Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Иммунохимические изменения при болезни Паркинсона

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, , Грибова, Ивета Евгеньевна

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1.Иммунохимические и биохимические изменения при болезни Паркинсона.

1.1. Введение.

1.2. Экспериментальные модели.

1.3. Биохимические изменения при болезни Паркинсона.

1.4. Патоморфологические изменения.

1.5. Иммунохимические изменения и нейроиммунные взаимодействия при болезни Паркинсона.

1.5.1.Роль клеточного звена иммунитета.

1.5.2. Цитокины и их роль в воспалении.

1.5.3. Система комплемента.

1.5.4.Противовоспалительная терапия и коррекция нарушений иммунного статуса.

1.5.5. Процессы репарации и регенерации.

1.5.6. Антитела к различным аутоантигенам и их участие в патогенезе болезни Паркинсона.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Иммунохимические изменения при болезни Паркинсона"

Актуальность проблемы.

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в основе которого лежат необратимые повреждения и гибель нигростриатных дофаминсинтезирующих нейронов. Несмотря на то, что изучению данного заболевания уделяется большое внимание, многие вопросы, касающиеся патогенеза БП, остаются нерешенными.

В последнее время появляется все больше данных об участии иммунной системы в нейродегенеративном процессе при БП. В то же время конкретная роль иммунных механизмов в этих процессах до конца не ясна. Некоторые авторы считают, что изменения в иммунной системе, выявляемые при БП, носят неспецифический характер и вторичны по отношению к дофаминовому истощению в мозге (Merrill J.E 1987; Bieganowska К. et al., 1993). В то же время имеется и другая точка зрения, согласно которой иммунные изменения при БП имеют первичный характер (Gao Н.М. et al. 2002).

Иммунные нарушения при БП затрагивают как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Количество Т-клеток (CD3+) и В-клеток (CD19+) уменьшено при БП. Особенно страдает CD4+ популяция (Т-хелперы) (Fiszer U. et al., 1994, Bas J. et al., 2001). Наблюдается изменение уровней провоспа-лительных цитокинов в СМЖ больных БП и в сыворотке крови (Mogi М. et al., 1995; Fiszer U. et al, 1991; Bas J. et al., 2001; Hasegawa Y. et al., 2000). В то же время, практически не проводились исследования уровней антител к провоспалительным цитокинам при данном заболевании.

Повышенное антителообразование к белкам нервной ткани, ней-ротрансмиттерам может усугублять нейродегенеративные процессы в головном мозге. Показано, что по мере прогрессирования патологического процесса, когда происходит прорыв гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и выход нейроантигенов в кровь, происходит специфическая активация лимфоцитов мозговыми антигенами, и возникают условия для массированного проникновения лимфоцитов и аутоантител в мозг (Czlonkowska A et al., 2002). Широко обсуждается роль антител к дофамину, серотонину, а так же тканевым структурам хвостатого ядра мозга в возникновении и прогресси-ровании патологического процесса при БП (Маньковский Н.Б. и соавт., 1993; Крыжановский Г.Н и соавт., 1989, 1991, 1994; Chen Q. et al., 1999; Та-naka К. et al., 1988 и др.).

Несмотря на наличие работ, посвященных изучению уровней нейроантигенов в крови при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при БП (Преображенская И.С. и соавт., 2001; Белопасов В.В. и соавт., 2001), почти отсутствуют данные об измерении уровней сывороточных антител к нейроспецифическим белкам, и их роли в развитии данного заболевания. Особый интерес представляет не только изучение уровней a-AT (или идио-типических антител), но и антиидиотипических антител (АИАТ) к нейроан-тигенам, а так же состояние идиотип- антиидиотипического равновесия.

Для глубокого целостного понимания иммунологических механизмов, вовлеченных в патогенез БП, необходимо комплексное изучение иммунных нарушений, возникающих при данном заболевании.

Цель работы. Целью данной работы является изучение уровней антител к нейроспецифическим белкам S-100b, GFAP и ФРН, дофамину и про-воспалительным цитокинам ФНОа и ИФНу при БП и поиск возможных клинико-иммунологических корреляций.

Задачи исследования.

1. Изучить уровни сывороточных антител к белкам нервной ткани S-100b, GFAP и ФРН: а) разработать иммуноферментные тест-системы для определения идиотипических (а-АТ) и антиидиотипических (АИАТ) антител к данным белкам;. б) определить уровни антител к белкам S-100b, GFAP и ФРН у пациентов с БП и провести изучение возможных клинико-иммунохимических корреляций.

2. Изучить уровни сывороточных антител к дофамину при БП: а) провести конъюгацию дофамина с белком- носителем через аминогруппу и через 6-ой углеродный атом в катехольном кольце; б) с помощью полученных конъюгатов создать иммуноферментные тест-системы для определения антител к дофамину; в) провести определение сывороточных уровней а-АТ к дофамину у больных БП и изучение возможных клинико-иммунохимических корреляций.

3. Определить уровни ФНОа и ИФНу в сыворотках крови больных с

БП.

4. Изучить уровни сывороточных антител к ФНОа и ИФНу при БП: а) создать иммуноферментные тест-системы для определения уровней антител к ФНОа и ИФН. б). Провести с помощью созданных тест-систем определение уровней а-АТ при БП и выявить возможные клинико-иммунохимические корреляции.

Научная новизна работы.

Проведено комплексное изучение уровней антител к различным антигенам нервной ткани и основным провоспалительным цитокинам при БП. 1

Показана связь изменений состояния идиотип-антиидиотипического равновесия уровней антител к белкам S-100b и GFAP с клиническими характеристиками заболевания.

Разработаны две иммуноферментные тест-системы для определения уровней антител (AT) к дофамину, с иммобилизацией на планшет для ИФА конъюгатов дофамина с белком-носителем через аминогруппу и через 6-ой углеродный атом в катехольном кольце. Показаны различия в выявляемых уровнях антител к дофамину при использовании различных тест-систем у пациентов с БП и в группе контроля.

Созданы иммуноферментные тест-системы для определения сывороточных уровней AT к ФНОа и ИФНу. Выявлено повышение уровней a-AT к ФНОа у больных БП в сравнении с группой контроля. Показана связь между длительностью заболевания и снижением уровней a-AT к ФНОа и ИФНу.

Практическая значимость работы.

Показана клиническая значимость определения соотношения идиоти-пических (a-AT) и антиидиотипических (АИАТ) аутоанител к белкам S-100b, GFAP при БП. Выявлена достоверная связь между увеличением соотношения а-АТ/АИАТ к S-ЮОЬ и тяжестью неврологической симптоматики при БП. Выявлена корреляция между длительностью заболевания и повышением соотношения а-АТ/АИАТ к GFAP и S-1ООЬ, а так же между возрастом больных и повышением соотношения а-АТ/АИАТ к GFAP.

Методом ИФА выявлены достоверные различия в соотношении уровней а-АТ к дофамину в норме и при БП при использовании различных им-муноферментных тест-систем (с иммобилизацией на планшет для ИФА конъюгатов дофамина с белком-носителем через аминогруппу и через 6-ой углеродный атом в катехольном кольце). Показано, что в клинической практике при определении сывороточного уровня а-АТ к дофамину при БП наиболее целесообразно использовать тест-системы, в которых активация планшетов для ИФА проводится конъюгатами, полученными реакцией азо-сочетания дофамина с диазотированным аминофенилированным ЧСА.

Показана корреляция между сывороточным уровнем ФНОа и тяжестью неврологической симптоматики, что может быть использовано для оценки тяжести состояния больных с БП, а так же служить основой для разработки иммунокорригирующих мероприятий.

Апробация диссертационного материала.

Основные положения диссертации доложены на XII Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов (Россия, Санкт-Петербург, 30 июня - 4 июля 2003 года), представлены в материалах V съезда иммунологов и аллергологов СНГ (Россия, Санкт-Петербург, 8-11 июля 2003года). Результаты работы были доложены на научных семинарах отделения клинической и экспериментальной иммунологии ГУ ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москвы.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Грибова, Ивета Евгеньевна

выводы.

1. Разработаны иммуноферментные тест-системы для определения уровней антител (а-АТ) и соответствующих антиидиотипических антител (АИАТ) к белкам S-100b, GFAP и ФРН. Коэффициенты вариации от 1,14% до 6,85%. Выявлено повышенное содержание всех исследуемых а-АТ и АИАТ при БП.

2. Повышение соотношения а-АТ/АИАТ к белку S-100b коррелирует с тяжестью неврологической симптоматики, а к GFAP- с возрастом больных. Выявлена достоверная связь между увеличением соотношения а-АТ/АИАТ к S-100b и GFAP и длительностью заболевания.

3. Разработаны две иммуноферментные тест-системы для определения уровней антител к дофамину: с использованием конъюгата дофамина с белком-носителем через алкиламиногруппу и через 6-ой атом углерода в катехольном кольце. Коэффициенты вариации от 3,15 до 6,95% и от 3,05 до 6,76% соответственно.

4. Показано, что при определении уровней аутоантител к дофамину при БП наиболее целесообразно использовать тест-системы, в которых активация планшетов для ИФА проводится дофамином, конъюгированным с белком-носителем через 6-ой углеродный атом в катехольном кольце, а не через алкиламиногруппу, так как в данном случае получаемые результаты более информативны.

5. Показано повышение сывороточного содержания ФНОа у 50% и ИФНу у 35% пациентов с БП. Обнаружена положительная корреляционная связь между повышением сывороточного содержания ФНОа и тяжестью неврологической симптоматики

6. Разработаны иммуноферментные тест-системы для определения уровней AT к ФНОа и ИФНу (коэффициенты вариации от 2,56 до 6,99% и от 2,47 до 8,75% соответственно). Показано достоверное увеличение уровней а-АТ к ФНОа при БП. Установлена обратная корреляция между длительностью болезни и уровнями а-АТ к ИФНу и ФНОа.

Библиография Диссертация по биологии, , Грибова, Ивета Евгеньевна, Москва

1. Азизов Р.Г. Иммунофармакологическое исследованиенейроиммунных взаимодействий. // Дисс.докт. биол. наук.

2. Всерос. научн. центр по безопасности биологич. активн. веществ. Старая Купавна. 1997. - 105 с.

3. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией. // Журн. эвол. биохимии и физиологии. 1989. - Т. XXV.- № 2 С. 176-181.

4. Белопасов В.В., Баклаушев В.П., Чехонин В.П. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Паркинсона. // Неврология-Иммунология. — Санкт-Петербург. — 2001.-С. 23-24.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Москва, Практика, 1999. 459 С.

6. Голубев К.М. Антитела к серотонину и их возможная роль при паркинсонизме. // Журн. невропат, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1994. - №5. - С. 21-26.

7. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. // М., МЕДпресс, 2000. 416 С.

8. Иванова-Смоленская И.А., Морозов С.Г., Полещук В.В., Лабунский Д.А., Пирадов М.А., Гнеденко Б.Б. Иммунохимические корреляты тяжести течения болезни Паркинсона. // Вопр. мед. хим. — 1997. Т. 43. - Вып. 1. - С. 34-38.

9. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Л. Йегера. М., 1986. - Т.З. - С. 362-363.

10. Калашников В.В. Раково-эмбриональные белки человека. // Дисс. .докт. мед. наук. — М., 1986.

11. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. // М., типогр. при НИИ труда. 1977.

12. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. // Москва. -Медицина. 1999.

13. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Магаева С.В., Башарова Л.А., Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А. Изменение ЭЭГ и явления паркинсонизма при интракаудатном введении антител к дофамину. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - Т. 57. - № 1. — С.13-16.

14. Крыжановский Г.Н., Евсеев В.А., Магаева С.В. и др. Антитела к дофамину в патогенезе паркинсонизма // Бюл. экспер. биол. и мед. 1991. - №1. - С.16-19.

15. Крыжановский Г.Н., Евсеев В.А., Магаева С.В., Трекова Н.А., Ветрилэ Л.А., Маньковский Н.Б., Карабань И.Н. Антитела к дофамину в патогенезе паркинсонизма. // Бюл. экспер. биол. и мед. — 1991.-Т. 62. № 11, —С.470-472.

16. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Трекова Н.А. и др. Антитела к серотонину и их роль при паркинсонизме. // Тез. докл. 1-го съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С. 256.

17. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство. // М., Медицина, 1997. 352 С.

18. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. // М.: Ин-т общей патол. и патофизиол., 1997.-283 С.

19. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). // М., «Медицина», 2002. 336 С.

20. Кумарина Г.Л. Клиническое значение иммунобиологических показателей в патогенезе и диагностике паркинсонизма: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1988. - 21 С.

21. Кэтти Д. Антитела. Методы. Под ред. Д.Кэтти. // М., "Мир", 1991.

22. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. // М., Медицина, 1990-С. 110-112.

23. Магаева С.В., Атаджанов М.А., Башарова Л.А., Ветрилэ Л.А. Моделирование паркинсонического синдрома с помощью антител к дофамину. // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. 4-го Всесоюзн. съезда патофизиологов. М., 1989.-С. 34.

24. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях (иммунохимическое иклинико-иммунологическое исследование). //Дисс.докт. мед.наук, М., 1997.-366 С.

25. Морозов С.Г., Иванова-Смоленская И.А., Полещук В.В., Лабунский Д.А., Пирадов М.А., Гнеденко Б.Б. Иммунохимические корреляты тяжести течения болезни Паркинсона. -// Вопр. мед. хим. 1997. - Том 43. - Выпуск 1

26. Мотин В.Г., Никитин В.П., Шерстнев В.В. Влияние антител против белка S-100 на синаптическую передачу и долговременную потенциацию нейронов области СА1 гиппокампа крысы. // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2002. — Т. 132. — № 2. — С. 132135.

27. Мягкова М.А., Трубачева Ж.Н., Панченко О.И. Иммуноферментный анализ для выявления естественных антител к катехоламинам. // Клиническая лабораторная диагностика .- 1997. -№ 3. -С.8-10.

28. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. //Москва. "Химия", 1986.

29. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). // М., Медицина, 2002. 168 С.

30. Преображенская И.С., Чехонин В.П., Яхно Н.Н. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями. // Журн. невролог, и психиатр — 2001. № 5. - С.39-42.

31. Пухальский А.Д., Шмарина Г.В., Лютов А.Г., Новикова Л.И., Шемякин И.Г., Алешкин В.А. осрКислый гликопротеин обнаруживает in vitro как про-, так и противовоспалительную активность. // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. - Т. 131. - № 5. - С. 564-567.

32. Роменская Л.Х. .Вопросы эпидемиологии, клиники и фармакотерапии паркинсонизма. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1976.

33. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. // М., "Мир", 2000.-581 С.

34. Скоупс Р. Методы очистки белков. // М., 1985. 358 С.

35. Столяров И.Д., Вотинцева М.В., Ганза В.Е., Ивашкова Е.В., Ильвес А.Г., Николаева Н.В., Пестова Л.А., Петров A.M. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. Под редакцией И.Д.Столярова. // Санкт-Петербург. Сотис. - 1999. -176 с.

36. Чехонин В.П. Специфические белки нервной ткани человека и животных (идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторные исследования). // Дисс. .докт. мед. наук, М., 1989.

37. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. // М., Медицина, 1999.- 416 С.

38. Чехонин В.П., Турина О.И., Дмитриева Т.Б., Шепелева И.И., Рябухин И.А., Бабич Г.Н. Моноклональные анти-GFAP-антитела: получение, характеристика и иммуноферментный анализ. //Бюл. экспер. биол. и мед. -2001а. -Т. 132. -№ 1.-С. 188-191.

39. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. // М., 1997.- 196 С.

40. Agid Y. Parkinson's diseases: pathophysiology. // Lancet. — 1991.-Vol. 337.-P. 1321-1324.

41. Akiyama H., Barger S., Barnum S. et al: Inflammation and Alzheimer's disease. // Neurobiol. Aging. 2000. - V.21. - P. 383-421.

42. Anglade P., Vyas S., Javoi-Agid F. Apoptosis and autophagy in nigral neurons of patients with Parkinson's disease. // Histol., Histopatol. 1997.-Vol. 12.-P. 25-31.

43. Araujo D.M., Lapchak P.A. Induction of immune system mediators in the hippocampal formation in Alzheimer's and Parkinson's diseases:selective effects on specific interleukins and interleukin receptors. // Neuroscience. 1994. - V. 61. - P. 745-54.

44. Archelos J.J., Hartung H.P. Pathogenetic role of autoantibodies in neurological diseases. // Trends Neurosci. — 2000. — N. 23. — P. 317327.

45. Bakhiet M., Diab A., Mahamustafa, Jiezhu, Lindquist L., Link H. Potential role of autoantibodies in the regulation of cytokine responsesduring bacterial infections. Infect. Immun. 1997. - V. 65. - N8. - P. 3300-3303.

46. Banati R.B., Germann J., Kellner M. Antibodies against microglia/ brain macrophages in the CSF of a patient with acute amyotrophic lateral sclerosis and presenile dementia. // Clin. Neuropathol. 1995. - V.14. - N.4. - P. 197-200.

47. Barrett S.P., Gleeson P.A., de Silva H., Toh B.H., van Driel I.R. Interferon-gamma is required during the initiation of an organ-specific autoimmune disease. // Eur. J. Immunol. 1996. — V. 26. - N7. -P. 1652-1655.

48. Bas J., Calopa M., Mestre M. et al.: Lymphocyte populations in Parkinson's disease and in rat models of parkinsonism. // Journal of Neuroimmunology. 2001. - V. 113. - P. 146-52.

49. Beal M.F. Excitotoxity and nitric oxide in Parkinson's disease pathogenesis. // Ann. Neurol. 1998. - Vol. 44. - Suppl. 1. - P. 110-114.

50. Bessler H., Djaldetti R., Salman H., Bergman M., Djaldetti M. IL-1 beta, IL-2, IL-6 and TNF-alpha production by peripheral blood mononuclear cells from patients with Parkinson's disease. // Biomed. Pharmacother. 1999. -V. 53(3) P. 141-145.

51. Bhatt M.H., Elias M., Mankodi A.K. Acute and reversible parkinsonism due to organophosphate pesticide intoxication: five cases. // Neurology. 1999. - Vol. 52. - P. 1467-1471.

52. Bieganowska K., Czlonkowska A., Bidzinski A. et al.: Immunological changes in the MPTP-induced Parkinson 's disease mouse model. // Journal of Neuroimmunology. — 1993. Vol. 42. - P. 33-37.

53. Bieganiwska K., Czonkowska A., Korlak J. Pargylin pretreatment prevents immunological changes induced by MPTP in mice. // Immunopharmacology. 1996. - Vol.35. - P. 149-154.

54. Blandini F., Porter R.H.P., Greenamyre J.T. Glutamate and Parkinson's disease. // Mol. Neurobiol. 1996. - Vol. 12. - P.73-94.

55. Blum-Degen D., Muller Т., Kuhn W. et al: Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's and de novo Parkinson's disease patients. // Neuroscience Letters. — 1995. -202.-P. 17-20.

56. Blunt S.B., Jenner P., Marsden C.D. Suppressive effect of L-dopa on dopamine cells remaining in the neurotoxin 6-hydroxydopamine. // Mov. Disord. 1993. - Vol. 8. - P. 129-133.

57. Boka G., Anglade P., Wallach D., Javoy-Agid F., Agid Y., Hirsch E.C. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson's disease. // Neurosci Lett. 1994. - 19;172(1-2).-P. 151-4.

58. Bongioanni P., Castagna M., Maltinti S., Boccardi В., Dadone F. T-lymphocyte tumor necrosis factor-alpha receptor binding in patients with Parkinson's disease. // J Neurol Sci. 1997. - V. 149(1). - P. 41-5.

59. Braak H., Braak E. Pathoanatomy of Parkinson's disease. // J.Neurol. 2000. - Vol. 247. Suppl. 2. - P. II/3 -11/10.

60. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease. // J. Neurol. 2000 -Vol.247, Suppl. 2. - P. 11/11-11/18.

61. Campbell J.M., Payne A.P., Gillmore D.P. Age changes in dopamine levels in the corpus striatum of Albino Swiss (AS) and AS/AGU mutant rats. // Neurosci. Lett. 1997. - Vol.239. - P.54-56.

62. Chagnaud J.L., Mons N., Tuffet S., Grandier-Vazeilles X., Geffard M. Monoclonal antibodies against glutaraldehyde-conjugated dopamine. // J Neurochem. 1987. - V.49(2). - P. 487-494.

63. Chen S., Le W.D., Xie W.J., Alexianu M.E., Engelhardt J.I., Siklos L., Appel S.H. Experimental destruction of substantia nigra initiated by Parkinson disease immunoglobulins. // Arch Neurol. 1998. -V. 55(8).-P. 1075-1080.

64. Chen Q., Andersen A.H., Zhang Z. et al. Functional MRI of basal ganglia responsiveness to levodopa in parkinsonian rhesus monkeys. // Exp. Neurol. 1999. - Vol. 1. - P. 63-75.

65. Choi W.S., Yoon S.Y., Oh Т.Н. Two distinct mechanisms are involved in 6-hydroxydopamine and MPP+-induced dopaminergic neuronal cell death: role of caspases, ROS> and JNK. // J. Neurosci. Res. 1999. - Vol. 57. - P. 86-94.

66. Clarkson E.D., Zawada W.M., Freed C.R.: GDNF reduces apoptosis in dopaminergic neurons in vitro . I I Neuroreport. — 1995. — V. 7.-P. 145-149.

67. Czlonkowska A., Kurkowska-Jastrz^bska I., Czlonkowski A., Peter D., Stefano G.B. Immune processes in the pathogenesis of Parkinson's disease — a potential role for microglia and nitric oxide. // Med Sci Monit. 2002. - V. 8(8). - P. 165-177.

68. Dahlstrom A., Wigander A., Lundmark K. et al. Investigations on autoantibodies in Alzheimer's and Parkinson's diseases, using defined neuronal cultures. // J. Neural. Transmiss. 1990. - Vol. 29. - P. 195-206.

69. Defazio G., Dal Toso R., Benvegnu D. et al.: Parkinsonian serum carries complement-dependent toxicity for rat mesencephalic dopaminergic neurons in culture. // Brain Research. 1994. - Vol. 633. -P. 206-212.

70. Ebadi M., Govitrapong P., Sharma S. et al: Ubiquinone (coenzyme qlO) and mitochondria in oxidative stress of parkinson 's disease. // Biol. Signals Recept. 2001. - Vol. 10. - P. 224-253.

71. Elkarim R.A., Mustafa M., Link H., Bakhiet M., Ekerfelt C., Vrethem M., Ernerudh J. Induction of neutralizing autoantibodies to interferon-gamma in patients with polyneuropathy. // Hum. Antibodies. —1999.-Vol. 9(1).-P. 55-60.

72. Esch Т., Stefano G.B.: Proinflammation:A common denominator or initiator of different pathophysiological disease processes. // Medical

73. Science Monitor. 2002. - Vol. 8. - P. 1-9.

74. Far A.G., Nakane P.K. Immunohistochemistry with enzyme labeled antibodies: a brief review. // J. Immunol. Methods. 1981. - Vol. 47.-P. 129-144.

75. Fiszer U., Piotrowska K., Korlak J., Czlonkowska A.: The immunological status in Parkinson 's disease. // Medical Laboratory Sciences. 1991. - Vol. 48. - P. 196-200.

76. Fiszer U., Mix E., Fredrikson S. et al.: gamma delta+T cells are increased in patients with Parkinson 's disease. // Journal of the Neurological Sciences. 1994. - Vol. 121. - P. 39-45.

77. Fiszer U., Fredrikson S., Czlonkowska A.: Humoral response to hsp 65 and hsp 70 in cerebrospinal fluid in Parkinson 's disease. //.Journal of the Neurological Sciences. 1996. - Vol. 139. - P. 66-70.

78. Fontaine V., Mohand-Said S., Hanoteau N. et al: Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2. // Journal of Neuroscience. 2002. - V. 22. - R С 216.

79. FukudaT., Watabe К., Tanaka J. Effects of bromocriptine and/or L-dopa on neurons in substantia nigra of MPTP-treated C57BL/6 mice. // Brain Res. 1996. - Vol. 728. - P. 274-276.

80. Gadient R.A., Otten U.H. Interleukin-6 (IL-6) a molecule with both beneficial and destructive potentials. // Prog Neurobiol. - 1997. -V. 52(5).-P. 379-390.

81. Gash D.M., Zhang Z., Ovadia A. et al. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF. // Nature. 1996. - Vol. 380. -P. 252-255.

82. Gao H.M., Jiang J., Wilson В., Zhang W., Hong J.S., Liu B. Microglial activation-mediated delayed and progressive degeneration of rat nigral dopaminergic neurons: relevance to Parkinson's disease. // J Neurochem.-2002.-Vol. 81(6).-P. 1285-1297.

83. Gill S.S., Patel N.K., Hotton G.R., O'Sullivan K., McCarter R., Bunnage M., Brooks D.J., Svendsen C.N., Heywood P. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. // Nat. Med. 2003. - V. 9(5). - P. 589-595.

84. Gu M., Owen A.D., Tiffa S.E.K. Mitochondrial function, GSH and iron in neurodegeneration and Lewy body disease. // J.Neurol. Sci. -1998.-Vol. 158.-P. 24-29.

85. Наша Т., Kushima Y., Miyamoto M. et al: Interleukin-6 improves the survival of mesencephalic catecholaminergic and septal cholinergic neurons from postnatal,two-week-old rats in cultures. // Neuroscience. 1991. - Vol. 40. - P. 445-452.

86. Hasegawa Y, Inagaki T, Sawada M, Suzumura A. Impaired cytokine production by peripheral blood mononuclear cells and monocytes/macrophages in Parkinson's disease. // Acta Neurol Scand.2000.-Vol. 101(3).-P. 159-164.

87. He Y., Le W.D., Appel S.H. Role of Fcgamma receptors in nigral cell injury induced by Parkinson disease immunoglobulin injection into mouse substantia nigra. // Exp Neurol. 2002. - Vol. 176(2). - 322327.

88. Heales S.J., Bolae J.P., Stewart V.C. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease. // Biochim. Biophis. Acta. 1999. -Vol. 1410.-P. 215-228.

89. Hickey W.F. :Leukocyte traffic in the central nervous system: the participants and their roles. // Seminars in Immunology. 1999. - Vol. 11.-P. 125-137.

90. Hisanaga K., Asagi M., Itoyama Y., Iwasaki Y. Increase in peripheral CD4 bright+ CD8 dull+ T cells in Parkinson disease. // Arch Neurol.-2001.-Vol. 58(10).-P. 1580-1583.

91. Hohlfeld R., Kerschensteiner M., Stadelmann C. et al: The neuroprotective effect of inflammation:implications for the therapy ofmultiple sclerosis. // .Journal of Neuroimmunology. 2000. - Vol. 107. -P. 161-166.

92. Hunot S., Boissiere F., Faucheux В., Brugg В., Mouatt-Prigent A., Agid Y., Hirsch E.C. Nitric oxide synthase and neuronal vulnerability in Parkinson's disease. // Neuroscience. 1996. - Vol. 72. -P.355-363.

93. Iravani M.M., Kashefl K., Mander P., Rose S., Jenner P. Involvement of inducible nitric oxide synthase in inflammation-induced dopaminergic neurodegeneration. // Neuroscience. 2002. - Vol. 110(1). -P. 49-58.

94. Jankovic B.D., Kusic D.: Autoimmune features of Parkinson's disease. In: Goetzl E.J. and Spector N.H.,editors. Neuroimmune networks: physiology and diseases, 1989. P. 259-267.

95. Jellinger K.A. The role of iron in neurodegeneration: prospects for pharmacotherapy of Parkinson's disease. // Drugs. Aging.1999.-Vol. 14.-P. 115-140.

96. Kikushi S., Kim S.U. Glutamate neurotoxicity in mesencephalic dopamine neurons in culture. // J.Neurosci. Res. — 1993. -Vol. 36. P. 558-569.

97. Kluter H., Vieregge P., Stolze H., Kirchner H. Defective production of interleukin-2 in patients with idiopathic Parkinson's disease. // J Neurol. Sci. 1995. - Vol. 133(1-2). - P. 134-139.

98. Kohbata S., Beaman B.L.: L-dopa-responsive movement disorder caused by Nocardia asteroides localized in the brains of mice. // Infection &Immunity. 1991. - Vol. 59. - P. 181 -191.

99. Kristensson K: Potential role of viruses in neurodegeneration. // Mol.Chem. Neuropathol. 1992. - Vol. 16. - P. 45-58.

100. Kuhn D.M., Arthur R.E., Thomas D.M., Elferink L.A. Tyrosine hydroxilase is inactivated by catechol-quinones and converted to a redox-cycling quinoprotein: possible relevance to Parkinson 's disease. // J.Neurochem. 1999. - Vol. 73. - P. 1309-1317.

101. Kurkowska-Jastrzebska I., Wronska A., Kohutnicka M. et al: The inflammatory reaction following l-methyl-4-phenyl-l,2,3>6-tetrahydropyridine intoxication in mouse. // Exp. Neurol. 1999b. — Vol. 15.-P. 50-61.

102. Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., et al. Self-reactive antibodies natural autoantibodies in healthy individuals. // J. Immunol. Meth. 1998. - Vol. 216. - N 1 - P. 117-137.

103. Langan T.J., Plunkett R.J., Asada H., Kelly K., Kaseloo P. Long-term production of neurotrophic factors by astrocyte cultures from hemiparkinsonian rat brain. // Glia. 1995. - Vol. 14. - N 3. - P. 174184.

104. Le W.D., Rowe D.B., Jankovic J., Xie W., Appel S.H. Effects of cerebrospinal fluid from patients with Parkinson 's disease on dopaminergic cells. // Arch. Neurol. 1999. - Vol. 56. - P. 194-200.

105. Leon A., Dal Toso H., Preste D. Sera Parkinsonian patients contain inhibitory activity for development of fetal dopaminergic neurons. // J. Neurochem. 1985. - Suppl. 44. - 137 S.

106. Lorigados L., Alvarez P., Pavin N., Serrano T. et al. NGF is experimental models of Parkinson disease. // Mol. Chem. Neuropathol. -1996.-Vol. 28.-P. 225-228.

107. Lorigados L, Pavon N, Serrano T, Robinson MA. Nerve growth factor and neurological diseases. // Rev Neurol. 1998. - Vol. 26(153).-P. 744-8.

108. Mann V.M., Cooper J.M., Krige D. et al: Brain,skeletal muscle and platelet homogenate mitochondrial function in Parkinson 's disease. // Brain. 1992. - Vol. 115. - N 2. - P. 333-342.

109. Maruyama W., Abe Т., Tohgi H., Naoi M. An endogenous MPTP-like dopaminergic neurotoxin, N-methyl-(R)-salsolinol, in the cerebrospinal fluid decreases with progression of Parkinson 's disease. //.Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 262. - P. 13-16.

110. Matsubara К., Gonda Т., Savada H. Endogeniously occuring beta-carboline induces parkinsonism in nonprimate animals: a possible causative protoxin in idiopathic Parkinson 's disease. // J. Neurochem. 1998.-Vol. 70.-P. 727-735.

111. McGeer P.L., Schulzer M., McGeer E.G.: Arthritis and antiinflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer 's disease: a review of 17 epidemiologic studies. // Neurology. 1996. — Vol. 47.-P. 425-32.

112. McGeer P.L., Yasojima K., McGeer E.G: Inflammation in Parkinson's disease. // Adv. Neurol. 2001. - Vol. 86. - P. 83-89.

113. McGuire SO, Ling ZD, Lipton JW, Sortwell CE, Collier TJ, Carvey PM. Tumor necrosis factor alpha is toxic to embryonic mesencephalic dopamine neurons. // Exp Neurol. 2001b. - Vol. 169(2). -P. 219-230.

114. Merrill J.E. :Microglia: Neural cells responsive to lymphokines and growth factors. // Immunol. Today. 1987. - Vol. 8. — P. 146-150.

115. Miller G.W., Staley J.K., Heilman C.J., Perez J.T., Mash D.C., Rye D.B., Levey A.I. Immunochemical analysis of dopamine transporter protein in Parkinson's disease. // Ann Neurol. 1997. - Vol. 41(4).-P. 530-539.

116. Moalem G., Gdalyahu A., Shani Y. et al. Production of neurotrophins by activated T cells: implications for neuroprotective autoimmunity. // Journal of Autoimmunity. 2000. - Vol. 15. - P. 331345.

117. Mogi M., Harada M., Kondo Т. Transforming growth factor-P 1 levels are elevated in the striatum and in ventricular cerebrospinal fluid in Parkinson's disease. // Neurosci. lett. 1995. - Vol.193. - P.129-132.

118. Mons N, Geffard M. Specific antisera against the catecholamines: L-3,4-dihydroxyphenylalanine, dopamine, noradrenaline, and octopamine tested by an enzyme-linked immunosorbentassay. // J Neurochem. 1987. - Jun;48(6): - P. 1826-1833.

119. Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J. An 18F-dopa PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson's disease. // Brain. — 1996. Vol.119. - P. 585-591.

120. Moshizuki H., Goto G., Mori H., Mizuno Y. Histochemical detection of apoptosis in Parkinson disease. // J. Neurol. Sci. 1996. -Vol.120.-P. 120-123.

121. Mukherjee S.K., Adams J.D.Jr. The effect of aging and neurodegeneration on apoptosis-associated DNA fragmentation and the benifits of nicotinamide. // Mol. Chem.Neuropathol. 1997. - Vol. 32. -P. 59-74.

122. Muller Т., Kuhn W., Kruger R., Przuntek H.: Selegiline as immunostimulant a novel mechanism of action? // Journal of Neural Transmission. - 1998. - Vol. 52. - P. 321-328.

123. Muller Т., Blum-Degen D., Przuntek H., Kuhn W.: Interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid inversely correlate to severity of Parkinson's disease. // Acta Neurologica Scandinavica. 1998. - Vol. 98. - P. 142-144.

124. Nagatsu T, Mogi M, Ichinose H, Togari A. Cytokines in Parkinson's disease. // J Neural Transm Suppl. — 2000. — Vol. 58. — P. 143-151.

125. Nakajima K., Hida H., Shimano Y. et al: GDNF is a major component of trophic activity in DA-depleted striatum for survival and neurite extension of DAergic neurons.Brain Research. 2001. - V. 916. -P. 76-84.

126. Nishimura M., Mizuta I., Mizuta E. et al: Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with sporadic Parkinson's disease. // Neuroscience Letters. 2001. -Vol. 311. - P. 1-4.

127. Olanow C.W. A radical hypothesis for neurodegeneration. // Trends Neurosci. 1994. - Vol. 16. - P. 436-444.

128. Reichmann H., Janetzky В., Mitochondrial dysfunction a pathogenetic factor in Parkinson's disease. // J.Neurol. — 2000. Vol. 247. - Suppl. 2. - P.II/63-11/68.

129. Rijk M.C., de Tzourio C., Breteler M.M., Dartigues T.F. Prevalence of parkinsonism and Parkinson's disease in Europe: the Euro Parkinson Collaborative study. // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. -1997.-Vol. 62(1).-P. 10-15.

130. Rowe D.B., Le W., Smith R.G., Appel S.H. Antibodies from patients with Parkinson's disease react with protein modified by dopamine oxidation. // J Neurosci Res. 1998. - Vol. 53(5). - P. 551558.

131. Salman H., Bergman M., Djaldetti R., Bessler H., Djaldetti M. Decreased phagocytic function in patients with Parkinson's disease. // Biomed Pharmacother. 1999. - Vol. 53(3). - P. 146-148.

132. Semchuk K.M. Parkinson's disease and exposure to agricultural work and pesticide chemicals. // Neurology. 1992. - Vol.42. -P. 1328-1335.

133. Shapira A.H. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease, Huntinston disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreich's ataxia. //Biochim.Biophys.Acta. 1999. - Vol. 1410:2. - P. 159-170.

134. Shapiro A.L., Vinuela E., Maizel J.V. Molecular weight estimation of polypeptide chains by electrophoresis in SDS-polyacrilamide gels. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967. - V. 28.-P. 815-820.

135. Schwartz J., Elizan T.S. :Search for viral particles and virus-specific products in idiopathic Parkinson disease brain material. // Ann Neurol. 1979. - Vol. 6:. - P. 261-263.

136. Strijbos P.J., Rothwell N.J.: Interleukin-1 beta attenuates excitatory amino acid-induced neurodegeneration in vitro involvement ofnerve growth factor.//Journal of Neuroscience. 1995. - Vol. 15. - P. 3468-3474.

137. Sutcliffe R.L., Meara J.R.Parkinson's disease epidemiology in the Northampton District, England. //Acta Neurol.Scand. 1995. - Vol. 92(6).-P. 443-450.

138. Suzuki K., Mizuno Y., Yamauchi Y. Selective inhibition of complex I by methylisoquinolinium ion and N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin in isolated mitochondria prepared from mouse brain. // J. Neurol. Sci. 1992. - Vol. 109. - P. 219-223.

139. Takahashi M., Yamada T. Viral etiology for Parkinson 's disease —a possible role of influenza A virus infection. // Japanese Journal of Infectious Diseases. 1999. - Vol. 52. - P. 89-98.

140. Tanaka K., Nakajima Т., Atsumi Т., Tanaka M.,et al. Serum antibodies to brain proteins in a patient with parkinsonism associated with IgM paraproteinemia. // Jap. J. Med. 1988. - Vol. 27. - N 3. - P.300-304.

141. Tassin J.P. Evolution de ideees sur le meecanisme d'action des antideepresseurs: le concept d' neeteeroreegulation des reecepteurs. // Psychiat. Psychobiol. 1986. - Т. 1. - P. 62-72.

142. Tatton N.A., Maclean Fraser A., Tatton W.G. A fluorescent double-labellin method to detect and conform apoptotic nuclei in Parkinson's disease. // Ann.Neurol. 1998. - Vol. 44. - Suppl. 1. - P. 143-148.

143. Terryberry J.W., Thor G., Peter J.B. Autoantibodies in neurodegenerative diseases: antigen-specific frequencies and intrathecal analysis. // Neurobiol Aging. 1998. - Vol. 19. - N. 3. - P. 205-216.

144. Tooyama I., Kawamata Т., Walker D. et al: Loss of basic fibroblast growth factor in substantia nigra neurons in Parkinson 's disease. \\ Neurology. 1993. - 43. - P. 372-376.

145. Vawter M.P., Dillon-Carter O., Tourtellotte W.W., Carvey P., Freed W.J. TGFbetal and TGFbeta2 concentrations are elevated in Parkinson's disease inventricular cerebrospinal fluid. // Exp Neurol. — 1996.-Vol. 142.-N. 2.-P. 313-322.

146. Verdugo-Diaz L., Morgado-Valle C., Solis-Maldonado G., Drucker-Colin R. Determination of dopamine-releasing protein (DARP) in cerebrospinal fluid of patients with neurological disorders. // Arch Med Res. 1997. - Vol. 28. -N. 4. - P. 577-581.

147. Wakabayashi K., Matsumoto K., Takayama K., Yoshimoto M., Takahashi H. NACP, a presynaptic protein, immunoreactivity in Lewy bodies in Parkinson's disease. // Neurosci Lett. 1997. - Vol. 239. - N. 1. — P. 45-48.

148. Wakabayashi K., Yoshimoto M., Tsuji S., Takahashi H. Alpha-synuclein immunoreactivity in glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy. // Neurosci Lett. 1998. - Vol. 249. - N. 2-3. -P. 180-182.

149. Woulfe J., Hoogendoorn H., Tarnopolsky M., Munoz D.G. Monoclonal antibodies against Epstein-Barr virus cross-react with alphasynuclein in human brain. // Neurology. 2000. - Vol. 55. - N. 9. - P. 1398-1401.

150. Yamada Т., McGeer P.L., McGeer E.G.: Lewy bodies in Parkinson's disease are recognized by antibodies to complement proteins. // Acta Neuropathol. 1992. - V. 84. - P. 100-104.

151. Zeballos R., McPherson R.A. Update of autoantibodies in neurologic diseases. // Clin, labor. Med. 1992. - V.12. - N.l. - P. 6183.