Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокарда

Алиев, Рубин Ренатович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокарда
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокарда"

На правах рукописи

Алиев Рубин Ренатович

КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ И ДЕТАЛЬНЫЕ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МИОКАРДА

03.00.02 - «Биофизика»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Пущине-2007

ООЗОВ5ВЭЭ

Работа выполнена в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН.

Официальные оппоненты: доктор физико математических наук, профессор

Владимир Владимирович Смолянинов

доктор физико математических наук, профессор Галина Юрьевна Ризничеыко

доктор физико математических наук Андрей Кимович Цатурян

Ведущая организация: Физический институт имени П. Н. Лебедева РАН

Защита состоится 10 октября 2007 года в 15-30 .

на заседании Диссертационного совета Д 002.093.01

при Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН

по адресу: 142290, г. Пущино, Московская обл., ул. Институтская 3, ИТЭБ РАН

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу: 142290, г. Пущино, Московская обл., ул. Институтская 3, ИТЭБ РАН.

Автореферат разослан_2007 г

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 002.093.01 кандидат физико-математических наук

Н. Ф Панина

Введение

Актуальность темы. Причиной заболеваний сердечно-сосудистой системы, основного фактора смертности в развитых странах, часто становится нарушение генерации в синоатриальном узле и распространения потенциала действия (ПД) в миокарде Для изучения причин и следствий подобных нарушений используют различные методы, в первую очередь -экспериментальные Однако, некоторые задачи (например, неинвазивное картирование трансмурального проведения, измерение динамики сразу нескольких мембранных токов и др), не имеют экспериментальных методов решения Для решения таких задач используют математические модели Одну из первых моделей распространения электрических волн возбуждения в миокарде построили Винер и Розенблют В этой модели постулируется, что возбудимая среда образована сетью из элементов, каждый из которых пребывает в одном из трёх состояний покоя, возбуждения или рефрактерности, переходы между состояниями осуществляются скачком, подчиняясь определенным правилам Подобные модели принято называть аксиоматическими Эта модель способствовала созданию в 50-60е годы прошлого века понятийного аппарата для качественного описания автоволновых процессов в сердце и во многих других активных средах Более точное описание генерации ПД возможно при использовании дифференциальных уравнений Двухкомпонентная модель ФитцХью-Нагумо и ее вариации включают два уравнения, первое из которых имеет «№>-образную куль-изоклину и описывает быструю динамику трансмембранного потенциала Е, а второе описывает медленные трансмембранные токи

г г-с \

* (1.1)

На протяжении нескольких десятилетий эта модель оставалась наиболее используемой моделью для нелинейных процессов в различных физико-

химических и биологических системах Однако, количественно описать динамику ПД эта модель из двух уравнений не могла, поскольку ПД в клетке кардиомиоцита формируется согласованной работой более десятка различных мембранных токов Для детального описания ПД используется подход Ходжкина и Хаксли, изначально предложенный для моделирования гигантского аксона кальмара

—=-—VI Л

I, ^(ГКхя-^Д0»

йа = а„(Е,С,р)-а ^

<Й т(Е, С, р)

В представлении (1 2), первое уравнение, приравнивая ёмкостный ток через мембрану сумме токов через каналы, описывает динамику трансмембранного потенциала Е, второе - зависимость от Е тока через каждый из каналов, третье - динамику регулирующих открытие/закрытие канала воротных параметров а, четвертое - равновесный потенциал, возникающий из-за неодинаковой концентрации ионов по разные стороны мембраны В оригинальном изложении концентрации ионов считались постоянными, однако в современной интерпретации учитывается изменение концентрации во время генерации ПД, а для ионов кальция и изменение концентрации внутри клетки за счет работы саркоплазматического ретикулума Отличительной чертой моделей, использующих механизм Ходжкина-Хажсли, является их способность описать форму и динамику ПД с высокой степенью детализации Такие модели являются детальными моделями электрической активности клеток Для сравнения, модели Винера-Розенблюта и ФитцХыо-Нагумо являются концептуальными моделями, используемыми для изучения основных свойств широкого класса нелинейных систем, но редко применимыми для подробного описания количественной динамики конкретных объектов Одной из целей настоящей работы было проиллюстрировать применение концептуальных и

детальных моделей д.ш изучения электрической активности миокарда. При Моделировании распространения ПД и миокарде необходимо учитывать передачу электр иЧёского возбуждения между клетками через особые каналы -щелевые контакты. Из-за неоднородного распределения щелевых контактов, электрическое сопротивление н скорость проведения неодинаковы в разных направлениях, т.е. среда анизотропна. Сердце, к тому же, обладает непростой топологией, неоднородно по свойствам, н том числе по анизотропии. При детальном моделировании необходимо учитывать все эти обстоятельства, а именно: (I) генерацию электрического потенциала действия кардноцитами, (2) связь между кардноцитами (или блоками клеток при менее детальном моделировании). (3) подходящую геометрию модельной среды (Рис. 1.1).

Рис. 1.1. Три компоненты модели электрической активности миокарда: (1) генерация 11Д кардпоцнтом (слева, схематически представлены модели аксиоматическая, ФХН, ионная), (2) связь МСЖду кардиошпамн (середина: кабельное уравнение, двухкомионентная схема, реалистичная динамика шелевых контактов). (3) геометрия среды (справа: 20. ЗВ. реалистичная геометрия сердца).

О терминологии.

Данная работа находится на стыке нескольких наук, использующих собственную устоявшуюся терминологию. Например, термины нелинейной физики и кардиологии: " ттоиояаоеой вихрь" и "ре ем три" следует

рассматривать в качестве синонимов. Выбор термина обусловлен акцентом изложения при описании общих свойств автоволн предпочтение отдается первому, а при описании деталей электрофизиологии миокарда - второму термину Более подробно терминология и список сокращений обсуждается в тексте диссертации

Цель и задачи исследования.

Цель работы - выявление общих закономерностей в процессах генерации и распространения электрических волн возбуждения в миокарде с помощью концептуальных и современных детальных математических моделей

Задачи исследования

• исследовать динамику двумерных и трёхмерных реентри в однородном и неоднородном миокарде,

• исследовать динамику взаимодействия реентри на больших расстояниях и хвадрупольного реентри,

• Исследовать динамику формирования импульсов на границе зоны уязвимости,

• Построить детальную модель клеток синоатриального узла,

• Исследовать динамику клеток синусового узла в норме, под действием ацетилхолина и при вагусной стимуляции

Научная новизна.

В работе впервые получены следующие результаты

• Выявлен набор безразмерных параметров, применимый как к экспериментальным, так и к модельным системам, количественно характеризующий динамику в автоволновых средах

• Показано, что на 1ранице инфарктной зоны возможно появление вихревого кольца, время жизни которого составляет несколько оборотов

• Исследована динамика взаимодействия вихрей на больших расстояниях и в квадрупольном реентри

• Впервые обнаружен фазового ротор, исследована его динамика, показано, что форма такого вихря - логарифмическая спираль

• Впервые создана детальная математическая модель клеток синоатриального узла кролика, включающая подробную расшифровку основных мембранных токов в клетках СУ, функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в клетках при воздействии АЦХ, изменения внутриклеточных концентраций ионов натрия, калия и кальция, функцию саркоплазматического ретикулума

• Впервые удалось обнаружить и исследовать режим прекращения спонтанной активности без предварительного замедления ритма, а также нелинейную зависимость порога возбуждения от концентрации АЦХ

• Впервые оценено характерное время установления внутриклеточного ионного гомеостаза и показано, что это время в десятки раз выше для ионов натрия и калия, чем для ионов кальция

• Впервые продемонстрирована решающая роль АЦХ в формировании преавтоматической паузы Показано, чего преавтоматическая пауза при отсутствии АЦХ составляет доли секунды, а при АЦХ может длиться десятки секунд

• Проведено моделирование межклеточного взаимодействия на примере истинного водителя ритма СУ Получены как отрицательный, так и положительный хронотропные эффекты при влиянии блуждающего нерва, характер реакции клетки зависел от фазы стимуляции

• Исследовано воздействие флуктуаций трансмембранного потенциала, создаваемых стохастической работой каналов и влиянием окружающих клеток, на генерацию ПД Показано, что эффект флуктуаций возрастает с увеличением концентрации АЦХ и наиболее заметен на границе потери спонтанной активности и после потери активности При приложении и отмывании АЦХ обнаружен эффект гистерезиса

Научно-практическое значение.

Полученные данные и развиваемые методы могут быть использованы для выявления причин и механизмов нарушения ритма в синоатриальном узле, способствующих блоку проведения, при проектировании имплантируемых кардиостимуляторов для определения наиболее эффективного расположения электродов и режимов стимуляции и дефибрилляции, для изучения и выявления средств лечения сердечных аритмий различной природы

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на семинарах и научных конференциях Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, МГУ, Utrecht University (The Netherlands), Leeds University (UK), Natl Inst Mat Chem Res (Tsukuba, Japan), Hokkaido University (Sapporo, Japan), Vanderbilt University (USA), на III Биофизическом съезде (Воронеж, 2004), 19м и 20м съездах физиологического общества им И П Павлова (Екатеринбург, 2004, Москва, 2007), международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" (Пущино, 2005), международной конференции "Mathematical Biology and Bioinformatics" (Пущино, 2006) и на других конференциях

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 статей в российских и зарубежных рецензируемых журналах

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, приложения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, списка публикаций по теме диссертации

Краткое содержание работы.

Глава 1. Литературный обзор

В данной главе изложены имеющиеся в литературе результаты исследований электрической активности миокарда с помощью экспериментальных методов и

математического моделирования Рассмотрены подходы к моделированию автоволновых сред посредством концептуальных; моделей, современные методы моделирования связности среды посредством кабельных уравнений и уравнений "Ьк1отат", влияние геометрии и анизотропии миокарда на характер проведения Подробно рассмотрены методы моделирования электрических свойств мембранных токов кардиоцитов, методы учёта токов при моделировании детальных свойств кардиоцитов Дан обзор полученных с помощью моделей и в эксперименте данных по динамике автоволновых вихрей и электрической активности отдельных кардиоцитов

Глава 2. Концептуальные модели: исследование автоволновых сред.

Представлен набор безразмерных параметров, применимый как к экспериментальным, так и к модельным системам, количественно характеризующий динамику в автоволновых средах

Автоволновые среды.

Известно, что уравнения типа "реакция-диффузия" имеют решения в виде бегущих волн и используется для описания автоволновых процессов в различных средах Для сравнения характеристик автоволн (Таблица 2-1) представлены значения, обнаруженные экспериментально в сердце, в модели ФищХью-Нагумо (ФХН), в химической реакции Белоусова-Жаботинского и для внутриклеточных кальциевых волн Здесь ТйоМ - длительность фронта волны В сердце эта величина определяется временем активации/инактивации натриевых каналов, ури18е - скорость распространения одиночной плоской волны, Ттог[е)!, >ч.ог,ех, утоцех - временной, пространственный периоды и скорость распространения импульса в спиральных волнах, бс0ге - размер ядра спиральной волны, Б - эффективный коэффициент диффузии Из-за сильной анизотропии в сердце для некоторых параметров указаны два значения вдоль и поперек волокон В таблице представлены параметры, которые, во-первых, измеримы экспериментально, во-вторых, остаются постоянными при фиксированных условиях (например, период фокального источника в сердце и в реакции Б-Ж

сильно зависит от местоположения и типа источника и потому не использован) Стоит отметить, что схожие характеристики отличаются по величине на несколько порядков в различных средах Однако, если вместо размерных параметров сравнивать безразмерные характеристики сред [10] р[ = Ту0г1е/Г(-Г0л., Р2 ~ ^-уоПех/^соге; РЗ ~ ^риЬе/^тоПех; р4 = (Ууопех Колы)ГО (Таблица 2-2), то легко заметить, что различия в пределах одного порядка, что и позволяет отнести все эти среды к одному классу - классу автоволновых сред Интересно, что в пространстве параметров ргр4 точка, соответствующая модели ФХН примерно столь же удалена от сердца, как и реакция Б-Ж, т е в качестве модели сердца реакция Б-Ж ничуть не хуже модели ФХН Дальнейшее обсуждение физического смысла безразмерных параметров можно найти в работе [10]

Таблица 2-1 Основные характеристики автоволновых сред

Сердце Модель ФХН Реакция Белоусова-Жаботинского Внутриклеточные Ca волны

Tfront 0 002 s " "0 1 lu. 20 s" 02s

Tyortex 013 s - 13 t.u. 240 s 10 s

Avortes 7/3 cm " 20 s.u. *- - ** 0.5 cm 2 1 10"4 cm

^Cbrç. 2 cm 5 s u. " " - -0.12 cm 5 10"5 cm

Vpulse 63/22 cm/s 2 s.u /t.u. 3-10'" cm/s " 2 5 1(TJ cm/s

Vvortex 53/23 cm/s 1.5 s.u/t.u. : 2 10"J cm/s 2 1 10"3 cm/s

D 1 cmVs _ 1 s.u//t.u.. 2 10° cm'Vs 2 3 10"6 cm2/s

Сердце Модель ФХН Реакция Белоусова-Жаботинского Внутриклеточные Са волны

р, 65 130 12 50

р2 25 4 4 42

Рз 12 1 3 1 5 12

р4 190 30 50 19

В качестве иллюстрации универсальности автоволновых явлений в разных средах можно упомянуть исследование распространения затухающих импульсов, описанных в следующих главах Как показали исследования, динамика таких импульсов в миокарде оказалась весьма схожей с динамикой волн в реакции Б-Ж, несмотря на существенно разные пространственно-временные масштабы явлений

Глава 3. Двухкомпонентная модель миокарда и свойство реституции.

Дано описание двухкомпонентной модели электрической активности миокарда, удачно сочетающей в себе простоту и эффективность для расчетов с хорошей точностью воспроизведения формы потенциала действия и свойства реституции миокарда

Детальные модели, способные точно воспроизвести большинство основные свойства сердечной ткани, не всегда удобны для моделирования таких важных проблем, как проблема сердечных аритмий Основная трудность заключается в том, что при использовании детальных моделей, требуются очень маленькие пространственные и временные шаги, в то время как формирующие аритмию реентри занимают достаточно большие участей сердечной ткани Например, типичное значение шага по пространству при интегрировании модели Луо-Руди составляет около 0 1 мм Это означает, что требуется, по крайней мере, миллион клеток, чтобы представить один кубический сантиметр сердечной ткани Чтобы в подобной ситуации избежать вычислительных трудностей, часто используют упрощенные модели сердечной

ткани, например, двухкомпонентную модель ФицХью-Нагумо Такие модели эффективны для численного моделирования 2D и 3D динамики проведения в сердце. Эти модели успешно справляются с описанием качественных аспектов распространения возбуждения, но не способны адекватно воспроизвести некоторые важные количественные параметры сердечной ткани, такие, как форма потенциала действия и динамику восстановление свойств ткани, реституцию (restitution property). Реституция сердечной ткани показывает, как длительность потенциала действия зависит от длины цикла, CL В миокарде наблюдается достаточно сильная зависимость например, ДПД в желудочке собаки уменьшается с 330 мс при CL=5000 мс до 150 мс при CL=350 мс Такое укорочение ПД очень важно, особенно в начальный момент формирования аритмии, когда сердечный ритм резко возрастает Реституцию следует учитывать также для тех процессов, которые связаны с любыми изменениями периода сердечных возбуждений

В данной главе предложена относительно простая модель, которая учитывает свойство реституции миокарда, адекватно отражает форму потенциала действия и может быть эффективно использована в компьютерных вычислениях, особенно, при моделировании трехмерных участков миокарда и целого сердца

Особенностью предлагаемой модели является то, что она остается столь же простой, как и оригинальная модель ФХН Заметим, что в предлагаемом подходе мы не попытаемся смоделировать в деталях внутреннюю динамику клетки, учитывать все мембранных токи кардиоцита, те модель остается концептуальной по своей сути

Модель состоит из двух уравнений, первое из них описывает быстрые процессы изменения трансмембранного потенциала, а второе - медленные процессы [15]

Где s(u,v)=s0+|o.iv/(u+|i2), к=8, а=0 15, ео=0 002, ц.1 и ц2 - параметры, которые будут определены позднее и d4 - тензор проводимости, с помощью которого задается анизотропия сердца

Модель предполагает безразмерные переменные u, v и t Фактические значения потенциала Б и времени t могут быть получены с помощью формул Е [мВ] = ЮОи-80, t [мс] = 12 9t [tu]

В этом случае потенциал покоя Erest составляет -80 мВ и амплитуда импульса составляет 100 мВ Временной масштаб был выбран с учетом того, что длительность APD, измеренная на уровне 90% составляет, APDB=330 мс

Рис 31 Нульязоклины быстрой (сплошная линия) и медленной (пунктир) переменных модели

Нульизоклины модели показаны на Рис 3 1 Правые части уравнений (3 1 1) модели аналогичны правым частям оригинальной модели РНК Нелинейная функция быстрой переменной и имеет форму кубической параболы В отличие от оригинального описания, мы использовали член т вместо V Это улучшает качество моделирования формы потенциала действия (Рис 3 2) Отметим, что в модели (3 1 1) левая ветвь нульизоклины (и,=0) не заходит в область отрицательных значений переменной и Это предохраняет систему от гиперреполяризации, дефекта, типичного для оригинальной модели БЙН но, известно, что этот эффект не существует в реальном, миокарде

Малаi

Рис 3 2 Профиль импульса в зависимости от периода стимуляции (а) Т=оз, (Ь)- Т~2 5APD0, (с) T=APD0.

Следует также отметить, что зависимость s от переменных и и v, что отсутствует в оригинальной модели FHN, позволяет лучше аппроксимировать экспериментальные данные, подстраивая параметры модели (it и ц2

Было показано, что форму кривой реституции для миокарда собаки можно хорошо аппроксимировать формулой APD = CJJ(a CL + Ъ) Где APD обозначает длительность ПД, CL - длительность цикла Наилучшее соответствие с экспериментальными данными наблюдается при ^=0.2 и ц2=0.3 На Рис 3 3 Показаны экспериментальные кривые, полученные в эксперименте и вычисленная с помощью формулы (3 1 1) Видно, что форма кривой реституции в нашей модели такая же, как в экспериментах и хорошо аппроксимируется прямой 1/apd = ki + k/cl при ki=1.016±0.0043 и k2=1.059±0.011 Таким образом, полученная в модели реституция может с успехом применяться для моделирования этого свойства в миокарде

Рис. 3 3 Реституция миокарда (а, слева) сплошная линия - усредненные экспериментальные данные по реституции желудочка собаки, кружка - результат моделирования в модели (311) (б, справа) то же в других координатах, линеаризующих свойство реституции. Тонкие линии представляют экспериментальные данные, толстая сплошная линия - лучшая подгояка экспериментальных данных, пунктир - результат моделирования

Свойство реституции оказывает значительное влияние на динамику вихря Рис 3 4 иллюстрирует изменение ДПД после инициации вихря Волна была инициирована с использованием двух различных протоколов стимуляции внутри уязвимого окна (треугольники вверх) и возбуждение вихря от волнового разрыва (треугольники вниз) Оба протокола приводят к одинаковой динамике вихря

(треугольники "вверх") и посредством разрыва волны (треугольники "вниз") Линия, помеченная ромбами - результат моделирования в оригинальной модели ФХН Заметим, что в последнем случае APD вихря не отличается от APD0) т е реституция в модели отсутствует

После нескольких оборотов APD сократилась до значения О 53*APD0 Совершенно другая динамика (APD оставалась одинаковой как для свободно распространяющегося импульса, так и для волн вихря, Рис 3 4, ромбы)

наблюдалось в обычной модель РНК. Для оценки эффективности ВЫчделительной модели мы провели моделирование ЗО вихря (реентрн) в модели желудочков сердца (Рис. 3.5). Этот вихрь порождал волны, которые распространялись вокруг полостей желудочка и сталкивались вблизи поверхности левого желудочка (Рис. 3.5). Формой волн вихря была винтовая поверхность вблизи стенки правого желудочка; в левом желудочке форма была подобна искривленной поверхности.

Рис. 3.5 Реептри (ВНАрь) в реалистичной модели сердца. Обратите внимание на ' ли.'''..^ Чдожиф л

ннчрч, возникающую 1М--:| нсполыпклиня реалистичной Iе^четрчн желудочков и лншотрагшн. (а) М (Ь) фронтальный и бокопой [Iжслулочкйв сердца.

Глава 4. Динамика автоволновых вихрей в миокарде.

Исследована динамика двумерных и трехмерных автоеолновых вихрей в концептуальных миделях и при моделировании с учетом реалистичной геометрии сердца.

Динамика трёхмерного вихря в миокарде в неоднородной среде в зоне инфаркта миокарда

В этой главе изучается неоднородность, параметры которой близки к параметрам сердечной ткани в острой стадии инфаркта миокарда. Основные изменения свойств миокарда заключаются в следующем: (а) сокращение продолжительности потенциала действия, (б) сдвиг потенциала покоя, (в) увеличение скорости распространения вблизи границы инфаркта, (г) изменение рефрактерности. Изменение параметров тканей при инфаркте подразумевает наличие неоднородпостсЙ внутри сердца. Неоднородность обычно

рассматривается как фактор, который способствует появлению новых нежелательных источников волн, либо фокальных, либо реентри (вихря) Есть несколько важных вопросов по динамике вихрей в таких средах где находится источник волн? Какова его динамика"7 Какие картины возбуждений вихрь создает трансмурально и на поверхности сердца"? Очевидно, что ответы на эти вопросы в значительной мере зависят от геометрии среды

Мы попытались учесть все перечисленные факторы используются реальные модели сердца с реалистичными параметрами инфарктной тканей, для инициации возбуждения сердца используются экспериментальные данные из изохронных карт распространения волн

В настоящей работе показано, что. два последовательных возбуждения с коротким интервалом следования могут генерировать ЗБ вихревое кольцо, с нитью, расположенной недалеко от границы неоднородности Время жизни такого вихря ограничивается несколькими оборотами Непрерывная стимуляция с высокой частотой приводит к блоку проведения, в основе которого лежит известный механизм Венкебаха

Для описания неоднородной ткани в зоне инфаркта были использованы следующие уравнения [16]

81Ш-0ЗЗеь £2т=е2, 83^=1 25е3, ДЕ=06Еь Е^Е^ДЕ, Е2тГ=Е2+ё1АЕ/(§{+к3)

Остальные параметры остались теми же, что и для нормальной ткани

Основные изменения в уравнениях (4 1 1) по сравнению с уравнениями для нормальной ткани следующие изменение динамики восстановления

Где

(4 1 1)

/(£) = *,(■£-1). «ОХ

Е<Е? Е? <Е<Е? Е>Е?

(реполяризации), что учитывает сокращение продолжительности потенциала действия и увеличение рефрактерного периода, потенциал покоя сдвинут на величину ДЕ для имитации деполяризации ишемической области. В результате изменений, скорость волны увеличивается вблизи границы неоднородности В целом, изменения в модели позволяют имитировать процессы, происходящие в миокарде во время острой фазы инфаркта

В результате моделирования было обнаружено, что в неоднородной среде распространение волн существенно зависит от частоты стимуляции Одиночный стимул или стимуляции с длительным периодом приводит в целом к схожим картинам распространения как в нормальной, так и в неоднородной сердечной ткани По мере укорочения периода следования волн возбуждения, динамика распространения значительно меняется Мы рассмотрели две ситуации распространение в результате применения двух стимулов, разделенных небольшим интервалом времени, и распространение в результате периодической высокочастотной стимуляции Два стимула с интервалом между ними 150 мс приводили к возникновению разрывов волны вблизи границы инфарктной зоны На Рис 4 1 показан разрыв фронта второго стимула Разрыв волны рассматриваются в двух перпендикулярных секциях (аб, а7 и с5-с7) Эти волновые разрывы формируют трёхмерный вихрь Следует отметить, что в данном случае образуется особый тип вихря - вихревое кольцо Динамика вихря показана на Рис 4 2 Вихрь оказался нестабильным, он сжимается и коллапсирует после трех оборотов Нить вихревого кольца находится внутри миокарда у границы инфарктной зоны (Рис 4 3) Со временем нить сжимается и медленно дрейфует в неоднородной ткани (а-с) до полного схлопывания Заметим, что в силу анизотропии ткани и сложной геометрии сердца, вихрь имеет непростую динамику, а нить - сложную форму На секциях (а) и (с) рисунка, нить не замкнута и касается границ сердца, в то время как на секции (Ь) видно, что нить отделяется от границ

ш!

si Я

lil nia ш «U

i S а« 17

al на î3

ьч ois Ы1 МЛ cl л cil с 12

bï ht. Ъ7 ья ï$ rt с? CS

ы h 2 ьз Ь4 е] fi сЗ

Гщ 4.1 Рисунок составлен нз 1 рс\ панелей, К.Г.КЛ.т из KOTQPLÏI разделен* 12 сскннн. Кожина секция представляв ((11Д сердца. На cpciax а6.а7,с5-с7 виден раарыд волны и результате применения двух последовательно стимуляция. Обратите нииманне, что разрывы ПЯДКЫ на двух □«[111СН.ГНк>'лнрщ,[х панелях, х.е, польстил ВНхрь нвлигтеп трехмерным •)[I\¡1 г 14.: *ч кольцом.

Рис. 4.2 Динамика впхрсього к-ольиа в сердце, пораженная инфарктом с момента инициации вщря (перхнмй левый Кадр) до момента коллапса (пнжннн враиыН кадр). Двенадцать кадров ранжир пианы ынв»-ияправе, tBepiy-BHiii. Интервал между кадрами 41 мс.

Рис. 4.3 Нить вихревого кольца в моменты времени (а) £57 мс, (Ь) 525 мс н (с) 735 мс; представлен вид спер ху. Граница неоднородности показана светло-серой. Участки нити а нор шальной ткши (яза границей неоднородности) окрашены чёрным; участки, погружённые в зону инфаркта (под границей неоднородности) - темно-серые. Обратите впимапне, что нить со временем сокращается. Ншо незамкнута на кадрах (а) н (с), потому что в ттн моменты времени касается гранки сердца (эпикарда).

Волновые картины, инициированные вихрем, представлены на Рис. 4.4.

Рнс. 4.4 Волновые фронты, сгенерированные вихрем на поверхности сердца, эпикарде и эндокарде. Цифры 1-4 обозначают положение фронта волны в моменты временя от 1=399 мс (цифра "4") до 455 мс (ннфра "I") с интервалом 42 мс. Обратите внимание, что картины распространения ня поверхности сердца легко спутать с картинами, которые могли возникнуть от фокального источника, расположенного ннтрамурально в апексе.

Заметим, что волны, которые видны на эпикарде и эндокарде (Рис. 4,4) по форме напоминают волны, обычно получаемые от интраму радън ого фокального источника, который мог бы располагаться где-то внутри апекса сердца. Однако, представленные на этих рисунках аоиноъые фронты генерируются расположенным внутри миокарда трёхмерным вихрем, природа которого принципиально отлична от природы фокальных источников. Таким образом, именно моделирование позволяет выяснить настоящую природ}' источника волн.

Глава 5. Дииамика взаимодействующих автоволновых вихрей

Показано, что при взаимодействии автоволновых вихрей на больших расстояниях траекторией движения вихря с большим периодом является логарифмическая спираль; исследованы траектории взаимодействующих вихрей в кеадрупольном ревнтри.

Изучение динамики взаимодействующих вихрей па больших расстояниях.

В этом разделе показано, что на больших расстояниях характер взаимодействия автоволновых вихрей определяется, в основном, разностью частот их вращения. Показано, что более медленный вихрь удаляется от более быстрого (Рис. 5.1), причем траекторией его движения является логарифмическая спираль [22].

Г и с, 5,1 MoacjnipuífHHHi- и ;>< н v.u.iC.K ; вПЯ ашгщиэлтюй!.!* imxpcft i'i больших рлсстонннп.ч. [■:' [| с меньшей частотой врашення (оерхинП на каждом рисунке) удаляется от инхря с большей частотой. К го траектории - логарифмическая спираль.

При моделировании взаимодействия автоволновых вихрей и двумерной среде обнаружено, что вихрь с большей частотой вращения смещается слабо, а вихрь с меньшей частотой медленно удаляется от него (Рис. 5.1). Аналитический анализ показал, что траектория дрейфа более медленного вихря хорошо описывается формулой: г=г0е^(лф). Здесь г и <р - радиус и угол в полярной системе координат, коэффициент а определяется по формуле:

л=1Лап|1 |. Результаты компьтерпых расчетов траекторий дрейфа

(Рис. 5.2) хорошо согласуются с аналитическими.

8° >

О 2 4 6 8 10 12 14 16 X е(К)пЬпа1е (шш)

3»

■Р 2

4000

йте (5)

Рис 5 2 Траектории дрейфа вихрей (а) и изменение компонент траектории (Ь,с) со временем Показаны три траектории, соответствующие трём парам вихрей с различным начальным расстоянием между ядрами Обратите внимание, х-компонента меняется линейно, а у-немонотонно

Изучение динамики квадрупольного реентри.

Спиральные волны вращаются вокруг ядра или, иными словами, вокруг некоторого центра, участка возбудимой среды, который, являясь потенциально возбудимым, тем не менее остается невозбужденным Многие характеристики вихря определяются поведением волны вблизи ядра и динамикой самого ядра Внутри ядра существует точка сингулярности фазы Эта точка определяют, вычисляя топологический заряд

(5 2 1)

Здесь ф(г) - фаза в данной точке, интеграл берется по пути г вдоль замкнутой кривой с Интеграл отличен от нуля, только когда берется вокруг

топологического дефекта, точки сингулярности' Использование понятия •¿¡апологического заряда позволило разработать методику исследования вихрей, которая без изменений может быть применена как к компьютерным расчетам, так и к экспериментальным измерениям, когда доступна информация лишь об одной переменной, гра не мембранном потенциале.

Для инициации квадрупольного реентри применялась преждевременная катодная стимуляция с помощью униполярного точечного электрода во время уязвимого периода [30], Появление при такой стимуляции квадрупольного, т.е. составленного из четырех вихрей, реентри обусловлено специфической «bidomain» связью, характерной для анизотропного миокарда. Следует отметить, что получающиеся квадрупольные реентри не были устойчивыми образован ьямн, что, впрочем, типично для реентри в миокарде. На Рис, 5.3 показаны картины распространения квадрупольного реентри, полу ченные в результате численного моделирования и в эксперименте. Обе группы данных нормализованы масштабированием с помощью импульса Si, что позволило применить единую шкалу (на рисунке справа) к обоим случаям.

_______ __ _____ -4

Рис. 5.3 Динамика кцадрупольншо реентри [А) трвисч собранный потенциал, полученный в модели; {В) карты флюоресцеппии, полученные в эксперименте- Интенсивность флюоресценции пропорциональна транс.чембраниому потенциалу. Линейка шкалы справа ппкагыпае1 масштабирование ясс пер и ментально го сигналя. Стрелки на кадрах указывают направление подокон.

На Рис. 5.4 показано сравнение результатов численного моделирования и экспериментов. Этот рисунок также поясняет использованную схему

Phi. 5.4 Квалруполмюе реептрн в численном моделировании (левая колонка) и в Ж'.мррн чем: t (правам колонка) как результат преящевре меи п oft злектрнлсской стимул я шш & центре ткани г (А) пор малн ю ванн ое распределение транс ve и бра иного потенциала о расчетйх н интенсивность флюоресценции в эксперименте. Стрелками укатано направление волокон- (В) распределение ¡>:>;i.r :и. случаи (А). (С) j) а сп редел ей it с ротора волнового вектора, вычнелаш ого лля случая (В). Обратите внщтачле. ротор не равен нулю лишь в четырЕх точках н в расчетах н и эксперименте, Лары диполей» расположенных поперек волокон (transverse pairs. TP), обозначены номерами 1 -2 н 3 -). пары вдоль волокон (longitudinal pairs, LP) обозначены номерами 1-1 н 2-3.

обработки данных: в каждый момент времени фиксируется картина распределения автоволн (А). Затем вычисляется фаза (В) и находятся точки сингулярно ста распределения фазы (С). Обратите внимание, что каждый шаг позволяет улучшить изображение вихрей, а на последнем шаге (С) получены центры вращения вихрей, которые едва ли можно идентифицировать на зашумлённом экспериментальном изображении (А),

Данные на Рис. 5.4 представляют двумерные изображения. Очевидно, что в трёхмерном миокарде вихри также трёхмерны и последовательность точек сингулярно стей в пространстве образует нить вихря, расположенную интрамурально. Использую компьютерное моделирование, можно отследить расположение нити внутри миокарда, однако, это невозможно в эксперименте.

Квадруполъное реентри, состоящее из четырёх вихрей, как показывают трехмерные расчёты, как правило, разбито Eta две пары вихревых колец (точнее,

полуколец, упирающихся в эпикард) Таким образом, пара разнонаправленных вихрей на эпикарде может быть соединена нитью В рамках данной работы такие пары были названы поперечными и продольными парами {transverse pair, TP и longitudinal pair, LP, см Рис 5 4)

Используя данные Рис 5 4С в каждый момент времени, можно построить траектории движения центров вращения (ядер) вихрей квадрупольного реентри на эпикарде (Рис 5 5) Как видно из этого рисунка, в эксперименте не наблюдалось единой картины траекторий, а наблюдалось несколько сценариев Для изучения процессов были измерены расстояния между вихрями в продольных и поперечных парах В эксперименте в большинстве случаев расстояние между вихрями в TP было меньше, чем в LP Оказалось, что динамика TP и LP может быть разбита на три сценария, проиллюстрированных на Рис 5 5А-С Более подробно эти сценарии описаны в тексте диссертации

окончания стимула (А) взаимодействие типа I за начальное монотонным расширением следует монотонное сжатие, (В) тип II за начальное монотонным сжатием следует осциллирующее сжатие, (С) тип Ш монотонным расширение продолжается все время наблюдения, (Ь) траектории, полученные в 30 расчетах

На Рис 5 6 показана крупным планом пространственно-временная динамика одного из четырех вихрей квадрупольного реентри с наложенной зоной пониженной вариабельности (показана сеткой) и траекторией движения сингулярности фазы (белая линия) Как и ожидалось, сингулярность находится в пределах зоны малой вариабельности (белая линия заключена в сетку на Рис 5 6)

Рис. 5.6 Пространстве ни о-врем сила я лпнамнка одиночной спиральной волны в численных расчетах (Л) л в эксперименте (В). Простри нетленные координаты лежат в горизонтальной плоскости, ось

времени, С, - вертикальна. Сетка в центрах вихрей отображает зоны пониженной вариации, совпадавшие с ядрами вихрей. Ьелал линия отображает траекторию сингулярности фазы.

Это полностью подтверждается в расчётах и верно в целом в экспериментах.

Кроме результатов исследования по динамике квадрупольного реентри значительный интерес представляют предложенные в данной работе алгоритмы обработки данных, выделения ядра вихря как зоны пониженной вариабельности потенциала и точки сингулярвости как топологического заряда. Особую ценность представляет факт, что алгоритмы применимы как для компьютерных, так и для экспериментальных данных, которые, как правило, ограничены одной переменной и сильно зашумлены.

Глава 6. Детальная модель клеток синоатриального узла

Дано описание детальной модели электрической активности истинных и латентных водителей ритма синоатрнального узла млекопитающих.

Для моделирования влияния электрической активности клеток СУ и влияния на них АЦХ была разработана компьютерная модель, основанная на экспериментальных данных, полученных при регистрации электрической активности СУ у млекопитающих.

1каК ЕиаСа 1сап

Рис. 6.1 Сима мембранных н внутриклеточных токов в пищали клеток СУ кролика. Использованные сокращения: ^а - натриевый ток, 1Са,Т. 1Са,Ь - кальциевые токи Т н 1, типа, Й - пктиемр»смый при ¡ниернилнризанин тпк, I Ьд - фоновый ток, 1Кг, 1К5 - быстрый н медленный калиевые токи задержанного выпрямлепнн, Но, )5Ш - компоненты чувствительного к -(-ампноппрндину юка, 1КасМ активируемый АЦХ калиевый ток, 1МпК - Ка-К насос, 1\аСа - \а-Са ойменник. [Сар _ Са насос; 1ге1 -рианолиновып кальциевый ток, 1ир - Са насос сярхоплазматнчсского ретнкулума, Иг - кальциевый ток внутри СР: тек к - сетевой СР и терминальные вмспрвы СР: ТС, ТМС. СМ, СО - трононнп. тропонвн-Мр сайты, кальмодулпн, кальссквес трин.

Модель включает подробную расшифровку основных ионных токов в клетках СУ. учитывает функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в СУ при воздействии АЦХ, функцию с ар ко плазматического рстикулума [33]. При разработке модели учитывались современные данные об электрической активности мембраны клеток СУ. воздействии АЦХ на кальциевые токи, калиевый ток и активируемый при гиперпеляризации ток, а также функция саркоплазм этического рстикулума. На Рис, 6.1 представлена схема используемой модели. На этой схеме по внешнему периметру даны сокращённые названия трансмембранных токов. Токи сгруппированы так. что слева показаны входящие токи, а справа - выходящие. Однако следует помнить, что это деление достаточно условно. ] 1екоторые токи, например фоновый ток образован несколькими компонентами, ионами 1Ч!а". К" и Саг~. Внутри клетки представлена упрощённая схема функционирования с аркопла зм атичс ского р ети ку лума.

Для вычисления токов и потенциала решались дифференциальные уравнения, описывающие изменение проводимости в зависимости от потенциала, времени и концентраций ионов. Значения проводи мосте й и другие параметры для сарколеммы были взяты из экспериментальных работ.

Моделирование действия АЦХ на электрическую активность клеток проведено с учетом его воздействия на токи 1Са,ь 1кась и If Как показано экспериментально, в клетках водителей ритма СУ основные эффекты АЦХ связаны с тем, что он подавляет кальциевый ток 1са,ь активирует мускариновый калиевый ток Ijcach и приводит к сдвигу активационной кривой тока If Для моделирования внутриклеточного ионного гомеостаза было учтено изменение концентрации ионов Na+, К+ и Са2+ внутри клетки Баланс этих ионов определялся соответствующими входящими и выходящими мембранными токами Для учета баланса Са2+ учитывалась функция саркоплазматического ретикулума захват Са2+ SERCA2 насосом саркоплазматического ретикулума, накопление кальция в NSR (.Network SR), его диффузия в терминальные цистерны (JSR), освобождение через рианодиновые рецепторы, кроме того, учитывалось связывание кальция тропонином, кальмодулином и кальсеквестрином Важно подчеркнуть, что представленная модель опирается на современные экспериментально полученные значения и зависимости параметров электрической активности клетки СУ млекопитающих

Для моделирования трансмембранного потенциала и токов был разработан алгоритм и написана программа на языке "Си", ниже приведено 1фаткое описание алгоритма Дифференциальные уравнения простой релаксации dx/dt=(xarx)/T, которые входят в описания большинства токов, функционирующих по механизму Ходжкина-Хаксли, решались прямым интегрированием, предполагая постоянные коэффициенты x(t+At)=x«-(xn-x(t))exp(-At/T) Остальные уравнения интегрировались методом Эйлера В целом выбранная схема интегрирования соответствовала первому порядку точности При расчетах использовался автоматически подстраиваемый переменный шаг по времени в диапазоне 1-300 рс

Рис 6 2 Трансмембранный потенциал (Е) и токи (1ье, 1с,,ь, 1с, т. 1к,о 1ч«> Ьч.с»1Р, 1т> 1ю 1к«ь) в клетке истинного водителя ритма СУ под действием 0 1 цМ АЦХ Вертикальная линия в момент I = 3320 мс обозначает момент максимальной крутизны фронта

Модель успешно использовалась для моделирования электрической активности водителей ритма СУ и позволяет, в частности, регистрировать одновременно электрическую активность основных мембранных токов в кардиоцитах (Рис 6 2) [31] Важным преимуществом разработанной модели по сравнению с другими современными моделями является учет функциональных различий клеток истинных и латентных водителей ритма На Рис 6 3 показаны упорядоченные по силе токи в этих клетках в момент фронта (отмечен жирной вертикальной линией на Рис 6 2)

0.04

о.ог 0.01

0 Й 3 £ " 31" =а 11 ^ ё

|'пV. б.3 Упорядоченные по силе абсолютные значения токов о момент максимальной крутизны фроогн в клетке истинного (а) и латентного (Ь) водителя ритма. Контроль представлен пустыми столбикам Я, действие АЦХ - заштрихованными. Обратите внимание: наиболее сильный ток в случае (а} - 'г. <: в случае (Ь) - К. В последнем случае 1одлншь в небольшой степени участвует л формировании Ф^пнл-.к

Обратите внимание, что существуют И качественные (отсутствие быстрого натриевого тока и истинных водителях ритма) и количественные (масштаб по вертикальной оси, порядок расположения ток об на гистограмме Рис. 6,3) различия в функционировании этих типов клеток.

Глава 7, Моделирование электрической активности клеток сииоатриалыюго узла.

Исследована электрическая активность водителей ритма в норме, под действием ацетилхолина и при вагусной стимуляции.

8:5

Влияние АЦХ на электрическую активность клеток СУ в зависимости от скорости нарастания фронта.

В данном разделе показано, что АЦХ по-разному влияет на спонтанную активность клеток водителей ритма в зависимости от максимальной крутизны нарастания фронта (dV/dt шах) их потенциала действия при dV/dtmax< 1 15 В/с спонтанная активность прекращалась без замедления исходного ритма, при больших значениях dV/dt тцх прекращение спонтанной активности происходило на фоне замедления исходного ритма, что связано с различным соотношением кальциевых токов - lax. и 1са,т

На Рис 7 1 представлена зависимости периода спонтанной активности клеток от их крутизны фронта при действии АЦХ шах (средняя кривая) и в контроле (нижняя кривая) Видно, что в контроле период практически не зависит от крутизны фронта Это объясняется тем фактом, что формирующий фронт ток 1Са,ь достаточно быстро инактивируется и принимает лишь незначительное участие в реполяризации ПД и медленной диастолической деполяризации

Под действием АЦХ период активности при крутизне фронта 1 3 В/с увеличивался почти на 400 % При меньшей крутизне фронта хронотропный эффект менее выражен и уменьшается до нуля при dV/dt < 1 15 В/с (Рис 7 1) Эти данные позволяют сделать заключение о двух различных сценариях действия АЦХ на клетки истинных водителей ритма 1) прекращение спонтанной активности после периода замедления ритма 2) прекращение спонтанной активности без предшествующего замедления ритма [31]

<Ж

O.Î

_ _

[ о—э AUX mix. „

—г. л.:.их ъ—'I ¿111 » tiotsput

- „——г":"" * -

' s

11.0П 1150 1200 1230 3300

dVVdl с: ал (uLl .

Ряс. 7.1 Зависимости концентрации ЛЦХ, приводящей к потере спонтанной активности {верхняя кривая. '), a iк ; r Fi е р во да возбуждений при действии максимальной конпентраипп АЦХ (средняя крквян, ; п периода прн отсутствии АЦХ (нижняя кривая. 'V') m крутизны фронта в клетке истинного вопнтеля ритма. Обратите вникание на практическое совпадение периодов (отсутствие *¥>ш10тр*>тштп эффекта) при малой крутизне фронгя н HS значительное расхождений IIpi: увеличении кругюны. Заштрихованная область иллюстрирует диапазон изменения периода; цифры рядом с верхней кривой указываю: минимальную, нормальную н максимальную пропорции! Ь,| в кальциевом токе.

Первый сценарий характерен для клеток с большой крутизной фронта, второй -с малой крутизной. При моделировании активности латентных водителей ритма под действием АЦХ был обнаружен лишь первый сценарий.

Влияния ацетилхолипа на внутриклеточный ионный го мс о стаз.

В данном разделе исследовано влияние АЦХ на, внутриклеточный ионный гомеостаз. Измерено характерное время установления гомеостаза Т1/2 = 34 с для ионов натрия и калия и Туг ~ I с для ионов кальция [33]. Существенная разница значений обусловлена функционированием сар коп л азм этического регикулума (СР), Результат кратковременного воздействия АЦХ (в интервале времени 515 с была установлена концентрация АЦХ 25 нМ) представлен на Рнс. 7.2.

Время (с)

Рис 7 2 Влияние АЦХ на внутриклеточные концентрации ионов !\а+, К*, Са2+ и на трансмембранный потенциал Е АЦХ=25нМ в интервале 5-15 с и АЦХ=0 в другое время

АЦХ оказывал разнонаправленное действие на концентрацию ионов внутри клетки наблюдалось медленное повышение концентрации столь же медленное понижение К+ и быстрая адаптация Са2+ к новым условиям

§ 00004

¡| 0 0008

: 0 0004

!1 б 09

% о I

2 005

ЧМШ

>0тт

5 10

Время (с)

Рис 7 3 Влияние АЦХ на концентрацию ионов Саг+ в саркоплазме (Са,), диадическом пространстве (Са„,ь), в NSR и отделах СР (Са„р, Са«,) АЦХ=25нМ в интервале 5-15 с и АЦХ=0 в другое время

Видно, что натрий и калий, в отличие от кальция, не достигают равновесных значений за исследуемый промежуток времени Динамика ионов кальция в

саркоплазме и в СР представлена на Рис. 7.3. Благодаря специальной системе регуляции СР. концентрация ионов к&тьция быстро подстраивается к новым стационарным значениям, обусловленным действием АЦХ. Интересно отметить, что АЦХ приводит к неоднородным изменениям концентрации ионов Са21 в пределах СР: в отделе СР наблюдается небольшое снижение Саир под действием АЦХ, в то же время в терминальных цистернах концентрация Са,е] немного выше контроля (рис. 3). Такая динамика объясняется сложной нелинейной работой СР. Поскольку процесс установления равновесия для ионов натрия и калия очень медленный, требуются более длительные измерения.

На Рис, 7.4 представлены результаты моделирования воздействия АЦХ (25 нМ), который был «введен» в систему в интервале 5-400 с. Видно, что характерное время установления гомеостаза Т[д=34 с для ионов Кта+ к К/ и около 1 с для ионов

Са;+, Большое характерное время установления равновесия дм ионов И К' подразумевает, что окончательное установление основных электро физиологических характеристик, таких как амплитуда, период колебаний и др. происходит за время десятков секунд.

0 !'х 500 300 400

бремя ( ■:

Рис, 7.4 У г ГЙНСшлемнс акутриклет&чяюго : ичо ОС: .1 (л при действия ЛЦХ. АЦХ=25ттМ п Интервале 5*495 и АЦХ=0 о другое врепи.

¿аамз

Изменения концентрации и К+ под действием 25 нМ АЦХ сравнительно невелики (Рис 7 2) и в процентном отношении и с точки зрения их влияния на равновесные потенциалы Нернста для этих ионов Однако, столь небольшие изменения могут приводить к существенным качественным эффектам, например к возникновению преавтоматической паузы, описанной далее

Преавтоматическая пауза

Преавтоматическая пауза, необходимая для восстановления автоматизма в водителях ритма, играет важную роль в работе сердца В данном разделе исследовано влияние ацешпхолина (АЦХ) и роль внутриклеточного ионного гомеостаза на возникновение преавтоматической паузы в клетках истинных водителей ритма

§ о ™-зо -60 30

I в

ш -30 -60 30

§ о "-во

-60

Рис 7 5 Преавтоматическая пауза в отсутствии АЦХ, при АЦХ=20 пМ, и при фиксированных внутриклеточных концентрациях ионов ]Ча+, К*, Са24" Видно, что длительная пауза развивается лишь в присутствии АЦХ и при изменении концентрации внутриклеточных ионов

Моделирование показало, что пауза при отсутствии АЦХ составляет лишь 0 4 с, а в присутствии АЦХ может длиться десятки секунд [34] Возникновение и выход из паузы обусловлен медленными изменениями внутриклеточных

Время (с)

концентраций ионов N3"", К и Са2\ При отсутствии АЦХ или в модельных условиях при фиксированных внутриклеточных концентрациях Ыа, К и длительность паузы составляла примерно 120% периода нормального ритма. На Рис. 7.5 при АЦХ=20 пМ видно развитие такой паузы. Длительные измерения потенциала и внутриклеточных концентраций 1\1а"г, К+ и С а2" (Рис. 7.6) показывают, что во время электростимуляции концентрация ионов ^а1 медленно растет, концентрация ионов К+ медленно падает, а внутриклеточные колебания Са2+ быстро

i 5.5

ftw £

2 13!

~ О.МЮ!

~ o.oow-

а 0

0 50 i00 iso 500

Время ;")

I';:i 7.ь Внутриклеточные концештрашш конов и трянемембраньый лотепцпал во время рязвигтня л реавтом этической паузу н после восстановления авто.матнн.

подстраиваются к новым стационарным значениям и практически не изменяются до Прекращения стимуляции (Рис. 7.6, 1=5-65 с). После Прекращения стимуляции направление изменений концентраций попои Na+ и К" меняется на противоположное, а колебания транс мембранного потенциал и внутриклеточного кальция не наблюдаются (1=65-132 с).

Моделирование вагуспой стимуляции. Зависимость отклика от фазы приложения стимула.

11роведено моделирование активности клетки синоатриального узла и влияние на него электрической стимуляции к стимуляции блуждающего нерва.

Получены как положительный, так и отрицательный хронотропные эффекты Характер реакции клетки зависел от фазы стимуляции. Стимуляция в раннюю фазу активности вызывала укорочение цикла, тогда как стимуляция в позднюю фазу приводила к удлинению цикла [37]

ритма СУ В зависимости от фазы стимуляции наблюдается как укорочению цикла (Ф=0.2, сплошная линия), так и удлинение цикла (Ф=0 8, пунктирная линия)

На Рис 7 7 представлены результаты приложения короткого гиперполяризирующего электрического импульса в различные фазы цикла Видно, что при Ф = 0 2, электрический импульс укорачивает потенциал действия и длительность цикла Такая стимуляция приводит к положительному хронотропному эффекту При Ф = 0 8 наблюдается обратный эффект

Моделирование ватусной стимуляции выполнялось в два этапа На первом этапе моделировалось выделение АЦХ нервными окончаниями, его диффузия в межклеточной среде, взаимодействие с холинэстеразой, и, наконец, взаимодействие с мускариновыми рецепторами водителя ритма (см схему на Рис 7 8) На втором этапе моделировался отклик мускаринового калиевого, кальциевых и активируемого при гилерполяризации токов в ответ на действие АЦХ

Гис. 7.Е Омв воздействия штшпшпМ} яыделясмо! о аостпн^иишркыкв айрясим:п1г«ч<-гкп*|и терминалами при вагуснои стимуляции, на водителя рнттиа СУ, Слева изображено нервное окончание Радиуса г, удаленное на расстояние Я от еодителя ритма; выделение, диффузия и взаимодействие молекул ацетил кол нна , АС 10 с холннэгтеращй (АСЬЕЬ Длн вычислений 1.'| и;:г[1 т рация АЦХ в ирнме.мбранний области аодители ритма (изображено страна} использовалось дифференциальное уравнение ■ ння «реакция- диффузия» (слева вверху).

Влияние одиночного раздражения пагусного нерва на форму ГГД проиллюстрировано на Рис. 7.9. Как и при воздействии гиперполяризирующего импульса тока (Рис. 7.7) наблюдается укорочение цикла при нанесении раздражения л раннюю фазу (Рис. 7.9, черная линия) и удлинение никла при раздражении в поздние фазы (пунктирная линия). Иными словами, вагуеная стимуляция может вызывать как положительный, так и отрицательный хронотропвый эффекты в зависимости от фазы ¡триложения.

В этом разделе также описаны результаты моделирования одиночной и Периодической стимуляции в различные фазы цикла, построены Кривые фазовой чувствительности, обнаружены границы синхронизации и явление ресинхронизации колебаний при определенных сдвигах фазы.

д- 20 «

-40

0 0.1 02 !й 0.4 0.5

Время

Рис 7 9 Результат одиночного раздражения вагусного нерва в зависимости от фазы истинного водителя ритма Наблюдается как удлинение цикла (Ф=0 7, пунктирная линия), отрицательный хронотропный эффект, так и укорочение цикла (Ф=0 1, сплошная линия), положительный хронотропный эффект

Влияние флуктуаций потенциала на активность клеток синусового узла Показано, что эффект флуктуаций трансмембранного потенциала возрастает с увеличением концентрации АЦХ и наиболее заметен на границе потери спонтанной активности и после потери активности При приложении и отмывании АЦХ обнаружен эффект гистерезиса [38]

Рис 710 Форма ПД при наличии флуктуаций трансмембранного потенциала при концентрации АЦХ (слева направо) 0, 140, 220 нМ Обратите внимание, что при повышении концентрации АЦХ увеличивается чувствительность клетки к флуктуациям потенциала, а колебания становятся апериодическими

На Рис 7 10 показаны флуктуации трансмембранного потенциала при различных концентрациях АЦХ В нормальных условиях, без АЦХ, флуктуации едва заметны и практически не влияют ни на форму ПД, ни на период При увеличении концентрации АЦХ, влияние флуктуаций становится явным Форма

ПД меняется от цикла к циклу, а колебания становятся апериодическими, т е возникает наведенная флуктуациями «ошибка» при измерении периода колебаний При потере спонтанной активности из-за большой дозы АЦХ, подпороговые колебания носят случайный характер (Рис 7 10, справа) Следует обратить внимание, что даже при подпороговых колебаниях, их амплитуда (2мВ) на два порядка превышает амплитуду вызывающих их флуктуаций потенциала (15 мкВ). Таким образом, стохастические подпороговые колебания на Рис 7 10 - не график флуктуаций, а реакция водителя ритма, как нелинейной системы, на приложенные низкоамплитудные флуктуации трансмембранного потенциала

Заключение

Результаты, изложенные в диссертационной работе, можно разделить на две части В первой части представлены результаты экспериментальных и теоретических исследований процессов генерации и распространения возбуждения в автоволновых средах Эти результаты получены, в основном, с применением концептуальных математических моделей, что делает возможным их применение как к процессам в миокарде, так и к широкому классу биологических и физико-химических систем Целью этой части было показать общность и проиллюстрировать возможность применения простых модельных сред, таких как уравнения ФитцХью-Нагумо и реакция Белоусова-Жаботинского, для моделирования электрической активности в миокарде

Во второй части изложены результаты, полученные при применении детальных моделей кардиоцитов Особенностью детальных моделей является их применимость лишь к узкому классу объектов, так, например, при моделировании клеток синоатриального узла в модели учитывались функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, т е клеток, расстояние между которыми в синусовом узле не превышает одного миллиметра Столь высокая специализация накладывает повышенные требования к моделям, однако, точность вычислений, как правило, находится в

пределах экспериментальной ошибки, что существенно повышает значимость полученных результатов

Следует отметить, что создание и использование детальных моделей кардиоцитов является новым современным направлением в электрофизиологии Такие модели позволяют рассчитать одновременно десятки мембранных токов, трансмуральное проведение, что просто невозможно сделать экспериментально. Дальнейшее развитие детальных моделей, расширение их возможностей может способствовать становлению новой области знаний -математической физиологии

Основные результаты и выводы.

1 Создана двухкомпонентная модель миокарда, адекватно воспроизводящая форму потенциала действия и свойство реституции миокарда

2 Показано, что на границе неоднородности, имитирующей инфарктную зону, образуется трехмерное реентри типа "вихревое кольцо" с ограниченным временем жизни

3 Экспериментально и теоретически исследовано взаимодействие и определены траектории взаимодействующих вихрей на больших расстояниях и в случае квадрупольного реентри

4 Экспериментально и теоретически показано, что на границе уязвимой зоны единичное раздражение вызывает несколько откликов, предсказаны и экспериментально обнаружены затухающие волны во время переходного процесса

5 Создана детальная математическая модель клеток синоатриального узла кролика, включающая, подробное описание кинетик основных мембранных токов, функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в клетках при воздействии АЦХ, изменения внутриклеточных концентраций ионов натрия, калия и кальция, функцию саркоплазматического ретикулума

6 При моделировании обнаружен и исследован ранее неизвестный режим прекращения спонтанной активности без предварительного замедления ритма и немонотонная зависимость порога возбуждения от концентрации АЦХ

7 Показано, что преавтоматическая пауза в синоатриальном узле при отсутствии АЦХ составляет лишь 0.4 с, а в присутствии АЦХ может длиться десятки секунд Выявлен механизм формирования паузы, основанный на сдвиге ионного гомеостаза под действием АЦХ и высокочастотной стимуляции

8 Показано, что флуктуации мембранного потенциала возрастают с увеличением концентрации АЦХ и наиболее заметны на границе потери спонтанной активности

Список публикаций по теме диссертации в рецензируемых журналах.

1 Panfilov, А V, Aliev, R R. and Mushmsky, А У An integral invariant for scroll rings in a reaction-diffusion system Physica D36,181-188 (1989)

2 Pertsov, A M, Aliev, R. R and Krinsky, V I Three-dimensional twisted vortices in an excitable chemical media Nature 345,419-421 (1990)

3 Ahev, R R and Agladze, К I Critical conditions of chemical wave propagation in gel layers with, an immobilized catalyst Physica D50, 65-70 (1991)

4 Perez-Munuzun, V, Aliev, R, Vasiev, В, Perez-Vilar, V and Knnsky, V I Super-spiral structures in an excitable medium Nature 353, 740-742 (1991)

5 Aliev, R R and Rovmsky, А В , Spiral waves in the homogeneous and inhomogeneous Belousov-Zhabotinsky reaction J Phys Chem 96, 732-736 (1992)

6 Perez-Munuzun, V, Aliev, R, Vasiev, В and Knnsky, V I Electric current control of spiral waves dynamics Physica D56, 229-234 (1992)

7 Mornev О A, Panfilov, A V. and Ahev, R R FitzHugh-Nagumo equations are a gradient system Biofizika (Rus ), 37(1), 123-125 (1992)

8 Ahev, R R, Oscillation Phase Dynamics in the Belousov- Zhabotinsky reaction Implementation to Image Processing J Phys Chem 98(15), 3999-4002 (1994)

9 Aliev, R R and Biktashev, V N Dynamics of the Oscillation Phase Distribution in the BZReaction J Phys Chem 98(38), 9676 - 9681 (1994)

10 Aliev, R R Heart Tissue Simulations by Means of Chemical Excitable Media Chaos, Solitons and Fractals 5(3,4), 567-574 (1995)

11 Aliev, R R. and Vasiev, B N Phase Breaks and Chaos in a Chain of Diffusively Coupled Oscillators Chaos, Solitons and Fractals 5(3,4), 439-445 (1995)

12 Aliev, R R. and Panfilov, A V Multiple responses at the boundaries of the vulnerable window in the Belousov-Zhabotinsky reaction Phys Rev E 52(3), 22872293 (1995)

13Mornev, O A and Aliev, R. R. Local variational principle of minimum dissipation in the dynamics of reaction-diffusion systems Russ J Phys Chem. 69(8), 1325-1328 (1995)

14 Aliev, R R Phase-rotors in an active medium Phys of Alive, 4(1), 27-31 (1996)

15 Aliev, R R and Panfilov, A V A simple two-variable model of cardiac excitation Chaos, Solitons and Fractals, 7(3) 293-301 (1996)

16 Aliev, R R and Panfilov, A V Modeling of Heart Excitation Patterns caused by a Local Inhomogeneity J Theor Biol, 181(1), 33-40 (1996)

17 Aliev, R R, Amemiya, T and Yamaguchi, T Bifurcation of Vortices in the LightSensitive Oscillatory BZ Medium Chem. Phys Lett, 257(5,6), 552-556 (1996)

18 Mornev, 0 A, Aslamdi, 0 V, Aliev, R. R and Chailakhian, L M Sohton-hke regime in FitzHugh-Nagumo equations, reflection of colliding pulses of excitation Proc. Russ Acad Sci, 347(1), 123-125 (1996)

19 Tsyganov, I M, Aliev, R R. and Ivamtsky, G R Dissipative pulsars in excitable media Proc Russ Acad Sci 352(5), 699-703 (1997)

20 Agladze, K I, Aliev, R. R,, Yamaguchi, T and Yoshikawa, K Chemical Diode J Phys Chem 100(33), 13895-13897 (1996)

21 Aliev, R R, Davydov, V A, Ohmon, T, Nakaiwa, M and Yamaguchi, T Change of the shape of a chemical vortex due to a local disturbance J Phys Chem 101, 1313-1316(1997)

22 Aliev, R R, Davydov, V A, Kusumi, T and Yamaguchi, T Long Range Interaction of Vortices in a Chemical Active Medium Netsu Sokutei 24(4), 194-198 (1997)

23 Aliev, R R, Yamaguchi, T and Kuramoto, Y On the Phase Dynamics in the BZ Reaction J Phys Chem A, 101 (42), 7691-7694 (1997)

24 Agladze, К, Magome, N, Aliev, R, Yamaguchi, T, Yoshikawa, К Finding the optimal path with the aid of chemical wave Physica D106 (3-4) 247-254 (1997)

25 Kusumi, T, Yamaguchi, T, Aliev, R R, Amemiya, T, Ohmon, T, Hashimoto, H and Yoshikawa, К Numerical study on time delay for chemical wave transmission via an inactive gap Chem Phys Lett, 271(4-6), 355-360 (1997)

26 Yamaguchi, T , Kusumi, T , Aliev, R. R, Amemiya, T , Ohmon, T , Nakaiwa, M , Urabe, К, Kmugasa, S , Hashimoto, H and Yoshikawa, К Unidirectionahty of Chemical Diode ACH - Models in Chemistry, 135 (3), 401-408 (1998)

27 Aliev, R , Richards, W , Wikswo, J A Simple Nonlinear Model of Electrical Activity in the Intestine J Theor Biol, 204,21-28 (2000)

28 Bray, M , Shien-Fong Lin, Aliev, R, Roth, В , Wikswo, J, Experimental and Theoretical Analysis of Phase Singularity Dynamics m Cardiac Tissue J Cardiovasc Electrophysiology, 12(6), 716-722 (2001).

29 Русаков А В , Алиев P P, Панфилов А В, Медвинский А Б Неустойчивость трехмерного свитка в простой модели гетерогенной возбудимой среды Биофизика 2002 Т 47 В 1 С 111-115

30 V Y Sidorov, R R Aliev, М С Woods, F Baudenbacher, Р Baudenbacher, and J P Wikswo Spatiotemporal Dynamics of Damped Propagation in Excitable Cardiac Tissue Phys Rev Lett, 91(20), 208104-4 (2003)

31 Алиев Р Р, Федоров В В , Розенштраух JIВ Исследование влияния ацетилхолина на ионные токи в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования ДАН 397(5), стр 697-700 (2004)

32 Алиев Р Р, Федоров В В, Розенштраух Л В Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования ДАН 402(4), 548-550 (2005)

33 Алиев Р Р, Чайлахян JI М Исследование влияния ацетипхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования ДАН 402(5), 689-692 (2005)

34 Алиев Р Р, Чайлахян JI М Исследование преавтоматической паузы под действием ацетилхолина в клетках истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования ДАН 402(6), 828-830 (2005)

35 JIВ Розенштраух, В В Федоров, Р Р Алиев, А В Глухов, Т В Михеева, А В Резник, Ефимов И Р Изучение характера активации изолированного сердца гибернирующего суслика undulatus Первый опыт оптического картирования сердца в России Кардиология 4,4-10 (2005)

36 W Fedorov, Li Li, A Glukhov, I Shishkina, RR Aliev, T Mikheeva, VP Nikolski, LV Rosenshtraukh, IR Efimov. Hibernator Citellus undulatus maintains safe cardiac conduction and is protected against tachyarrhythmias during extreme hypothermia Possible role of Cx43 and Cx45 up-regulation Heart Rhythm 2, 966975 (2005)

37 P P Алиев, JI В Розенштраух Теоретический анализ модальности реакций водителя ритма синусового узла в зависимости от временных характеристик действия на них ацетилхолина Росс.ФизиолЖ 92(9), 1069-1077(2006)

38 Р Р Алиев Влияние флуктуации потенциала на активность клеток синусового узла Биофизика 51(6), 1087-1091 (2006)

39 Л В Розенштраух, Р Р Алиев, Г Г Белошапко, А В Юшманова Экспериментальный и теоретический анализ роли локальной невозбудимости холинергической природы в возникновении мерцания и трепетания предсердий Кардиология, 4, 4-17 (2007).

Подписано в печать 28 08 2007 г Исполнено 29 08 2007 г. Печать трафаретная

Заказ №646 Тираж МОэкз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495)975-78-56 autoreferat.ru

Содержание диссертации, доктора физико-математических наук, Алиев, Рубин Ренатович

Список основных терминов и сокращений, использованных в данной работе.

Обозначения мембранных ионных токов.

Геометрия клетки.

Концентрации ионов.

Равновесные (реверсные) потенциалы.

Внутриклеточная динамика кальция.

Буферизация ионов кальция.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокарда"

Актуальность темы.11

Цель и задачи исследования.14

Научная новизна.15

Научно-практическое значение.16

Апробация работы.17

Структура работы.17

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Алиев, Рубин Ренатович

Основные результаты и выводы.

1. Создана простая двухкомпонентная модель миокарда, адекватно воспроизводящая форму потенциала действия и свойство реституции миокарда.

2. Показано, что на границе неоднородности, имитирующей инфарктную зону, образуется трёхмерное реентри типа "вихревое кольцо" с ограниченным временем жизни.

3. Экспериментально и теоретически исследовано взаимодействие и определены траектории взаимодействующих вихрей на больших расстояниях и в случае квадрупольного реентри.

4. Экспериментально и теоретически показано, что на границе уязвимой зоны единичное раздражение вызывает несколько откликов; предсказаны и экспериментально обнаружены затухающие волны во время переходного процесса.

5. Впервые создана детальная математическая модель клеток синоатриального узла кролика, включающая: подробную расшифровку основных мембранных токов в клетках СУ, функциональные различия клеток истинных и латентных водителей ритма, изменения в клетках при воздействии АЦХ, изменения внутриклеточных концентраций ионов натрия, калия и кальция, функцию саркоплазматического ретикулума. .

6. При моделировании обнаружен и исследован ранее неизвестный режим прекращения спонтанной активности без предварительного замедления ритма и немонотонная зависимость порога возбуждения от концентрации АЦХ.

7. Показано, что преавтоматическая пауза в синоатриальном узле при отсутствии АЦХ составляет лишь 0.4 с, а в присутствии АЦХ может длиться десятки секунд. Выявлен механизм формирования паузы, основанный на сдвиге ионного гомеостаза под действием АЦХ и высокочастотной стимуляции.

8. Показано, что флуктуации мембранного потенциала возрастают с увеличением концентрации АЦХ и наиболее заметны на границе потери спонтанной активности.

Библиография Диссертация по биологии, доктора физико-математических наук, Алиев, Рубин Ренатович, Пущино

1. Akar, F. G., Yan, G., Antzelevitch, С. & Rosenbaum, D. S. Unique Topographical Distribution of M Cells Underlies Reentrant Mechanism of Torsade de Pointes in the Long-QT Syndrome. Circulation 105: 12471253 (2002).

2. Aliev, R. R. & Panfilov, A. V. Modeling of Heart Excitation Patterns caused by a Local Inhomogeneity. J. theor. Biol. 181: 33-40 (1996a).

3. Aliev, R. R. and Biktashev, V. N. Dynamics of the Oscillation Phase Distribution in the BZ Reaction. J.Phys.Chem. 98(38), 9676 9681 (1994).

4. Aliev, R. R. and Panfilov, A. V. A simple two-variable model of cardiac excitation. Chaos, Solitons and Fractals, 7(3) 293-301 (1996).

5. Aliev, R. R. and Panfilov, A. V. Multiple responses at the boundaries of the vulnerable window in the Belousov-Zhabotinsky reaction. Phys. Rev. E 52(3), 2287-2293 (1995).

6. Aliev, R. R. and Rovinsky, А. В., Spiral waves in the homogeneous and inhomogeneous Belousov-Zhabotinsky reaction. J.Phys.Chem. 96, 732-736 (1992).

7. Aliev, R. R. Heart Tissue Simulations by Means of Chemical Excitable Media. Chaos, Solitons and Fractals 5(3,4), 567-574 (1995).

8. Aliev, R. R. Oscillation Phase Dynamics in the Belousov- Zhabotinsky reaction. Implementation to Image Processing. J.Phys.Chem. 98(15), 3999-4002 (1994).

9. Aliev, R. R. Phase-rotors in an active medium. Phys. of Alive, 4(1), 27-31 (1996).

10. Aliev, R. R., Amemiya, T. and Yamaguchi, T. Bifurcation of Vortices in the Light-Sensitive Oscillatory BZ Medium. Chem. Phys. Lett., 257(5,6), 552-556 (1996).

11. Aliev, R. R., Davydov, Y. A., Kusumi, T. and Yamaguchi, T. Long Range Interaction of Vortices in a Chemical Active Medium. Netsu Sokutei 24(4), 194-198 (1997).

12. Aliev, R. R., Davydov, V. A., Ohmori, Т., Nakaiwa, M. and Yamaguchi, T. Change of the shape of a chemical vortex due to a local disturbance. J. Phys. Chem. 101, 1313-1316 (1997).

13. Allen, D.G., Kurihara, S., 1982. The effects of muscle length on intracellular calcium transients in mammalian cardiac muscle. J. Physiol. 327, 79-94.

14. Allessie, M. A. F. I. M. Bonke, and F. J. G. Schopman, Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia, Circ. Res., 33 (1973), pp. 54-62.

15. Allessie, M. A., Bonke, F. I. M. & Schopman, F. J. G. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. Circ. Res. 33: 54-62 (1973).

16. Antzelevitch, C. & Fish, J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall. Basic Res. Cardiol. 96: 517527 (2001).

17. Antzelevitch, C., Shimizu, W., Yan, G.X., Sicouri, S., Weissenburger, J., Nesterenko, V., Burashnikov, A., Di Diego, J.,

18. Balthazar van der Pol and J van der Mark The Heartbeat considered as a Relaxation oscillation, and an Electrical Model of the Heart, Phil. Mag. Suppl. #6 pp 763—775 (1928).

19. Banville, I. & Gray, R. A. Effect of action potential duration and conduction velocity restitution and their spatial dispersion on alternans and the stability of arrhythmias. ,J. Cardiovasc. Electrophysiol. 13: 11411149 (2002).

20. Bar, M. & Or-Guil, M. Alternative scenarios of spiral breakup in a reaction-diffusion model with excitable and oscillatory dynamics. Phys. Rev. Lett. 82: 1160-1163 (1999).

21. Bar, M., Bangia, A. K., Kevrekidis, I. G., Haas, G., Rotermund, H. H. & Ertl, G. Compos ite catalyst surfaces: Effect of inert and active heterogeneities on pattern formation. J. Phys. Chem. 100: 19106-19117 (1996).

22. Bar, M., Meron, E. & Utzny, C. Pattern formation on anisotropic and heterogeneous cata lytic surfaces. Chaos 12: 204-214 (2002).

23. Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. A TTX-sensitive inward sodium current contributes to spontaneous activity in newborn rabbit sino-atrial node cells. J Physiol 1996;492:21-30.

24. Bassani, J.W.M., Bassani, R.A., Bers, D.M., 1994. Relaxation in rabbit and rat cardiac cells: species-dependent differences in cellular mechanisms. J. Physiol. 476, 279-293.

25. Bassingthwaighte, J.B., Fry, C.H., McGuigan, J.A.S., 1976. Relationship between internal calcium and outward current in mammalian ventricular muscle; a mechanism for the control of the action potential duration j. Physiol. 262, 15-37.

26. Baxter, W. T., Mironov, S. F., Zaitsev, A. V., Jalife, J. & Pertsov, A. M. Visualizing Excitation Waves inside Cardiac Muscle Using Transillumination. Biophys. J. 80: 516-530 (2001).

27. Beeler, G. W. & Reuter, H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibers. J. Physiol. (Lond.) 268: 177-210 (1977).

28. Behrens, S., Li, C. & Franz, M. R. Effects of myocardial ischemia on ventricular fibrillation inducibility and defibrillation efficiency. J. Am. Coll. Cardiol. 29: 817-824 (1997).

29. Belik, M.E., Michailova, A.P., Puglisi, J.L., Bers, D.M., McCulloch, A.D., 2003. Computational modeling of action potential heterogeneity in rabbit ventricular tissue. Biophys. J. 84 (2), 407a.

30. Bendall, J. K., Heymes, C., Ratajczak, P. & Samuel, J. L. Extracellular matrix and cardiac remodeling. Arch. Mai. Coeur 95: 1226-1229 (2002).

31. Benitah, J., Bailly, P., DAgrosa, M., Da Ponte, J., Delgado, C. & Lorente, P. Slow inward current in single cells isolated from adult human ventricles. Pflugers Arch. 421: 176-187 (1992).

32. Berenfeld, O. & Jalife, J. Purkinje-Muscle Reentry as a Mechanism of Polymorphic Ventricular Arrhythmias in a 3-Dimensional Model of the Ventricles. Circ. Res. 82: 1063-1077 (1998).

33. Berenfeld, O. & Pertsov, A. M. Dynamics of intramural scroll waves in a 3-dimensional continuous myocardium with rotational anisotropy. J. theor. Biol 199: 383-394 (1999).

34. Berenfeld, O., Wellner, M., Jalife, J. & Pertsov, A. M. Shaping of a scroll wave filament by cardiac fibers. Phys. Rev. E 63: 061901 (2001).

35. Berne, R. M. & Levy, M. N. Physiology, chapter 24: The Cardiac Pump. Mosby Year Book (1993).

36. Bernstein, J. (1902): Untersuchungen zur Thermodynamik der-bioelektrischen Strme. Pflgers Archiv 92: 521-562.

37. Bernstein, J. (1912): Elektrobiologie. Die Lehre von den elektrischen Vorgngen im Organismus auf moderner Grundlage dargestellt. Braunschweig: Vieweg & Sohn.

38. Bers, D. M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 415: 198-205 (2002).

39. Bers, D. M., Pogwizd, S. M. &-Schlotthauer, K. Upregulated Na7Ca exchange is involved in both contractile dysfunction and arrhythmogenesis in heart failure. Basic Res. Cardiol. 97: S36-S42 (2002).

40. Bers, D.M., 2001. Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force, 2nd Edition. Kluwer Academic Press, Dordrecht, Boston, London.

41. Bers, D.M., Peskoff, A., 1991. Diffusion around a cardiac calcium channel and the role of surface bound calcium. Biophys. J. 59, 703-721.

42. Beuckelmann, D. J., Nabauer, M. & Erdmann, E. Characteristics of Calcium-Current in Isolated Human Ventricular Myocytes from Patients with Terminal Heart Failure. J. Mol. Cell. Cardiol. 23: 929-937 (1991).

43. Beuckelmann, D. J., Nabauer, M. & Erdmann, E. Intracellular calcium handling in isolated ventricular myocytes from patients with terminal heart failure. Circulation 94: 992- 1002 (1992).

44. Beuckelmann, D.J., Erdmann, E., 1992,,Ca2+ currents and intracellular Ca2+ .i transients in single ventricular myocytes isolated from termirially failing human myocardium. Basic Res. Cardiol. 87,12351243.

45. Beuckelmann, D.J., Nabauer, M., Erdmann, E., 1993. Alterations of K+ currents in isolated human ventricular myocytes from patients with terminal heart failure. Circ. Res. 73, 379-385.

46. Biktashev, V. N., Holden, A. V. & Zhang, H. Tension of organizing filaments of scroll waves. Phil. Trans. R. Soc. Lond. A 347: 611-630 (1994).

47. Boyett MR, Honjo H, Yamamoto M, Niwa R, and Kodama I. Regional differences in the effects of 4-aminopyridine within the sinoatrial node. Am J Physiol Heart Circ Physiol 275: Hl 158-H1168,1998.

48. Boyett MR, Kodama I, Honjo H, Arai A, Suzuki R, Toyama J: Ionic basis of the chronotropic effect of acetylcholine on the rabbit sinoatrial node. Cardiovasc Res 1995;29:867-878.

49. Boyett, M. R. & Fedida, D. A Computer Simulation of the Effect of Heart Rate on Ion Concentrations in the Heart. J. theor. Biol. 132: 15-27 (1988).

50. Bristow, D.G., Clark, J.W., 1982. A mathematical model of primary pacemaking cell in SA node of the heart. Am. J. Physiol. 243, H207-H218.

51. Brown AM, Lee KS, Powell T. Sodium current in single rat heart muscle cells. J Physiol 1981 ;318:479— 500.

52. Bub, G. & Shrier, A. Propagation through heterogeneous substrates in simple excitable media models. Chaos 12: 747-753 (2002).

53. Bub, G., Shrier, A. & Glass, L. Spiral Wave Generation in Heterogeneous Excitable Media. Phys. Rev. Lett. 88: 058101-1-058101-4 (2002).

54. Burbe G.H., Calaresu F.R. An Experimental analysis of the tachycardia that follows vagal stimulation. J. Physiol. 226, 491-510 (1972).

55. Burton, F. L. & Cobbe, S. M. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period. Cardiovasc. Res. 50: 10-23 (2001).

56. Byars, J. L., Smith, W. M., Ideker, R. E. & Fast, V. G. Development of an Optrode for Intramural Multisite Optical Recordings of Vm in the Heart. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 14: 1196-1202 (2003).

57. Cabo, C., Boyden, P.A., 2003. Electrical remodeling of the epicardial border zone in the canine infarcted heart: a computational analysis. Am. J. Physiol. 284, H372-H384.

58. Cabo, C., Pertsov, A. M., Baxter, W. T., Davidenko, J. M., Gray, R. A. & Jalife, J. Wavefront curvature as a cause of slow conduction and block in isolated cardiac muscle. Circ. Res. 75: 1014-1028 (1994).

59. Cabo, C., Pertsov, A. M., Davidenko, J. M., Baxter, W. T., Gray, R. A. & Jalife, J. Vortex shedding as a precursor of turbulent electricaFactivity in cardiac muscle. Biophys. J. 70: 1105-1 111 (1996).

60. Cannell MB and Allen DG. Model of calcium movements during activation in the sarcomere of frog skeletal muscle. Biophys J 45: 913-925, 1984.

61. Chandra, R., Chauhan, V. S., Starmer, C. F. & Grant, A. O. -adrenergic action on wildtype and KPQ mutant human cardiac N a+ channels: shift in gating but no change in C a2+ : N a+ selectivity. Cardiovasc. Res. 42: 490-502(1999). ■'■■

62. Chen, F.F-T., Vaughan-Jones, R.D., Clarke, K., Noble, D., 1998. Modelling myocardial ischaemia and reperfusion. Prog. Biophys. Mol. Biol. 69, 515-538.

63. Chen, J., Mandapati, R., Berenfeld, O., Skanes, A. C. & Jalife, J. High-Frequency Periodic Sources Underlie Ventricular Fibrillation in the Isolated Rabbit Heart. Circ. Res. 86: 86- 89 (2000).

64. Chen, P. S., Wolf, P., Dixon, E. G., Danieley, N. D., Frazier, D. W., Smith, W. M. & Ideker, R. E. Mechanism of ventricular vulnerability to single premature stimuli in open-chest dogs. Circ. Res. 62: 11911209 (1988).

65. Chen, P., Chen, L. S., Cao, J., Sharifi, B., Karagueuzian, H. S. & Fishbein, M. C. Sympathetic nerve sprouting, electrical remodeling and the mechanisms of sudden cardiac death. Cardiovasc. Res. 50: 409-416 (2001).

66. Chen, P., Garfinkel, A., Weiss, J. N. & Karagueuzian, H. S. Computerized mapping of fibrillation in normal ventricular myocardium. Chaos 8 (1998).

67. Cheng, H., Fill, M., Valdivia, H., Lederer, W.J., 1995. Models of Ca release channel adaptation. Science 267, 2009-2010.

68. Cherry, E. M. & Fenton, F. H. Suppression of alternans and conduction blocks despite steep APD restitution: Electrotonic, memory and conduction velocity effects. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 286: H2332-H2341 (2004).

69. Choi, B., Burton, F. & Salama, G. Cytosolic C a2+ triggers early afterdepolarizations and torsade de pointes in rabbit hearts with type 2 long QT syndrome. J. Physiol. 543: 615- 631 (2002a).

70. Choi, B., Nho, W., Liu, T. & Salama, G. Life span of ventricular fibrillation frequencies. Circ. Res. 91: 339345 (2002b).

71. Chudin, E., Goldhaber, J., Garfinkel, A. Weiss, J. & Kogan, B. Intracellular C a2+ Dynamics and the Stability of Ventricular Tachycardia. BiophysrJ. 77: 2930-2941 (1999).

72. Chudin, E., Goldhaber, J., Garfinkel, A., Weiss, J., Kogan, B., 1999. Intracellular Ca dynamics and the stability of ventricular tachycardia. Biophys. J. 77, 2930-2941.

73. Chung, M. K., Pogwizd, S. M., Miller, D. P. & Cain, M. E. Three-dimensional mapping of the initation of nonsustained ventricular tachycardia in the human heart. Circulation 95: 2517-2527 (1997).

74. Clancy CE, Rudy Y. Linking a genetic defect to its cellular phenotype in a cardiac arrhythmia. Nature. 1999 Aug 5;400(6744):566-9.

75. Clancy, C. E. & Rudy, Y. N a-l-Channel Mutation That Causes Both Brugada and Long-QT Syndrome Phenotypes, A Simulation Study of Mechanism. Circulation 105: 1208-1213 (2002).

76. Clayton, R. H. & Holden, A. V. Effect of regional differences in cardiac cellular electrophysiology on the stability of ventricular arrhythmias: a computational study. Phys. Med. Biol. 48: 95-111 (2003).

77. Clayton, R. H. & Holden, A. V. Filament Behaviour in a Computational Model of Ventricular Fibrillation in the Canine Heart. IEEE Trans. Biom. Eng. 51: 28-34 (2004).

78. Clayton, R. H., Murray, A. & Campbell, R. W. Analysis of the body surface ECG measured in independent leads during ventricular fibrillation in humans. Pacing Clin. Electrophysiol. 18: 1876-1881 (1995a).

79. Clayton, R. H., Murray, A. & Campbell, R. W. Objective features of the surface electrocardiogram during ventricular tachyarrhythmias. Eur. Heart J. 16: 1115-1119 (1995b).

80. Colatsky TJ. Voltage clamp measurements of sodium channel properties in rabbit cardiac Purkinje fibres. J Physiol London 1980;305:215-34.

81. Colli-Franzone, P., Guerri, L. & Taccardi, B. Modeling ventricular excitation: axial and orthotopic anisotropy effects on wavefronts and potential. Math. Biosci. 188: 191-205 (2004).

82. Compton, S. Ventricular Tachycardia online. <www.emedicine.com/med/topic2367.html> (2002).

83. Cooper P, Lei M, Cheng L-X, Kohl P. Positive chronotropic response to stretch in spontaneously beating rabbit sino-atrial node pacemaker cells. J Appl Physiol 2000;89:2099-104.

84. Cortassa, S., Aon, M.A., Marban, E., Winslow, R.L., O'Rourke, B., 2003. An integrated model of cardiac mitochondrial energy metabolism and calcium dynamics. Biopliys. J. 84, 2734-2755.

85. Courtemanche M, Ramirez RJ, and Nattel S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am J Physiol Heart Circ Physiol 275: H301-H321, 1998.

86. Courtemanche, M. & Winfree, A. T. Re-entrant rotating waves in a Beeler-Reuter based model of two-dimensional cardiac activity. Int. J. Bif. Chaos 1: 431-444 (1991).

87. Courtemanche, M., Glass, L. & Keener, J. P. Instabilities of a propagating pulse in a ring of excitable media. Phys. Rev. Lett. 70: 2182-2185 (1993).

88. Courtemanche, M., Keener, J. P. & Glass, L. A delay equation representation of pulse circulation on a ring of excitable media. SIAM J. Appl. Math. 56: 119-142 (1996).

89. Courtemanche, M., Ramirez, R. J. & Nattel, S. Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 275: H301-H321 (1998).

90. Csordas, G., Thomas, A. P. & Hajnoczky, G. Calcium Signal Transmission between Ryanodine Receptors and Mitochondria in Cardiac Muscle. Trends Cardiovasc. Med. 11: 269-275 (2001).

91. Davidenko, J. M., Kent, P. F., Chialvo, D. R., Michaels, D. C. & Jalife, J. Sustained vortex-like waves in normal isolated ventricular muscle. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:8785-8789 (1990).

92. Davidenko, J. M., Pertsov, A. M., Salomonsz, R., Baxter, W. & Jalife, J. Stationary and drifting spiral waves of excitation in isolated cardiac muscle. Nature 355: 349-351 (1992).

93. Delmar, M. & Jalife, J. (1990). Wenckeback periodicity: from deductive electrocardiographic analysis to ionic mechanism. In Cardiac electrophysiology . (Zipes, D. P. & Jalife, J., eds) From Cell to Beside . Philadelphia: W. B. Saunders Co.

94. Demir SS, Clark JW, Murphey CR, "and Giles WR. A mathematical model of a rabbit sinoatrial node cell. Am J Physiol Cell Physiol 266: C832 C852,1994.

95. Despa, S., Islam, M.A., Pogwizd, S.M., Bers, D.M., 2002. Intracellular Na+ . and Na+ pump rate in rat and rabbit ventricular myocytes. J. Physiol. 539.1, 133-143.

96. Di Diego, J. M., Cordeiro, J. M., Goodrow, R. J., Fish, J. M., Zygmunt, A. C., Perez, G. J., Scornik, F. S. & Antzelevitch, C. Ionic and Cellular Basis for the Predominance of the Brugada Syndrome Phenotype in Males. Circulation 106: 2004-2011 (2002).

97. Diaz, M. E., O'Neill, S. C. & Eisner, D. A. Sarcoplasmic reticulum calcium content fluctuation is the key to cardiac alternans. Circ. Res. 94: 650-656 (2004).

98. DiFrancesco, D. & Noble, D. A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 307: 353-398 (1985).

99. DiFrancesco, D. Current If and the neuronal modulation of heart rate. In: Cardiac Electrophysiology, edited by D. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, PA: Saunders, 1990, chapt. 4, p.28-35.

100. Dillon S., Morad M.A New Laser Scanning System for Measuring Action Potential Propagation in the Heart. Science 1981; 214 (4519): 453-6.

101. Dobrzynski H et al., Circulation 2005; 111:846-854.

102. Dokos S, Celler B, Lovell N. Ion currents underlying sinoatrial node pacemaker activity: a new single cell mathematical model.J Theor Biol 1996;181:245-72.

103. Drouin, E., Charpentier, F., Gauthier, C., Laurent, K. & Le Marec, H. Electrophysiologic characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: evidence for the presence of M cells. J. Am. Coll. Cardiol. 26: 185-192 (1995).

104. Drouin, E., Lande, G. & Charpentier, F. Amiodarone Reduces Transmural Heterogeneity of Repolarization in the Human Heart. J. Am. Coll. Cardiol. 32: 1063-1067 (1998).

105. Durrer, D., Van Dam, R. T„ Freud, G, E., Janse, M. J., Meijler, F. L. & Arzbaecher, R. C. Total excitation of the isolated human heart. Circulation 41: 899-912,(1970).

106. Earm, Y.E., Noble, D., 1990. A model of the single atrial cell: relation between calcium current and calcium release. Proc. Roy. Soc. London B 240, 83-96.

107. Ebihara, L. & Johnson, E. A. Fast Sodium Current in Cardiac Muscle, A Quantitative Description. Biophys. J. 32: 779-790 (1980).

108. Ebihara, L., Shigeto, N., Lieberman, M. & Johnson, E. A. The Initial Inward Current in Spherical Clusters of Chick Embryonic Heart Cells. J. Gen. Physiol. 75: 437-456 (1980).

109. Eckert, R., Randall, D. & Augustine, G. Animal Physiology, Mechanisms and Adaptations, chapter 13: Circulation of the blood. W. H. Freeman and Company (1988).

110. Efimov I.R., Huang D.T., Rendt J.M., Salama G. Optical Mapping of Repolarization and Refractoriness From Intact Hearts. Circulation 1994; 90 (3): 1469-80.

111. Efimov I.R., Sidorov V.Y. Optical Mapping of the Cardiac Electrical Activity. Kardiologiya 2000; 40 (8): 38-52.

112. Efimov, I. R., Krinsky, V. I. & Jalife, J. Dynamics of Rotating Vortices in the Beeler-Reuter Model of Cardiac Tissue. Chaos, Solitions.and Fractals 5: 513-526 (1995).

113. Efimov, I. R., Sidorov, V. Y., Cheng, Y. & Wollenzier, B. Evidence of 3D scroll waves with ribbon-shaped filament as a mechanism of ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 10: 1452-1462 (1999).

114. Elharrar V. and B. Surawicz. Cycle length effect on restitution of action potential duration in dog cardiac fibers. Am. J. Physiol., 244:H782- H792, 1983.

115. El-Sherif, N. R., Hope, R., Scherlag, B. J. & Lazzara, R. (1977). Re-entrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period. 2. patterns of initiation and termination of re-entry. Circ . 55, 702-718.

116. El-Sherif, N., Chinushi, M., Caref, E. B. & Restivo, M. Electrophysiological Mechanism of the Characteristic Electrocardiographic Morphology of Torsade de Pointes Tachyarrhythmias in the Long-QT Syndrome. Circulation 96: 4392-4399 (1997).

117. Endresen, L. P. & Skarland, N. Limit cycle oscillations in pacemaker cells. IEEE Trans. Biomed. Eng. 47:1134-1137(2000).

118. Endresen, L. P., Hall, K., Hoye, J. S. & Myrheim, J. A theory for the membrane potential of living cells. Eur. Biophys. J. 29: 90-103 (2000).

119. Fabiato, A., Fabiato, F., 1975. Contractions induced by a calcium-triggered release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of single skinned cardiac cells. J. Physiol. 249, 469-495.

120. Fast, V. G. & Kleber, A. G. Role of wavefront curvature in propagation of cardiac impulse. Cardiovasc. Res. 33: 258-271 (1997).

121. Fast, V. G. & Pertsov, A. M. Drift of a vortex in the myocardium. Biophysics 35: 489-494 (1990).

122. Fast, V. G., Efimov, I. R. & Krinsky, V. I. Transition from circular to linear cores in excitable media. Phys. Lett. A 151: 157-161 (1990).

123. Fenton, F. & Karma, A. Vortex dynamics in three-dimensional continuous myocardium with fiber rotation: Filament instability and fibrillation. Chaos 8: 20-47 (1998).

124. Fenton, F., Evans, S. J. & Hastings, H. M. Memory in an excitable medium: A mechanism for spiral wave breakup in the low-excitability limit. Phys. Rev. Lett. 83: 3964-3967 (1999).

125. Fermini B and Nathan RD. Removal of sialic acid alters both T- and L-type calcium currents in cardiac myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 260: H735 H743, 1991.

126. FitzHugh, R. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane, Biophysical J, 1,445-466(1961).

127. Ford, L.E., 1991. Mechanical manifestations of activation in cardiac muscle. Circ. Res. 68, 621-637.

128. Franzone, P. C., Guerri, L. & Tentoni, S. Mathematical modeling of the excitation process in myocardial tissue: influence of fiber rotation on wavefront propagation and potential field. Math. Biosci. 101:155-235 (1990).

129. Frazier, D. W., Wolf, P. D„ Wharton, J. M., Tang, A. S. L„ Smith, W. M. & Ideker, R. E. Stimulus-induced critical point. Mechanism for electrical initiation of reentry in normal canine myocardium. J. Clin. Invest. 83: 1039-1052 (1989).

130. Garfinkel, A. & Qu, Z. Nonlinear dynamics of excitation and propagation in cardiac tissue. In Cardiac electrophysiology. From cell to bedside, 3rd edition, edited by D. P. Zipes & J. Jalife, pp. 315-320. Saunders, Philadelphia (1999).

131. Garfinkel, A., Kim, Y. H., Voroshilovsky, O., Qu, Z., Kil, J. R., Lee, M. H., Karagueuzian, H. S., Weiss, J. N. & Chen, P. S. Preventing ventricular fibrillation by flattening cardiac restitution. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 6061-6066 (2000).

132. Gerisch, G. Standienspezifische aggregationsmuster bei Dictyostelium discoideum. Wilhelm Roux Arch. Entwick. Org. 156: 127-144 (1965)?

133. Gettes, L. S. & Reuter, H. Slow recovery from inactivation of inward currents in mammalian myocardial fibres. J. Physiol. 240: 703-724 (1974).

134. Gintant, G. A. Characterization and functional consequences of delayed rectifier current transient in ventricular repolarization. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 278: H806- H817 (2000).

135. Gopalakrishnan, M. & Malkin, R. A. Two-dimensional Analysis of Ventricular Fibrillation in the Guinea Pig. J. Electrocardiol. 36: 147-153 (2003).

136. Gorelova, N. A. & Bures, J. J. Spiral waves of spreading depression in the isolated chicken retina. J. Neurobiol. 14: 353-363 (1983).

137. Goryachev A, Kapral R: Spiral waves in chaotic systems. Phys Rev Lett 1996; 76: 1619-1622.

138. Gourdie, R. G., Harris, B. S., Bond, J., Justus, C., Hewett, K. W., O'Brien, T. X., Thompson, R. P. & Sedmera, D. Development of the cardiac pacemaking and conduction system. Birth Defects Research 69: 46-57(2003). .

139. Grantham, C. J. & Cannell, M. B. C a2+ Influx During the Cardiac Action Potential in Guinea Pig Ventricular Myocytes. Circ. Res. 79: 194-200 (1996).

140. Gray RA, Jalife J, Panfilov A, Baxter WT, Cabo C, Davidenko JM, Pertsov AM: Nonstationary vortexlike reentrant activity as a mechanism, of polymorphic ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart. Circulation 1995; 91: 2454-2469.

141. Gray, R. A. & Jalife, J. Ventricular fibrillation and atrial fibrillation are two different beasts. Chaos 8: 65-78 (1998).

142. Gray, R. A., Jalife, J., Panfilov, A. V., Baxter, W. T., Cabo, C., Davidenko, J. M. & Pertsov, A. M. Mechanisms of cardiac fibrillation. Science 270: 1222-1223 (1995b).

143. Gray, R. A., Pertsov, A. M. & Jalife, J. Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation. Nature 392: 75-78 (1998).

144. Greenstein, J. of thé Cardiac Ventricular Myocyte Incorporating Local Control of C a2+ Release. Biophys. J. 83: 2918-2945 (2002).

145. Greenstein, J. L., Wu, R., Po, S., Tomaselli, G. F. & Winslow, R. L. Role of the Calciumlndependent Transient Outward Current Itol in Shaping Action Potential Morphology and Duration. Circ. Res. 87: 10261033 (2000).

146. Grindrod, P. Patterns and waves: The theory and application of reaction-diffusion equations. Claredon Press, Oxford (1991).

147. Guatimosim, S., Dilly, K., Santana, L. F., Jafri, M. S., Sobie, E. A. & Lederer, W. J. Local C a2+ Signalling and EC Coupling in Heart: C a2+ Sparks and the Regulation of the C a2+ .i Transient. J. Mol. Cell. Cardiol. 34: 941-950 (2002).

148. Guevara, M.R., Ward, A., Shrier, A. & Glass, L. Electrical alternans and period doubling bifurcations. IEEE Comp. Cardiol. 562: 167-170 (1984).

149. Hagiwara N, Irisawa H, and Kameyama M. Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sino-atrial node cells. J Physiol (Lond) 395: 233 253, 1988.

150. Heath BM and Terrar DA. The deactivation kinetics of the delayed rectifier components iKr and iKs in guinea-pig isolated ventricular myocytes. Exp Physiol 81: 605-621, 1996.

151. Hein, S., Arnon, E., Kostin, S., Schonburg, M., Elsasser, A., Polyakova, V., Bauer, E. P., Klovekorn, W. P. & Schaper, J. Progression from compensated hypertrophy to failure in the pressure overloaded human heart. Circulation 107: 984-991 (2003).

152. Henry, H. & Rappel, W. J. The role of M cells in the long QT syndrome in cardiac arrhythmias: Simulation studies of reentrant excitations using a detailed electrophysiological model. Chaos 14: 172-182 (2004).

153. Hilgemann DW and Noble D. Excitation-contraction coupling and extracellular calcium transients in rabbit atrium: reconstruction of basic cellular mechanisms. Proc R Soc Lond B Biol Sci 230: 163-205, 1987.

154. Hill, J. A. Electrical Remodeling in Cardiac Hypertrophy. Trends Cardiovasc. Med. 13: 316- 322 (2003).

155. Hill, R. W. & Wyse, G. A. Animal Physiology, chapter Circulation. Harper & Row (1989).

156. Hodgkin, A. L. and Huxley, A. F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, J. Physiol., v. 117, 500-544, (1952).

157. Hodgkin, A.L., 1951. The ionic basis of electrical activity in nerve and muscle. Biol. Rev. 26, 339-409.

158. Hodgkin, AL, and AF Huxley. Action potentials recorded from inside a nerve fiber. Nature, 144: 710-712.(1939).

159. Hoffman, A., Levchenko, A., Scott, M.L., Baltimore, D., 2002. The Ikappa.B-NF-[kappa]B signaling module: temporal control and selective gene activation. Science 298, 1241-1245.

160. Honjo H, Boyett MR, Kodama I, and Toyama J. Correlation between electrical activity and the size of rabbit sinoatrial node cells. J Physiol (Lond) 496: 795 808, 1996.

161. Honjo H, Lei M, Boyett MR, and Kodama I. Heterogeneity of 4-aminopyridine-sensitive current in rabbit sinoatrial node cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 276: H1295-H1304, 1999.

162. Hooks, D. A., LeGrice, I. J^.Harvey, J. D; & Smaill, B. H. Intramural Multisite Recording of Transmembrane Potential in the Heart. Biophys. J. 81: 2671-2680 (2001).

163. Hooks, D. A., Tomlinson, K. A., Marsden, S. G., LeGrice, I. J., Smaill, B. H., Pullan, A. J. & Hunter, P. Cardiac microstructure: implications for electrical propagation and defibrillation in the heart. Circ. Res. 23: 331-338 (2002).

164. Hort, W. Untersuchungen uber die muskelfaserdehnung und das gefuge des myokards in der rechten herzkammerwand des meerschweinchens. Virchows. arch 329: 694-731 (1957).

165. Hren, R. A realistic model of the human ventricular myocardium: Application to the study of ectopic activation. PhD thesis, Dalhouse University, Halifax (1996).

166. Hsia, H. H. & Marchlinski, F. E. Characterization of the electroanatomic substrate for Monomorphic Ventricular Tachycardia in Patients with Nonischemic Cardiomyopathy. Pacing Clin. Electrophysiol. 25: 1114-1127 (2002).

167. Hund, T. J., Kucera, J. P., Otani, N. F. & Rudy, Y. Ionic Charge Conservation and LongTerm Steady State in the Luo-Rudy Dynamic Cell Model. Biophys. J. 81: 3324-3331 (2001).

168. Hunter, P. J., Smail, B. H., Nielson, P. M. F. & LeGrice, I. J. A mathematical model of cardiac anatomy. In Computational Biology of the Heart, edited by A. V. Panfilov & A. V. Holden, pp. 171-215. Wiley, Chichester (1997).

169. Huxley, A.F., 1957. Muscle-structure and theories of contraction. Progr. Biophys. Chem. 7, 255-318.

170. Huxley, A.F., 1974. Muscle contraction. J. Physiol. 243, 1-43.

171. Ideker, R. E., Huang, J., Fast, V. & Smith, W. M. Recent fibrillation studies, Attempts to wrest order from disorder. Circ. Res. 89: 1089-1091 (2001).

172. Imbihl, R. & Ertl, G. Oscillatory kinetics in heterogeneous,catalysis. Chem. Rev. 95: 697- 733 (1995).

173. Inhomogeneous transmural conduction during early ischemia in patients with coronary artery disease. J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 621-639 (2000).

174. Irisawa, H., Noma, A., 1982. Pacemaker mechanisms of rabbit sinoatrial node cells. In: Bouman, L.N., Jognsma, H.J. (Eds.), Cardiac Rate and Rythm. Martinus Nijhof, London, pp. 35-51.

175. Isenberg, G., 1975. Is potassium conductance of cardiac Purkinje fibers controlled by Ca.i Nature 253, 273-274.

176. Ito H and Ono K. A rapidly activating delayed rectifier K1 channel in rabbit sinoatrial node cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 269: H443-H452, 1995.

177. Ito, H. & Glass, L. Spiral breakup in a new model of discrete excitable media. Phys. Rev. Lett. 66: 671674 (1991).

178. Ivanitsky, G. R., Krinsky, V. I., Panfilov, A. V. & Tsyganov, M. A. Two Regimes of Drift of Reverberators in Heterogeneous Active'Media. Biophysics. 34: 319-322 (1989).

179. Izu, L.T., Wier, W.G., Balke, C.W., 2001. Evolution of cardiac calcium waves from stochastic calcium sparks. Biophys. J. 80, 103-120,

180. Jafri, M.S., Rice, J.J., Winslow, R.L., 1998. Cardiac Ca2+ dynamics: the roles of ryanodine receptor adaptation and sarcoplasmic reticulum load. Biophys. J. 74, 1149-1168.

181. Jalife, J. Experimental and clinical AF mechanisms: Bridging the divide. J. Interv. Card. Electrophysiol. 9:85-92 (2003). ~ .

182. Jalife, J. Ventricular fibrillation: mechanisms of initiation and maintenance. Annu. Rev. Physiol. 62: 25-50 (2000).

183. Jalife, J., A., Gray. R., Morley, G. E. & Davidenko, J. M. Self-organization and the dynamical nature of ventricular fibrillation. Chaos 8: 79-93 (1998).

184. Janse, M. J. & Wit, A. L. (1989). Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction. Physiological Reviews , 69, 1049-1169 .

185. Janvier, N. C. & Boyett, MrR. The role of the Na-Ca exchange current in the cardiac action potential. Cardiovasc. Res. 32: 69-84 (1996).

186. Jeffrey, F.M., Reshtov, A., Storey, C.J., Carvalho, R.A., Sherry, A.D., Malloy, C.R., 1999. Use of a single (13)C NMR resonance of glutamate for measuring oxygen consumption in tissue. Am. J. Physiol. 277, E1111-E1121.

187. Johnson, J. P., Mullins, F. M. & Bennet, P. B. Human Ether-a-go-go-related Gene K + Channel Gating Probed with Extracellular C a2+ , evidence for Two Distinct Voltage Sensors. J. Gen. Physiol. 113: 565-5801999).

188. Jongsma, H. J. & Wilders, R. Gap junctions in cardiovascular disease. Circ. Res. 86: 1193- 11972000).

189. Joyner, R. W. Modulation of repolarization by electrotonic interactions. Jpn. Heart J. Suppl 1: 167-183 (1986).

190. Jugdutt, B. I. Remodelling of the myocardium and potential targets in the collagen synthesis pathways. Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. 3: 1-30 (2003).

191. Kambouris, N. G., Nuss, H. B., Johns, D. C., Marban, E., Tomaselli, G. F. & Balser, J. R. A revised view of cardiac sodium channel 'blockade' in the long-QT syndrome. J. Clin. Invest. 105: 1133-1140 (2000).

192. Kanno, S. & Saffitz, J. E. The role of myocardial gap junctions in electrical conduction and arrhythmogenesis. Cardiovasc. Pathol. 10: 169-177 (2001).

193. Karma, A. Electrical alternans and spiral wave breakup in cardiac tissue. Chaos 4: 461-472 (1994).

194. Karma, A. Spiral breakup in model equations of action potential propagation in cardiac tissue. Phys. Rev. Lett. 71: 1103-1106 (1993).

195. Kawara, T., Derksen, R., DeGroot, J. R., Coronel, R., Tasseron, S., Linnenbank, A. C., Hauer, R. N. W., Kirkels, H., J., Janse M. & De Bakker, J. M. T. Activation Delay After Premature Stimulation in

196. Chronically Diseased Human Myocardium Relates to the Architecture of Interstitial Fibrosis. Circulation 104: 3069-3075 (2001).

197. Keener, J. & Sneyd, J. Mathematical physiology. Springer-Verlag, New York, Heidelberg, Berlin (1998).

198. Keener, J. P. An eikonal equation for action potential propagation in myocardium. J. Math. Biol. 29: 629-651 (1991).

199. Keener, J. P. Propagation of waves in an excitable medium with discrete release sites. SIAM J. Appl. Math. 61: 317-334(2000).

200. Keener, J. P. The dynamics of three-dimensional scroll waves in excitable media. Physica D 31: 269276 (1988).

201. Keener, J.P. The core of the spiral. SIAM J. Appl. Math. 52(5) 1370-1390 (1992).

202. Keith A, Flack M. The form and nature of the muscular connections between the primary division of the vertebrate heart. J Anat Physiol 1907;41:172-89.

203. Kentish, J.C., ter Keurs, H.J., Ricciardi, L., Bucx, J .J., Noble, M.M., 1986. Comparison between the sarcomere length- force relations of intact and skinned trabeculae from rat right ventricle. Circ. Res. 58, 755-768.

204. Kim, D. T., Kwan, Y., Lee, J. L., Ikeda, T., Uchida, T., Kamjoo, K., Kim, Y., Ong, J. J. C., Athill, C. A., Wu, T., Czer, L., Karagueuzian, H. S. & Chen, P. Patterns of spiral tip motion in cardiac tissue. Chaos 8: 137-148 (1998).

205. Kirchhof, P. F., Fabritz, C. L., Zabel, M. & Franz, M. R. The vulnerable period for low and high energy T-wave shocks: Role of dispersion of repolarisation and effect of d-solatol. Cardiovasc. Res. 31: 953-962 (1996).

206. Kneller, J., Ramirez, R.J., Chartier, D., Courtemanche, M., Nattel, S., 2002. Time-dependent transients in an ionically based mathematical model of the canine atrial action potential. Am. J. Physiol. 282, H1437-111451.

207. Kodama I, Boyett MR. Regional differences in the electrical activity of the rabbit sinus node. Pfluegers Arch 1985;404:214-26.

208. Kodama I, Nikmaram MR, Boyett MR, Suzuki R, Honjo H, and Owen JM. Regional differences in the role of the Ca2 and Na currents in pacemaker activity in the sinoatrial node. Am J Physiol Heart Circ Physiol 272: H2793 H2806, 1997.

209. Kogan, B. Y., Karplus, W. J., Billett, B. S., Pang, A. T., Karagueuzian, H. S., & Khan, S. S. The simplified FitzHugh-Nagumo model with action potential duration restitution: effects on 2D wave propagation. Physica D 50: 327-340 (1991).

210. Kohl P, Noble D, Winslow RL, Hunter PL. Integrative modelling of biological systems: tools and visions. Philos Trans R Soc London A 2000;358:579-610.

211. Kohl, P., Hunter, P. J. & Noble, D. Stretch-induced changes in heart rate and rhythm: clinical observations, experiments and mathematical models. Prog. Biophys. Mol. Biol. 71: 91-138 (1999).

212. Kohn, M.C., Achs, M.J., Garfinkel, D., 1979. Computer simulation of metabolism in pyruvate-perfused rat heart. I. Model construction. Am. J. Physiol. 237, R153-R158.

213. Kohn, M.C., Garfinkel, D., 1983. Computer simulation of metabolism in palmitated-perfused rat heart. I. Palmitate oxidation. Ann. Biomed. Eng. 11, 361-384.

214. Koller, M. L., Riccio, M. L. & Gilmour Jr., R. F. Dynamic restitution of action potential duration during electrical alternans and ventricular fibrillation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 275: H1635-H1642 (1998).

215. Koumi, S., Backer, C. L. & Arentzen, C. E. Characterization of Inwardly Rectifying K + Channel in Human Cardiac Myocytes. Circulation 92: 164-174 (1995).

216. Krinsky V. I. and V. I. Poroticov. Method for analysis of drug actionon muscle and nerve membranes from voltage clamp data (nullclines method). Studia Biophys., 39(2):69-80, 1973.

217. Krinsky, V. I. Mathematical models of cardiac arrhythmias (spiral waves). Pharm. Ther. B. 3: 539-555 (1978).

218. Krinsky, V. I. Spread of excitation ifr&ifinhomogeneous medium (state similar to cardiac fibrillation). Biophysics 11: 776-784 (1966).

219. Krinsky, V. I., Biktashev, V. N. & Efimov, I. R. Autowave principles for parallel image processing. Physica D 49: 247-253 (1991).

220. Krinsky, V.I. Autowaves: Results, problems, outlooks. In Self-Organization. Autowaves and Structures far from equilibrium, edited by V. I. Krinsky, pp. 9-18. Springer-Verlag, Heidelbeg (1984).

221. Kurata, Y, Hisatome, I, Imanishi, S, Shibamoto, T. Dynamical description of sinoatrial node pacemaking: improved mathematical model for primary pacemaker cell. AmJ.Physiol., 283, H2074-2101(2002).

222. Leblanc, N., Hume, J.R., 1990. Sodium current-induced release of calcium from cardiac sarcoplasmic reticulum. Science 248, 372-376.

223. Lechleiter, J., Girard, S., Peralta, E. & Clapham, D. Spiral calcium wave propagation and annihilation in Xenopus laevis oocytes. Science 252: 123-126 (1991).

224. LeGrice, I. J., Hunter, P. J. & Smaill, B. H. Laminar structure of the heart a mathematical model. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 272: H2466-H2476 (1997).

225. Lei M and Brown HF. Two components of the delayed rectifier potassium current, IK, in rabbit sinoatrial node cells. Exp Physiol 81: 725-741,1996.

226. Lei M, Brown HF, Noble D. Contribution of T-type calcium current to the pacemaker depolarization of rabbit SA node cells. J Physiol 1995;487:148P.

227. Lei M, Brown HF, Noble D. What role do T-type calcium channels play in cardiac pacemaker activity. International Electrophysiology Meeting, 1998; Montpellier. p. 103-9.

228. Lei M, Kohl P. Swelling-induced decrease in spontaneous pacemaker activity of rabbit isolated sinoatrial node cells. Acta Physiol Scand 1998;164:1-12.

229. Lemery, R. Atrial fibrillation: Mechanistic insights from biatrial (and triatrial) mapping. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 14: 1248-1251 (2003).

230. Levy M.N., Martin P.J., Iano P., Zieske H. Effects of single vagal stimuli on heart rate and atrioventricular conduction. Am. J. Physiol. 21(5), 1256-1262 (1970).

231. Levy M.N., Martin P.J., Iano P., Zieske H. Paradoxal effect of vagus nerve stimulation on heart rate in dogs. Circ. Res. 25(3), 303-314(1965).

232. Li, G. R. & Nattel, S. Properties of human atrial IC a at physiological temperatures and relevance to action potential. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 272: H227-H235 (1997).

233. Li, G. R., Feng, J., Yue, L. & Carrier, M. Transmural heterogeneity of action potentials and Itol in myocytes isolated from the human right ventricle. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 275: H369-H377 (1998).

234. Li, G. R., Feng, J., Yue, L., Carrier, M. & Nattel, S. Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K + Current in Human Ventricular Myocytes. Circ. Res. 78: 689-696 (1996).

235. Lin S-F, Roth BJ, Wikswo JP, Jr.: Quatrefoilreentry in myocardium: An optical imaging study of the induction mechanism. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10: 574-586.

236. Lindblad DS, Murphey CR, Clark JW, and Giles WR. A model of the action potential and underlying membrane currents in a rabbit atrial cell. Am J Physiol Heart Circ Physiol 271: H1666-H1696, 1996.

237. Luo, C. & Rudy, Y. A Dynamic Model of the Cardiac Ventricular Action Potential I Simulations of Ionic Currents and Concentration Changes. Circ. Res. 74: 1071-1096 (1994).

238. Luo, C. & Rudy, Y. A Model of the Ventricular Cardiac Action Potential, Depolarization, Repolarization, and Their Interaction. Circ. Res. 68: 1501-1526 (1991).

239. Luo, C.H., Rudy, Y., 1991. A model of the ventricular cardiac action potential, depolarization, repolarization and their interaction. Circ. Res. 68, 1501-1526.

240. Magyar, J., Szentandrassy, N., Banyasz, T., Fulop, L., Varro, A. & Nanasi, P. P. Effects of thymol on calcium and potassium currents in canine and human ventricular cardiomyocytes. Br. J. Pharmacol. 136: 330-338 (2002).

241. Makita, N., Shirai, N., Wang, D. W., Sasaki, K., George, A. L., Kanno, M. & Kitabatake, A. Cardiac N a+ Channel Dysfunction in Brugada Syndrome Is Aggravated by 1 Subunit. Circulation 101: 54-60 (2000).

242. Mandapati, R., Asano, Y., Baxter, W. T., Gray, R., Davidenko, J. & Jalife, J. Quantification of Effects of Global Ischemia on Dynamics of Ventricular Fibrillation in Isolated Rabbit Heart. Circulation 98: 16881696 (1973). .„ .

243. Manz, N., Davydov, V. A., Zykov, V. S. & Muller, S. C. Excitation fronts in a spatially modulated light-sensitive Belousov-Zhabotinsky system. Phys. Rev. E 66: 036207-1- 036207-5 (2002).

244. Maree, A. F. M. & Panfilov, A. V. Spiral breakup in excitable tissue due to lateral instability. Phys. Rev. Lett. 78: 1819-1822 (1997).

245. Mason W.T. Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity: A practical Guide to Technology for Quantitative Real-Time Analysis. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1999.

246. Mason W.T., Fluorescent and Luminescent Probes for Biological Activity: A practical Guide to Technology for Quantitative Real-Time Analysis. San Diego: Academic Press; 1993.

247. Matsuoka, S., Sarai, N., Kuratomi, S., Ono, K., Noma, A., 2003. Role of individual ionic current systems in ventricular cells hypothesized by a model study. Jpn J. Physiol. 53, 105-123.

248. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W., 1966. The time and voltage dependence of the slow outward current in cardiac Purkinje fibres. J. Physiol. 186, 632-662.

249. McAllister, R.E., Noble, D., Tsien, R.W., 1975. Reconstruction of the electrical activity of cardiac Purkinje fibres. J. Physiol. 251, 1-59.

250. Mermin ND: The topological theory of defects in ordered media. Reviews of Modern Physics 1979; 51: 591-648.

251. Meron, E. Pattern formation in excitable media. Phys. Rep. 218: 1-66 (1992).

252. Meunier, C., Segev, I., 2002. Playing the devil's advocate: is the Hodgkin-Huxley model useful. Trends Neurosci. 25, 558-563.

253. Mewes, T. & Ravens, U. L-type Calcium Currents of Human Myocytes from Ventricle of Non-Failing and Failing Hearts and Atrium. J. Mol. Cell. Cardiol. 26: 1307-1320 (1994).

254. Michailova, A.P., Del Principe, F., Egger, M., Niggli, E., 2002. Spatiotemporal features of Ca buffering and diffusion in atrial cardiac myocytes with inhibited sarcoplasmic reticulum. Biophys. J. 83 (6), 31343151.

255. Michailova, A.P., McCulloch, A., 2001. Model study of ATP and ADP buffering, transport of Ca and Mg and regulation of ion pumps in ventricular myocyte. Biophys. J. 81, 614-629.

256. Michailova, A.P., Spassov, V.Z., 1992. Theoretical model and computer simulation of excitation-contraction coupling of mammalian cardiac muscle. J. Mol. Cell. Cardiol. 24 (1), 97-104.

257. Michailova, A.P., Spassov, V.Z., 1997. Computer simulation of excitation-contraction coupling in cardiac muscle. A study of the regulatory role of calcium binding to troponin C. Gen. Physiol. Biophys. 16 (1), 29-38.

258. Michel, J .J., Scott, J.D., 2002. AKAP mediated signal transduction. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 42, 235-257.

259. Mikhailov, A. S., Davydov, V. A. & Zykov, V. S. Complex dynamics of spiral waves and motion of curves. Physica D 70: 1-39 (1994).

260. Mines, G. R. On dynamic equilibrium in the heart. J. Physiol. (London) 46: 349-382 (1913).

261. Moe, G. K., Rheinboldt, W. C. & Abildskov, J. A. A computer model of atrial fibrillation. Am. Heart J. 67: 200-220 (1964).

262. Moore, E. Shortest path through a maze. Annals Comp. Lab. Harvard Univ. 30: 285-292 (1959).

263. Moorman, A. F. M. & Christoffels, V. M. Cardiac Chamber Formation: Development, Genes, and Evolution. Phys. Rev. 83: 1223-1267 (2003).

264. Morad, M., Greenspan, A.M., 1973. Excitation-contraction coupling as a possible site for the action of digitalis on heart muscle. In: Dreifus, L.S., Likoff, W. (Eds.), Arrhythmias. Grune and Stratton. New York, London, pp. 479-489.

265. Morgan, J. M., Cunningham, D. & Rowland, E. Dispersion of monophasic action potential duration: demonstrable in humans after premature ventricular extrastimulation but not in steady state. J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1244-1253 (1992).

266. Muramatsu H, Nathan R. Role of a TTX-sensitive sodium current in primary pacemaker cells of the rabbit sinoatrial node. Biophys J 1992;61:A306.

267. Muramatsu H, Zou A-R, Berkowitz GA, and Nathan RD. Characterization of a TTX-sensitive Na current in pacemaker cells isolated from rabbit sinoatrial node. Am J Physiol Heart Circ Physiol 270: H2108 H2119, 1996.

268. Nagumo J., Arimoto S, and Yoshizawa S., An active pulse transmission line simulating nerve axon. Proc. Inst. Radio Eng., 50(1962), pp. 2061 2070.

269. Nanthakumar, К., Walcott, G. P., Melnick, S., Rogers, J. M., Kay, M. W., Smith, W. M., Ideker, R. E. & Holman, W. Epicardial organization of human ventricular fibrillation. Heart Rhythm 1: 14-23 (2004).

270. Nash, M. P., Bradley, C. P. & Paterson, D. J. Imaging electrocardiographic dispersion of depolarization and repolarization during ischemia: simultaneous body surface and epicardial mapping. Circulation 107: 2257-2263 (2003).

271. Negroni, J.A., Lascano, E.C., 1996. A cardiac muscle model relating sarcomere dynamics to calcium kinetics. J. Mol. Cell Cardiol. 28, 915-929.

272. Negroni, J. A., Lascano, E.C., 1999. Concentration and elongation of attached cross-bridges as pressure determinants in a ventricular model. J. Mol. Cell Cardiol. 31, 1509-1526.

273. Nielson P. M. F., I. J. LeGrice, В. H. Smail, and P. J. Hunter. A mathematical model of the geometry and fibrous structure of the heart. Am. J. Physiol., 260:H1365-H1378, 1991.

274. Nilius B. Possible functionalsignificance of a novel type of cardiac calcium channel. Biomed Biochim Acta 1986;45:K37-45.

275. Noble D, Denyer JC, Brown HF, DiFrancesco D. Reciprocal role of the inward currents ib, Na and if in controlling and stabilizing pacemaker frequency of rabbit sino-atrial node cells. Proc R Soc London В 1992;250:199-207.

276. Noble D, DiFrancesco D, Denyer JC. Ionic mechanisms in normal and abnormal cardiac pacemaker activity. In: Cellular and neuronal oscillators. New York: Dekker; 1989. p. 59-85.

277. Noble D: Oxsoft HEART version 4.8 manual. Oxsoft, Oxford, 1990.

278. Noble, D. A modification of the Hodgkin-Huxley equations applicable to Purkinje fibres action and pacemaker potential. J. Physiol. (Lond.) 160: 317-352 (1962).

279. Noble, D., Tsien, R.W., 1968. The kinetics and rectifier properties of the slow potassium current in cardiac Purkinje fibers. J. Physiol. 195, 185-214.

280. Noble, D., Varghese, A., Kohl, P. & Noble, P. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IK s , and length- and tension-dependent processes. Can. J. Cardiol. 14:123-134(1998).

281. Nolasco, J.B. & Dahlen, R.W. A graphic method for the study of alternation in cardiac action potentials. J. Appl. Physiol. 25: 191-196 (1968).

282. Nordin, C., 1993. Computer model of membrane current and intracellular Ca flux in the isolated guinea pig ventricular myocyte. Am. J. Physiol. 34, H2117-H2136.

283. Nordin, C., Ming, Z., 1995. Computer model of current-induced early afterdepolarizations in guinea pig ventricular myocytes. Am. J. Physiol. 37, H2440-H2459.

284. Nygren, A., Fiset, C„ Firek, L., Clark, J.W., Lindblad, D.S., Clark, R.B., Giles, W.R., 1998. Mathematical model of an adult human atrial cell: the role of K+ currents in repolarization. Circ. Res. 82, 63-81. .

285. Obel, O. A. & Camm, A. J. Supraventricular tachycardia. ECG diagnosis and anatomy. Eur. Heart J. 18:C2-C11 (1997).

286. Oehmen, C.S., Giles, W.R., Demir, S.S., 2002. Mathematical model of the rapidly activating delayed rectifier potassium current IKr in rabbit sinoatrial node. J. Cardiovas. Electrophysiol. 13, 1131-1140.

287. Ohtani, K., Yutani, C., Nagata, S., Koretsune, Y., Hori, M. & Kamada, T. High prevalence of atrial fibrosis in patients with dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 25: 1162- 1169 (1995).

288. Ono К and Ito H. Role of rapidly activating delayed rectifier K1 current in sinoatrial node pacemaker activity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 269: H453-H462, 1995.

289. Optical mapping of cardiac excitation and arrhythmias. Armonk, NY: Futura Publishing; 2002.

290. Pallotta BS, Magleby KL, Barrett JN (1981) Single channel recordings of Ca2+ activated K+ currents in rat muscle cell culture. Nature 293: 471-474.

291. Pandit, S.V., Clark, R.B., Giles, W.R., Demir, S.S., 2001. A mathematical model of action potential heterogeneity in adult rat left ventricular myocytes. Biophys. J. 81, 3029-3051.

292. Pandit, S.V., Giles, W.R., Demir, S.S., 2003. A mathematical model of the electrophysiological alterations in rat ventricular myocytes in type-I diabetes. Biophys. J. 84, 832-841.

293. Panfilov, A. V. & Holden, A. V. Self-generation of turbulent vortices in a two-dimensional model of cardiac tissue. Phys. Lett. A 147: 463-466 (1990).

294. Panfilov, A. V. & Keener, J. P. (1995). Re-entry in an anatomical model of the heart. Chaos Solitons and Fractals , 5, 681-689.

295. Panfilov, A. V. & Keener, J. P. Effects of high frequency stimulation on cardiac tissue with an inexcitable obstacle. J. theor. Biol. 163: 439-448 (1993a).

296. Panfilov, A. V. & Keener, J. P. Re-entry generation in anisotropic twisted myocardium. J. Cardiovasc. Electrophys. 4: 412-421 (1993b).

297. Panfilov, A. V. & Keener, J. P. Re-entry in three-dimensional Fitzhugh-Nagumo medium with rotational anisotropy. Physica D 84: 545-552 (1995).

298. Panfilov, A. V. & Keener, J. P. Twisted scroll waves in heterogeneous excitable media. Int. J. Bif. Chaos 3:445-450 (1993c).

299. Panfilov, A. V. & Pertsov, A. M. Ventricular fibrillation: evolution of the multiple wavelet hypothesis. Phil. Trans. R. Soc. Lond. A 359: 1315-1325 (2001).

300. Panfilov, A. V. & Rudenko, A. N. Two regimes of the scroll ring drift in the three dimensional active media. Physica D 28: 215-218 (1987). .

301. Panfilov, A. V. & Vasiev, B. N. Vortex initiation in a heterogeneous excitable medium. Physica D 49: 107-113 (1991).

302. Panfilov, A. V. Modelling of reentrant patterns in an anatomical model of the heart. In Computational Biology of the Heart, edited by A. V. Panfilov & A. V. Holden, pp. 259-276. Wiley, Chichester (1997).

303. Panfilov, A. V. Spiral breakup in an array of coupled cells: the role of the intercellular conductance. Phys. Rev. Lett. 88: 118101-1-118101-4 (2002),

304. Panfilov, A. V. Three-dimensional organization of electrical turbulence in the heart. Phys. Rev. E 59: R6251-R6254 (1999). . :

305. Panfilov, A. V. Three-dimensional vortices in active media. In Nonlinear wave processes in excitable media, edited by A. V. Holden, M. Markus & H. G. Othmer, pp. 361-382. Plenum Press, New York (1991).

306. Panfilov, A. V., Aliev, R. R. & Mushinsky, A. V. An integral invariant for scroll rings in a reaction-diffusion system. Physica D 36: 181 188 (1989).

307. Pereon, Y., Demolombe, S., Baro, I., Drouin, E., Charpentier, F. & Escande, D. Differential expression of KvLQTl isoforms across the human ventricular wall. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 278: HI 908-H1915 (2000).

308. Perez-Munuzuri, V., Aliev, R., Vasiev, B. and Krinsky, V. I. Electric current control of spiral waves dynamics. Physica D56, 229-234 (1992).

309. Pertsov AM, Davidenko JM, Salomonsz R, Baxter WT, Jalife J: Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ Res 1993; 72: 631-650.

310. Pertsov, A. M. & Jalife, J. Scroll waves in three-dimensional cardiac muscle. In Cardiac electrophysiology. From cell to bedside, 3rd edition, edited by D. P. Zipes & J. Jalife, pp. 336- 344. Saunders, Philadelphia (1995).

311. Pertsov, A. M., Davidenko, J. M., Salomonsz, R., Baxter, W. T. & Jalife, J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ. Res. 72: 631-650 (1993).

312. Pertsov, A. Scale of Geometric Structures Responsible for Discontinuous Propagation in Myocardial Tissue. In Discontinuous Conduction in the Heart., edited by P.M. Spooner, R. W. Joyner & J. Jalife. Futura Publishing Company, Armotik, NY (1997).

313. Pfafmger PJ, Martin JM, Hunter DD, Nathanson NM, Hille B: GTPbinding proteins couple cardiac muscarinic receptors to a K channel. Nature 1985;317:536-538.

314. Piacentino III, V., Weber, C.R., Chen, X., Weisser-Thomas, J., Margulies, K.B., Bers, D.M., Houser, S.R., 2003. Circ. Res. 92, 651-658.

315. Pieske, B., Maier, L. S., Bers, D. M. & Hasenfuss, G. C a2+ Handling and Sarcoplasmic Reticulum C a2+ Content in Isolated Failing and Non-Failing Human Myocardium. Circ. Res. 85: 38-46 (1999).

316. Pieske, B., Maier, L. S., Piacentino, V., Weisser, J., Hasenfuss, G. & Houser, S. Rate Dependence of N a+ .i and Contractility in Nonfailing and Failing Human Myocardium. Circ. Res. 106: 447-453 (2002).

317. Pinto, J. M. B. & Boyden, P. A. Electrical remodeling in ischemia and infarction. Cardiovasc. Res. 42: 284-297 (1999).

318. Plonsey, R. & Barr, R.C. Bioelectricity. Plenum Publishing Corporation, NY (1989).

319. Pogwizd, S. M., McKenzie, J. P. & Cain, M. E. Mechanisms underlying spontaneous and induced ventricular arrhythmias in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 98: 2404-2414 (1998).

320. Prasad, K., 1970. Influence, of energy.supply and calcium on the low sodium-induced changes in the transmembrane potential and contraction of guinea pig papillary muscle. Can. J. Physiol. Pharmacol. 48, 241-253.

321. Priebe, L. & Beuckelmann, D. J. Simulation Study of Cellular Electric Properties in Heart Failure. Circ. Res. 82: 1206-1223 (1998).

322. Pruvot, E. J., Katra, R. P., Rosenbaum, D. S. & Laurita, K. R. Role of calcium cycling versus restitution in the mechanism of repolarization alternans. Circ. Res. 94: 1083-1090 (2004).

323. Puglisi, J.L., Bassani, R.A., Bassani, J.W.M., Amin, J.N., Bers, D.M., 1996. Temperature and relative con- tributions of Ca transport systems in cardiac myocyte relaxation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 39, H1772-H1778.

324. Puglisi, J.L., Bers, D.M., 2001. LabHEART: an interactive computer model of rabbit ventricular myocyte ion channels and Ca transport. Am. J Physiol. Cell Physiol. 281, C2049-C2060.

325. Qu, Z., Kil, J., Xie, F., Garfinkel, A. & Weiss, J. N. Scroll wave dynamics in a threedimensional cardiac tissue model: Roles of restitution, thickness, and fiber rotation. Biophys. J. 78: 2761-2775 (2000).

326. Qu, Z., Weiss, J. N. & Garfinkel, A. Cardiac electrical restitution properties and stability of reentrant spiral waves: a simulation study. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 276: H269-H283 (1999).

327. Ramirez, R.J., Nattel, S., Courtemanche, M., 2000. Mathematical analysis of canine atrial action potential. Am. J. Physiol. 279, H1767-H1767.

328. Razumova, M.V., Bukatina, A.E., Campbell, K.B., 1999. Stiffness-distorsion sarcomere model for muscle simulation. J. Appl. Physiol. 87, 1861-1876.

329. Restivo, M., Gough, W. B. & El-Sherif, N. (1990). Ventricular arrhythmias in the subacute myocardial infarction period. High-resolution activation and refractory patterns of reentrant rhythms. Circ . Res . 66, 1310-1327.

330. Reuter, H., 1967. The dependence of the slow inward current on external calcium concentration in Purkinje fibers. J. Physiol. 192, 479-492.

331. Riccio, M.L., Koller, M.L. & Gilmour Jr, R.F. Electrical restitution and spatiotemporal organization during ventricular fibrillation. Circ. Res. 84: 955-963 (1999).

332. Rice, J. J., Jafri, M. S. & Winslow, R. L. Modeling gain and gradedness of C a2+ release in the functional unit of the cardiac diadic space. Biophys. J. 77: 1871-1884 (1999).

333. Rice, J. J., Winslow, R. L., Dekanski, J. & McVeigh, E. Model Studies of the Role of Mechano-sensitive Currents in the Generation of Cardiac Arrhythmias. J. theor. Biol. 190: 295-312 (1998).

334. Rice, J.J., Jafri, M.S., Winslow, RJ„., 2000. Modeling short-term interval-force relations in cardiac muscle. Am. J. Physiol. 278, H91S-H931f '''.; ~ .

335. Rice, J.J., Stolovitzky, G., Tu, Y., de Tombe, P.P., 2003. Ising model of cardiac thin filament activation with nearest- neighbor cooperative interactions. Biophys. J. 84, 897-909.

336. Robertson SP, Johnson JD, and Potter JD. The timecourse of Ca2 exchange with calmodulin, troponin, parvalbumin, and myosin in response to transient increases in Ca2. Biophys J 34: 559-569, 1981.

337. Rogers, J. M., Huang, J., Melnick, S. B. & Ideker, R. E. Sustained reentry in the left ventricle of fibrillating pig hearts. Circ. Res. 92: 539-545 (2003).

338. Rogers, J. M., Huang, J., Smith,-W. M.-&-Ideker, R. E. Incidence, Evolution, and Spatial Distribution of Functional Reentry During Ventricular Fibrillation in Pigs. Circ. Res. 84: 945-954 (1999).

339. Roth BJ: Nonsustained reentry following successive stimulation of cardiac tissue through a unipolar electrode. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8: 768-778.

340. Roth, B. J. & Wikswo, J. P. A bidomain model for the extracellular potential and magnetic field of cardiac tissue. IEEE Trans. Biomed. Eng. 33: 467-469 (1986).

341. Roth, B. J. & Wikswo, J. P. Electrical stimulation of cardiac tissue: a bidomain model with active membrane properties. IEEE Trans. Biomed. Eng. 41: 232-240 (1994).

342. Rudenko, A. N. & Panfilov, A. V. Drift and interaction of vortices in two-dimensional heterogeneous active medium. Studia Biophysica 98: 183-188 (1983).

343. Rush, S. & Larsen, H. A practical algorithm for solving dynamic membrane equations. IEEE Trans. Biomed. Eng. 25: 389-392 (1978).

344. Saffitz, J., Thomas, G.P., 1999. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 10, 1124-1152.

345. Sakakibara, Y., Wasserstrom, J. A., Furukawa, T., Jia, H., Arentzen, C. E., Hartz, R. S. & Singe, D. H. Characterization of the Sodium Current in Single Human Atrial Myocytes. Circ. Res. 71: 535-546 (1992).

346. Sakmann, B. F. A. S., Spindler, A. J., Bryant, S. M., Linz, K. W. & D., Noble. Distribution of a Persistent Sodium Current Across the Ventricular Wall in Guinea Pig. Circ. Res. 87: 910-914 (2000).

347. Salata, J.J., Jurkiewicz, N.K., Jow, B., Folander, K., Guinoso, P.J., Raynor, B., Swanson, R., Fermini, B., 1996. IK of rabbit ventricular is composed of two currents: evidence for IKs. Am. J. Physiol. 271, H2477-H2489.

348. Sandstede, B. & Scheel, A. Absolute versus convective instability of spiral waves. Phys. Rev. E 62: 7708-7714 (2000).

349. Sarai, N., Matsuoka, S., Kuratomi, S., Ono, K., Noma, A., ,2003. Role of individual ionic current systems in the SA node hypothesized by a model study. Jpn. J. Physiol. 53, 124-134.

350. Saucerman, J.J., Brunton, L.L., Michailova, A.P., McCulloch, A.D., 2003. Modeling b-adrenergic control of cardiac myocyte contractility in silico. J. Biochem. 278 (48), 47997-48003.

351. Saumarez, R. C. & Grace, A. A. Paced ventricular electrogram fractionation and sudden death in hypertrophic cardiomyopathy and other non-coronary heart diseases. Cardiovasc. Res. 47: 11 -22 (2000).

352. Schneider, ML, Proebstle, T., Hombach, V., Hannekum, A. & Rudel, R. Characterization of the sodium currents in isolated human cardiocytes. Pflugers Arch. 428: 84-90 (1994).

353. Schram, G., Pourrier, M., Melnyk, P. & Nattel, S. Differential Distribution of Cardiac Ion Channel Expression as a Basis for Regional Specialization in Electrical Function. Circ. Res. 90: 939-950 (2002).

354. Selfridge, O. Studies on flutter and fibrillation V. Some notes on the theory of flutter. Arch. Inst. Cardiol, de Mexico 18: 177-187 (1948).

355. Sepulveda, N. G., Roth, B. J. & Wikswo, J. P. Current injection into a two-dimensional anisotropic bidomain. Biophys. J. 55: 987-999 (1989).

356. Setayeshgar, S & Bernoff, AJ. Scroll waves in the presence of slowly varying anisotropy with application to the heart. Phys. Rev. Lett. 88: 028101 (2002).

357. Severs, N. J. Gap Junction Remodeling in Heart Failure. J. Card. Fail. 8: S293-S299 (2002).

358. Shannon, T., Bers, D.M., 2001. A mathematical model describes the SR load-dependence of Ca dynamics in cardiac myocytes. Biophys. J. 80,594a.

359. Shaw, R.M., Rudy, Y., 1997. Electrophysiologic effects of acute myocardial ischemia: a theoretical study of altered cell excitability and action potential duration. Cardiovas. Res. 35, 256-272.

360. Shibasaki T. Conductance~and kinetics of delayed rectifier potassium channels in nodal cells of the rabbit heart. J Physiol (Lond) 387: 227-250, 1987.

361. Shiferaw, Y., Watanabe, M. A., Garfinkel, A., Weiss, J. N. & Karma, A. Model of intracellular calcium cycling in ventricular myocytes. Biophys. J. 85: 3666-3686 (2003).

362. Shimizu, H., Ohnishi, Y., Inoue, T. & Yokoyama, M. QT and JT Dispersion in Patients With Monomorphic or Polymorphic Ventricular Tachycardia/Ventricular Fibrillation. J Electrocard. 34: 119-125 (2001).

363. Shimizu, W. & Antzelevitch, C. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under longQT conditions. Circulation 99: 1499-1507 (1999).

364. Siegert, F. & Weijer, C. J. Three dimensional scroll waves organize dictyostelium slugs. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 6433-6437 (1992).

365. Simmons MA, Hartzell HC: A quantitative analysis of the acetylcholine-activated potassium current in single cells from frog atrium.Pflugers Arch 1987;409:454-461.

366. Smirnov, V. I. A course on higher mathematics. Pergamon Press, New York (1964).

367. Smith, P. L. & Yellen, G. Fast and Slow Voltage Sensor Movements in HERG Potassium Channels. J. Gen. Physiol. 119: 275-293 (2002)7.

368. Soeller, C., Cannel, M.B., 1997. Numerical simulation of local calcium movements during L-type calcium channel gating in the cardiac diad. Biophys. J. 73, 97-111.

369. Starmer, C. F., Lastra, A. A., Nesterenko, V. V. & Grant, A. O. Proarrhythmic response to sodium channel blockade. Theoretical model and numerical experiments. Circulation. 84: 1364-1377 (1991).

370. Steinberg, S.F., Brunton, L.L., 2001. Compartmentation of G protein-coupled signalling pathways in cardiac myocytes. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 751-773.

371. Steinbock, O., Kettunen, P. & Showalter, K. Anisotropy and spiral organizing centers in patterned excitable media. Science 269: 1857-1860 (1995).

372. Stern, M.D., Lakatta, E.G., 1992. Excitation-contraction coupling in the heart: the state of the question. FASEB J. 6,3092-3100.

373. Streeter, D. D. Jr. Gross morphology and fiber geometry of the heart. In Handbook of physiology. -Section 2: The cardiovascular system, Volume I: The heart, pp. 61-112. Am. Physiol. Soc., Bethesda, MD (1979). :,.■

374. Streeter, D. D., Spotnitz, M. M., Patel, D. P., Ross, J. & Sonnenblick, E. H. Fiber orientation in the canine left ventricle during diastole and systole. Circ. Res. 24: 339-347 (1969).

375. Sun, H., Leblanc, N. & Nattel, S. Mechanisms of inactivation of L-type calcium channels in human atrial myocytes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 272: H1625-H1635 (1997).

376. Swynghedauw, B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol. Rev. 79: 215-262 (1999).

377. Taggart, P., Sutton, P., Chalabi, Z., Boyett, M. R., Simon, R., Elliott, D. & Gill, J. S. Effect of Adrenergic Stimulation on Action Potential Duration Restitution in Humans. Circ. Res. 33: 54-62 (1973).

378. Ten Tusscher, K. H. W. J. & Panfilov, A. V. Influence of nonexcitable cells on spiral breakup in two-dimensional and three-dimensional excitable media. Phys. Rev. E 68: 062902-1- 062902-4 (2003a).

379. Ten Tusscher, K. H. W. J. & Panfilov, A. V. Reentry in heterogeneous cardiac tissue described by the Luo-Rudy ventricular action potential model. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 284: H542-H548 (2003b).

380. Ten Tusscher, K. H. W. J., Noble, D., Noble, P. J. & Panfilov, A. V. A model for human ventricular tissue. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 286: H1573-H1589,(2004).

381. Thomas, C. E. The muscular architecture of the ventricles of hog and dog hearts. Am. J. Anat. 101: 1757 (1957).

382. Tolkacheva, E. G., Schaeffer, D. G., Gauthier, D. J. & Krassowska, W. Condition for alternans and stability of the 1:1 response pattern in a "memory' model of paced cardiac dynamics. Phys. Rev. E 67: 031904-1-031904-10 (2003).

383. Trepanier-Boulay, V., Chantale, S., Tremblay, A., Fiset, C., 2001. Gender-based differences in cardiac repolarization in mouse ventricle. Circ. Res. 89, 437-444.

384. Tung L. A bidomain model for describing ischemic myocardial D.C. potentials. PdD dissertation, Massachusetts Inst. Techn., Cambridge, MA, (1978).

385. Ujhelyi, M. R., Sims, J. J. & Winecoff Miller, A. Induction of electrical heterogeneity impairs ventricular defibrillation. Circulation 100: 2534-2540 (1999).

386. Unger V.M., Kumar,N.M., Gilula,N.B. and Yeager,M. (1999) Three-dimensional structure of a recombinant gap junction membrane channel. Science, 283, 1176-1180

387. Valderrabano, M., Yang, J., Omichi, C., Kil, J., Lamp, S. T., Qu, Z., Lin, S., Karagueuzian, H. S., Garfinkel, A., Chen, P. & Weiss, J. N. Frequency analysis of ventricular fibrillation in swine ventricles. Circ. Res. 90: 213-222 (2002).

388. Van Capelle F. J. L. and D. Durrer. Computer simulation of arrhythmias in a network of coupled excitable elements. Circ. Res., 47:454-466, 1980.

389. Varnava, A. M., Elliott, P. M., Mahon, N., Davies, M. J. & McKenna, W. J. Relation between Myocyte Disarray and Outcome in Hypertrophic Cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 88: 275-279 (2001).

390. Vinogradova TM, Fedorov W, Yuzyuk TN, Zaitsev AV, Rosenshtraukh LV: Local cholinergic suppression of pacemaker activity in the rabbit sinoatrial node. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32:413-424.

391. Viswanathan, P. C. & Rudy, Y. Cellular arrhythmogenic effects of congenital and acquired long-QT syndrome in the heterogeneous myocardium. Circulation 101: 1192- 1198 (2000).

392. Viswanathan, P. C., Bezzina, C. R., George, A. L., Roden, D. M., Wilde, A. A. M. & Balser, J. R. Gating-Dependent Mechanism for Flecainide Action in SCN5A-Linked Arrhythmia Syndromes. Circulation 104: 1200-1205 (2001).,;:,

393. Viswanathan, P. C., Shaw, R. M. & Rudy, Y. Effects of IKr and IK s Heterogeneity on Action Potential Duration and Its Rate Dependence, A Simulation Study. Circulation 99: 2466- 2474 (1999).

394. Volders, P. G. A., Sipido, K. R., Carmeliet,.E., Spatjens, R. L. H. M. G., Wellens, H. J. J. & Vos, M. A. Repolarizing K + Currents Itol and IK s Are Larger in Right Than Left Canine Ventricular Myocardium. Circulation 99: 206-210 (1999).

395. Walcott, G. P., Kay, G. N., Plumb, V. J., Smith, W. M., Rogers, J. M., Epstein, A. E. & Ideker, R. E. Endocardial Wave Front Organization During Ventricular Fibrillation in Humans. J. Am. Coll. Cardiol. 39: 109-115 (2002).

396. Waldo, A. L. Mechanisms of atrial fibrillation. J. Cardiavasc. Electrophysiol. 14: S267-S274 (2003).

397. Wan, X., Chen, S., Sadeghpour, A., Wang, Q. & Kirsch, G. E. Accelerated inactivation in a mutant N a+ channel associated with idiopathic ventricular fibrillation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280: H354-H360 (2001).

398. Wang, D. W., Makita, N., Kirabatake, A., Balser, J. R. & George, A. L. Enhanced N a+ Channel Intermediate Inactivation in Brugada Syndrome. Circ. Res. 87: e37-e43 (2000).

399. Wang, Z., Feng, J., Shi, H., Pond, A., Nerbonne, J.M., Nattel, S., 1999. Potential molecular basis of different physiological properties of the transient outward K+ current in rabbit and human atrial myocytes. Circ. Res. 84, 551-561.

400. Wang, Z., Fermini, B. & Nattel, S. Rapid and slow components of delayed rectifier current in human atrial myocytes. Cardiovasc. Res. 28: 1540-1546 (1994).

401. Watanabe, M. A., Fenton, F. H., Evans, S. J., Hastings, H. M. & Karma, A. Mechanisms for Discordant Alternans. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 12: 196-206 (2001).

402. Wehrens, X. H. T., Abriel, H., Cabo, C., Benhorin, J. & Kass, R. S. Arrhythmogenic Mechanism of an LQT-3 Mutation of the Human Heart N a+ Channel -Subunit. Circulation 102: 584-590 (2000).

403. Wehrens, X. H. T., Vos, M. A., Doevendans, P. A. & Wellens, H. J. J. Novel Insights in the Congenital Long QT Syndrome. Ann. Intern. Med. 137: 981-992 (2002).

404. Weidmann, S. The electrical constants of Purkinje fibres. J. Physiol. 118: 348-360 (1952).

405. Weiss, J. N., Chen, P., Qu, Z., Karagueuzian, H. S., Lin, S. & Garfinkel, A. Electrical restitution and cardiac fibrillation. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 13: 292-295,(2002).

406. Wellner, M., Berenfeld, O. & Pertsov, A. M. Predicting filament drift in twisted anisotropy. Phys. Rev. E 61: 1845-1850(2000).

407. Wellner, M., Berenfeld, O., Jalife, J. & Pertsov, A. M. Minimal principle for rotor filaments. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 8015-8018 (2002).

408. Wellner, M., Pertsov, A. M. & Jalife, J. Spiral drift and core properties. Phys. Rev. E 59: 5192-5204 (1999).

409. Werner, C. D., Sachse, F. B. & Dossel, O. Electrical Excitation Propagation in the Human Heart. International Journal of Bioelectromagnetism 2 (2000).

410. Wettwer, E., Amos, G. J., Posival, H. & Ravens, U. Transient Outward Current in Human Ventricular Myocytes of Subepicardial and Subendocardial Origin. Circ. Res. 75: 473- 482 (1994).

411. Wiener N, Rosenblueth A. The Mathematical Formulation of the Problem of Conduction of Impulses in a Network of Connected Excitable Elements, Specifically in Cardiac Muscle. Arch.Inst.Cardiologia de Mexico; 16 (3-4): 205-65 (1946).

412. Wilders, R., Jongsma, J., van Ginneken, C.G., 1991. Pacemaker activity of the rabbit sinoatrial node. A comparison of mathematical models. Biophys. J. 60, 1202-1216.

413. Windisch H., Ahammer H., Schaffer P. et al. Optical Multisite Monitoring of Cell Excitation Phenomena in Isolated Cardiomyocytes. Pflugers Archiv European Journal of Physiology 1995; 430 (4): 508-18.

414. Winfree, A. T. & Strogatz, S. H. Organizing centers for three-dimensional chemical waves. Nature 311: 611-615 (1984).

415. Winfree, A. T. Electrical instability in cardiac muscle: phase singularities and rotors. J. theor. Biol. 138: 353-405 (1989).

416. Winfree, A. T. Electrical turbulence in three-dimensional heart muscle. Science 266: 1003- 1006 (1994).

417. Winfree, A. T. Scroll-shaped waves of chemical activity in three dimensions. Science 181: 937-939 (1973).

418. Winfree, A. T. The geometry of biological time. Springer-Verlag, New York, USA (1980).

419. Winslow, R. L., Rice, J., Jafri, S., Marban, E. & O'Rourke, B. Mechanisms of Altered Excitation-Contraction Coupling in Canine Tachycardia-Induced Heart Failure, II Model studies. Circ. Res. 84: 571586 (1999).

420. Winslow, R.L., Kimball, A., Varghese, A., Noble, D., 1993. Simulating cardiac sinus and atrial network dynamics on the connection machine. Physica D: Non linear phenomena 64, 281-298.

421. Winslow, R.L., Rice, J., Jafri, S., Marblan, E., O'Rourke, B., 1999. Mechanisms of altered excitation-contraction coupling in canine tachycardia-induced heart failure, II-Model studies. Circ. Res. 84, 571-586.

422. Withers, P. C. Comparative Animal Physiology, chapter Circulation. Saunders College Publishing (1992).

423. Witkowski, F. X., Leon, L. J., Penkoske, P. A., Giles, W. R., Spano, M. L., Ditto, W. L. & Winfree, A. T. Spatiotemporal evolution of ventricular fibrillation. Nature 392: 78-82 (1998).

424. Wu, J. & Zipes, D. P. Transmural reentry during acute global ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280: H2717-H2725 (2001).

425. Wu, J. & Zipes, D. P. Transmural reentry triggered by epicardial stimulation during acute ischemia in canine ventricular tissue. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 283: H2004- H2011 (2002).

426. Wu, R. & Patwardhan, A. Restitution of action potential duration during sequential changes in diastolic interval shows multimodal behavior. Circ. Res. 94: 634-641 (2004).

427. Wu, T. J., Ong, J. J. C., Hwang, C., Lee, J. J., Fishbein, M. C., Czer, L., Trento, A., Blanche, C., Kass, R. M., Mandel, W.J., Karagueuzian, H. S. & Chen, P. Characteristics of Wave Fronts During Ventricular

428. Fibrillation in Human Hearts With Dilated Cardiomyopathy: Role of Increased Fibrosis in the Generation of Reentry. J. Am. Coll. Cardiol. 32: 187-196 (1998).

429. Wu, Т., Lin, S., Weiss, J. N., Ting, C. & Chen, P. Two Types of Ventricular Fibrillation in Isolated Rabbit Hearts. Circulation 106: 1859-1866 (2002).

430. Xie, F., Qu, Z., Garfinkel, A. & Weiss, J. N. Effects of simulated ischemia on spiral wave stability. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 280: H1667-H1673 (2001a).

431. Xie, F., Qu, Z., Garfinkel, A. & Weiss, J. N. Electrophysiological heterogeneity and stability of reentry in simulated cardiac tissue. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 280: H535- H545 (2001b).

432. Xie, F., Qu, Z., Garfinkel, A., Weiss, J.N., 2002. Electrical refractory period restitution and spiral wave reentry in simulated cardiac tissue. Am. J. Physiol. 283, H448-H460.

433. Xie, F., Qu, Z., Yang, J., Baher, A., Weiss, J. N. & Garfinkel, A. A simulation study of the effects of cardiac anatomy in ventricular fibrillation. J. Clin. Invest. 113: 686-693 (2004).

434. Yan, G., Wu, Y., Liu, Т., Wang, J., Marinchak, R. A. & Kowey, P. R. Phase 2 early afterdepolarization as a trigger of polymorphic ventricular tachycardia in acquired long-QT syndrome. Circulation 103: 28512856 (2001).

435. Yue, L., Feng, J., Li, G. R. & Nattel, S. Transient outward and delayed rectifier currents, properties and role of isolation methods. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 270: H2157- 68 (1996).

436. Zaikin, A. N. & Zhabotinsky, A. M. Concentration wave propagation in two-dimensional liquid-phase self-organizing system. Nature 225: 535-537 (1970).

437. Zaitsev, A.V., Berenfeld, O., Mironov, S.F., Jalife, J. & Pertsov, A.M. Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart. Circ. Res. 86: 408-417 (2000).

438. Zang, H., Holden, A.V., Kodama, I., Honjo, H., Lei, M., Varghese, Т., Boyett, M.R., 2000. Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node. Am. J. Physiol. 279, H397-H421.

439. Zeng, J., Laurita, K. R., Rosenbaum, D. S. & Rudy, Y. Two components of the delayed rectifier К + current in ventricular myocytes of the guinea pig type. Theoretical formulation and their role in repolarization. Circ. Res. 77: 140-152 (1995).

440. Zhang H, Holden AV, Kodama I, Honjo H, Lei M, Varghese T, Boyett MR: Mathematical models of action potentials in the periphery and center of the rabbit sinoatrial node. Am J Physiol 2000;279:H397-H421.

441. Zhang H, Holden AV, Noble D, Boyett MR: Analysis of the Chronotropic Effect of Acetylcholine on Sinoatrial Node Cells. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002; 13:465-474.

442. Zhou, Z., Gong, Q., Ye, В., Fan, Z., Makielski, J. C., Robertson, G. A. & January, С. T. Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperatures. Biophys. J. 74: 230-241 (1998).

443. Zygmunt, A. C., Eddlestone, G. Т., Thomas, G. P., Nesterenko, V. V. & Antzelevitch, C. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 281: H689-H697 (2001).

444. Zygmunt, A. C., Goodrow, R. J. & Antzelevitch, C. IN aC.a contributes to electrical heterogeneity within the canine ventricle. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 278: HI671-HI678 (2000).

445. Zykov V. S. Simulation of Wave Processes in Excitable Media. Manchester: University Press, 1988.

446. Zykov, V. S. Analytical evaluation of the dependence of the speed of an excitation wave in a two dimensional excitable medium on the curvature of its front. Biophys. 25: 906-911 (1980).

447. Алиев P. P. Изучение динамики автоволновых вихрей в химической возбудимой среде на основе реакции Белоусова-Жаботинского. Канд. Дисс., Пущино, 1994.

448. Алиев P.P., J1.B. Розенштраух. Теоретический анализ модальности реакций водителя ритма синусового узла в зависимости от временных характеристик действия на них ацетилхолина. Росс.Физиол.Ж. 92(9), 1069-1077 (2006).

449. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух Л.В. Исследование влияния ацетилхолина на ионные токи в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 397(5), стр. 697-700 (2004).

450. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух Л.В. Исследование влияния ацетилхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 402(4), 548-550 (2005).

451. Алиев P.P., Чайлахян J1.M. Исследование влияния ацетилхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 402(5), 689-692 (2005).

452. Алиев P.P., Чайлахян Л.М. Исследование преавтоматической паузы под действием ацетилхолина в клетках истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 402(6), 828-830 (2005).

453. Алипов H.H. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов. Успехи физиол. наук, 1993, T.24N2, с. 37—69.

454. Бабский ЕБ, Саидкаримов CK: Влияние аденозинтрифосфата и оуабаина на подавление автомашин потенциальных водителей ритма сердца высокой частотой возбуждения. ДАН 191(6), 1420-1423 (1970).

455. Давыдов В.А., Зыков B.C.; Михайлов A.C., Кинематика автоволновых структур в возбудимых средах УФН, 1991, с. 45-85.

456. Ефимов, И. Р., Самбелашвили, А. Т., Никольский, В. Н., Прогресс в изучении механизмов электрической стимуляции сердца (часть 1). Вестник аритмологии, 26, 91-96 (2002).

457. Жаботинский A.M. Автоволны в биофизике. /В кн. "Нелинейный волны. Самоорганизация". М.: Наука, 1983, 16-25

458. Заикин А.Н. Формирование, распространение, взаимодействие экситонов (автоволн -квазичастиц) в активной среде. /Физическая мысль России, 1995, 1, 54-63

459. Зельдович Я.Б, Франк-Каменецкий Д.А. Теория равномерного распространения пламени. / ДАН СССР, 1938, 19,693.

460. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978.

461. Кернер Б.С., Осипов В.В. Автосолитоны. М.: Наука, 1991.

462. Кокоз, Ю.М. Кринский, В.И., Морнев O.A. Анализ уравнений возбудимых мембран. IV. Применение метода нуль-изоклин для анализа мембраны волокна Пуркинье. Биофизика, 1974, 19, с. 493-498. ' ' 1

463. Колебания и бегущие волны в химических системах, (ред. Р.Филд и М.Бургер) М.: Мир, 1988.

464. Колмогоров А.Н., Петровский И.Е., Пискунов Н.С. Изучение уравнения диффузии с источником вещества и его приложение к биологическим проблемам. /Вест. Моск. Университета. Сер.Мат.Мех., 1937, 1 (6), 1

465. Кукушкин, Н.И., Саксон, М.Е. Предсказание аритмии в миокарде лягушки. Биофизика, 1971, 16, с. 904-910.

466. Лоскутов А.Ю., Михайлов A.C. Введение в синергетику. М.: "Наука", 1980.

467. Перцов, A.M., Кринский, В.И. Проведение в электрически связанных клетках: мембранный механизм латентностии сердечные аритмии. Биофизика, 1973, 18, с. 688-693.

468. Полак J1.C., Михайлов A.C. Самоорганизация в неравновесных физико-химических системах. М.: Наука, 1983.211

469. Полежаев A.A. Альтернативные подходы к моделированию упорядоченных пространственных структур. /Математическое моделирование, 1991, т.З (3), 62-69.

470. Полуэктов P.A., Пых Ю.А., Швытов И.А. Динамические модели экологических систем. /Л: Гидрометеоиздат, 1980.

471. Пригожин И. От существующего к возникающему. М.: Наука,1985.

472. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Москва-Ижевск: Изд-во РХД, 2002.

473. Романовский Ю.М. Процессы самоорганизации в физике, химии и биологии. М.: Знание, 1981.

474. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.:Наука,1984.

475. Рубин А.Б. Биофизика. Москва, "Высшая школа",1992; М. Наука, МГУ, 2004.

476. Смолянинов В.В. Математические модели биологических тканей. М.: Наука, 1980.

477. Франк-Каменецкий Д.А. Диффузия и теплопередача в химической кинетике. М. Изд. АН СССР, 1947.

478. Храмов, Р.Н. Исследование уравнений перехвата Ранвье с помощью метода малого параметра. Материалы конференции "Математическая теория биологических процессов", Калининград, 1976, с. 430-431.

479. Список публикаций по теме диссертации в рецензируемых журналах.

480. Panfilov, А. V., Aliev, R. R. and Mushinsky, А. V. An integral invariant for scroll rings in a reaction-diffusion system. Physica D36, 181-188 (1989).

481. Pertsov, A. M., Aliev, R. R. and Krinsky, V. I. Three-dimensional twisted vortices in an excitable chemical media. Nature 345, 419-421 (1990).

482. Aliev, R. R. and Agladze, К. I. Critical conditions of chemical wave propagation in gel layers with an immobilized catalyst. Physica D50, 65-70 (1991).

483. Perez-Munuzuri, V., Aliev, R., Vasiev, В., Perez-Vilar, V. and Krinsky, V. I. Super-spiral structures in an excitable medium. Nature 353, 740-742 (1991).

484. Aliev, R. R. and Rovinsky, А. В., Spiral waves in the homogeneous and inhomogeneous Belousov-Zhabotinsky reaction. J.Phys.Chem. 96, 732-736 (1992).

485. Perez-Munuzuri, V., Aliev, R., Vasiev, B. and Krinsky, V. I. Electric current control of spiral waves dynamics. Physica D56, 229-234 (1992).

486. Mornev. O. A., Panfilov, A. V. and Aliev, R. R. FitzHugh-Nagumo equations are a gradient system. Biofizika (Rus.), 37(1), 123-125 (1992).

487. Aliev, R. R. Oscillation Phase Dynamics in the Belousov- Zhabotinsky reaction. Implementation to Image Processing. J.Phys.Chem. 98(15), 3999-4002 (1994).

488. Aliev, R. R. and Biktashev, V. N. Dynamics of the Oscillation Phase Distribution in the BZ Reaction. J.Phys.Chem. 98(38), 9676 9681 (1994).

489. Aliev, R. R. Heart Tissue Simulations by Means of Chemical Excitable Media. Chaos, Solitons and Fractals 5(3,4), 567-574 (1995).

490. Aliev, R. R. and Vasiev, B. N. Phase Breaks and Chaos in a Chain of Diffusively Coupled Oscillators. Chaos, Solitons and Fractals 5(3,4), 439-445 (1995). •

491. Aliev, R. R. and Panfilov, A. V. Multiple responses at the boundaries of the vulnerable window in the Belousov-Zhabotinsky reaction. Phys. Rev. E 52(3), 2287-2293 (1995).

492. Mornev, O. A. and Aliev, R. R. Local variational principle of minimum dissipation in the dynamics of reaction-diffusion systems. Russ. J. Phys. Chem. 69(8), 1325-1328 (1995).

493. Aliev, R. R. Phase-rotors in an active medium. Phys. of Alive, 4(1), 27-31 (1996).

494. Aliev, R. R. and Panfilov, A. V. A simple two-variable model of cardiac excitation. Chaos, Sol ¡tons and Fractals, 7(3) 293-301 (1996).

495. Aliev, R. R. and Panfilov, A. V. Modeling of Heart Excitation Patterns caused by a Local Inhomogeneity. J. Theor. Biol., 181(1), 33-40 (1996).

496. Aliev, R. R., Amemiya, T. and Yamaguchi, T. Bifurcation of Vortices in the Light-Sensitive Oscillatory BZMedium. Chem. Phys. Lett., 257(5,6), 552-5561996).

497. Mornev, O. A., Aslanidi, O. V., Aliev, R. R. and Chailakhian, L. M. Soliton-like regime in FitzHugh-Nagumo equations: reflection of colliding pulses of excitation. Proc. Russ. Acad. Sci., 347(1), 123-125 (1996).

498. Tsyganov, I. M., Aliev, R. R. and Ivanitsky, G. R. Dissipativepulsars in excitable media. Proc. Russ. Acad. Sci. 352(5), 699-703 (1997).

499. Agladze, K. I., Aliev, R. R., Yamaguchi, T. and Yoshikawa, K. Chemical Diode. J. Phys. Chem. 100(33), 13895-13897 (1996).

500. Aliev, R. R., Davydov, V. A., Ohmori, T., Nakaiwa, M. and Yamaguchi, T. Change of the shape of a chemical vortex due to a local disturbance. J. Phys. Chem. 101, 1313-1316(1997).

501. Aliev, R. R., Davydov, V. A., Kusumi, T. and Yamaguchi, T. Long Range Lnteraction of Vortices in a Chemical Active Medium. Netsu Sokutei 24(4), 194198 (1997).

502. Aliev, R. R., Yamaguchi, T. and Kuramoto, Y. On the Phase Dynamics in the BZ Reaction J. Phys. Chem. A, 101 (42), 7691-7694 (1997).

503. Agladze, K., Magome, N., Aliev, R., Yamaguchi, T., Yoshikawa, K. Finding the optimal path with the aid of chemical wave. Physica D106 (3-4) 247-2541997).

504. Kusumi, T., Yamaguchi, T., Aliev, R.R., Amemiya, T., Ohmori, T., Hashimoto, H. and Yoshikawa, K. Numerical study on time delay for chemical wave transmission via an inactive gap. Chem. Phys. Lett., 271(4-6), 355-360 (1997).

505. Yamaguchi, Т., Kusumi, Т., Aliev, R. R., Amemiya, Т., Ohmori, Т., Nakaiwa, M., Urabe, K., Kinugasa, S., Hashimoto, H. and Yoshikawa, K. Unidirectionality of Chemical Diode. ACH Models in Chemistry, 135 (3), 401-408(1998).

506. Aliev, R., Richards, W., Wikswo, J. A Simple Nonlinear Model of Electrical Activity in the Intestine. J. Theor. Biol., 204, 21-28 (2000).

507. Bray, M., Shien-Fong Lin, Aliev, R., Roth, В., Wikswo, J., Experimental and Theoretical Analysis of Phase Singularity Dynamics in Cardiac Tissue J. Cardiovasc. Electrophysiology, 12(6), 716-722 (2001).

508. Русаков A.B., Алиев P.P., Панфилов A.B., Me двинский А.Б. Неустойчивость трехмерного свитка в простой модели гетерогенной возбудимой среды. Биофизика. 2002. Т. 47. В. 1. С. 111-115.

509. V. Y. Sidorov, R. R. Aliev, М. С. Woods, F. Baudenbacher, P. Baudenbacher, and J. P. Wikswo. Spatiotemporal Dynamics of Damped Propagation in Excitable Cardiac Tissue. Phys. Rev. Lett., 91(20), 208104-4 (2003).

510. Алиев P.P., Федоров B.B., Розенштраух JI.B. Исследование влияния ацетшхолина на ионныетоки в одиночных клетках истинных и латентных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 397(5), стр. 697-700 (2004).

511. Алиев P.P., Федоров В.В., Розенштраух JI.B. Исследование влияния ацетшхолина на возбудимость клеток истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 402(4), 548-550 (2005).

512. Алиев P.P., Чайлахян JI.M. Исследование влияния ацетшхолина на внутриклеточный гомеостаз истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделировйния. ДАН 402(5), 689-692 (2005).

513. Алиев P.P., Чайлахян JI.M. Исследование преавтоматической паузы под действием ацетшхолина в клетках истинных водителей ритма синусового узла кролика методом компьютерного моделирования. ДАН 402(6), 828-830 (2005).

514. P.P. Алиев, Jl.B. Розенштраух. Теоретический анализ модальности реакций водителя ритма синусового узла в зависимости от временных характеристик действия на цмх ацетилхолина. Росс.Физиол.Ж. 92(9), 1069-1077(2006).

515. P.P. Алиев. Влияние флуктуации потенциала на активность клеток синусового узла. Биофизика 51(6), 1087-1091 (2006).

516. JI.B. Розенштраух, P.P. Алиев, Г.Г. Белошапко, А.В. Юшманова Экспериментальный и теоретический анализ роли локальной невозбудимости холинергической природы в возникновении мерцания и трепетания предсердий. Кардиология, 4, 4-17 (2007).

Информация о работе

Алиев, Рубин Ренатович
доктора физико-математических наук
Пущино, 2007
ВАК 03.00.02

Диссертация

Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокарда - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы