiphen and nitrocaramiphen are potent, competitive, muscarinic Mi receptor-selective agents // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V.231. - N.3. - P.485-488.,

102. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V.84, N24. - P.9265-9269.

103. Ito Y., Kitamura K., Kuriyama H. Effects of acetylcholine and catecholamines on the smooth muscle cell of the porcine coronary artery // J. Physiol. (Gr. Brit.). 1979. - V.294. -P.595-611.

104. Janssens S.P., Shimouchi A., Quertermous Т., Bloch D.B., Bloch K.D. Cloning and expression of a cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase//J. Biol. Chem. 1992. - V.267, N21. - P. 14519-14522.

105. Joseph S.K., Thomas A.P., Williams R.J., Irvine R.F., Williamson J.R. Myoinositol 1,4,5-triphosphate, a second messenger for the hormonal mobilization of itracellular Ca in liver // J. Bio. Chem. 1984. - V.259. - N.5 - P.3077-3081.

106. Katz В., Miledi R. Does the motor nerve impulse evoke "non-quantal" transmitter release? // Proc. R. Soc. Lond. B. -1981. V.212. - P.131-137.

107. Katz В., Miledi R. The measurement of synaptic delay , and the time course of acetylcholine release at the neuromuscular junction // Proc. R. Soc. Lond. B. 1965. - V.161. -P.483-495.

108. Katz В., Miledi R. Transmitter leakage from motor nerve endings // Proc. R. Soc. Lond. В.- 1977.-V.196.-P.59-72.

109. Kitamura K., Lian Q., Carl A., Kuriyama H. S-nitrosocysteine, but not sodium nitroprusside, produces apamin-sensitive hyperpolarization in rat gastric findus // Br. J. Pharmacol. 1993. - V.109, N2. - P.415-423.

110. Kitto K.F., Haley J.E., Wilcox G.I. Involvement of nitric oxide in spinally mediated hyperalgesia in the mouse // Neurosci. Lett. 1992. - V.148. - P.l-5.

111. Knowles R.G., Palacios M., Palmer R.M.J., Moncada S. Kinetic characteristics of nitric oxide synthase from rat brain // Biochem. J. 1990. - V.269. - 207-210.

112. Kobzik L., Reid M.B., Bredt D.S., Stamler J.S. Nitric oxide in skeletal muscle // Nature. -1994. V.372. - P.546-548.

113. Kobzik L., Stringer В., Balligand J.L., Reid M.B., Stamler J.S. Endothelial type nitric oxide synthase in skeletal muscle fibers: mitochondrial relationships // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V.211.-P.375-381.

114. Kots A.Y., Skurat A.V., Sergienko E.A., Bulargina T.V., Severin E.S. Nitroprusside stimulates the cysteine-specific mono(ADP-ribosyIation) of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from human erythrocytes // FEBS Lett. 1992. - V.300, N1. - P.9-12.

115. Krnjevic К. Chemical nature of synaptic transmission in vertebrates // Physiol. Rev. -1974. V.54.-N.2. - P.418-540.

116. Kusner L.L., Kaminski H.J. Nitric oxide synthase is concentrated at skeletal muscle endplate // Brain Res. 1996. - V.730. - P.23 8-242.

117. Lamas S., Marsden P.A., Li G.K., Tempst P., Michel T. Endothelial nitric oxide synthase: molecular cloning and characterization of a distinct costitutive enzyme isoform // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89, N14. - P.6348-6352.

118. Lazareno S., Buckley N.J., Roberts F.F. Characterization of muscarinic M4 binding sites in rabbit lung, chicken heart, and NG108-15 cells // Mol. Pharmacol. 1990. - V.38. - N.6. -P.805-815.

119. Leone A.M., Wiklund N.P., Hokfelt Т., Brundin L., Moncada S. Release of nitric oxide by nerve stimulation in the human urogenital tract // NeuroReport. 1994. - V.5, N6. - P.733-736.

120. Lindgren S.A., Laird M.W. Nitroprusside inhibits neurotransmitter release at the frog neuromuscular junction // NeuroReport. 1994. - V.5, N16. - P.2205-2208.

121. Lin-Liu S., Adey W.R., Poo M. Migration of cell surface cocanavalin A receptors in pulsed electric fields // Biophys. J. 1984. - V.45. - P.1211-1217.

122. Loffelholz K., Pappano A.J. The parasympathetic neuroeffector junction of the heart // ' Pharmacol. Rev. 1985. - V.37.-N.l. - P.l-24.

123. Lorkovic H., Tomanek R.J. Potassium and chloride conductances in normal and denervated rat muscles // Am. J. Physiol. 1977. - V.232. - N.3. - P. 109-114.

124. Lorrain D.S., Hull E.M. Nitric oxide increases dophamin and setonin release in the medial preotic area // NeuroReport. 1993. - V.5, N1. - P.87-89.

125. Lowenstein C.J., Glatt C.S., Bredt D.S., Snyder S.H. Cloned and expressed macrophage nitric oxide synthase contrasts with the brain enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992 -V.89.-P.6711-6715.

126. Lyons C.R., Orloff G.J., Cunningham J.M. Molecular cloning and functional expression of an inducible nitric oxide synthase from a murine macrophage cell line // J. Biol. Chem. -1992. V.267. - P.6370-6374.

127. Marietta M.A. Nitric oxide: biosynthesis and biological significance // Trends Biol. Sci. -1989. V.14. - P.488-492.

128. Marsden P.A., Schappert K.T., Chen H.S., Flowers M., Sundell C.L., Wilcox J.N., Lamas*

129. S., Michel T. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase//FEBS Lett. 1992. - V.307, N3. - P.287-293.

130. Marsden P.A., Schappert K.T., Chen H.S., Flowers M., Sundell C.L., Wilcox J.N., Lamas S., Michel T. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase//FEBS Lett. 1992. - V.307, N.3. - P.287-293.

131. Mathers D.A., Thesleff S. Studies on neurotrophic regulation of murine skeletal muscle // J. Physiol. 1978 - V.282. - P.105-114.

132. Matsui H., Lazareno S., Birdsall N.J.M. Probing of the location of the allosteric site on ml muscarinic receptors by site-directed mutagenesis // Mol. Pharmacol. 1995. - V.47. — P.88-98.

133. Mazzei G., Schatzman R., Turner R., Vogler W., Kuo J. Phospholipid-sensitive Ca2+-dependent protein kinase inhibition by R-24571, a calmodulin antagonist // Biochem. Pharmacol. 1984.-V.33.-N.l.-P.125-130.

134. Mayer В., John M., Heinzel В., Werner E.R., Wachter H., Schultz G., Bohme E. Brain nitric oxide synthase is a biopterin- and flavin-containing multi-functional oxidoreductase // Fed. Eur. Biol. Soc. -1991. V.288. - P.187-191.

135. McArdle J.J., Albuquerque E.X. Effect of oubain on denervated dystrophic muscle on the mouse//Expl. Neurol.- 1975. V.47. - P. 134-143.

136. McKinney M., Richelson E. The coupling of the neuronal muscarinic receptors responses //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1984. - V.24. - P. 121-146.

137. Meriney S.D., Young S.H., Grinnel A.D. Constraints on the interpretation on nonquantal acetylcholine release from frog neuromuscular junctions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - V.86, N6. - P.2098-2102.

138. Meszaros L.G., Minarovic I., Zahradnikova A. Inhibition of the skeletal muscle ryanodine receptor calcium release channel by nitric oxide // FEBS Lett. 1996. - V.380. -P.49-52.

139. Miller J.H., Aagaard P. J., Gibson V.A., McKinney M. Binding and functional selectivity ofhimbacine for cloned and neuronal muscarinic receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - V.263. -N.2. - P. 663-667.

140. Mitchell J.F., Silver A. The spontaneous release of acetylcholine from the denervated hemidiaphragms of the rat // J. Physiol. 1963. - V.l 65. - P.l 17-129.

141. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. 1993 -V.329. - P.2002-2012.

142. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A! Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology//Pharmacol. Rev. -1991. V.43. - P.1709-1715.

143. Morrison R.J., Miller III C.C., Reid M.B. Nitric oxide effects on shortening velocity and power production in the rat diaphragm // J. Appl. Physiol. 1996. - V.80. - P.l065-1069.

144. Mukhtarov M.R., Urazaev A.Kh., Nikolsky E.E., Vyskocil F. Effect of nitric oxide and NO-synthase inhibition on nonquantal acetylcholine release in the rat diaphragm // Europ. J. of Neurosci. 2000. - V.12. - P.980-986.

145. Murad F. The role of nitric oxide in modulating guanylyl cyclase // Neurotransmissions. -1994. V.10, N2. - P.l-4.

146. Murad F., Mittal C.K., Arnold W.P., Katsuki S.; Kimura H. Guanylate cyclase: activation by azide, nitro compounds, nitric oxide, and hydroxyl radical and inhibition by hemoglobin and myoglobin // Adv. Cyclic Nucl. Res. 1978. - V.9. - P.145-158.

147. Nakaki Т., Nakayama M., Kato R. Inhibition by nitric oxide and nitric oxide-producing vasodilators of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells // Eur. J. Pharmacol. 1990. -V.l89. - P.347-353.

148. Nakane M., Mitchell J., Forstermann U., Murad F. Phosphorylation by calciumcalmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase С modulates the activity of nitricoxide synthase // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. V. 180. - P. 1396-1402.

149. Nakane M., Schmidt H.H.H.W., Pollock J.S., Forstermann U., Murad F. Cloned human brain nitric oxide synthase is highly expressed in skeletal muscle // FEBS Lett. 1993. - V.316. - P.175-180.

150. Nicholls D.G. Proteins, transmitters and synapses // Blackwell Sci. Publ. 1994. - P. 186199. .

151. Nikolsky E.E., Oranska T.I., Vyskocil F. Non-quantal acetylcholine release in the mouse diaphragm after phrenic nerve crush and during recovery // Exp. Physiol. 1996. - V.81. -P.341-348.

152. Nikolsky E.E., Voronin V.A., Oranska T.I., Vyskocil F. The dependence of non-quantal acetylcholine release on the choline-uptake system in the mouse diaphragm // Pflugers Arch. -1991b. V.418. - P.74-78.

153. Nikolsky E.E., Voronin V.A., Vyskocil F. Kinetic differences in the effect of calcium on quantal and non-quantal acetylcholine release at the murine diaphragm // Neurosci. Lett. -1991a. V.123. - P.192-I94.

154. Nikolsky E.E., Zemkova H., Voronin V.A., Vyskocil F. Participation of non-quantal acetylcholine release in surplus polarization of the mouse diaphragm fibers at he endplate zone //J. Physiol.-1994.-V.477.-P.497-502.

155. Nikolsky E.E., Zemkova H., Voronin V.A., Vyskocil F. Role of non-quantal acetylcholine release in surplus polarization of mouse diaphragm fibres at the endplate zone // J. Physiol. 1994. - V.477, N3. - P.497-502.

156. Noma A. GTP-binding proteins couple cardiac muscarinic receptor to potassium channels // Trends Neurosci. 1986. - V.9. - N.4. - P.142-143.

157. Nowicki J.P., Duval D., Poignet H., Scatton B. Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse // Eur. J. Pharmacol. -1991. V.204. - P.339-340.

158. Oliver L., Goureau O., Courtois Y., Vigny M. Accumulation of NO synthase (type-1) at the neuromuscular junctions in adult mice // NeuroReport. 1996. - V.7. - P.924-926.

159. Onali P., Olianas M.C. Bimodal regulation of cyclic AMP by muscarinic receptors: Involvement of multiple G proteins and different forms of adenylyl cyclases // Life Sci. -1995. V.56. - P.973-980.

160. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature. 1988. - V.333. - P.664-666.

161. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor // Nature. 1987. - V.327. - P.524-526.

162. Patapoutian A., Wold B.J., Wagner R.A. Evidence for developmentally programmed transdifferentiation in mouse esophageal muscle // Science. 1995. - V.270. - P.1818-1821.

163. Peralta E.G., Winslow J.W., Peterson G.L., Smith D.H., Ashkenazi A., Ramachandran J., Schimerlik M.L., Capon D.J. Primary structure and biochemical properties of an M2-muscarinic receptor // Science. 1987. - V.236. - N.4801P.600-605.

164. Pollock J.S., Klinghofer V., Forstermann U., Murad F. Endothelial nitric oxide synthase is myristylated // FEBS Lett. 1992. - V.309. - P.402-404.

165. Poo M., Poo W.H., Lam J.W. Lateral electrophoresis and diffusion of coccanavalin A receptors in the membrane of embryonic muscle cell // J. Cell. Biol. 1978. - V.76. - P.483-501.

166. Poo M., Robinson K.R. Electrophoresis of concanavalin A receptors along embrionic muscle cell membrane // Nature. 1977. - V.265. - P.602-605.

167. Pumplin D.W., Fambrough D.M. Turnover of acetylcholine receptors in skeletal muscle //Ann. Rev. Physiol. 1982.-V.44.-N.l. - P319-335.

168. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - V.87. -P.5193-5197.

169. Rapoport R.M., Drazin M.B., Murad F. Endothelium-dependent relaxatian in rat aorta may be mediated through cGMP-dependent phosphorilation //Nature. 1983. - V.306. - P.174-176.

170. Rashatwar S.S., Comwell T.L., Lincoln T.M. Effects of 8-bromo-cGMP on Ca2+ levels in vascular smooth muscle cells: possible regulation of Ca2+-ATPase by cGMP-dependent protein kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V.84. - P.5685-5689.

171. Rasmussen H., Barrett P.Q. Calcium messenger system: an integrated view // Physiol. Rev. 1984. - V.64. - N.3. - P.938-984.

172. Redferm P.A., Thesleff S. Action potential generation in denervated rat muscle. II. The action of tetrodotoxin//Acta Physiol. Scand. 1971.-V.82. - P.7-78.

173. Reid M.B. Reactive oxygen and nitric oxide in skeletal muscle // News in Physiol. Sci. -1996. -V.ll.-P.l 14-119.

174. Reid M.B., Haack K.E., Franchek K.M., Valberg P.A., Kobzik L., West M.S. Reactive oxygen in skeletal muscle. I. Intracellular oxidant kinetics and fatigue in vitro // J. Appl. Physiol. 1992a. - V.73. - P.1797-1804.

175. Reid M.B., Khawli F.A., Moody M.R. Reactive oxygen in skeletal muscle. III. Contractility of unfatigued muscle // J. Appl. Physiol. 1993. - V.75. - P.1081-1087.

176. Reid M.B., Shoji Т., Moody M.R., Entman M.L. Reactive oxygen in skeletal muscle. II. Extracellular release of free radicals // J. Appl. Physiol. 1992b. - V.73. - P. 1805-1809.

177. Reiser P.J., Kline W.O., Vaghy P.L. Induction of neuronal type nitric oxide synthase in skeletal muscle by chronic electrical stimulation in vivo II J. Appl. Physiol. 1997. - V82. -P.1250-1255.

178. Sang Q., Young H.M. Development of nicotinic receptor clusters and innervation accompanying the change in muscle phenotype in the mouse esophagus // J. Сотр. Neurol. -1997.-V.386.-P.119-136.

179. Schmidt H.H.H.W., Pollock J.S., Nakane M., Forstermann U., Murad F. Ca2+/calmodulin-regulated nitric oxide synthases // Cell Calcium. 1992 - V. 13. - P.427-434.

180. Schuman E.M., Madison D.V. Nitric oxide and synaptic function // Annu. Rev. Neurosci. 1994.-V.17.-P.153-183.

181. Sekar M.C., Raufogalis B.D. Muscarinic receptor stimulation enhances polyphosphoinositide breakdown in guinea-pig ileum smooth muscle // Biochem. J. 1984. -V.223. - N.2. - P.527-531.

182. Sessa W.C., Harrison J.K., Barber C.M., Zeng D., Durieux M.E., D'Angelo D.D., Lynch K.R., Peach M.J. Molecular cloning and expression of a cDNA encoding endothelial cell nitric oxide synthase//J. Biol. Chem.'- 1992. V.267, N22. - P.l5274-15276.

183. Sims S.M., Singer J.J., Walsh J.V. A mechanism of muscarinic excitation in dissociated smooth muscle cells // Trends Pharmacol. Sci. 1986. - V.7. Suppl. - P.28-32.

184. Sokoll M.D., Carter T.G., Gerqis S.D. // Spinal cord transsection and nerve muscle transmission//Anesthesiology. 1979. - V.51N.39. - P.274.

185. Somlyo A.V., Bond M., Somlyo A.P., Scarpa A. Inositol triphosphate-induced calcium release and contraction in vascular smooth muscle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. V.82. -N.15. -P.129-145.

186. Somlyo A.V., Somlyo A.P. Electromechanical and pharmacomechanical coupling in vascular smooth muscle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1968. - V.159. - N.l. - P.129-145.

187. Southam E., Garthwaite J. Comparative effects of some nitric oxide donors on cyclic GMP levels in rat cerebellar slices//Neurosci. Lett. -1991. V.130. - P.107-111.

188. SplandingT.A., Birdsall N.J.M., Curtis C.A.M., Hulme E.C. Acetylcholine mustard labels the binging site aspartate in muscarinic acetylcholine receptors // J. Biol. Chem. 1994. -V.269. - P.4092-4097.

189. Stanley E.F., Drachman D.B. Botulinum toxin blocks quantal but not non-quantal release of Ach at the neuromuscular junction // Brain Res. 1983.- V.261. - P. 172-175.

190. Stanley E.F., Drachman D.B. The effect of disuse on the resting membrane potential of skeletal muscle//Expl. Neurol., 1979. - V.64. - P.231-234.

191. Star R.A., Rajora N., Huang J., Stock R.C., Catania A., Lipton J.M. Evidence of autocrine modulation of macrophage nitric oxide synthase by melanocyte-stimulating hormone //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P.8016-8020.

192. Stuehr D.J., Kwon N.S., Nathan C.F., Griffin O.W. Nw-hydroxy-L-arginine is an intermediate in the biosynthesis of nitric oxide from L-arginine // J. Biol. Chem. 1991. -V.266. - P.6259-6263.

193. Stuehr D.J., Marietta M.A. Induction of nitrite/nitrate synthesis in murine macrophages by BCG infection, lymphokines, or interferon у // J. Immunol. 1987. - V.139. - P518-525.

194. Sun Y., Poo M. Non-quantal release of acetylcholine at a developing neuromuscular synapse in culture // J. Neurosci. 1985. - V.5, N3. - P.634-642.

195. Tiedt T.N., Wisler P.L., Younkin S.G. Neurotrophic regulation of resting potential and acetylcholine sensitivity in rat extensor digitorum longus muscle // Expl. Neurol. 1977. -V.57. - P.766-791.

196. Urazaev A., Naumenko N., Malomough A., Nikolsky E., Vyskocil F. Carbachol and acetylcholine delay the early postdenervation depolarization of muscle fibers through Mp cholinergic receptors // Neurosci. Res. 2000. - V.37. - P.255-295.

197. Urazaev A.Kh., Magsumov S.T., Poletaev G.I., Nikolsky E.E., Vyskocil F. Muscle NMDA receptors regulate the resting membrane potential through NO-synthase // Physiol. Res. 1995. - V.44. - P.205-208.

198. Urazaev A.Kh., Naumenko N.V., Poletaev G.I. L-glutamate and nonquantal acetylcholine are the factors of neuronal control of membrane potential in rat skeletal muscles // Neuropathol. Applied Neurobiol. 1996a. - V.22. - Suppl. 1 - P. 106.

199. Urazaev A.Kh., Naumenko N.V., Poletaev G.I., Nikolsky E.E., Vyskocil F. Nitroprusside decreases the early postdenervation depolarization of diaphragm muscle fibres of the rat // Eur. J. Pharmacol. 1996b. - V.316.-N.2-3. - P.219-222.

200. Urazaev A.Kh., Naumenko N.V., Poletayev G.I., Nikolsky E.E., Vyskocil F. Acetylcholine and carbachol prevent muscle depolarization in denervated rat diaphragm // NeuroReport. 1997. - V.8. - N.2. - P.403-406.

201. Van der Kloot W., Baldo G.J. Effectc of neuronal bungarotoxin and nitric oxide inhibitors on the post-iontophoretic burst of miniature end-plate currents at the frog neuromuscular junction // Pflugers Arch. 1992. - V.421. - P.513-515.

202. Vyskocil F. Inhibition of non-quantal acetylcholine leakage by 2(4-phenylpiperidine)cycIohexanol in the mouse diaphragm // Neurosci. Lett. 1985. - V.59. -P.277-280.

203. Vyskocil F., Illes P. Electrophysiological examination of transmitter release in non-quantal form in the mouse diaphragm and the activity of membrane ATPase // Physiol. Bohemosl. 1978. - V.27. - P.449-455.

204. Vyskocil F., Nikolsky E., Edwards C. An analysis of the mechanisms underlying the non-quantal release of acetylcholine at the mouse neuromuscular junction // Neuroscience. 1983. -V.9. - P.429-435.

205. Vyskocil F., Nikolsky E., Zemkova H., Krusek J. The role of non-quantal release of acetylcholine in regulation of postsynaptic membrane electrogenesis // J. Physiol., 1995. -V.89. - P.155-160.

206. Vyskocil F., Vrbova G. Non-quantal release of acetylcholine affects polyneuronal innervation on developing rat muscle fibres // Eur. J. Neurosci. 1993. - V.5. - P. 1677-1683.

207. Wang F.L., Haubrich D.R. A simple, sensitive and specific assay for free choline in plasma//Analyt. Biochem. 1975. - V.63. - P.195-201.

208. Wang Т., Xie Z., Lu B. Nitric oxide mediates activity-dependent synaptic supression at developing neuromuscular synapses // Nature. 1995. - V.374, N16. - P.262-266.

209. Wess J. Molecular basis of muscarinic acetylcholine receptor function // Trens Pharmacol. Sci. 1993. - V.14. - P.308-313.

210. Wess J., Gdula D., Brann M.R. Structural basis of the subtype selectivity of muscarinic antagonists: A study with himeric m2/m5 muscarinic receptors // Mol. Pharmacol. 1992. -V.41. -P.369-374.

211. Williams M.B., Li X., Gu X., Jope R.S. Modulation of endogenous ADP-ribosylation in rat brain//Brain Res. 1992. - V592. - P49-56.

212. Wolin M.S., Wood K.S., Ignarro L.J. Guanylate cyclase from bovine lung. A kinetic analysis of the regulation of unpurified soluble enzyme by protoporphyrin IX, heme and nitrosyl-heme // J. Biol. Chem. 1982. - V.257. - P.l 1312-11320.

213. Wood P., Choksi S., Bocchini V. Inducible microglial nitric oxide synthase: a large membrane pool // NeuroReport. 1994. - V.5. - P.977-980.

214. Xie Q., Cho H.J., Calayeay J. et al. Cloning and characterization of inducible nitric oxide synthase from mouse macrophages // Science. 1992. - V.256. - P.225-228.

215. Yang C.C., Alvarez R.B., Engel W.K., Haun C.K., Askanas V. Immunolocalization ofчnitric oxide synthases at the postsynaptic domain of human and rat neuromuscular junctions // Exp. Neurol.-1997. V.148, N1. - P.34-44.

216. Young S.H., Poo M. Spontaneous release of transmitter from growth cones of embiyonic neurones // Nature. 1983. - V.305. - P.634-637.

217. Yu Sh.P., Van der Kloot W. Non-quantal acetylcholine release at mouse neuromuscular junction: effects of elevated quantal release and aconitine // Neurosci. Lett. 1990. - V.117. -P.lll-116.

218. Yui Y., Hattori R., Kosuga K., Eizawa H., Hiki K., Kawai C. Calmodulin-independent nitric oxide synthase from rat polymorphonuclear neutrophils // J. Biol. Chem. 1991. - V.266. - P.12544-12547.

219. Zemkova H., Vyskocil F. Effect of Mgon non-quantal acetylcholine release at the mouse neuromuscular junction I I Neurosci. Lett. 1989. - V. 103. - P.293-297.

220. Zemkova H., Vyskocil F., Edwards C. The effects of nerve terminal activity on non-quantal release of acetylcholine at the mouse neuromuscular junction // J. Physiol. 1990. -V.423.-P.631-640.

221. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide stimulates auto-ADP-ribosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V.89. - P.9382-9385.

222. Zorn S.H., Jones S.B., Ward K.M., Liston D.R. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. 1994. - V.269. - N.3. - R1 -2.