Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-генетическая характеристика маловодия и многоводия

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Клинико-генетическая характеристика маловодия и многоводия"

На правах рукописи

□03052Т42

ЗУБКОВА Марина Владимировна

КЛ ИНИКО-ГЕН ЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАЛОВОДИЯ И МНОГОВОДИЯ

03.00.15- Генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва- 2007

003052742

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Российской медицинской академии последипломного образования.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ивановна Козлова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Анатольевич Бахарев доктор медицинских наук Вера Леонидовна Ижевская

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. Сеченова.

Защита состоится « X » 2007 года в_часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01. при Медико-генетическом научном центре РАМН по адресу: 115478, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ МГНЦ РАМН.

Автореферат разослан «/¿у^-^Г _2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л. Ф. Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Патология околоплодной среды является актуальной проблемой современного акушерства, так как относится к одному из серьезных осложнений беременности, нарушающих фетоплацентарный гомеостаз и обуславливающий высокий риск перинатальной патологии и смертности.

Маловодие и многоводие - универсальный интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной или плода, связанное с перенесенными инфекциями, эндокринной патологией и другими неблагоприятными факторами внутренней и внешней среды. На сегодня достаточно хорошо изучены гормональные, инфекционные и иммунологические причины патологии околоплодных вод. По литературным данным маловодие и многоводие являются фактором риска возникновения врожденных пороков развития. Кроме того, установлено, что ВПР плода статистически ассоциированы с маловодием и многоводием (В.Е. Радзинский, 1993; Р.А. Жигатова, 2004; И.А. Кутовая, 2000; Ь.М.НШ & а1.,1997; КгеЬег е1 а1., 2001). В связи с этим остается актуальным вопрос о формировании среди беременных группы высокого риска для прогнозирования рождения ребенка с врожденными пороками развития.

Несмотря на то, что предложено множество теорий возникновения маловодия и многоводия до настоящего времени нет четкого представления об этиологии и патогенезе патологии околоплодных вод. По данным некоторых авторов идиопатическое маловодие и многоводие, когда не выявляется какая-либо патология матери и плода встречается в 20,1- 66,7 % случаев (0-И. Гусева, 1996; Е.Н.Кондратьева, 1999; Ь.Мегсег, Ь Вгошц 1994). Поэтому нам казалось логичным попытаться определить генетическую компоненту изучаемых признаков. В доступной литературе мы не обнаружили сведений о роли генетических факторов в развитии данных осложнений беременности.

Цель работы, изучить роль генетических факторов в формировании маловодия и многоводия.

Задачи исследования:

1. Определить популяционную частоту маловодия и многоводия среди беременных женщин г. Москвы.

2. Получить оценку семейной частоты маловодия и многоводия на основе клинико-генеалогического анализа.

3. Определить роль генетических и средовых факторов в происхождении маловодия и многоводия путем проведения генетико- корреляционного анализа. Оценить степень генетической общности изучаемых признаков.

4. Определить частоту и спектр врожденных пороков развития плода при маловодии и многоводии.

5. Выявить факторы риска возникновения и развития маловодия и многоводия, связанные с особенностями течения беременности, состояния плода и новорожденного.

Научная новизна.

Впервые на репрезентативной выборке определена популяционная частота маловодия и многоводия в городе Москве. Впервые проведен генетический анализ маловодия и многоводия, в результате которого получена величина наследуемости этих признаков. С помощью клинико-генетического анализа оценена семейная частота маловодия и многоводия, которая оказалась статистически достоверно выше, чем в популяции. Семейная отягощенность и коэффициент наследуемости свидетельствует о наличии генетического компонента в патологии околоплодных вод, который в большей степени связан с генотипом матери, чем с генотипом плода. Впервые доказано, что маловодие и многоводие не имеют генетической общности, тц есть 9 генетической точки зрения эти состояния представляют собой самостоятельные нозологические единицы.

Практическая значимость.

Выявлены генетические и средовые факторы риска возникновения и развития маловодия и многоводия, что позволяет формировать группы риска среди беременных женщин. Показано статистически значимое увеличение частоты ВПР у новорожденных при наличии у беременных женщин маловодия и многоводия. Определен спектр ВПР при данных состояниях. Выявлена семейная отягощенность по маловодию и многоводию и определены их генетические характеристики, на основании которых можно прогнозировать величину риска рождения ребенка с ВПР. Полученные результаты могут быть использованы для повышения эффективности профилактики младенческой заболеваемости и смертности в практике медико-генетических консультаций и учреждений акушерско-гинекологического профиля.

Основные положения, выносимые на защн!у диссертации.

1. Определена частота маловодия и многоводия в московской популяции. Семейная частота маловодия и многоводия статистически значимо выше популяционной.

2. Доказана роль наследственных факторов в развитии маловодия и многоводия, которые в большей степени связаны с генотипом матери, чем с генотипом плода.

3. Перекрестные генетические корреляции между маловодием и многоводием свидетельствуют о том, что в происхождении этих признаков нет генетической общности, то есть с генетической точки зрешщ они представляют собой самостоятельные нозологические едириц?а.

4. Малрводре и многоводие являются прогностическими признаками ВПР. Частота ВПР при маловодии и многоводии статистически значимо превышают частоту ВПР в популяции. В спектре врожденных пороков

развития преобладают пороки костно-мышечной системы, мочеполовой системы, врожденные пороки сердца и множественные пороки развития.

Апробация работы

Результаты научной работы представлены на конференции молодых ученых РМАПО (2004), апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры медицинской генетики ГОУ ДПО РМАПО РФ 21 июня 2006 года.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.

Работа иллюстрирована 27 таблицами и 9 рисунками.

Библиографический указатель включает 171 литературный источник, из них 70- отечественных и 101- зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных цели и задач было проведено двухэтапное исследование. На I этапе для формирования ретроспективной выборки был проведен анализ 12150 историй родов и историй развития новорожденных трех родильных домов города Москвы № 2,8 и 72 за период с 2000 по 2003 год.

Объективными источниками для получения необходимой информации являлись следующие медицинские документы: истории родов (форма 0,96/у) и истории развития новорожденных (форма 0,97). Истории родов и истории развития новорожденных мы рассматривали с учетом клинического и ультразвукового диагноза, количества околоплодных вод в родах, а также диагноза, поставленного новорожденным на первом этапе выхаживания. Критерием отбора историй родов для формирования выборки явилось наличие диагноза маловодие или мношводие.

Нами была разработана карта фенотипа, в которую занесены следующие данные:

1. Сведения о матери: Ф.И.О., возраст, адрес, диагноз, число беременностей и родов, исход предыдущих беременностей, наличие патология околоплодной среды в предыдущих беременностях, сопутствующие и гинекологические заболевания, особенности течения настоящей беременности, срок родов в неделях, осложнения в родах, срок постановки диагноза, количество околоплодных вод.

2. Сведения о ребенке: дата рождения, пол, вес, длина, оценка по шкале Апгар, диагноз (включая ВПР).

На II этапе исследования нами был проведен сбор и анализ генеалогических данных в семьях, выявленных через пробандов. С целью определения семейной частоты проведено анкетирование женщин с патологией околоплодных вод.

Нами была разработана анкета, ответы на вопросы которой позволили получить представление о семейном накоплении маловодия и многоводна. В анкете содержались вопросы о течении и исходе предыдущих беременностей, о наличии маловодия и многоводия в других беременностях. А так же о наличии маловодия и многоводия у матерей и сестер анкетируемой.

Всего было разослано 600 анкет в семьи женщин с зарегистрированным маловодием или многоводием во время беременности, для выяснения повторных случаев патологии околоплодных вод среди их родственниц первой ртецени (матери, сестра). Получено 375 ответов из них 183 с многоводием и 192 с маловодием, что составило 62,5%.

Анализ полученных ответов дал возможность оценить семейную частоту изучаемых признаков.

На следующем этапе мы провели генетико-корреляционный анализ, который позволил определить количественный вклад генетических факторов в развитие патологии околоплодных вод.

Нами было предпринято два варианта генетико-корреляционного анализа. В первом варианте в качестве пробанда учитывалась беременная женщина, а во втором в качестве пробанда учитывался ребенок. В каждом из вариантов рассчитывались коэффициент корреляции и показатель наследуемости.

1. Генетико-корреляционный анализ, если в качестве пробанда учитывалась беременная женщина, проводился:

> Между пробандом с маловодием и их родственницами первой степени родства (матери и сестра) с маловодием.

> Между пробандом с многоводием и родственницами с многоводием,

2. Генетико-корреляционный анализ, если в качестве пробанда учитывался ребенок, проводился:

> Между пробандом с маловодием и сибсами с маловодием.

> Между пробандом с многоводием и сибсами с многоводием.

По аналогичной схеме рассчитывались коэффициенты перекрестной корреляции, которые позволили оценить степень генетической общности между маловодием а многоводием.

1.Генетико-корреляционный анализ, если в качестве пробанда учитывалась беремецнря женщина, проводился:

> Между пробандом с маловодием и родственницами первой степени родства с многоводием,

^ Между пробандом с мцогодрдрем ц родственницами первой степени с маловодием.

2. Генетико-корреляционный анализ, если в качестве пробанда учитывался ребенок, проводился.

> Между пробандом с маловодием и сибсами с многоводием.

У Между пробандом с многоводием и сибсами с маловодием.

Весь клинический материал статистически обработан с применением критерия Стъюдента-Фишера. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Корреляционный анализ с вычислением прямых и перекрестных коэффициентов корреляции между родственниками первой степени, отягощенными многоводием и маловодием, проводили по формулам, предложенными N.R. Mendel, R.S. Eiston (1971,1972) и Ch. Smith (1970,1972).

Общая характеристика выборки.

При изучении архивного материала, нами было проанализировано 12150 историй родов и историй развития новорожденных. В зависимости от количественного содержания околоплодных вод у матери беременные были разделены на 3 группы: В I группу вошло 566 беременных женщин с маловодием, II группу составили 633 женщины с многоводием и Ш группу 10951 беременная женщина с нормальным количеством околоплодных вод.

Возраст беременных во всех трех группах колебался от 16 до 46 лет, в среднем 27±0,27. В каждой из трех групп беременность наступила в наиболее благоприятном репродуктивном возрасте 20-29 лет (71,0%; 64,9%; 64,6%). Наибольшая процентная доля юных первородящих была отмечена в I и III группах, и составила, соответственно 9,2% и 9,3%. Во II группе чаще встречались роды у женщин старше 30 лет - 28,1%. Во всех трех группах первородящие встречались более чем в половине случаев, однако дострверных ртличрй по этому показателю между группами не наблюдалось (р > 0,05).

Анализ историй родов у женщин с патологией околоплодных вод выявил ряд особенностей, присущих данной патологии. Сопоставление степени выраженности маловодия и многоводия с течением и исходом беременности и

родов показало, что, если при незначительном и умеренном маловодии частота осложнений беременности и родов существенно не отличались от таковой у беременных с нормоводием, то для беременных с выраженным маловодием и многоводием характерно достоверное увеличение осложнений во время беременности и родов.

Проведенное исследование показало, что у 42,2% женщин с маловодием в истории родов был выставлен диагноз гипертонической болезнь. Характерным для группы женщин с маловодием является большая частота нарушений жирового обмена, у 26,7% женщин с маловодием наблюдалось ожирение 2 и 3 степени. Для беременных с маловодием и многоводием характерно увеличение частоты инфекционно-воспалительных заболеваний 23,6% и 26% соответственно. К клиническим особенностям течения беременности у женщин с многоводием относится увеличение частоты сочетания беременности с сахарным диабетом. По нашим данным частота сахарного диабета при многоводии составила 23,4%. Полученные нами данные сопоставимы с данными многих авторов (В.Е. Радзинский, 1993; E.H. Кондратьева, 1999; Л.Г. Сичинава, 2003).

Таким образом, статистически значимые различия выявлены в группе с маловодием при таких заболеваниях, как гипертоническая болезнь, нарушение жирового обмена и инфекционно-воспалительных заболеваниях, в группе с многоводием статистически значимые различия выявлены по сахарному диабету и инфекционно-воспалительным заболеваниям.

При анализе осложнений течения беременности нами были получены следующие результаты. У 27,6% женщин с маловодием отмечено увеличение B3PJI, что достоверно чаще, чем в группе с многоводием и нормоводием. При мацоводии в 60% случаев выявлялась ВЗРП П и П1 степени, а при многоводии и нормоводии наблюдалась только ВЗРП I и II степени. Особенностью развития маловодия является раннее присоединение геотозов. У женщин с маловодием диагноз гестоз встречался в 32,5% случаев, что достоверно чаще, чем в других группах.

В течение настоящей беременности у 11,5% женщин с многоводней была выявлена изоиммунизация плода, а диагноз «крупный плод» встречался у 24,5% беременных. Эти показатели статистически значимо выше, чем в группе с маловодием и нормоводием , что согласуется с имеющимися литературными данными (Н.Г. Кошелева, 1986; Е.Н. Кондратьева 1999).

В связи с возрастанием числа осложнений во время беременности и в родах, увеличивается и частота применения пособий и оперативных вмешательств. Частота кесарева сечения у пациенток с маловодием и многоводием составила 34,8% и 23,7% соответственно -это достоверно чаще, чем у женщин с нормальным количеством околоплодных вод, у которых частота кесарева сечения отмечалась в 9,9% случаев.

Нами было проанализировано 12150 историй развития новорожденных.

Архивный материал, позволил получить данные о распределении числа новорожденных в зависимости от пола в каждой из трех групп, изучить влияние маловодия и многоводия на перинатальные исходы.

В группах с многоводием и нормоводием рождалось несколько больше мальчиков, а в группе с маловодием преобладали девочки, однако статистических значимых различий в соотношении полов между группами отмечено не было. Частота рождения близнецов в группах с патологией околоплодных вод в 5, 5 раз больше на уровне статистической значимости, чем в группе с нормальным количеством околоплодных вод (р<0,05). Проведенное исследование показало, что в группе с маловодием, наблюдается увеличение рождения маловесных детей, у 53,2 % (р< 0,05) новорожденных вес при рождении составлял 2 кг 800 грамм и ниже. Для этой группы так же характерна низкая оценка по шкале Апгар. Необходимо отметить высокий процент рождения детей в состоянии асфиксии. Указанное осложнение Составило в группе с маловодием 35% (р<0,05), с многоводием 18,2% (р<0,05). У ^ещцин с многоводием достоверно чаще, чем в других груцпфс, у новорожденных отмечались проявления инфекционного процесса в 16,4%

случаев (р<0,05). В неонаталыюм периоде 21 % детей, родившиеся от матерей с миоговодием были подвержены пневмониям (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что беременные с патологией околоплодных вод представляют группу высокого риска возникновения и развития перинатальной патологии.

В настоящей работе мы попытались определить частоту и спектр врожденных пороков развития плода при маловодии и многоводии и выявить связь между ними. Использование подхода, основанного на учете всех ВПР, диагностируемых у новорожденных, позволил выявить 574 случая рождения детей с ВПР, что составило 4,7% от общего числа рождений за трехлетний период. Далее был проведен раздельный анализ частот ВПР в зависимости от содержания околоплодных вод у матери во время беременности. Так, частота ВПР у детей при материнском маловодии составила 20,1% (114 случаев), при материнском многоводии- 15,2% (96 случаев) и при нормальном содержании околоплодных вод-3,2 % (364 случая). Популяционная частота ВПР в разных регионах колеблется от менее чем 1% до 7%. По нашим данным, частота ВПР при патологии околоплодных вод в 3-5 раз превосходит популяционную частоту. Поэтому маловодие и многоводие, несомненно, являются факторами риска для ВПР.

Далее был проведен раздельный анализ частот врожденных пороков развития в зависимости от количества околоплодных вод у матери во время беременности (таблица 1).

Таблица 1. Виды ВПР плода в зависимости от содержания околоплодных вод

Маловодие Многоводие Нормоводие

Врожденные пороки (566) (633) (10951)

п % п % п %

Микроцефалия - - - - 1 0,009

Гидроцефалия - - 1 0,2 4 0,04

Спинномозговая грыжа - - - - 2 0,02

Атрезия ушной раковины - - 2 0,3 3 0,03

Врожденная мышечная кривошея 20 3,5* 9 1,4* 23 0,2

Расщелина губы и/или неба - - 1 0,2 8 0,07

Непроходимость слезного канала - - - - 2 0,02

Пупочная грыжа 8 1,4* 6 0,9* 23 0,2

Паховая грыжа - - 1 0,2 3 0,03

Атрезия пищевода - - 1 0,2 1 0,009

Непроходимость кишечника - - 1 0,2 4 0,04

Атрезия ануса - - - - 1 0,009

Врожденный порок сердца 10 1,7* 27 4,2* 73 0,7

Атрезия мочеиспускательного канала - - 2 0,3 1 0,009

Гидронефроз - - 2 0,3 1 0,009

Водянка оболочек яичка 9 1,6* 17 2,7* 34 0,3

Крипторхизм 4 0,7* - - 3 0,03

Гипоспадия 5 0,9* - - 10 0,09

Врожденная патология бедра 4 0,7 9 1,4 63 0,6

Полидактилия 2 0,4 3 0,5 9 0,08

Синдактилия 1 0,2 - - - -

Врожденная деформация стоп 25 4,4* 9 1,4 55 0,5

Врожденные аномалии кожи - - - - 4 0,04

Болезнь Дауна 1 0,2 - - 10 0,09

Синдром Беквита-Видемана - - - - 2 0,02

Синдром Робена - - - - 1 0,009

Множественные врожденные пороки 25 4,4* 5 0,8 23

Примечание: *- статистически значимые различия (р <0,05)

Как видно из таблицы, спектр врожденных пороков развития при маловодии статистически значимо отличается от нормоводия по 8 группам (в сторону более высокой частоты): врожденная мышечная кривошея-3,5%, врожденные пороки сердца-1,7%, водянка оболочек яичка-1,6%, крипторхизм-0,7%, гипоспадия-0,9%, врожденная деформация стоп-4,4%, пупочная

грыжа-1,4%. При многоводии соответственно врожденные пороки сердца-4,2%, водянка оболочек яичка-2,7%, врожденная мышечная кривошея-1,4%,пупочная грыжа-0,9%. Спектр врожденных пороков развития, с которыми ассоциируется маловодие и многоводие, также отражает статистически значимые различия между всеми тремя группами рожениц.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Генетический анализ маловодня и многоводия

Исследование проводилось на базе родильных домов № 2, 8, 72 города Москвы за период с 2000 по 2003 год. Нами проведен ретроспективный анализ архивных материалов. Проанализировано 12150 историй родов, из них у 566 женщин наблюдалось маловодие (I группа), у 633 многоводие (П группа), группу с нормальным количеством околоплодных вод составили 10951 женщина (П1 группа).

Проведенный анализ позволил определить популяционную частоту патолопш околоплодных вод. Среди беременных женщин г.Москвы частота маловодия составила 4,7%, а частота многоводия 5,2%. Полученная нами популяционная частота существенно не отличается от других данных отечественной и зарубежной литературы, согласно которым частота маловодия составляет от 0,7% до 5,6% (Е.Н.Кондратьева,1999; Г.М.Савельева и соавт., 1996; L.Mercer, L Brown,1994), а частота многоводия колеблется от 1,3% до 4% (Н.Г. Кошелева и М.А. Ярцева,1986; Н.М.Побединский и соавт, 2004; P.A. Жигатова, 2004).

На втором этапе исследования с целью определения семейной частоты маловодия и многоводия был проведен клинико-генеалогический анализ, данные для которого были получены методом проведения анкетирования женщин с патологией околоплодных вод, выявленных на первом этапе исследования. Нами была разработана анкета, ответы на вопросы которой позволили получить представление о семейном накоплении многоводия и маловодия. В анкете содержались вопросы о течении и исходе предыдущих

беременностей, о наличии маловодия и многоводия в других беременностях. А так же о наличии маловодия и многоводия у матерей и сестер анкетируемой.

Сложность генеалогического анализа патологии околоплодных вод, как и любого состояния связанного с беременностью обусловлено тем, что при классическом генетическом анализе используются такие критерии как определение пробанда и его родственников. В отношении беременности, которая подразумевает сосуществование двух индивидов с разными (хотя и родственными) генотипами, понятие пробанда нельзя избирательно относить только к матери или только к плоду.

Поэтому нами были предприняты два варианта клинико-генетического анализа. Первый вариант, когда в качестве пробанда учитывался плод, а в качестве сибсов для оценки семейной частоты маловодия и многоводия - его братья и сестры, т.е. другие дети той же матери точнее ее другие беременности. Второй вариант анализа, когда в качестве пробанда учитывалась беременная женщина, а для генеалогического анализа собирались данные по наличию изучаемых признаков у ее родственниц (матерей и рожавших сестер). В первом варианте учитывалось число беременностей у одной и той же женщины, а во втором, общее число родственниц, у которых отмечены маловодие и многоводие независимо от числа беременностей.

В таблице 2 приведены данные генеалогического анализа по наличию маловодия и многоводия у одной и той же женщины в разных беременностях.

Таблица 2. Частота повторных случаев маловодия и многоводия среди сибсов (пробанд - плод).

Сибсы Пробанды (п = 375)

Маловодие (п = 183) Многоводие (п = 192)

п = 72 % п = 84 %

Маловодие 9 12,5 2 2,4

Многоводие 2 2,8 11 13,1

Как следует из таблицы, если 5 качестве пробанда для беременностей с мало вод ием или многоводием учитывался плод, всего у пробандов с маловодием было выявлено 72 сибса ,а у пробандов с многоводием 84 сибса. Повторные случаи маловодия отмечены у 9 сносов из 72 (12,5%), а многоводие выявлено у 2 сибсов из 72 (2,8%). У детей, от матерей с многоводием, из общего числа 84 сибсов в 11 случаях (13,1%) наблюдалось многоводие, а в 2 случаях (2,4%) маловодие.

Полученные частоты маловодия и многоводия у сибсов были сопоставлены с популяционной частотой патологии околоплодных вод (рисунок 1). Рис.1. Сравнительный анализ популяционной частоты и частоты повторных случаев маловодия и многоводия у сибсов (пробанд-плод).

маловодие многоводие

В Популяионая частота В Частота повторяй случаев игалоеодия у сибоое 0 Частота поетор-ьес сп/лэзе глюгоаодия у сибоое

Как видно из диаграммы, в семьях пробандов с маловодием частота повторных случаев маловодия статистически значимо выше популяционной частоты, а частота многоводия статистически не отличается от популяционной. В семьях детей, родившихся от беременностей с многоводием, частота повторных случаев многоводия статистически значимо выше, чем в популяции, а частота маловодия примерно соответствует популяционной частоте.

Таким образом обнаружено статистически значимое накопление маловодия и многоводия при разных беременностях у одной и той же женщины по сравнению с частотой маловодия и многоводия в популяции. При втором варианте анализа генеалогических данных учитывались данные о наличии маловодия и многоводия у родственниц (матерей и сестер) женщин, отягощенных этой патологией, которые регистрировались как пробанды. Распространенность изучаемых признаков у родственниц первой степени родства (матери, рожавшие сестры) даны в таблице 3.

Таблица 3. Частота патологии околоплодных вод среди матерей и сестер (пробанд-беременная женщина).

Патология у пробанда

Маловодие (п = 183) Многоводие (п = 192)

Родственницы I степени Матери (183) Сестры (48) Матери (192) Сестры (57)

п % п % п % п %

Маловодие 38 20,8 8 16,7 7 3,6 2 3,5

Многоводие 5 2,7 1 2,1 41 21,4 10 17,5

При анализе генеалогических данных, когда в качестве пробанда учитывалась беременная женщина, были получены следующие результаты. У 3,5% (43 \183) матерей пробандов с маловодием, при рождении анкетируемой и сибсов, наблюдалась патология околоплодных вод. Из них у 20,8% (38X183) было диагностировано маловодие, а у 2,7% (5 \183) многоводие. У пробандов с маловодием выявлено 48 рожавших сестер. Во время беременности и родов у 16,7% (8\48) сестер наблюдалось маловодие, а в 2,1% случаев (1\48) многоводие. У матерей пробандов с многоводней патология околоплодных вод наблюдалась в 25% (48X192) случаев. При этом многоводие было диагностировано у 21,4% (41 \ 192) женщин, маловодие у 3,6% (7 \192) женщин. Из 57 рожавших сестер женщин с многоводием у 17,5% (10 \ 57) наблюдалось многоводие, у 3,5%(2 \ 57) маловодие.

Полученная частота патологии околоплодных вод среди матерей и сестер пробандов была сопоставлена с популяционной частотой маловодия и многоводия. (рисунок 2),

Рис. 2. Сравнительный анализ популяционной частоты и частоты патологии околоплодных вод среди матерей и сестер.

□ ГЬг^ла^иснют'^стога ИМалсввдеу матерей В Малсеэдиз у сестер а Мчхоеэд« у матерей

□ Мчоговодие у сестер

Как видно из диаграммы, у матерей и сестер женщин с маловодием частота маловодия статистически значимо выше популяционной частоты, а частота многоводия не отличается от популяционной. У матерей и сестер женщин с многоводием частота многоводия статистически значимо выше, чем в популяции, а частота маловодия соответствует популяционной частоте. Таким образом обнаружено статистически значимое накопление маловодия или многоводия в семьях женщин с патологией околоплодных вод.

С целью выявления количественного вклада генетических факторов в этиологию маловодия и многоводия, а также выявление степени генетической общности между ними был проведен генетико-корреляционный анализ. В

генетико-корреляционном анализе данные о популяционной и семейной частоте маловодия и многоводия были использованы для расчета фенотипической корреляции по этим признакам. Нами было предпринято несколько вариантов анализа.

Первый вариант корреляционного анализа - в качестве пробанда учитывался ребенок. Этот вариант анализа позволяет оценить вклад генотипа плода в развитие маловодия, многоводия и суммарной патологии околоплодных вод. Наследуемость маловодия составила 0,537±0,20; многоводия 0,526±0,18. Полученные результаты существенно не отличаются друг от друга. Второй вариант - в качестве пробанда учитывалась беременная женщина. Этот вариант корреляционного анализа позволяет оценить вклад генотипа матери в развитие маловодия и многоводия. Наследуемость маловодия составила 0,862±0,098; многоводия 0,849±0,096.

Результаты генетико-корреляционного анализа показали, что многоводие и маловодие имеют выраженный генетический компонент (наследуемость многоводия составила 0,85 по женщинам и 0,53 по детям, наследуемость маловодия 0,86 по женщинам и 0,54 по детям).

На следующем этапе для оценки генетической общности между маловодием и многоводием по аналогичной схеме были рассчитаны коэффициенты перекрестной корреляции Первый вариант когда в качестве пробанда учитывалась -беременная женщина. Корреляционный анализ проводился в двух направлениях между пробандами с многоводием и родственниками с маловодием, либо между пробандами с маловодием и родственниками с многоводием. Затем для получения оценки генетической общности между многоводием и маловодием расчетные оценки перекрестных фенотипических корреляций были усреднены и удвоены (поскольку анализ проводился по родственникам первой степени, имеющим генетическое сходство с коэффициентом 0,5). Результаты этого анализа представлены в (таблицах 4, 5).

Таблица 4. Коэффициенты генетической корреляции между маловодием и многоводием (пробанд-женщина).

родственницы^--^_ маловодие многоводие

маловодие 0,86 -0,12

многоводие - 0,29 0,84

Как видно из таблицы коэффициенты генетической корреляции между пробандами с многоводием и родственниками с маловодием и между пробандами с маловодием и родственниками с многоводием имеют отрицательное числовое значение

Таблица 5. Коэффициенты генетической корреляции между маловодием и многоводием (пробанд-ребенок) '

пробанды сибсы маловодие многоводие

маловодие 0,54 -0,28

многоводие -0,26 0,56

При втором варианте анализа, когда в качестве пробанда учитывался плод перекрестные генетические корреляции имели так же отрицательное цифровое значение.

Таким образом, рассчитанные перекрестные фенотипические корреляции между многоводием и маловодием, а также их усредненные генетические эквиваленты имели отрицательное числовое значение и даже с учетом статистической ошибки практически не отличаются от нуля. Это означает, что с генетической точки зрения маловодие и многоводие представляют собой различные нарушения, то есть между ними нет генетической общности.

ВЫВОДЫ

1. Частота патологии околоплодных вод в московской популяции по данным 12150 историй родов трех родильных домов за период с 2000 по 2003 год составляет: частота маловодия 4,7%, а частота многоводия 5,2%.

2. У матерей и сестер женщин с маловодием частота маловодия составила 20,8% и 16,7% соответственно, что статистически значимо выше популяционной частоты, а частота многоводия не отличается от популяционной. У матерей и сестер женщин с многоводием частота многоводия составила 21,4% и 17,5% соответственно, что статистически значимо выше, чем в популяции, а частота маловодия соответствует популяционной частоте.

3. Результаты генетико-корреляционного анализа показали, что маловодие и многоводие имеют выраженный генетический компонент, который в большей степени связан с генотипом матери, чем с генотипом плода (наследуемость маловодия составила 0.86 по женщинам и 0,54 по детям, наследуемость многоводия 0,85 по женщинам и 0,53 по детям).

4. Анализ перекрестной генетической корреляции между маловодием и многоводием показал, что этот коэффициент статистически не отличается от 0. Из этого следует, что в генетическом происхождении этих признаков практически нет общего генетического компонента.

5. Частота врожденных пороков развития новорожденных при маловодии составила 20,1%, при многоводии 15,2%, что статистически значимо превышает частоту ВПР при нормальном содержании околоплодных вод 3,3% (р<0,05). Спектр врожденных пороков развития при маловодии статистически значимо отличается от нормоводия по 8 группам (в сторону более высокой частоты): врожденная мышечная кривошея - 3,5%, врожденные пороки сердца - 1,7%, водянка оболочек яичка - 1,6%, крипторхизм - 0,7%, гипоспадия - 0,9%, врожденная

патология стоп - 4,4%, множественные пороки развития - 4,4%, пупочная грыжа -1,4%. При многоводии соответственно врожденные пороки сердца - 4,2%, водянка оболочек яичка - 2,7%, врожденная мышечная кривошея-1,4%, пупочная грыжа-0,9%.

6. Статистически значимыми факторами риска для возникновения и развития маловодия являются: гипертоническая болезнь, инфекционные заболевания, нарушения жирового обмена. Для многоводия факторами риска являются: инфекционно-воспалительные заболевания, сахарный диабет, иммунные конфликты между матерью и плодом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Каркусова A.B., Зубкова М.В., Раххал З.Н. Частота врожденных пороков развития у детей в группе беременных с маловодием // Сборник научных работ молодых ученых РМАПО.-Москва, 2004.-С. 36-37. 2. Раххал З.Н., Зубкова М.В., Каркусова A.B. Многоводие, как фактор врожденных пороков развития // Сборник научных работ молодых ученых РМАПО.- Москва, 2004.- С. 44-45.

ЗЛрытков А.Н., Захарова Л.В., Каркусова A.B., Раххал З.Н., Зубкова М.В. Встречаемость врожденных пороков развития плода при патологическом содержании околоплодных вод у матери во время беременности // Медицинская генетика.- 2004.- Т. 3.- №11.- С. 529- 532. 4.3убкова М.В., Прытков А.Н., Козлова С.И. Генетико- корреляционный анализ маловодия и их взаимосвязи // Медицинская генетика,- 2006.- Т. 5,-№ 8.- С.43-47.

5. Зубкова М.В., Веропотвелян П.Н., Прытков А.Н., Козлова С.И. Генетико-корреляционный маловодия и многоводия // Репродуктивное здоровье женщины,- Киев, 2006.- № 2.- С. 46- 49.

Заказ №57. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Зубкова, Марина Владимировна

4

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ ПАТОЛОГИИ МАТЕРИ. ПЛОДА И ОКОЛОПЛОДНЫХ ВОД

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). . I Образование, объем» биохимический состав амниогичеекой жидкости.И.„

J .2 Современные представления о млловодин.

1.2.1 .Чистота, этнология, патогенез.,„.„,„.

1.2.2 Течение беременности и родов при шокцм.

1.2.3. Влияние мало води* iu плод и новорожденного.

1.3. Современные представления о многоводно

1.3.1. Частота, этиология, патогене!.

3.2, Течение беременности н родов при многоводик.

13.3. Влияние чноговодия на шюд и новорожденного.

ГЛ АВА 2- МАТЕРИЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 РетроспекпииниЛ анализ течения беременности, родов и перинатальные исходы.

2-2 Клиннко-генеллогнческий и геиетиюькорреллцноииый дмали 1 маловодия и многоводна

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3-1- Клинико-етатиетическиЙ анализ течения беременности н родов у обследованных женщин.„

3,2, Хйряпердатми новорожденны*.,.,,,.,

3,3- Частота и акетр цяпелеиних ппрокоп ратиигшя.

3,4. ГеюгичвЖНВ лзтлт малсмвддкя и Ч1ЮГОЮДШ. „

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-генетическая характеристика маловодия и многоводия"

Актуальность проблемы Физиология и патология околоплодной среды интересует врачей с давности до настоящего времени Начиная с середины прошлого столетия изучению состава околоплодных вод и функциональной деятельности почек плода посвяшается ряд научно экспериментальных работ в результате которых выдвинуть! теории транссудативного и секреторного образования амниотическои жидкости амнион был признан не простой индифферентной мембраной обеспечивающей лишь физические процессы диффузии и осмоса, а сложным образованием Значение околоплодной среды в формировании развитии и росте плода чрезвычайно велико как при физиологически протекающей беременности так и при неблагоприятных условиях внутриутробного развития плода.Впервые на репрезенпативной выборке определена популяционная частота маловодия и многоводия в городе Москве Впервые проведен генетический анализ маловодия и многоводия, в результате которого получена величина наследуемости этих признаков С помощью клинико генетического анализа оценена семейная частота маловодия и многоводия, которая оказалась статистически достоверно выше, чем в популяции Семейная отягощенность и коэффициент наследуемости свидетельствует о наличии генетического компонента в патологии околоплодных вод, который в большей степени связан с генотипом матери, чем с генотипом плода. Впервые показано, что маловодие и многоводие не имеют генетической общности, то есть с генетической точки зрения эти состояния представляют собой самостоятельные нозологические единицы Практическая значимость.Выявлены генетические и средовые факторы риска возникновения и развития маловодия и многоводия, что позволяет формировать группы риска среди беременных женщин Показано статистически значимое увеличение частоты ВПР у новорожденных при наличии у беременных женщин маловодия и многоводия Определен спектр ВПР при данных состояниях Выявлена семейная отягощенность по маловодию и многоводию и определены их генетические характеристики, на основании которых можно прогнозировать величину риска рождения ребенка с ВПР Полученные результаты могут бьсть использованы для повышения эффективности профилактики младенческой заболеваемости и смертности в практике медико-генетических консультаций и учреждений акушерскогинекологического профиля Основные положения, выносимые на защиту диссертации. I Определена частота маловодия и многоводия в московской популяции Семейная частота маловодия и многоводия статистически значимо выше популяционной 2 Доказана роль наследственных факторов в развитии маловодия и многоводия, которые в большей степени связаны с генотипом матери, чем с генотипом плода 3 Перекрестные генетические корреляции между маловодием и многоводием свидетельствуют о том, что в происхождении этих признаков нет генетической общности, то есть с генетической точки зрения они представляют собой самостоятельные нозологические единицы 4 Маловодие и многоводие являются прогностическими признаками ВПР Частота ВПР при маловодий и многоводии статистически значимо превышают частоту ВПР в популяции В спектре врожденных пороков развития преобладают пороки костно-мышечной системы, мочеполовой системы, врожденные пороки сердца и множественные пороки

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Зубкова, Марина Владимировна

выводы Частота патологии окадоплодных ввд в московской популяции по данным 12150 историй родов « трех родильных домах та период с 2000 по 2003 год составляет: частота ыолоподия 4.7%. а частота многоподня 5.2%.

2. У матерей И сестер женщин с маловодием частота маловодн* составила 20,8% и 16,7% соответственно, что статистически значимо чипа- популярном ной частоты, а частота многододня не отличается от популяциоииой, У матерей и сестер женщин с миоговодием частота многоводии составила 21,4% и 17,5% соответственно, что статистически значимо выше, чем п популяции, а частота маловодня соответствует популяциониой частоте.

3. Результаты генетнко-корреляцноннопэ анализа показали, что МКЛОМЛНе n многоводие имеют выраженный генетический компонент, который в большей степени связан с генотипом матери, чем с генотипом плода (наследуемость маловодия составила 0.86 по женщинам и 0.54 по детям, наследуемость миоговодия 0,85 по женщинам и 0,53 по датам).

4. Анализ перекрестной генетической корреляции между маловодием и миоговодием показал, -(го этот кохрфтшагт статзтетнчсски не значимо отличается от 0. Из этого следует, что в генетическом происхождении тгих признаков праягтзгческн нет общего компонента

5, Чаеющ врожденных пороков развития (юаорождеиных при мждоводни составила 20,при Ui№rcw«w 15,2%, что пмкпмкй значимо превышает частоту ВПР при нормальном содержании околоплодных вод 3,3% (р*-"0.05) Спектр врожденных пороков развития при маловодий статистически значимо отличается от нормоводия сю 8 группам (в сторону болте высокой частоты); врожденная мышечная кривошея - 3,5% врожденные пороки сердца * 1,7%, водянка ободочек яичка - 1,6%, крипторхизм - 0,7%, гнпоспадня - 0,9%, врожденная патология стоп - 4.4%, множественные пороки развития - 4.4%, пупочная грыжа -1,4% При ыноговодни соответственно врожденные пороки серди» - 4.2%, Нодяика оболочек яичка - 2,7%, врожденная мышечная кривошея -1,4%, пупочная грыжа-0,9%.

6. Статистически значимыми факторами риск» дяя вощнкновения и рапвития маловодия являются: тпертоинческоя болезнь, инфекционные заболевания, нарушения жиропот обмена. Для многоводия факторами риска являются: кнфекинонно-воспалнтельные заболевания, сахарный диабет, иммунные конфликты между матерью и плодом,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

11л«>лсиц* околоплодной среды являете* одним ил серьезных осложнений беременности, нарушающих фпдшшкяяршИ гомос» н обуславливающий высокий риск перинатальной патологии и смертности Маловоднс н многоводне являются фактором риска для врожденных пороков развития.

Несмотря на то, что предложив множество теорий возникновения миловйдкя н НШКЖдам, их причин до конна не известны. Встречаете» много иднопатической патологии околоплодных вод, когда не выявляется какая-либо пагологня матери и плода от 20,1 до 66,7 %

Нате исследование налрашк«Ю на поиск внешие-средовмх и генетических факторов развития маловодна и многоводна

Нами проведен ретроспектзгвный анализ архивных материалов Проанализировано 12150 историй ро.зов, in них у 566 женщин наблюдалось Маловоднс (1 группа), у 633 многоволие (IJ группа), группу с нормальным количеством околоплодных вол составили 10951 женщина (И 1 группа),

Проведенный анализ позволил определить нопуляиионную частоту патологии околоплодных вол. Среди беременных женщин г,Москвы частота маловодна составила 4,7%, а частота многоводна 5,2%.

Архивный материал позволил охарактеризовать выборку по возрасту матерей на момент родов, по наличию заболеваний и осложнений во время беременности и родов.

Средний возраст рожениц оказался одинаковым во всех группах. Течение беременности и родов у женщин с патологией околоплодной среды имело ряд существенных различий « зависимости от степени выраженности и длительности патологического пронессп.

Анализ историй болезней у женщин с малонолием выявил ряд особсииостей присущих данной патологии. Сопоставление степени выраженности маловодна е течением и исходом беременности и родов показало, что, если при незначительном и умеренном мвловоднн частота осложнений беременности н родов существенно не отличались от таковой у беременных с нормоводием, то для беременных с выраженным маловодием и ан гнлримнноиом характерно достоверное увеличение частоты первичной и нторнчиой слабости родовой деятельности, предлежвния плаценты, послеродовых кровотечений, обусловленных дефектом последа, а так же в 100 % случаев сочетание с ВЗРП.

Сочетание шядних гесток» с уменьшением объема околоплодных дал отмечено в 32,5% случаев, В то же время у беременных с диагностированной ВЗРП отмечалось не только учащение случаев сочетанното позднего гестоза, но н увеличение длительности его течения (от 3 до 8 недель) Наиболее часто ВЗРП наблюдалось у женщин, беременность которых протекала на фоне внемни, ннфекнионко-воспалительных заболеваний, нарушений жирового обмена Характерным ли этой группы длилось сочетание дпух и более диагнозов у 80% беременных женшии

Проведенные исследования показали, что наиболее часто маловодие возникало на фоне гипертонической болезни, причем частота развития маловодия и степень его тяжести зависели от длительности существования сосудистой патологии н степени ее компенсации

Особенностью развития маловодна при гипертонической болезни является сочетание выраженного маловодий с задержкой внутриутробного роста плода. Характерным для згой группы беременных является раннее (грнсосдиненнс поздних гесгозов.

Обращает на себя внимание тот фагг. что на частоту развития маловодия в большей мере влияет длительность птертеюмм. чем величина ее цифр Так, при повышении АД, начиная с I триместра беременности, частота маловодия составила 49,9%. а при повышении АД лишь во второй половине беременности я ашн с развитием позднего гестоза частота чаловодия составит 12.6%

У беременных с мадоводнсм инфашнонНо- воспалительные заболевания отмечены в 34.3% случаев, воспалительные заболевания женской половой сферы в 21,4%.

По нашим данным, у 26,7% женщин мадоводие развивается на фечк нарушении жирового обмена (ожиреннс lit степени) и фетоплапенторной недостаточности, У женщин, беременность которых протекала без нарушения развития плода, значительно реже диагностировались нарушения жировсио обмена и сердечнососудистые заболевания.

Таким Обрезом, полученные данные позволяют отнести югфеклнонмо-лосполительные заболевания, гипертоническую болезнь, нарушения жирового обмена к этнологическим факторам развития маловодна. Статистически значимые этиологические факторы раиипия маловодна н многоводна представлены на рисунке б i'nc-ь. Значимые ипшчл.'ическис фиктП/Ш ритития малояодая и мнаямюдыя

О 5 10 IS 20 2$ SO за 40 45

Наиболее честим осложнением псриоА половины беременности у женщин с патологией околоплодной среды «вилась рвота, частота которой превысила ■ два раза показатели контрольной группы. Эта форма раннего токсикоз» помимо целого ряда патологических влияний на организм беременной, таких как обезвоживание и интоксикация, зачастую приводит х гиповитаминозу, оказывая тем самым огрицателнюе влияние на метаболические процессы во всех тканях, в том числе н в плодовых оболочках.

К клиническим особенностям течения беременности у женщин с мшнонодием относится увеличение частоты сочетания беременности сахарным диабетом (24,3%), ОРВИ (15,9%), пиелонефритом (13,4%), хламидиозом (2.8%), ЦМВ (3.8%), У 12 беременных миоговодне развилось на фоне токсоплазмоза

Таким образом. для женщин с мнотоводнем характерно увеличение частоты ннфекпионио-воспалительных заболеваний но время беременности

Поздние гестозы у беременных с многоводном отмечены в (2% случаев, в основном отечная их форма Нельзя исключить, что столь высока* частота геетоэов может быть обменена выраженными метаболическими нарушениями, которые имеют место при многоаоднн

Другим довольно часто встречающемся осложненном при многоиодин явилась угроза прерывания беременности 35.9%, Случаи самопроизвольного позднего ныкндщца у беременных с многоводней наблюдалось в три раза чаще, чем у женщин с нормальным содержанием околоплодных вод.

Так, при ииоговодии возрастает частота досрочною прерывания беременности (17,2%).

У женщин с мнотоводнем чаще, чем в группе сравнения, наблюдалась слабость родовой деятельности, послеродовые кровотечения ( атонические и гипотонические), обвитне пуповины вокруг шсн, шпоксня плода и асфиксия новорожденного (р < 0,05),

Частота кровотечений во Время беременности и ролов у женщин с многоволнем составила 33,2%. Среди псе* кровотечсннВ пшболиипй удельный вес приходится на гнпо- н атонические кровотечения (65,4%) и кровотечения, связанные с частичным |фираикнием и плотным прикреплением плпие»яы ( 21,4%) и прежденрементюй ее отслойкой (13,2%)-В святи с возрастанием числа осложнений во врем» беременности и я рода, увеличивается и частота применения пособий н оперативных вмешательств Частота кесарева сечения у пациенток с маловоднсы и мнотчмюдием составила 34,8% и 23,7% соответственно против 9,9% у женншн с нормальным количеством околоплодных вол. Статистически значимые осложнения рисунок 7.

Рис.7, Значимые дедоасмемя у женщин с маловодны ы мнаммюднем крупный плов 8ЭРП и ю UMMym/sa ц ия аклдаз грозе гфмбеврошнных родов уерот прерывания беремен мости домиш/ тоиимх»

Ретроспективный анализ иегорнй развития новорожденных позволил изучить влияние мало подия и многоводна и» перинатальные исходи.

Адекватно тяжести внутриутробной задержки развития пледа к выражстгостн маповодня отмечен рост неблвтприятното исхода беременное!и н ролом для плодан новорожденного.

При малойодии отмечено увеличение рождений маловесных детей (32,0%) в результате чистого досрочного прерывания беременности, а также за счет задержки внутриутробного роста плода, раэвииа»шегося на фойе мало во дня и плацентарной недостаточности. Для пой группы детей характерна ни тая оценка по шкале Ангар.

Внутриутробное ннфнциромше отечеио в 5% случаев, и иевмолатня р 15% случаев, Сниженное количество околоплодных вод способствует повышению травшткшй плода в родах. Так, кефдлогемятомы диагностированы 13,8%, а нарушение гемолнквородннамикн в 38,7% случаев. Асфиксия новорожденных диагностируется а каждом пятом случае У женщин с многоводней „«ачнмо чаще, чем л других группах, у новорожденных отмечались проявления инфекционного процесса в 16,4% случаев. В нсоиатальном периоде дети, родившиеся от матерей с многоводней часто были подвержены пневмониям 421%). Нарушение гемоликвородннампки отмечено в 22,6%, синдром неврологической днмдмггацин в 11,2%,асп«рациоииый синдром в 12,5% случаев

Характеристика заболеваний в нсоиатальном периоде, родившихся от матерей с маловодием и многоводней представлена на рисунке 8

Рне. 8. Se6tLTtw«iffl л Ht'owamftKJW.M периоде у новорожденных

Для поворошенных, родившихся от матерей с патологией околоплодных вод, характерно снижен не адаптационных вочможностей.

В настоящей работе мы попытались определит!, чистоту и спектр врожденных пороков ратинткя плода при маловодий и м^говодни н выявить связь между ними, Использование подхода, основшшого нв учете всех ВПР, диагностируемых у (юворождеяных, т> юодил выявить 574 случая рождения детей с ВПР. что состаяило 4,7% от общего числа рождений за трехлетний период. Далее был проведен раздельный анализ частот BI1P в зависимости от содержания околоплодных вол у матери во врем* беременности. Так, частота ВПР у детей при материнском маловодин составила 20, t% (П4 езуиев). пр« материнском многоводни- 15,2% (96 случаев) н прн нормальном содержании околоплодных вод-3,2% (364 случая) Поиуляцноииая частота ВПР в разных регионах колеблется от менее чем 1% до 7%. По нашим данным, частота ВПР при патологии околоплодных вод и 3-S pea превосходит поиуляционную частоту. Полому маловодие и многоводне, псоиктю, являются факторами риска для ВПР

Определен спектр врожденных пороков развития, е которым ассоциируется маловодие и многоводне. Спектр врожденных пороков развития при маловодий статистически значимо отличается от нормоводия по 8 группам (в сторону более высокой частоты)" врожденная мышечная кривошея-З^ЭТЬ, врожденные пороки сердца-1,7%. водянка оболочек яичка-1,6%, KpHtrtopxKtM-0,7%, гипосполня-0.9%. ирожденпоя патология стоп-4,4%, пупочная грыжа-1,4% Прн ннопкшя соответственно врожденные пороки сердца-4,2%, водянка оболочек Яичка-2,7%, врожденная мышечная кривошея-! ,4%.гту1ючная грыжп-0,9% Кроме того спектр ВПР с которыми ассоциируется маловодие н многоводне отличается от данных предыдущих исследований, опубликованных и литературе Возможно, что объясняется легкостью диагностики гидроцефалии, анэнцефалии, спинномозговых фыж, пороков развития урогенитальной системы на ранних этапах развития плода, в связи с чем беременность прерывалась до 20 недель.

По данным проведенных ранее не следований малооодие чаще сочеталось с пороками развития урогенитильиой системы плода: кгенезисй почек, двухсторонней днсллжпкй гктчег, гнпсспалней, игстрофией мочевого пузыря, стенозом мочеиспускательного канала, полнкнетозом почек н тл, Прн шиэговодии относительно чаще описаны такие пороки развития жеяудочио- «гакчим» грактв плода как ятрезяя нитевода, тонкого и толстого кишечника, ануса и др.; а также дефекты нервной трубки-анэнцефалия. гидроцефалия, спинномозговые грыжи и др.

На следующем этапе исследования е целью определения семейной чяспиы маловодия и мно»овод*я проведено ликетнроцание женщин. Нами была ратрэбспаца анкета, ответы на вопросы которой позволили Получить представление о сенеНиом накоплении многоводия н маловодия Разослано 640 в семьи женщин с зарегистрированным маловодисм или многоводием ао прем* беременности для выяснения повторных случаев патологии околоплодных вод среди их родственниц первой степени (матери, сестры). Получено 375 ответов (62.5%), иг» них \ 92 от женшин с многоводием и 183 от жени(нн с маловодием. Нами было предпринято два варианта диализа, когда в качестве нробанда учитывался плод или беременная женщина.

При анолик генеалогически* дайны*, если в качестве иробанла для беременностей с многоводием иди маловоднеч учитывался плод, всего было выявлено 72 сибса у пробандов с маловоднем н 84 сибса у пробандов с мнентмюднем. Повторные случаи маловодия отмечены в 12,5% (972), а многооолие выявлено у 2,8% (2/72). Суммарная патология околоплодных вол среди сносов ребенка с маловоднем составила 15,3% (1172). У детей, отягощенных многоводием в 13.1% (1184) наблюдалось миоговодне, а в 2,4% (2$4) иаловодне, суммарна* чистота патологии околоплодных составила 15.5% (IJS4), Подученные частоты маловодия и М1киоводия у сибсо» были сопоставлены с популяпионной частотой патологии околоплодных вод (рисунок 9),

Рис.9, Сравнительный amuut попуяяционной частоты v часяюпш гкжтарных сяуюел -ма.1гиии)лл и мнолюидия у сыбсол (про(тиО-пяоО>

Кик видно из рисунка, а семьях детей родившихся oi беремен пост л с маловоднем, частот повторных случаев малошдк* ятклиизд значимо выше, чем в популяции, а чкгой многоводня статистически не отличается от популзншомней. В семьях пробандов с многонодием частота повторных случаев многоводня статистически значимо выше пооуляпионНОЙ, а частот* маловодна примерно соответствует популяцнонной частоте.

При анализе генеалогических данных, если в качестве пробанда учитывалась беременная женщина, получены следующие результаты. У 23,5% (43183) матерей пробандов, при рождении анкетируемой и сибсок, наблюдалась патология околоплодных вод. Из них у 2Q,8% (38483) было диашостнромно мадоводне, а у 2,7% (S3 S3) многоводне. У пробандов с мшюводием выявлено 48 рожавших сестер. Во время беременности и родов у 16.7% (846) сибсов пробандов наблюдшихь мвловодне, в 2,1 % случаев (1/48) многоводие, суммарная частота патологии околоплодных вод составила 18.8% (<Н8) V ыатсрей пробандов с мноповоднем патология охолошюдных ВОД найлюлиЦ"» " 25% (-48-192) случаев. При рождении анкетируемой и енбсоя многоводие бмдо диагностировано у 21.4% (4МЙ) женпшш. маловодис у 3,6% (XI92) женщин. Из 57 рожавших сестер женщин с много иоднем у 17,5% (1057) наблюдалось многоводне, у 3,5% (257) мадоволие, Суммарная чаеппа патологии околоплодных вод составила 21% (1257).

Полученная час го га патологии околоплодных вод среди матерей и сестер пробандов была еопосталлена с популяцнонной частотой маловодия н многоводна (рисунок Ю),

Рне. 10. Сравнительный анализ популяцнонной частоты и частоты патологии окаюпммЫых вен) среды матерей и сестер.

ML JFE

Как видно иг рисунка, у матерей и сестер женщин с маловодием часто* малого лих статистически значимо выше пмтуляцноиной частоты, а частота многоводна не отличается от понуляциоииой. У матерей н сестер женщин с многоводном частота многоводна статистически значимо выше, чем в популяции, а чистота малоиодня соответствует шпулииокйоС частоте.

На следующем этапе с цель» выявления количественного вклада юнетически* факторов в зтиологню маловодна и многоводна, а также nUHIL'ICIilte стСПСНИ ГСНСТНЧССКОЙ общности между НИМИ, ILflMIl проведен ГеНСТИКО-КОррСЛЯЦИОННЫЙ анализ

ПроверенныII геиетико-корреляционнцй анализ показал, что а этиологии многоводна и ыаловодия имеется выраженный генетН'^кчй имкнккг, причем этот компонент в несколько большей степени связан с генотипом матери, чем с ichothiiom плода, хотя результаты проведенного анализа, очевидно, свидетельствуют о том, что плод также даст существенный генетический вклад в происхождение и многоводна и маловодна Очень существенным представляется тот вывод что многоводие и маловодие практически не имеют генетической общности, поскольку рассчитанные перекрёстные фенотинич«кие корредяиин между многоводны и мадоволнеы. а также их усредненные тагсгические зквивалетгты имели отрицательное числовое значение и даже с учетом статистической ошибки практически незначимо отличаются от нуля. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что многоводие и чаловодне имеют совершенно разное происхождение и никак не связаны Друг с другом.

Несмотря на то, что патология околоплодной среды (маловодно и многоводие) является актуальной проблемой современного акушерства, так как приводит к ряду осложнений беременности, родов и перинатальной Патологии, все иыекищквя работы посвящены физншнл ически м механизмам образования околоплодных вод, патологическим состояниям беременной и плода при маловодий и многоводии Что касается Генетических факторов, то прежде всего рассматриваются пороки развития плода ассоциированные с ылл овод нем и многоводней.

Однако исследований, касающихся изучению наследственной природы маловодий и многоводня ист. Нами впервые обнаружено семейное накопление этих признаков в семьях женщин с лагодогней околоплодных вод Полученные результаты могут быть испольвованы для повышения эффективности профилактики маловодна н нвпмщв в учреждениях акушерско-гинсколотнчеекопо профили, кроме того полученные результаты относительно теистического вклад* маловодна н многомодм (наследуемость маловодна составила 0,86 по «вптш и 0,54 по детям, наследуемость М1ЮГОЮДИ* 0,85 «о женщинам и 0,53 но детям) дают основание к поиску генов, ответственных за развитие этих пото.тогзгческнх состояний.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Зубкова, Марина Владимировна, Москва

1. Айлавдзян Э К Современное состояние проблемы перинатальных инфекций //Вестник Российской ассоциации ахушеров-тинскологов -1W5 .Jfr 2.-СЗ.Ц

2. Аистов АС. Кззей НС,, Мурашко Л Б, Трусом НВ Гсстанионный сахарный диабет. // Международная программа » диабет. Ярославль. 1995

3. Багдаслрян А А. Л стенко О JI Клииико-морфологнчсские аспекты при беременности, осложненной гндраынно«юы // Актуальные мниросы акутперетва Ереван, 1987 с 66-71

4. Балшпук В К Мути резорбции околоплодных вод И Вопросы клинической и теоретической медицины Новосибирск, 1969 Ht 2.-PJ2M2.

5. Ьахпрев В А Перинатальная диагностика наследственных заболеваний. Н Акутненсгво н гинекология 1995. № 4 - с. 14-17,6 1>оч*о* ПН., Лкжнг Г.Н. Вяли генетически* факторов a псрина!альную патологию н детскую смертность t! Вестник АМН СССР -J991.-JfrS.-c.14.

6. Т Бетон Н (1, Николаса И в, Гихоной М Оценка диагностики частоты спонтанны* абортов и врожденных пороков рпвития //Цитояогия и снетка 1982. -T.J6.-Jfr 6. сЗЗ-Й

7. S Гармалиева HJI, Констаитнно«з НИ. Бадвсиян С С Значение функции почек плода дли сто развития // Акушерство и гинекология 198* - Jfr | - с.7-10

8. Говгтмахср В.М, Капахолжэсва M X Клнннко-морфологичсскне параллели при многоводии // В кн Съезд акушеров гинекологов Узбекистана. 2-й. Ташкент. 1982. C.153-1S4.

9. Гуртовой КЛ., Ликирская А.С., Нанько JIB, Бубнова НИ Внутриутробные бактериальные в вирусные иифекпни плода и новорожденного Н Акушерство н гинекология, 19W Jfe 4 - с 2026.

10. Гусева О Н Многоводне зтмология. патогенез, диагностика и акушерская тактика (обзор литературы) Н Ультразвуковая диагностика, 1996 -№4.-с.З-13,

11. Джумакуяисв Г П Пагом^яфолотия плодных оболочек, шацнет и пуповины при мало- и миогаводин у женщин в условиях Туркменистана Автореферат дисс канд мед наук /ЛСаф.ют анат Туркменского мсдинниского института МЗ Туркменистана, Аииабвт, 1994 27с

12. Демидов В И , Бахарсв В А., Фдичснко II.Д. Лтгтенатлдьная диагностика состояния плода Н Акушерство и гинекология 1994 -Jfe4.-e20-23.

13. Донских И В О механизме реюрбиин оцодонлодны* вод в святи с вопросом о иятогеиезе гидрамниона Иолросы теоретической и клинической медицины Новороссийск, 1459,2, • с 29-32.

14. Донских Н.В Материалы о гистофкыюлогни и гистологии амннотеческой оболочки человека и некоторых млекопитающих Афторсфсрст дисс лижт челлдук Новосибирск, 1967. - 23 с.

15. Донских НВ, Мешак СВ . Параскун В.Г Нзмсчкния анодных оболо'ик человека нрм поздних токсикозах беременное™ /! Архиванатомии, гистологии и энбрииалогни 1976, т.71 nun Ю. -С.72-76.

16. Доронина О Л Комплексная перинатальная диагностика снилрома Дауна Афдорефсрит дисс ишдмеднаук, Москва. 1997

17. Дорофеев Н М К вопросу об объеме околоплодных вол при доношенной беременности // Вопросы материнства н детства 1965 -т10 1-е61-65

18. Дудииа А М О ш»рфол<нич ее ком и гистохимической структуре аполиых оболочек при нормальной и осложнешюй беременности Автореферат днес канд мед наук. Ленинград, I96S 19 с

19. Жучеико П.Г., Ложкарсва ВН. Луцюк И Б Роль околоплодных вол в изменении иммунологические гемостаза при нормальной и осложненной поздним гееппом беременности it Акушерство и гинекология, -1986 ,-W>4 с 49-51

20. Золотухина Т В Нрснятапьная диагностик! хромосомных болезней П Автореферат дисс лок мед наук I9W 53 с

21. Зубков В.Н Некоторые показатели эндокринной функции фсто-плаиснгарного комплекса у женщин с сахарным диабетом Диабетическая макро- н микросомия плода К Акуикрство и гинекологии ЮЯ7 - № 12, - с 5-8

22. Зурабаи lt.11 Акушерские и клниико-геиетнчесии: аспекты профилактики врожденiсын пороков развития Автореферат дисскакд ыед наук, Москва. 1990, - 28 с.

23. Иванова В В Роль инфекции и патогенезе многоводна // Внутриутробная инфекция Ленинград . ■ (963 с 202-210

24. Пьяно* Н II I рсиатаньная диагностика и лечение гипоксии плода при осложненной беременности Н в кн.: тезисы докладов 7-ю съем л; i акушеров-гинекологов Украинской ССР, Донецк. -198131.31.

25. Кадырова А Л , Клттаходжасаа MX К вопросам о многополий у женщин, сфшпищл сахарным диабетом Н В сб Экстрагсннтштьная патология у беременных и некоторые вопросы профилактики перинатальной смертности Ташкент. 1980 С.53-S6

26. Кзпахеджаеил M X , Искандеров^ Г,И Морфологические особенности плаценты при осложнении беременности с многоволием И В сб. Клеточные механизмы приспособительных процессов Ташкент, 1981, с 60-62

27. Капаходжвева M X Клинические особенности течения беременное™, родов и морфилюгическое состояние плодных оболочек при многоводии днсс канд мед наук Ташкент. J 983

28. Кагтаходжаева M X Исход беременности н ролов при мжноводин различной (iihvmm ни // В сб Беременность и зкетрягеинтальная патология Ташкент, 1981 с 39-41

29. Кирсанова К Л Строение амниона в различные сроки физиологически протекающей беременности и при некоторых формах ее патологии Афюрсфсрат дисс канл. мед наук1. Лмиигрм, -16«?.

30. Кирюшеиков A ll Хориамниоииты И Акушерство и гинекология 1977 № 6. - с.73-77.

31. Кондратьева Е Н ГЕатогснез, диагностика и профилактика осложнеююго течения беременности и родов при патологииоколоплодной среди Автореферат днее д-pa мед нарте Москва, - 1999.-37 с

32. Кош слева Н.Г. Ярцева МЛ Много полис причины, клиника, тактика ведения бсрсмсннрой, исходы для плода и новорожденного /У Акушерство и гинекология 1986 -№3 с 76-7836КиселеваН.Г., ЯрцеваМЛ Много водие ИСов мед 1986 с 62-67

33. Кукош М Ю Многпюлис ттнапогня н диагностика Москва, 1999

34. Кулешов II П., Макарон О.В., Макарова ВП и др Днагносгикл и профилактика врожденной патологии 11 Российский медицинский лсуртл 2000, -ЛИ -с.28-30

35. Лавок Г,И Тератология человека Москва, Медицина. 1991, -с.478-480.

36. МЛвзюк Г.И. Иванов ВН. Голарова М. Пейзсль Э. Генетика врожденных пороков развился В кн Перспективы медицинской сенетики Под редакцией НII ^аова Москва, Медицина, - 1982 -сТ 87-236

37. Ланок ГЛ. Лурье Н.В Хромосомные болеиси/ Ланок Г.И Тератология человека МоскнцМедицина -1991 -с364-370

38. Луиенко НС Берем еннооь н ролы у женшин с ожирением Киев Здорова, 1986 107 с.

39. Милованов А П /Гигалагня системы м;гп. плацента плод Руководство для врачей - Москва, 1999 - с 338-345

40. Мнрошкккова АФ Влияние нарушения количества окодошюдных воя на беременность, ролы н судьбу плода Автореферат дик клид мед наук Симферополь. 1996, - 20 с.

41. Псдсрсеи Е Диабет у беременной н ее новорожденный Пер с aw- -Москва. Медицина. 1979.-18 Логорслова Т,Н Некоторые ферменты аминокислотное о обмена Ш1лцсы1ы н нлолны* оболочек при неосложиеиных беременностях // Акушерство и гинекология 1971 с 35-39

42. Поллади Г А Роль околоплодных вод в обмене между матерью и плодом И Между народная конференция яку икра в г ннеколо го в М , - 1973 - 154 с

43. Профилактика н терапия осложненной беременности при многоводки Мстол рскомендаии Ташкент 1983 13 с

44. Пустотзпн O A Клинические, морфологические и цитологические критерии диагностики внутриутробного инфицирования и прогнозирование инфекционных осложнений у мдзерн и новорожденного Автореферат дисс каид мед наук / НЦ АГиП РАМН М. 1999,- 18 с

45. Пустоткна O A Частота, факторы риска и причины развития маловодн я и мног оводияМ Акуикрство н гинекология 2005

46. РадзиискиД В Е. Особенности рлшигня плацентарной нелостатошюсти ори акушерской и зке-1грапя1итальиой патологии Дисс лот мед наук Ленинград, 1085 - 391 с.

47. Рад in некий U.E, Кондратьева E II , Мткишюв А П Патология околоплодной среды Кнсв, 1993

48. Радзинскзгй В Е , Мнлоианов А П Экстроэибряошяьиые и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременное™ М МИД, 2004-393с

49. Савельева ГМ Актуальные вопроси современной неринаю-зогии' В kit. Актуальные проблемы перинатологик М , 1983 250 с.

50. Савельева Г М » Кулаков В И , Серов В.И и др Справочник по акушерству и гинекологии М, 1996

51. Савченко О.Г. Кошсясва HJ", Я рое ил МЛ. и др Фего-плацеитарная система прн сахарном диабете и многоводин 1991 -№12 с 12 15.

52. Степанова ОН. У гении» Л Т Морфо-гнстслогическне особенности ам пиона внсппацеитариоЯ части плодного пузыря у женщин с мисмическим синдромом //Труды Крымского мединститута 1981 - т.Н. - с.73-75.

53. Стефании Д.В. Прозоровская К И, Белова Г И Изучение иммунологической функции околоплодных оболочек // Материалы f сьсзда ааушеров-гннекплогов и 3 сюда педиатров Литовской ССР Каунас, 1977 -т 1.-t 141-143.

54. Трубников В.С. Эщацмшя функция фего-плаиентпртюго комплекса при ретус-^нрикатслыюй беременности Лвторсф дисканя игл туя -Душанбе. 1981

55. Ушннсвая Е К Современные представление о многополийинфекционного генета. Автореферат дисс капд мед наук / М 2004

56. Федорова MB. Калашникова E,fl JLtai«irni м cc роль n|tn беременности- M Медицина 1986 - 253 сббХоджасва ЗС Морфофункцноналыюс состояние фего-пдаиапарноЛ системы прн синдроме задержки роста плела Дисс кайл мел наук Москва, 1085 146 с.

57. Цапок Г Ц., Дроздов В И Окошищныс волы а системе шгтъ-ш»дцс1па-шюл И Методические рекомендации Кемерово, 1986 -103 «.

58. ЦЬессингер ЯЛ Течение и веление родов при сахарном диабете Автореферат дисс канд мел наук Ленинград, ■ 1986 26 с

59. Ярнсва МА Течение беременности и ролов, состояиис плода и новорожденною при сахарном диабете н многоводин Автореферат лисе юмл мел наук / Институт акуиеерства и гинекологии АМН СССР Ленинград ГЛ., 1989. 23 с.

60. Ярцева Д.Д. Топленнкова К.А., Егоренкова Л И., Чуранова З.И. Кандндош беременных и фильтруюицкея формы Candida 1 Jo проси охраны материнства 1976. - №5. - 0.75-78

61. Abramovtcli D R Fetal factors influencing the volume and composition of liquor ашлн J Obslct Gynacc Br Comm.-1970 -Vol.77 -P 865

62. Achtron r, Rtiscn N. Zikut 11 Palfa physiologic mcchamsm of hydnrnmies developmetf ui iwin tiansfujHon syndromes.A case report //J R J Rqxxod.Med.-l 987,- VolJ4, № < -P3QS- ЗОН

63. Akmbiii Y . Rolh MP. Doll В, Stall C. Study of 22 cases of oligohydramnios and congenital malformations in a series of 225,669 consecutive births'/ Teratology -|998-ftl-p 33A

64. Barahtrd Y , Bar-Hava 1. Divon M. Y Is polyhydramnios in an ultrasonograpbicaHy normal fetus an indication for genet и: evaluation'* tt Am i Obslct Gynccot -1995,- Vol. I73.№ 5 P. 1523-1527

65. BaratKH R . WbdnnirofT JW, Wallenburg tt.CS Sacrococcygeal teratoma ami tydnnmios. Nctf TGowesk -1975 Vol.- P 510

66. SI Bra» R A^/Placenta-1995 -Vol 16 -P 1-18

67. Broitileu В Acute reversal of oligohydramnios polyhydramnios scgucncc ш monocborionie twins (Vlnl J Gynccol Obstet-1996-Dcs-55(3)-P 281-283

68. S3 Ikonshtein M Oligohydramnios with асппкхЫя-шщс separation al 1516 wcefcs gestation .'VPrenat Dwgr -1995 -Feb -15 (2) -P 161 -164

69. Bruinficld CG, Glood GA Frney SC etal Amniotic fluid L-fetoprolem levels and pregnancy oateomc //Ama J Obstet Gynecol • 1987.-VoJ-157-N4-P.822-825.

70. Bnimflcld C.G. Gloud G.A. Finey SC. The significance of non visualization of the fetal bladder bladder dimity on uhrasmrftd examination in evaluate Kcond-tnm-fiicf ohgoliydranmions //Ultrasound Obstet GytiecoJ-1996 Sep-S(3)P 186-191

71. Burton В К Positive amniotic fluid acetylcholinesterase Distinguishingbetween open spina bifida and venlraJI voll defects И Amcr J Obslel Gynecol \ Ш Vol I55-N5-P 984-946

72. Carroll S.G l-'ctal hemoglobin chants in tlx Ivrin oligohydramnios-polyhydramnios sequence ti Ultrasound ObsJrt Gynceof 1997-Jun -9(6)-P 389-402

73. НЯCampbell S, Rease I, Ibcfcet C, el a. Quantitative assessment of uteroplacental Bow Early screening lest for higJwisk pregnancies it ObstcfAGynaeeol 1986 Vol 68. N 5J> 649-653

74. Cardwcll M S Polyhydramnios A review Obslet Gynecol Surv -1987-VoJ.42,*N 10-pp6l 2-61790Carison D.E., Plaft Z.D. Medeari* hJL. Horenstem 2 Quantifiablepolyhydramnios Diagnostic and management t! 04и*е1 & Gynaecol 1990 Vol 75. N 6 P 989-993

75. Gassady Ci, Blake M , Bailey P , Younger В, Summers J Amniotic fluid glucose m pregnancies complicated by diabetes. Am J (.Jbstet Gynecol -1977 -Vol I27 -N I -P 2I

76. Chamberlain Pti, Manning FA, Mom son t. ci al Ultrasound evalulion of amniotic fluid volume 1 Tbe relationship of marginal and despeased amniotic fluid volume to crinatal outcome ti Amcr J Obstct Gymxol -1984 -Vol 150 -N3-P 245-249

77. Cristianson С. HufT D. Limb oteftwmariofli in ohgoftydramnioi sequeocc Effects оГ gestalinai age and dunuwn of oligohydramnios Ц Amer J Med GcncL-l999.-N5 -P>30-433

78. Danwto N, Pill R A. Goldstein R В. Callen P W. Cioldberg J. Gotbus M. Frequency of fetal anomalies ui sonographycally detected polyhydramnios. J Uhrasound Med -1993.-Vol I2.-NI -pp 11-15

79. Dommefqucs M. Serial iransaiidominaJ iunnwin fusion in the Surg • 1996.-Sep -31{9).-P 1247-12519S Dommerqncs M Mandelbrot L et al Twin transfuse syndrome

80. AmcrJOtetet Gynecol-2001 -Vol -10-P 26-31

81. I>ira Trove T, da Сшик Fexreira P M C , Mnnrcal I et al Zinc concentration of amniotic fluid in ik coursc of ptcpnaracy and its relaliora lo fetal weij>»ii lenglli //Gynecol Ofaslet Invest -1984 -Vol 18 -N3 0-P 152-155

82. Dyer SN . Burton ВЫ, Nelson LN Elevated maternal swim L-fetoprotcin levels and oligohdramnios Poor prognosis lor pregnancy outcome //Amer J Obsict. Gynecol -1987 -Vol 157 -N2-P 336-339

83. F.tojalde B R. Elajalde M M. Wagner A M Dtagnosi* рГ twin to twin transfusion at IS weetcs gelation J Clin Ultrasound-1983 -Vol II ■ N8-P 442-446

84. Fcijen HWN, Reran G.C., Haan I. Моих P.CW Amniotic fluid amylase concentration a reliable predictor of fetal maturity '''Gynecol Obtet Invest-1983-Vol 15 -N2-P65-73

85. FilkitH К , Rusao I. Hovers W Third trimcstr ultrasound diagnosis of intcstKHinl яЛспа following clinical evuJencc of polyhydramnios .'.'Prenatal Dmgxi -1985 -Vol.5 -N3 -P 215-220

86. Hill LM, BrewAlc R, Thomas MG, Fries LK. Polyhydramnios Ullrsomcally Detected Prevalence and Neonatal outcome //Obstet Gynecol-1987-Vol 69 -Nl P.21-25

87. Hill LM Olygabydrammos sonographic diagnosis and clinical impitcatioii* //Cirn Qbsta Gynecol.-1977 «Лк-М2Л-Р.З J4-327.

88. Hill LM Resolving polyhydramnios A sign of improved fetal statu* Am J PcnnaHol -1988 Vol 5.-NI -P 61-63

89. SHobbms J С, Granmim PAT, Silverman R. Mahouey M J Ultrasound m the diagnosis of congenita! anomalies Am J Obstet Gynccol J979 -Vol I34.-N3-P 331-345

90. Iosimovieh I B. Artier L F The role оГ lactogenic hormone in the pregnant women and fetus// Am L Obstet Gynccol997-Vol. 109. No3-P 777-778

91. П 7 Jacob? H. Charles D Cluneal condition associated with hydramnios Am J Obslet Gynccol-19Й6-Vol 94-P910-9I9

92. U8Jouatle F, A Liken B. Dufour P ct al. Diabetes before pregnancy, apropos of 143 eases // Conrtracept Fcrtl Sex- I999-V.27. No 12-P845-S52

93. Katler H . Wariany J Congcnintal malfornrat*», etiologie factors and their rale in prevention ИN. tng J Mtd-I983-V 308-P 424-431

94. Kaplan С The placenta and Viral Infections // Chn Obstet Gynecol -1990-Vol 33. No 2-P 232-241

95. Kimble RM, Minding Ш. Kolbe A Does gut atresia cause plyliydranuuos Pcdiatr Surg Inl l99S-Vo1-13.No.2-3 P115-117

96. King 1С, Mitaier W . Buitcrficld А В. (Juecnon I T Effect of inducted oligohydramnios on fetal being development // Amer it Obstet Gynecol ■ J Ш-V )54*No. 4-P Ш-Я30

97. King A D TwuHo-twrm blood transfusion m a diclonomc pregnancy without tbe oligohydramnios-polyhydramnios seqocncc'i'Br J Obstet Gynecol -l99S-Apr -l02(4)-P 334-335

98. Kilpaincfc SI. Hill LM , Brace RA Therapeutic interventions for oligohydramnios ammomfusion and maternal hydration // Clin Obstet.Gynccol 1997-jun -40(2)-P.328-336

99. Lee I P, Wang K.K . Lao C.C. Kisk of fetal chromosomal abnormalities m idiopathic polyhydramnios Chung Una 1 Hsuch Tsa Gun (Taipei) 1996,57-No I 42-46.

100. Luciano A A , Vanter M W iJccidual. amnicmc fluid, maternal and fetal prolactin in annual and abnormal pregnancies Obstct Gynecol -I9S4-Vol 63-№> ?P 3S4-388

101. Mondelbaum B , Ross M, Riddle С В Веюапкюта of placenta associated with fetal anemia and edema Obstct Gynecol-1969-Vol 34-P.335.

102. Ma/or M, Ghe»a F, May том К ct al Polyhydramnios m an independent nsi factor for perinatal mortality and intrapartum morbidity in preterm delivery. U lit* J Obstet Gynecol Reprod Biol-1996-Vol 70, No 1-P 41-47

103. Mastroi-fcova P, Robert E ct al Is the an assotiation of Dawa syndrome and omphalocele'1 // Am J Mis) Gcnel -1999-Vol 70, No I-P,41-47

104. Martinez-f-'nas MX . Bcrmcjo E. Rodnguez-Pmillo E, 1'nas JJL Maternal and fetal factors related to abnormal amniotic fluid J.PennaloH999-Vo1 19, No 74» 514-520

105. Nichols i R , Seberpfer Polyhydramnios in ancncepbaly J Aver Med

106. Pnlchard J.A Fetal swallowing and amniotic fluid volume Obslet Gynecol -1966-Vo1.28-P.606

107. Queenan J Г, Gadow E.C. Polyhydramnios chronic «reus acute Am J Obstet Gynecol -1970-Vol 108-Mo 3-P.349-355.

108. Quecnan J.T. Polyhydramnios and obijohydranmios Am J Obstet Gynecol -1991 Vol IO8-N06-P 304-316

109. Quintan R W , Cru* Л С,Martin M. I lydramnH» ultrasound diagnosis and its unpad on perinatal management and pregnancy outcome Am J ObstcL Gynecol -1993-Vol 14 5-Mo 3-P306-318

110. Rcdwinc F.O. Pctrcs RE . Cratkshanfc DP. Reversal of polyhydramnios by drainage of fetal renal cyst. J Reprod Mctt-1983-Vol.28-P.42l-433.

111. Robertson E G. Ncer K. J Placental injection studies m twm gestation Am J Obstd GynceoM983-Vol I47-No2-P 170-174

112. N9.Robcno Romero M , Giaalinigi Pilu W , Phihppc Jeanty M et al Prenatal diagnosis оГcongenital anomalies U Cohfotnia-1994-р 448

113. Seeds J.W., CefaJo R C . Herbert W M P. tkn«s W A llydrammos and maternal renal failure Relief with fetal therapy Obstet Gynecol 1984-VoI64-P26S-29S

114. Scektii I ctal // Zb| Geoek-1990-Vot 112-P 1059-1517

115. Seliiya S Pbyswmoipbotogy of twin-twin transfnson syndrome Obstet Gynecol -1987-Vol 50-P 2S&

116. S3 Schneider K.T.M, Vcttcr К Acute PH complicating twm pregnancies Acta Genet Med Geme»ol-l985-Val34-No3.4-P 179-184

117. Sbenkerl. ct ui. Signifieaec of oligohydramnios complicating pregnane)' Am, J/Ofcetet Gynecol.- 2005- Vol 35-P I3S-I6S

118. Simpson PC . Trudmgcr BJ.„ Walker A. Band PJ. The intrauterine with of fetal cardiac failure in a twin pregnancy with an acardiac aceplialic monster Am J Obstet Gynecol -1983-VoJ.l47-No.7-P 842844

119. Spirit В A., Gordon L Cohen W N. Yam loo T Antenatal diagnosis of placcnta. Am. J Roentgenol-1980-Vol 135-P, 1273-1275.

120. Van Regcmaiter N. Vamos E., Dcfleur U„ etc Pathological prepn,wac5 Results of amniotic (luid studies and outcome H Ada Ckfciei Gynecol Scand -1986-U 65-No I-P 27-32

121. Weiss PA Insulin levels m amniotic fluid of normal and abnormal pregnancies tU ObMel Gynecol -1984-U 63-No 3-P 371-378

122. Weiss PA Amniotic fluid glucoses values in normal and abnormal pregnancies Hi. Obstet Gynecol -19854J 63-No3-P.333-339.

123. Wo«* PC., Aiblfcumaran S. Ralnan S.S, Pong M Acute polyhydramnios prcscnlal icm complication of chorwangkmia of tlie placenta о case report H Int. J Obstet Gynecol -l986-U.2-No.l-P.61-64

124. Wallenburg H.C.S., WladiroirofT J W The amniotic fluid II Polyhydramnios and oligohydramnios 1 Pcnitai Med -2004-Vol S-No.6-P233-243

125. Wallenburg HCS Chonoangiomn placental and hydrumiuos Ned T GeneCsk -1972- VoL 1I6-P21,

126. Wallenburg H C S. Cbonoangioma of placenta Obsict Ginecol Surv -1971-Vol 26'P.4I I

127. Werner С P CordocciaesiS Obtfei Gynecol N Amer -l9S8-Vo1l51. M>2S3-30J