Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови

Гагаро, Маргарита Альбертовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови"

На правах рукописи

□03053В42

Гагаро Маргарита Альбертовна

Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ханты-Мансийск - 2007

003053842

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт» Ханты-Мансийского автономного округа - Югры Тюменской области, лаборатории «Биохимии и патологии крови в условиях Приобья» Ханты-Мансийского филиала ЮУНЦ РАМН.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Соловьев Владимир Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Ральчеико Ирина Викторовна доктор медицинских наук, профессор Высокогорский Валерий Евгеньевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет»

Защита состоится «30» марта 2007 года в 1300 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.274.07 при Тюменском государственном университете по адресу: 625043, г. Тюмень, ул. Пирогова, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменского государственного университета.

Автореферат разослан « »с/'Хс'/'сГ/и.С 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широкое распространение патологических состояний, вызываемых реакцией напряжения [О.В. Сомонова и соавт, 2002; Н.В. Грачева, 2002; H.H. Лавинская, 2003; В.В. Семченко и соавт., 2003; Е.В. Рябыш и соавт., 2005; М.И. Титова и соавт., 2006; К. Pawlak, 2003] и проявляющихся тромбогеморрагическими осложнениями, требует поиска новых средств направленного воздействия на гемостаз.

Независимо от причины, обуславливающей ускорение постоянно протекающего внутрисосудистого свертывания, основным разрешающим фактором служит избыточное образование тромбина - серинозой протеазы, вызывающей коагуляционные превращения фибриногена, активацию клеток крови и прокоагулянтов [В.Г. Лычев, 1998]. Среди важнейших инициаторов тромбинемии особое место занимают тромбопластические субстанции, содержащиеся в различных клетках, либо попадающие в кровоток в виде фрагментов мембранных структур в результате повреждения или естественной гибели клеток [А.Ш. Бышевский, 1993].

Усилия гемостазиологов до настоящего времени в большей степени были направлены на борьбу с последствиями усиленного тромбиногенеза - в клинической практике широко используются различные формы гепарина, обладающие прямым антикоагулянтным эффектом, и ингибиторы синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания [З.С. Баркаган, 2005]. Имеются сведения о синтетических пентасахаридах, ингибирующих X фактор свертывания, препаратах с прямым антитромбиновым эффектом, ингибиторах самосборки фибрина и ряде других [Е.А. Чирятьев, 1990; D. Gustafsson, 2001; С.М. Samama, 2002]. Применение известных антикоагулянтов в профилактических целях ограничено их введением путем инъекций (гепарин), кумулятивными свойствами (антивитамины К), необходимостью постоянного контроля за гемокоагуляцией, возможностью развития тромбоцитопении и гиперагрегабельности тромбоцитов.

В исследованиях, проведенных за последние десятилетия, показана возможность снижения угрозы тромбообразования с помощью мягких неспецифических воздействий, в частности, антиоксидантами из группы витаминов [С.Л. Галян, 1993]. Профилактическое использование аптиоксидантов ограничивает запредельное ускорение постоянно протекающего свертывания крови до рамок ДВС-синдрома в условиях эксперимента и клиники. Так, показан их защитный эффект при акушерской патологии [H.H. Зороастрова, 2006; Е.А. Солдатова, 2006], диффузном токсическом зобе [А.И. Волков, 2002], аденоме предстательной железы [Э.Н. Согрин, 2005], переломах трубчатых костей [A.A. Вакулин, 1998], паразитарных заболеваниях [A.B. Соловьева, 1999] и т.д. Обнаружено, что позитивное действие антиоксидантов обеспечивается разрывом взаимопотенцирующих отношений между гемостазом и липопероксидацией типа «тромбинемия активация липопероксидации -»• активация тромбинемии ...» или «активация липопероксидации активация тромбинемии -» активация липопероксидации-^ ...» [И.В. Ральченко, 1998].

К субстанциям с доказанными антиоксидантными свойствами относятся цеолиты - природные модуляторы селективных энтеро-доноро-сорбентных взаимодействий между собственной минеральной структурой и сложным биохимическим конвейером желудочно-кишечного тракта, способные улавливать свободные радикалы [D.W. Breck, 1984].

десенсибилизирующим, гепатопротекторным [Е.М. Благитко, 1999; И.В. Красильникова, 1999; А.Ф. Ткач, 1999]. Вместе с тем, в доступной нам литературе отсутствуют сведения о направленном воздействии цеолитов на процессы свертывания крови. Учитывая тесную взаимосвязь гемостаза с липопероксидацией, данные об антиоксидантных свойствах цеолитов, а также отсутствие сведений о влиянии цеолитов на гемостаз, нам представлялось перспективным изучить характер, направленность и возможные механизмы влияния на свертывание крови в норме и при активации гемостаза природных алюмосиликатов вулканогенно-пеплового происхождения VII минералогической группы.

Цель работы: изучить характер, направленность и механизмы влияния цеолитов на гемостаз в условиях физиологической нормы и при тромбопластинемии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние плазмокоагуляции и ПОЛ крови при дополнительном введении цеолитов VII минералогической группы в экспериментах in vivo.

2. Оценить влияние природных цеолитов на биохимический компонент гемостаза.

3. Сравнить частоту гибели животных и морфологические изменения в тканях внутренних органов при экзогенной тромбопластинемии на фоне введения цеолитов и без них.

4. Исследовать сдвиги гемостаза, ПОЛ крови и других метаболических процессов, вызываемых тромбопластинемией, в условиях предварительного введения цеолитов.

5. Изучить эффект природных цеолитов на морфофункциональные характеристики тромбоцитов и эритроцитов.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы:

тромбоцитов и коагуляционной активности эритроцитов. Впервые установлено, что защитный эффект цеолитов при тромбинемии связан с оптимизацией энергетического обмена, кислородтранспортной функции и ингибированием свободнорадикальных процессов в клетках крови.

Полученные данные расширяют фундаментальные представления о биологических эффектах природных цеолитов, в частности - их влиянии на различные компоненты гемостаза в норме и при активации свертывания крови.

Результаты работы обосновывают необходимость дальнейшего изучения механизмов влияния цеолитов на гемостаз с целью возможного их внедрения в клиническую практику как средств неспецифической профилактики тромбогеморрагических осложнений. Результаты исследования используются в учебном процессе для студентов ХМГМИ по дисциплинам следующих кафедр: медицинской и биологической химии, нормальной физиологии, акушерства и гинекологии, хирургии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Природные цеолиты VII минералогической группы, ослабляя интенсивность свободнорадикальных процессов, вызывают гипокоагулемический эффект, снижают частоту гибели животных при экзогенной тромбопластинемии, ограничивая нарушения микроциркуляции, и ослабляя дистрофические и деструктивные изменения функционально зрелых элементов внутренних органов.

2. Уменьшение коагуляционного потенциала при введении цеолитов связано со снижением содержания в крови ряда факторов плазмокоагуляции, ростом фибринолитической активности, изменением морфофункциональных свойств тромбоцитов и эритроцитов.

3. Оптимизация субстратного обеспечения клеток на фоне инверсивной реакции гормонов надпочечников в условиях тромбопластинемии, а также ограничение морфофункциональных изменений на клеточном и тканевом уровнях позволяют рассматривать природные цеолиты как фактор неспецифической защиты организма при стресс-воздействиях.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены на международных симпозиумах «Югра-эмбрио. Закономерности эмбриофетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных» (г. Ханты-Мансийск, 2004, 2006), международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (г. Тюмень, 2004), совместном заседании кафедр медицинской и биологической химии, нормальной физиологии и гистологии, цитологии и эмбриологии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Список литературы включает 280 источников, в том числе 113 на иностранных языках. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 16 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований.

В исследованиях в качестве экспериментальных животных использовались 648 самцов белых лабораторных крыс линии Вистар 3,5 месячного возраста, весом 180-220 г. Число крыс в группах сравнения составляло 12. Животные содержались на смешанном сбалансированном рационе с оптимальным соотношением белков, липидов и углеводов, в составе суточных порций, которого вводили природные цеолиты в виде порошка в дозе 0,25 г/кг массы тела.

Дозы изучаемой субстанции для животных были адекватны дозам для человека, не вызывающим токсических эффектов и соответствовали требованиям договора на проведение научно-исследовательской работы в рамках целевой программы Ханты-Мансийского автономного округа «Разработка лекарственных средств и лечебно-столовых вод на основе минерального сырья Ханты-Мансийского автономного округа» на 2003-2005 годы (сырьевая база -Мысовское месторождение ХМАО - Югры)\

Болезненные манипуляции производили, подвергая животных наркозу этоксиэтаном. Пробы крови отбирали из яремной вены, туда же осуществляли инъекции. Кровь для коагулологических исследований стабилизировали 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 1:9. Отбор проб, их последующая обработка, в том числе получение бедной тромбоцитами плазмы, соответствовали требованиям, принятым для коагулологических исследований [В.П. Балуда, 1980; Г.Н. Детинкина, 1984].

Исследование протромбинового индекса, тромбинового времени, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, содержания фибриногена и других факторов плазмокоагуляции проводили на коагулографе «ACL-200» (США), уровня антитромбина-Ш, растворимых комплексов мономерного фибрина и фибринолитическую активность - согласно инструкций к наборам фирмы «Технология-стандарт» (г. Барнаул).

Определение показателей красной крови, изучение количества тромбоцитов, тромбоцитокрита, анизоцитоза и среднего объема тромбоцитов проводили на гематологическом анализаторе «МахМ» («Coulter», США).

Определение содержания глюкозы, холестерина и молочной кислоты производили на автоматическом биохимическом анализаторе «Synchron clinical system СХ 5» (.«Beckman coulter», США). Изучение содержания в плазме крови кортизола и адреналина проводили методом ИФА на анализаторе «Biorat» (США). Содержание ионизированного кальция определяли на ионометре «AVL omni 4» (Франция).

* Договор № 30-МИ от 25.07.2003 г. между ХМГМИ и ООО НПО «Интерлит» на проведение научно-исследовательской работы «Доклинические испытания эффективности лекарственного средства «Климонт» при остром и хроническом стрессе и его влиянии на устойчивость лабораторных животных к низким температурам».

Липиды эритроцитов и тромбоцитов экстрагировали 40-кратным избытком спирто-эфирной смеси в соотношении 3:1 по объему. Оценку количества общих липидов проводили согласно инструкциям к наборам фирмы «PLIVA - Lachema» (Чехия). Содержание первичных и вторичных продуктов пероксидации, а также токоферола в клетках крови оценивали спектрофотометрически.

Для гистологических исследований органов животных после умерщвления эфиром декапитировали, производили отбор кусочков паренхиматозных органов, а надпочечники забирали целиком. Взятый материал фиксировали в жидкости Карнуа и заливали в парафин, после чего гистологические срезы окрашивали гематоксилином Манера и эозином. Гистохимическими методами выявляли субстанции углеводной природы [Э. Пирс, 1962].

Выделение и отмывку цельных эритроцитов для опытов in vitro проводили согласно описаниям И .Я. Ашкинази [1977].

Выделение и отмывку тромбоцитов для постановки опытов in vitro проводили согласно описаниям А.Б. Самаль и соавт. [1990].

Запись агрегатограмм производили на агрегометре «Chronolog» (США), применяя в качестве индукторов агрегации АДФ в конечной концентрации 1,5 мг/мл, коллаген (2 мг/мл) и ристомицин (5 мг/мл). Для оценки агрегации изучали максимальную амплитуду агрегации и начальную скорость, выражаемую через тангенс угла наклона агрегатограммгл в первые секунды агрегации.

Методики определения коагуляционной активности клеток крови описаны в соответствующих разделах главы «Собственные исследования».

В работе использован коммерческий препарат тромбопластина фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул).

Результаты исследований, имеющие цифровое выражение, анализировали методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (ш) и среднеквадратичное отклонение (а). Для оценки достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стьюдента (t) и степень вероятности (р). Различия считали достоверными при значениях степени вероятности (р)<0,05. В таблицах приводятся значения величины т.

Результаты исследований и их обсуждение.

Влияние природных цеолитов на состояние гемостаза и лппопероксидации

у здоровых животных

Данные литературы, свидетельствующие о способностях природных цеолитов тормозить свободнорадикальные процессы [S. Ivkovic е.а., 2002] и сведения о взаимозависимости гемостаза и лппопероксидации [М.К. Умутбаева, 2005], позволили нам предположить, что введение цеолитов может сказаться и на состоянии свертывания крови. Поэтому, приступая к исследованию, мы,

прежде всего, изучили влияние цеолитов на показатели плазмокоагуляции и ПОЛ крови у здоровых животных.

Таблица 1

Состояние плазмокоагуляции, ПОЛ и АОА после 10-дневного введения природных цеолитов (по 12 крыс в группе)

Исследуемые показатели Без введения цеолитов На фоне введения . ,, цеолитов

АЧТВ, с 26,6±0,1 29,7±0,6*

ПТИ, % 100,2±1,4 92,5±2,7*

ТВ, с 15,0±0,1 14,4±0,4

AT-III, % 100,0±3,3 88,2±4,8*

ФГ, г/л 1,9±0,2 2,0±0,2

РКМФ, мг/100 мл 4,0±0,3 4,5±0,5

ФА, мин 81,б±10,5 38,4±5,9*

Эритроциты:

ОЛ, мг/мл 2,2±0,3 2,4±0,4

ДК, нмоль/мг 56,6±3,3 43,4±2,3*

МДА, нмоль/мг 5,5±0,3 4,1±0,2*

Е, нмоль/мл 2,0±0,1 4,1±0,1*

Тромбоциты:

ОЛ, мг/мл 2,3±0,1 2,3±0,4

ДК, нмоль/мг 61,6±3,5 54,0±1,4*

МДА, нмоль/мг 6,1±0,5 5,1±0,2*

Е, нмоль/мл 5,1±1,0 5,б±0,1

Примечание: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПТИ -протромбиновый индекс, ТВ - тромбиновое время, AT-1II - антитромбин III, ФГ -фибриноген, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, ФА -фибринолитическая активность. Знаком * отмечены достоверно отличающиеся показатели (р<0,05) по сравнению с интактным контролем

Как следует из данных таблицы ,1, 10-дневное введение цеолитов в дозе 0,25 г/кг массы тела привело к двоякому эффекту - торможению свободнорадикальных процессов в клетках крови и гипокоагулемии.

В тромбоцитах и эритроцитах снизилось содержание диеновых конъюгатов и МДА, а в эритроцитах, кроме того, вырос актиоксидантный потенциал.

Гипокоагулемия проявилась удлинением АЧТВ (на 11,7%) и уменьшением ПТИ (на 8%) на фоне снижения уровня антитромбина III (на 12%). Обращает на себя внимание существенный (на 53%) прирост фибринолитической активности.

К 20-му дню изменения со стороны параметров пероксидации отлетались приростом уровня токоферола в тромбоцитах. В остальном,

созданный 10-дневным введением цеолитов антиоксидантный фон сохранялся, выражаясь унижением концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ,

Гемостатические сдвиги, имея ту же направленность, что и при 10-дневном введении, усугубились. Степень удлинения АМТО составила 19%, ПТИ снизился на 10%, наблюдалось увеличение тромбинового времени (на 44%). Последний факт может быть связан с еще большей активацией фйбринолиза, продукты которого (ПДФ), как известно, тормозят Ш фазу плазмокоагуляции [А.Ш. Бышевский и соавт., 1987].

Значительно, в 2 раза, снизилась концентрация основного белкового анти коагулянта крови - антитромбияа Ш, что мы расценили как «нежелательный» признак, имея а виду его быстрое потребление в ситуациях, связанных с внезапной активацией гемостаза. Это заставило отказаться от столь длительного срока введения цеолитов, тем более, что задача создания стойкого антиоксидантного фона в сочетании с «мягким» гипокоагулирующим эффектом была достигнута уже к 5 0 суткам введения изучаемой субстанции.

Обнаруженная основными клоттинговыми тестами (АЧТВ и ПТИ) гипокоагулемия, с учетом снижения уровня антитромбина III, не связана, таким образом, с воздействием на антикоагулянтноё звено гемостаза. В связи с этим, далее мы изучили влияние цеолитов на содержание факторов плазм о коагуляции.

Оказалось, что 10-дневное введение цеолитов приводит к уменьшению активности большинства изученных прокоагулянтов (рис. 1).

Особенно выражено снизился уровень факторов «внутреннего» пути активации протромбиназы: XI (на 37,7%), IX (на 35,3%) и VIII: С (на 14%). Учитывая, что количественной модификации подверглось и содержание факторов «протромбииовога комплекса« - II (снижение на 23,7%) и V (на 31,5%), - становится объяснимым изменение интегральных клоттинговых тестон АЧТВ и ПТИ.

и V тс IX >о

Рис. 1, Содержание факторов свертывания крови при 10-дневном введении

цеолитов

Примечание: * - достоверно но отношению к показателям контроля (р<0,05)

Таким образом, природные цеолиты тормозят свободнорадикальные процессы в клетках крови и оказывают разнонаправленное влияние на плазменные ферментные системы гемостаза. Возникающая при их введении интактным животным гипокоагуляция связана со снижением уровня ряда про коагулянтов и ростом фибринолитической активности.

Влияние природных цеолитов на гемостаз, липопероксидацшо и состояние систем жизнеобеспечения в условиях экзогенной тромбопластинемии

Изучив влияние цеолитов в условиях нормы, далее мы оценили их влияние на интенсивность развития последствий тромбинемии. Для воспроизведения последней воспользовались интегральной моделью, успешно применяемой ранее рядом авторов с целью провокации ДВС-синдрома -экзогенной тромбопластинемией [В.М. Шафер, 1989; C.JI. Галян, 2003]. Животным, получавшим и не получавшим предварительно цеолиты вводили внутривенно взвесь коммерческого тромбопластина активностью 15 с в дозах не вызывающих (в одной серии экспериментов) и вызывающих (в другой) гибель животных.

Как следует из данных таблицы 2, введение тромбопластина в дозе 1,5 мг/100 г массы животным, не получавшим цеолиты, привело через 1 ч к удлинению АЧТВ (в 1,7 раза) и тромбинового времени (в 2 раза). Протромбиновый индекс снизился в 1,5 раза, уменьшилось содержание антитромбина III (в 1,3 раза) и фибриногена (в 1,5 раза), в 3 раза выросла концентрация продуктов паракоагуляции. Таким образом, в контроле тромбопластин вызвал выраженную гипокоагулемию потребления.

• ■ ■ г Таблица 2

Состояние плазмокоагуляции у животных, получавших и не получавших природные цеолиты через 1 ч после введения взвеси тромбопластина (по 12 крыс

в группе)

Показатели Интактный контроль Тромбопластин вводили

без ПЦ на фоне ПЦ

АЧТВ, с 31,7 ± 1,1 53,2±1,1* 45,3±0,6*°

ПТИ, % 100,2±1,4 65,0±4,7* 78,0±3,6*°

ТВ, с 8,8±0,8 17,2±0,2* 15,6±0,2*и

АТ-Ш, % 98,0±3,1 76,8±4,2* 84,8±3,3*и

ФГ, г/л 1,9±0,2 1,3±0,1* 1,3±0Д*

РКМФ, мг/100 мл 3,0 ±0,2 9,4±0,3* 6,6±0,2*°

Примечание: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПТИ -протромбиновый индекс, ТВ - тромбиновое время, АТ-Ш - антитромбин III, ФГ -фибриноген, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина. Знаком * отмечены достоверно отличающиеся показатели (р<0,05) по сравнению с интактным контролем, знаком 0 - по сравнению с показателями 3 колонки.

У животных, получавших природные цеолиты, развивающаяся гипокоагулемия была менее выражена (прирост АЧТВ в 1,4 раза, тромбинового времени - в 1,8 раза, снижение ПТИ - в 1,3 раза), в меньшей степени потреблялся антитромбин III (в 1,2 раза), содержание РКМФ возросло лишь в 2,2 раза.

Гемостатические сдвиги, вызванные введением тромбопластина, сохранялись в контрольной группе спустя 3 и 6 часов. На фоне гипокоагулемии (по показателям клоттинговых тестов) отмечались признаки свершившегося свертывания крови (прирост РКМФ).

У крыс, получавших цеолиты, к 3 и б ч признаки гипокоагулемии также присутствовали, однако были менее выражены, чем в контроле. Удлинение АЧТВ составило 1,2 раза (3 ч) и 1,1 раза (6 ч), в контроле, соответственно - 1,5 и 1,3 раза. Существенно, что к б ч в опытной группе уровень РКМФ вернулся к нормальным значениям.

Позитивное воздействие на гемостаз, обнаруженное лабораторно, сочеталось с визуально отмеченными фактами. Несмотря на относительно невысокую дозу вводимого тромбопластина, несколько животных из контрольной группы к концу наблюдений погибло (выживаемость - 90% против 100% на фоне применения цеолитов). Кроме того, у крыс, получавших цеолиты, заметно легче осуществлялось кровоизвлечение - сосуды не спадались, что не всегда наблюдалось в контроле (последствия геморрагического шока).

Таким образом, дополнительное введение природных цеолитов повышает устойчивость к тромбопластинемии, что проявляется ограничением вызываемых гемокоагуляционных сдвигов и сокращением периода их нормализации.

У животных описываемых серий одновременно определяли и интенсивность свободнорадикальных процессов.

Изучение состояния ПОЛ в тромбоцитах показало, что сведение тромбопластина крысам, не получавшим цеолиты, сопровождается приростом содержания продуктов пероксидации. Уже к 1 ч уровень МДА возрос в 1,5 раза, а к 3 ч превосходил контрольный показатель в 2,2 раза. Содержание диеновых конъюгатов к 3 и б ч соответственно выросло в 1,6 и 1,2 раза, к 6 ч снизилось содержание токоферола (табл. 3).

На фоне применен™ природных цеолитов прирост первичных и вторичных продуктов пероксидации существенно ограничивался, с чем, вероятно, связано и более выраженное потребление токоферола к 6 ч исследований.

Таким образом, как и в условиях нормы, обнаружился параллелизм между гемокоагуляционными изменениями и сдвигами свободнорадикальных процессов. В данном случае ослабление на фоне введения цеолитов реакции на тромбопластинемию сопровождалось уменьшением интенсивности ПОЛ, вызываемого экзогенным воздействием.

Таблица 3

Состояние ПОЛ и АОА липидов тромбоцитов у животных, получавших и не получавших природные цеолиты, через 1,3 и 6 ч после введения взвеси тромбопластина (по 12 крыс в группе)

Показатели Интактный контроль Тромбопластин вводили

без ПЦ на фоне ПЦ

Через 1 ч

ОЛ, мг/мл 2,3±0,2 2,1±0,4 1,6±0,2*

ДК, нмоль/мг 59,б±4,5 67,5±9,7 76,1±9,2

МДА, нмоль/мг 5,1±1,0 7,8±1,5* 4,9±1,0и

Е, нмоль/мл 6,1±1,2 б,3±1,3 5,2±0,6

Через 3 ч

ОЛ, мг/мл 2,4±0,2 1,5±0,1* 1,7±0,1*

ДК, нмоль/мг 60,6±4,0 99,6±8,2* 83,4±4,1*и

МДА, нмоль/мг 5,2±1,1 11,5±1,0* 5,5±0,9и

Е, нмоль/мл 6,0±0,5 6,8±0,4 б,5±0,7

Через 6 ч

ОЛ, мг/мл 2,3±0,2 1,9±0,1 2,5±0,2"

ДК, нмоль/мг 59,7±3,5 69,8±3,2* 54,1±4,8*и

МДА, нмоль/мг 5,0±1,1 1,8±0,4* 1,2±0,3*

Е, нмоль/мл 5,9±1,2 5,3±0,4" " 2,8±0,6*

Примечание: Знаком * отмечены достоверно отличающиеся показатели (р<0,05) по сравнению с интактным контролем, знаком 0 - по сравнению с показателями 3 колонки.

без воздействия 1м 3 ч 6 ч

Рис. 2. Динамика изменения содержания тромбоцитов при тромбопластинемии

на фоне введения цеолитов Примечание: * - достоверно по отношению к показателям интактного контроля (р<0,05), л - к показателям животных, не получавших цеолиты

Тромбопластинемия сопровождалась тромбоцитопенией потребления (рис. 2). В контроле содержание тромбоцитов к 1 часу упало на 18,5%. Это

сопровождалось снижением среднего объема клеток, вероятно, за счет перераспределения соотношения клеточных форм.

На фоне предварительного введения цеолитов содержание тромбоцитов оставалось неизменным до окончания эксперимента. Важно отметить разницу содержания тромбоцитов в сравниваемых группах к 1 ч, т.е. на пике коагулопатии потребления.

Известно, что степень потребления тромбоцитов в динамике острого стресса гемокоагуляционной природы зависит от степени их активации, связанной с ускорением внутриклеточных свободнорадикальных реакций образования эндопероксидов арахидоновой и других полиненасыщенных жирных кислот [Г.Х. Мирсаева, 2002; Р.П. Савченко, и соавт, 2005]. Поэтому можно полагать, что среди механизмов эффекта природных цеолитов при тромбопластинемии особое место занимает ограничение активации и вовлечения клеток крови в свертывающий каскад за счет торможения процессов перекисного окисления липидов.

Для подтверждения этого предположения мы изучили состояние пероксидации в эритроцитах - структурах, наиболее поверженных воздействию оксидантов циркулирующей крови.

Введение тромбопластина животным, не получавшим цеолиты, привело к приросту содержания диеновых конъюгатов (к 3 часу - в 2 раза, к 6 ч - в 1,5 раза) и МДА (к 3 ч - в 1,8 раза), т.е. активировало свободнорадикальные процессы в мембранных структурах.

На фоне введения цеолитов изменения были значительно менее выраженными - лишь к 3 ч уровень первичных продуктов ПОЛ вырос в 1,6 раза, а потребления токоферола не наблюдалось.

Результаты изучения морфофункциональных показателей красной крови показали, что через 1 ч после воздействия содержание эритроцитов в контрольной группе снижалось, возвращаясь к исходном}' уровню лишь к 3 ч. Это сопровождалось снижением гематокрита, уменьшением среднего объема эритроцитов и увеличением анизоцитоза. Подобную реакцию следует расценивать как комплекс компенсаторных сдвигов в ответ на цитотоксическое действие инициатора ДВС-синдрома - тромбопластина [З.С. Баркаган, 1988].

У животных, получавших цеолиты, достоверного снижения уровня эритроцитов к 1 ч не происходило, отсутствовали изменения гематокрита, среднего объема эритроцитов и показателя анизоцитоза. В дальнейшем, показатели опытной и контрольной групп не отличались.

Таким образом, предварительное введение природных цеолитов, ограничивая мембранодеструктивные процессы в эритроцитах, увеличивает толерантность клеток к повреждающему действию тромбопластина.

Известно, что ДВС-синдром, который правомерно рассматривать как проявление стресс-воздействия, сопровождается дисметаболиче'жими расстройствами, вызванными повреждением тканевых структур [Д.Д. Зе тено, 1989] и изменением соотношения регуляторных молекул, отвечаюи " за энергообеспечение клеток. В связи с этим в заключительной части глг мы

изучили состояние некоторых биохимических маркеров стресса при экзогенной тромбопластинемии.

Инъекция взвеси тромбопластина контрольным животным привело к увеличению содержания глюкозы к 3 ч после воздействия, что, следует расценивать как последствие выброса в кровоток контринсулярных гормонов для обеспечения испытывающих голодание тканей энергоемкими субстратами. К 6 ч уровень гликемии снизился, хотя и превосходил исходный на 56%. Отсутствие прироста содержания глюкозы к 1 часу, вероятно, связано с адекватной реакцией инсулярного аппарата в ответ на выброс гормонов гипергликемического действия.

О последнем факте свидетельствует снижение уровня лактата к 1 ч после воздействия, связанное, как нам представляется, с активацией глюконеогенеза. В последующем, содержание лактата плавно нарастало, что можно объяснить увеличением доли энергетического обеспечения клеток за счет механизмов анаэробного гликолиза (рис. 3).

На фоне предварительного введения цеолитов уровень гликемии к 1 ч был ниже, чем в группе не получавших цеолиты, но не отличался от показателей интактного контроля. Существенно, что, уровень лактата на данном временном отрезке не изменился, что подтверждает мнение о сохранении адекватного баланса между инсулином и контринсулярными гормонами. Увеличение гликемии на стадии 3 ч сопровождалось более выраженным приростом лактата, однако к 6 ч его уровень имел тенденцию к снижению и был ниже, чем в группе животных, не получавших цеолиты.

Лактат, ммоль/л 5,25 -,

4.75 -

4,25 -

3,75 -

3,25

2.75" 2,7 В 2,25 -

1,75--

без воздействия 1ч 3 ч 6 ч

Рис. 3. Динамика изменения содержания лактата при тромбопластинемии на

фоне введения цеолитов Примечание: * - достоверно по отношению к показателям интактного контроля (р<0,05), л - к показателям животных, не получавших цеолиты

Исследование в кровотоке содержания гормонов надпочечников показало различие реакции ira введение тромбопластина в опытной и контрольной группах (рис. 4, 5).

—Ф—контроль —S3—цеолиты

У животных, не получавших цеолиты, адреналинемия к 1 ч возросла на 78%, к 3 ч упала до исходных значений, но к окончанию эксперимента вновь увеличилась (на 80%). Уровень кортизола постепенно снижался, достигнув минимума к 3 ч (уменьшение на 54%) и не возвращался к исходным значениям к бч.

250 225 -200 -175 150 125 100 75 -50

адреналин, мкг/л

190,9Л

100,5

102,7

без воздействия

Зч

—Ф—Контроль £3— Цеолиты

192,0

181,2*

6ч

Рис. 4. Динамика содержания адреналина после введения тромбопластииа Примечание: * - достоверно по отношению к показателям до воздействия, л - к показателям контроля (р<0,05)

Введение природных цеолитов интактным крысам привело к увеличению в крови содержания адреналина (на 90%) и уменьшению уровня кортизола (на 31%). Через 1 ч после воздействия тромбопластииа концентрация гормонов несколько снизилась и сохранялась на этом уровне спустя 3 ч, однако к 6 ч верг!улась к исходным значениям.

Рис. 5. Динамика содержания кортизола после введения тромбопластииа Примечание: * - достоверно по отношению к показателям до воздействия, л - к показателям контроля (р<0,05)

Данные, представленные в данном разделе исследс чий, свидетельствуют о том, что предварительное введение цеолитов оптими veT

Субстратное энергообеспечение клеток, ускоряя время восстановления альтернативных анаэробным путей метаболизма. Судя по графикам, прел ставленным на рис. 4 и 5, природные цеолиты реализуют свое действие как классические антистрессорные эффекторы, «сглаживая» кривые, характеризующие состояние метаболизма гормонов надпочечников при реакции напряжения.

Влияние природных цеолитов на выживаемость животных и гистологическую картину внутренних органов при экзогенной тромбопластинёмин

В этой серии опытов мы использовали модель, интегрально отражающую потенциальную возможность организма противостоять внезапно развивающейся активации свертывания крови: крысам вводили тромбопластин в дозах, вызывающих гибель примерно каждого второго животного (4 мг/100 г массы, активность 15 с). Взвесь коммерческого тромбопластина вводили внутривенно интактным и получавшим природные цеолиты животным, контролируя их выживаемость в течение 24 ч.

На фоне предварительного введения цеолитов выживаемость животных составила 58,7%, в контроле - 47,6% (рис. 6).

Поскольку причиной гибели животных при внутривенном введении тромбопластина является внутрисосудистое свертывание крови [Б.А. Кудряшов, 1975приведенные данные подтверждают па организменном уровне способность цеолитов повышать толерантность к воздействию индукторов тро мби ноге неза.

КШГфОЛЬ цеолиты

(выживаемость - Л,6%) (выживаемость - 58,7%)

■ йыжиго

Рис. С. Выживаемость животных, получавших и не получавших цеолиты при введении тромбопластина в дозе ГЛ)5о

Так как в качестве причины гибели животных при введении смертельных доз тромбопластина считают внутрисосудистое тромбообразование, а также в связи с тем, что использовалась доза, вызывающая гибель только 50% животных, мы провели гистологические исследования

О погибло □ выжило

внутренних органов, выбрав те, нарушения кровообращения в которых чаще чем в других являются причиной гибели при внутрисосудистом свертывании [Д.Д. Зербино, 1989].

Через 1 ч после введения тромбопластина в легочной ткани контрольных животных выявлялись спазмы, окклюзии, тромбозы мелких ветвей пульмональных артерий, артериол и прекапилляров. К 3-му часу дисфункция микрососудов нарастала: наблюдались стаз венозного русла и капилляров, нарушения целостности сосудистой стенки, диапедез эритроцитов в межальвеолярную соединительную ткань и геморрагии в полость альвеол. Присоединялись деструктивные изменения компонентов альвеол с распадом и десквамацией эпителиальных клеток, их выходом с плазмой, форменными элементами крови и макрофагами в полость альвеол.

Еще сильнее эти явления выражены к 6-му часу - реакция микрососудистого русла захватывала не только респираторный отдел, но и дольки органа. Развивалась длительная ишемия ткани, а стенки микрососудов становились порозными. Через сутки активизация транспортной функции бронхов приводила к опорожнению участков ацинусов в просветы бронхиол и бронхов, что сопровождалось выключением из функции значительных зон респираторного отдела.

У животных, получавших цеолиты, через 1 ч после воздействия сосуды были канализированы, а их спазмы и тромбирование не выявлялись. К 3 ч определялись лишь очаги диапедеза в полость альвеол в периферических отделах органа, а к 6 ч реакция капиллярного русла на инъекцию тромбопластина проявлялась участками гиперемии и застоя. Спустя сутки капиллярное русло легких приходило к физиологической норме, хотя и сохранялись проявления последствий стресс-реакции.

Таким образом, морфологическая картина легких после введения тромбопластина свидетельствует о нарушении органной микроциркуляции, связанным с внутрисосудистым тромбированием, сопровождающимся ростом проницаемости стенок сосудов и выходом компонентов крови во вне-сосудистое пространство. На фоне цеолитов те же явления выражены в меньшей степени, а через 24 ч гистологическая картина нормализуется, в то время как в контроле сохраняются выраженные признаки морфофункциональной патологии.

Реакция сосудистого русла почки на тромбинопластинемиго проявилась, главным образом, спазмированием приносящих артериол нефрона, приведшим в последующем к дистрофии клеточных элементов почечного клубочка. К концу эксперимента определялись очаги некроза клубочков и заполнение капсулы Шумлянского излившейся кровью. Деструктивные изменения выявлялись и в канальцевых структурах.

У животных, получавших цеолиты, основной формой ответной реакции сосудистого бассейна почки явилась стойкая гиперемия коркового вещества, в том числе наполнение петель артериального клубочка. Сладжей, тромбозов и некрозов мы не наблюдали, хотя и имелись участки с нарушением целостности эпителиальной выстилки в канальцах.

Наиболее характерной реакцией надпочечников на введение тромбоплаетина в контрольной группе явилось исчезновение границы сетчатой зоны и мозгового вещества, что связано с интенсивным секретированием клетками органа биологически активных продуктов. В капиллярах надпочечников определялись нарушения целостности эндотелиальной выстилки и десквамация эндотелия - фактор, способствующий тромбообразованию.

На фоне введения цеолитов наблюдалась более умеренная реакция клеток надпочечников, в связи с чем, граница между корковой и мозговой зоной прослеживалась четко. Сосуды были гиперемированы, однако, повреждения эндотелия не выявлялись. К концу опыта гистохимическая и структурная характеристики клеток свидетельствовали об их нормальной функциональной активности, чего не наблюдалось у контрольных животных.

Таким образом, введение тромбоплаетина сопровождалось структурными и функциональными нарушениями в органах с обильно развитой системой васкуляризации, обеспечивающих его элиминацию (легкие, почки) и структурах, состоятельность которых коррелирует с выраженностью стресс-воздействия (надпочечники). Эти изменения следует расценивать как результат диссеминнрованного внутрисосудистого свертывания, осуществляющегося, в первую очередь, в микроциркуляторной зоне и приводящего к нарушению метаболических процессов в них.

Предварительное введение природных цеолитов обеспечивает защиту изученных органов от повреждающего действия экзогенной тромбопластинемии. Цеолиты исследуемой минералогической группы, являясь «ловушкой» свободных радикалов, оказывают мембранопротективное действие, способствуя сохранению клеточной цитолеммы и ее компонентов, стабилизируют межклеточное вещество. На организменном уровне действие цеолитов реализуется и за счет их антистрессорного эффекта. Это подтверждается менее выраженной ответной реакцией на введение тромбоплаетина надпочечников, а также высокой толерантностью сосудистого русла, особенностями реакции клеточных элементов и соединительной ткани легких и почек.

Влияние природных цеолитов на коагуляционный потенциал клеток крови и функциональную активность тромбоцитов

Реальную возможность объяснить пути реализации эффекта цеолитов мы видели и в изучении их влияния на свойства некоторых образований, участвующих в поддержании гемостатического потенциала, обратив, в первую очередь, внимание на коагуляционную активность эритроцитов и тромбоцитов.

Важнейшим свойством тромбоцитов, обеспечивающим их участие в гемостазе, является т.н. тромбопластическая активность (ТПА), связанная с наличием коагуляционно активных фосфолипидов мембранных образований, локализующихся как в наружном, так и внутреннем слоях мембран [И.Я. Ашкинази, 1977; А.Ш. Бышевский, 1998; R.F.A. Zwaal, 1977]. В связи с этим мы изучили ТПА разрушенных (принимая ее как общую ТПА) и цельных клеток.

Как оказалось, введение цеолитов не сказывается на ТПЛ цельных клеток, но снижает ТПА лизированных форм, т.е. уменьшает общую ТПА {рис. 7). В связи с этим, можно заключить, что разрушение тромбоцитов особей, получавших цеолиты, потенциально приведет к меньшим последствиям, чем разрушение клеток животных сравниваемой группы.

ТПА цельны* клеток ТПА лиаиромнньи ТИЦТ

кпегпж

Рис. 7. Тромбопластическая активность тромбоцитов на фоне введения цеолитов Примечание: ТИЦТ - тромбопластический индекс цельных тромбоцитов, * - достоверно но отношению к показателям контроля (р<0,05)

100 ■■

1S0 ■!

ко ■■ 120 100 -ао -. so

40 -j 20 ■ О

АДФ-МА % АДФ-V Рист-МА % PilCT-V Копп-МЛ % Кояп-V

Рис. 8. Реакция тромбоцитов на различные индукторы агрегации у животных,

получавших цеолиты Примечание: МА - максимум амплитуды агрегации, V - скорость агрегации, * -достоверно но отношению к показателям контроля (р<0,05)

Существенно, что на фоне цеолитов увеличивается вклад цельных тромбоцитов в общую ТПА, что свидетельствует о наличии гемостатического потенциала, э кс пр е с с и ро в а н но го на поверхности плазматических мембран, позволяющего адекватно реагировать на внешние стимулы. Об этом свидетельствуют и данные изучения функциональной активности тромбоцитов,

гсолущшше при исследовании агрегатограмм. Как следует из данных рисунка 8, цеолиты повышают функциональную готовность клеток к ответу на внешние стимулы в условиях нормокоагулемии, но, как было отмечено выше, это не сопровождается потреблением тромбоцитов при активации свертывания крови.

Интерес к исследованию пемостатических возможностей эритроцитов объясняется, прежде всего, тем, что большое число патологических состояний, сопровождающихся ухудшением реологии крови, связано с нарушением их морфофункциональных свойств [Г.И. Козинец, 1997].

Хота эритроцитам и не отводят ведущего места в коагуляционных процессах, их многочисленность в кровотоке создает весьма высокий совокупный гемосгатический потенциал и заставляет исследователей искать пути его коррекции при состояниях, связанных с ускорением непрерывно протекающего свертывания крови [А.И. Абдель Керим, 1982; П,А. Ангелуца, 1985].

Считается, что, как и в тромбоцитах, непосредственными носителями тромбо пластической активности эритроцитов являются мембранные фосфолипиды, асснметричпо расположенные в билийидном слое и наиболее активно включающиеся в образование протромбипазы при разрушении клеток или экспре;сированйи па наружной поверхности мембраны [Д.М. Зубаироб и еоавт., 2000]. Естественно, поэтому, любые воздействия, сказывающиеся на физико-химическом состоянии мембранных структур (в частности - рост ПОЛ), являются потенциальными модификаторами тромбопластической активности клеток

Наши исследования показали, что введение цеолитов снижает ТПА цельных и (в меньшей степени) гемолизированпых эритроцитов (рис. 9).

ТПА цельных клеток ТПА лизированных кпеток

Рис. 9. Тромбопластическая активность эритроцитов на фоне введения цеолитов Примечание: * - лосгрнерно по отношению к показателям контроля (р<0,05)

Полученные данные свидетельствуют о том, что цеолиты, ограничивая процессы липопероксидации, с одной стороны, уменьшают экспрессию на поверхность клеток тромбопластически активных фосфолипидов, чем

увеличивает гемостатический потенциал интактных эритроцитов. Очевидно, что последний механизм приобретает особое значение, если учитывать многообразие патологических состояний, сопровождающихся активацией ПОЛ, ухудшением гемодилюции и наклонностью к тромботическим состояниям. С другой стороны, ослабление ПОЛ в эритроцитах под влиянием цеолитов ограждает их от повышенного разрушения и, следовательно, уменьшает возможность участия клеток в свертывании крови, тем более что уменьшается и прокоагулянтная активность гемолизата.

В заключение мы оценили влияние цеолитов на способность эритроцитов к участию в заключительном этапе плазмокоагуляции. Оказалось, что эритроциты животных опытной группы оказывают меньший вклад в ускорение фибринообразования, чем эритроциты животных контрольной группы.

Анализируя результаты исследований, мы пришли к убеждению, что цеолиты обладают гаммой свойств, обеспечивающих повышение защитного ответа на действие экзогенных факторов среды, способных трансфертировать стрессовую ситуацию в реакцию защитного характера и реализовывать комплекс адаптивных механизмов.

выводы

1. Природные цеолиты VII минералогической группы, вводимые перорально в дозах, вызывающих ослабление интенсивности свободнорадикальных процессов, вызывают у животных мягкий гипокоагулемический эффект.

2. Уменьшение коагуляционного потенциала при введении цеолитов связано со снижением содержания в крови ряда факторов плазмокоагуляции и ростом фибринолитической активности.

3. Предварительное введение природных цеолитов снижает частоту гибели животных при экзогенной тромбопластинемии, ограничивая нарушения микроциркуляции, индуцированные внутрисосудистым свертыванием крови, и ослабляет дистрофические и деструктивные изменения функционально зрелых элементов внутренних органов.

4. Защитный эффект цеолитов при интенсивной активации гемостаза реализуется за счет снижения коагуляционной активности клеток крови, ограничения коагулопатии потребления и оптимизации функциональных возможностей тромбоцитов.

5. Уменьшение коагуляционного потенциала тромбоцитов и эритроцитов и ослабление их потребления при тромбопластинемии на фоне введения цеолитов связано с торможением свободнорадикальных процессов.

6. Оптимизация субстратного обеспечения клеток на фоне инверсивной реакции гормонов надпочечников в условиях тромбопластинемии, а также ограничение морфофункциональных изменений на клеточном и тканевом уровнях позволяют рассматривать природные цеолиты как фактор неспецифической защиты организма при стресс-воздействиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецова М.А.* Влияние прокоагулянтов на функциональные свойства эритроцитов в эксперименте / В.Г. Соловьев, М.А. Кузнецова, В.В. Галкин, Р.У. Лукманов, A.C. Андреев // Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере: Сборник материалов международной научной конференции. ч.1. Секции 1-2. - Сургут, 2002. - С. 274-277.

2.Гагаро М.А. Коагуляционные свойства тромбоцитов и эритроцитов: влияние температурных режимов / В.Г. Соловьев, М.А. Гагаро, Е.А. Угорелова, A.B. Соловьева, В.В. Галкин, Р.У. Лукманов, Р.Ю. Исаков, C.B. Соловьев // Актуальные проблемы высшей школы в третьем тысячелетии. Материалы международной научно-практической конференции. Петропавловск: СКГУ, 2002.-Т.З.-С. 21-24.

3. Гагаро М.А. К механизму защитного эффекта цеолитов при стресс-воздействии / C.B. Соловьев, В.Г. Соловьев, М.А. Гагаро, В.В. Галкин, Е.М. Галкина, Д.В. Черменев // «Югра-эмбрио. Закономерности эмбриофетальных морфогенезов у человека и позвоночных животных»: Материалы международного эмбриологического симпозиума. 21-22 октября 2004 г., г. Ханты-Мансийск. - Ханты-Мансийск: Издательский центр ХМГМИ, 2004. - С. 340-342.

4. Гагаро М.А. Опыт использования цеолитов для коррекции гемостатических нарушений при стресс-воздействии / C.B. Соловьев, В.Г. Соловьев, В.В. Галкин, М.А. Гагаро, Е.М. Галкина // Известия Челябинского научного центра, спец. выпуск к 60-летию РАМН, 2004. - С. 34-40.

5. Гагаро М.А. Коррекция интенсивности свободнорадикальных процессов при экспериментальной тромбопластинемии / В.Г. Соловьев, В.В. Галкин, М.А. Гагаро, A.B. Соловьева // Медицинская наука и образование Урала. - 2004. -№3-4.-С. 188-189.

6. Гагаро М.А. Влияние цеолитов на состояние плазмокоагуляции / М.А. Гагаро, В.Г. Соловьев // Научный вестник ХМГМИ. - 2006. - № 1. - С. 32.

7. Гагаро М.А. Влияние цеолитов на гемостаз лабораторных крыс / М.А. Гагаро, В.Г. Соловьев // Научный вестник ХМГМИ. - 2006. - №1. - С.36-37.

8. Гагаро М.А. Морфологическая картина внутренних органов при экспериментальной тромбопластинемии на фоне действия природных цеолитов / Г.С. Соловьев, М.А. Гагаро, В.Г. Соловьев // Научный вестник ХМГМИ. - 2006.-№ 2. - С. 95-96.

9. Гагаро М.А. Коррекция нарушений гемостаза и липопероксидации при активации свертывания крови (подано в печать).

* Согласно свидетельства о заключении брака 1-ПН № 537865, выданному 11 января 2002 года отделом ЗАГСа администрации МО «Хаиты-Мансийский район» Ханты-Мансийского автономного округа Тюменской области произведена смена фамилии Кузнецова на Гагаро.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ аденозиндифосфат

АОА антиоксидантная активность

АРС активированный протеин С

АТФ аденозинтрифосфат

АТ-Ш антитромбин III

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

БАД биологически активные добавки

ДВС диссемшшрованное внутрисосудистое свертывание

ЛПО липопероксидация

МДА малоновый диальдегид

ол общие липиды

ПДФ продукты деградации фибрина/фибриногена

ПОЛ перекисное окисление липидов

пти протромбиновый индекс

пц природные цеолиты

СОД супероксиддисмутаза

ТБК тиобарбитуровая кислота

ТВ тромбиновое время

тицт • тромбопластический индекс цельных тромбоцитов

ТПА тромбопластическая активность

ТТЛ тканевой тромбопластин

РКМФ растворимые комплексы мономерного фибрина

ф. (фф.) фактор (факторы)

ФА фибринолитическая активность

ФАТ фактор активирующий тромбоциты

ФГ фибриноген

РРР бедная тромбоцитами плазма

Гагаро Маргарита Альбертовна

Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови

03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Оригинал-макет подготовлен в редакционном отделе Издательского центра ХМГМИ в авторской редакции

Подписано в печать 01 февраля 2007 г. Формат 60x84/16 Усл. печ. л. 1,5. Печать трафаретная. Тираж 120 экз.

Отпечатано Издательским центром ХМГМИ при финансовой поддержке правительства ХМАО - Югры в рамках реализации национального проекта «Образование» в ХМАО - Югра «Развитие физиолого-биохимической научно-педагогической школы в Ханты-Мансийском государственном медицинском институте» (Договор № 10/06-1139 от 16.10.2006 г.) г. Ханты-Мансийск, ул. Рознина, 73 тел. (34671) 2-45-69

Ханты-Мансийский государственный медицинский институт 628011, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ - Югра Тюменской области г. Ханты-Мансийск, ул. Рознина, 73 Тел., факс (34671)2-45-88

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Гагаро, Маргарита Альбертовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Современные сведения о гемостазе.

2.2. Свободнорадикальные процессы и их роль в регуляции гемостаза.

2.3. Природные цеолиты и их биологические эффекты.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Влияние природных цеолитов на состояние гемостаза и липопероксидации у здоровых животных.

4.2. Влияние природных цеолитов на гемостаз, липопероксидацию и состояние систем жизнеобеспечения в условиях экзогенной тромбопластинемии.

4.3. Влияние природных цеолитов на выживаемость животных и гистологическую картину внутренних органов при экзогенной тромбопластинемии.

4.4. Влияние природных цеолитов на коагуляционный потенциал клеток крови и функциональную активность тромбоцитов.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови"

Актуальность проблемы. Широкое распространение патологических состояний, вызываемых реакцией напряжения [55, 90, 126, 133, 140, 148, 249] и проявляющихся тромбогеморрагическими осложнениями, требует поиска новых средств направленного воздействия на гемостаз.

Независимо от причины, обуславливающей ускорение постоянно протекающего внутрисосудистого свертывания, основным разрешающим фактором служит избыточное образование тромбина - сериновой протеазы, вызывающей коагуляционные превращения фибриногена, активацию клеток крови и прокоагулянтов [94]. Среди важнейших инициаторов тромбинемии особое место занимают тромбопластические субстанции, содержащиеся в различных клетках, либо попадающие в кровоток в виде фрагментов мембранных структур в результате повреждения или естественной гибели клеток [31].

Усилия гемостазиологов до настоящего времени в большей степени были направлены на борьбу с последствиями усиленного тромбиногенеза - в клинической практике широко используются различные формы гепарина, обладающие прямым антикоагулянтным эффектом, и ингибиторы синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания [15]. Имеются сведения о синтетических пентасахаридах, ингибирующих X фактор свертывания, препаратах с прямым антитромбиновым эффектом, ингибиторах самосборки фибрина и ряде других [159, 206, 262]. Применение известных антикоагулянтов в профилактических целях ограничено их введением путем инъекций (гепарин), кумулятивными свойствами (антивитамины К), необходимостью постоянного контроля за гемокоагуляцией, возможностью развития тромбоцитопении и гиперагрегабельности тромбоцитов.

В исследованиях, проведенных за последние десятилетия, показана возможность снижения угрозы тромбообразования с помощью мя1ких неспецифических воздействий, в частности, ан гиоксидантами из группы витаминов [47]. Профилактическое использование антиоксидантов ограничивает запредельное ускорение постоянно протекающего свертывания крови до рамок ДВС-синдрома в условиях эксперимента и клиники. Так, показан их защитный эффект при акушерской патологии [68, 137], диффузном токсическом зобе [38], аденоме предстательной железы [136], переломах трубчатых костей [33], паразитарных заболеваниях [139] и т.д. Обнаружено, что позитивное действие антиоксидантов обеспечивается разрывом взаимопотенцирующих отношений между гемостазом и липопероксидацией типа «тромбинемия активация липопероксидации активация тромбинемии .» или «активация липопероксидации активация тромбинемииактивация липопероксидации.»[120].

Экспериментальные и клинические наблюдения показали, что цеолиты, помимо антиоксидантного, обладают широким спектром эффектов иного рода -иммуномодулирующим, регенераторным, антитоксическим, десенсибилизирующим, гепатопротекторным [18, 83, 150]. Вместе с тем, в доступной нам литературе отсутствуют сведения о направленном воздействии цеолитов на процессы свертывания крови. Учитывая тесную взаимосвязь гемостаза с липопероксидацией, данные об антиоксидантных свойствах цеолитов, а также отсутствие сведений о влиянии цеолитов на гемостаз, нам представлялось перспективным изучить характер, направленность и возможные механизмы влияния на свертывание крови в норме и при активации гемостаза природных алюмосиликатов вулканогенно-пеплового происхождения VII минералогической группы.

Задачи исследования:

2. Оценить влияние природных цеолитов на биохимический компонент гемостаза.

5. Изучить эффект природных цеолитов на морфофункциональные характеристики тромбоцитов и эритроцитов.

Научная новизна:

Впервые установлено, что природные цеолиты оказывают мягкий гипокоагулемический эффект при пероральном введении в условиях нормокоагуляции, что связано с уменьшением активности ряда прокоагулянтов и ростом фибринолитической активности. Впервые показано, что введение цеолитов повышает выживаемость животных при экзогенной тромбопластинемии, ограничивая деструктивные изменения внутренних органов. Получены данные, позволяющие утверждать, что защитное действие цеолитов, проявляющееся ослаблением гемокоагуляционных сдвигов при тромбопластинемии, реализуется за счет изменения функциональной активности тромбоцитов и коагуляционной активности эритроцитов. Впервые установлено, что защитный эффект цеолитов при тромбинемии связан с оптимизацией энергетического обмена, кислородтранспортной функции и ингибированием свободнорадикальных процессов в клетках крови.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Положения, выносимые на защиту:

Апробация работы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Гагаро, Маргарита Альбертовна

выводы

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Гагаро, Маргарита Альбертовна, Ханты-Мансийск

1. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от перекисного окисления липидов // Матер. XXXV межвузовской научн. конф. Тюмень, 2001. - С. 141.

2. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращений арахидоновой кислоты на гемостаз в зависимости от интенсивности перекисного окисления липидов в тромбоцитах: Автореф. канд. мед. наук. Тюмень, 2001. - 22 с.

3. Алборов Р.Г. Влияние ингибиторов превращений арахидоновой кислоты на постоянное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидацию // Успехи совр. естествознания. 2003. - № 10. - С. 49.

4. Алборов Р.Г. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови при изменении интенсивности липидпероксидации // Успехи современного естествознания. 2003. - № 6. - С. 37.

5. Алексеева Е.А., Голиков П.П. Адренорецепторы тромбоцитов // Гематол. и трансфузиол. 1989. - № 2. - С. 49-54.

6. Ангелуца П.А. Свертывающая и фибринолитическая активность эритроцитов при различном течении острого периода инфаркта миокарда: Автореф. канд. мед. наук. Киев, 1985. - 24 с.

7. Асейчев А.В., Азизова О.А. Механизм активации FLA-индуцированной а1регации тромбоцитов под действием окислительно модифицированногофибриногена // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137. - № 3. -С. 268-272.

8. Ашкинази И.Я. Эритроцит и внутреннее трромбопластинобразование. -Л.: Наука, 1977.- 155 с.

9. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др. Томск: Изд-во ТГУ, 1980.-313 с.

10. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов и др. М.: Наука, 1995. - 243 с.

11. Баркаган 3.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.-528 с.

12. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2001. - 296 с.

13. Баркаган З.С. Пути совершенствования и пролонгации антитромботической профилактики и терапии // Гематол. и трансфузиол. -2005.-Т. 50.-№4.-С. 3-10.

14. Бгатов В.И. Подходы к экогеологии. Новосибирск: НГУ. - 1993. - 347 с.

15. Бгатова Н.П., Новоселов Я.Б. Использование биологически активных пищевых добавок на основе природных минералов для детоксикации организма. Новосибирск: Экор, 2000. - С. 50-52.

16. Благитко Е.М. Профилактические и лечебные свойства природных цеолитов. Новосибирск: «Февраль». - Т. 1: Биологически активные пищевые добавки типа «Литовит». - 1999. - 160 с.

17. Бобров В.А. Антиоксидантный, гипогликемический и гемодинамический эффекты БАД Мегамин у больных сахарным диабетом в сочетании с ишемической болезнью сердца // Газета «Ваше Здоров'я». 2004. - 2-8 липня.-№ 25(751).

18. Бокарев И.Н. Внутрисосудистое свертывание крови / И.Н. Бокарев, Б.М. Щепотин, Я.М. Ена. Киев: Здоровья, 1989. - 239 с.

19. Бородин Ю.И Морфофункциональная оценка воздействия биологически активной добавки «Литовиг» на органы и системы организма / Ю.И. Бородин, В.Н. Горчаков, Н.П. Бгатова и др. Новосибирск: Экор, 2000. -С. 72-74.

20. Бродер А.И. Эффекты ингибиторов превращения арахидоновой кислоты при модификации перекисного окисления липидов // Научный вестник ТГМА, 2001.-№6.-С. 136-140.

21. Бутенас С., Манн К.Г. Свертывание крови. Обзор // Биохимия. 2002. -Т. 67. - № 1.-С. 5-15.

22. Бышевский А.Ш. Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. М.: Медицинская книга, 2004. - 79 с.

23. Бышевский А.Ш. Влияние ингибиторов циклооксигеназы на уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, Р.Г. Алборов и др. // Научн. вестник ТГМА, 2003. № 1. - С. 86.

24. Бышевский А.Ш. Роль тромбоцитов в гемостазе / А.Ш Бышевский., С.Л. Галян, А.А. Вакулин и др. // Научный вестник ТГУ. Биология. 1998. -№3.- С. 3-15.

25. Бышевский А.Ш. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена. / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, П.И. Левен и др. Свердловск: Сред.-Урал. кн. изд-во, 1987. - 208 с.

26. Бышевский А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. М.: «Медицинская книга», 2003.-96 с.

27. Бышевский А.Ш. Тромбопластин / А.Ш. Бышевский, Д.М. Зубаиров, О.А. Терсенов. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993. - 180 с.

28. Бышевский А.Ш. Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение) / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, И.А. Дементьева и др. -Тюмень, 1996.-250 с.

29. Вакулин А.А. роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ: Автореф. докт. мед. наук. Челябинск, 1998. - 41 с.

30. Вашкинель В.К., Петров М.Н. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека. Л.: Наука, 1982. - 88 с.

31. Винокурова Е.А. Коррекция антиоксидантами и аспирином гемостазиологических сдвигов у беременных с поздним гестозом: Автореф. канд. мед. наук. Барнаул, 1999. - 22 с.

32. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. -'1987. № 5. - С. 830-844.

33. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

34. Волков А.И. Влияние модификаторов метаболизма арахидоновой кислоты в клетках на их способность активировать тромбоциты // Матер. Рос. Науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы гематологии и тарансфузиологии». С.-Петербург, 2002. - С. 187-188.

35. Волчегорский И.А. Возрастная динамика липопероксидации в различных отделах центральной нервной системы / И.А. Волчегорский, С.Е.

36. Шемяков, И.Б. Телешева и др // Физиол. человека. 2005. - Т 31. - № 2.1. С. 108-115.

37. Воронин М.В. Общий антиоксидантный статус плазмы крови здоровых доноров, получавших витаминно-минеральный комплекс / М.В. Воронин, Е.С. Сиднева, Т.А. Лисицына и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед. -2004. Т. 137. - № 5. - С. 524-526.

38. Воскресенская О.Н. Гемостаз и перекисное окисление липидов при терапии острого периода сотрясения мозга / О.Н. Воскресенская, В.В. Щуковский, Г.В. Коршунов // Клин, лабор. диагностика. 2005. - № 1. -С. 24, 33-35.

39. Габриелян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айастан, 1985.-398 с.

40. Гайдаш А.А. Влияние клиноптилолита на ультраструктуру и химический состав почек // Тез. докл. 2-ой междунар. конф. Наука-Бизнес-Образование: Биотехн.-Биомед.-Окр. среда. Новосибирск, 2003. - С. 63.

41. Гайдаш А.А. Влияние терапевтических доз фторида натрия и клиноптилолита на минеральный состав костной ткани при остеопорозе // Тез. докл. 2-ой междунар. конф. Наука-Бизнес-Образование: Биотехн.-Биомед.-Окр. среда. Новосибирск, 2003. - С. 65.

42. Галян С.Л. Постоянное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация у больных со средней степени тяжести диффузного токсического зоба / С.Л. Галян, Р.Г. Алборов, И.А. Аптекарь и др. // Научн. вестник ТГМА. 2002. - № 1. - С. 84-85.

43. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-оксидантаминарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией" Автореф. докт. мед. наук. Челябинск, 1993. - 44 с.

44. Галяутдинов Г.С., Корнилов Ю.Л. Антитромбин III: физиология и клиническое значение // Гематол. и трансфузиол. 2002. - Т. 47. - № 6. -С. 31-34.

45. Герасев А.Д. Влияние природных цеолитов на минеральный обмен организма / А.Д. Герасев, С.Н. Луканина, Г.А. Святаш и др. // Бюллетень СО РАМН. 2004. - № 4(114). - С. 91-95.

46. Герасев А.Д. Влияние цеолитов на регенерацию костной ткани в эксперименте // Актуальные вопросы ветеринарии: мат-лы науч.-практ. конф. Новосибирск, 2001. - С. 76-77.

47. Герасев А.Д. Использование природных цеолитов при лечении детей с дисбактериозом кишечника // Детская гастроэнтерология Сибири. (Сб. науч. работ). Новосибирск, 2001. - № 5. - С. 98-102.

48. Герасев А.Д. Морфологическое и функциональное состояние почек при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки. // XVIII съезд физиол. общества имени И.П. Павлова (Сб. тез.). Казань, 2001. -С. 325.

49. Герберт И.Я. Природа и свойства антикоагулянта прямого действия из травы медуницы мягчайшей: Автореф. канд. биол. наук. Ленинград, 1990.-24 с.

50. Гильманов А.Ж., Фазлыев М.М. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (лекция) // Клин, лабор. диагностика. 2004. - № 4. -С. 25-32.

51. Грачева Н.В. Изменения липидного обмена и гемостаза при инсулинзависимом сахарном диабете и диабетической нефропатии, их коррекция Компливитом и Эйконолом: Автореф. канд. мед. наук. -Уфа, 2002.-21 с.

52. Грицюк А.И. Практическая гемостазиология. / А.И. Грицюк, Е.Н.

53. Амосова, И.А. Грицюк // Киев.: Здоровья, 1994. 256 с.

54. Давыдов В.В. Особенности свободнорадикальных процессов в печени взрослых и старых крыс при стрессе / В.В. Давыдов, И.В. Захарченко, В.Г. Овсянников // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137. - № 2. -С. 160-163.

55. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегатную активность соединений, модифицирующих превращение в тромбоцитах арахидоновой кислоты: Автореф. докт. мед. наук. Челябинск, 1998. -44 с.

56. Детинкина Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н. Детинкина, И.М. Дынкина, Ж.Н. Торин и др. // Лаб. дело. 1984. - № 3. - С. 140-143.

57. Добровольский А.Б., Титаева Е.В. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов. Обзор // Биохимия. 2002. - Т. 67. - № 1. - С. 116-126.

58. Ермолаева Е.Н. Влияние церулоплазмина на функциональное состояние тромбоцитов при экспериментальных нарушениях гемостаза: Автореф. канд. мед. наук. Челябинск, 2003. - 23 с.

59. Ермолаева Т.А. Опорно-сократительная система тромбоцитов -эффекторный аппарат их гемостатической функции // Гематол. и трансфузиол. 1989. - № 2. - С. 43-49.

60. Журавлева Т.Д. Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей / Т.Д. Журавлева, С.Н. Суплотов, Н.С. Киянюк и др. // Клин, лабор. диагностика. 2003. - № 8. - С. 17-18.

61. Журавлева Т.Д. Особенности липидного состава мембран эритроцитов у здоровых людей разного возраста / Т.Д. Журавлева, В.В. Долгов, С.Н. Суплот нов и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 5. - С. 50-52.

62. Загашвили Ю.В. Активность фактора VIII у здоровых лиц в зависимостиот групповой принадлежности крови по системе АВО / Ю.В. Загашвили, О.Э. Залепухина, Л.П. Папаян и др. // Клин, лабор. диагностика. 2004. -№ 3. - С. 46-47.

63. Зарубина И.В. Потенцирование бемитилом антиоксидантных эффектов импульсной гипоксической тренировки / И.В. Зарубина, Ф.Н. Нурманбетова, П.Д. Шабанов // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2005. -Т. 140.-№8.-С. 156-160.

64. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. М.: Медицина, 1989. - 256 с.

65. Зороастрова Н.Н. Содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови, коагуляционная активность тромбоцитов и липидпероксидация у беременных и родильниц с поздним гестозом: Дис. канд. мед. наук. -Тюмень, 2006. 132 с.

66. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: «ФЭН», 2000. - 367 с.

67. Иванова Н.В. Свертывающая и фибринолитическая активность эритроцитов у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. канд. мед. наук. Киев, 1980. - 23 с.

68. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: «Триада-Х». - 480 с.

69. Каган В.Е. Повреждение мембран саркоплазматического ретикулума при перекисном окислении и его роль в развитии мышечной патологии / В.Е. Каган, Ю.В. Архипенко, В.А. Писарев и др. // Биофизика мембран. М.: Наука, 1981.-С. 88-95.

70. Кадочникова Г.Д. Исследование влияния антиоксидантов ряда фенолов, тиолов, аминов на физико-химические закономерности перекисного окисления моделей липидов возрастающей сложности: Автореф. докт. мед. наук. Тюмень, 2002. - 42 с.

71. Капралов А.А. Роль витамина Е в процессах функционирования клетки.

72. Антиоксидантные и неантиоксидантные механизмы / А.А. Капралов, Г.В. Донченко, Г.В. Петрова // Успехи совр биол. 2003 - Т. 123. - № 6. - С. 573-589.

73. Каптюх Р.Ф. Влияние пангамата кальция на некоторые компоненты гемокоагуляции: Автореф. канд. биол. наук. Запорожье, 1970. - 20 с.

74. Кармен Н.Б. Состояние процессов ПОЛ и антирадикальной защиты в ликворе пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2005. - Т. 139. - № 4. - С. 403-405.

75. Карпович Л.Г. Свертывающая и фибринолитическая активность эритроцитов у больных с минимальной активностью ревматизма: Автореф. канд. мед. наук. Киев, 1985. - 23 с.

76. Кокаев Р.И. Влияние природного цеолита ирлита-1 на почечные эффекты хронической интоксикации сульфатом кадмия // Тез. докл. третьей науч. конф. молодых ученых СОГМА. Владикавказ, 2004. - С. 44-46.

77. Колотилова М.Л., Иванов Л.Н. Цеолитсодержащий терпел в экспериментальной гепатологии // Пат. физиол. и экспер. терапия. 2005. -№ 3. - С. 12-13.

78. Кравченко Л.В. Антиоксидантный статус крыс, получавших разное количество ликопина / Л.В. Кравченко, С.В. Морозов, Н.А. Бекетова и др.

79. Бюллетень экспер. биол. и мед. 2003. - Т. 135. -№ 4. - С. 414-418.

80. Красильникова И.В. Опыт применения БАД «Литовит» в терапии больных вирусными гепатитами // Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. «Природные минералы на службе человека (Минеральная среда и жизнь). -Новосибирск, 1999.-С. 125-130.

81. Красноперова А.П. Сорбционно-селективные свойства природного цеолита клиноптилолита в отношении радионуклидов 90Sr и 137Cs / А.П. Красноперова, А.Ю. Лонин, Г.Д. Юхно и др. // Вестн. ХНУ. - 2001. -№ 532, Химия. - Вып. 7(30). - С. 143-148. (Украина).

82. Кривошеев Л.В. Перспективы применения цеолитсодержащих туфов Забайкалья / Л.В. Кривошеев, Л.Н. Пылев, М.Ф. Лемясев и др. Чита, 1990.-С. 134-137.

83. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. - 488 с.

84. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов // Гематол. и трансфузиол. 1991. - № 11. - С. 22-25.

85. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М.: Медицина, 1974. - 306 с.

86. Ланкин В.З. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете / В.З. Ланкин, М.О. Лисина, Н.Е. Арзамасцева и др. // Бюллетень экспер. биол.и мед. 2005. - Т. 140. - № 7. С. 48-51.

87. Луговской Э.В. Молекулярные механизмы образования фибрина и фибринолиза. Киев: Наукова думка, 2003. - 148 с.

88. Луговской Э.В. Молекулярный состав растворимого фибрина и продуктов расщепления фибрина. Методы их количественного определения / Э.В. Луговской, П.Г. Гриценко, Н.Э. Луговская и др. // Гематол. и трансфузиол. 2006. - Т. 51. - № 5. - С. 39-43.

89. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1998.- 191с.

90. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003. - 904 с.

91. Максимович Н.Е. Агрегация тромбоцитов при модуляции пути L-аргинин-NO у крыс с ишемией головного мозга // Патол. физиол. и экспер. терапия. 2005. - № 4. - С. 14-15.

92. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиол. и экспер. терапия. 2005. - № 4. - С. 5-9.

93. Мирсаева Г.Х. Влияние ПОЛ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.Л. Ишметова, Ф.Х. Камилов и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 92-93.

94. Михалева И.В. Тканевой тромбопластин ингибитор гепарина, механизм действия и биологическое значение: Автореф. канд. биол. наук. - Л., 1988.-29 с.

95. ЮО.Мкртумян A.M. Влияние компливита на гемокоагуляционные сдвиги, перекисное окисление липидов, содержание молекул средней массы и свободных аминокислот в плазме крови при воздействии свинца: Автореф. канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 22 с.

96. ЮГМомот А.П., Сидор Н.В. О возможном учасши фактора XIII вформировании склонности к тромбозам у больных с различными видами тромбофилий // Клин, лабор. диагностика. 2004. - № 2. - С. 45-47.

97. Морозов Ю.А. Взаимосвязь фактора Виллебранда и величины послеоперационной кровопотери у кардиохирургических больных / Ю.А. Морозов, М.А. Чарная, В.Г. Гладышева // Клин, лабор. диагностика. -2005.-№9.-С. 68.

98. Муравьев А.В., Муравьев А.А. Вне- и внутриклеточные механизмы изменения агрегации эритроцитов // Физиология человека. 2005. - Т. 31.- № 4. С. 108-112.

99. Образцов И.Ф. Динамика гемокоагуляции при дефиците фактора Хагемана: математическая модель / И.Ф. Образцов, В.М. Кузьмин, М.А. Ханин // Докл. РАН. 2002. - Т. 386.-№ 1.-С. 127-129.

100. Павлова Е.В. Содержание продуктов липопероксидации в сыворотке крови как показатель дислипидемических расстройств // Клин, лабор. диагностика. 2004. - № 3. - С. 11-12.

101. Паничев A.M. Литофагия в мире животных и человека. М.: Наука, 1990.- 224 с.

102. Паничев A.M., Гульков А.Н. Природные минералы и причинная медицина будущего. Владивосток: Изд-во ДВГТУ, 2001. - 198 с.

103. ПО.Папаян Л.П. Новые представления процесса свертывания крови //

104. Трансфузиология. 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 7-22. Ш.Папаян Л.П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСэвен // Проблемы гематол. - 2004. - № 1. - С. 11-17.

105. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 2(14). -С. 7-11.

106. Пасторова В.Е. Активация антикоагулянтно-фибринолитического звена гемостаза лигандом плазмы крови АТР после введения животным / В.Е. Пасторова, Л.А. Ляпина, Л.С. Николаева и др. // Вопр. биол. мед. и фармацевт, химии. 2005. - № 1. - С. 47-49.

107. Петросян Э.А. Состояние про- и антиоксидантной систем крови при экспериментальном желчном перитоните / Э.А. Петросян, В.И. Сергиенко, А.А. Сухинин и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2005. -Т. 139. -№ 1.-С. 19-21.

108. Пирс Э. Гистохимия: Пер с англ. М.: Изд-во ин. лит., 1962. - 963 с.

109. Попова И.Е. Коагуляционный гемостаз и перекисное окисление липидов при диффузном токсическом зобе, влияние комплексного антиоксиданта: Автореф. канд. мед. наук. Уфа, 1999. - 20 с.

110. Пылев Л.Н. Природные минералы на службе человека: Минеральная среда и жизнь / Л.Н. Пылев, Л.А. Васильева, И.Е. Валамина. -Новосибирск: Экор, 1999. С. 68-70.

111. Пылев Л.Н., Валамина И.Е. Природные цеолиты России: Медикобиологические исследования и применение в сельском хозяйстве. Новосибирск, 1992. - Т. 2. - С. 47-49.

112. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи между гемостазом и перекисным окислением липидов: Автореф. докт. биол. наук. Уфа, 1998. - 43 с.

113. Ральченко И.В., Тетерина Е.А. К механизму агрегации тромбоцитов // Научный Вестник ТГМА. 2002. - № 1(15). - С. 88.

114. Ральченко С.А. Влияние поливитаминных комплексов на развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови: Автореф. канд. мед. наук. Тюмень, 1992. - 24 с.

115. Рижвадзе М.А. Окислительно-восстановительный потенциал крови и состоятельность системы антиоксидантной защиты при цитомегаловирусной инфекции у беременных / М.А. Рижвадзе, С.В. Павлович, Г.В. Сукоян // Клин, лабор. диагностика. 2006. - № 2. - С. 1215.

116. Рощина А.А. Состояние воды и ПОЛ в тканях крыс при массивной кровопотере и облучении Не-Ые-лазером / А.А. Рощина, С.С. Николаева, В.Л. Кожура и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2003. - Т. 135. - № 2. - С. 158-161.

117. Рябыш Е.В. Определение маркеров активации системы свертывания крови у больных с нестабильной стенокардией на фоне терапии гепаринами / Е.В. Рябыш, А.Б. Добровольский, И.И. Староверов // Клин, лабор. диагностика. 2005. - № 6. - С. 43-45.

118. Савушкин А.В. Фибриновые сгустки как гидравлическая преграда // Гематол. и трансфузиол. 2006. - Т. 51. - № 5. - 26-30.

119. Савченко Р.П., Гордюшина И.В. Влияние окислительного «стресса» на функциональную активность тромбоцитов у больных с почечной патологией // Клин, лабор. диагностика. 2005. - № 10. - С. 72.

120. Савченкова А.П. Влияние фибриногена на пероксидное окислениелипидов при ишемической болезни сердца и в экспериментах in vitro / A.I I Савченкова, Л.Б. Дудник, И.Л. Поюрецкая и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед.-2003.-Т. 135.-№ 11.-С. 37-41.

121. Самаль А.Б. Роль активных форм кислорода в процессах агрегации и дезагрегации тромбоцитов / А.Б. Самаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара // Биохимия. 1990. -№ 5. - С. 786-790.

122. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. канд. мед. наук. Челябинск, 1994. - 24 с.

123. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука, 1972. - 122 с.

124. Ш.Семченко В.В. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговойтравме / В.В. Семченко, А.Ю. Войнов, З.Ш. Голевцова и др. Омск-Надым: Омская обл. типография, 2003. - 186 с.

125. Семченко В.В. Особенности формирования межнейрональных контактов в коре большого мозга после внутриутробной ишемии / В.В. Семченко, С.А. Барашкова, Г.П. Правдухина и др. // Научн. вестник ХМГМИ. -2006.-№2.-С. 93.

126. Система гемостаза / Под ред. Петрищева Н.Н. С-Петербург: Изд-во СПбГМУ, 2003.- 175 с.

127. Согрин Э.Н. Продукты взаимодействия тромбин-фибриноген и перекисное окисление липидов при аденоме предстательной железы: Автореф. канд. мед. наук. Тюмень, 2005. - 22 с.

128. Соловьева А.В. Коррекция нарушений тромбоцитарного звена гемостаза вигаминами-антиоксидантами и аспирином у беременных с позднимгестозом: Автореф. канд. мед. наук Уфа, 1999. - 24 с.

129. МО.Сомонова О.В. Низкомолекулярный гепарин (клексан) в профилактике тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями / О.В. Сомонова, А.В. Маджуга, A.J1. Елизарова и др. // Клин, лабор. диагностика. 2006. - № 8. - С. 31-33.

130. Стуров В.Г. Конечный этап свертывания крови: биохимические аспекты, патофизиология нарушений эффективного функционирования / В.Г. Стуров, А.П. Чупрова, А.Р. Антонов и др. // Гематол. и трансфузиол. -2006.- Т. 51. -№ 1.-36-39.

131. Субботина Т.Н. Перекисное окисление липидов и проницаемость мембран эритроцитов у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 / Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, А.А. Савченко и др. // Клин, лабор. диагностика. 2004. - № 5. - С. 20, 33-35.

132. Субботина Т.Ф. Влияние двухвалентных катионов на образование и лизис фибринового сгустка / Т.Ф. Субботина, JI.B. Галебская, И.Г. Щербак // Биомед. химия. 2005. - Т. 51. - № 1. - С. 60-65.

133. Субботина Т.Ф. Сорбция плазминогена на фибрине как одно из условий эффективного фибринолиза // Вопр. биол. мед. и фармацевт, химии. -2006.-№ 1.-С. 24-28.

134. Терсенов О.А. Роль фрагментов клеточных мембран, циркулирующих в кровотоке в поддержании гемостатического потенциала: Автореф. докт. мед. наук. Ленинград, 1989. - 43 с.

135. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных формкислорода и антиоксиданты // Клин, лабор. диагностика. 2005. - № 6. -С. 3-11.

136. Титова М.И. Формы нарушений системы гемостаза при механической желтухе в хирургии и современные лечебные методы коррекции / М.И. Титова, В.А. Вишневский, B.C. Демидова и др. // Клин, лабор. диагностика. 2006. - № 9. - С. 41-42.

137. Тихазе А.К. Влияние убихинона Qi0 и витаминов-антиоксидантов на свободнорадикальное окисление фосфолипидов биомембран печени крыс / А.К. Тихазе, Г.Г. Коновалова, В.З. Ланкин и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2005. - Т. 140.-№ 8.-С. 146-149.

138. Ткач А.Ф., Сиваченко В.Н. Природные цеолиты и процессы детоксикации в организме // Мат-лы междунар. науч.-практ. конф. «Природные минералы на службе человека (Минеральная среда и жизнь). -Новосибирск, 1999.-С. 156-158.

139. Тугушева Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. 4.1. // Нефрология. 2001. - Т. 5. - № 1. - С. 19-27.

140. Тюкавкина Н.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки / Н.А. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник // Вопр. питания. 1996. - № 2. - С. 33-38.

141. Умутбаева М.К. Интенсивность постоянного внутрисосудистого свертывания крови при модификации процессов липопероксидации // Научн. вестник Тюменской медицинской академии. Спец. выпуск «Биоантиоксиданты». 2003. - № 1. - С. 82-83.

142. Умутбаева М.К. Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. докт. биол. наук -Тюмень, 2005. 47 с.

143. Ушкалова В.Н Контроль перекисного окисления липидов / В.Н.

144. Ушкалова, Н.В. Иоанидис, Г.Д. Кадочникова и др. Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та. - 1993. - 182 с.

145. Херблат К., Клейн К. Минералогия по системе ДЭНА. М.: Недра, 1982. -238 с.

146. Цебржинский О.И. Некоторые новые аспекты антиоксидантного статуса // Сб. «Физиология и патология перекисного окисления липидов, гемостаза и иммуногенеза». Полтава, 1993.-С. 120-125.

147. Чарная М.А. Влияние фактора XIII на развитие повышенной кровоточивости у кардиохирургических больных / М.А. Чарная, Ю.А. Морозов, А.В. Гончарова и др. // Клин, лабор. диагностика. 2005. - № 9. -С. 69.

148. Чирятьев Е.А. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена: Автореф. докт. биол. наук. Челябинск, 1990.-45 с.

149. Шадрин A.M. Природные цеолиты Сибири в животноводстве, ветеринарии и охране окружающей среды. Новосибирск: Изд. Сиб. Отд. Рос. Акад. С.-х. наук, 1998. - 114 с.

150. Шакиров Д.Ф., Еникеев Д.А. Состояние системы перекисного окисления липидов в организме экспериментальных животных после воздействия циклических углеводородов // Патол. физиол. и экспер. терапия. 2003. -№ 1.-С. 26-28.

151. Шаповалов П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела, коррекция сдвигов антиоксидантами: Автореф. докт. мед. наук. Челябинск, 2001.-41 с.

152. Шафер В.М. Коррекция гемокоагуляционных сдвигов при экспериментальной тромбопластинемии комплексом витаминов А, Е, С, Р и РР: Автореф. канд. мед. наук. Челябинск, 1989. - 24 с.

153. Шевлюкова Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции, их коррекция витаминами-антиоксидантами:

154. Автореф. канд. мед. наук. Омск, 1996. - 24 с.

155. Шевлюкова Т.П Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами: Автореф. докт. мед. наук. Томск, 2000. - 40 с.

156. Шилина Н.М. Антиоксидантный спектр сыворотки крови и его особенности у детей / Н.М. Шилина, А.Н. Котеров, С.Н. Зорин и др. // Бюллетень экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137. - № 2. - С. 210-214.

157. Шитикова А.С. Клиническое значение изменения процесса распластывания кровяных пластинок (обзор литературы и собственные данные) // Лаб. дело. 1981. - № 8. - С. 451 -459.

158. Adams G.A., Feuerstein I.A. Platelet adhesion and release: interfacial concentration of released materials // Amer. J. Physiol. 1981. - Vol. 240. -№ 1. - P. 99-108.

159. Aiken M.L. Devalet cation-dependent and independent surface expression of thrombospondin on thrombin-stimulated human platelets / M.L. Aiken, M.H. Ginsberg, E.F. Plow // Blood. 1987. - Vol. 69. - № 1. - P. 58-64.

160. Anderson G.M. Determination of serotonin in whole blood, platelet-nch plasma, platelet- poor plasma and plasma ultrafiltrate / G.M. Anderson, F.C. Feibel, D.J. Cohen// Life Sci. 1987. -Vol. 40. -№ 11. -P. 1063-1070.

161. Antoniades C. Effects of antioxidant vitamins С and E on endothelial function and thrombosis/fibnnolysis system in smokers / C. Antoniades, D. Tousoulis, C. Tentolouris // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 990-995

162. Ardenne M., Reitnauer P.G. Die Thrombozyten aggregation bei ubersauerung und hyperthermie // Arch. Geschwulst-forsch. 1982. - Vol. 52. - № 6. - P. 443-450.

163. Ardlie N.G. Calcium ions, drug action and platelet function // Pharmacol, and Ther. 1982. - Vol. 18. - № 2. - P. 249-270.

164. Aursnes I. Platelet aggregation induced by ADP from unsheared erythrocytes at physiological Ca -concentration /1. Aursnes, К Gjesdal, U. Abildgaard //

165. Brit. J.Haematol. 1981.-Vol. 47.-№ l.-P. 149-152.

166. Baumgartner H.R. Factor VI1I/VMF and platelet-vessel wall interaction / H.R. Baumgartner, D. Meyer, H.J. Weiss // Brit. J. Haematol. 1982. - Vol. 52. -№ l.-P. 153.

167. Bgatova N.P. Effect of the long-term enteral administration of sorbents on the structural organization of microvillus mucosa in the small intestine // Morfologia. 2000. - Vol. 118. - № 6. - P. 69-72.

168. Block L.H. Adrenaline-mduced, calcium-dependent phosphorylation on proteins in human platelets / L.H. Block, H. Jaksche, P. Arne e.a. // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 75. - № 5. - P. 1600-1607.

169. Воск P.E. The multiple complexes formed by the interaction of platelet factor 4 with heparin / P.E. Воск, M.L. Uscombe, S.E. Marshall e.a. // Biochem. J. -1980.-Vol. 191.-№3.-P. 769-776.

170. Booth N.A., Bennet B. Inhibitor of plasminogen acnivator: a new platelet release protein // Brit. J. Haematol. 1985. - Vol. 60. - № 2. - P. 368.

171. Breck D.W. Zeolite molecular sieves: structure, chemistry, and use. Malabar (Fla): Kneger, 1984. - IX. - 771 p.

172. Brox J.H., Nordoy A. The effect of polinonsaturated fatty acids on endothelial cells and their production of proctacyclm, thromboxane and platelet inhibotory activity // Thromb. and Haemost. 1983. - Vol. 50. - № 4. - P. 762-767.

173. Burton G.W., Ingold K.U. Vitamin E: Application of the principles of phisical organic chemistry to the exploration of oils structure and function // Ass. Chem. Res. 1986.-Vol. 195.-№7.-P. 194-201.

174. Carty D.J. Thrombin causes sub-second changes in protein phosphorylation of platelets / D.J. Carty, F. Spielberg, A.R.L. Bear // Blood. 1986. - Vol. 67. -№6.-P. 1738-1743.

175. Cerri G. Zeolites in biomedical application: Zn-exchanged clmoptilolite-nch rock as active earner for antibiotics in anti-acne topical therapy / G. Cerri, M. de'Gennaro, M C. Bonferoni e.a // Applied Clay Science 2004. - Vol. 27.3.4.-P. 141-150.

176. Chan Т.К., Chan V. Antithrombin Ш, the major modulator of intravascular coagulation, synthesized by human endothelial cells // Thromb. and Haemost.- 1981. Vol. 46. - № 2. - P. 504-506.

177. Chen M.-K. Influencing of fosfolypazy With (AKC) on the glycoprotein of the lb membrane of thrombocytes of man / M.-K. Chen, J.-H. Song, C.-G. Wang e.a. // Zhongguo yaolixue tongbao = Chin. Pharmacol. Bull. 2003. - Vol. 19.- № 6. P. 626-628.

178. Comp P., Clause L. Plasma protein S: the function and assay of two natural anticoagulants // Lab. Manag. 1985. - Vol. 23. - № 12. - P. 29-32.

179. Conception-Rosabal B. Development and featuring of the zeolitic active principle FZ: A glucose adsorbent / B. Conception-Rosabal, G. Rodriguez-Fuents, R. Simon-Carballo // Zeolites. 1997. - Vol. 19. - P. 47-50.

180. Daniel Т., Kumjian D. Platelet-derived growth factor and phospholipase С activation // Kidney Int. 1992. - Vol. 41. - № 3. - P. 575-580.

181. Davie E.W., Ratnoff O.D. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting // Science. 1964.-Vol. 145. - P. 1310-1312.

182. Daw R. Zeolites branch out // Nature. 2002. - 418(6897). - P. 491.

183. De Clerk F.F., Herman A.G. 5-hydroxytryptamine and platelet aggregation // Fed. Proc. 1983. - Vol. 42. - № 2. - P. 228-232.

184. De Groof P.O., Sixma J.J. Annotation. Platelet adhesion // Brit. J. Haematol. -1990. Vol. 75. - № 3. - P. 308-312.

185. Duncan G.G. A study of the mechanism of collagen-induced intravascular platelet aggregation in the rat / G.G. Duncan, G. Mallarkey, G.M. Smith // J. Pharm. and Pharmacol. 1980. - Vol.32. -№ 12. - P. 105.

186. Dyer A. The use of zeolites as slow release anthelmintic earners / A. Dyer, S. Morgan, P. Wells, e.a. // J. Helminthol. 2000. - Vol. 74. - № 2. - P. 137-141.

187. Fatah K., Hessel B. Effect of zinc ions on fibrin network structure // Blood Coagul. Fibnnolys. 1998 - Vol. 9. - № 7. - P. 629-635.

188. Fontes N. Zeolite molecular sieves have dramatic acid-base effects on enzymes in nonaqueous media / N. Fontes, J. Partridge, P.J. Hailing, e a. // Biotechnol. Bioeng. 2002. - Vol. 77. - № 3. - P. 296-305.

189. Frederick A. La roca magica: Uses of natural zeolites in agriculture and industry // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - № 7. - P. 34633470.

190. Gachet C. Punnoceptros on blood platelets: Further pharmacological and clinical evidence to suggest to presence of two ADP receptors / C. Gachet, M. Cattaneo, Ph. Ohimann // Brit. J. Haematol. 1995. - Vol. 91. - № 2. - P. 434444.

191. Gaidash A.A., Tsukanov V.V. Protective effect of a zeolite enterosorbent in fluorine intoxication // Eksp. Klin. Gastroenterol. 2002. - № 2. - P. 92-95.

192. Gawaz M.P. Blood Platelets // Stuttgart. New York: Time, 2001.- 190 p.

193. Gerasev A.D. Nutrition using natural zeolites for treatment of acute renal insufficiency / A.D. Gerasev, S.N. Lukamna, R.I. Aizman // IX Congress of the International Society for Peritoneal Dialysis. 2001. - Vol. 21. - № 2. - P. 35.

194. Glarmck H.R. Endogenous platelet fibrinogen surface expression on activated platelets / H.R. Glarmck, S.B. Williams, L. McKeown e.a. // J. Lab. and Clin. Med. 1991. - Vol. 118. -№ 6. - P. 604-613.

195. Greco N.G. Contributions of glycoprotein lb and the seven transmembrane domain receptor to increases in platelet cytoplasmic Ca2+. induced by a -thrombin / N.G. Greco, N.N. Tandon, G.D. Jones e.a. // Biochemistry. 1996. -Vol. 35.-№3.-P. 906-914.

196. Gustafsson D. The direct thrombin inhibitor melagatran and oral prodrug H 376/95 intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamiceffects / D. Gustafsson, J.E. Nystrom, S. Carlsson e.a. // Thromb. Res. 2001. -Vol. 100.-P. 299.

197. Hallak H. Covalent binding of arachidonate to G protein a subunits of human platelets / H. Hallak, L. Muszbek, M. Laposata e.a. // J. Biol. Chem. 1994. -Vol. 269.-№7.-P. 4713-4716.

198. Heemskerk J.W.M. Platelet activation and blood coagulation / J.W.M. Heemskerk, E.M. Bevers, T. Lindhout // Thromb. and Haemost. 2002. - Vol. 88.-P. 186-193.

199. Helson J. The effect of intravenous vitamin E and menadiol sodium diphosphate on vitamin К dependent clotting factors // Thromb. Res. 1984. -Vol. 35.-№ l.-P. 11-18.

200. Jacquelin B. Quels sont les recepteurs plaquettaires du collagene? / B. Jacquelin, A.T. Nurden, T.J. Kunicli // STV: Sang, thrombose, vaisseaux. -2002.-Vol. 14.-№5.-P. 291-298.

201. Juranek I. Fibronektin krewny plasmy a agregace trombocytu // Biol, clinica bohemoslov.- 1990.-Vol. 19.-№2.-P. 149-155.

202. Jurk К., Kehrel В.Е. Platelets: physiology and biochemistry // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - Vol. 31. - № 4. - P. 381-392.

203. Kamath S., Lip G.Y.H. Fibrinogen: Biochemistry, epidemiology and determinants// Quart. Med. 2003. - Vol. 96. -№ 10. - P. 711-729.

204. Kasaikina O.T, Ozhogma O.A. Exploratiry stady of karotene autooxidatioon using nitroxyl radicals / /Magnetying resonans in medicine. 1994. - № 6. - P. 11-14.

205. Katie M. Clinoptilolite are effects on a cellular environment and subsequent effects on the cancers cages of in vitro / M. Katie, B. Bosnjak, K. Gall-Troselj e.a. // Frontiers in Biosciences. 2006. -№ 11. - P. 1722-1732.

206. Kemme M.J.B. Endothelial binding of recombinant tissue plasminogen activator. Quantification in vivo using recirculatory model / M.J.B. Kemme, R.C. Schoemaker, J. Burggraaf e.a. // J. Pharmacokinet. and Pharmacodyn. -2003.-Vol. 30.-№ l.-P. 3-22.

207. Kerins D.M. Platelet and vascular function during coronary thrombolysis with tissue-type plasminogen activator / D.M. Kerins, L. Roy, G.A. Fitzgerald e.a. // Circulation. 1989. - Vol. 80. - № 6. - P. 1718-1725.

208. Krivova N.A. Effect of prolonged dietary zeolites on survival rate and intestinal reaction toward irradiation in mice of different age / N.A. Krivova, T.A. Lapteva, T.I. Selivanova e.a. // Radiats Biol Radioecol. 2001. - Vol. 41. - № 2. - P. 157-164.

209. Le Quan-Bui K.H. Diminution de la serotonine plaquettaire dans la depression majeure (depression endogene) / K.H. Le Quan-Bui, O. Plaisant, M. Leboyer e.a. // C. r. Acad. sci. 1982. - ser. 3. - Vol. 295. -№ 10. - P. 619-622.

210. Legrand C. La thrombospondine: son role dans l'agregation plaquetaire // Pathol.-biol. 1987. - Vol. 35. - № 7. - P. 1019-1022.

211. Lelas V. Prebiotic activity of zeolite based products / V. Lelas, S. Ivkovic, V. Tomas // 5 th International Conference and Exhibition on Nutraceuticals and Functional Foods (San Francisco, SAD, 7-10 nov. 2004.) San Francisco,2004. P. 72-74

212. Leung L.L. Complex formation of platelet thrombospondin with histidine-nch glycoproteins / L.L. Leung, R.L. Nachman, P.C. Harpel // J. Clin. Invest. -1984.- Vol. 73.-№ l.-P. 5-12.

213. Mac Farlane R.G. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism and its function as a biochemical amplifier // Nature. 1964. - Vol. 202. - P. 331-334.

214. Marques R. Tocopheryl acetate induces hypocoagulobility and platelet hypoaggregability in rats / R. Marques, L. Cazana, R. Puyol // Int. J. Vitamin and Nutr. Res. 1987. - Vol. 57. -№ 4. - P. 375-379.

215. Martin-Kleiner I. The effect of the zeolite clinoptilolite on serum chemistry and hematopoesis in mice /1. Martin-Kleiner, Z. Flegar-Mestnc, R. Zadro e.a. // Food Chem. Toxicol. 2001. - Vol. 39. -№ 7. - P. 717-727.

216. Mayer K. Fatty acids suppress monocyte adhesion to human endothelial cells: Role of endothelial PAF generation / K. Mayer, M. Merfels, M. Muhly-Reinholz e.a. // Amer. J. Physiol. 2002. - Vol. 283. - № 2. - P. 811-818.

217. Meisel S.R. Differeniation of adherent human monocytes into macrophages markedlhy enchances tissue factor protein expression and procoagulant activity / S.R. Meisel, X.-P. Xu, T.S. Edgington e.a. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 161.-№ l.-P. 35-43.

218. Meurisse M. Evaluation ofthe ultracision ultrasonic dissector in thryroid surgery / M. Meunsse, T. Defechereux, S. Mawweja //Ann. Chir. 2000. -Vol. 125.-№5.-P. 468-472.

219. Milan Z The removal of bacteria by modified natural zeolites / Z. Milan, C. de Las Pozas, M, Cruz e.a. // J. Environ Sci. Health. Part A Tox. Hazard Subst.

220. Environ.-2001.-Vol. 36.-№ 6.-P. 1073-1087.

221. Monroe D.M. Platelets and thrombin generation / D.M. Monroe, M. Hoffman, H.R. Robert // Artenosklerosis, thrombosis and Vase. Biol. 2002. - Vol. 22.- № 9. P. 1381-1389.

222. Monshita E. Increased plasma levels of free tissu factor patway ingibitor in patients with Graves disease / E. Morishita, T. Hashimito, H. Asakura e.a. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 79. - № 5. - P. 919-923.

223. Muck-Seler D., Pivac N. The effect of natural clinoptilolite on the serotonergic receptors in the brain of mice with mammary carcinoma // Life Sci. 2003. -Vol. 73. - № 16. - P. 2059-2069.

224. Murata M. Platelet adhesion to thrombin-treated human endothelial cells / M. Murata, Y. Araki, H. Murakami e.a. // Thromb. and Haemost. 1987. - Vol. 58. -№ 1. - P. 156.

225. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Factor V and thrombotic disease. Description of a janus-faced protein // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vase. Biol. 2002. -Vol. 22.-№4.-P. 532-538.

226. Olas В., Wachowicz B. Role of reactive types of oxygen in the thrombocytes of blood // Post. boil, komorki. 2003. - Vol. 30. - № 2. - P. 325-337.

227. Park W.H. Inhibitory effect of GBH on platelet aggregation through inhibition of intracellular Ca2t mobilization in activated human platelets / W.H. Park, U.K. Kim, K.S. Nam // Life Sci. 2004. - Vol. 75(25). - № 5. - P. 3063-3076.

228. Patscheke H. Correlation of activation and aggregation of platelet // Haemostasis. 1979. - Vol. 8. - № 2. - P. 65-81.

229. Pavelic K., Grace M. Antiviral properties of clinoptilolite // Microporous and Mesoporous Materials. 2005. - Vol. 79. - № 1-3. - P. 165-169.

230. Pavelic K. Biomedical applications of zeolites / K. Pavelic, B. Subotic, M. Colic. // 13th International Zeolite Conference (Montpellier, France, 8-13 July, 2001). Montpellier, 2001.-Vol. 135.-P. 170.

231. Pavelic K. Immunostimulatory effect of natural clinoptilolite as a possible mechanism of its antimetastatic ability / K. Pavelic, M. Katie, V. Sverko e.a. // J. Cancer Res Clin Oncol. 2002. - Vol. 128. - № 1. - P. 37-44.

232. Pavelic K. Natural zeolite clinoptilolite: new adjuvant m anticancer therapy / K. Pavelic, M. Hadzija, L. Bedrica e.a. // J. Mol. Med. 2001. - Vol. 78. - № 12.-P. 708-720.

233. Pawlak K. Relationship between oxidative stress and extrinsic coagulation pathway in haemodialyzed patients / K. Pawlak, J. Borawski, B. Naumnik e.a. // Thromb. res., 2003. Vol. 109. - P. 247-251.

234. Peerschke E.I. Ex vivo evaluation of enthrocytosis-ehnaced platelet thrombus formation using the cone and platelet analyzer: effect platelet antagonists / E.I. Peerschke, R.T. Silver, B. Weksler // Brit. J. Haematol. 2004. - Vol. 127. -№2.-P. 195-203.

235. Perry D.J. Factor VII deficiency // Brit. J. Haematol. 2002. - Vol. 118. - № 3.-P. 689-700.

236. Peterson D. M. Shear-induced platelet aggregation requires von willebrand factor and platelet membrane glycoproteins lb and Ilb-IIIa / D.M. Peterson, N.A. Stathopoulos, T.D. Biorgio e.a. // Blood. 1987. - Vol. 69. - № 2. - P. 625-628.

237. Phillips D.R. The platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex / D.R. Phillips, I.F. Charo, L. Panse e.a. // Blood 1988. - Vol. 71. - № 4. - P. 831843.

238. Reganon E. Interaction del fibrinogeno con las plaquetas revision / E. Reganon, J.Aznar, V. Vita // Sangre. 1985. - Vol. 30. - № 4a. - P. 449-457.

239. Reimers R.C. Potentiztionbyred blood cells of shear-induced platelet aggregation: relative importance of chemical and physical mechanisms / R.C. Reimers, S.P. Sutera, J. Joist e.a. // Blood. 1984. - Vol. 64. - № 6. - P. 12001206.

240. Rivera A., Farias T. Clinoptilolite surfactant composites as drug support: A new potential application // Microporous and Mesoporous Materials. - 2005. -Vol. 80. -№ 1-3.-P. 337-346.

241. Rodnguez-Fuentes G. Enterex: Anti-diarrheic drug based on purified natural clinoptilolite / G. Rodriguez-Fuentes, M.A. Banos, B. Cedre // Zeolites. -1997.-Vol. 19.-P. 441-448.

242. Saeed S.A., Rasheed H. Calcium-dependent synergistic interaction of platelet activating factor and epinephrine in human platelet aggregation // Acta Pharmacol. Sin. 2003. - Vol. 24. - № 1. - P. 31-36.

243. Sage S.O. Kinetics of ADP-evoked and thrombin-evoked rises in cytosohc calcium in humane platelets // J. Physiol. 1988. - Vol. 396. - P. 43.

244. Samama C.M. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular weight heparin with oral anticoagulant / C.M. Samama, M. Vray, J. Barre e.a. // Arch. Intern.med. -2002.-Vol. 162.-P. 2191-2196.

245. Sverko V. Natural microionizaition clinoptilolite and clinoptilolite mixed with the extract of Urtica dioica L., how possible antioxidant / V. Sverko, S. Sobocanec, T. Balog // Food Technol. Biotechnol. 2004. - Vol. 42. - P. 189192.

246. Trashlieva M., Galabova I. Zeolite in the complex treatment of atonic ulcuses // CME Committee of Turkish Union of Physicians, 2003. Vol. 32. - P. 8586.

247. Vicic W.J. Release of human platelet factor V activity is induced by both collagen and ADP and is inhibited by aspirin / W.J. Vicic, B. Lages, H.J. Weiss // Blood. 1980. - Vol. 56. - № 3. - P. 448-455.

248. Whatley R.E. Production of platelet-activating factor by endothelial cells / R.E. Whatley, G.A. Zimmerman, T.M. Mclntyre // Semin. Thrombosis, and Haemostasis. 1997. - Vol. 13. - № 4. - P. 445-453.

249. Wiesner S. Assignment reveals an alpha-helical fold for the F-actin binding domain of human Bcr-Abl/c-Abl / S. Wiesner, O. Hantschel, C.D. Mackereth e.a. // J. Biomol. NMR. 2005. - Vol. 32. - № 4. - P. 335.

250. Yoshikawa Т. Role of vitamin E on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation / T. Yoshikawa, M. Murakami, Г. Tanigawa e.a. // Oxygen free radicals in shock. Int. Workshop, Florence, 1985, Basel, 1986. -P. 137-148.

251. Young N. Platelet and leucocyte calmodulins. Isolation and characterization / N. Young, P. Gergely, N. Crawford // Eur. J. Biochem. 1981. - Vol. 120. -№ 2. - P. 303-308.

252. Yue W. Association study of sleep apnea syndrome and polymorphisms in the serotonin transporter gene / W. Yue, P. Liu, W. Hao e.a. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2005. - Vol. 22. - № 5. - P. 533-536.

253. Zarkovic N. Anticancer and antioxidative effects of micronized zeolite clinoptilolite / N. Zarkovic, K. Zarkovic, M. Kralj e.a. // Anticancer Res. -2003. Vol. 23. - № 2B. - P. 1589-1595.

254. Zilla P. Surface morphlogy of human platelets during in vitro aggregation / P. Zilla, P. Groscuth, K. Rhyner e.a. //Scand. J. Haematol. 1984. - Vol. 33. - № 5.-P. 440-447.

255. Zimmerman R.E., Sasse B. Do platelet fibrinogen and platelet factor XIII participate in plasmatic clot formation? // Pflugers Arch. 1979. - Vol. 382. -P. 22.

256. Zutphen H.V. Contribution of the platelet factor V content to platelet factor 3 activity / H.V. Zutphen, E.M. Bevers, H.C. Hemker // Brit. J. Haematol. -1980. Vol. 45. -№ l.-P. 121-131.

257. Zwaal R.F.A. Membrane asymmetry and blood coagulation / R.F.A. Zwaal, P. Comfurius, L.L.M. Deenen // Nature. 1977. - Vol. 269. - № 5618. - P. 358360.

258. Zwaal R.F.A. Topological and kinetic aspects of phospholipids in blood coagulation. The regulation of coagulation / R.F.A. Zwaal, J. Rosing, G. Tans e.a. Amsterdam, 1980. - P. 95-115.

Информация о работе

Гагаро, Маргарита Альбертовна
кандидата биологических наук
Ханты-Мансийск, 2007
ВАК 03.00.04

Диссертация

Коррекция природными цеолитами гомеостатических сдвигов при активации свертывания крови - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы