Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование механизмов полиморфных сердечных тахикардий на экспериментальных моделях целого сердца и изолированной сердечной ткани

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Сидоров, Вениамин Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Методы картирования электрической активности сердца в изучении электрофизиологических механизмов сердечных аритмий.

1.1.1. Системы многоэлектродного картирования электрической активности сердца.

1.1.2. Оптическое картирование электрической активности сердца.

1.2. Типы желудочковых тахикардий.

1.3. Клинические предпосылки возникновения мономорфных и полиморфных аритмий.

1.4. Механизмы возникновения электрокардиограмм полиморфного типа.

1.4.1. Нестабильность электрической активности, обусловленная фокальными источниками.

1.4.2. Нестабильность ядра вихря возбуждения в двухмерной однородной среде как причина возникновения полиморфных аритмий.

1.4.3. Нестабильность источников спиральных волн в двухмерной неоднородной среде.

1.4.4. Механизмы нестабильности трёхмерных спиральных волн.

1.5. Выводы.

ГЛАВА 2. Методика.

2.1. Объект исследования и система перфузии.

2.2. Стимуляция препарата.

2.3. Регистрация электрограмм.

2.4. Автоматизированная система стимуляции, регистрации и построения карт электрической активации препарата.

2.5. Вычисление псевдоЭКГ.

ГЛАВА 3. Изолированная стенка правого желудочка сердца суслика как модель для исследования механизмов полиморфии желудочковых тахиаритмий.

3.1. Характеристика препарата сердца суслика.

3.2. Инициация аритмий.

3.3. Типы экспериментальных тахиаритмий.

ГЛАВА 4. Типы источников тахиаритмий в модели изолированной стенки правого желудочка сердца суслика.

4.1. Циркуляция возбуждения, обусловленная спиральными волнами, наблюдающимися только на эпикардиальной, либо на эндокардиальной плоскости.

4.2. Циркуляция возбуждения, обусловленная трехмерными вихрями.

4.2.1. Трёхмерные вихри с и-образным филаментом.

4.2.2. Трёхмерный вихрь типа "свиток".

4.3. Обсуждение результатов.

ГЛАВА 5. Исследование механизмов тахикардии в модели изолированного сердца кролика методом оптического картирования.

5.1. Методика.

5.1.1. Объект исследования и система перфузии.

5.1.2. Окрашивание препарата и инициация тахикардии.

5.1.3. Фотодиодная система визуализации.

5.1.4. Программный контроль оборудования, ввода и анализа данных.

5.1.5. Реконструкция трёхмерных волновых картин активации миокарда.

5.2. Трёхмерный вихрь типа "свиток", как механизм желудочковой тахикардии.

5.3. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование механизмов полиморфных сердечных тахикардий на экспериментальных моделях целого сердца и изолированной сердечной ткани"

Актуальность темы. В диссертационной работе проведено экспериментальное исследование новых механизмов полиморфных аритмий. Полиморфные желудочковые тахикардии (ПЖТ) - это высокочастотные желудочковые аритмии с постоянно изменяющимися частотой и структурой QRS комплексов [Sclarovsky et al., 1979]. ПЖТ являются одним из наиболее опасных нарушений сердечного ритма. Они могут возникать при гипокалиемии [Bauman et al., 1984], при терапии антиаритмическими препаратами I [Nesterenko et al., 1992] и III классов [Starmer et al., 1994], при синдроме увеличенного интервала Q-T [Schwartz et al., 1990], при ишемической болезни сердца [Josephson et al., 1985] и во многих других случаях. ПЖТ часто приводят к фибрилляции и внезапной сердечной смерти [Nguyen et al., 1986].

Для изучения механизмов, лежащих в основе полиморфных желудочковых тахикардий, разработаны различные экспериментальные модели [Davidenko et al., 1993; El-Sherif et al., 1996; Pogwizd, 1994]. При исследовании некоторых из них было показано, что ПЖТ могут обусловливаться единичными либо множественными фокальными (точечными) источниками [El-Sherif et al., 1996]. Согласно другим данным в основе ПЖТ лежит реентри - циркуляция волны возбуждения (спиральные волны, вихри), в то время как фокальные источники только инициируют реентри [Davidenko et al., 1993; Gray et al., 1995].

При наличии единственного фокального источника причину возникновения ПЖТ связывают с изменением местоположения фокального источника [Murakawa et al., 1997]. При наличии множественных фокальных источников полиморфия может быть следствием различных скоростей срабатывания этих источников [Pogwizd, 1994].

В случае реентри аритмия может поддерживаться одной либо несколькими спиральными волнами [Davidenko et al., 1995]. Стабильность спиральной волны (вихря) определяется поведением её ядра. В свою очередь, это поведение зависит от активных и пассивных свойств ткани [Fast and Kleber, 1997]. Недавно теоретически [Starmer, 1997] и экспериментально [Gray et al., 1995] было показано, что ЭКГ полиморфного типа может наблюдаться при дрейфе одиночной спиральной волны. Предложены два механизма, объясняющие возникновение полиморфии в этом случае: (1) эффект Допплера [Pertsov et al., 1992] и (2) прецессия кончика спиральной волны [Starmer et al., 1995]. При эффекте Допплера период возбуждения впереди ядра дрейфующего источника короче, чем позади него. Наличие одновременно двух разных частот возбуждения вызывает апериодичность активации сердечной ткани и как следствие - полиморфную форму ЭКГ. Прецессия кончика спиральной волны сопровождается дрейфом её ядра по почти замкнутой траектории. В этом случае высокочастотная компонента ЭКГ, соответствующая вращению спирали, модулируется более низкочастотной компонентой, соответствующей прецессии кончика волны.

Таким образом, согласно литературным данным дрейф вихря является одним из главных механизмов образования полиморфных аритмий в условиях циркуляции возбуждения.

С другой стороны, как известно, сердце является трёхмерной возбудимой средой, поэтому циркуляция возбуждения может происходить и в толще сердечной ткани [Medvinsky et al., 1984; Pogwizd et al., 1987; Shibata et al., 1988; Frazier et al., 1989]. Как результат, распределение потенциала на поверхности сердца, которое определяет форму и тип ЭКГ во время аритмий, будет обусловливаться трёхмерными вихрями. Однако вследствие методических сложностей, присущих экспериментальным методам трёхмерного картирования, существование трёхмерных вихрей в сердце до сих пор остаётся в значительной степени гипотетическим. Вследствие тех же сложностей, изучение динамики трёхмерных вихрей, в основном, ограничивалось численными экспериментами [Winfree et al., 1985; Fenton et al., 1998] и экспериментами в химической возбудимой среде [Winfree, 1973; Welsh, et al, 1983; Winfree et al., 1989].

Изучение автоволновых режимов, лежащих в основе ПЖТ, продолжает до сих пор оставаться в центре внимания многих исследователей. Результаты таких исследований могут привести к пониманию основных механизмов образования наиболее опасных нарушений сердечного ритма, к разработке новых способов их предотвращения и купирования. Результаты таких исследований могут представлять и теоретический интерес для специалистов, занимающихся изучением автоволновых процессов в различных возбудимых средах.

Цель работы.

Экспериментальное исследование автоволновых механизмов, определяющих возникновение и поддержание полиморфных желудочковых тахиаритмий.

Основные задачи исследования.

1. Разработка экспериментальной модели полиморфных и мономорфных желудочковых тахиаритмий, характеризующейся высокой степенью воспроизводимости.

2. Анализ типов источников и изучение автоволновых процессов, лежащих в основе полиморфных тахиаритмий в исследуемых моделях.

3. Выявление механизмов, определяющих полиморфный характер желудочковых тахиаритмий.

Научная новизна.

Предложена и реализована новая экспериментальная модель желудочковых тахиаритмий: изолированная суперфузируемая стенка правого желудочка сердца суслика. С применением методик многоэлектродного двухстороннего картирования полоски миокарда сердца суслика и оптического картирования на целом сердце кролика исследованы источники полиморфных и мономорфных аритмий. Получены экспериментальные доказательства возникновения трёхмерных вихрей типа «свиток». Показано, что такие вихри могут обусловливать как полиморфные, так и мономорфные аритмии. Было обнаружено, что: а) полиморфные аритмии могут возникать не только при возникновении дрейфа вихря, но и при его стабильном вращении, следовательно дрейф ядра вихря не является обязательным условием возникновения ПЖТ; б) трансмуральная передача возбуждения при наличии вихря как источника циркуляции, . может оказывать как стабилизирующее, так и дестабилизирующее действие на периодичность активации препарата; в) полиморфный характер аритмий во многом определяется соотношением периодически активируемой частью миокардиальной поверхности и частью миокардиальной поверхности, охваченной апериодической электрической активностью; г) переход аритмии из мономорфной в полиморфную форму может быть связан с возникновением нестабильности вращения вихря обусловленной изменениями (от оборота к обороту) длины линейного ядра вихря.

Практическая ценность работы.

Разработана новая экспериментальная модель желудочковых тахиаритмий на основе изолированной суперфузируемой стенки правого желудочка сердца суслика. Модель отличается простотой (хорошая переживаемость препарата в условиях обычной суперфузии обеспечивает возможность проведения воспроизводимых измерений в течение не менее 5 часов; легкость получения и воспроизведения аритмий). Разработанная экспериментальная модель может быть использована при тестировании эффективности действия новых противоаритмических веществ.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены на международном симпозиуме «Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах» (Суздаль, 1995); на всероссийской конференции «Прикладные аспекты исследования скелетной, сердечной и гладкой мускулатуры» (Пущино, 1996); на городской конференции молодых учёных (Пущино, 1996; Пущино, 1997); на 1У-ом международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии (Сыктывкар,

1997); на международной конференции ИА8РЕ (Торонто, 1999); на П-ом биофизическом конгрессе (Москва, 1999).

По материалам диссертации опубликовано 12 работ в виде статей и тезисов докладов на конференциях.

Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методики, двух глав с изложением результатов и обсуждений, выводов и списка литературы. Работа изложена на 108 страницах и содержит 40 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Сидоров, Вениамин Юрьевич

выводы

1. Предложена и реализована новая экспериментальная модель желудочковых тахиаритмий: изолированная суперфузируемая стенка правого желудочка сердца суслика. К достоинствам модели относятся: а) высокое соотношение сигнал-шум, что позволяет достаточно точно реконструировать пространственно-временные картины распространения волн возбуждения; б) хорошая переживаемость препарата, что дает возможность проведения хорошо воспроизводимых измерений в течение более 5 часов.

2. С применением методик многоэлектродного двухстороннего картирования полоски миокарда и оптического картирования на целом сердце выявлены следующие разновидности источников типа реентри, обусловливающие возникновение как полиморфных, так и мономорфных аритмий: а) спиральные волны, наблюдающиеся только на эпикардиальной либо на эндокардиальной поверхности; б) трёхмерные спиральные волны типа "свиток" (в том числе с прямым и с Ц-образным филаментом).

3. Было показано, что: а) дрейф вихря всегда вызывал полиморфные аритмии; при отсутствии дрейфа аритмии, как правило, были мономорфными; б) в ряде случаев полиморфные аритмии возникали в условиях стабильного вращения вихря вследствие апериодичной активации участков сердечной ткани удалённых от ядра вихря (следовательно дрейф ядра вихря не является обязательным условием возникновения ПЖТ); в) в некоторых случаях при отсутствии дрейфа вихря переход аритмии из мономорфной в полиморфную форму был связан с возникновением нестабильности вращения вихря, обусловленной изменениями (от оборота к обороту) длины линейного ядра вихря; г) трансмуральная передача возбуждения препятствует скручиванию филамента и тем самым стабилизирует структуру трехмерного вихря с прямым филаментом; с другой стороны, изменение мест трансмуральной передачи возбуждения во время аритмии приводит к возникновению апериодичности активации препарата; д) во всех случаях полиморфный характер аритмий определяется соотношением периодически активируемой части миокардиальной поверхности и части миокардиальной поверхности, охваченной апериодической электрической активностью; в исследованной модели изолированной стенки правого желудочка сердца суслика полиморфизм электрической активности эндокардиальной или эпикардиальной поверхности во время аритмий наблюдался, только в тех случаях, когда апериодическая активность охватывала не менее 16% соответствующей поверхности препарата.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Сидоров, Вениамин Юрьевич, Пущино

1. Allessie M.A., Bonke F.I.M., Schopman F.J.G. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. Circ Res. 1973, v.33, p.54-62.

2. Antzelevitch C., Litovsky S.H., Lukas A. Epicardium versus endocardium: electrophysiology and pharmacology. In Zipes DP, Jalife J, eds: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. WB Saunders Company, Philadelphia, 1990, p.386.

3. Berbari E.J., Lander P., Geselowitz D.B., Scherlag В .J., Lazzara R. In: Cardiac mapping. Eds, Shenasa M., Borggrefe M., Breithardt G. 1993, p.63.

4. Biermann M., Shenasa M., Borggrefe M., Hindricks G., Haverkamp W., Breithardt G. In: Cardiac mapping. Eds, Shenasa M., Borggrefe M., Breithardt G. 1993,p.11.

5. Billman G.E. Role of ATP sensitive potassium channel in extracellular potassium accumulation and cardiac arrhythmias during myocardial ischemia. Cardiovasc Res. 1994, v.28, p.762-769.

6. Bonatti V., Rolli A., Botti G. Recording of monophasic action potentials of the right ventricle in long QT syndroms complicated by severe ventricular arhythmias. Eur Heart J. 1983, v.4, p.168-179.

7. Burlington R.F., Darvish A. Low-temperature performance of isolated working hearts from a hibernator and nonhibernator. Physiol. Zool. 1988, v. 61(5), p. 387-395.

8. Cabo C., Pertsov A.M., Davidenko J.M., Baxter W.T., Gray R.A., Jalife J. Vortex shedding as a precursor of turbulent electrical activity in cardiac muscle. Biophysical J. 1996, v.70, p.l 105-1111.

9. Choi B.R., Salama G. Optical mapping of atrioventricular node reveals a conduction barrier between atrial and nodal cell. Am J Physiol. 1998, v.274, p.H829-H845.

10. Constantin L., Martins J.B., Kienzle M.G. Induced sustaned ventricular tachycardia in nonischemic dilated cardiomyopathy: dependence on clinical presentation and response to antiarrhythmic agents. PACE. 1989, v. 12, p.776-783.

11. Coulombe A., Lefevre I.A., Deroubaix E., Thüringer D., Coraboeuf E. Effect of 2,3-butanedione 2-monoxime on slow inward and transient outward currents in rat ventricular myocytes. J.Mol.Cell.Cardiol. 1990, v.22, p.921-932.

12. Davidenko J.M. Spiral wave activity: a possible common mechanism for polymorphic and monomorphic ventricular tachycardias. J Cardiovasc Electrophysiol. 1993, v.4, p.730-746.

13. Davidenko J.M., Kent P.F., Chialvo D.R., Michaels D.C., Jalife J. Sustained vortex-like waves in normal isolated ventricular muscle. PNAS. 1990, v.87, p.8785-8789.

14. Davidenko J.M., Pertsov A.M., Salomonsz R., Baxter W.T., Jalife J. Stationary and drifting spiral-waves of excitation in isolated cardiac muscle. Nature. 1992, v.355, p.349-351.

15. Davidenko J.M., Salomonsz R., Pertsov A.M., Baxter W.T., Jalife J. Effects of pacing on stationary reentrant activity. Theoretical and experimental study. Circ Res. 1995, v.77, p.l 166-1179.

16. Davydov V.A., Zykov V.S. Kinematics of spiral waves on nonuniformly curved surfaces. Physica D. 1991, v.49, p.71-74.

17. Dillon S.M. Optical recordings in the rabbit heart show that defibrillation strength shocks prolong the duration of depolarization and the refractory period. Circ Res. 1991, v.69, p.842-856.

18. Ducceschi V., Di Micco G., Sarubbi B., Russo B., Santangelo L., Iacono A. Ionic mechanisms of ischemia-related ventricular arrhythmias. Clin.Cardiol. 1996, v.19, p.325-331.

19. Efimov I.R., Cheng Y.N., Biermann M. et al. Transmembrane voltage changes produced by real and virtual electrodes during monophasic defibrillation shock delivered by an implantable electrode. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8: 1031-1045.

20. Efimov I.R., Cheng Y.N., Van Wagoner D.R., Mazgalev T.N., Tchou PJ. Virtual electrode-induced phase singularity: a basic mechanism of defibrillation failure. Circ Res. 1998, v.82, p.918-925.

21. Efimov I.R., Krinsky V.I., Jalife J. Dynamics of rotating vortices in the Beeler-Reuter model of cardiac tissue. Chaos, Solitons and Fractals 1995, v.5, p.513-526.

22. Efimov I.R., Mazgalev T.N. High-resolution three-dimensional fluorescent imaging reveals multilayer conduction pattern in the atrioventricular node. Circulation. 1998, v.98, p.54-57.

23. El-Sherif N., Caref E.B., Yin H., Restivo M. The electrophysiological mechanism of ventricular arrhythmias in the Long QT Syndrome: Tridimensional mapping of activation and recovery patterns. Circ Res. 1996, v.79, p.474-492.

24. El-Sherif N., Gough W.B., Zeiler R.H. Triggered ventricular arrhythmias in one-day-old myocardial infarction in the dog. . Circ Res. 1983, v.52, p.566-579.

25. El-Sherif N., Mehra R., Gough W.B. Ventricular activation patterns of spontaneous and induced ventricular rhythms in canine one-day-old myocardial infarction: Evidence for focal and reentrant mechanisms. Circ Res. 1982, v.51, p. 152166.

26. El-Sherif N., Mehra R., Gough W.B., Zeiler R.H. Reentrant ventricular arrhythmias in the last myocardial infarction period: interruption of reentrant circuits by cryothermal techniques. Circulation. 1983, v.68, p.644-656.

27. Fast V.G., Efimov LR. Stability of vortex rotation in an excitable cellular medium. Physica D. 1991, v.49, p.75-81.

28. Fast V.G., Efimov I.R., Krinsky V.l. Transition from circular to linear rotation of a vortex in an excitable cellular medium. Phys Lett A 1990; V. 151; p. 157-161.

29. Fast V.G., Kleber A.G. Microscopic conduction in cultured strands of neonatal rat heart cells measured with voltage-sensitive dyes. Circ Res. 1993, v.73, p.914-925.

30. Fast V.G., Kleber A.G. Role of wavefront curvature in propagation of cardiac impulse. Cardiovasc Res. 1997, v.33, p.258-271.

31. Fast V.G., Pertsov A.M. Drift of a vortex in the myocardium. Biophysics. 1990, v.35, p.489-494.

32. Fenton F., Karma A. Vortex dynamics in three-dimensional continuous myocardium with fiber rotation: filament instability and fibrillation. Chaos. 1998, v.8, p.20-47.

33. Franz M.R. Method and theory of monophasic action potential recording. Prog.Cardiovasc.Dis. 1991, v.33, p.347-368.

34. Frazier D.W., Wolf P.D., Wharton J.M., et al. Stimulus-induced critical point: Mechanism for electrical initiation of reentry in normal canine myocardium. 1989. J Clin Invest, v.83 p.1039-1052.

35. Furukawa T., Kimura S., Furukawa N., Bassett A.L., Myerburg R.J. Role of cardiac ATP-regulated potassium channels in differential responses of endocardial and epicardial cells to ischemia. Circ Res. 1991, v.68, p. 1693-1702.

36. Garfinkel A., Chen P.S., Walter D.O., Karagueuzian H.S., Kogan B., Evans S.J., Karpoukhin M., Hwang C., Uchida T., Gotoh M., Nwasokwa O., Sager P., Weiss J.N. Quasiperiodicity and chaos in cardiac fibrillation. J.Clin.Invest. 1997, v.99, p. 156-157.

37. Gilmour R.F., Zipes D.P. Abnormal automaticity and related phenomena. In The heart and cardiovascular system (Eds.Fozzard H.A., Haber E., Jennings R.B., Katz A.M., Morgan H.E.). New York: Raven Press, 1986, p. 1239-1257.

38. Girouard S.D., Laurita K.R., Rosenbaum D.S. Unique properties of cardiac action potentials recorded with voltage-sensitive dyes. J Cardiovasc Electrophysiol. 1996, v.7, p. 1024-1038.

39. Grinvald A., Anglister L., Freeman J.A., Hildesheim R, Manker A. Real-time optical imaging of naturally evoked electrical activity in intact frog brain. Nature. 1984, v.308, p.848-850.

40. Gray R.A., Jalife J., Panfilov A., Baxter W.T., Cabo C., Davidenko J.M., Pertsov A.M. Nonstationary vortexlike reentrant activity as a mechanism of polymorphic ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart. Circulation. 1995, v.91, p.24542469.

41. Han J, Moe J.K. Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle. Circ Res. 1964, v,14,p.44-60.

42. KenKnight B.H., Bayly P.V., Gerstle R.J., Rollins D.L., Wolf P.D., Smith W.M., Ideker R.E. Regional capture of fibrillating ventricular myocardium: evidence of an excitable gap. Circ Res. 1995, v.77, p.849-855.

43. Kim D.T., Kwan Y„ Lee J.J, Ikeda T, Uchida T„ Kamjoo K, Kim Y-.H, Ong J.J.C., Athill C.A, Wu T-.J., Czer L, Karagueuzian H.S., Chen P.-Sh. Patterns of spiral tip motion in cardiac tissues. Chaos. 1998, v.8, p.137-148.

44. Kirchoff C., Chorro F, Scheffer G.J, Brugada J, Komings K, Zetelaki Z, Allessie M. Regional entrainment of atrial fibrillation studied by high resolution mapping in open-chest dogs. Circulation. 1993, v.88, p.736-749.

45. Knisley S.B. Transmembrane voltage changes during unipolar stimulation of rabbit ventricle. Circ Res. 1995, v.77, p. 1229-1239.

46. Knisley S.B., Hill B.C. Optical recordings of the effect of electrical stimulation on action potential repolarization and the induction of reentry in two-dimensional perfused rabbit epicardium. Circulation. 1993, v.88, p.2402-2414.

47. Maor N., Weiss D., Lorber A. Torsade de pointes complicating atrioventricular block: report of two cases. Int J Cardiol. 1987, v. 14, p.235.

48. Maron B.J., Roberts W.C. Quantitative analysis of cardiac muscle cell disorganization in the ventricular septum of patients with hupertrophic cardiomyopathy. Circulation. 1979, v.59, p.689-706.

49. Medvinsky A.B., Panfilov A.V., Pertsov A.M. Properties of rotating waves in three dimensions. Scroll rings in myocardium. In Krinsky 4 (eds): Self Organization: Autowaves and Structures Far from Equilibrium. Berlin, Springer-Verlag, 1984.

50. Milner P.G., DiMarco J.P., Lerman B.B. Electrophysiologic evaluation of sustaned ventricular tachyarrhythmias in idiopathic dilated cardiomyopathy. PACE. 1988, v.ll, p.562-568.

51. Mines G.R. On dynamic equilibrium in the heart. J Physiol. 1913, v.46, p.349383.

52. Mines G.R. On circulating exitations in heart muscles and their possible relation to tachycardia and fibrillation. 1914, Trans R Soc of Canada, Section V, p.43-53.

53. Mironov S., Vinson M., Mulvey S., Pertsov A. Destabilization of three-dimensional rotating chemical waves in an inhomogeneous BZ reaction. J.Physiol. (London). 1996, v. 100, p. 1975.

54. Murakawa Y, Sezaki K, Yamashita T, Kanese Y, Omata M. Three-dimensional activation sequence cesium-induced ventricular arrhythmias. Am J Physiol. 1997, v.273, p.H1377-1385.

55. Nguyen P.T., Scheinman M.M., Seger J. Polymorphic ventricular tachycardia: clinical characterization, therapy and QT interval. Circulation 1986, v.74, p.340-349.

56. Neunlist M., Tung L. Spatial distribution of cardiac transmembrane potentials around an extracellular electrode: dependence on fiber orientation. Biophys.J. 1995, v.68,p.2310-2322.

57. Nielsen P.M., Le Grice I .J., Smaill B.H. A mathematical model of the geometry and fibrous structure of the heart. Am J Physiol. 1991, v.260, p.H1365-H1375.

58. Panfilov A.V., Vasiev B.N. Vortex initiation in a heterogeneous excitable medium. Physica D. 1991, v.49, p. 107-113.

59. Perelman M., Rowland E., Krikler D.M. Torsade de pointes: a review. Int.Med. 1983, v.ll, p.126-131.

60. Pertsov A., Aliev R., Krinsky V. Three-dimensional twisted vortices in an excitable chemical medium. Nature. 1990, v.345, p.419-421.

61. Pertsov A.M., Davidenko J.M., Salomonsz R., Baxter W.T., Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle. Circ Res. 1993, v.72,p.631-650.

62. Pertsov A.M., Ermakova E.A. Mechanism of the drift of spiral wave in an inhomogeneous medium. Biofizika. 1988, v.33, p.338-342.

63. Peters N.S., Coromilas J., Hanna M.S., Josephson M.E., Costeas C., Wit A.L. Characteristic of the temporal and spatial excitable gap in anisotropic reentrant circuits causing sustained ventricular tachycardia. Circ Res. 1998, v.82, p.279-293.

64. Pogwizd S.M. Focal mechanisms underlying ventricular tachycardia during prolonged ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1994, v.90, p. 1441-1458.

65. Pogwizd S.M., Corr P.B. Reentrant and nonreentrant mechanisms contribute to arrhythmogenesis during early myocardial ischemia: results using three-dimensional mapping. 1987. Circ Res. v.61 p.352-371.

66. Roden D.M., Hoffman B.F. Action potential prolongation and induction of abnormal automaticity by low quinidine concentrations in canine Purkinje fibers. Relationship to potassium and cycle length. Circ Res. 1985, v.56, p.857-867.

67. Rohr S., Kucera J.P., Fast V.G., Kleber A.G. Paradoxical improvement of impulse conduction in cardiac tissue by partial cellular uncoupling. Science. 1997, v.275, p.841-844.

68. Rogers J.M., McCulloch A.D. Nonuniform muscle fiber orientation causes spiral wave drift in a finite element model of cardiac action potential propagation. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994, v.5, p.496-509.

69. Rosenbaum D.S., Kaplan D.T., Kanai A., Jackson L., Garan H., Cohen R.J., Salama G. Repolarization inhomogeneities in ventricular myocardium change dynamically with abrupt cycle length shortening. Circulation. 1991, v.84, p.1333-1345.

70. Rudenko A.N., Panfilov A.V. Drift and interaction of vortices in two-dimensional heterogeneous active medium. Stud Biophys. 1983, v.98, p.183-188.

71. Sasyniuk B.I., Valois M., Toy W. Recent advances in understanding the mechanisms of drug-induced torsade de pointes arrhythmias. Am J Cardiol. 1989, v.64, p.29J-32J.

72. Schaffer P., Ahammer H., Muller W., Koidl B., Windisch H. Di-4-ANEPPS causes photodynamic damage to isolated cardiomyocytes. Pflugers Arch. 1994, v.426, p.548-551.

73. Schalij M.J. Anisotropic conduction and ventricular tachycardia. Doctoral thesis. 1988, University of Limburg, Maastricht, The Netherlands.

74. Schoels W., Gough W.B., Restino M., El-Sherif N. Circus movement atrial flutter in the canine sterile pericarditis model. Activation patterns during initiation, termination, and sustaned reentry in vivo. Circ Res. 1990, v.67, p.35-50.

75. Schreurs A.W., Selij A.P.L., Allessie MA., Bonke F.I.M. A concentrically and radially adjustable holder for ten microelectrodes. Pflugers Arch. 1974, v.346, p. 167170.

76. Schwartz P.J., Locati E., Priori S.G., Zaza A. The long Q-T syndrome. In Zipes DP, Jalife J, eds: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. WB Saunders Company, Philadelphia, 1990, p.596.

77. Sclarovsky S., Strasberg B., Lewin R.F. Polymorphous ventricular tachycardia: clinical features and treatment. Am J Cardiol. 1979, v.44, p.339-344.

78. Shibata N., Chen P-S., Dixon E.G., et al. The influence of epicardial shock strength and timing on the induction of ventricular arrhythmias in dogs. 1988 Am J Physiol, v.255 H891-H901.

79. Starmer C.F. The cardiac vulnerable period and reentrant arrhythmias: targets of anti- and proarrhythmic processes. Pace. 1997, v.20, p.445-454.

80. Starmer C.F., Romashko D.N., Reddy R.S., Zilberter Y.I., Starobin J., Grant A.O., Krinsky V.I. Proarrhytmic response to potassium channel blockade. Numerical studies of polymorphic tachyarrhythmias. Circulation 1995, v.92, p.595-605.

81. Steinhaus B.M. Estimating cardiac transmembrane activation and recovery times from unipolar and bipolar extracellular electrograms: a simulation study. Circ.Res. 1989, v.64. p.449-462.

82. Vanheel B., de Hemptinne A. Influence of K ATP channel on modulation on net potassium efflux from ischemic mammalian cardiac tissue. Cardiovasc Res. 1992, v.26, p.1030-1039.

83. Vankatesh N., Lamp S.T., Weiss J.M. Sulfonylureas, ATP sensitive potassium channels and cellular K loss during hypoxia, ischemia and metabolic inhibition in mammalian ventricle. CircRes. 1991, v.69, p.623-637.

84. Vinet A., Cardinal R., LeFranc P., Helie F., Rosque P., Kus T., Page P. Cycle length dynamics and postinfarction monomorphic ventricular tachycardias induced in patients and canine preparations. Circulation. 1996, v.93, p. 1845-1859.

85. Waldo A.L., Akhtar M., Brugada P., et al. The minimally appropriate electrophysiologic study for the initial assessment of patients with documented sustained monomorphic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 1985, v.6, p.l 1741177.

86. Watson R.M., Schwartz J.L., Maron B.J. Inducible polymorphic ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in a subgroup of patients with hupertrophic cardiomyopathy at high risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 1987, v. 10, p.761-774.

87. Welsh B., Gomatam J., Burgess A. Three-dimensional chemical waves in Belousov-Zhabotinsky reaction. Nature 1983, v.304, p.611-614.

88. Wikswo J.P., Lin S.-F., Abbas R.A. Virtual electrodes in cardiac tissue: a common mechanism for anodal and cathodal stimulation. Biophys.J. 1995, v.69, p.2195-2210.

89. Winfree A.T. Scroll-shaped waves of chemical activity in three dimensions. Science 1973 v.181, p.937-939.

90. Winfree A.T. When time breaks down: three-dimensional dynamics of electrochemical waves and cardiac arrhythmias. Princeton, NJ, Princeton University Press. 1987, p.125-153.

91. Winfree A.T., Jahnke W. Three-dimensional scroll ring dynamics in the Belousov-Zhabotinsky reagent and in the 2-variable Oregonator model. 1989. J Phys Chem. v.93 p.2823-2832.

92. Winfree A.T., Skaggs W., Courtemanche M. Stable three-dimensional action potential circulation in the FitzHugh-Nagumo model. Physica D 1991 v.49, p.125-140.

93. Winfree A.T. Mechanisms of cardiac fibrillation. Science 1995, v.270, p. 12241225.

94. Winfree A.T. Chapter 3 in Computational Biology of the Heart, Panfilov A.V., Holden A.V. Eds. (Wiley Chichester, United Kingdom, 1995).

95. Zykov V.S. Cycloid circulation of spiral waves in excitable medium. Biophysics. 1986, v.31,p.940-944.

96. Ермакова E.A, Перцов A.M., Шноль Э.Э. Пары взаимодействующих вихрей в двумерных активных средах. Препринт. Пущино, ОНТИ НЦБИ, 1987.

97. Кукушкин Н.И, Букаускас Ф.Ф., Саксон М.Е, Насонова В.В. Анизотропия стационарных скоростей и задержек экстрасистолических волн в сердце собаки. Биофизика. 1975, т.ХХ, с.687-692.

98. Медвинский А.Б, Перцов A.M. Спиральные трёхмерные волны в миокарде. В кн. : I Всесоюзный биофизический съезд. Москва, 1982а, т.2, с. 163.

99. Медвинский А.Б, Перцов A.M. Механизм возникновения первой экстрасистолы при короткоживущей предсердной аритмии. Биофизика. 19826, т.27, с.895-899.

100. Медвинский А.Б, Перцов A.M., Полищук Г.А, Фаст В.Г. Картирование автоволновых вихревых структур в миокарде. В кн. : Электрическое поле сердца. Москва, 1983, с.З8-51.

101. Саранча Д.Ю, Медвинский А.Б, Кукушкин Н.И, Сидоров В.Ю, Ромашко Д.Н, Бурашников А.Ю, Москаленко А.В, Стармер Ч.Ф. Система компьютерной визуализации распространения волн возбуждения в миокарде. Биофизика. 1997, т.42, стр.502-507.

102. Титомир Л.И. Электрический генератор сердца. «Наука», Москва, 1980.

103. Список работ, опубликованных по теме диссертации.

104. Саранча Д.Ю., Медвинский А.Б., Кукушкин Н.И., Сидоров В.Ю., Ромашко Д.Н., Бурашников А.Ю., Москаленко A.B., Стармер Ф. Система компьютерной визуализации распространения волн возбуждения в миокарде. 1997, Биофизика. т.42. с.502-507.

105. Efimov I.R., Cheng Y., Sidorov V.Y., Tchou P.J. Three-dimensional scroll-waves of electrical activity underlie mechanisms of ventricular arrhythmia: evidence from optical mapping. NASPE International Conference. Toronto, 1999. PACE v.22 (4-II), p.832.

106. Efimov I.R., Sidorov V., Cheng Y., Wollenzier B. Evidence of three-dimensional scroll waves with ribbon-shaped filament as a mechanism of ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart. 1999, J. Cardiovasc. Electrophysiol., v. 10, p. 1452-1462.

107. Кукушкин Н.И., Медвинский А.Б., Сидоров В.Ю., Москаленко А.В. Исследование механизмов полиморфных аритмий. Сборник тезисов II биофизического конгресса. Москва, 1999. с.425.

108. Ефимов И.Р., Сидоров В.Ю. Оптическое картирование электрической активности сердца. 2000, Кардиология (в печати).

109. Efimov I.R., Cheng Y., Sidorov V.Y., Wollenzier В. Fluorescent imaging of the vortex core in the rabbit heart. 2000, IEEE EMBS (in press).1. Благодарности

110. Особую благодарность выражаю к.ф.-м.н. Ефимову Игорю Рудольфовичу за предоставленную возможность в выполнении части работы, посвящённой оптическому картированию, на базе Кливлендской Клиники и за многочисленные плодотворные обсуждения.

111. Также считаю своим приятным долгом поблагодарить Косарского Леонида Сергеевича и Измайлова Евгения Евгениевича за помощь в наладке установки.