Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков при экспериментальной ишемии и реперфузии

Берникова, Олеся Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков при экспериментальной ишемии и реперфузии
ВАК РФ 03.03.01, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков при экспериментальной ишемии и реперфузии"

005001513

На правах рукописи

БЕРНИКОВА ОЛЕСЯ ГЕННАДЬЕВНА

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ РЕПОЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА ЖЕЛУДОЧКОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ

И РЕПЕРФУЗИИ

03.03.01 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о НОЯ 2011

Сыктывкар - 2011

005001513

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Инстит) физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН.

доктор биологических наук, доцент Азаров Ян Эрнестович

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Юшков Борис Германович

доктор медицинских наук, профессор Солонин Юрий Григорьевич

Государственное образовательное учрежден! высшего профессионального образования "Северный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации" (г.Архангельск)

Защита состоется «24» ноября 2011 г. в 10.00 час. на заседании диссертационно!

совета Д 004.017.01 Учреждения Российской академии наук Инстшу] физиологии Коми научного центра Уральского отделения РАН по адресу: 16798: Республика Коми, Сыктывкар, ГСП-2, ул. Первомайская, д. 50.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждени Российской академии наук Института физиологии Коми научного центр Уральского отделения РАН.

Автореферат разослан ^/»октября 2011 г.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Н.Г. Варламова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Миокард желудочков обладает электрофизиологической гетерогенностью (Кобрин, 1993), которая обусловлена неодинаковой плотностью реполяризующих токов в сердце - в разных его камерах, слоях и областях (Nerbonne, Kass, 2005). В результате формируется специфическое распределение локальных длительностей реполяризации в миокарде желудочков, которое наряду с последовательностью активации определяет последовательность окончания реполяризации. Дисперсия реполяризации определяется как разность между самым ранним и самым поздним временем окончания реполяризации в исследуемой области миокарда (Burton, Cobbe, 2001), и является важнейшим фактором аритмогенеза (Han, Мое, 1964; Nanke, Nakazawa, 2002). Оценка гетерогенности реполяризации при различных воздействиях в условиях in vivo необходима д ля выяснения генезиса электрокардиографической Т волны и прогнозирования развития нарушений ритма сердца.

Оценка состояния сердечной деятельности при различных кардиологических нозологиях и риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий может осуществляться путем контроля гуморальных факторов (Овечкин и др., 2008; Волкова и др., 2008), эхокардиографических показателей (Elhendy et al., 2010; Puntmann et al., 2010), электрокардиографических интервалов, рассчитываемых на поверхностной ЭКГ (Letsas et al., 2010). Важное клиническое значение имеет неинвазивное определение дисперсии реполяризации на основе электрокардиографических критериев. В качестве таких критериев используются показатели конечного желудочкового комплекса ЭКГ, в частности, интервалы Г^-Г^дисперсия интервала QT и их производные. Спорным остается вопрос о том, трансмуральная (Antzelevitch et al.,1999, 2007, 2008) или апикобазальная и глобальная (Xia et al., 2005; Opthof et al., 2007) дисперсии реполяризации желудочков оказывают влияние на формирование Т волны и определяют величину интервала Т^-Т^ Связь увеличенной дисперсии интервала QT с риском развития аритмий подтверждена одними авторами (Priori et al., 1994; Paventi et al., 1999), но опровергается другими (Brendorp et al., 2001; Shimizu et al., 2002). Для решения вопроса об оптимальном неинвазивном показателе дисперсии реполяризации необходима одновременная регистрация электрических потенциалов в максимально большом объеме миокарда в сочетании с ЭКГ на поверхности тела.

Электрофизиологические изменения миокарда во время ишемии и реперфузии описаны главным образом на изолированных препаратах: кардиомиоцитах (Kimura et al., 1990; Cordeiro et al., 1994), перфузируемых фрагментах миокарда (Janse et al., 1980; Furukawa et al., 1990) и изолированном сердце (Coronel et al., 1989; De Groot et al., 2001; Wu et al., 2001). Установлено,

что в зоне ишемии происходит укорочение потенциала действия, уменьшение его амплитуды и скорости нарастания (Verkerk et al., 1996; Caimeliet et al., 1999), удлинение рефрактерного периода (Watson et al., 1995). Нет единого мнения о влиянии ишемии на разные слои миокарда: метаболические изменения более выражены в субэндокардаальных слоях в экспериментах in vitro (Watson et al, 1984), электрофизиологические - в субэпикардиальных (Kimura et al., 1986; 1991; Furukawa et al., 1991; Lukas, Antzelevitch, 1993; Cordeiro et al., 2008)! Немногочисленные исследования in vivo не обнаруживают различий в электрофизиологических свойствах между субэпикардом и субэндокардом не только в условиях ишемии, но зачастую и в нормальном состоянии (Taggart et al., 2001, 2003). Для получения полноценной физиологической и клинической информации об электрофизиологических изменениях в ишемизированном миокарде необходимо синхронное мультиполярное картирование всех слоев разных областей желудочков сердца в условиях in vivo. —

Наиболее изученными на данный момент являются разнообразные нарушения сердечного ритма при острой ишемии и инфаркте миокарда (Pogwizd et al., 1992; Rosenshtraukh et al., 1994; Yu et al., 1995; Wang, 1995; Hayashy et al., 1997; Jíe et al., 2010), в то время как данные о механизмах развития и поддержания желудочковых аритмий во время реперфузии неоднозначны и требуют дальнейшего изучения. Предложено несколько вариантов объяснения патогенеза реперфузионных аритмий, таких как поздние (Cordeiro et al., 1994; Hayashy et al., 1997) и возможно ранние (Schwartz et al., 1990) постдеполяризации, повторный вход волны возбуждения {reentry) (Coronel et al., 1992; Wit, Janse,' 2001). До конца не определена роль пограничной с ишемизированным миокардом зоны в формировании электрической гетерогенности и аритмий. Существуют противоречивые данные об изменениях потенциала действия и рефрактерного периода в пограничной зоне: укорочение рефрактерного периода (Coronel et al., 1999), его удлинение (Shinohara et al., 1998; Xing et al., 2001) или отсутствие специфических изменений (Janse et al., 1979). Изучение реполяризации миокарда и оценка ее дисперсии внесет вклад в понимание механизмов реперфузионных аритмий, что позволит лучше изучить проблему внезапной сердечной смерти и разработать методы ее прогнозирования.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 01.2.00 62857), «Механизмы формирования функциональной электрической гетерогенности миокарда» (№ ГР 01.2.00 9 50822) и поддержана УрО РАН (проекты № 09-С-4-1018; № 10-4-НП-74) и программой Президиума РАН (проект № 09-Р-4-1016).

Целью данной работы является изучение электрофизиологической гетерогенности миокарда желудочков кошки при острой коронарной окклюзии и реперфузии.

Задачи:

1. исследовать распределение локальных длительностей и времени окончания реполяризации интрамуральных слоев миокарда желудочков кошки;

2. определить изменения длительности и времени окончания реполяризации интрамуральных слоев миокарда желудочков при коронарной окклюзии и реперфузии;

3. изучить динамику показателей дисперсий реполяризации желудочков и выявить среди них наиболее вероятные предикторы жизнеугрожающих желудочковых аритмий;

4. исследовать изменение электрокардиографического интервала при ишемии и реперфузии миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Миокард желудочков кошки в условиях in vivo характеризуется трансмуральной и апикобазалъной гетерогенностью реполяризации.

2. Трансмуральный градиент длительности и времени окончания реполяризации сохраняется в условиях ишемии и реперфузии.

3. Апикобазальный градиент длительности и времени окончания реполяризации увеличивается за счет укорочения реполяризации в зоне ишемии на верхушке левого желудочка.

4. В условиях коронарной окклюзии у кошек с реперфузионной фибрилляцией желудочков происходит увеличение длительности реполяризации в зоне, пограничной с ишемизированным миокардом.

5. Наибольшее влияние на величину интервала Т^л-Теал оказывает глобальная дисперсия реполяризации.

Научная новизна. Впервые в условиях in vivo изучено распределение локальных длительностей и времени окончания реполяризации в интрамуральных слоях миокарда правого и левого желудочков кошки. Описан трансмуральный градиент реполяризации во всех областях правого и левого желудочков: длительность реполяризации в субэндокардиальных слоях больше, чем в субэпикардиальных. Изучено изменение длительностей и времени окончания реполяризации интрамуральных слоев миокарда желудочков кошки при ишемии и реперфузии в условиях in vivo. Показано, что все слои миокарда зоны ишемии одинаково реагируют на коронарную окклюзию. Нет различий в увеличении времени активации и уменьшении длительности реполяризации между субэпикардиальными, интрамуральными, субэндокардиальными слоями зоны ишемии. Впервые обнаружено увеличение длительности реполяризации в пограничной зоне в период острой коронарной окклюзии и последующей реперфузии, которое приводит к росту пограничной дисперсии реполяризации и является предрасполагающим фактором в развитии фибрилляции желудочков. При ишемии и реперфузии происходит рост глобальной и апикобазальной дисперсии реполяризации, сопровождающийся увеличением интервала Т -Ты

на поверхностной ЭКГ, трансмуральная дисперсия реполяризации при этом не меняется. Риск возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий в период реперфузии миокарда может быть оценен по увеличению интервала

^peaJc ^end*

возможна в период проведения реперфузионной терапии с помощью фармакологических или хирургических методов реваскуляризации миокарда. Раннее выявление изменений реполяризации даст возможность предсказать развитие жизнеугрожающих желудочковых аритмий и своевременно провести коррекцию ведения пациента.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены на XXXVII Международном конгрессе по электрокардиологии (г. Лунд, Швеция, 2010); XXI Съезде физиологического общества И.П.Павлова (г.Калуга, 2010); IX, X Всероссийской Молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН "Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике" (г. Сыктывкар, 2010, 2011); XXX Съезде Европейской секции Международного общества исследователей сердца (г.Хайфа, Израиль, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано восемь работ, в том числе три статьи в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 машинописных страницах, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследований, обсуждение результатов), выводов и списка литературы (292 источника), приложения. Диссертация содержит 39 рисунков, 16 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 18 беспородных кошках обоего пола. При обращении с животными соблюдали международные правила {Guide for the Саге and Use ofLaboratory Animais - публикация US National Institutes of Health: NIH Publication № 85-23, ред. 1996). Работа одобрена локальным этическим комитетом Института физиологии Коми НЦ УрО. Для анестезии использовали золетил (15 мг/кг) и ксилазин (1мг/кг) внутримышечно. После трахеотомии животных переводили на искусственную вентиляцию легких при помощи аппарата РО-6 или Newport Breeze Е150 Ventilator. Во время эксперимента проводился контроль электролитного и газового состава артериальной крови при помощи анализатора EasyStat (Medica Corporation, США). Торакотомия

проводилась через срединный доступ. В течение эксперимента внутриполостную температуру поддерживали на уровне 37°-38°С.

Схема эксперимента включала в себя регистрацию интрамуральных электрограмм исходно, в период коронарной окклюзии, затем в период реперфузии. Для создания модели острой локальной ишемии миокарда проводили обратимое лигирование передней нисходящей межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (ПМЖВ JIKA) на границе ее нижней и средней трети. Длительность окклюзии и реперфузии составляла по 30 минут. Эффективность создания острой ишемии миокарда оценивали по подъему сегмента ST на зарегистрированных электрограммах.

Интрамуральные электрограммы регистрировались при спонтанном синусно-предсердном ритме при помощи гибких интрамуральных электродов (Гошка, 2009), которые были установлены в основание, середину и верхушку левого желудочка, в основание и верхушку правого желудочка. Всего вводили 12 гибких интрамуральных электродов, от которых регистрировали 88 униполярных отведений. Регистрацию и обработку полученных данных проводили при помощи автоматизированной компьютерной установки (АОЗТ СП «Геософт-Истлинк» при участии Института физиологии Коми НЦ УрО РАН и АОЗТ «ВНИИМП-ВИТА»; 128 каналов регистрации; полоса пропускания -0.05-1000 Гц; разрешающая способность - от 10 до 100 мкВ на один разряд АЦП; входное сопротивление усилителей - 10 МОм; дискретизация регистрируемого сигнала - 0.25 мс).

Определение зоны ишемии и пограничной области. Зону ишемии находили по двум критериям: 1) по подъему сегмента ST на регистрируемых электрограммах в период коронарной окклюзии, 2) по посмертному окрашиванию миокарда раствором 0.5% синего Эванса, который вводили через катетер, установленный в аорте, после повторного лигирования ПМЖВ JIKA в месте первичной окклюзии. Прокрашенные зоны соответствовали областям с ненарушенной перфузией тканей, неокрашенные - неперфузируемым областям. В отведениях, расположенных в неперфузируемом участке, в период острой окклюзии были зарегистрированы электрограммы с подъемом ST. Таким образом найдена зона ишемии.

Пограничная зона определялась как область с сохраненной перфузией, окружающая зону ишемии, но с изменениями на электрограммах. К пограничной зоне обычно относились от 1 до 4 электродов. Ширина пограничной зоны в среднем составляла от 0.5 до 1 см. Отдаленные электроды, расположенные в перфузируемых областях, без изменений на электрограммах, относились к неишемизированной области.

Обработка данных. Время деполяризации (время активации, activation time, AT) определяли по минимуму первой производной потенциала по времени

dv/dtmin в период QRS, время окончания реполяризации (repolarization time, RT) - по показателю dV/dt^ в период комплекса ЭТТ (Haws, Lux, 1990). Интервал активация-восстановление (локальная длительность реполяризации, activation-recovery interval, ART) находили как разницу между RTvlAT. Интервал Т -Т определяли во II стандартном отведении от конечностей как промежуток между вершиной зубца Т (Tp<J и точкой окончания зубца Т (TJ.

Для описания процесса реполяризации были найдены дисперсии интервалов активация-восстановление и дисперсии времени окончания реполяризации. Дисперсию длительности реполяризации вычисляли как разность между максимальными и минимальными значениями ARI; по разнице между временем самого позднего и самого раннего окончания реполяризации находили дисперсию RT. Таким образом была определена глобальная, апикобазальная, трансмуральная, пограничная дисперсия реполяризации (ARIhRT).

Статистика. Изучаемые признаки не имели нормального распределения в группах, поэтому в работе представлены в виде медианы и интерквартильного интервала [Ме(25%;75%)]. Для проверки нулевой гипотезы при сравнении разных групп использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, а при сравнении повторных или связанных измерений в одной группе критерий Фридмана с последующим расчетом критерия Ньюмена-Кейлса для попарных сравнений или критерия Даннета для сравнения результатов повторных измерений с исходными показателями. Для проведения многомерного статистического анализа использовался метод множественной регрессии. При вероятности ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу менее 5% (0.05) различия считали статистически значимыми. Вычисления производили с помощью программ Primer of Biostatistics 4.01 и SPSS 11.5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Реполяризация миокарда желудочков в исходных условиях

Различия в распределении локальных длительностей реполяризации обнаружены между миокардиальными слоями в разных областях правого и левого желудочка. В основании и на верхушке левого желудочка короткие длительности реполяризации представлены в субэпикардиальных слоях, более длительные - в субэндокардиальных (р<0.05; табл. 1).

В середине левого желудочка длительность реполяризации больше в субэндокардиальных слоях по сравнению с интрамуральными и субэпикардиальными слоями (р<0.05). На верхушке и в основании правого желудочка локальные длительности реполяризации в субэпикарде значимо короче длительностей реполяризации в субэндокарде (р<0.05; табл.1). Таким образом, в исходных условиях обнаружен трансмуральный градиент длительности реполяризации в каждой из исследованных зон правого и левого желудочков.

Реполяризация миокарда при ишемии и реперфузии

В субэпикардиальных, интрамуральных и субэндокардиальных слоях длительности реполяризации укорачиваются в области середины и верхушки левого желудочка в период ишемии и начала реперфузии (р<0.05). Во всех слоях миокарда АШ в области верхушки левого желудочка становятся меньше по сравнению с АШ в основании сердца на 1-й минуте коронарной окклюзии (р<0.05). На 30-й минуте коронарной окклюзии и на 1-й минуте реперфузии меньшие длительности реполяризации наблюдаются в области середины и верхушки левого желудочка, наибольшие - в основании правого и левого желудочков (р<0.05). На 30-й минуте реперфузии значимых различий в распределении локальных длительностей реполяризации не найдено. Трансмуральный градиент АШ сохранялся в период коронарной окклюзии и реперфузии во всех участках правого и левого желудочка.

Таблица 1

Длительность реполяризации [Ме{25%;75%), мс] различных слоев миокарда правого и левого желудочков в исходных условиях (п=18)

Зона регистрации АШ, мс

Слои Эпи Инм Эндо

Основание ЛЖ 229 (213;238) 236 (229;248) 244 (209;258)*

Середина ЛЖ 246 (224;262) 252 (241;271)* 257 (216;272)*

Верхушка ЛЖ 256 (246;280) 268 (246;283) 268 (229;281)*

Основание ПЖ 279 (205;283) 232 (238;297) 280 (230;308)*

Верхушка ПЖ 206 (191;261) 223 (212;264) 231 (223;266)*

Примечания: АШ - интервал активация-восстановление, длительность реполяризации; Эпи - субэпикардиальный, Инм - интрамуральный, Эндо -субэндокардиальный слои миокарда правого и левого желудочков; * - р<0.05 по сравнению с длительностью АШ в субэпикардиальном слое; ЛЖ - левый желудочек; ПЖ - правый желудочек.

В исходных условиях длительность реполяризации увеличивается в направлении от верхушки к основанию желудочка, формируя апикобазальный градиент реполяризации. Статистически значимые различия между длительностями АШ в основании и на верхушке сердца обнаружены в субэпикардиальных и интрамуральных слоях (р<0.05). В период коронарной окклюзии и на 1 -й минуте реперфузии распределение локальных длительностей реполяризации в разных слоях миокарда остается прежним. Под действием ишемии АШ укорачиваются в области верхушки левого желудочка, и становятся

еще короче по сравнению с ARI в основании сердца (р<0.05), соответственно увеличивается апикобазальный градиент длительностей реполяризации (р<0.05; табл.2). Различия локальных длительностей реполяризации между верхушкой и основанием сердца при ишемии и на 1-й минуте реперфузии обнаружены во всех слоях миокарда (р<0.05).

Апикобазальный градиент ARI увеличивается с 98 (75; 123) мс до 120 (111;140) мс к 1-й мин ишемии, до 143 (109;155) мс к 30-й минуте ишемии и остается увеличенным на 1-й минуте реперфузии - 115 (95-142) мс (р<0.05). Глобальная дисперсия ARIтакже возрастает с 108 (93;140) мс до 139 (124;162) мск 30-й мин ишемии (р<0.05).

Таблица 2

Апикобазальное распределение длительностей реполяризации [Ме(25%;75%), мс] различных слоев миокарда желудочков исходно, при ишемии и реперфузии (п=18)

ARI мс Исходно Окклюзия 1-я мин Окклюзия 30-я мин Реперфузия 1-я мин Реперфузия 30-я мин

Эпи Осн 240 (213;265) 230 (213;255) 238 (218;258) 237 (218;263) 224 (222:244)

Верх 217 (207;247) * 204 (182;232) * 197 (187;229) * 212 (195:234) * 225 (195:255)

Инм Осн 248 (229;2778) 253 (234;269) 254 (242;271) 247 (236;269) 244 (237:257)

Верх 232 (221;266) * 215 (196;244) * 222 (200;248) * 229 (202;255) * 235 (201;257)

Эндо Осн 259 (253;280) 272 (253;282) 269 (256;273) 266 (248;279) 259 (256;273)

Верх 252 (237;275) 227 (205;254) ♦ 226 (208;246) * 243 (220;273) * 244 (223:282)

Примечания: АШ - интервал активация-восстановление, длительность реполяризации; Осн - основание сердца; Верх - верхушка сердца; Эпи -субэпикардиальный, Инм - интрамуральный, Эндо - субэндокардиальный слои миокарда; * - р<0.05 по сравнению с АШ в основании сердца.

Нарушения ритма, наблюдаемые в эксперименте

В период коронарной окклюзии желудочковая экстрасистолия выявлена у 15 животных из 18, причем у 13 животных желудочковые экстрасистолы появлялись после 10-й минуты коронарной окклюзии. В течение первых пяти минут реперфузии у четырех животных развилась фибрилляция желудочков, причем у двух из них впоследствии произошло самопроизвольное восстановление синусного ритма.

У кошек с развившейся реперфузионной фибрилляцией желудочков частота сердечных сокращений исходно была значимо меньше по сравнению с

животными без фибрилляции (р<0.05). Эта разница сохранялась в течение всего периода ишемии и реперфузии. Частота сердечных сокращений не менялась в период эксперимента под действием ишемии и реперфузии (табл.3).

Таблица 3

Частота сердечных сокращений [Л/е(25%;75%)],уд./мин) у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14) во время коронарной окклюзии и реперфузии

Исходно Окклюзия 1-я мин Окклюзия 30-я мин Реперфузия 1-я мин Реперфузия 30-я мин

с ФЖ 141 (136;145)# 130 (120;139)# 138 (122;152)# 154 (135;155)# 158 (151;166)#

без ФЖ 164 (157; 172) 166 (158;171) 169 (160;193) 178 (163;189) 165 (155;192)

Примечания: # - р<0.06 по сравнению с кошками без фибрилляции желудочков; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Реполяризация миокарда желудочков у животных с фибрилляцией и без фибрилляции желудочков при ишемии и реперфузии

Для выявления возможных причин развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий отдельно были изучены электрофизиологические показатели у животных с развившейся реперфузионной фибрилляцией желудочков и без нее. Были определены электрофизиологические характеристики зоны ишемии, пограничной зоны для каждой 1-руппы животных.

Зона ишемии. В зоне ишемии у кошек без фибрилляции желудочков происходит укорочение длительностей реполяризации в субэпикардиальных, интрамуральных, субэндокардиальных слоях. Длительность реполяризации уменьшается с первых минут коронарной окклюзии и остается укороченной к началу реперфузии (р<0.05). Величина АШ в области ишемии восстанавливается к тридцатой минуте реперфузии во всех слоях миокарда (р<0.05). Время окончания реполяризации так же, как и АШ, уменьшается во всех слоях миокарда во время коронарной окклюзии и в начале реперфузии (р<0.05) и восстанавливается к 30-й минуте реперфузии (р<0.05).

Длительность реполяризации у кошек с фибрилляцией желудочков уменьшается в субэпикардиальных, интрамуральных, субэндокардиальных слоях миокарда зоны ишемии. Короткие АШ регистрируются в период коронарной окклюзии и сохраняются укороченными в начале реперфузии (р<0.05). Время окончания реполяризации уменьшается во всех слоях миокарда зоны ишемии в период коронарной окклюзии и на 1-й минуте реперфузии (р<0.05).

Трансмуральный градиент длительности реполяризации обнаружен в зоне ишемии на всех этапах эксперимента в обеих группах животных, АШ в

субэндокардиальных слоях зоны ишемии миокарда больше, чем в субэпикардиальных слоях, как в период коронарной окклюзии, так и в течение всего периода реперфузии (р<0.05). Время окончания реполяризации также больше в субэндокардиальных слоях зоны ишемии, чем в субэпикардиальных, во время коронарной окклюзии и реперфузии (р<0.05).

Трансмуральный градиент длительности и времени окончания реполяризации в зоне ишемии не отличался между группами животных ни на одном из этапов эксперимента, а также не изменялся ни у кошек с фибрилляцией желудочков, ни у кошек без фибрилляции желудочков в период коронарной окклюзии и реперфузии. Укорочение реполяризации во всех слоях миокарда зоны ишемии одинаково, как у животных с фибрилляцией желудочков, так и у животных без фибрилляции желудочков (табл. 4).

Таблица 4

Трансмуральная дисперсия длительности и времени окончания реполяризации [Ме(25%;75%),мс] у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п= 14) во время коронарной окклюзии и реперфузии

Трансмуральная дисперсия, мс Исходно Окклюзия 1-я мин Окклюзия 30-я мин Реперфузия 1-я мин Реперфузия 30-я мин

сФЖ АШ 17 (15;22) 30 (21;33) 14 (10;25) 14 (13;18) 22(20;51)

КГ 5(4;6) 7 (5;14) 5(5;6) 8(5;10) 7(5;15)

без ФЖ АШ 21 (16;34) 25 (14;45) 27 (19;45) 26 (19;40) 27(19:40)

ЯГ 6(4;13) 5(1;10) 7(2;14) 6(3:9) 6(4;9)

Примечания: АШ- интервал активация-восстановление, длительность реполяризации; КГ ~ время окончания реполяризации; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Пограничная зона. В пограничной зоне динамика процессов реполяризации под влиянием ишемии различается в двух группах животных. У кошек без фибрилляции желудочков длительность и время окончания реполяризации не изменяется ни в одном из слоев миокарда пограничной зоны, как в период коронарной окклюзии, так и реперфузии (рис.1).

У животных с фибрилляцией желудочков в пограничной зоне длительность реполяризации увеличивается в период ишемии и реперфузии. В субэндокардиальных слоях АШ становится больше по сравнению с исходными значениями к 1-й минуте реперфузии (р<0.05; рис. 2). Такие же изменения обнаружены в интрамуральных и в субэпикардиальных слоях миокарда -длительность реполяризации увеличивается к 30-й минуте ишемии, и удлинение АШ сохраняется на 1-й минуте реперфузии (р<0.05).

320 т 300 -280 ..

Я 260 -

288(230:280) 281(223:274) 281(219:279) 282(218278) 282(242:288)

*---:-А—--! ...

266 (229:^—-- ■ я _^ 257 (231 ;278)

2 240 ^ 220 -1- 24,(225:2555 200 180 4160 140 4 120

227(210:291) 231 (204:258) 229 (198:257)

241(215:288)

-Эш

— Инм

— Эцдо

исходно окклюзия окклюзия реперфузия репгр фузия 1 мин 30 мин 1 мин 30 мин

Рис. 1. Длительность реполяризации [АЫ(Ме,ж)] субэпикардиальных (Эпи), интрамуральных (Инм), субэндокардиальных (Эндо) слоев миокарда пограничной зоны у кошек без фибрилляции желудочков во время коронарной окклюзии и реперфузии (п= 14).

320 300 -280 --263(232375) 260 --

240

< 220 + 200 -180 -■ 160 -140 --

120

311(280:24) 20(273:310) ^

298(272:323)

* ■■

299(287314) -А

. 289(2Т?303)

283(270300)

249(2055«)

206(195346)

272 (3»8;»3)

2Д) (240:286) *

»1(220:259)

. Эпи , ■ Инм Эндо

исходно окклюзия окклюзия реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин Тмин 30 мин

Рис. 2. Длительность реполяризации [АЫ(Ме,мс)] субэпикардиальных (Эпи), интрамуральных (Инм), субэндокардиальных (Эндо) слоев миокарда пограничной зоны у кошек с фибрилляцией желудочков во время коронарной окклюзии и реперфузии (п=4).

Примечание: * - р<0.05 по сравнению с длительностью АЫ при исходном состоянии.

Дисперсии реполяризации. Глобальная дисперсия и апикобазальный градиент времени окончания реполяризации больше в группе животных с фибрилляцией желудочков по сравнению с животными без фибрилляции как исходно, так и в период коронарной окклюзии (р<0.05).

Пограничная дисперсия времени окончания реполяризации между пограничной областью и областью ишемии возрастает к 30-й минуте коронарной окклюзии как у кошек с фибрилляцией, так и у кошек без фибрилляции желудочков (р<0.05). На исходном этапе две группы животных не отличаются по величине пограничной дисперсии ЯТ, но в период коронарной окклюзии она становится значимо больше у кошек с фибрилляцией желудочков (р<0.05; рис.3).

исходно окклюзия окклюзия реперфузия реперфузия 1 мин 30 мин 1 мин 30 мин

Рис. 3. Пограничная дисперсия времени окончания реполяризации [ЯТ(Ме,мс)] у кошек с фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14) во время коронарной окклюзии и реперфузии.

Примечание: * - р<0.05 по сравнению с ЯГ при исходном состоянии; р<0.05 различия между кошками с ФЖ и кошками без ФЖ; ФЖ - фибрилляция желудочков.

Таким образом, животные с фибрилляцией желудочков имеют большие величины глобальной дисперсии, апикобазального градиента и пограничной дисперсии времени окончания реполяризации в период коронарной окклюзии.

Интервал Т^-Т^ при острой коронарной окклюзии и реперфузии

На исходном этапе эксперимента не выявлено различий показателя ^реак^етр определяемого на поверхностной ЭКГ, между двумя группами кошек (табл.5). Длительность интервала Треак-Тспё У животных без фибрилляции желудочков остается неизменной в период коронарной окклюзии и реперфузии. У животных с фибрилляцией желудочков длительность интервала увеличивается к 30-й минуте коронарной окклюзии (р<0.05; табл.5) и становится значимо больше интервала Т^-Т^у животных без фибрилляции к 30-й минуте коронарной окклюзии и на 1-й минуте реперфузии (р<0.05), что может свидетельствовать о том, что в этот период дисперсия реполяризадии более выражена у кошек с фибрилляцией желудочков по сравнению с кошками без фибрилляции.

Таблица 5

Интервал [Ме(25%;75%),мс] при ишемии и реперфузии у кошек с

фибрилляцией (п=4) и без фибрилляции желудочков (п=14)

Показатель Исходно Окклюзия 1 мин Окклюзия 30 мин Реперфузия 1 мин Реперфузия 30 мин

Треак~ Tend С ФЖ 38 (36;46) 46 (41;59) 55 (50;65)*# 54 (50;62) # 59 (48;71)

без ФЖ 39 (36;45) 40 (39;45) 40 (35;45) 42 (39;45) 38 (37;43)

Примечания: * - р<0.05 по сравнению с интервалом Т^-Т^ при исходных условиях; # - р<0.05 по сравнению с кошками без фибрилляции желудочков; ФЖ - фибрилляция желудочков.

При проведении многофакторного регрессионного анализа для оценки влияния разных показателей дисперсий реполяризации на интервал Т^-Т^ выявлено, что наибольший вклад в изменение интервала ТреЛ-ТепЛ вносит глобальная дисперсия реполяризации (р=0.01), коэффициент регрессии, отражающий степень влияния на интервал Треак-Теп1, для показателя глобальной дисперсии составляет 0.45.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

реполяризации во всех областях миокарда правого и левого желудочков с удлинением реполяризации от эпикарда к эндокарду и от верхушки к основанию.

В ходе коронарной окклюзии в зоне ишемии происходит увеличение времени активации и уменьшение длительности и времени окончания реполяризации, причем все слои миокарда одинаково реагируют на коронарную окклюзию. Не было выявлено различий в удлинении времени активации и укорочении длительности реполяризации между субэпикардиальными, интрамуральными и субэндокрадиальными слоями миокарда зоны ишемии.

У четырех из 18-ти исследуемых животных в пограничной зоне происходит увеличение длительности и времени окончания реполяризации, что в последующем сопровождается развитием фибрилляции желудочков. У кошек без развившейся фибрилляции длительность реполяризации в пограничной зоне не изменяется. Таким образом, пограничная дисперсия реполяризации в период коронарной окклюзии увеличивается у всех животных за счет уменьшения длительности реполяризации в зоне ишемии, а у животных с развившейся фибрилляцией желудочков - дополнительно за счет увеличения длительности реполяризации в пограничной зоне.

Интервал Т^-Т^ рассчитанный на поверхностной ЭКГ, у животных с фибрилляцией желудочков удлиняется в период ишемии, что свидетельствует о связи этого показателя с развитием жизнеугрожающих желудочковых аритмий. На увеличение интервала Т^-Т^ оказывает влияние рост глобальной дисперсии реполяризации.

Предложено два аритмогенных фактора, способствующих развитию реперфузионной фибрилляции желудочков, которые основаны на известных электрофизиологических механизмах аритмий. Во-первых, это увеличение длительности реполяризации в пограничной зоне в период острой коронарной окклюзии и последующей реперфузии, приводящее к большему росту пограничной дисперсии реполяризации и, как следствие, развитию аритмий по типу reentry. Во-вторых, сочетание низкой частоты сердечных сокращений с увеличением интервалов активация-восстановление в пограничной зоне, приводящее к возникновению аритмий по типу триггерной активности (ранней постдеполяризации).

выводы

1. Миокард желудочков кошки в условиях in vivo характеризуется трансмуральной и апикобазальиой гетерогенностью реполяризации: длительность реполяризации в субэпикардиальных слоях миокарда меньше, чем в субэндокардиальных, и на верхушке сердца меньше, чем в его основании.

2. В период коронарной окклюзии время активации увеличивается, а длительность реполяризации уменьшается одинаково во всех слоях ишемизированного миокарда.

3. В период коронарной окклюзии возрастает глобальная, апикобазальная и пограничная дисперсия длительности и времени окончания реполяризации. Трансмуральная дисперсия реполяризации не изменяется.

4. Животные с реперфузионной фибрилляцией желудочков характеризуются;

- увеличением длительности реполяризации в зоне, пограничной с ишемизированным миокардом, в период коронарной окклюзии и реперфузии;

- большей глобальной и пограничной дисперсией времени окончания реполяризации, более выраженным апикобазальным градиентом времени окончания реполяризации как исходно, так и в период коронарной окклюзии;

- увеличением интервала ТрЫ-Т^во время коронарной окклюзии.

5. Наибольший вклад в изменение электрокардиографического интервала Геак-Tm<¡ при ишемии и реперфузии вносит глобальная дисперсия реполяризации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении операций на открытом сердце целесообразен расчет дисперсии реполяризации по электрограммам униполярных эпикардиальных отведений с поверхности сердца, что позволит определить риск аритмогенеза и скорректировать тактику ведения пациента. Увеличение глобальной и апикобазальиой дисперсии реполяризации свидетельствует о высокой вероятности развития желудочковых аритмий.

2. Неинвазивная оценка дисперсии реполяризации может проводиться с использованием интервала Т -Т^ поверхностной ЭКГ. Контроль динамики показателя Т^-Т^ с применением ЭКГ - мониторинга может потребоваться пациентам с острым коронарным синдромом, а также пациентам, которым планируется проведение реваскуляризации миокарда, для прогнозирования развития реперфузионных нарушений ритма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи:

1. Берникова О.Г.. Седова К.А., Азаров Я.Э., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда желудочков при острой коронарной окклюзии и реперфузии у кошек //ДАН. 2011. Т. 437, № 2. С. 269-272.

2. Берникова О.Г.. Седова К.А., Азаров Я.Э., Овечкин А.О., Шмаков Д.Н. Электрокардиографическое отображение дисперсии реполяризации миокарда: интервал ТреЛ-ТепЛ при острой коронарной окклюзии и реперфузии // Известия Коми НЦ УрО РАН. Т. 3, № 7.2011. С. 6-10.

3. Овечкин А.О., Бойко Е.Р., Зеленин А.А., Берникова О.Г. Сравнительная оценка эффективности использования концевых фрагментов предшественников натрийуретических пептидов в диагностике ХСН у пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка //Сердечная недостаточность. 2008. Т. 9, № 6. С. 282-284.

Тезисы докладов на конференциях:

4. Берникова О.Г.. Седова К.А., Киблер Н.А. Длительности реполяризации желудочков сердца при острой коронарной окклюзии у кошек // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике: Тезисы докладов IX Всероссийской молодежной научной конференции ИФ Коми НЦ УрО РАН. Сыктывкар, 2010. С. 11- 13.

5. Берникова О.Г.. Седова К.А., Азаров Я.Э. Дисперсия реполяризации миокарда желудочков кошки при ишемии и реперфузии // Тезисы докладов XXI съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Калуга, 2010. С. 66.

6. Берникова О.Г.. Седова К.А., Киблер Н.А. Дисперсия реполяризации и длительность интервала Tpeù-Tmiy кошек в период коронарной окклюзии и реперфузии // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике: Тезисы докладов X Всероссийской молодежной научной конференции ИФ Коми НЦ УрО РАН. Сыктывкар, 2011. С. 16-19.

7. Bemikova О.. Sedova К., Kibler N., Azarov J. Ventricular repolarization durations in fibrillating and nonfibrillating cats under experimental coronary occlusion II J. Electrocardiol. 2011. Vol.44. E. 28.

8. Bemikova O.G.. Sedova K.A., Azarov J.E. Dispersion of repolarization and Tpeak-Tend interval in cats under experimental coronary occlusion and reperfusion // The XXX Annual meeting of European section of the ISHR: Abstract book I. Haifa, Israël, 2011. P.18.

Список сокращений и используемых: терминов JDK - левый желудочек ПЖ - правый желудочек

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

ФЖ - фибрилляция желудочков

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ARI - интервал активация-восстановление

RT- время окончания реполяризации

ш vivo - проведение экспериментов на открытом сердце, в условиях сохраненной системной гемодинамики и нейрогуморальных влияний

***

Благодарю научного руководителя доктора биологических наук, доцента Я.Э. Азарова и доктора биологических наук, профессора Д.Н.Шмакова за ценные советы и всестороннюю поддержку. Также выражаю искреннюю признательность сотрудникам лаборатории физиологии сердца к.м.н. А.О. Овечкину, к.б.н. К.А. Седовой, к.м.н. С.Л. Гошке, д.б.н. С.Н.Харину, к.б.н. В.А. Витязеву, к.б.н. Н.А. Киблер, к.б.н. М.А. Вайкшнорайте за помощь в проведении исследований и обсуждении данной работы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков при экспериментальной ишемии и реперфузии"

Актуальность темы. Миокард желудочков обладает электрофизиологической гетерогенностью (Кобрин, 1993), которая обусловлена неодинаковой плотностью реполяризуютцих токов в сердце - в разных его камерах, слоях и областях (Nerbonne, Kass, 2005). В результате формируется специфическое распределение локальных длительностей реполяризации в миокарде желудочков, которое наряду с последовательностью активации определяет последовательность окончания реполяризации. Дисперсия реполяризации определяется как разность между самым ранним и самым поздним временем окончания реполяризации в исследуемой области миокарда (Burton, Cobbe, 2001), и является важнейшим фактором аритмогенеза (Han, Мое, 1964; Nanke, Nakazawa, 2002). Оценка гетерогенности реполяризации при различных воздействиях в условиях in vivo необходима для выяснения генезиса электрокардиографической Т волны и прогнозирования риска нарушений ритма сердца.

Оценка состояния сердечной деятельности при различных кардиологических нозологиях и риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий может осуществляться путем контроля гуморальных факторов (Овечкин и др., 2008; Волкова и др., 2008), эхокардиографических показателей (Elhendy et al., 2010; Puntmann et al., 2010), электрокардиографических интервалов, рассчитываемых на поверхностной ЭКГ (Letsas et al., 2010). Важное клиническое значение имеет неинвазивное определение дисперсии реполяризации на основе электрокардиографических критериев. В качестве таких критериев используются показатели конечного желудочкового комплекса ЭКГ, в частности, интервалы rpcak-7"end, дисперсия интервала ОТ и их производные. Спорным остается вопрос о том, трансмуральная (Antzelevitch et al., 1999, 2007, 2008) или апикобазальная и глобальная (Xia et al., 2005; Opthof et al., 2007) дисперсии реполяризации желудочков оказывают влияние на формирование Т волны и определяют величину интервала Гр^-Гспи Связь увеличенной дисперсии интервала QT с риском требуют дальнейшего изучения. Предложено несколько вариантов объяснения патогенеза реперфузионных аритмий, таких как поздние (Cordeiro et al., 1994; Hayashy et al., 1997) и возможно ранние (Schwartz et al., 1990) постдеполяризации, повторный вход волны возбуждения {reentry) (Coronel et al., 1992; Wit, Janse, 2001). До конца не определена роль пограничной с ишемизированны'м миокардом зоны в формировании электрической гетерогенности и аритмий. Существуют противоречивые данные об изменениях потенциала действия и рефрактерного периода в пограничной зоне: укорочение рефрактерного периода (Coronel et al., 1999), его удлинение (Shinohara et al., 1998; Xing et al., 2001) или отсутствие специфических изменений (Janse et al., 1979). Изучение реполяризации миокарда и оценка ее дисперсии внесет вклад в понимание механизмов реперфузионных аритмий, что позволит лучше изучить проблему внезапной сердечной смерти и разработать методы ее прогнозирования.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии Коми научного центра УрО РАН «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 01.2.00 62857), «Механизмы формирования функциональной электрической гетерогенности миокарда» (№ ГР 01.2.00 9 50822) и поддержана Уральским Отделением РАН (проекты № 09-С-4-1018; № 10-4-НП-74) и программой Президиума РАН (проект № 09-Р-4-1016).

Цслыо данной работы является изучение электрофизиологической гетерогенности миокарда желудочков кошки при острой коронарной окклюзии и реперфузии.

Задачи:

4. исследовать изменение электрокардиографического интервала I^ak-Tend при ишемии и реперфузии миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Миокард желудочков кошки в условиях in vivo характеризуется трансмуралыюй и апикобазальной гетерогенностью реполяризации.

5. Наибольшее влияние на величину интервала оказывает глобальная дисперсия реполяризации.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования могут использоваться для разработки метода оценки дисперсии реполяризации и выявления предикторов аритмий у пациентов с острым коронарным синдромом. Оценка динамики интервала гГрс^-Тепй, рассчитанного на поверхностной ЭКГ, возможна в период проведения реперфузионной терапии с помощью фармакологических или хирургических методов реваскуляризации миокарда. Раннее выявление изменений реполяризации даст возможность предсказать развитие жизнеугрожающих желудочковых аритмий и своевременно провести коррекцию ведения пациента.

Публикации. По теме диссертации опубликовано восемь работ, в том числе три статьи в рецензируемых журналах.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Берникова, Олеся Геннадьевна

110 выводы

1. Миокард желудочков кошки в условиях ш vivo характеризуется трансмуральной и апикобазальной гетерогенностью реполяризации: длительность реполяризации в субэпикардиальных слоях миокарда меньше, чем в субэндокардиальных, и на верхушке сердца меньше, чем в его основании.

4. Животные с реперфузионной фибрилляцией желудочков характеризуются:

- увеличением интервала Tpeak-Tend во время коронарной окклюзии.

5. Наибольший вклад в изменение электрокардиографического интервала rpeak-7end при ишемии и реперфузии вносит глобальная дисперсия реполяризации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования позволили охарактеризовать гетерогенность реполяризации миокарда желудочков кошки в нормальных условиях и в ходе тридцатиминутной ишемии и последующей реперфузии. В условиях in vivo описан апикобазальный и трансмуральный градиент длительности реполяризации во всех областях миокарда правого и левого желудочков с удлинением реполяризации от эпикарда к эндокарду и от верхушки к основанию.

У четырех из 18-ти исследуемых животных в пограничной зоне происходит увеличение длительности и времени окончания реполяризации, что в последующем сопровождается развитием фибрилляции желудочков. У кошек без развившейся фибрилляции длительность реполяризации в пограничной зоне не изменяется. Таким образом, пограничная дисперсия реполяризации в период коронарной окклюзии увеличивается у всех животных за счет уменьшения длительности реполяризации в зоне ишемии, а у животных с развившейся фибрилляцией желудочков — дополнительно за счет увеличения длительности реполяризации в пограничной зоне.

Интервал Tpeak-Tend, рассчитанный на поверхностной ЭКГ, у животных с • фибрилляцией желудочков удлиняется в период ишемии, что свидетельствует о связи этого показателя с развитием жизнеугрожающих желудочковых аритмий. На увеличение интервала Tpeak-Ten(¡ оказывает влияние рост глобальной дисперсии реполяризации.

Предложено два аригмогенных фактора, способствующих развитию реперфузионной фибрилляции желудочков, которые основаны на известных электрофизиологических механизмах аритмий. Во-первых, это увеличение длительности реполяризации в пограничной зоне в период острой коронарной окклюзии и последующей реперфузии, приводящее к большему росту пограничной дисперсии реполяризации и, как следствие, развитию аритмий по типу reentry. Во-вторых, сочетание низкой частоты сердечных сокращений с увеличением интервалов активация-восстановление в пограничной зоне, приводящее к возникновению аритмий по типу триггерной активности (ранней постдеполяризации).

На основании результатов исследования возможна разработка программы для автоматизированной обработки электрокардиографических данных с целью оценки дисперсии реполяризации и определения риска развития аритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца. При проведении операций на открытом сердце расчет динамики дисперсии реполяризации в условиях реального времени, позволит определить риск аритмогенеза и скорректировать тактику ведения пациента. Увеличение глобальной и апикобазальной дисперсии реполяризации свидетельствует о высокой вероятности развития желудочковых аритмий.

Особенно важным является то, что существует возможность неинвазивной оценки дисперсии реполяризации с применением интервала T^ak-Tend Определение изменений дисперсии реполяризации и увеличения интервала потребуется пациентам, которым планируется проведение реперфузионной терапии с помощью фармакологических или хирургических методов реваскуляризации коронарных артерий для прогнозирования развития реперфузионных нарушений ритма. Для расчета показателя 7peak-Pend достаточно использование поверхностной ЭКГ, лучше в виде ЭКГ-мониторинга для определения динамики дисперсии реполяризации, что важно при ургентных состояниях, например, при остром коронарном синдроме или в период проведения мероприятий по восстановлению коронарного кровотока. Возможно в дальнейшем применение автоматизированной программы для оценки дисперсии реполяризации и расчета интервала Греак-Тспа в качестве скринингого метода для выявления среди населения лиц со скрытыми заболеваниями сердца и повышенным риском внезапной смерти.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Берникова, Олеся Геннадьевна, Сыктывкар

1. Азаров Я.Э., Рощевский М.П., Шмаков Д.Н., Витязев В.А. Влияние гипотермии на последовательность реполяризации эпикарда желудочков кролика// Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87, № 10. С. 1309-1317.

2. Азаров Я.Э. Гетерогенность реполяризации желудочков сердца животных: дис. док. биол. наук. Сыктывкар, 2009. 289 с.

3. Берникова О.Г., Седова К.А., Азаров Я.Э., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда желудочков при острой коронарной окклюзии и реперфузии у кошек // ДАН. 2011. Т. 437, № 2. С. 269-272.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика, llep. с англ. М.: Практика. 1998; 459 с.

5. Гошка СЛ., Азаров Я.Э., Чамкин С.М., Куневич М.П., Шмаков Д.Н. Изменение длительности реполяризации желудочков сердца собаки при увеличении преднагрузки // Бюлл. эксп. биол. мед. 2009. Т. 147, № 6. С. 613-616.

6. Кобрин В.И. Гетерогенность миокарда и аритмии сердца // Усп. Физиол. Наук. 1993. Т. 24, № 4. С. 47-59.

7. Крандычева В.В., Харин С.Н., Азаров Я.Э., Шмаков Д.Н. Изменение реполяризационных свойств правого желудочка при гипертензивной гипертрофии левого желудочка// Кардиология. 2010. Т. 50, № 4. С. 31-34.

8. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и элекфофизиологическая диагностика, клиника, лечение. СПб.: ИКФ «Фолиант». 1998. 640 с.

9. Мархасин B.C., Изаков В.Я., Шумаков В.И. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда. СПб.: Наука. 1994. 256 с.

10. Седова К.А., Витязев В.А., Азаров Я.Э., Шмаков Д.Н. Реполяризация эпикардиальной поверхности желудочков сердца кролика при остром стенозе дуги аорты // Бюлл. эксп. биол. мед. 2008. Т. 145, № 8. С. 144-146.

11. Харин С.Н., Антонова H.A., Шмаков Д.Н. Трансмуральный градиент восстановления возбудимости миокарда левого желудочка курицы Gallus Domesticus // Журн. эвол. биохим. физиол. 2007. Т. 43, № 1. С. 99-102.

12. Цветкова Л.С., Киблер И.А., Азаров Я.Э., Нужный В.П., Шмаков Д.Н. Реполяризация миокарда желудочков собак при суправентрикулярном ритме // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2008. Т. 94, № 5. С. 523-531.

13. Шмаков Д.Н., Рощевский М.П. Активация миокарда. Сыктывкар. 1997. 168 с.

14. Шмаков Д.Н., Клюшина И.В., Рощевский М.П. Последовательность распространения возбуждения в желудочках сердца птиц // Физиол. ж. СССР. 1979. Т. 65, № 6. С. 872880.

15. Abildskov J. A. The sequence of normal recovery of excitability in the dog heart // Circulation. 1975. Vol. 52, № 3. P. 442-446.

16. Aiba Т., Shimizu W., Inagaki M., Hidaka I., Tatewaki Т., Sunagawa K. Transmural heterogeneity of the action potential configuration in the feline left ventricle // Circ. J. 2003. Vol. 67, № 5. P. 449-454.

17. Aiello E.A., Jabr R.I., Cole W.C. Arrhythmia and delayed recovery of cardiac action potential during reperfusion after ischemia. Role of oxygen radical-induced no-reflow phenomenon // Circ. Res. 1995. Vol. 77, № 1. P. 153-162.

18. Akar F.G., Yan G.X., Antzelevitch C., Rosenbaum D.S. Unique topographical distribution of M cells underlies reentrant mechanism of torsade de pointes in the long-QT syndrome // Circulation. 2002. Vol. 105, № 10.P.1247-1259.

19. Allison T.B., Ramey C.A., Holsinger J.W. Transmural gradients of left ventricular tissue metabolites after circumflex artery ligation in dogs // J. Moll. Cell. Cardiol. 1977. Vol. 9, № 10 P. 837-852.

20. Anderson K. P. Sympathetic nervous system activity and ventricular tachyarrhythmias: recent advances // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2003. Vol. 8, № 1. P. 75-89.

21. Antzelevitch C. Role of spatial dispersion of repolarization in inherited and acquired sudden cardiac death syndromes // Am. J. Physiol. 2007. Vol. 293, № 4. P. 2024-2038.

22. Antzelevitch C., Viskin S., Shimizu W., Yan G.-X., Kowey P., Zhang L., Sicouri S., Di Diego J.M., Burashnikov A. Does Tpeak-Tend provide an index of transmural dispersion of repolarization? // Heart Rhythm. 2007. Vol. 4, № 8. P. 1114-1119.

23. Antzelevitch C. Drug-induced spatial dispersion of repolarization // Cardiol. J. 2008. Vol. 15, №2. P. 100-121.

24. Anyukhovsky E.P., Sosunov E.A., Rosen M.R. Regional differences in electrophysiological properties of epicardium, midmyocardium and endocardium // Circulation. 1996. Vol. 94, №8. P. 1981-1988.

25. Anyukhovsky E.P., Sosunov E.A., Feinmark S.S., Rosen M.R. Effects of quinidine on repolarization in canine epicardium, midmyocardium and endocardium. II. In vivo study // Circulation. 1997. Vol. 96, № 11. P. 4019-4026.

26. Anyukhovsky E.P., Sosunov E.A., Gainullin R.Z. The controversial M cell // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1999. Vol. 10, № 2. P. 244-260.

27. Arenal A., Villemaire C., Nattel S. Mechanism of selective epicardial activation delay during acute myocardial ischemia in dogs // Circulation. 1993. Vol. 88, № 5. P. 2381-2388.

28. Arita M., Imanishi S., Aomine M., Kiyosue T. Na, K-ATPase activity and repolarization of ventricular action potentials in simian hearts // Jpn. Heart J. 1986. Vol. 27, № 1. P. 145—152.

29. Avkiran M., Ibuku C. Reperfusion-induced arrhythmias. A role for washout of extracellular protons // Circ. Res. 1992. Vol. 71, № 6. P. 1429-1440.

30. Axford-Gatley R.A./ Wilson G.J. The "border zone" in myocardial infarction an ultrastructural study in the dog using an electron-dense blood flow marker // Am. J. Pathol. 1988. Vol. 131, № 3. P. 452-464.

31. Bachc R.J., McIIale P.A., Greenfield J.C. Transmural myocardial perfusion during restricted coronary inflow in the awake dog // Am. J. Physiol. 1977. Vol. 232, № 6. P. 645-651.

32. Bastide B., Herve J.C., Deleze J. The uncoupling effect of diacylglycerol on gap junctional communication of mammalian heart cells is independent of protein kinase C // Exp. Cell. Res. 1994. Vol. 214, № 2. P. 519-527.

33. Bolli B., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79, № 2. P. 609-634.

34. Boyett M.R. Effect of rate-dependent changes in the transient outward current on the action potential in sheep Purkinje fibers // J. Physiol. 1981. Vol. 319. P. 23-41.

35. Brahmajothi M.V., Morales M.J., Reimer K.A. Strauss II.C. Regional localization of ERG. the channel protein responsible, for the rapid component of the delayed rectifier, K current in the ferret heart. // Circ. Res. 1997. Vol. 81, № l. p<. 128-135.

36. Bridge J.H., Cabeen W.R'.Jr., Langer G.A., Reeder S. Sodium efflux in rabbit myocardium: relation to sodium-calcium exchange // J. Physiol. 1981. Vol. 316. P. 555-574.

37. Brooks W.W., Conrad C.H., Morgan J.P. Reperfusion induced arrhythmias following ischaemia in intact rat heart: role of intracellular calcium // Cardiovasc. Res. 1995. Vol. 29, № 4. P. 536-542.

38. Burt J.M. Block of intercellular communication: interaction of intracellular H+ and Ca2 f- // Am. J. Physiol. 1987. Vol. 253. P. 607-612.

39. Burton F.L., McPhaden A.R., Cobbe S.M. Ventricular fibrillation threshold and local dispersion of refractoriness in isolated rabbit hearts with left ventricular dysfunction // Basic. Res. Cardiol. 2000. Vol. 95, № 5. P. 359-367.

40. Burton F.L., Cobbe S.M. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 50, № 1. P. 10-23.

41. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79, № 3. P. 917-1017.

42. Cavero I., Djellas Y., Guillon J.M. Ischemic myocardial cell protection conferred by the opening of ATP-sensitive potassium channels // Cardiovasc. Drugs Ther. 1995. Vol. 9, № 2. P. 245-255.

43. Chen P.S., Moser K.M., Dembitsky W.P., Auger W.R., Daily P.O., Calisi C.M., Jamieson S.W. Feld G.K. Epicardial activation and repolarization patterns in patients with right ventricular hypertrophy//Circulation. 1991. Vol. 83, № 1. P. 104-118.

44. Clark R.B., Bouchard R.A., Giles W.R. Action potential duration modulates calcium influx, Na+ Ca2+ exchange, and intracellular calcium release in rat ventricular myocytes // Ann N Y. Acad. Sci. 1996. Vol. 779. P. 417-429.

45. Coetzee W.A. ATP-sensitive potassium channels and myocardial ischemia: Why do they open? // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1992. Vol. 6, № 3. P. 201-208.

46. Conrath C.E., Wilders R., Coronel R'., de Bakker J.M.T., Taggait P., de Groot J.R., Opthof T Intercellular coupling through gap junctions masks M cells in the human heart // Cardiovasc. Res 2004. Vol. 62, № 2. P. 407-^114.

47. Cordeiro J.M., Hovvlett S.E., Ferrier G.R. Simulated ischemia and reperfusion in isolated guinea pig ventricular myocytes // Cardiovasc. Res. 1994. Vol. 28, № 12. P. 1794—1802.

48. Cordeiro J.M., Greene L., Heilmann C., Antzelevitch D., Antzelevitch C. Transmural heterogeneity of calcium activity and mechanical function in the canine left ventricle // Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol. 2004. Vol. 286, № 4. P. 1471-1479.

49. Coronel R., Opthof T., Taggart P., Tytgat J., Veldkamp M. Differential electrophysiology of repolarisation from clone to clinic // Cardiovasc. Res. 1997. Vol. 33, № 3. P. 503-517.

50. Coronel R., Wilms-Schopman F.J., deGroot J.R. Origin of ischemia-induced phase lb ventricular arrhythmias in pig hearts // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39, № 1. P. 166-176.

51. Coronel R., Wilms-Schopman F.J., Opthof T., Janse M.J. Dispersion of repolarization and arrhythmogenesis // Heart Rhythm. 2009. Vol. 6, № 4. P. 537-543.

52. Dauber I.M., Karyl M., VanBenthuysen M., McMuurty I.F. Functional coronary microvascular injury evident as increased permeability due to brief ischemia and reperfusion // Circ.Res. 1990. Vol. 66, № 4. P. 986-998.

53. David D., Michelson E.L., Naito M., Dreifus L.S. Extracellular potassium dynamics in the border zone during acute myocardial ischemia in a canine model // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. Vol. 11, №2. P. 422^430.

54. De Groot J.R., Coronel R. Acute ischemia-induced gap junctional uncoupling and arrhythmogenesis // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 62, № 2. P. 323-334.

55. Dean J.W., Lab M.J. Regional changes in ventricular excitability during load manipulation of the in situ pig heart // J. Physiol. 1990. Vol. 429. P. 387-400.

56. Dhalla N.S., Elmoselhi A.B., Hata T., Makino N. Status of myocardial antioxidants in ischemia-reperfusion injury // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 47, № 3. P. 446-456.

57. Di Diego J.M., Sun Z.Q:, Antzelevitch C. I(to) and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271, № 2. P. 548-561.

58. Downar E., Parson I., Mendler P. Non-computerized on-line cpicardial and intramural mapping of ventricular arrhythmias // Am. J. Cardiol. Vol. 47. P. 488.

59. Durrer D., Dam R.T., Freud G.E., Janse M.J., Meijler F.L., Arzbaecher R.C. Total excitation of the isolated human heart // Circulation. 1970. Vol. 47, № 6. P. 899-912.

60. Eddlestone G.T., Zygmunt A.C., Antzelevitch C. Larger late sodium current contributes to the longer action potential of the M cell in canine ventricular myocardium // Pacing Clin. Electrophysiol. 1996. Vol: 19, № 2. P. 569.

61. El-Sherif N., Smith A., Evans K. Canine ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period. Epicarcdial mapping of reentrant circuits // Circ. Res. 1981. Vol. 49, № 1. P. 255-265.

62. El-Sherif N., Caref E.B., Yin H., Restivo M. The electrophysiological mechanism of ventricular arrhythmias in the long QT syndrome: Tridimensional mapping of activation and recovery patterns // Circ. Res. 1996. Vol. 79, № 3. P. 474^192.

63. El-Sherif N., Chinushi M., Caref E.B., Restivo M. Electrophysiological mechanism of the characteristic electrocardiographic morphology of torsade de pointes tachyarrhythmias in the long QT syndrome// Circulation. 1997. Vol. 96, № 12. P. 4392-4399.

64. Extramiana F., Antzelevitch C. Amplified transmural dispersion of repolarization as the basis for arrhythmogenesis in a canine ventricular-wedge model of short-QT syndrome // Circulation. 2004. Vol. 110, № 24. P. 3661-3666.

65. Fedida D., Giles W.R. Regional variations in action potentials and transient outward current in myocytes isolated from rabbit left ventricle // J. Physiol. 1991. Vol. 442. P. 191-209.

66. Franz M.R., Bargheer K., Rafflenbeul W., Haverich A., Lichtlen P.R. Monophasic action potential mapping in human subjects with normal electrocardiograms: direct evidence for the genesis of the T wave // Circulation. 1987. Vol. 75, № 2. P. 379-386.

67. Franz M.R., Bargheer K., Costard-Jackie A., Miller D.C., Lichtlen P.R. Human ventricular repolarization and T wave genesis // Prog. Cardiovasc. Dis. 1991. Vol. 33, № 6. P. 369-384.

68. Furukawa T., Myerburg R.J., Furukawa N., Bassett A.L., Kimura S. Differences in transient outward currents of feline endocardial and epicardial myocytes // Circ Res. 1990. Vol. 67, № 5. P. 1287-1291.

69. Furukawa T., Kimura S., Furukawa N., Bassett A.L., Myerburg R.J. Role of cardiac ATP-regulated potassium channels in differential responses of endocardial and epicardial cells to ischemia// Circ. Res. 1991. Vol. 68, № 6. P. 1693-1702.

70. Furukawa T., Kimura S., Furukawa N., Bassett A.L., Myerburg R.J. Potassium rectifier currents differ in myocytes of endocardial and epicardial origin // Circ. Res. 1992. Vol. 70, № LP. 91-103.

71. Ghanem R.N., Burnes J.E., Waldo A.L., Rudy Y. Imaging dispersion of myocardial repolarization: noninvasive reconstruction of epicardial measures // Circulation. 2001. Vol. 104, № 11. P. 1306-1312.

72. Gilmour R.F.Jr., Zipes D.P. Different electrophysiological responses of canine endocardium ' and epicardium to combined hyperkalemia, hypoxia, and acidosis // Circ. Res. 1980. Vol. 46, №6. P. 814-825.

73. Gottlieb G.J., Kubo S.H., Alonso D.R. Ultrastructural characterization of the border zone surrounding early experimental myocardial infarcts in dogs // Am. J. Pathol. 1981. Vol. 103, №2. P. 292-303.

74. Gottwald E., Gottwald M., Dhein S. Enhanced dispersion of epicardial activation-recovery intervals at sites of histological inhomogeneity during regional cardiac ischemia and reperiiision // Lleart. 1998. Vol. 79, № 5. P. 474-480.

75. Greenstein J.L., Wu R., Po S., Tomaselli G.F., Winslow R.L. Role of the calcium-independent transient outward current Itoi in shaping action potential morphology and duration // Circ. Res. 2000. Vol. 87, № 11. P. 1026-1041.

76. Guo W., Xu H., London B., Nerbonne J.M. Molecular basis of transient outward K+ current diversity in mouse ventricular myocytes // J. Physiol. 1999. Vol. 521, № 3. P. 587—599.

77. Guo W., Li H., Aimond F., Johns D.C., Rhodes K.J., Trimmer J.S., Nerbonne J.M. Role of heteromultimers in the generation of myocardial transient outward K+ currents // Circ. Res. 2002. Vol. 90, № 5. P. 586-593.

78. Han J., Moe G.K. Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle // Circ. Res. 1964. Vol. 14. P. 44-60.

79. Hara A., Matsumura H., Abiko Y. Lidocaine attenuates both mechanical and metabolic changes induced by hydrogen peroxide in the rat heart // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 265, № 2. P. 1478-1485.

80. Harris A.S. Delayed development if ventricular ectopic rhythms following experimental coronary occlusion//Circulation. 1950. Vol. 1,№6. P. 1318-1328.

81. Hayashy H., Terada H., McDonald T.F. Arrhythmia and electrical heterogeneity during prolonged hypoxia in guinea pig papillary muscles // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997., Vol. 75, № 1. P. 44-51.

82. Plearse D.J. Activation of ATP-sensitive potassium channels: a novel pharmacological approach to myocardial protection? // Cardiovasc. Res. 1995. Vol. 30, № 1. P. 1-17.

83. Hill J.L., Gettes L.S. Ischemia-induced changes in interstitial potassium in situ myocardium (abstr.) // Circulation. 1977. Vol. 55/56 (suppl 3). P. 108.

84. Hill J.L., Gettes L.S. Effect of acute coronary artery occlusion on local myocardial potassium activity in swine // Circulation. 1980. Vol. 61, № 4. P. 768-778.

85. Hiramatsu Y., Buchanan J.W., Knisley S.B., Gettes L.S. Rate-dependent effects of hypoxia on longitudinal resistance in guinea pig papillary muscles // Circ. Res. 1988. Vol. 63, № 5. P. 923-929.

86. Hoffman B.F. Electrotonic modulation of the T wave // Am. J. Cardiol. 1982. Vol. 50, № 2. P. 361-362.

87. Hofman H. Interaction between a normoxic and a hypoxic region of guinea pig and ferret papillary muscle // Circ. Res. 1985. Vol. 56, № 6. P. 876-883.

88. Holland R.P., Brooks H. Precordial and epicardial surface potentials during myocardial ischemia in the pig // Circ. Res. 1975. Vol. 37, № 4. P. 471-480.

89. Hoppe U.C., Johns D.C., Marban E., O'Rourkc B. Manipulation of cellular excitability by cell fusion. Effects of rapid introduction of transient outward K+ current on the guinea pig action potential // Circ. Res. 1999. Vol. 84, № 8. P. 964-972.

90. Inoue H., Zipes D.P. Results of sympathetic denervation in the canine heart: supersensitivity that may be arrhythmogenic // Circulation 1987. Vol. 75, № 4. P. 877-887.

91. Janse M.J. Electrophysiology and electrocardiology of acute myocardial ischemia // Can. J. Cardiol. 1986. Vol. 2. P. 46-52.

92. Janse M.J., Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction // Physiol. Rev. 1989. Vol. 69, № 4. P. 1049-1169.

93. Jie X., Rodríguez B., de Groot J.R., Coronel R., Trayanova N. Reentry in survived subepicardium coupled to depolarized and inexcitable midmyocardium: Insights into arrhythmogenesis in ischemia phase IB // Heart Rhythm. 2008. Vol 5, № 7. P. 1036-1044.

94. Jic X., Gurev V., Trayanova N. Mechanisms of mechanically induced spontaneous arrhythmias in acute regional ischemia//Circ. Res. 2010. Vol. 106,-№ 1. P. 185-192.

95. Jie X., Trayanova N. A. Mechanisms for initiation of reentry in acute regional ischemia phase lb // Heart Rhythm. 2010. Vol. 7, № 3. P. 379-386.

96. Kanai A., Salama G. Optical mapping reveals that repolarization spreads anisotropically and is guided by fiber orientation in guinea-pig hearts // Circ. Res. 1995. Vol. 77, № 4. P. 784802.

97. Kaplinsky E., Ogawa S., Balke C.W., Dreifus L.S. Two periods of early ventricular arrhythmia in the canine acute myocardial infarction model // Circulation. 1979. Vol. 60, № 2. P.397-403.

98. Kardesch M., Hogancapm C.E., Bing R.J. The effect of complete ischemia on the intracellular electric activity of the whole mammalian heart// Circ. Res. 1958. Vol. 6, № 6. P. 715-720.

99. Kenyon J.L., Gibbons W.R. 4-Aminopyriding and the early outward current of sheep Purkinje fibers //J. Gen. Physiol. 1979. Vol. 73, № 2. P. 139-157.

100. Kenyon J.L., Sutko J.L. Calcium-and voltage-activated plateau currents of cardiac Purkinje fibers // J. Gen. Physiol. 1987. Vol. 89, № 6. P. 921-958.

101. Kharin S.N. Depolarisation and repolarisation sequences of ventricular epicardium in chickens (Gallus gallus domesticus) // Comp. Biochem. Physiol. A. 2004. Vol. 137, № 1. P. 237-244.

102. Kimura S., Basset A.L., Kohya T. Regional effects of verapamil on recovery of excitability and conduction time in experimental ischemia // Circulation. 1987. Vol. 76, № 5."P. 1146— 1154.

103. Kimura S., Basset A.L., Cameron J.S. Cellular electrophysiological changes during ischemia in isolated, coronary-perfused cat ventricle with healed myocardial infarction // Circulation. 1988. Vol. 78, № 2. P. 401^106.

104. Kimura S., Basset A.L., Furukawa T., Cuevas J. Electrophysiological properties and responses to simulated ischemia in cat ventricular myocytes of endocardial and epicardial origin // Circ. Res. 1990. Vol. 66, № 2. P. 469^177.

105. Kimura S., Basset A.L., Furukawa T. Differences in the effect of metabolic inhibition on action potentials and calcium currents in endocardial and epicardial cells // Circulation. 1991. Vol. 84, № 2. P. 768-777.

106. Kleber A.G., Janse M.J., Wilms-Schopmann F.J., Wilde A.A., Coronel R. Changes in conduction velocity during acute ischemia in ventricular myocardium of the isolated porcine heart//Circulation. 1986. Vol. 73, № 1. P. 189-198.

107. Kleber A.G. The potential role of Ca2-t for electrical cell-to-cell uncoupling and conduction block in myocardial tissue // Basic. Res. Cardiol. 1992. Vol. 87. P. 131-143.

108. Kleber A., Rudy Y. Basic mechanisms of cardiac impulse propagation and associated arrhythmias // Physiol. Rev. 2004. Vol. 84, № 2. P. 431^188.

109. Knollman B.C., Katchman A.N., Franz M.R. Monophasic action potential recordings from intact mouse heart: validation, regional heterogeneity, and relation to refractoriness // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001. Vol. 12, № 11. P. 1286-1294.

110. Kolman B.S., Verrier R L., Lown B. The effect of vagus nerve stimulation upon vulnerability of the canine ventricle: role of sympathetic-parasympathetic interactions // Circulation. 1975. Vol. 52, №4. P. 578-585.

111. Kozhevnikov D., Caref E.B., El-Sherif N. Mechanisms of enhanced arrhythmogenicity of regional ischemia in the hypertrophied heart // Heart Rhythm. 2009. Vol. 6, № 4. P. 528-529.

112. Kupersmith J., Li Z.Y., Maldonado C. Marked action potential prolongation as a source of injury current leading to border zone arrhythmogenesis // Am. Heart. J. 1994. Vol. 127, № 6. P. 1543-1553.

113. Lesh M.D., Pring M., Spear J.F. Cellular uncoupling can unmask dispersion of action activation-recovery interval in ventricular myocardium. A computer simulation study // Circ. Res. 1989. Vol. 65, № 5. P. 1426-440.

114. Letsas K.P., Weber R., Astheimer K., Kalusche D., Arentz T. Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio as markers of ventricular tachycardia inducibility in subjects with Brugada ECG phenotype // Europace. 2010. Vol. 12, № 2. P. 271-274.

115. Li G.R., Feng J., Yue L., Canier M., Nattel S. Evidence for two components of delayed rectifier K current in human ventricular myocytes // Circ. Res. 1996. Vol. 78, №> 4. P. 689696.

116. Li G.R., Feng J.; Yue L., Carrier M. Transmural heterogeneity of action potentials and Itol m myocytes isolated from the human right ventricle // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275, № 2. P. 369-377.

117. Li G.R., Lau C.P., Ducharme A., Tardif J.C., Nattel S. Transmural action potential and ionic current remodeling in ventricles of failing canine hearts // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, №3. P. 1031-1041.

118. Litovsky S.H., Antzelevitch C. Transient outward current prominent in canine ventricular cpicardium but not endocardium // Circ. Res. 1988. Vol. 62, № 1. P. 116-126.

119. Liu D.W., Gintant G.A., Antzelevitch C. Ionic bases for electrophysiological distinctions among epicardial, midmyocardial and endocardial myocytes from the free wall of the canine left ventricle // Circ. Res. 1993. Vol. 72, № 3. P. 671-687.

120. Luk H.N., Carmeliet E. Na-activated K current in cardiac cells: rectification, open probability, block and role in digitalis toxicity // Pflugers. Arch. 1990. Vol. 416, № 6. P. 766-768.

121. Lukas A., Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular epicardium and endocardium to ischemia // Circulation. 1993. Vol. 88, № 6. P. 2903-2915.

122. Luo C.II., Rudy Y. A model of the ventricular cardiac action potential. Depolarization, repolarization, and their interaction // Circ.Res. 1991. Vol. 68, № 6. P. 1501-1526.

123. Luqman N., Sung R.J., Wang C.L., Kuo C.T. Myocardial ischemia and ventricular fibrillation: pathophysiology and clinical implications // Int. J. Cardiol. 2007. VoL- 119, № 3. P. 283-290.

124. Main M.C., Bryant S.M., Hart G. Regoinal differences in action potential characteristics and membrane currents of guinea-pig left ventricular myocytes // Exp. Physiol. 1998. Vol. 83, № 6. P. 747-761.

125. Marban E., Robinson S.W., Wier W.G. Mechanisms of arrhythmogenic delayed and early afterdepolarisations in ferret ventricular muscle // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 78, № 5. P. 1185-1192.

126. Maylie J., Morad M. A transient outward current related to calcium release and development of tension in elephant seal atrial fibers // J. Physiol. 1984. Vol. 357. P. 267-292.

127. McDonald T.F., Trautwein W. The potassium current underlying delayed rectification in cat ventricular muscle//J. Physiol. 1978. Vol. 274. P. 217-246.

128. McPherson C.D., Pierce G.N., Cole W.C. Ischemic cardioprotection by ATP-sensitive K+ channels involves high-energy phosphate preservation // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 265, №. P.1809-1818.i

129. Mehra R., Zeiler R.H., Gough W.B., El-Sherif N. Reentrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period. Electrophysiologic-anatomic correlation of reentrant circuits // Circulation. 1983. Vol. 67, № 1. P. 11-23.

130. Millar C.K., Kralios F.A., Lux R.L. Correlation between refractory periods and activation-recovery intervals from electrograms: effects of rate and adrenergic interventions // Circulation. 1985. Vol. 72, № 6. P. 1372-1379.

131. Miller W.T., Geselowitz D.B. Simulation studies of electrocardiogram. II. Ischemia and infarction//Circ. Res. 1978. Vol. 43, №2. P. 315-323.

132. Мое G.K. Oscillating concepts in arrhythmia research: A personal account // Int. J. Cardiol. 1984. Vol. 5, № l.P. 109-113.

133. Mudorck D.K., Loeb J.M., Euler D.E., Randall W.C. Electrophysiology of coronary reperfusion—a mechanism for reperfusion arrhythmias // Circulation. 1980. Vol. 61, № 1. P. 175-182.

134. Nash M.P., Bradley C.P., Paterson J.D. Imaging electrocardiographic dispersion of depolarization and repolarization during ischemia: simultaneous body surface and epicardial mapping // Circulation. 2003. Vol. 107, № 17. P. 2257-2263.

135. Nerbonne J.M., Kass R.S. Molecular physiology of cardiac repolarization // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85, № 4. P. 1205-1253.

136. Nishimura M., Watanabe Y., Toda H. The genesis of bifid T waves: experimental demonstration in isolated perfused rabbit hearts // Int. J. Cardiol. 1984. Vol. 6, № 1. P. 1-14.

137. Noble D., Cohen I. The interpretation of the T wave of the electrocardiogram // Cardiovasc. Res. 1978. Vol. 12, № 1. P. 13-27.

138. Noma A. ATP-regulated K' channels in cardiac muscle // Nature. 1983. Vol. 305. P. 147-148.

139. Noma A., Shibasaki T. Membrane current through adenosine-triphosphate-regulated potassium channels in guinea-pig ventricular cells // J. Physiol. 1985. Vol. 363. P. 463^180.

140. Nuss B., Ilouser S.R. Rcduced delayed rectifier potassium current causes action potential prolongation in hypertrophied feline left ventricular myocytes // Circulation. 1990. Vol. 82. P. 522.

141. Ogawa S., Furuno I., Satoh Y. Quantitative indexes of dispersion of refractoriness for identification of propensity to reentrant ventricular tachycardia in a canine model of myocardial infarction // Cardiovasc. Res. 1991. Vol. 25, № 5. P. 378-383.

142. Opthof T., Coronel R., Janse M.J. Is there a significant transmural gradient in repolarization time in the intact heart? Repolarization gradients in the intact heart // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2009. Vol. 2, № 1. P. 89-96.

143. Panfilov A.V., Keener J.P. Effects of high frequency stimulation on cardiac tissue with an excitable obstacle 11 J. Theor. Biol. 1993. Vol. 163, № 4. P. 439-448.

144. Paradies G., Petrosillo G., Pistolese M., VenosaN.D., Federici A., Ruggiero F.M. Decrease in mitochondrial complex I activity in ischemic/reperfused rat heart // Circ. Res. 2004. Vol. 94, № l.P. 53-59.

145. Patel S.P., Campbell D.L. Transient outward potassium current, "It0", phenotypes in the mammalian left ventricle: underlying molecular, cellular and biophysical mechanisms // J. Physiol. 2005. Vol. 569, № 1. P. 7-39.

146. Penny W.J., Sheridan D.J. Arrhythmias and cellular electrophysiological changes during myocardial "ischaemia" and reperfusion // Cardiovasc. Res. 1983. Vol. 17, № 6. P. 363-372.

147. Pogwizd S.M., Onufer J.R., Kramer J.B., Sobel B.E., Corr P.B. Induction of delayed afterdepolarizations and triggered activity in canine Purkinje fibers by lysophosphoglycerides // Circ Res. 1986.Vol. 59, № 4. P.416-426.

148. Pogwizd S.M., Corr P.B. Electrophysiologic mechanisms underlying arrhythmias due to reperfusion of ischemic myocardium // Circulation. 1987. Vol. 76, № 2. P. 404-426.

149. Pogwizd S.M., Coir P.B. Reentrant and nonreentrant mechanisms contribute to arrhythmogenesis during early myocardial ischemia: results using three-dimensional mapping // Circ. Res. 1987. Vol. 61, № 3. P. 352-371.

150. Pogwizd SM, Corr B. The contribution of nonreentrant mechanisms to malignant ventricular arrhythmias // Basic Res. Cardiol. 1992. Vol. 87, № 2. P. 115-129.

151. Potse M., Coronel R., LeBlanc R., Vinet A. The role of extracellular potassium transport in computer models of the ischemic zone // Med. Bio. Eng. Comput. 2007. Vol. 45, № 12. P. 1187-1199.

152. Potse M., Vinet M.A., Opthof T., Coronel R. Validation of a simple model for the morphology of the T wave in unipolar electrograms // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2009. Vol. 297, № 2. P. 792-801.

153. Priory S.G., Mantica M., Napolitano C., Schwartz P.J. Early afterdepolarizations induced in vivo by reperfusion of ischemic myocardium. A possible mechanism for reperfusion anhythmias // Circulation. 1990. Vol. 81, № 6. P. 1911-1920.

154. Puntmann V.O., Yap Y.G., McKenna W., Camm A.J. Significance of maximal and regional left ventricular wall thickness in association with arrhythmic events in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2010. Vol.74, № 3. P.531-537.

155. Pye M.P., Cobbe S.M. Mechanisms of ventricular arrhythmias in cardiac failure and hypertrophy // Cardiovasc. Res. 1992. Vol. 26, № 8. P. 740-750.

156. Restivo M., Gough W.B., El-Sherif N. Ventricular arrhythmias in the subacute myocardial infarction period. High-resolution activation and refractory patterns of reentrant rhythms // Circ.Res. 1990. Vol. 66, № 5. P. 1310-1327.

157. Rodriguez B., Ferrero J.M.Jr., Trenor B. Mechanistic investigation of extracellular Kt accumulation during acute myocardial ischemia: a simulation study // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 283, № 2. P. 490-500.

158. Rodriguez-Sinovas A., Cinca J., Tapias A., Armadans L, Tresanchez M., Soler-Soler J.A. Lack of evidence of M- cells in porcine left ventricular myocardium // Cardiovasc. Res. 1997 Vol. 33, №2. P. 307-313.

159. Rosati B., Grau F., Rodriquez S., Li H., Nerbonne J.M., McKinnon D. Concordant expression of KChIP2 mRNA, protein and transient outward current throughout the canine ventricle // J. Physiol. 2003. Vol. 503, № 3. P. 815-822.

160. Rosenbaum D.S., Kaplan D.T., Kanai A., Jackson L., Garan H., Cohen R.J., Salama G. Repolarization inhomogeneities in ventricular myocardium change dynamically with abrupt cycle length shortening // Circulation. 1991. Vol. 84, № 3. P. 1333-1345.

161. Rouet R, Picard S., Libersa C., Ghadanfar M., Alabaster C. Gérard J.L. Electrophysiological effects of dofetilide in an in vitro model of "border zone" between normal and ischemic/reperfused myocardium// Circulation. 2000. Vol. 101, № 1. P. 86-93.

162. Ruiz Petrich E., Ponce Zumino A., Schanne O.F. Early action potential shortening in hypoxic hearts: role of chloride current(s) mediated by catecholamine release // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. Vol. 28, № 2. P. 279-290.

163. Safiltz J.E., Corr P.B., Sobel B.E. Arrhythmogenesis and ventricular dysfunction after myocardial infarction. Is anomalous cellular coupling the elusive link? // Circulation. 1993. Vol. 87, №5. P. 1742-1745.

164. Sahu P., Lim P.O., Rana B.S., Struthers A.D. QT dispersion in medicine: electrophysiological holy grail or fool's gold? // Q. J. M. 2000. Vol. 93, № 7. P. 425^131.

165. Sakai K., Watanabe K., Millard R.W. Defining the mechanical border zone: a study in the pig heart // Am. J. Physiol. 1985. Vol. 249. P. 88-94.

166. Sânchez-Chapula J. Increase in action potential duration and inhibition of the delayed rectifier outward current IK by berberine in cat ventricular myocytes // Br. J. Pharmacol. 1996. Vol. 117, №7. P. 1427-1434.

167. Sawanobory T., Adaiya IL, Yukisada H., Hiraoka M. Role of ATP-sensitive K+ channel in the development of A-V block during hypoxia // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. Vol. 27, № LP. 647-657.

168. Schulz R., Heusch G. The relationship between regional blood flow and contractile function in normal, ischemic, and reperfused myocardium // Basic. Res. Cardiol. 1998. Vol. 93, № 6. P. 455-462.

169. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C. et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias // Circulation. 2001. Vol. 103, № 1. P. 89-95.

170. Seemann G., Sachse F.B., Weiss D.L., Dössel O. Quantitative reconstruction of cardiac electromechanics in human myocardium: regional heterogeneity // J Cardiovasc. Electrophysiol. 2003. Vol. 14, № 10. P. 219-228.

171. Sekiya S., Ichikawa S., Tsutsumi T., Harumi K. Distibution of action potential durations in the canine left ventricle // Jpn. Heart. J. 1984. Vol. 25, № 2. P. 181-194.

172. Shaw R.M., Rudy Y. Electrophysiologic effects of acute myocardial ischemia: a theoretical study of altered cell excitability and action potential duration. // Cardiovasc. Res. 1997. Vol. 35, № 2. P. 256-272.

173. Shinohara H., Nishikado A., Wakatsuki T., Sakabe K„ Ito S. The effects of nicorandil on electrophysiological changes in acute myocardial ischemia and reperfusion // Jpn. Heart. J. 1998. Vol. 39, № 3. P. 363-373.

174. Sicouri S;, Antzelevitch C. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties of the deep subepicardium of the canine ventricle: the M cells // Circ. Res. 1991. Vol. 68, №6. P. 1729-1741.

175. Sicouri S., Quist M., Antzelevitch C. Evidence for the presence of M cells in the guinea pig ventricle // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1996. Vol. 7, № 6. P. 503-511.

176. Siegelbaum S.A., Tsien R.W. Calcium-activated transient outward current in calf cardiac Purkinje fibers // J.Physiol. 1980. Vol. 299. P. 485-506.

177. Siegl P. Blockers of ATP sensitive potassium current are of potential benefit in ischemic heart disease // Cardiovasc. Res. 1994. Vol. 28. P. 31-33.

178. Siegmund B., Ladilov Y.V., Piper H.M. Importance of sodium for recovery of calcium control in reoxygenated cardiomyocytes //Am. J. Physiol. 1994. Vol. 267, № 2. P. 506—513.

179. Slezak J., Tribulova N., Pristacova J., Uhrik B., Thomas T., Khaper N., Kaul N., Singal P.K. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 147, №3. P. 772-781.

180. Smith W.T., Fleet W.F., Johnson T.A., Engle C.L., Cascio W.E. The lb phase of ventricular arrhythmias in ischemic in situ porcine heart is related to changes in cell-to-cell electrical coupling // Circulation. 1995. Vol. 92, № 10. P. 3051-3060.

181. Song Y., Shryock J.C., Wagner S., Maier L.S., Belardinelli L. Blocking late sodium current reduces hydrogen peroxide-induced arrhythmogenic activity and contractile dysfunction // J. P. E. T. 2006. Vol. 318, № 1. P. 214-222.

182. Stankovicova T., Szilard M., De Schecrder I., Sipido K.R. M cells and transmural heterogeneity of action potential configuration in myocytes from the left ventricular wall of the pig heart // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45, № 4. P. 952-960.

183. Steenbergen C., Murphy E., Watts J.A., London R.E. Correlation between cytosolic free calcium, contracture, ATP, and irreversible ischemic injury in perfused rat heart // Circ. Res. 1990. Vol. 66, № LP. 135-146.

184. Steinhaus B.M. Estimating cardiac transmembrane activation and recovery times from unipolar and bipolar extracellular electrogramms: A simulation study // Circ. Res. 1989. Vol. 64, №3. P. 449-462.

185. Taggart P., Sutton P.M., Opthof T., Coronel R., Trimlett R., Pugsley W., Kallis P. Transmural repolarisation in the left ventricle in humans during normoxia and ischaemia // Cardiovasc. Res. 2001. Vol. 50, № 3. P. 454-462.

186. Taggart P., Sutton P., Opthof T., Coronel R., Kallis P. Electrotonic cancellation of transmural electrical gradients in the left ventricle in man // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. Vol'. 82, № 1-3. P. 243-254.

187. Taniguchi J., Noma A., Irisawa H. Modification of the cardiac action potential by intracellular injection of adenosine triphosphate and related substances in guinea pig single ventricular cells//Circ. Res. 1983. Vol. 53, №2. P. 131-139.

188. Turoczi T., Jun L., Cordis G., Morris J.E., MaulikN., Stevens R'.G., Das D.K. HFE mutation and dietary iron content interact to increase ischemia/reperfusion injury of the heart in mice // Circ. Res. 2003. Vol. 92, № 11. P: 1240-1246:

189. Vary T.C., Angelakos E.T., Schaffer C.W. Relationship between adenine nucleotide metabolism and irreversible ischemic tissue damage in isolated perfused rat heart // Circ. Res. 1979. Vol. 45, № 2. P. 218-225.

190. Volders P.G., Sipido K.R., Carmeliet E., Spatjens R.L., Wellens H.J., Vos M.A. Repolarizing K currents Itol and Iks are larger in right than left canine ventricular midmyocardium // Circulation. 1999. Vol.99, № 2. P. 206-210.

191. Wan X., Bryant S.M., Hart G.A. Topographical study of mechanical and electrical properties of single myocytes isolated from normal guinea — pig ventricular muscle // J. Anat. 2003. Vol. 202, № 6. P. 525-536.

192. Wang H.Z., Li J., Lemansky L.F., Veenstra R.D. Gating of mammalian cardiac gap junction channels by transjunctional voltage // Biophys. J. 1992. Vol. 63, № LP. 139-151.

193. Wang Z., Taylor L.K., Denney W.D., Hansen D.E. Initiation of ventricular extrasystoles by myocardial stretch in chronically dilated and failing canine left ventricle // Circulation. 1994. Vol. 90, № 4. P 2022-2031.

194. Watanabe N., Kobayashi Y., Tanno K., Miyoshi F., Asano T., Kawamura M., Mikami Y., Adachi T., Ryu S., Miyata A., Katagiri T. Transmural dispersion of repolarization and ventricular tachyarrhythmias // J. Electrocardiol. 2004. Vol. 37, № 3. P. 191-200.

195. Watanabe T., Delbridge L.M , Bustamante J.O., McDonald T.F. Ileterogcnety of the action potential in isolated rat ventricular myocytes and tissue // Circ. Res. 1983. Vol. 52, № 3. P. 280-290.

196. Watanabe T., Rautaharju P.M., McDonald T.F. Ventricular action potentials, ventricular extracellular potentials, and the ECG of guinea pig // Circ. Res. 1985. Vol.57, № 3.P.362-373.

197. Watson C.L., Gold M.R. Effect of intracellular and extracellular acidosis on sodium current in ventricular myocytes // Am. J. Physiol. 1995. Vol. 268. P. 1749-1756.

198. Watson R.M., Markle D.R., Ro Y.M., Goldstein S.R., McGuire D.A., Peterson J.I., Patterson R.E. Transmural pH gradient in canine myocardial ischemia// Am. J. Physiol. 1984. Vol. 246, №2. P. 232-238.

199. Weirich J., Bernhardt R., Loewen N., Wenzel W., Antoni H. Regional and species-dependent effects of K+-channel blocking agents on subendocardium and mid wall slices of human, rabbit and guinea pig myocardium // Pfluger's Arch. 1996. Vol. 431. P. 130.

200. Weiss J.N., Lamp S.T. Glycolysis preferentially inhibits ATP-sensitive K' channels in isolated guinea pig cardiac myocytes // Science. 1987. Vol. 238. P. 67-69.

201. Wettwer E., Amos G.J., Posival H., Ravens U. Transient outward current in human ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin // Circ. Res. 1994. Vol. 75, № 3. P. 473-482.

202. Wild A.A. K+ATP-channel opening and arrhythmogenesis // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. Vol. 24, № 4. 35-40.

203. Wilde A.A., Aksnes G. Myocardial potassium loss and cell depolarisation in ischaemia and hypoxia// Cardiovasc. Res. 1995. Vol. 29, № 1. P. 1-15.

204. Wit A.L., Janse M.J. Experimental models of ventricular tachycardia and fibrillation caused by emia and infarction // Circulation. 1992. Vol. 85, Suppl. I. P. 32-42.

205. Wit A.L., Janse J.M. Reperfusion arrhythmias and sudden cardiac death: a century of progress toward an understanding of the mechanisms // Circ. Res. 2001. Vol. 89, № 9. P. 741-743.

206. Wu J., Zipes D.P. Transmural reentry during global acute ischemia and reperfusion in canine ventricular muscle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 280, № 6. P. 2717-2725.

207. Wu S., Hayashi II., Lin S.F., Chen PS. Action potential duration and QT interval during pinacidil infusion in isolated rabbit hearts //J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2005. Vol. 16, № 8. P. 872-878.

208. Wu Z.K., Livaincn T., Pehkonen E., Laurikka J. Ischemic preconditioning suppresses ventricular tachyarrhythmias after myocardial revascularization // Circulation. 2002. Vol. 106, №24. P. 3091-3096.

209. Xia Y., Yuan S. In vivo validation of the T-peak to T-end interval. Implications for genesis of the T wave // Heart Rhythm. 2007. Vol. 4, № 3. P. 349-350.

210. Xing D., Martins J.B. Myocardial ischemia-reperfusion damage impacts occurrcnce of ventricular fibrillation in dogs // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. Vol. 280, № 2. P. 684-692.

211. Yamada K.A., McIIowat J., Yan G.X., Donahue K., Pcirick J., Kleber A.G., Corr P.B. Cellular uncoupling induced by accumulation of long-chain acylcarnitine during ischemia //• Circ. Res. 1994. Vol. 74, № 1. P. 83-95.

212. Yan G.X., Kleber A.G. Changes in extracellular and intracellular pH in ischemic rabbit papillary muscle // Circ. Res. 1992. Vol. 71, № 2. P. 460^170.

213. Yan G.X., Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long-QT syndrome // Circulation. 1998. Vol. 98, № 18. P. 1928-1936.

214. Yan G.X., Shimizu W., Antzelevitch C. Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparation // Circulation. 1998. Vol. 98, № 18. P. 1921-1927.

215. Yu H., Chang F., Cohen I.S. Pacemaker current If in adult canine cardiac ventricular myocytes // J. Physiol. (Lond.). 1995. Vol. 485. P. 469^183.

216. Yuan S., Wohlfart B., Olsson S.B., Blomstrom-Lundqvist C. The dispersion of repolarization in patients with ventricular tachycardia // Eur. Heart. J. 1995. Vol. 16, № l.P. 68-76.

217. Zabel M., Portnoy S., Franz M.R. Electrocardiographic indexes of dispersion of ventricular repolarization: an isolated heart validation study // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25, № 3. P. 746-752.

218. Zuanetti G., De Ferrari G.M., Priori S.G., Schwartz P.J. Protective effect of vagal stimulation on reperfusion arrhythmias in cats // Circ. Res. 1987. Vol. 61, № 3. P. 429-435.

219. Zygmunt A.C., Goodrow R.J., Antzelevitch C. I(NaCa) contributes to electrical heterogeneity within the canine ventricle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 278, № 5. P. 1671-1678.

Информация о работе

Берникова, Олеся Геннадьевна
кандидата медицинских наук
Сыктывкар, 2011
ВАК 03.03.01

Диссертация

Гетерогенность реполяризации миокарда желудочков при экспериментальной ишемии и реперфузии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы