Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Локальный и общий фибринолиз при воспалительных процессах, индуцированных хирургической травмой

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Шубина, Татьяна Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Характеристика фибринолитической системы.

1.2 Воспалительно-репаративный процесс при травме.

1.3 Взаимосвязь гемостаза и фибринолиза с воспалением при травме.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Методы определения состояния систем свертывания и фибринолиза в плазме крови.

2.2 Методы определения состояния систем свертывания и фибринолиза в перитонеальной жидкости.

Цитоморфологическое исследование клеточного

Состава перитонеальной жидкости.

2.3 Метод определения локальной фибринолитической активности.

2.4 Оценка послеоперационных спаек

Глава 3. Результаты исследований и обсуждение

3.1. Локальный и общий фибринолиз, а также некоторые показатели гемостаза при остром воспалительном процессе у животных после повреждения 1-го вида.

3.1.1. Клеточный состав перитонеальной жидкости в динамике после операции.

3.1.2. Макроскопическое и гистологическое исследование течения воспалительно-репаративного процесса у животных после повреждения 1-го вида.

3.1.3. Исследование изменений локального и общего фибринолиза в динамике у животных после повреждения 1-го вида.

Обсуждение.

3.2. Локальный и общий фибринолиз, а также некоторые показатели гемостаза при остром воспалительном процессе у животных после повреждения 2-го вида.

3.2.1. Клеточный состав перитонеальной жидкости в динамике после операции.

3.2.2. Макроскопическое и гистологическое исследование течения воспалительно-репаративного процесса у животных после повреждения 2-го вида.

3.2.3. Исследование изменений локального и общего фибринолиза в динамике у животных после повреждения 2-го вида.

Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Локальный и общий фибринолиз при воспалительных процессах, индуцированных хирургической травмой"

Актуальность проблемы.

Во все времена существования хирургической практики такие осложнения, как тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром, спайки являются серьезной проблемой клиники (Балуда В.П. и др., 1995; Шиффман Д.Ф., 2000; Rosendaal F.R., 1999). Известно, что от 60% до 100% оперативных вмешательств в брюшной полости приводят к формированию послеоперационных спаек. Особенно это актуально для гинекологии, т.к. их образование приводит к бесплодию. В большинстве случаев все эти осложнения обусловлены развитием послеоперационного воспалительного процесса. Воспаление как защитно-приспособительная реакция организма тесно связано с системами гемостаза и фибринолиза, а также иммунной, эндокринной и другими (Пауков B.C., Серов В.В., 1995; Кузник Б.И., 1999), поэтому нарушения в одной из них могут приводить к срыву всей адаптивной реакции.

Ряд показателей фибринолитической системы и гемостаза являются маркерами риска развития различных осложнений. Так, ингибитор активаторов плазминогена типа - 1 является основным фактором, определяющим фибринолитическую активность крови (Krishnamurti С., Alving В., 1992), и в ряде исследований была обнаружена связь между повышением его активности и риском развития инфаркта миокарда (Jirgensen M.,Bonnevie-Nielsen V., 1987; Ridker P.M., 1997), а также -послеоперационного тромбоза глубоких вен (Aranda А. et al., 1988).

Современные данные указывают на то, что и повышенная концентрация тканевого активатора плазминогена в плазме может свидетельствовать о возрастании риска развития тромбозов ( Ridker P.M., 1997; Smith D. et al., 1995; van der Bum J.G. et al., 1999).

Фибринолитическая система, в целом, играет важную роль не только в лизисе первичных фибринозных отложений, но и в репарации тканей (Collen D., 1999). В экспериментах было показано, что локальная активность активатора плазмииогена модулирует раннюю фазу репарации. Однако, в воспаленной ткани снижается синтез тканевого активатора плазминогена и увеличивается содержание ингибиторов (Holmdahl L. et al., 1997). А установлено, что снижение ФА тканей оперированного органа является одним из главных звеньев патогенеза спайкообразования.

Для изучения возможности снижения риска возникновения послеоперационных осложнений, которые могли быть индуцированы воспалительным процессом, проводился ряд исследований. Один из предложенных методов решения этой проблемы, помимо использования современных средств асептики и антисептики, состоял в разработке различных синтетических и полимерных шовных материалов, которые были бы ареактивны для тканей и организма в целом (Мынбаев O.A. и др., 1995; Кулаков В.И., 1996).

Другие исследования были посвящены совершенствованию применяемых хирургических инструментов. В настоящее время в клинике широко используются лазерные, ультразвуковые, электрохирургические и плазменные скальпели. С точки зрения снижения травматизации и удобства проведения операции нашли научно-обоснованное применение в хирургии ультразвуковые, различные электрохирургические и плазменные скальпели. Однако, отсутствуют работы, посвященные исследованию систем гемостаза и фибринолиза при воспалительных реакциях, индуцированных различными оперативными повреждениями.

Целью исследования было изучить функциональное состояние местного и общего фибринолиза, а также некоторые параметры системы гемостаза в динамике при воспалительном процессе, индуцированном различными способами оперативных повреждений.

Задачи исследования:

1. Оценить характер воспалительного процесса, индуцированного оперативными повреждениями тканей.

2. Исследовать в динамике в плазме крови показатели систем фибринолиза и свертывания на фоне послеоперационного воспаления.

3. Исследовать в динамике изменение локальной фибринолитической активности в перитонеальной жидкости и поврежденных тканях при воспалении.

4. Провести сравнительный анализ результатов изменений фибринолиза и гемостаза при различном характере воспаления.

Научная новизна:

Впервые проводилось одновременное сравнительное изучение в динамике фибринолиза и некоторых показателей гемостаза в динамике плазме крови, перитонеальной жидкости, а также фибринолитической активности в тканях брюшины и маточных рогов при воспалительной реакции, индуцированной повреждением с использованием электрохирургических инструментов и обычного скальпеля. Проводилась комплексная оценка воспалительно-репаративного процесса, включавшая макроскопические, гистологические исследования тканей и цитоморфологические - перитонеальной жидкости.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в зависимости от характера оперативного повреждения воспалительная реакция развивалась как острый (при повреждении обычным скальпелем) или хронический (при повреждении электрохирургическими и ультразвуковым скальпелями) процесс. Это сопровождалось изменениями в системах фибринолиза и свертывания, которые обеспечивают ряд процессов, оказывающих адекватное раздражителю влияние на местном и общем уровнях организма.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты работы существенно дополняют современные представления об изменениях как общего, так и локального фибринолиза при развитии острого и хронического воспаления и его участия в процессах тромбо- и спайкообразования. Они могут использоваться при разработке практических рекомендаций к проведению реконструктивно-пластических операций в клинике, а также для прогноза и профилактики послеоперационных осложнений.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на: Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2000" (Москва, 2000); V Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром". Проблемы лечения. (Москва, 2000); заседании кафедры физиологии человека и животных МГУ им. М.В. Ломоносова 16 апреля 2001 г.

Структура работы

Диссертация изложена на 135 страницах и сосгоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов работы и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений, списка цитируемой литературы (167 наименований) Иллюстрирована 4 таблицами и 16 рисунками. Приложений 5.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Шубина, Татьяна Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Анализ клеточного состава перитонеальной жидкости, а также данные гистологических и макроскопических исследований показали, что оперативное повреждение тканей маточных рогов крыс с использованием обычного скальпеля индуцировало острый воспалительный процесс и завершилось репарацией раны. Повреждение с использованием электрохирургических и ультразвукового скальпелей приводило к развитию хронического воспаления, а полного заживления раны не наблюдалось и к моменту окончания эксперимента.

2. Различный характер воспалительного процесса подтверждала динамика уровня фибриногена. При повреждении в виде резанной раны регистрировалось кратковременное повышение его уровня в крови и отсутствие в перитонеальной жидкости, а при повреждении с коагуляцией краев раны фибриноген определялся как в плазме, так и в перитонеальной жидкости в высоких концентрациях в течение длительного времени.

3. При остром и хроническом воспалении было выявлено снижение локальной фибринолитической активности в тканях рогов матки - органе с исходно высоким содержанием тканевого активатора плазминогена. Достоверных изменений этого показателя в ткани брюшины не обнаружено.

4. При повреждении, приводящем к острому воспалению, кратковременное снижение фибринолитической активности отмечалось в плазме крови, но отсутствовало в перитонеальной жидкости.

5. При повреждении, вызывающем хроническое воспаление, длительная депрессия фибринолиза выявлялась как в плазме, так и локально в перитонеальной жидкости, что повышает вероятность тромбо- и спайкообразования.

6. Любое повреждение тканей приводило к нарушению нормальной функции фибринолиза, что проявлялось как локально, так и в общем кровотоке, однако при повреждении при коагуляции краев раны торможение фибринолиза было более выражено и регистрировалось не только в общем кровотоке и тканях оперированного органа, но и в перитонеальной жидкости.

Заключение:

Известно, что любое оперативное повреждение приводит к развитию ответной воспалительной реакции тканей оперированных органов, динамичными изменениями клеток ПЖ, показателей систем фибринолиза и свертывания.

Динамика изменений клеток ПЖ животных после повреждения без коагуляции раневой поверхности указывала на развитие острого воспалительного ответа. Об этом свидетельствовало увеличение числа ПМЯЛ на 1-ые сутки и смена нейтрофильной инфильтрации на макрофагальную с 7-го дня, а также данные макроскопических и гистологических исследований.

Характерной особенностью динамики клеточного состава ПЖ после повреждения с коагуляцией краев раны было волнообразное изменение числа эозинофилов в течение всего эксперимента, а также высокое содержание моноцитов с 7-го по 21-ый день и снижение числа макрофагов до 21-х суток. Эти данные, а также макроскопические и гистологические исследования свидетельствовали о том, что репарация раны не завершалась, шел длительный воспалительный процесс. Известно, что такой ответ клеток ПЖ на повреждение встречается при облучении организма. Возможно, что в данном случае изменения были связаны с образованием специфичного струпа и коагуляцией краев сосудов, поэтому хематаксический сигнал был слабым, нейтрофилы поступали в очаг в недостаточном количестве и нарушалась смена клеточных популяций.

Воспалительный процесс, развивавшийся в ответ на разные виды повреждений, оказывал влияния на локальный и системный фибринолиз.

Как при остром, так и при хроническом воспалительном процессах в ткани МР с 1-х суток наблюдалось падение активности ТАП. Это могло быть связано и с травматизацией тканей, а значит снижением в них синтеза ТАП. Но в дальнейшем активность не возвращалась к исходному значению до конца опыта: при резаной ране образовывалась соединительная ткань содержание ТАП в которой ниже, чем в исходной, а при другом повреждении - воспалительный процесс не завершался, а известно, что на синтез ТАП клетками влияют цитокины воспаления, которые стимулируют продукцию ПАИ-1.

Достоверных изменений активности ТАП в брюшине при любом характере воспалительного процесса в течение всего эксперимента отмечено не было.

Повышенная проницаемость сосудистого эндотелия при воспалении обеспечивает экссудативный этап. С этим связан выход элементов крови и сыворотки в межклеточное пространство и выпотевание серозно-геморрагического экссудата в брюшную полость. Известно, что выход белков крови осуществляется последовательно: сначала альбумины и глобулины, а в последнюю очередь фибриноген. В 1-ой группе фибриноген в ПЖ не обнаруживался, а во 2-ой - у различного числа животных он присутствовал в течение 2-х недель.

С продолжительным обнаружением фибриногена в ПЖ, а также со сниженной фибринолитической активностью ткани многие исследователи связывают образование послеоперационных спаек. Это полностью согласуется с нашими данными. Плотность спаек в 1-ой группе составила -2,01 балла, а в 3-ей - 3,01 балла.

При оперативном повреждении одновременно с вышеизложенными процессами происходит активация свертывающей и фибринолитической систем организма. В 1-е сутки во всех группах в плазме возрастает содержание фибриногена как острофазного белка. Известно, что под действием ИЛ-6 его синтез печенью резко увеличивается. Появление на этом этапе тромбина обеспечивает выпадение фибрина, который ограничивает и герметизирует рану, что является целесообразным на ранних стадиях заживления. Однако, в дальнейшем, содержание фибриногена нормализуется у животных после повреждения 1 вида, а после 2 вида - остается высоким, что подтверждает воспалительный процесс в организме. Об этом также свидетельствовал и показатель та ТЭГ.

С 1-го дня наблюдалось удлинение ВЛЭС в плазме при любом характере воспалительного процесса, но при хроническом оно происходило более выражено и продолжительно, чем при остром. При этом в ПЖ, ВЛЭС не изменялось при остром воспалении, а при хроническом - удлинялось достоверно с 1-го и до 45-го дня. Это указывает на длительное снижение ФА у животных при хроническом процессе как локально в ПЖ, так и в плазме крови.

Плазминовая активность в плазме обеих групп значительно снижалась с 1-го дня и до конца опыта.

Напротив, в ПЖ динамика изменений плазминовой активности отличалась в зависимости от характера воспалительного процесса. Так, у животных при остром воспалении эта активность возрастала в первую неделю опыта, а в дальнейшем соответствовала исходному значению, а у животных при хроническом воспалительном процессе 4-х кратное падение плазминовой активности отмечалось на 1-е сутки. Хотя в последующие дни она и была сопоставима с исходным уровнем, к концу эксперимента значение было ниже, чем у интактных животных.

Вероятно, высокая плазминовая активность в ПЖ при остром воспалении могла быть обусловлена не столько самим плазмином, сколько различными металлопротеиназами, выделяющимися при экссудации из тучных клеток, тромбоцитов, нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов. В случае, когда проводилась коагуляция краев разреза, ответ клеток на повреждение был нарушен.

Оба вида воспаления в организме отличались динамикой изменений активаторной активности на местном и общем уровнях.

В обеих группах в плазме на 1-е сутки после операции не наблюдалось изменения активаторной активности. Возможно, это было связано с тем, что в эндотелиальных клетках существует запасной пул ТАП, который выбрасывается в кровоток в ответ на повреждение. Но в дальнейшем у животных при остром воспалении отмечалось снижение активности и ее восстановление к 21-му дню. У животных при хроническом воспалении активаторная активность была высокой в течение всего срока эксперимента. ^

Известно, что увеличение содержания антигена тканевого активатора плазминогена может, является следствием повышения доли неактивного комплекса активатор-ингибитор, имеющего большую продолжительность циркуляции в кровотоке, чем свободный ТАЛ. Показано, что тромбин стимулирует секрецию ТАП и ПАИ-1 клетками эндотелия, и поэтому возрастание этих компонентов в крови может быть следствием образования большого количества тромбина.

Активность ТАП в ПЖ животных при остром воспалении не изменялась во все дни, кроме 45-х суток. А при хроническом - эта активность значительно возрастала в первую половину опыта и оставалась выше исходного значения до конца эксперимента.

Не исключено, что в увеличении активаторной активности играет роль не только ТАП, но и УАП, т.к. известно, что он может выделяться из эндотелиальных клеток, нейтрофилов, макрофагов и фибробластов, пришедших в очаг воспаления. Возможно, что в группе, где воспалительный процесс был длительным, именно его высокая активность нами и была обнаружена в плазме и ПЖ.

Антиактиваторная активность в плазме крови при остром воспалении не изменялась в течение всего срока эксперимента за исключением 15-х суток, а при хроническом процессе - наблюдалась тенденция увеличения титра антиактиватора во все сроки опыта.

В ПЖ животных при остром воспалении антифибринолитическая активность возрастала только на 1-е сутки, а в дальнейшем она соответствовала исходному уровню. А при хроническом воспалительном процессе наблюдалась 2-х фазность изменений ингибиторной активности: в 1 -ую неделю - когда наблюдалась тенденция роста данной активности, и 21-е сутки - когда она снижалась. Возможным объяснением последнего может служить связь ПАИ-1 с белком витронектином, который, как известно, присутствует в экстрацеллюлярном матриксе и способен связывать ПАИ-1 и стабилизировать его активность.

Т.о., острый воспалительный процесс не приводил к увеличению антиактиваторной активности на общем и локальном уровнях, в отличие от хронического.

Следовательно, в целом по клинико-цитологической выраженности воспалительной реакции, течению репаративных процессов все повреждения, наносимые с коагуляцией краев раны вызывали однотипный хронический воспалительный процесс, что отличало их от реакции организма на повреждение обычным скальпелем. Протекание острой воспалительной реакции в организме, не отражалось на фибринолитической активности перитонеальной жидкости и приводило к кратковременному снижению данной активности в плазме крови. После повреждений, индуцирующих хронический воспалительный процесс, в плазме крови и ПЖ наблюдалась стойкая депрессия фибринолиза, при высоком уровне активаторной активности.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Шубина, Татьяна Александровна, Москва

1. Андреенко Г.В. Фибринолиз: современное состояние проблемы. // Реферативный сборник. Серия Медицина, выпуск Гематология., 1997, №1, с. 6-12.

2. Андреенко Г.В., Карабасова М.А., Лютова Л.В., Подорольская Л.В., Серебрякова Т.Н., Суворова Л.А., Шимонаева Е.Е. Методы исследования фибринолитической системы крови. Изд. МГУ, 1981, с. 132.

3. Анташев A.B., Толпекин В.Е., Шкурко В.И. Механизм взаимосвязи форменных элементов крови, системы комплемента и системы фибринолиза.// Сборник материалов Международной научной конференции "Атеротромбоз проблема современности"., Москва, 1999, с. 149-150.

4. Антоняк Г.Л. Роль протеолитических ферментов в функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов.// Успехи совр. биол., 1999, т.119, №5, с.476-486.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М. 1995., с. 47-172.

6. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978,294 с.

7. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразованияю. Казань : ФЭН, 2000, 368 с.

8. Карвальхо А.К.А. Гемостаз и тромбоз. В кн.: Патофизиология крови. Под ред. Шиффман Ф.Д. М.-СП, 2000, с. 205-208.

9. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. // Иммунология ., 1995., №9, с. 30-44.

10. Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов.// Усп. Совр. Биол., 1999, т. 119, №5, с.462-475.

11. Кузник Б.И. Цитомедины, иммунитет и гемостаз.// Сборник материалов Международной научной конференции "Атеротромбоз проблема современности"., Москва, 1999, с. 166-168.

12. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989., с 12127.

13. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев O.A. Роль хирургических шовных материалов и вспомагательных материалов в патогенезе ОПС.// Проблемы репродукции, 1996, №2, с.28-34.

14. Мазур Э. Тромбоциты. В кн.: Патофизиология крови. Под ред. Шиффман Ф.Д. М.-СП., 2000, с. 149-156.

15. Максименко A.B. Молекулярные взаимодействия при фибринолизе. Поиск новых активаторов плазминогенаю.// Молекулярная биология, 1995, № 29 Приложение 1, с. 38-60.

16. Маянский А.Н., Галлиулин А.Н. Реактивность нейтрофила. Казань: Наука, 1984., 320 с.

17. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге 2. Новосибирск: Наука, 1989., с. 250-257.

18. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофилле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1983., 255 с.

19. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань: Наука, 1993., с.60 72.

20. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991., с.36-110.

21. Мынбаев O.A., Радченко Н.Е., Кондриков H.H. Роль синтетических шовных материалов и интерсида в профилактике послеоперационных спаек у гинекологических больных.// Тез. Докл. Съезда акуш.-гин. России М. 1995, с. 210-211.

22. Панченко Е.П., Добровольский А.Б.Атеротромбоз в кардиологии. М. Медицина, 1999, с.19-132.

23. Пауков B.C. Роль нейтрофилов и макрофагов в локализации гноеродной инфекции. // Арх. пат., 1986., №3., с. 30-38.

24. Пауков B.C., Кауфман O.A. Стадии воспаления. // В кн.: Воспаление./ под ред. Серова В.В., ПауковаВ.С. М.: Медицина, 1995., с. 30-227.

25. Плэйфер Д. Наглядная иммунология. М.: Медицина, 1999., с. 3-56.

26. Полянцева Л.П., Андреенко Г.В., Подорольская Л.В., Бумблите И.Д. Ингибиторы фибринолиза при хроническом гломерулонефрите и амилоидозе. // Вестн. МГУ. Серия 16, 1999., № 2, с.

27. Равид С., Эциони А. Адгезивные молекулы и их роль в воспалительном процессе. //Межд. Мед. Журнал. 1998., №11-12., с. 942-946.

28. Розмарин А. Лейкоциты. В кн.: Патофизиология крови. Под ред. Шиффман Ф.Д. М.-СП., 2000, с. 123-138.

29. Русакевич П.С. Фоновые и предраковае заболевания шейки матки. Минск В.Ш., 1998, 215 с.

30. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981., 312 с.

31. Скипетров В.П. Фибринолитические и фибринстабилизирующие свойства тканей человека. // Гематология и трансфузиология., 1989, № 6., с. 37-41.

32. Сошникова Л.А., Тамашевич В.Н., Уебе Г., Шефер М. Многомерный статистический анализ в экономике. М.: Наука, 1999, с.333-507.

33. Струков А.И. Воспаление // Общая патология человека./ под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1982., с. 271328.

34. Струков А.И., Пауков B.C., Кауфман О.Я. Воспаление // Общая патология человека. М.: Медицина, 1990., с. 3 -73.

35. Струкова С.М. Гуморальные гомеостатические системы при воспалении.// В кн.: Воспаление. / под ред. Серова В.В., Паукова B.C. М.: Медицина, 1995., с. 52-77.

36. Струкова С.М. Тромбин регулятор межклеточных взаимодействий при повреждении сосудов.// Сб.Межд. науч. Конф. "Атеротромбоз-проблема современности", Москва, 1999., с. 113-114.

37. Ткачук В.А., Степанова В.В., Волынская Е.А. Урокиназа и ее рецептор как участники структурной перестройки тканей в норме и при патологии. //Вест. РАМН. 1998., №8., с. 36-40.

38. Хитров Н.К. Реакция сосудов на процесс воспаления. //В кн.: Воспаление. / под ред. Серова В.В., Паукова B.C. М.: Медицина, 1995., с. 39-49.

39. Чернух A.M. Воспаление. М.: Медицина, 1979., 448 с.

40. Шехтер А.Б. Фибробласты.// В кн. Воспаление./ под ред. Серова В.В., Паукова B.C. М.: Медицина, 1995., с. 164 173.

41. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови., М.-СП., 2000, с. 43-253.

42. Элементы патологической физиологии и биохимии. Под ред. Ашмарина И.П./ Изд. Моск.у-та, 1992, с. 69.

43. Abercombie D.M., Buchinski В., Salavato К.А. et al. Fibrin specific thrombolysis by two-chain urokinase-type plasminogen activator cleaved after arginin 156 by thrombin.// J. Thomb. Haemostas., 1990, V.64, p. 426432.

44. Aranda A., Paramo J., Rocha E. Fibrinolytic activity in plasma after gynecological and urological surgery.// J. Haemostasis, 1988, V.18, p. 12934.

45. Amman V., Stem S., Risbberg B. Expression of t-PA, PAI-1 and PAI-2 in cultured human endothelial cells in response to endotoxin, tumor necrosis118factor A, interleukin-6 and gamma interferon. // J. Fibrinolysis, 1994., № 9, p. 114-116.

46. Bajzar L., Nesheim M., Tracy P. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent.// J. Blood, 1996, V.88, p. 2093-2100.

47. Bangert K., Jonsen A., Thorsen S. Characterization and assay of rat plasminogen (PG).// J. Thomb. Haemost., 1997, Suppl.l, p.560-570.

48. Begbie M., Notley C., Tinlin S., Sawyer L., Lillicrap D. The factor VIII acute phase response requires the participation of NFkB and C/EBP.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p. 216-222.

49. Berger G., Hartwell D., Wagner D. P-celectin and platelet clearance.// J. Blood, V.92, p. 4446-4452.

50. Bevilasqua M.P., Nelson R.M. Selectins.// J. Clin. Invest., 1993, V.91, p. 379-387.

51. Blomback M., Eklund J., Hellgren M., Lagerkranser M., Swedenborg J. Blood coagulation and fibrinolytic factors as well as their inhibitors in trauma.// Scand. J. Clin. Lab. Invest.Suppl., 1985, V.178, p.15-23.

52. Borgel D., Ganderille S., Aiach M. Protein S deficiency.// J. Thromb. Haemost., 1997, V.78 (Suppl.l),p. 351-356.

53. Boyle E., Verrier E., Spiess B. Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: the procoagulant response.// J. Ann. Thorac. Surg., 1996, V.62 (Suppl. 5), p. 1549-57.

54. Brommer E., Dooijewaard G., Dijkmans B., Breedveld F. Depression of tissue-type plasminogen activator and enhancement of urokinase-type plasminogen activator as an expression of local inflammation.// J. Thromb. Haemost., 1992, V.68 (Suppl.2), p. 180-4.

55. Broze G.J.Jr., Higuchi D.A. Coagulation-dependent inhibition of fibrinolysis: Role of carboxypeptidase-U and the permature lysis of clots from hemophilic plasma.// J/ Blood, 1996, V.88, p. 3815-3823.

56. Busse R., Liickhoff A., Bassenge E. Endothelium-derived relaxant factor inhibits platelet activation.// Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol., 1987, V.336, p. 566-571.

57. Camani C., Kruithof E/ Clearance receptor for tissue-type plasminogen activator.// Int. J. Hematol., 1994, V.60, p. 97-109.

58. Carpenter G. Epidermal growth factor: biology and receptor metabolism. // J. Cell Sci.Suppl. 1985., №.3., p. 1-9.

59. Cermak J., Key N., Bach R., Balla J., Jacob H., Vercellotti G. C-reactive protein induces human peritoneal blood monocytes to synthesize tissue factor.// J. Blood, 1993, V.82, p. 513-520.

60. Collen D. The plasminogen (Fibrinolytic) system.// J. Thomb. Haemost., 1999, V.82, №2, p.259-270.

61. Coller B.S. Role of platelets in thrombolytic therapy. In: Thrombolysis, Ed. Haber E., Braunwald E., 1991, p. 155-164.

62. Cushman M., Lemaitre R., Kuller H., Psaty B. Et al. Fibrinolytic activation markers predict myocarial infarction in the elderly. The cardiovascular health study.//Aterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1999, V.19, p. 493-498.

63. Davie E.W. Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade.// J. Thromb. Haemost., 1995, V.74, p. 1-6.

64. Deguchi D., Deguchi H., Maecla T., Wacita Y., Wada H., Murashima S. The behavior of plasminogen activator inhibition, relaased from activated platelets. // J. Fibrinolysis., 1994, № 9, p. 116.

65. DeLa Cadena R.A., Wyshock E.G., Kunapuli S.P., Schultze R.L., Miller M., Walz D.A., Colman R.W. Platelet thrombospondin interactions with human high and low molecular weight kininogens.// J. Thromb. Haemost., 1999, V.82 (Suppl.721), p. 125-131.

66. Deng G.G., Curriden S.A., Hu G., Loscutoff D.J. Plasminogen activator inhibitor-1 regulates cell adhesion by binding to the somatomedin B domain of vitronectin.// Abstract form., J. Fibrinolysis and Proteolysis., 2000., V. 14., Suppl. l.,p.30.

67. Di Cera E., Dang Q.D., Ayala Y.M. Molecular mechanisms of thrombin function.// J. Cell Mol. Life. Sci., 1997, V.53 (suppl.9), p. 701-730.

68. Diegelman R.F., Cohen I.K., Kaplan Q.M. The role of macrophages in wound repair: A review// J.Plast. Reconstr. Surg., 1981, V. 68, № 1, p. 107113.

69. DiZereda G.S., Rodgers K.E. Fibroblasts and tissue repair cells. In: The Periponeum. N.Y.: Springer-Verlad. 1992., p. 122-136.

70. DiZereda G.S., Rodgers K.E. Growth factors. In: The Periponeum., N.Y.: Springer-Verlad, 1992., p. 71-79.

71. DiZereda G.S., Rodgers K.E. Peritoneal macrophages. In: The Periponeum., N.Y.: Springer-Verlad, 1992., p. 182-203.

72. Dosquet C., Well D., Wautier J. Cytokines and thrombosis.// J. Cardiovasc. Pharmacol., 1995, V.25, p.S13-S9.

73. Dunzendorfer S., Rabensteiner A., Reinisch C., Wedermann J. Inhibition of neutrophil migration by the serpin antitrombin III. //Abstract form., J. Fibrinolysis and Proteolysis., 2000., V.14., Suppl. 1., p. 44.

74. Edelstam G., Lecander I., Larsson B., Asteadt B. Fibrinolysis in the peritoneal fluid during adhesions, endometriosis and ongoing pelvic inflammatory disease.// J. Inflammation, 1998, V.22 (Suppl.4), p. 341-51.

75. Elisen M.G., von dem Borne P.A., Bouma B.N., Meijers J.C. Protein C inhibitor acts as a procoagulant by inhibiting the thrombomodulin-induced activation of protein C in human plasma.// J. Blood, 1998, V.91 (Suppl.5), p.1542-1547.

76. Ellis H. The causes and prevention of intestinal adhesions (Prof.Rev.) // Brit. J. Surg., 1982, V.69, p. 241-243.

77. Emeis J.J., van den Eijnden-Schrauwen Y., van den Hoogen C.M., de Priester W., Lupu F. An endothelial storage granule for tissue-type plasminogen activator.//J.Cell.Biol., 1997, V. 139, p. 245-256.

78. Ernies J., Hoogen C., Diglio C. Syntesis, storage and regulated secretion of tissue tape plasminogen activator by cultured rat heart endothelial cells. // J. Fibrinolysis and Proteolysis., 1998, № 1., p. 9-16.

79. Escolar G., White J.G. Changes in glycoprotein expression after platelet activation: differences between in vitro and in vivo studies.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.83, p.371-386.

80. Esmon C., Taylor J., Snow T. Inflammation and coagulation: linked processes potentially regylated through a common pathway mediated by protein C.// J. Thromb. Haemost., 1991, V.66, p. 160-165.

81. Falk P., Chegini N., Holmdahl L. Differential regulation of mesothelial cell fibrinolysis by transforming growth factor beta 1.// Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2000, V. 60 (Suppl.6), p. 439-447.

82. Fernvik E., Lundahl J., Hallden G. The impact of eotaxin- and IL-5 -induced adhesion and transmigration on eosinophil activity markers.// J. Inflammation, 2000, V. 24, №1, p. 73-87.

83. Francis C.W., Marder Y.J. Physiologic regulation and pathologic disorders of fibrinolysis.// J. Hum. Pathol., 1987, V.18, p. 776-780/

84. Fuhrer G., Gallimore M., Heller W., Hoffmeister W. Factor XII.// J. Blood, 1990, V.61,p. 258-266.

85. Fukao H., Hagiya Y., Mutasumoto H., Okada K. Identification of specific receptor for tissue tape plasminogen activator, expressed in human endothelial cells. // J. Fibrinolysis, 1994, № 9, p. 9-11.

86. Gabay C., Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation.//N. Engl. J.Med., 1999, V.340, p.448-454.

87. Galli S. New concepts about the mast cell. // N. Engl. J. Med., 1993, V. 328, p. 257-265.

88. Gelehter T., Healy A., Thormton A. Cytocin Regulation of type-1 plasminogen activator inhibitor in human hepatoma cells in vitro. // J. Fibrinolysis, 1994, № 9, p. 16-17.

89. Ginsburg D. Regulation of gene expression in the fibrinolytic system. In: Thrombolysis. / Eds. Harber E., Brounweld E. Mosby Year Book, 1991, p. 17-24.

90. Gloor S., Odink K., Guenther J., Nick H., Monard D. A glia-derived neurite promoting factor with protease inhibitory belongs to the protease nexins.// J. Cell, 1986, V.47 (Suppl.%), p. 687-693.

91. Gyetko M., Chen G.-H., MeDonald R., Coodman R., Huffnagle G. et al. Urokinase is required for the pulmonary inflammatory response to Cryptococcus neoformans. A murine transgenic model.// J.Clin. Invest., 1996, V.97, p. 181-188.

92. Hale K., Smith C., Baker S., Vanderslice R., Sguires C. et al. Multifunctional regulation of the biological effects of TNF-alpha by the soluble type I and type IITNF receptors.// J. Citokine, 1995, Y.7, p. 26-38.

93. Herbert J.M., Garmeliet P. Urokinase mediates bFGF-induced vascular smooth muscle cell migration under the control of TGF(3.// J. Fibrinol. And Proteol., 1998, V. 12 (Suppl.2), p. 89-96.

94. Higazi A., Bdeir K., Hiss E. et. al. Lysis of plasma clots by urokinase-soluble urokinase receptor complexes. // J. Blood., 1998., V.92., № 20752083.

95. Holmdahl L. The role of fibrinolysis in adhesion formation.// Eur. J.Surg., 1997., Suppl.577., p. 24-31.

96. Holmdahl L., Falkenberg M., Ivarsson M., Risberg B. Plasminogen activators and inhibitors in peritoneal tissue.// APMIS. 1997., № 105, Suppl.l, p. 25-30.

97. Ieko M., Sawada K., Yasurama S., Tohma Y. et. al. Protection by a2-macroglobulin of tissue plasminogen activator against inhibition by plasminogen activator inhibitor 1.11 Brit. J. Haemotologia, 1997, № 1, p. 214-218.

98. Jamieson G.A. Pathophysiology of platelet thrombin receptor.// J. Thromb. Haemost., 1997, V.78, p. 242-246.

99. Jirgensen M., Bonnevie-Nielsen V. Increased concentration of the fastacting plasminogen activator inhibitor in plasma associated with familial venous thrombosis.// Br. J. Haematol., 1987, V.65, p. 175-180.

100. Jobb B.B., Hemler M.E. The pathophysiologic role of integrins in vivo.// J. Clin. Invest., 1994, V.94, p. 1722-1728.

101. Kashyar A. et al. Asseleration of fibrinolysis by ultrasound in rabbit ear model of small vessel injury.// J. Thromb. Res., 1994, Y.76, № 5, p. 475-485.

102. Kishimoto T.K., Jutila M.A., Berg E.L. Adhesion proteins inversely regulated by chemotactic factors.//J. Science, 1989, V.45, p. 1238-1241.

103. Kluft C. Constitutive synthesis of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (Pai-1): conditions and therapeutic targets. // J. Fibrinolysis, 1994., №8, p. 1-7.

104. Krishnamurti C., Alving B. Plasminogen activator inhibitor type 1: Biochemistry and evidence for modulation of fibrinolysis in vivo.// Semin. Thromb. Hemostas., 1992, Y.18, p. 67-80.

105. Lenting P.J., van Mourik J.A., Mertens K. The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function. // J. Blood., 1998., V.92, №11., p. 3983-3996.

106. Lentz S.R., Tsiang M., Sadler J.E. Regulation of thrombomodulin by tumor necrosis factor-alfa: Comparision of transcriptional and posttranscriptional mechanisms.// J. Blood., 1991, V.77, p. 542-550.

107. Lijnen H.R., Bachmann F., Collen O., Ellise V. et al. Mechanisms of plasminogen activator.// J. Intern. Med., 1994, V.236, p.415-424.

108. Madison E. Structure-functional organization of tissue -type plasminogen activator. // J. Fibrinolysis, 1994, № 9, p. 221-223.

109. Magnusson M.K., Mosher D.F. Fibronectin.// J. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, V. 18 (Suppl.9), p. 1363-1370.

110. Maki M., Kobayashi T., Terao T., Ikenoue T. et al. Antithrombin therapy for severe preeclampsia.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p. 583-590.

111. Mann K.G., Lawler C.M., Vehar G.A., Church W.R. Coagulation factor V conteints copper ion.// J. Biol. Chem., 1984, V.259 (Suppl.21), p.12949-12951.

112. Marcus A J. Thrombosis and inflammation as multicellular processes: pathophysiologic significance of transcellular metabolism.// J. Blood, 1990, V.76, p. 1903-1907.

113. Matsuno H., Uematsu T., Kozawa O., Niwa M. et al. Fibrinolytic factors play a different role on the development or lysis of thrombus formation.// J. Thomb. Haemost., 1999, V.81, p.601-604.

114. Metcalfe D., Baram D., Mekori Y. Mast cell. // Phisiol. Rev., 1997., V. 77, №4, p. 1033-1079.

115. Miller R., Britigan B. The formation and biologic significance of phagocyte-derived oxidants.//J. Invest. Med., 1995, V.43 (Suppl. 1), p.39-49.

116. Morboeuf O., Borgel D., Gaussem P., Yincenot A. et al. Characterization of cleaved plasma protein S with a monoclonal antibody-based assay.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p. 604-610.

117. Nawroth P.P., Handley D.A., Esmon C.T., Stern D.N. Interleukin 1 induces endothelial cell procoagulant while suppressing cell surface anticoagulant activity.//J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, V.83, p. 3460-3464.

118. Osterud B. Tissue factor: a complex biological role.// J. Thomb. Haemost., 1997, V.78, p. 755-758.

119. Ott I., Fischer E., Miyagi Y., Mueller B., Ruf W. A role for tissue factor in cell adhesion and migration mediated by interaction with actin-binding protein 280.// J. Cell Biol., 1998, V.140, p. 1241-1253.

120. Pinchard R.N., Ludwig J.C., MeManuc L.M. Platelet-activating factors. // In Inflammation: basic principles and clinical correlates / Ed. J. Gallin. N.Y.: Raren Press, 1988., p. 139 -167.

121. Pratt C.W., Church F.C. Heparin binding to protein C inhibitor.// J. Biol. Chem, 1992, V.267 (Suppl. 13), p. 8789-8794.

122. Preissner K.T. Physiological role of vessel wall related antithrombotic mechanisms: Contribution of endogenous and exogenous heparin-like components to the anticoagulant potential of the endothelium.// J. Hemostasis, 1990, V.20 (Suppl. 1), p. 30-49.

123. Rabany L., Loscalzo J. Recent observation on the role of hemostatic determinants in the development of the atherothrombotic plaque.// J. Atherosclerosis, 1994, V.105, p. 1-7.

124. Raftery A.T. Effect of peritoneal trauma on fibrinolytic activity fyl intraperitoneal adhesion formation.//Eur. Surg. Res., 1981, V. 13, p. 397-401.

125. Redman C., Lindsley F. A review of the expression, assembly, secretion and intracellular degradation of fibrinogen.// Abstract form., J. Fibrinolysis and Proteolysis., 2000., V.14., Suppl. 1., p. 6.

126. Ridker P.M. Fibrinolytic and inflammatory markers for arterial occlusion : The evolving epidemiology of thrombosis and haemostasis.// J. Thromb. Haemost., 1997, V. 78, p. 53-59.

127. Ritchie H., Booth N. The distribution of the secreted and intracellular forms of plasminogen activation inhibitor 2 (PAI-2) in human peritoneal blood monocytes is modulated by serum.// J. Thromb. Haemost., 1998, V.79 (Suppl.4), p. 813-817.

128. Rosendaal F.R. Risk factors venous trombotic disease.// J. Thromb. Haemost, 1999, V.82, №2, p.610-617.

129. Sadler J.E., Mannucci P.M., Berntorp E. Et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease.// J. Thromb. Haemost., 2000, v. 84, p. 160-174.

130. Santucci R., Erlich J., Labriola J., Wilson M., Kao K., Kickler T., Spillert C., Mackman N. Measurement of tissue factor activity in whole blood.// J. Tromb. Haemost., 2000, Y.83, p. 445-54.

131. Schmitt M., Harbeck N., Thomssen C. Et al. Clinical impact of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis : Prognostic relevance and target for terapy.// J. Thromb. Haemostas., 1997, Y.78, p. 285296.

132. Schrauwen Y., de Vries E.M., Kooistra T., Emeis J. Acute release of tissue-type plasminogen activator (t-PA) from the endothelium; regulatory mechanisms and terapeutic target. // J. Fibrinolysis., 1994., №8, p. 8-12.

133. Schvartz I., Seger D., Shaltiel S. Vitronectin.// J. Biochem Cell Biol., 1999., V.31., №3, p. 539-544.

134. Sergeev I.U., Bashkof G.V. Plasmin as previously unknown powerful induce of the endothelium depended vasodilatation. // J. Fibrinolisis, 1994., №9, p.3-7.

135. Sixma J., van Zanten G., Huizinga E., van der Plas R. Et al. Platelet adhesion to collagen: an update.// J. Thromb. Haemost., 1997, V.78, p. 434438.

136. Sjogren L., Gan L., Doroudi R., Jern C., Jungersten. Fluid Shear Stress Increases the intra-cellular storage pool of tissue-type plasminogen activator in intact human conduit vessels.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p. 291-8.

137. Smith B., Gamble R., Clark-Lewis I., Vadas M.// Interleukin-8 induces neutrophil transendothelial migration.// J. Immunol., 1991, V.72, p. 65-72.

138. Smith F.B., Lee A.J., Rumley A. et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor and risk of peripheral arterial disease.// J. Atherosclerosis, 1995, V. 115, p. 35-43.

139. Stack S., Gronzales-Gronow M., Pizzo S. Regulation of plasminogen activator by components of the extracellular matrix.// J. Biochemistry, 1990, V.29, p. 4966-4970.

140. Stubbs M., Oschkinat H., Mayr I. et al. The interaction of thrombin with fibrinogen. A structural basis for its specificity.// Eur. J. Biochem., 1992, V.206, p. 187-195.

141. Suzuki K. Protein C inhibitor (Pai-3): its structura and multi-function. // Abstract form., J. Fibrinolysis and Proteolysis., 2000., V.14., Suppl. 1., p.3.

142. Taoka Y., Okajima K., Uchiba M., Murakami K. et al. Activated protein C reduced the severity of compression-induced spinal cord injury in rats by inhibiting activation of leukocytes.// J. Neurosci., 1998, V.8, p. 1392-1398.

143. Thompson J.D., Rock J.A. Control of pelvic hemorrhage. // In: The Linde's operative gynecology, eighth edition. / Edt. Rock J.A. and Thompson J.D., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997., p. 197-206.

144. Tuan T., Zhu J., Nichter L., Nimni M., Laug W. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 may account for the altered fibrinolysis by keloid fibroblasts. // J. Invest. Dermatol. 1996, V.106 (Suppl. 5), p. 10071011.

145. Umeda T., Eguchi Y., Okino K., Kodama M., Hattori T. Cellular localization of urokinase-type plasminogen activator, its inhibitors, and theirmRNAs in breast cancer tissues.// J. Pathol., 1997, Y.183 (Suppl.4), p. 388397.

146. Van der Bum J.G., Bots M.L., Haverkate F. et al. Fibrinolytic activity in periferal atherosclerosis in the eldery.// J. Thromb. Haemost., 1999, V.81, p.275-280.

147. Van Furth. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates / Eds. J. Gallin et al. N.Y.: Raven Press. 1988, p. 281-295.

148. Vassalli J.D. The Urokinase receptor. // J. Fibrinolysis, 1994, № 9, p. 172178.

149. Vipond M.N., Whawell S.A., Thompson J.N., Dudley A.F. Effect of experimental peritonitis and ischaemia on peritoneal fibrinolytic activity.// Eur. J.Surg., 1994, V.160, p. 471-477.

150. Visseeven F., Bouwman J., Bouter kK. Procoagulant activity of endothelial cells after infection with respiratory viruses.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p. 319-324.

151. Wei Y., Waltz D., Rao N. et al. The interaction of vitronectin with receptor of urokinase. // J. Biol. Chem., 1994., V. 289., p. 32380-32388.

152. Wu K.K. Platelet activation mechanisms and markers in arterial trombosis.// J. Intern. Med., 1996, V.239, p. 17-34.

153. Xiao-Chun, Hua Zi Chun, Zhu De-Hu. A low molecular weight urokinase derivative with enchanced fibrin affinity. // Biochem. And molecular. Biol., 1996, №4., p. 797-803.

154. Yoshinaga H., Hirosawa S., Chung D., Miyasaka N. et al. A novel point mutation of the splicing donor site in the intron 2 of the plasmin inhibitor gene.// J. Thromb. Haemost., 2000, V.84, p.307-311.