Электрофизиологические корреляты нарушения обучения и памяти у старых животных

Оксман, Галина Яковлевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Электрофизиологические корреляты нарушения обучения и памяти у старых животных
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Электрофизиологические корреляты нарушения обучения и памяти у старых животных"

На правах рукописи

Оксман Галина Яковлевна

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГ11ЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ НАРУШЕНИЯ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ У СТАРЫХ ЖИВОТНЫХ

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 2005

Работа выполнена в лаборатории функциональной синаптологии ГУ НИИ мозга РАМН и в лаборатории компании Memory Pharmaceuticals, Ныо-

Джерси, США.

Научный руководитель: доктор биологических наук, член-корр. РАМН,

профессор В.Г. Скребицкий заведующий лабораторией функциональной синаптологии ГУ НИИ мозга РАМН

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки,

доктор медицинских наук, профессор Островская Р.У.

доктор биологических наук Пивоваров A.C.

Ведущая организация: ГУ Научно исследовательский институт ВНД и НФ РАН

Защита состоится «17 » октября 2005 г. в 15:30 часов на заседании диссертационного совета Д501.001.93 в МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Воробьёвы горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ.

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Б.А. Умарова

HöqI-h

5Ъъ s

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность дроблены. В настоящее врамя около 15% населения мира составляют лица пожилого и старческого возраста. По прогнозам, к 2020 году их численность возрастет вдвое. В развитых странах лица пожилого возраста могут составить основную часть населения. Старение организма сопровождается целым рядом патологических растройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция. В подавляющем большинстве случаев, даже при отсутствии выраженной патологии, отмечается снижение высших когнитивных функций, известное как умеренные когнитивные растройства (mild cognitive impairments, MCI). Предполагается, что умеренные когнитивные растройства являются предшественниками более серьезной патологии. В связи с этим, изучение механизмов памяти, а также поиск и создание фармакологических препаратов, обладающих способностью замедлять/предотвращать развитие болезни и улучшать память в случае умеренных когнитивных расстройств, является одной из наиболее актуальных проблем нейробиологии и нсйрофармакологии.

Согласно современным представлениям, два основных клеточных механизма вовлечены в обучение и память. Первый, наиболее детально изученный, это длительная синаптическая потенциация (ДСП), представляющая собой продолжительное увеличение эффективности синаптической передачи в ответ на кратковременную высокочастотную стимуляцию (Bliss, 2003). Второй, менее нзученый, это функциональные изменения возбудимости нейронов, регулируемые медленной следовой гиперполяризацией (МСГ) на уровне гела клетки (Daudal and Debanne, 2003; Disterhoft et al., 2004; Giese et al., 2001; Murphy et al., 2004; Sourdet et al., 2003). Оба механизма вовлечены в образование/усиление функциональных связей между нейронами либо за счет длительного увеличения силы синаптнческих связей, либо за счет продолжительного возрастания возбудимости нейронов. Известно, что нарушение любого из этих процессов отрицательно влияет на обучение и память лабораторных животных (Disterhoft et al., 2004; Giese et al., 199S).

Согласно литературе, при старении снижается уровень возбудимости нейронов, опосредованный через МСГ (Landfield and Pilter, 1984; Moyer et al., 1992, 2000). Другой аспект изменений в МСГ при старении, это нарушение свойства пластичности, т.е. способности к длительным модификационным изменениям амплитуды МСГ под действием тетанической стимуляции. Это нарушение, которое пока еще не описано в научной литературе, возможно компенсировать фармакологическими агентами, как ингибитор фосфодиэстеразы 4, ролипрам, который повышает концентрацию цАМФ в нейроне. Таким образом, результаты данной работы открывают новое направление в изучении нарушений обучения и памяти при старении.

Процесс длительной синаптической потеициации (ДСП) также претерпевает возрастные изменения. Увеличение плотности кальциевых каналов при старении (Disterhoft et al., 1994; Foster and Norris, 1997; Foster and Norris, 1998; Khachaturian, 1994; Landfield, 1994; Muller and Gispsn, 1996; Thibault et al., 1998; Verldiratsky and Toescu, 1998), изменяет соотношение компонентов ДСП, Происходит возрастание компонента, который опосредован через кальциевые каналы (Voltage Density Calcium Channels, VDCC), за счет замещения компонента, опосредованного через N-methyl-D-aspartatc (NMDA) рецепторы. Блокаторы кальциевых каналов, на примере нифедепина, способны восстанавливать соотношение этих двух компонентов ДСП, что согласуется с поведенческими данными, когда нифедепин улучшал способность к обучению у старых животных (Khachaturian, 1989; Thibault et al., 1998).

Для изучения роли электрофизиологических процессов в формировании памяти и обучения, была проделана работа на мышах линии DBA и C57BL6. Мыши линии DBA гораздо хуже обучаются ориентации в пространстве по сравнению с другими линиями, как например, C57BL6. Это позволяет использовать их как модель для изучения нарушений обучения и памяти аналогичных описанным у старых животных (Fordyce and Wehner, 1993; Fordyce et al., 1995; Jones et al., 2001). Было установлено, что причина

гвдгр:хек в обучении лишш DBA связана с увеличением амплитуды МСГ, что приводило к сшглсеншо уровня Еозбудшлости нейронов. В то ;::е вргмя ДСП, вызванная тетаничгекой стимуляцией бьша пормальпой. Это позволило нам предположить, что perj-ляция возбудимости нейронов и сипантическая пластичность являются, по сути, двумя независимыми составляющими в процессе формирования памяти. Это предположение удалось подтвердить путем исследования корреляций МСГ и ДСП с обучением мышей линии C57BL6 в водном лабиринте Морриса. Мы показали, что возбудимость нейронов (регулируемая МСГ) и ДСП представляют собой два независимых/последовательных нейрональных механизма памяти, причем увеличение МСГ является первичным по отношению к ДСП.

Цели н задачи исследования: Целью данного исследования было изучение элекрофизиологических показателей старения в методике in vitro, а также изучение взаимосвязи между процессом обучения и электрофизиологичсскими показателями. Конкретные задачи данного исследования состояли в следующем:

1. Адаптировать методику переживающих срезов гиппокампа для работы со старыми животными.

2. Определение функциональных изменений МСГ под действием внутриклеточной стимуляции и фармакологических агентов.

3. Описать изменения МСГ у старых животных и проверить возможность фармакологической компенсации нарушений.

4. Сравнить VDCC компонент длительной потенциации у молодых и старых животных и проверить действие блокаторов кальциевых каналов на VDCC и NMDA - зависимые компоненты ДСП.

5. Определить взаимосвязь между электрофизиологическими показателями и нарушением обучения у лабораторных животных.

6. Определить роль ДСП и МСГ в процессе обучения.

Научная новизна н практическая значимость. В настоящей работе впервые были описаиы длительные функциональные изменения возбудимости нейронов. Было показано, что этот процесс, опосредованный через МСГ нарушен у старых животных.. Была показана прямая зависимость между уровнем цАМФ в нейроне и амплитудой МСГ. Впервые была показана возможность компенсации нарушений у старых животных при использовании фармакологических агентов, которые повышают уровень цАМФ в нейроне. Это дает дополнительные сведения о биохимических процессах, которые вовлечены в механизм регуляции МСГ, а также возможность развития лекарственных препаратов для восстановления памяти в пожилом возрасте.

Данные, полученные при сравнении УБСС компонента у молодых и старых животных подчеркивают роль кальция и кальциевых каналов при старении. Было показано, что блокаторы кальциевых каналов подавляют УБСС компонент ДСП, который вдвое увеличен у старых животных, что делает это направление перспективным для фармакологии старения.

Впервые было обнаружено, что снижение возбудимости нейронов, вследствии возрастания амплитуды МСГ, является причиной нарушения пространственного обучения у мышей. Далее подробно была исследована роль в пространственном обучениии и каждого из электрофизиологических процессов: МСГ и ДСП. Проводя корреляции электрофизиологических данных с каждым днем обучения животных в водном лабиринте Морриса, было показано, что МСГ и ДСП являются двумя независимыми и последовательными компонентами механизма обучения. Это предлагает новый подход к изучению механизмов обучения и памяти, так как подобные данные еще не были описаны в научной литературе.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 научных работы (2 статья и 3 тезиса) и зарегестририван патент (1Щр://рог1а1.uspto.gov/external/nortal/pair) (#10/733,817).

Апробация зиссертапионного материала. Материалы дисеерзтцип докяздывхчпсь на иа\-чньк конференциях в университете Рокфеллера ( Нью Йор::, 20Ö3), в Колумбийском университете ( Нью Йорк, 200), на внутренних конференциях фармакологических компаний Roche и Memory Pharmaceuticals, а также на заседании кафедры высшей нервной деятельности биофака МГУ.

Структура н объем диссертации. Диссертация включает 135 страниц машинописного текста, 22 рисунка. Текст состоит из введения, обзора литературы, описания методики и объекта исследования, обсуждения результатов и выводов. Список использованной литературы содержит 304 источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работе использовались самцы мышей линий C57BL6/J и DBA, и самцы крыс линии Sprague Dawley. Возраст молодых животных составлял 3-7 месяцев, возраст старых: 20 и 24 месяца. Электрофизиологические эксперименты проводились на гиппокампальных срезах этих животных.

Обучение мышей находить невидимую платформу в бассейне (1.5 м диаметр), основываясь на внешних ориентирах, производилось по следующему протоколу: каждый день (7 дней всего) мышам давали 3+1 попытки ( длительностью 1 мин с 20 мин интервалом) найти погруженную платформу и измеряли время затраченное для нахождения платформы. Во время четвертой попытки, платформу вынимали из бассейна и подсчитывали число пересечений точного местоположения платформы

Для изготовления срезов использовались одновременно две крысы (мышы). Использовался вибротом серии 3000 (Vibroslicer WPI; World Precision Instruments). Толщина срезов составляла 400 микрон для мышей и 450 микрон для крыс. В качестве перфорирующей среды использовался солевой раствор следующего состава: 200 тМ

Sucrose, 3.5 mM KCl, 2.5 mM СаС12,2.0 mM MgCh, 1.25 mM NaH2P0j, 26 mM NaHC03, 10 mM Glucose.

Для внутриклеточной регистрации МСГ в пирамидных нейронах области CAI гиппокампа использовался стандартный слепой поиск нейронов. Стеклянные электроды были наполнены роствором следующего состава: KMeSOî ЮОтМ; NaCl 20 mM. Сопротивление электродов было 9-11 МП. После прокола нейрона мембранный потенциал составлял около -58-61 мВ и сопротивление мембраны составляло 100-120 Мй. Амплитуда МСГ при контрольной внутриклеточной стимуляции составляла 3-3.5 мВ. После 15-20 мин. записи мы давали внутриклеточную тетаническую стимуляцию 10 тэта-разрядами ( в каждом разряде 4 стимула, 1 мсек., 1 нА, частота 100 Герц, 10 разрядов с интервалом 200 мсек.) или 2 тэта-разряда (с теми же параметрами, 2 разряда.), после чего запись возобновлялась.

Экспериментальная работа для записи ДСП была проделана на 16-ти камерной установке для отведения фокального потенциала от переживающих срезов гиппокампа, разработанная на базе Memory Pharmaceuticals Inc. Стимуляция коллатералей Шаффера проводилась со стороны поля САЗ и фокальные потенциалы отводились от средней трети радиального слоя {sir. radiatum) или от пирамидного слоя (sir. piramidale) Протокол эксперимента был полностью автоматизирован при помощи програмируемого стимулятора Master-8 (A.M.P.I.) и состоял из 30-минутной записи контрольной синаптической активности, тетанической стимуляции и продолжения записи потенциалов. Контрольная стимуляция проводилась первые 30 мин., с интервалом в 1 мин.; длительность стимула 100 мсек. Уровень стимуляции в контроле устанавливался так, чтобы вызвать 30-40% максимального синаптического ответа. Для одновременной записи от 16 срезов использовалась компьютерная программа разработанная для электрофизиологических измерений Pclamp 9.0 (Axon Instruments) и аналого-цифровой преобразователь (ADC board, Axon Instuments).

Тетаннчгская стимуляция среза проводилась 30 сек. после последней контрольной стпмуляцш. Прп лспользованпп фармакологического агента тестируемо г вещество вводилось в проток в течении последних 15 мнут контрольной стимуляции, после чего пассивно отмывалось. В качестве фармакологических агентов использовались следующие вещества: ролипрам (Signa, West Chester, PA), D-APS и нифедепин (Fisher Scientific).

Для проверки достоверности результатов в большей части работы использовался Student's t- тест для сравнения среднего значения эффекта от воздействия вещества и контроля. В некоторых электрофизиологических экспериментах, где применялось несколько веществ/концентраций и в поведенческих экспериментах с множественными измерениями использовалась one way ANOVA с Dunnett's post-hoc тестом для множественных измерений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ I. Функциональные изменения МСГ при старении.

1. Характеристика функциональных изменений МСГ

В данной работе впервые было показано, что МСГ наравне с феноменом ДСП, может претерпевать длительные функциональные изменения, как под действием тетанической стимуляции, так и при аппликации фармакологических агентов. У молодых животных слабая "пороговая" стимуляция (2-тэта-разряда: 4 стимула с частотой 100 Герц, с Интерполом 200 мсек.) вызывала постепенное подавление амплитуды МСГ и через 1 ч. записи снижение потенциала достигало 50% {р<0.05, t-meem) (рис.1).

Рисунок 1: Подавление амплитуды МСГ после слабой тетанической стимуляции 2 тэта-разрядами, 3 тетануса с интервалом в 25 мин.; среднее для б нейронов. Слабый тетанус (®) вызывал медленно развивающееся подавление, каждый последующий тетанус дополнительное подавление амплитуды, достигая через час 50% по сравнению с контролем (о), при этом величина мембранного потенциала оставалась постоянной (•»).

Мы предположили, что такой профиль подавления при слабом тетанусе отражает зависимость между амплитудой МСГ и уровнем цАМФ в клетке. Чтобы проверить эту гипотезу, после 30 минут стабильной записи амплитуды МСГ в гиппокампальном нейроне, проводилась аппликация 2цМ ролипрама без тетанической стимуляции. Основная идея состояла в том, что если заблокировать фермент фосфодиэстсраза 4, то при каждой стимуляции будет происходить постепенное увеличение концентрации цАМФ в клетке пока не будет достигнут пороговый уровень активации дальнейших биохимических процессов. Как видно из рис.2, аппликация 2цМ ролипрама имеет такой же эффект как стимуляция 2 тэта-разрядами: постепенное подавление амплитуды МСГ, которая через 60 минут составляет 50%, р< 0.05, ¡-тест.

125-,

25 4-,-,-г-,

•10 0 10 20 30

Время (мин.)

Рисунок 2: Аппликация 2цМ (о) ролипрама (п=7) без тетанической стимуляции вызывала подавление амплитуды МСГ по сравнению с контролем (о) (п=6). Аппликация ролипрама и слабый тетанус имели сходный эффект на подавление амплитуды МСГ.

Эти данные предполагают, что активность фосфодиестеразы может служить затворным механизмом для длительного функционального изменения МСГ.

2. Нарушение функциональных изменений МСГ при старении Согласно недавним публикациям, у старьк кпвотньк происходит увеличение амплитуды МСГ (Power et al., 2002). Мы показали, что у старьк крыс (24 мес.) породы Sprague-Dawley амплитуда МСГ увеличена в три раза по сравнению с молодыми (5 мес.). Как показано на рис.3, у молодых ;кивотных амплитуда МСГ составляла в среднем 2.1±0.7 мВ, у животных возраста 20 мес. 5.41±0.3 мВ, у животных возраста 24 мес.7.б±2.0 мВ; разница между возрастными группами 5 и 24 мес. статистически достоверна (р<0.05).

Возрастная группа

Рисунок 3. Величина амплитуды МСГ в трех возрастных группах крыс породы Бр^ие-Оа\у|еу. Показано, что у старых крыс (24 мес.) происходит увеличение амплитуды МСГ в три раза по сравнению с молодыми (5 мес.), (р<0.02).

Далее мы сравнили способность к функциональным изменениям МСГ у молодых и старых животных. После 10 минут стабильной записи мы проводили тегганическуто стимуляцию 10 тэта разрядами ( по уже описанному протоколу ) 2 раза. Как показано на рис. 4А, у молодых животных первая стимуляция вызывала подавление амплитуды МСГ и после второй стимуляции составляла 60%, р<0.05, ¡-тест. У старых животных тетаническая стимуляция не вызывала никаких изменений (рис.4Б). Эти данные говорят о том, что при старении происходит нарушение пластичности МСГ. Одним из предположений относительно молекулярного механизма этого нарушения было

увеличение активности фосфоднестеразы которая блокирует возрастание цАМФ и предотвращает изменение амплитуды МСГ.

Чтобы проверить это, мы использовали 2цМ ролипрама наряду с тетанической стимуляцией. Мы нашли, что аппликация ролипрама приводила к восстановлению пластичности МСГ у старых животных и подавление амплитуды МСГ составляло 15% р<0.05, ¡-тест (рисунок 13 В).

Ролипшм (2цМ1

Время (мин.)

о ю ж эо Время (мин.)

Рисунок 4. Способность к длительным пластическим изменениям МСГ нарушена у старых крыс (24 мсс.) породы Sprague-Dawley. А: 'Гетаническая стимуляция 10 тэта-разрядами (4 стимула с частотой 100 Герц, 10 разрядов с интервалом 200 мсек.) 2 раза вызывала подавление амплитуды МСГ у молодых животных (5 мес.). Б: У старых животных тетанус не вызывал функциональных изменений. В: 2цМ ролипрама в сочетании с тетанической стимуляцией вызывали подавление амплитуды МСГ у старых животных.

Эти данные говорят о том, что у старых животных происходит не только увеличение амплитуды МСГ, но и нарушение способности к функциональным изменениям. Существует возможность компенсации этого нарушения при помощи фармакологической блокады фосфоднестеразы 4 ролиирамом.

Н. Увеличение VDCC компонента ДСП у старых живот ных

Согласно работам группы Тейлера, с возрастом меняется соотношение компонентов ДСП (Grover and Teyler, 1990). Вели в молодом возрасте преобладает NMDA-зависимая ДСП, то при старении происходит смещение в сторону VDCC компонента, в то время как в целом величина ДСП остается неизменной. Чтобы проверить

это предположение, мы блокировали ММБА компонент ДСП селективным аигагоннстом МйША канатов 0-АР5 у молодых и старых крыс породы Зргадие-Бах'Лгу

На рис.5 представлена величина УЛСС компонента ДСП у старых и молодых животных до и после аппликации селективного блокатора УТ)СС каналов, ннфедепина. Как видно из рисунка, УБСС компонент у етрых животных увеличен вдвое по сравнению с молодыми (П4.8±2.31% и 17.7±1.3б%, соответственно, р<0.002, ¡-тест). Аппликация нифедепина значительно подавляла УОСС компонент ДСП, после чего увеличение ДСП составляло 15.5±2.3% у старых и 11.7±1.2% у молодых, р<0.002, ¡-тест. Разница в величине УБСС компонента до и после аппликации нифедепина у старых и у молодых животных была статистически достоверной (р<0.001, ¡-тест).

130

120

§ 110

8 о

> 100

Старые 5Ю Мол ¡31) Старые ЯНнпф. Мол. ЯГн-ниф. Группы животных

Рисунок 5, Величина УБСС компонента ДСП после фармакологической изоляции 20цМ 0-АР5 у старых и молодых крыс породы Sprague-Dawley. Справа при тех же условиях после дополнительной аппликации ЗрМ блокатора УБСС каналов, нифедепина. Показано, что УБСС компонент ДСП у старых животных увеличен в два раза. Нифедепин значительно подавлял УОСС компонент ДСП у стаых и молодых животных (р<0.002, I-тест).

В целом наши данные подтверждают, что при старении происходит возрастание УОСС компонента ДСП, что может является одной из причин нарушений обучения н памяти. Также показана возможность компенсации этих нарушений при использовании селективных блокаторов УБСС каналов (в данном случае нифедепин).

III. Увеличение МСГ является причиной задержки в обучении мышей линии DBA.

Мы сравнивали пространственное обучение у молодых мышей (3 мес) линий DBA и C57BL6 в водном лабиринте Морриса, а также исследовали ДСП и МСГ в нейронах гиппокампа (область CAI). Результаты обучения мышей находить платформу в водном лабиринте Морриса представлены на рис.б. Как видно из этого рисунка, в течение первых трех дней DBA мыши решают эту задачу значительно медленнее чем C57BL6 (второй день - 16.8±1.9 и 35.1±4.9 секунд, для C57BL6 и DBA соответственно, р<0.001, t-mecm\ третий день - 14.0±1.б и 29.1±3.6, р<0.001, шест). Начиная с четвертого дня обучения DBA мыши решают задачу с той же скоростью как и C57BL6 мыши (четвертый день -12.9±2 и 18.0±2.5, p=0.1l, t-mecm). Число пересечений точного местоположения платформы было также изначально разным у этих линий. У C57BL6 мышей, число пересечений плавно возрастало в течении первых четырех дней тренировок и достигало плато на 4 день (3.4±0.3 пересечений). У DBA мышей число пересечений также плавно нарастало, однако достигало плато только на 5 день обучения (3.4±0.3 пересечений). На четвертый день обучения число пересечений достоверно различалось у DBA и C57BL6 мышей (3.4±0.3 и 2.3±0.3 раз для C57BL6 и DBA мышей соответственно, р<0.001, /тест). Исходя из этих результатов, главным показателем нарушения обучения у DBA мышей является нарушение стратегии поиска, которое, возможно, служит причиной задержки пространственного обучения и памяти.

А - ° --

2 3 4 5 С 7 8

Время обучения (дни)

£0123456

Время обучения (дни)

Рисунок 6. Сравнение обучения молодых DBA и C57BL6 мышей в водном лабиринте Мориса. Показано, что DBA мыши обучаются значительно медленнее. А: В

течении первых трех дней обучения DBA(d) мыши значительно дольше ищут платформу, чем C57BL6(o) мыши (р < 0.001). Очевидно, что на четвертый день обучения и после, обе линии мышей решают задачу одинаково быстро. Б: DBA мыши в состоянии запомнить точное положение платформы. Однако формирование памяти о местоположении платформы у DBA мышей(о) происходит с задержкой в один день в сравнении с CS7BL6 мышами (о).

Чтобы ответить на вопрос являются задержки обучения следствием нарушения ДСП, мы записывали фокальные потенциалы в CAI области гиппокампа и вызывали усиление сииаптнческой передачи путем нанесения тетанической стимуляции. Мы обнаружили, что кратковременная ДСП (1 час после тетануса) была выше у DBA мышей (145±3 и 166±6% для C57BL6 и DBA мышей соответственно,/?«).001, t-mecm), в то время как долговременная ДСП (3 часа после тетануса) была одинаковой (140±4 и 149±6% для C57BL6 и DBA мышей соответственно, р = 0 24). Таким образом эти данные исключали возможность уменьшения ДСП как причину нарушения обучения у DBA мышей в водном лабиринте.

Следующим этапом исследования была внутриклеточная регистрация МСГ в нейронах области CAI гиппокампа. Как показано на рис.7, у DBA мышей амплитуда МСГ составляла 5-12 мВ (7.5±0.5 мВ), в то время как в нейронах C57BL6 мышей она составляла только 3-5 мВ (4.5±0.3 uQ,p<0.001, t-mecm).

U 12

S io

i c

< 4 2 0

Рисунок 7. Амплитуда МСГ была в два раза больше в нейронах DBA чем C57BL6 мышей. Распределение амплитуд МСГ, записанных в одиночных нейронах DBA (и) и C57BL6 (о) мышей. Видно, что у нейронов DBA она составляла около 8 мВ, в то время как у нейронов C57BL6 мышей только около 4 мВ.

□□□ "2

ОВД (П=24) C57BL6 (п=10)

оо^о о о

DBA (11=241 C57BL0 (п=10)

Лшшя мышей

Исхода из этих данных, одной ш основных причин нарушения обучения у мышеи линии DBA является снижение возбудимости нервных клеток Еследствпи увеличения амплитуды МСГ.

Ш. Корреляции МСГ и ДСП с обучением мышей в водном лабнрипте Морриса.

Мы показали, что задержка в обучении у DBA мышей не приводила к общему ухудшению памяти и что ДСП у этих мышей была нормальной. Это говорит о том, что МСГ и ДСП могут являться, по сути, двумя независимыми составляющими процесса формирования памяти, последовательно/параллельно вовлекаемых при обучении. Чтобы проверить эту гипотезу, мы исследовали корреляцию МСГ и ДСП с пространственным обучением мышей линии C57BL6 в водном лабиринте Морриса. Результаты обучения мышей линии C57BL6 в водном лабиринте Морриса показаны на рис. 9. Видно что время, затраченное животными на нахождение платформы, резко снижается уже на второй день обучения (19.5 ± 3.4 сек, по сравнению с 49.0 ± 6.3 сек на 1 день, р<0.001, t-mecm) с небольшим дополнительным снижением в последующие дни (15.1 ± 2.1 сек; 14.1 ± 3.5 сек; 9.1 ± 1.0 сек на 3,4 и 5 день соответственно,р<0.001, t-mecm). Видно также, что в отличии от времени нахождения платформы, число пересечений точного местоположения платформы, определяемое после тренировки, возрастает только в конце 4 дня обучения (1.1 ± 0.3; 1,7 ± 0.2; 1.6 ± 0.3; 3.4 ± 0.4 и 2.7 ± 0.3 раза на 1, 2, 3, 4 и на 5 день обучения соответственно, р<0.005, t-mecm). Эти данные говорят о том, что пространственная память точного местоположения платформы формируется лишь на 4-5 день тренировок.

Я 60-|

г 4.5

I. "3S

1 ......-I "3-°

О S

1 -2.5

-4.0

-2.5

-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 -0.0

мсг

I ДСП

Дни/механизм

Рисунок 8. Кривая обучения мышей линии С57ВЬб в водном лабиринте Морриса в течении 5 дней. По левой оси ординат представлено время нахождения платформы (о), по правой оси ординат число пересечений точного месторасположения платформы (о) на каждый день обучения (п=23). Видно, что уже на второй день обучения мыши способны быстро находить платформу, в то время как число пресечений точного месторасположения платформы (определяемого из пробной попытки в конце тренировки) возрастает лишь в конце четвертого дня обучения. Стрелки под графиком показывают время предположительного вовлечения ДСП и МСГ.

Далее мы проводили внутриклеточную регистрацию МСГ в пирамидных нейронах гиппокампа области CAI мышей, 2-3 недели после обучения в водном лабиринте В течении первых 3-5 мин записи амплитуда МСГ возрастала и стабилизировалась (от 2.1 мВ до 4.4 мВ, 3.0 ± 0.2 мВ, п=12, 6-9 нейронов от каждого животного). Измерения амплитуды МСГ, проведенные в этом временном промежутке, мы коррелировали с временем нахождения платформы. Результаты этих экспериментов представлены на рис.9 Мы нашли что, статистически достоверной корреляция была только на второй день обучения (г2 =0.368, р~0. 03 7), в то время как на 3,4 и 5 день обучения корреляция не была статистически достоверной (г2 =0.031, р^0.58; г2 =0.005, р-0.ЯЗ; г2 =0.04, р^054, соответственно).

3 20 40 00 30 100 120 Врем.? накоксдаип пллтфорши <сс>с >

& 2-

?0 40 СО ео 100 120 нклйда«« ппатфсрмм <с-;::>

20 40 00 00 >00 120

Время нахождения платформы <«зк)

7 = 0.04 Р = 0.54 О 20 40 СО 30 too »20 Время нассскдашя плагфсрмы (сек)

Рисунок 9. Корреляции между временем, затраченным на нахождение платформы и величиной амплитуды МСГ. А-Г: Коррлеляции со второго по пятый день обучения соответственно. Статистически достоверной корреляция наблюдалась только на второй день обучения (гг =0.368, р-0.037), причем животные с меньшей МСГ находили платформу быстрее, чем животные с большой амплитудой МСГ.

Чтобы проверить корреляцию ДСП с обучением в водном лабиринте Морриса мы

записывали фокальные потенциалы в CAI области гиппокампа и вызывали усиление сннаптической передачи путем нанесения тетанической стимуляции коллатералей Шаффера (2 тета разряда). Результаты тгих экспериментов представлены на рис. 10. Мы получили, что величина ДСП (среднее 117.0% ± 2.4%, п-12, диапозон вариации от 100% до 129%, определялось как среднее ДСП в 6-8 срезах гиппокампа от каждого животного) статистически достоверно коррелировала со временем нахождения платформы только на 5 день обучения (г2 =0.75, р-0.0003). Как следовало из поведенческих экспериментов описанных выше, на 2, 3 и 4 день обучения происходило наиболее значительное снижение времени затраченного па поиск платформы и, тем не менее, корреляция между этим параметром обучения и ДСП не была статистически достоверной (г2 =0.042, р~0.52;

г2 =0.285, р~0.07; г2 "0.264, р=0.09, соответственно). Необходимо отметить, что число пересечений точного местоположения платформы также возрастало на 4-5 день обучения. По-видимому, на этой стадии обучения вовлекаются изменения на уровне синаптической связи, приводящее к появлению корреляции индивидуальной способности к обучению с индивидуальной ДСП.

£ в Ё Й

р s 0 52

О 20 40 60 80 100 120 Вргьи нахсясдашя платформы (сек >

120110'

р009

О 20 40 60 60 100 120 Враля нахождения платфсрмы (сек)

140-

3 | 130-

120-

с 110-

X 100-

Ё 90-

й 0

140

г 130

р=007

20 40 60 60 100 120 Время нахождения платформы (сек-)

Ё А

0.75 4 Р п 0 0003

i 20 40 60 S0 100 120

Времянахождения платфсрмы (сек)

2 3 4 5 0 7 Время Сдан)

Рисунок 10. Корреляции между временем, затраченным на нахождение платформы и ДСП. А-Г: Корреляции со второго по пятый день обучения соответственно. Статистически достоверной корреляция была на пятый день обучения (г2 -0.75, р=0.0003). Д: Коэффициенты корреляции на каждый из дней обучения. Только на пятый день обучения коэффициент корреляции был статистически достоверным (р < 0.001), причем животные с большей ДСП находили платформу значительно быстрее. Величина ДСП представляет собой среднее полученное от 6-8 гиппокампальных срезов. Время нахождения платформы представляет собой среднее по 3-м попыткам за один день.

Исходи пз этих данных, гккгшо продполо::зггь, что Бозоудшлоеть neiipoEOS, опосргдовапная чергз МСГ играет критическую роль в стратегии поиска невидимой платформы, в то время как, процесс ДСП вовлечен в формирование пространственной памяти, т.е. запоминания точного местоположения платформы.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Главной темой проделанной работы было изучение электрофизиологических коррелятов обучения и памяти и их изменений при старении. Исследования, выполненные на срезах гиппокампа старых животных in vitro показали, что нарушение баланса внутриклеточного кальция приводит к возрастанию МСГ и снижению возбудимости нейронов (Landfield, 1996; Thibault et al., 2001). Более подробному изучению этих явлений посвященна большая часть данной работы. Дополнительно, в поведенческих и электрофизиологических экспериментах были показаны нарушения обучения и памяти у молодых мышей линии DBA/2J и их соответствие с аналогичными изменениями у старых животных.

Первое, мы подтвердили факт значительного увеличения амплитуды МСГ у старых животных. Второе, мы показали существование нового пластического процесса регуляции возбудимости нейронов, опосредованного через МСГ. Этот процесс является кальций-зависимым и задействует систему вторичных посредников. При использовании слабой "пороговой" стимуляции мы наблюдали медленное подавление амплитуды МСГ. Этот процесс, очевидно, активируется ферментом аденилат циклазой, который повышет уровень внутриклеточного циклического аденозин монофосфата (цАМФ). Мы предположили, что такой профиль подавления при слабом тетанусе отражает зависимость величины амплитуды МСГ от уровня цАМФ в нейроне. Фермент фосфодиестераза 4, который расщепляет цАМФ, тем самым возвращая его концентрацию на исходный уровень, является одним из основных компонентов затворного механизма,

контролирующего уровень цАМФ, и вовлечен в регуляцию возбудимости нейронов. Длительные функциональные изменения МСГ, происходящие после внутриклеточной стимуляции и роль фосфодисстеразы 4 в регуляции этих изменений являются оригинальными открытиями.

Далее мы показали, что процесс пластичности и регуляция возбудимости через цАМФ систему вторичных посредников нарушены у старых животных. Так, сильная внутриклеточноя стимуляция в нейронах старых животных не приводила к значительному снижению амплитуды МСГ, несмотря на повышенный вход кальция после одиночной стимуляции нейрона. Аппликция ролипрама (блокатора фосфодиестеразы 4) в этом случае приводила к востановлению пластичности МСГ. Таким образом, мы показали, что блокаторы фосфодиэстеразы 4 обладают возможным терапевтическим потенциалом, и перспективным кандидатом для разработки новых лекарственных препаратов при нарушениях обучения и памяти.

Повышенный вход кальция в нейронах старых животных приводит не только к нарушению нейрональной возбудимости, но и также к нарушению процесса синаптической пластичности. В связи с этим, следующим этапом данной работы было построение модели для изучения эффекта блокаторов кальциевых каналов на элсктофизиологические показатели. При помощи D-AP5, селективного блокатора NMDA рецепторов, мы выделили VDCC компонент ДСП у молодых и старых крыс лини Sprague-Dawley. Мы нашли, что старение сопровождалось статистически достоверным увеличением этого компонента в два раза. Блокатор кальциевых каналов (нифедепин) при высоких концентрациях подавлял VDCC компонент ДСП как у молодых так и у старых животных, приводя к общему снижению "нетто" ДСП. Увеличение с возрастом плотности кальциевых каналов L-типа и снижение возбудимости, которое приводит к ослаблению взаимодействия между нейронами (Foster and Norris, 1997) является одним из основных элсктрофизиологических показателей снижения когнитивных функций при старении.

Согласно нашим данным, блокаторы кальциевых каналов могут иметь терапевтический эффект на ранних стадиях нейродегеративных заболеваний, таких как умеренные когнитивные расстройства и болезнь Альцгеймера.

В последнее время при исследовании механизмов старения используют мышей с определенными генетическими модификациями. Следующая часть нашей работы была проделана на мышах линии DBA и C57BL6. Ранее поведенческие эксперименты показали, что линия DBA отличается от других в способности к обучению. Например, мыши линии DBA с трудом обучаются в водном лабиринте Морриса по сравнению с мышами линии C57BL6 (Fordyce and Wehner, 1993; Fordyce et al, 1995). ). Такая характеристика мышей линии DBA делает их удобной моделью для изучения нарушений обучения и памяти аналогичных описанным у старых животных. Мы показали, что молодые мыши линии DBA имеют специфическое нарушение в пространственном обучении в водном лабиринте Морриса по сравнению с C57BL6, очевидное в течении первых дней. Это нарушение являлось скорее всего результатом нарушения стратегии поиска платформы, а не отсутствием способности обучения ориентации в пространстве. Несколько дополнительных дней обучения помогали мышам линии DBA запомнить положение платформы в бассейне для успешного решения задачи. Этот вывод находится в согласии с данными других авторов, что мыши в первые дни обучения, скорее всего используют стратегический поиск платформы, чем внешние ориентиры (Frick et aL, 2000). Наряду с поведением, исследования проведенные в гиппокампальных срезах DBA мышей, показали соответствующее изменение только одного элетрофизиологического показателя обучения, а именно, снижение возбудимости нейронов вследствии значительного увеличения амплитуды МСГ. Важно отметить, что у мышей линии DBA, значительное увеличение амплитуды МСГ, не приводило к подавлению потенциации синаптической передачи (ДСП). На основании это их данных мы решили проверить предположение, что изменения возбудимости нейронов (МСГ) и сипаптическая пластичность (ДСП) являются, по сути,

двумя независимыми состовлягощими процесса формирования памяти, последовательно /параллельно вовлекаемых во время обучения. Также возможно, что они опосредуют различные типы обучения и памяти (Ohno et al., 2005). Чтобы проверить эти предположения мы исследовали корреляции МСГ и ДСП с одной стороны, с обучением мышей линии C57BL6 по дням в водном лабиринте Морриса. Основой для корреляций служили индивидуальные различия у мышей в: 1) способности к обучению, 2) величине МСГ и 3) амплитуде ДСП.

Наиболее удивительным фактом, который требует особого внимания, является результат корреляции ДСП с формированием пространственной памяти. Мы нашли, что величина ДСП для каждого индивидуального животного варьирует и эта вариабельность статистически достоверно коррелирует с успешностью выполнения задачи только на 5 день тренировок. Этот факт не согласуется с общепринятым предположением, что ДСП является основным и/или единственным клеточным механизмом обучения и памяти, т.к. на 2, 3 и 4 день тренировок мыши способны достаточно бысто находить платформу и относительное улучшение выполнения задачи на 5 день было незначительным. Предполжительпо, амплитуда МСГ играет критическую роль обучении стратегии поиска невидимой платформы, в то время как ДСП вовлечена в формирование пространственной памяти и запоминания точного местоположения платформы. Это предположение согласуется с фактом достоверной корреляции амплитуды МСГ с успешностью выполнения задачи на 2 день тренировок. Это также согласуется с литературными данными, что функциональная регуляция МСГ и ДСП могут опосредовать различные виды обучения и памяти (Giese et al., 1998; Ohno et al„ 2005). Таким образом, возбудимость нейронов (регулируемая МСГ) и ДСП представляют собой два независимых/последовательных нейрональных механизма памяти, причем увеличение нейрональной возбудимости (МСГ) является первичным по отношению к длительным изменениям синаптической связи (ДСП). Результаты этой работы предлагают новую

основу для классификации памяти: зависимость от опосредующего клеточного механизма.

В заключении, нам представляется, что проделанная работа является важным шагом в направлении развития фармакологических препаратов предназначенных для улучшения обучения и памяти, как в определенных случаях патологии, так и в случаях умеренных когнитивных расстройств, связанных со старением мозга.

ВЫВОДЫ

1) У старых животных происходит увеличение амплитуды МСГ и снижение нейрональной возбудимости. Предположительно, снижение возбудимости нейронов приводит к нарушению или замедлению процессов обучения и памяти.

2) МСГ может опосредовать длительные функциональные изменения возбудимости нейронов. Активность фермента фосфодиестеразы 4, контролирующего уровень цАМФ в клетке, служит затворным механизмом этих изменений,

3) Процесс функциональной регуляции возбудимости нейронов нарушен у старых животных. Это нарушение возможно компенсировать при помощи фармакологической блокады фосфодиестеразы 4 ролипрамом.

4) При старении происходит возрастание VDCC компонента ДСП, который замещает NMDA зависимую ДСП. Эти нарушения богут быть компенсированы блокаторами VDCC каналов (нефедепин).

5) Амплитуда МСГ у молодых мышей линии DBA была выше, чем у C57BL6 мышей, что соответствовало их способности к обучению. Предполагается что молодые DBA мыши могут быть использования как модель нарушения определенных аспектов обучения и памяти, связанных со старением.

6) Исходя из наших данных МСГ, и ДСП представляют собой два независимых/последовательных нейрональных механизма памяти, причем

увеличение нейрональной возбудимости (МСГ) является первичным по отношению к длительным изменениям эффективности синаптической связи (ДСП).

7) Так как старение может приводить к целому ряду функциональных нарушений, требуется развитие новых моделей для изучения нарушений обучения и памяти при старении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оксман Г.Я., Ли К., Роз Г., Федоров, Н.Б., Скрсбицкий В.Г. Увеличение медленной следовой гиперполяризации является причиной задержки в обучении мышей линии DBA. Бюлл. эксп. биол. и мед., 2005, т. 140, N9., 253- 256.

2. Оксман Г. Я., Ли К., Скребицкий В.Г., Федоров Н.Б. Возбудимость нейронов и длительная синаптическая потенциация являются двумя независимыми и последовательными механизмами обучения ориентации в пространстве В сб. "Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности ассиметрии и пластичности мозга", 168- 174, Москва, 2005.

3. Pavlides С., Oksman G., McEwen B.S. Modulation of the long-term potentiation in the hippocampus. SFN meeting, 2001 p.458

4. Fedorov N.B., Michael Т.Н., Oksman, G.Y., Chow, A. R., Rose О. M. Perfusion chamber for recording evoked and spontaneous electrical activity from submerged acute brain slices. 2005, Patent #10/733,817.

5. Скребицкий В.Г., Капай H.A., Оксман Г.Я, Федоров Н.Б. Механизмы действия физиологически активных веществ, улучшающих память. Тезисы доклада на 1- м Съезде физиологов стран СНГ', Дагомыс, 2005

Отпечатано в копицентре «СТ ПРИНТ» Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус. www.stprint.ru e-mail: 7.aka7.@stprint.ru тел: 939-33-38 Тираж 100 экз. Подписано в печать 05. 09.2005 г.

РЫБ Русский фонд

2007-4 9838

* ш ц

I % 1Г

I * I 5 * 4

\ 1 /

, ^ *

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Оксман, Галина Яковлевна

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Морфологическое строение гиппокампа

2.1.1 Основные системы гиппокампальных связей

2.1.2 Суммарная электрофизиологическая активность гиппокампа

2.1.3 Электрофизология переживающих срезов гиппокампа

2.2 Поведение и нейрональные процессы

2.2.1 Возрастные изменения в пространственной памяти на примере обучения в водном лабиринте Морриса

2.3 Феномен длительного увеличения синаптической пластичности (ДСП)

2.3.1 Механизмы возникновения и проявления ДСП

2.3.2 Поддержание ДСП

2.3.3. Изменения в ДСП при старении

2.3.4. Индукция ДСП при старении

2.3.5 Нарушение индукции ДСП совпадает с замедленным обучением у старых жи both ых

2.3.6. Поддержание ДСП при стрении

2.4 VDCC-зависимая форма ДСП

2.4.1 Индукция VDCC-ДСП

2.4.2 Изменения в VDCC ДСП при старении

2.5 Длительная синаптическая депрессия

2.6 Синаптические модификации при старении

2.7 Медленная следовая гиперполяризация

Введение Диссертация по биологии, на тему "Электрофизиологические корреляты нарушения обучения и памяти у старых животных"

В настоящее время около 15% населения мира составляют лица пожилого и старческого возраста. По прогнозам, к 2020 году их численность возрастет вдвое. В развитых странах лица пожилого возраста могут составить основную часть населения. Старение организма сопровождается целым рядом патологических растройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция. В подавляющем большинстве случаев, даже при отсутствии выраженной патологии, отмечается снижение высших когнитивных функций, известное как умеренные когнитивные растройства (mild cognitive impairments, MCI). Предположительно, умеренные когнитивные растройства являются предшественниками более серьезной паталогии. В этой связи, изучение механизмов памяти, а также поиск и создание фармакологических препаратов, обладающих способностью замедлять/предотвращать развитие болезни и улучшать память в случае умеренных когнитивных расстройств, является одной из наиболее актуальных проблем нейробиологии и нейрофармакологии.

В процессе старения изменяется функционирование мозга, обусловленое как развитием дегенеративных процессов, так и интенсификацией компенсаторных явлений. При этом происходит ряд морфологических изменений в центральной нервной системе, которые в первую очередь приводят к ослаблению памяти и способности обучаться. Одна из основных проблем, стоящих перед учеными, это найти четкие критерии, разделяющие нормальное старение от патологии. Для решения этой задачи ученые широко используют лабораторных животных в качестве моделей как для нейрологических болезней, так и для нормального старения. Данные, полученые в результате экспериментов на лабораторных животных оказываются применимы для характеристики физиологических, генетических и молекулярных изменений, происходящих у людей во время старения. Так как в отличие от людей, лабораторные животные не развивают нейродегенеративные болезни, типа болезни Альцгеймера, то есть возможность изучения нормального старения в чистом виде. Однако одной из проблем, возникающих при работе со старыми животными является то, что фенотип нормального старения имеет большую вариабельность. Эта вариабельность часто наблюдается как между линиями животных, так и внутри одной линии, поскольку процесс старения опосредован целым рядом генетических факторов, проявляющихся в виде различных фенотипов. По этой причине при исследовании механизмов старения в последнее время стали использовать мышей с генетическими модификациями. Использование мышей с направленной мутацией генов, как модель для определенных генетических манифестаций в настоящее время широко применяется в исследованиях болезни Альцгеймера, синильных расстройств и болезни Паркинсона.

На данный момент большинство исследований в области памяти и старения сфокусировано на работе гиппокампа, его афферентных и эфферентных связях. Наряду с исследованиями в поведении, молекулярной биологии и биохимии существует широкий спектр изучения нейрональной пластичности мозга в процессе старения. Согласно современным представлениям, два основных клеточных механизма вовлечены в обучение и память. Первый, наиболее детально изученный, это длительная синаптическая потенциация (ДСП), представляющая собой продолжительное увеличение эффективности синаптической передачи в ответ на кратковременную высокочастотную стимуляцию (Bliss, 2003). Второй, менее изучений, это функциональные изменения возбудимости нейронов, регулируемые медленной следовой гиперполяризацией (МСГ) на уровне тела клетки (Daudal and Debanne, 2003; Disterhoft et al., 2004; Giese et al., 2001; Murphy et al., 2004; Sourdet et al., 2003). Оба механизма вовлечены в образование/усиление функциональных связей между нейронами либо за счет длительного увеличения силы синаптических связей, либо за счет продолжительного возрастания возбудимости нейронов. Известно, что нарушение любого из этих процессов отрицательно влияет на обучение и память лабораторных животных (Disterhoft et al., 2004; Giese et al., 1998). Таким образом, результаты данной работы могут быть полезны для более глубокого понимания механизмов лежащих в основе нарушений обучения и памяти при старении.

Цели и задачи исследования: Целью данного исследования было изучение элекрофизиологических показателей старения в методике in vitro, а также изучение взаимосвязи между обучением и электрофизиологическими показателями. Конкретные задачи данного исследования состояли в следующем:

1. Адаптировать методику переживающих срезов гиппокампа для работы со старыми животными.

2. Определить функциональные изменения МСГ под действием внутриклеточной стимуляции и фармакологических агентов.

3. Описать изменения МСГ у старых животных и проверить возможность фармакологической компенсации нарушений.

4. Сравнить УЭСС компонент ДСП у молодых и старых животных и проверить действие блокаторов кальциевых каналов на УБСС и ЫМЭА -зависимый компоненты ДСП.

6. Определить роль ДСП и МСГ в процессе обучения.

Научная новизна и практическая значимость. В настоящей работе впервые были описаны длительные функциональные изменения возбудимости нейронов. Было показано, что этот процесс, опосредованный через МСГ нарушен у старых животных. Была показана прямая зависимость между уровнем цАМФ в нейроне и амплитудой МСГ. Впервые была показана возможность компенсации нарушений у старых животных при использовании фармакологических агентов, которые повышают уровень цАМФ в нейроне. Это дает дополнительные сведения о биохимических процессах, которые вовлечены в механизм регуляции МСГ, а также возможность развития лекарственных препаратов для восстановления памяти в пожилом возрасте.

Данные, полученные при сравнении УЭСС компонента у молодых и старых животных подчеркивают роль кальция и кальциевых каналов при старении. Было показано, что блокаторы кальциевых каналов подавляют УОСС компонент ДСП, который увеличен у старых животных, что делает это направление перспективным для фармакологии старения.

Впервые было обнаружено, что снижение возбудимости нейронов, вследствии возрастания амплитуды МСГ является причиной нарушения пространственного обучения у мышей. Далее подробно была исследована роль в пространственном обучениии каждого из электрофизиологических процессов: МСГ и ДСП. Изучая корреляции электрофизиологических данных с каждым днем обучения животных в водном лабиринте Морриса, было впервые показано, что МСГ и ДСП являются двумя независимыми и последовательными компонентами механизма обучения. Это предлагает новый подход к изучению механизмов обучения и памяти, так как подобные корреляции еще не были описаны в научной литературе.

2. Обзор литературы

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Оксман, Галина Яковлевна

Выводы

5) Амплитуда МСГ у молодых мышей линии DBA была выше, чем у C57BL6 мышей, что соответствовало их способности к обучению. Предполагается что молодые DBA мыши могут быть использованны как модель нарушения определенных аспектов обучения и памяти, связанных со старением.

6) Исходя из наших данных, МСГ, и ДСП представляют собой два независимых/последовательных нейрональных механизма памяти, причем увеличение нейрональной возбудимости (МСГ) является первичным по отношению к длительным изменениям синаптической связи (ДСП).

Так как старение может приводить к целому ряду функциональных нарушений, требуется развитие новых моделей для изучения нарушений обучения и памяти при старении.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Оксман, Галина Яковлевна, Москва

1. Abdulla F.A., Abu-Bakra M.A.J., Calaminici M.R., Stephenson J.D., Sinden J.D. (1995) Importance of forebrain cholinergic and GABAergic systems to the aged-related deficits in water maze performance of rats. Neurobiol. Aging 16:41-52.

2. Abraham W.C., Mason S.E., Demmer J., Williams J.M., Richardson C.L., Tate W.P., Lawlor P.A., Dragunow M. (1993) Correlation between immediate-early genes induction and the persistence of long-term potentiation. Neuroscience 56: 717-727.

3. Aitken D.H., Meaney M.J. (1989) Temporally graded, age-related impairments in spatial memory in the rat. Neurobiol. Aging 10: 273-276.

4. Amaral D.G., Witter M.P. (1989) The three-dimensional organization of the hippocampal formation: a review of anatomical data. J. Neurosci. 31(3): 571-591.

5. Andersen P. (1963) Interhippocampal impulses. 1. Basal dendritic activation of CA1 neurons. Acta physiol. Scand. 48: 178-208.

6. Andersen P., Eccles J.C., Loyning Y. (1963) Recurrent inhibition in the hippocampus with identification of the inhibitory cell and its synapses. Nature 198: 540-542.

7. Andersen P., Eccles J.C., Loyning Y. (1964a) Location of postsynaptic inhibitory synapses on hippocampal pyramids. J. Neurophysiol. 27: 592-607.

8. Andersen P., Eccles J.C., Loyning Y. (1964b) Pathway of postsynaptic inhibition in the hippocampus. J. Neurophysiol. 27: 608-619.

9. Andersen P., Holmquist B., Voorholve P.E. (1968) Excitatory synapses on hippocampal apical dendrites activated by enthorinal stimulation. Acta physiol. Scand. 66(4): 461-473.

10. Andersen P., Bliss T.V., Skrede K.K. (1971) Lamellar organization of hippocampal excitatory pathways. Exp. Brain Res. 13: 222-238.

11. Andrade R., Nicoll R.A. (1987) Pharmacologically distinct actions of serotonin on single pyramidal neurones of the rat hippocampus recorded in vitro. J Physiol. 394: 99124.

12. Anikszejn L., Ben-Ari Y. (1991) Novel form of long-term potentiation produced by K+ channel blocker in hippocampus. Nature. 341:67-69.

13. Artola A., Singer W. (1993) Long-term depression of excitatory synaptic transmission and its relationship to long-term potentiation. Trends Neurosci. 16:480-487.

14. Aura J., Riekkinen M., Riekkinen P. Jr. (1998) Tetrahydroaminoacridine and D-cycloserine stimulate acquisition of water maze spatial navigation in aged rats. Eur. J. Pharmacol. 342: 15-20.

15. Ayyagari P.V., Gerber M., Joseph J.A., Crews F.T. (1998) Uncoupling of muscarinic cholinergic phosphoinositide signals in senescent cerebral cortical and hippocampal membranes. Neurochem Int. 32(1): 107-15.

16. Barnes C.A. (1979) Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 93:74-104.

17. Barnes C.A. (1988) Aging and the physiology of spatial memory. Neurobiol. Aging. 9: 563-568.

18. Barnes C.A. (1990) Animal models of age-related cognitive decline. In: Boiler F., Grafman J. (Eds.), Handbook of Neuropsychology. Elsevier, Amsterdam, pp. 169-196.

19. Barnes C.A. (1999) Do synaptic markers provide a window on synaptic effectiveness in the aged hippocampus? Neurobiol. Aging 20: 349-351.

20. Barnes C.A. (1994) Normal aging: regionally specific changes in hippocampal synaptic transmission. Trends Neurosci. 17: 13-18.

21. Barnes C.A., McNaughton B.L. (1979) Neurophysiological comparison of dendritic cable properties in adolescent, middle-aged, and senescent rats. Exp. Brain Res. 5:195206.

22. Barnes C.A., McNaughton B.L. (1980a) Physiological compensation for loss of afferent synapses in rat hippocampus granule cells during senescence. J. Physiol. (London) 309: 473-485.

23. Barnes C.A., McNaughton B.L. (1980b) Spatial memory and hippocampal synaptic plasticity in middle-aged and senescent rats. In: Stein, D. (Ed.), Psychobiology of Aging: Problems and Perspectives. Elsevier, New York, pp. 253-272.

24. Barnes C.A., McNaughton B.L. (1985) An age comparison of the rates of acquisition and forgetting of spatial information in relation to long-term enhancement of hippocampal synapses. Behav. Neurosci. 99:1040-1048.

25. Barnes C.A., Nadel L., Honig W.K. (1980) Spatial memory deficit in senescent rats. Can. J. Psychol. 34: 29-39.

26. Barnes C.A., McNaughton B.L., O'Keefe J. (1983) Loss of place specificity in hippocampal complex spike cells of senescent rat. Neurobiol. Aging 4:113-119.

27. Barnes C.A, Rao G., Foster T.C., McNaughton B.L. (1992) Region-specific age effects on AMPA sensitivity: electrophysiological evidence for loss of synaptic contacts in hippocampal field CA1. Hippocampus. 2(4): 457-68.

28. Barnes C.A., Rao G., Shen J. (1997a) Age-related decrease in the N-methyl-D-aspartateR-mediated excitatory postsynaptic potential in hippocampal region CA1. Neurobiol. Aging 18:445-452.

29. Barnes C.A., Rao G., McNaugthon B.L. (1996) Functional integrity of NMDA-dependent LTP induction mechanisms across the lifespan of F344 rats. Learn. Mem. 3: 124-137.

30. Barnes C.A., Suster M.S., Shen J., McNaughton B.L. (1997b) Multistability of cognitive maps in the hippocampus of old rats. Nature 388: 272-275.

31. Barnes C.A., Meltzer J., Houston F., Orr G., McGann K., Wenk G.L. (2000a) Chronic treatment of old rats with donepezil or galantamine: effects on memory, hippocampal plasticity and nicotinic receptors. Neuroscience 99: 17-23.

32. Barnes C.A., Rao G., Houston F.P. (2000b) LTP induction threshold change in old rats at the perforant path-granule cell synapse. Neurobiol. Aging 21: 613-620.

33. Barnes C.A., Rao G., Orr G. (2000c) Age-related decrease in the Schaffer collateral-evoked EPSP in awake, freely behaving rats. Neural Plast. 7: 167-178.

34. Barria A., Muller D., Derkach V., Griffith L.C., Soderling T.R. (1997) Regulatory phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by CaMKlI during long-term potentiation. Science 276: 2043-2045.

35. Baxter M.G., Lanthorn T.H., Frick K.M., Golski S., Wan R.Q., Olton D.S. (1994) D-Cycloserine, a novel cognitive enhancer, improves spatial memory in aged rats. Neurobiol. Aging 15: 207-213.

36. Bear M.F., Abraham W.C. (1996) Long-term depression in hippocampus. Annu Rev Neurosci. 19: 437-62. Review.

37. Belcadi-Abassi W., Destrade C. (1995) Post-test apamin injection suppresses a Kamin-like effect following a learning session in mice. NeuroReport 6: 437-462.

38. Benke T.A., Luthi A., Isaac J.T., Collingridge G.L. (1998) Modulation of AMPA receptor unitary conduction by synaptic activity. Nature 393: 793-797.

39. Benardo L.S., Prince D.A. (1982) Cholinergic excitation of mammalian hippocampal pyramidal cells. Brain Res. 249(2): 315-31.

40. Bickford-Wimcr P.C., Miller J.A, Freedman R., Rose G.M. (1988) Age-related reduction in responses of rat hippocampal neurons to locally applied monoamines. Neurobiol Aging. 9(2): 173-9.

41. Bienenstock E.L., Cooper L.N., Munro P.W. (1982) Theory for the development of neuron selectivity: orientation specificity and binocular interaction in visual cortex.1. J Neurosci. 2(1): 32-48.

42. Bliss T.V.P., Gardner-Medwin A.R. (1973) Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaesthetised rabbit following stimulation of the perforant path. J. Physiol. (London) 232: 357-374.

43. Bliss T.V.P. Lomo T. (1973) Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetised rabbit following stimulus of the perforant path. J. Physiol. (London) 232: 331-356.

44. Bliss T.V.P, Collingridge G.L. (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361: 31-39.

45. Bliss T.V.P. (2003) A journey from neocortex to hippocampus. Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci. 358: 621-623.

46. Blitzer R.D., Wong T., Nouranifar R., Iyengar R., Landau E.M. (1995) Postsynaptic cAMP pathway gates early LTP in hippocampal CA1 region. Neuron. 15: 1403-1414.

47. Blitzer R.D., Connor J.H., Brown G.P., Wong T., Shenokilar S., Iyengar R., Landau E.M. (1998) Gating of CaMKII by cAMP-regulated protein phosphatase activity during LTP. Science. 280: 1940-1942.

48. Blockland A. (1996) Acetylcholine: a neurotransmitter for learning and memory? Brain Res. Rev. 21:285-300.

49. Bowden S.E., Fletcher S., Loane D.J., Marrion N.V. (2001) Somatic colocalization of rat SKI and D class (Ca(v)1.2) L-type calcium channels in rat CA1 hippocampal pyramidal neurons. J Neurosci. 21(20): RC175.

50. Bukanova Y., Solntseva E.L., Skrebitsky V.G. (2002) Long-term potentiation of the glutamate-activated inward current induced by 8-Br-cGMP in nerve cell.1. Dokl Biol Sci. 384:191-4.

51. Burwell R.D., Gallagher M. (1993) A longitudinal study of reaction time performance in Long-Evans rats. Neurobiol. Aging 14: 57-64.

52. Cajal S.R. (1955) Studies on the cerebral cortex (limbic structures). London.

53. Campbell L.W, Hao S.Y., Thibault O., Blalock E.M., Landfield P.W. (1996) Aging changes in voltage-gated calcium currents in hippocampal CA1 neurons. J Neurosci. 16(19):6286-95.

54. Cavus I., Teyler T.J. (1996) Two forms of long-term potentiation in area CA1 activate different signal transduction pathways. J. Physiol. (London) 76:3038-3047.

55. Charpak S., Gahwiler B.H., Do K.Q., Knopfel T. (1990) Potassium conductances in hippocampal neurons blocked by excitatory amino-acid transmitters. Nature. 47(6295): 765-7.

56. Chen C., Tonegava S. (1997) Molecular genetic analysis of synaptic plasticity, activity-dependent neural development, learning and memory in mammalian brain. Annu. Rev. Neurosci. 20:157-184.

57. Clayton D.A., Browning M.D. (2001) Deficits in the expression of the NR2B subunit in the hippocampus of aged Fisher 344 rats. Neurobiol Aging. 22(1): 165-8.

58. Cloues R.K., Tavalin S.J., Marrion N.V. (1997) Beta-adrenergic stimulation selectively inhibits long-lasting L-type calcium channel facilitation in hippocampal pyramidal neurons. J Neurosci. 17(17): 6493-503.

59. Cohen A.S., Raymond C.R., Abraham W.C. (1998) Priming of long-term potentiation induced by activation of metabotropic glutamate receptors coupled to phospholipase C. Hippocampus. 8(2): 160-70.

60. Cole A.E., Nicoll RA. (1983) Acetylcholine mediates a slow synaptic potential in hippocampal pyramidal cells. Science. 221(4617): 1299-301.

61. Colino A., Halliwell J.V. (1987) Differential modulation of three separate K-conductances in hippocampal CA1 neurons by serotonin. Nature. 328(6125): 73-7.

62. Collingridge G.L., Lester R.A.J. (1989) Excitatory amino acide receptors in the vertebrate central neurvous system. Pharmacol. Rev. 40: 143-210.

63. Collingridge G.L., Kehl, S.J., McLennan H. (1983a) Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. J. Physiol. (London) 334: 33-46.

64. Colombo P.J., Wetsel W.C., Gallagher M. (1997) Spatial memory is related to hippocampal subcellular concentrations of calcium-dependent protein kinase C isoforms in young and aged rats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14195-14199.

65. Coussens C.M., Teyler T.J. (1996a) Long-term potentiation induces synaptic plasticity at nontetanized adjacent synapses. Learn. Mem. 3:106-114.

66. Coussens C.M., Teyler T.J. (1996b) Protein kinase and phosphatase activity regulate the form of synaptic plasticity expressed. Synapse 24(2):97-l 03.

67. Cudmore R.H., Turrigiano G.G. (2004) Long-term potentiation of intrinsic excitability in LV visual cortical neurons. J Neurophysiol 92:341-348.

68. Daoudal G., Debanne D. (2003) Long-term plasticity of intrinsic excitability: learning rules and mechanisms. Learn. Mem. 10: 456-465.

69. Decker M.W., McGaugh J.L. (1991) The role of interactions between the cholinergic system and other neuromodulatory systems in learning and memory. Synapse. 7(2): 151-68. Review.

70. De Jong G.I., Buwalda B., Schuurman T., Luiten P.G. (1992) Synaptic plasticity in the dentate gyrus of aged rats is altered after chronic nimodipine application. Brain Res 596:345-348.

71. Deschaux O., Bizot J.C. (1997) Effect of apamin, a selective blocker of Ca2+-activated K+ channel, on habituation and passive-avoidance responses in rats. Neurosci. Lett. 222: 57-60.

72. Deschaux O., Bizot J.C., Goyffron M. (1997) Apamin improves learning in an object recognition task in rats. Neurosci. Lett. 222: 159-162.

73. Deupree D.L., Turner D.A., Watters C.L. (1991) Spatial performance correlates with in vitro potentiation in young and aged Fischer 344 rats. Brain Res. 554:1-9

74. Deupree D.L., Bradley D.A., Turner D.A., (1993) Age-related alternations in potentiation in the CA1 region in F344 rats. Neurobiol. Aging 14: 249-258.

75. Deyo R.A., Straube K.T., Disterhoft J.F. (1989) Nimodipine facilitates associative learning in aging rabbits. Science 243:809-811.

76. Diana G., Domenici M.R., Loizzo A., Scotti de Carolis A., Sagratella S. (1994a) Age and strain differences in rat place cell learning and hippocampal dentate gyrus frequency potentiation. Neurosci. Lett. 171:113-116.

77. Diana G., Scotti de Carolis A., Frank C., Domenici M.R., Sagratella S (1994b) Selective reduction of hippocampal dentate frequency potentiation in aged rats with impaired place learning. Brain Res. Bull. 35:107-111.

78. Disterhoft J.F., Coulter D.A., Alkon D.L. (1986) Conditioning-specific membrane changes of rabbit hippocampal neurons measured in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 83(8): 2733-7.

79. Disterhoft J.F., Moyer J.R. Jr, Thompson L.T. (1994) The calcium rationale in aging and Alzheimer's disease. Evidence from an animal model of normal aging. Ann N Y Acad Sci. 15; 747: 382-406. Review.

80. Disterhoft J.F, Thompson L.T., Moyer J.R. Jr, Mogul D.J. (1996) Calcium-dependent afterhyperpolarization and learning in young and aging hippocampus. Life Sci. 59(5-6): 413-20. Review.

81. Disterhoft J.F., Wu W.W., Ohno M. (2004) Biophysical alterations of hippocampal pyramidal neurons in learning, aging and Alzheimer disease. Ageing Res. Rev. 3: 383406.

82. Douglas R.M., Goddard G.V. (1975) Long-term potentiation of the perforant path-granule cell synapse in the rat hippocampus. Brain. Res. 86: 205-215.

83. Dudck S.M., Bear M.F. (1993) Bidirectional long-term modification of synaptic effectiveness in the adult and immature hippocampus. J Neurosci. 13(7): 2910-8.

84. Dunnct S.B., Evendcn J.L., Iversen S.D. (1988) Delay-dependent short-term memory deficits in aged rats. Psychopharmacology 96: 174-180.

85. Dunnet S.B., Martel F.L., Iversen S.D. (1990) Proactive interference effects on short-term memory in rats: II. Effects in young and aged rats. Behav. Neurosci. 104: 666670.

86. Eckles-Smith K., Clayton D., Bickford P., Browning M.D. (2000) Caloric restriction prevents age-related deficits in LTP and in NMDA receptor expression. Brain Res Mol Brain Res. 78(1-2): 154-62.

87. Faber E.S., Sah P. (2003) Ca2+-activated K+ (BK) channel inactivation contributes to spike broadening during repetitive firing in the rat lateral amygdala. J Physiol 552:483497.

88. Fedorov N.B., Sergeeva O.A., Skrebitsky V.G. (1993) Priming stimulation facilitates Hebb-type plasticity in the Schaffer collateral-commissural pathways of the mouse hippocampus. Exp Brain Res. 94(2): 270-2.

89. Figurov A. Boddeke H., Mueller D. (1992) Enhancement of AMPA-mediated synaptic transmission by protein phosphatase inhibitor calyculin A in rat hippocampal slices. Eur. J. Neurosci. 2: 1035-1041.

90. Fischer W., Chen K.S., Gage F.H., Bjorklund A. (1991) Progressive decline in spatial learning and integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging. Neurobiol. Aging 13: 9-23.

91. Fleming K.M., Mogul D.J. (1997) Adenosine A3 receptors potentiate hippocampal calcium current by a PKA-dependent/PKC-independent pathway. Neuropharmacology. 36(3): 353-62.

92. Fordyce D.E., Wehner J.M. (1993) Physical activity enhances spatial learning performance with an associated alteration in hippocampal protein kinase С activity in C57BL/6 and DBA/2 mice. Brain Res. 619(1-2): 111-9.

93. Fordyce D.E., Clark V.J., Paylor R., Wehner J.M. (1995) Enhancement of hippocampally-mediated learning and protein kinase C activity by oxiracetam in learning-impaired DBA/2 mice. Brain Res. 672(1-2): 170-6.

94. Foster T.C., Barnes C.A., Rao G., McNaughton B.L. (1991) Increase in perforant path quantal size in aged F-344 rats. Neurobiol. Aging. 12: 441-448.

95. Foster T.C., Norris C.M. (1997) Age-associated changes in Ca(2+)-dependent processes: relation to hippocampal synaptic plasticity. Hippocampus 7:602-612.

96. Foster T.C., Norris C.M. (1998) On slices, synaptosomes and dissociated neurones to study in vitro ageing physiology. Trends Neurosci. 21(7): 286-7.

97. Foster T.C., Fugger H.N., Cunningham S.G. (1999) Experience-dependent enhancement of perforant path synaptic transmission: relation to hippocampal function. Submitted.

98. Foster T.C., Sharrow K.M., Masse J.R., Norris C.M., Kumar A. (2001) Calcineurin links Ca2+ dysregulation with brain aging. J Neurosci. 21(11):4066-73.

99. Foster T.C., Kumar A. (2002) Calcium dysregulation in the aging brain. Neuroscientist 8:297-301.

100. Frankland P.W., O'Brien C., Ohno M., Kirkwood A., Silva A.J. (2001) Alpha-CaMKII-dependent plasticity in the cortex is required for permanent memory. Nature. 411:309-313.

101. Frick K.M., Baxter M.G., Markowska A.L., Olton D.S., Price D.L. (1995) Age-related spatial reference and working memory deficits assessed in the water maze. Neurobiol. Aging 16:149-160.

102. Frick K.M., Stillner E.T., Berger-Sweeney J. (2000) Mice are not little rats: species differences in a one-day water maze task. Neuroreport. 11(16): 3461-5.

103. Frick A., Johnston D. (2005) Plasticity of dendritic excitability. J. Neurobiol. 64: 100-115.

104. Fugger H.N., Lichtenvoort J.M., Foster T.C. (1997) Enthorhinal cortex lesions as a model of age-related changes in hippocampal function. Psychobiology 25: 277-285.

105. Gage F.H., Bjorklund A., Stenevi U., Dunnett S.B., Kelly P.A.T. (1984a) Intrahippocampal spatial grafts ameliorate learning impairments in aged rats. Science. 225:533-536.

106. Gage F.H., Dunnett S.B., Bjorklund A. (1984b) Spatial learning and motor deficits in aged rats. Neurobiol. Aging. 5:43-48.

107. Gage F.H., Kelly P.A.T., Bjorklund A. (1984c) Regional changes in brain glucose metabolism reflect cognitive impairments in aged rats. J. Neurosci. 4:2856-2865.

108. Gage F.H., Dunnett S.B., Bjorklund A. (1989) Age-related impairments in spatial memory are independent of those in sensory-motor skills. Neurobiol. Aging. 10:347-352.

109. Gallagher M., Colombo P.J. (1995) Aging: the cholinergic hypothesis of cognitive decline. Curr. Opin. Neurobiol. 5:161-168.

110. Gallagher M., Pelleymounter M.A. (1988) Spatial learning deficits in old rats: a model for memory decline in the aged. Neurobiol. Aging. 9:363-369.

111. Gallagher M., Bostock E., King R. (1985) Effects of opiate antagonists on spatial memory in young and aged rats. Behav. Neural Biol. 44:374-385.

112. Gallagher M., Burwell R.D., Kodsi M.H., McKinney M., Southerland S., Vella-Rountree L., Lewis M.H. (1990) Markers for biogenic amines in the aged rat brain: relationship to decline in spatial learning ability. Neurobiol. Aging. 11:507-514.

113. Gallagher M., Burwell R.D., Burchinal M. (1993) Severity of spatial learning impairment in aging: development of a learning index for performance in Morris Water Maze. Behav. Neurosci. 107(4): 618-626.

114. Geinisman Y. (1979) Loss of axosomatic synapses in the dentate gyrus of aged rats. Brain Res. 168:485-492.

115. Geinisman Y., de Toledo-Morrell L., Morrell F. (1986) Aged rats need a preserved complement of perforated axospinous synapses per hippocampal neuron to maintain good spatial memory. Brain Res. 398(2): 266-75.

116. Geinisman Y., de Toledo-Morrell L., Morrell F., Heller R.E. (1995) Hippocampal markers of age-related memory dysfunction: behavioral, electrophysiological and morphological perspectives. Prog. Neurobiol. 45: 223-252.

117. Gerber U., Gahwiler B.H. (1994) Modulation of potassium conductances by metabotropic glutamate receptors in the hippocampus. Ren Physiol Biochem. (3-4): 12931.

118. Giese K.P, Fedorov N.B., Filipkowsli R.K., Silva A.J. (1998) Autophosphorylation at Thr286 of the alpha-calcium-calmodulin kinase II in LTP and learning. Science 279: 870-873.

119. Giese K.P, Peters M., Vernon J. (2001) Modulation of excitability as a learning and memory mechanism: a molecular genetic perspective. Physiol. Beh. 73: 803-810.

120. Gold P.E., McGaugh J.L., Hankins L.L., Rose R.P., Vasques B.J. (1981) Age-dependent changes in retention in rats. Exp. Aging Res. 8: 53-58.

121. Green J.D. (1960) The hippocampus. In: Handbook of physiology1 .Neurophysiology. Ed. Fiels, Magoun and Hall. 2. Baltimore, Williams and Wilkins, 1373-1389.

122. Green J.D., Maxwell D.S. (1961) Hippocampal electrical activity: 1. Morphological aspects. EEG clin. Neurophysiol., 13: 837-846.

123. Grover L.M (1998) Evidence for postsynaptic induction and expression ofNMDA receptor independent LTP. J Neurophysiol. 79(3): 1167-82.

124. Grover L.M., Teyler T.J. (1990) Two components of long-term potentiation induced by different patterns of afferent activation. Nature 347:447-479.

125. Grover L.M., Teyler T.J. (1992) N-Methyl-D-aspartate receptor-independent long-term potentiation in area CA1 of rat hippocampus: input-specific induction and preclusion in a non-tetanized pathway. Neuroscience, 49:7-11.

126. Grover L.M., Teyler T.J. (1994) Activation ofNMDA receptors in hippocampal area CA1 by low and high frequency orthodromic stimulation and their contribution to induction of long-term potentiation. Synapse. 16:66-75.

127. Gustafsson B., Wigstrom H. (1981) Shape of frequency-current curves in CAI pyramidal cells in the hippocampus. Brain Res. 223(2): 417-21.

128. Gustafsson B., Wigstrom W.C. (1988) Physiological mechanisms underlying long-term potentiation. Trends Neurosci. 11: 156-162.

129. Haas H.L., Konnerth A. (1983) Histamine and noradrenaline decrease calcium-activated potassium conductance in hippocampal pyramidal cells. Nature. 302(5907): 432-4.

130. Haas H.L., Greene R.W. (1984) Adenosine enhances afterhyperpolarization and accommodation in hippocampal pyramidal cells. Pflugers Arch. 402(3): 244-7.

131. Hayashi Y., Shi S.H., Esteban J.A. Piccini A., Poncer J.C., Malinow R. (2000) Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluRl and PDZ domain interaction. Science 287: 2262-2267.

132. Hebb D.O. (1949) The organization of behavior. Wiley, New York.

133. Hell J.W., Yokoyama C.T., Breeze L.J., Chavkin C., Catterall W.A. (1995) Phosphorylation of presynaptic and postsynaptic calcium channels by cAMP-dependent protein kinase in hippocampal neurons. EMBO J. 14(13):3036-44.

134. Heyen A.J., Quinlan E.M. Bae D.C., Bear M.F. (2000) Bidirectional, activity-dependent regulation of glutamate receptors in the adult hippocampus in vivo. Neuron 28: 527-536.

135. Hinton G.E., Anderson J.A. (1981) Parallel Models of Associative Memory. Lawrence Erlbaum Associates, Hillsdale.

136. Hjorth-Simonsen A.(1972) Projection of the lateral part of the enthorinal area to the hippocampus and fascia dentate. J. Comp. Neurol., 146(2): 219-232.

137. Hjorth-Simonsen A. (1976) Laminar distribution and topical organization of intrinsic connections in the hippocampal region. Exp. Brain Res., Suppl. 1: 171-176.

138. Hopfield J.J. (1982) Neural networks and physical systems with emergent collective computational abilities. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 2554-2558.

139. Hotson J.R., Prince D.A. (1980) A calcium-activated hyperpolarization follows repetitive firing in hippocampal neurons. J Neurophysiol. 43(2): 409-19.

140. Hrabetova S., Sacktor T.C. (1996) Bidirectional regulation of protein kinase M zeta in the maintenance of long-term potentiation and long-term depression. J Neurosci. 16(17):5324-33.

141. Huerta P.T., Lisman J.E. (1995) Bidirectional synaptic plasticity induced by a single burst during cholinergic theta oscillation in CA1 in vitro. Neuron. 15(5): 1053-63.

142. Huang Y.Y., Kandell E.R. (1994) Recruitment of long-lasting and protein kinase-A-dependent long-term potentiation in the CA1 region of hippocampus requires repeated tetanization. Learn Mem. 1: 74-82.

143. Isaac J.T.R., Nicoll R.A., Malenka R.C. (1995) Evidence for silent synapses: implication for the expression of LTP. Neuron 15:427-434.

144. Ingram D.K., Spangler E.L., Iijima S., Kuo H., Bresnahan E.L., Greig N.H., London E.D. (1994) New pharmacological strategies for cognitive enhancement using a rat model of age-related memory impairment. Ann. N.Y. Acad. Sci. 717: 16-32.

145. Jerusalinsky D., Kornisiuk E., Izquierdo I. (1997) Cholinergic neurotransmission and synaptic plasticity concerning memory processing. Neurochemistry Res. 22:507-515.

146. Jones M.W., Peckham H.M., Errington M.L., Bliss T.V., Routtenberg A. (2001) Synaptic plasticity in the hippocampus of awake C57BL/6 and DBA/2 mice: interstrain difference and parallels with behavior. Hippocampus. 11(4): 391-396.

147. Johnston D., Williams S., Jaffe D., Gray R. (1992) NMDA-receptor independent long-term potentiation. Annu. Rev. Physiol. 54: 489-505.

148. Katsuki H., Izumi Y., Zorumski C.F. (1997) Removal of extracellular calcium after conditioning stimulation disrupts long-term potentiation in the CA1 region of rat hippocampal slices. Neuroscience. 76(4): 1113-9.

149. Khachaturian Z.S. (1984) Towards theories of brain aging. In: Kay, D., Burrows, G.D. (Eds.), Handbook of Studies on Psychiatry and Old Age. Elsevier, Amsterdam, pp. 7-30.

150. Khachaturian Z.S. (1989) The role of calcium regulation in brain aging: reexamination of a hypothesis. Aging (Milano). 1(1): 17-34. Review. Erratum in: Aging (Milano) 1(2):II.

151. Khachaturian Z.S. (1994) Calcium hypothesis of Alzheimer's disease and brain aging. Ann N Y Acad Sci. 747: 1-11. Review.

152. Kemp J. A., Marshall G.R., Woodruff G.N. (1986) Quantitative evaluation of the potencies of GABA-receptor agonists and antagonists using the rat hippocampal slice preparation. Br. J. Pharmac., 87, 677-684.

153. Kohonen T. (1978) Associative Memory: A System-Theoretic Approach. SpringerVerlag, New York.

154. Kowalska M., Disterhoft J.F. (1994) Relation of nimodipine dose and serum concentration to learning enhancement in aging rabbits. Exp Neurol. 127(1): 159-66.

155. Krause M., Pedarzani P. (2000) A protein phosphatase is involved in the cholinergic suppression of the Ca2+-activated K+ current sI(AHP) in hippocampal pyramidal neurons. Neuropharmacology 39: 1274-1293.

156. Kronforst-Collins M.A., Moriearty P.L., Schmidt B., Disterhoft J.F. (1997) Metrifonate improves associative learning and retention in aging rabbits. Behav Neurosci. 111(5): 1031-40.

157. Lancaster B., Adams P.R. (1986) Calcium-dependent current generating the afterhyperpolarization of hippocampal neurons. J Neurophysiol. 55(6): 1268-82.

158. Landfield P.W. (1988) Hippocampal neurobiological mechanisms of age-related memory dysfunction. Neurobiol. Aging 9: 571-579.

159. Landfield P.W. (1994) Increased hippocampal Ca2+ channel activity in brain aging and dementia. Hormonal and pharmacologic modulation. Ann N Y Acad Sci. 747: 351 -64. Review.

160. Landfield P.W. (1996) Aging-related increase in hippocampal calcium channels. Life Sci 59:399-404.

161. Landfield P.W., Lynch G. (1977) Impaired monosynaptic potentiation in vitro hippocampal slices from of aged memory-deficient rats. J. Gerontol. 150: 85-101.

162. Landfield P.W., Pitler T.A. (1984) Prolonged Ca2+-dependent afterhyperpolarizations in hippocampal neurons of aged rats. Science. 226(4678): 108992.

163. Landfield P.W., McGaugh J.L., Lynch G. (1978) Imapaired synaptic potentiation process in the hippocampus of aged, memory-deficient rats. Brain. Res. 32: 523-533.

164. Lee H.K., Barbaroise M., Kameyama K., Bear M.F., Huganir R.L. (2000) Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity. Nature 405: 955-959.

165. Levy W.B., Steward O. (1979) Synapses as associative memory elements in the hippocampal formation. Brain Res. 175: 233-245.

166. Li C., Lu J., Wu C., Duan S., Poo M. (2004a) Bidirectional modification of presynaptic neuronal excitability accompanying spike timing-dependent synaptic plasticity. Neuron 41:257-268.

167. Li C., Lu J., Wu C., Duan S., Poo M. (2004b) Bidirectional modification of presynaptic neuronal excitability accompanying spike timing-dependent synaptic plasticity. Neuron 41:257-268.

168. Liao D., Hessler N.A., Malinow R. (1995) Activation of postsynaptically silent synapses during LTP in CA1 region of hippocampal slice. Nature 375: 400-404.

169. Lieberman D.L., Mody I. (1994) Regulation ofNMDA channel function by endogenous Ca2+-dependent phosphatase. Nature 369: 235-239.

170. Linden D.J., Connors J.A. (1995) Ling-term synaptic depression. Annu. Rev. Neurosci. 18:319-358.

171. Linder M.D., Schallert T. (1988) Aging and atropine effects on spatial navigation in the Morris water task. Behav. Neurosci. 102: 621-634.

172. Lisman J. (1989) A mechanism for the Hebb and the anti-Hebb processes underlying learning and memory. Proc Natl Acad Sci USA. 86(23):9574-8.

173. Lisman J., Schulman H., Cline H. (2002) The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioral memory. Nat. Rev. Neurosci. 3: 175-190.

174. Lledo P.M., Hjelmstad G.O., Mukheiji S., Soderling T.R., Malenka R.C., Nicoll R.A. (1995) Calcium/calmodulin-dependent kinase II and long-term potentiation enhance synaptic transmission by the same mechanism. Proc Natl Acad Sci USA. 92(24): 111759.

175. Lorente de No (1934) Junctional intercellular communication: the cell-to-cell membrane channel. Physiol. Rev., 61:829-913.

176. Lovinger D.M., Routtenberg A. (1987) Protein kinase C stimulators produce a synapse specific increase in the endurance of long-term potentiation. Brain Res. 436: 177-183.

177. Luscher C., Frerking M. (2001) Restless AMPA reveptors: implications for synaptic transmission and plasticity. Trends Neurosci. 24: 665-670.

178. Lynch G., Baudry M. (1984) The biochemistry of memory: a new and specific hypothesis. Science 224: 1057-1063.

179. Lynch G., Voss K.L. (1994) Membraine arachidonic acid concentration correlates with age and induction of long-term potentiation in the dentate gyrus of the rat. Eur. J. Neurosci. 6: 1008-1014.

180. Madison D.V., Nicoll R.A. (1982) Noradrenaline blocks accommodation of pyramidal cell discharge in the hippocampus. Nature. 299(5884): 636-8.

181. Magee J.C. (2002) Synaptic and non-synaptic mechanisms for plasticity and learning. In: Proceedings of the Winter Conference on Neural Plasticity. Moorea, French Polynesia.

182. Malenka R.C., Kauer J.A., Perkel D.J., Mauk M.D., Kelly P.T., Nicoll R.A., Waxham M.N. (1989) An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long-term potentiation. Nature. 340(6234): 554-7.

183. Malenka R.C., Nicoll R.A. (1999) Long-term potentiation a decade of progress? Science 285: 1870-1874.

184. Malinow R., Madison D.V., Tsien R.W. (1988) Persistent protein kinase activity underlying long-term potentiation. Nature. 335 (6193): 820-4.

185. Malinow R., Schulman H., Tsien R.W. (1989) Inhibition of postsynaptic PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. Science 245: 862-865.

186. Malinow R., Malenka R.C. (2002) AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annu. Rev. Neurosci. 25: 103-126.

187. Marby T.R., McCarty R., Gold P.E., Foster T.C. (1996) Age and stress-history effects on spatial performance in a swim task in Fischer 344 rats. Neurobiol. Learn. Mem. 66: 1-10.

188. Markowska A.L., Stone W.S., Ingram D.K., Reynolds J., Gold P.E., Conti L.H., Pontecorvo M.J., Wenk J.L., Olton D.S. (1989) Individual differences in aging: behavioral and neurobiological correlates. Neurobiol. Aging 10: 31-43.

189. Marr D. (1971) Simple memory: a theory for archicortex. Philos. Trans. R. Soc. B: Biol. Sci. 262:23-81.

190. Marrion N.V., Tavalin S.J. (1998) Selective activation of Ca2+-activated K+ channels by co-localized Ca2+ channels in hippocampal neurons. Nature. 395(6705): 900-5.

191. Mayford M., Wang J., Kandel E.R., O'Dell T.J. (1995) CaMKII regulates the frequency-response function of hippocampal synapses for the production of both LTD and LTP. Cell. 81(6): 891-904.

192. Martinez J.L., Rigter H. (1983) Assessment of retention capacities in old rats. Behav. Neural Biol. 39: 181-191.

193. McCann S.M. (1997) The nitric oxide hypothesis of brain aging. Exp Gerontol. 32(4-5): 431-40. Review

194. McClelland J.L., Rumelhart D.E. (1986) Parallel Distributed Processing: Explorations in the Microstructure of Cognition. MIT Press, Cambridge.

195. McGahon B.M., Clements M.P., Lynch G. (1997) The ability of aged rats to sustain long-term potentiation is restored when the age-related decrease in membrane arachidonic acid concentration is reversed. Neuroscience. 81: 9-16.

196. McGaugh J.L, (1989) Involvement of hormonal and neuromodulatory systems in the regulation of memory storage. Annu. Rev. Neurosci. 12:255-287.

197. Mcllwain H. (1961) Techniques in tissue metabolism. 5. Chopping and slicing tissue samples. Biochem. J. 27: 213-218.

198. Mcllwain H., Batchelard H.S. (1976) Biochemistry and the central nervous system. 4th edition. Churchill Livingston, London.

199. McNaughton B.L., Barnes C.A. (1977) Physiological identification and analysis of DG cell responses to stimulation of the medial and lateral perforant pathways in the rat. Comparativ. Neur. 175(4): 439-451.

200. McNaughton B.L., Douglas R.M., Goddard G.V. (1978) Synaptic enhancement in fascia dentate: cooperativity among coactive afferents. Brain Res. 157: 277-293.

201. McNaughton B.L., Morris R.V.M. (1987) Hippocampal synaptic enhancement and information storage within a distributed memory system. Trends Neurosci. 10: 408-415.

202. Monagle-Strucko K, Fanelli RJ (1993) Enhanced acquisition of reversal training in a spatial learning task in rats treated with chronic nimodipine. Pharmacol Biochem Behav 44:827-835.

203. Moore C.I., Browning M.D., Rose G.M. (1993) Hippocampal plasticity induced by prime burst, but not long-term potentiation, stimulation is impaired in area CA1 of aged Fischer 344 rats. Hippocampus 3: 57-66.

204. Morgan S.L., Teyler T.J. (1999) Epileptic-like activity induces multiple forms of plasticity in hippocampal area CA1. Brain Res. 917(1): 90-6.

205. Morgan S.L., Teyler T.J. (2001 a) Electrical stimuli patterned after the theta-rhythm induce multiple forms of LTP. J Neurophysiol. 86(3): 1289-96.

206. Morgan S.L., Teyler T.J. (2001b) VDCCs and NMDARs underlie two forms of LTP in CA1 hippocampus in vivo. J Neurophysiol. 82(2): 736-40.

207. Morgan S.L., Coussens C.M., Teyler T.J. (2001) Depotentiation of vdccLTP requires NMDAR activation. Neurobiol Learn Mem. 76(3): 229-38.

208. Morris R.G.M. (1981) Spatial localization does not require the presence of local cues. Learn. Motiv. 12:239-261.

209. Morris R.G.M. (1989) Synaptic plasticity and learning: selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by the 7V-methyl-D-aspartate receptor antagonist D-AP5. J. Neurosci. 2: 1016-1028.

210. Morris R.G., Frey U. (1997) Hippocampal synaptic plasticity: role in spatial learning or the automatic recording of attended experience? Philos. Trans. R. Soc. London, Ser. B Biol. Sci. 352: 1489-1503.

211. Moyer J.R. Jr, Thompson L.T., Black J.P., Disterhoft J.F. (1992) Nimodipine increases excitability of rabbit CA1 pyramidal neurons in an age- and concentration-dependent manner. J Neurophysiol. 68(6):2100-9.

212. Moyer J.R. Jr, Disterhoft J.F. (1994) Nimodipine decreases calcium action potentials in rabbit hippocampal CA1 neurons in an age-dependent and concentration-dependent manner. Hippocampus. 4(1):11-7.

213. Moyer J.R. Jr, Thompson L.T., Disterhoft J.F. (1996) Trace eyeblink conditioning increases CA1 excitability in a transient and learning-specific manner.

214. J Neurosci. 16(17): 5536-46.

215. Moyer J.R. Jr, Power J.M., Thompson L.T., Disterhoft J.F. (2000) Increased excitability of aged rabbit CA1 neurons after trace eyeblink conditioning. J Neurosci. 20(14): 5476-82.

216. Mulkey R.M., Malenka R.C. (1992) Mechanisms underlying induction of homosynaptic long-term depression in area CA1 of the hippocampus. Neuron 9: 967-975.

217. Mulkey R.M., Herron C.E., Malenka R.C. (1993) An essential role for protein phosphatases in hippocampal long-term depression. Science. 261(5124): 1051-5.

218. Mueller W.E., Gispen W.H. (1996) The current status of the calcium hypothesis of brain aging and Alzheimer's disease. Life Sci. 59: 357-510.

219. Murphy G.G., Fedorov N.B., Giese K.P. Ohno M., Friedman E., Chen R., Silva A.J. (2004) Increased neuronal excitability, synaptic plasticity, and learning in aged Kvbettal.l knockout mice. Curr. Biol. 14: 1907-1915.

220. Nicoll R (1988) The coupling of neurotransmitter receptors to ion channels in the brain. Science. 241(4865): 545-51. Review.

221. Nicoll R., Malenka R.C., Kauer J.A. (1990) Functional comparison of neurotransmitter receptor subtypes in mammalian central nervous system. Physiol. Rev. 70(2): 513-565.

222. Norris C.M., Korol D.L., Foster T.C. (1996) Increased susceptibility to induction of long-term depression and long-term potentiation reversal during aging. J. Neurosci. 16: 5382-5392.

223. Norris C.M., Halpain S., Foster T.C. (1998) Reversal of age-related alterations in synaptic plasticity by blockade of L-type Ca2+ channels. J. Neurosci. 18: 3171-3179.

224. Norris C.M., Foster T.C. (1999) MK-801 improves retention in aged rats: implications for altered neural plasticity in age-related memory deficits. Neurobiol. Learn. Mem. 71: 194-206. .

225. O'Dell T.J., Kandel E.R., Grant S.G. (1991) Long-term potentiation in the hippocampus is blocked by tyrosine kinase inhibitors. Nature 353: 558-560.

226. Oh M.M., Power J.M., Thompson L.T., Moriearty P.L., Disterhoft J.F. (1999) Metrifonate increases neuronal excitability in CA1 pyramidal neurons from both young and aging rabbit hippocampus. J Neurosci. 19(5): 1814-23.

227. Oh M.M., Gamelli A.E., Wu W.W., Sametsky E., Disterhoft J.F. (2001) Morris watermaze learning enhances neuronal excitability of CA1 hippocampal pyramidal neurons in rats. Soc. Neurosci. Abstr. 27: 921.1.

228. Ohl F., Roedel A., Binder E., Holsboer F. (2003) Impact of high and low anxiety on cognitive performance in a modified hole board test in C57BL/6 and DBA/2 mice.

229. Eur J Neurosci. 17(1): 128-36.

230. Ohno Y., Ishibashi T., Okada K., Ishida K., Nakamura M. (2005) Trace eyeblink conditioning requires the hippocampus but not autophosphorilation of {alpha} CaMII in mice. Learn. Mem. 12:211-215.

231. Ohno M., Tseng W., Silva A.J., Disterhoft J.F. (2005) Trace eyeblink conditioning requires the hippocampus but not autophosphorylation of {alpha}CaMKII in mice. Learn. Mem. 12:211-215.

232. Oler J.A., Markus E.J. (1998) Age-related deficits non the radial maze and in fear conditioning: hippocampal processing and consolidation. Hippocampus 8: 402-415.

233. Oliver M.W., Kessler M., Larson J., Schottler F., Lynch G. (1990) Glycine site associated with the NMDA receptor modulates long-term potentiation. Synapse 5:265270.

234. Otmakhova N.A., Lisman J.E. (1998) D1/D5 dopamine receptors inhibit depotentiation at CA1 synapses via cAMP-dependent mechanism. J Neurosci. 18(4): 1270-9.

235. Ouanounou A., Zhang L., Charlton M.P., Carlen P.L. (1999) Differential modulation of synaptic transmission by calcium chelators in young and aged hippocampal CA1 neurons: evidence for altered calcium homeostasis in aging. J Neurosci. 19(3): 906-15.

236. Pascale A., Nogues X., Marighetto A., Micheau J., Battaini F., Govoni S., Jaffard R. (1998) Cytosolic hippocampal PKC and aging: correlation with discrimination performance. Neuroreport. 9(4): 725-9.

237. Pedarzani P., Storm J.F. (1993) PKA mediates the effects of monoamine transmitters on the K+ current underlying the slow spike frequency adaptation in hippocampal neurons. Neuron. 11(6): 1023-35.

238. Pedarzani P., Storm J.F. (1995) Dopamine modulates the slow Ca(2+)-activated K+ current IAHP via cyclic AMP-dependent protein kinase in hippocampal neurons.

239. J Neurophysiol. 74(6): 2749-53.

240. Pedarzani P., Storm J.F. (1996) Interaction between alpha- and beta-adrenergic receptor agonists modulating the slow Ca(2+)-activated K+ current IAHP in hippocampal neurons. Eur J Neurosci. 8(10): 2098-110.

241. Pedarzani P., Krause M., Haug T., Storm J.F., Stuhmer W. (1998) Modulation of the Ca2+-activated K+ current sIAHP by a phosphatase-kinase balance under basal conditions in rat CA1 pyramidal neurons. J. Neurophysiol. 79: 3252-3256.

242. Pelleymounter M.A. Smith M.Y. Gallagher M. (1987) Spatial learning impairments in aged rats trained with a salient configuration of stimuli. Psychobiology 15:248-254.

243. Pitler T.A., Landfield P.W. (1990) Aging-related prolongation of calcium spike duration in rat hippocampal slice neurons. Brain Res. 508(1): 1-6.

244. Porter NM, Thibault O, Thibault V, Chen KC, Landfield PW (1997) Calcium channel density and hippocampal cell death with age in long-term culture. J Neurosci 17:5629-5639.

245. Power J.M., Oh M.M., Disterhoft J.F. (2001) Metrifonate decreases sI(AHP) in CA1 pyramidal neurons in vitro. J Neurophysiol. 85(1): 319-22.

246. Power J.M., Wu W.W., Sametsky E., Oh M.M., Disterhoft J.F. (2002) Age-related enhancement of the slow outward calcium-activated current in hippocampal CA1 pyramidal neurons in vitro. J. Neuroscience 22(16) 7234-7243.

247. Racine R.J., Milgram S., Hafner S. (1983) Long-term potentiation phenomena in the rat limbic forebrain. Brain. Res. 260: 217-231.

248. Rapp P. R, Rosenberg R.A. Gallagher M. (1987) An evaluation of spatial information processing in aged rats. Behav. Neurosci. 101: 3-12.

249. Rapp P. R. (1993) Neuropsychological analysis of learning and memory in the aged nonhuman primate. Neurobiol. Aging 14(6): 627-629.

250. Reinhart P.H., Levitan I.B. (1995) Kinase and phosphatase activities intimately associated with a reconstituted calcium-dependent potassium channel.

251. J Neurosci. 15(6): 4572-9.

252. Reymann K.G., Malish R., Schulzeck K., Brodemann R., Ott T., Matties H. (1985) The duration of long-term potentiation in the CA1 region of the hippocampal slice preparation. Brain Res. Bull. 15: 249-255.

253. Rosenzweig E.S., Rao G., McNaughton B.L., Barnes C.A. (1997) Role of temporal summation in age-related LTP induction deficits. Hippocampus 7: 549-558.

254. Rosenzweig E.S., Barnes C.A. (2003) Impact of aging on hippocampal function: plasticity, network dynamics, and cognition. Prog Neurobiol. 69(3): 143-79. Review.

255. Saar D., Grossman Y., Barkai E. (1998) Reduced after-hyperpolarization in rat piriform cortex pyramidal neurons is associated with increased learning capability during operant conditioning. Eur J Neurosci. 10(4): 1518-23.

256. Sah P. (1996) Ca(2+)-activated K+ currents in neurones: types, physiological roles and modulation. Trends Neurosci. 19(4): 150-4. Review.

257. Sah P., Isaacson J.S. (1995) Channels underlying the slow afterhyperpolarization in hippocampal pyramidal neurons: neurotransmitters modulate the open probability. Neuron. 15(2): 435-41.

258. Sah P., Bekkers J.M. (1996) Apical dendritic location of slow afterhyperpolarization current in hippocampal pyramidal neurons: implications for the integration of long-term potentiation. J Neurosci. 16(15): 4537-42.

259. Samorajski T. (1977) Central neurotransmitter substances and aging: a review. J Am Geriatr Soc. (8): 337-48. Review.

260. Sejnowski T.J. (1977) Storing covariance with nonlineary interacting neurons. J. Math. Biol. 4:303-321.

261. Shankar S. Teyler T.J., Robbins N. (1998) Aging differently alters forms of long-term potentiation in rat hippocampal area CA1. J. Neurophysiol. 79: 334-341.

262. Sharp P.E., Barnes C.A., McNaughton B.L. (1987) Effects of aging on environmental modulation of hippocampal evoked responses. Behav Neurosci. 101(2): 170-8.

263. Shen J., Barnes C.A. (1996) Age-related decrease in cholinergic synaptic transmission in three hippocampal subfields. Neurobiol. Aging 17:439-451.

264. Shen J., Barnes C.A., McNaughton B.L., Skaggs W.E., Weaver K.L. (1997) The effect of aging on experience-dependent plasticity of hippocampal place cells J. Neurosci. 17: 6769-6782.

265. Shi S.H., Hayashi Y., Petralia R.S., Zaman S.H., Wenthold R.J., Svoboda K., Malinow R. (19999) Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. Science 284: 1811-1816.

266. Shinohara S., Kawasaki K. (1997) Electrophysiological changes in rat hippocampal pyramidal neurons produced by cholecystokinin octapeptide. Neuroscience. 78(4): 100516.

267. Schurman T, Traber J (1994) Calcium antagonists in aging brain. Ann N Y Acad Sci 747:467-474.

268. Skrebitsky V.G., Vorobyev V.S. (1979) A study of synaptic plasticity in hippocampal slices. Acta Neurobiol Exp (Wars). 39(6):633-42.

269. Skrebitsky V.G., Chepkova A.N. (1998) Hebbian synapses in cortical and hippocampal pathways. Rev Neurosci. 9(4):243-64. Review.

270. Solomon PR, Wood MS, Groccia-Ellison ME, Yang BY, Fanelli RJ, Mervis RF (1995) Nimodipine facilitates retention of the classically conditioned nictitating membrane response in aged rabbits over long retention intervals. Neurobiol Aging 16:791-796.

271. Sourdet V, Russier M, Daoudal G, Ankri N, Debanne D (2003) Long-term enhancement of neuronal excitability and temporal fidelity mediated by metabotropic glutamate receptor subtype 5. J Neurosci 23:10238-10248.

272. Squire L.R. (1987) Memory and brain, Oxford Univ. Press, New York. P. 25.

273. Steward O. (1976) Topographic organization of the projection from the enthorinal are to the hippocampal formation of the rat. J. Comp. Neurol., 167(3): 287-314.

274. Teyler T.J., Cavus I., Coussens C., DiScenna P., Grover L., Lee Y.P., Little Z. (1994) Multideterminant role of calcium in hippocampal synaptic plasticity. Hippocampus. 4(6):623-34. Review.

275. Tielen A.M., Mollevagner W.J., Lopes da Silva F.H., Hollander C.F. (1983) Neuronal plasticity in hippocampal slices of extremely old rats. In: Gispen, W.H., Trber J. (Eds.), Aging of the Brain. Elsevier, Amsterdam, pp. 73-84.

276. Thibault O., Landfield P.W. (1996) Increase in single L-type calcium channels in hippocampal neurons during aging. Science. 272(5264): 1017-20.

277. Thibault O., Porter N.M., Chen K.C., Blalock E.M., Kaminker P.G., Clodfelter G.V., Brewer L.D., Landfield P.W. (1998) Calcium dysregulation in neuronal aging and Alzheimer's disease: history and new directions. Cell Calcium. 24(5-6): 417-33. Review.

278. Thibault O, Hadley R, Landfield PW (2001) Elevated postsynaptic Ca2+.i and L-type calcium channel activity in aged hippocampal neurons: relationship to impaired synaptic plasticity. J Neurosci 21:9744-9756.

279. Thiels E., Norman E.D., Barrionuevo G., Klann E. (1998) Transient and persistent increases in protein phosphatase activity during long-term depression in the adult hippocampus in vivo. Neuroscience. 86(4): 1023-9.

280. Thomas K.L., Davis S., Hunt S.P., Laroche S. (1996) Alterations in the expression of specific glutamate receptor subunits following hippocampal LTP in vivo.1.arn Mem. 3(2-3): 197-208.

281. Thompson L.T., Moyer J.R. Jr., Disterhoft J.F. (1996a) Transient changes in excitability of rabbit CA3 neurons with a time course appropriate to support memory consolidation. J. Neurophysiol. 76: 1836-1849.

282. Thompson L.T., Moyer J.R. Jr, Disterhoft J.F. (1996b) Trace eyeblink conditioning in rabbits demonstrates heterogeneity of learning ability both between and within age groups. Neurobiol Aging. 17(4): 619-29.

283. Thompson L.T., Disterhoft J.F. (1997) Age- and dose-dependent facilitation of associative eyeblink conditioning by D-cycloserine in rabbits. Behav. Neurosci. Ill: 1303-1312.

284. Torres G.E., Chaput Y., Andrade R. (1995) Cyclic AMP and protein kinase A mediate 5-hydroxytryptamine type 4 receptor regulation of calcium-activated potassium current in adult hippocampal neurons. Mol Pharmacol. 47(1): 191-7.

285. Torres G.E., Arfken C.L., Andrade R. (1996) 5-Hydroxytryptamine4 receptors reduce afterhyperpolarization in hippocampus by inhibiting calcium-induced calcium release. Mol Pharmacol. 50(5): 1316-22.

286. Verkhratsky A., Toescu E.C. (1998) Calcium and neuronal ageing. Trends Neurosci. 21(l):2-7. Review.

287. Wadell J., Dunnett C., Falls W.A. (2004) C57BL/6J and DBA/2J differ in extinction and renewal of extinguished conditional fear. Behav. Brain Res. 154(2): 56776.

288. Wang Y.T., Salter M.W. (1994) Regulation of NMDA receptors by tyrosine kinases and phosphatases. Nature. 369(6477): 233-5.

289. Wang L.Y., Orser B.A., Brautigan D.L., MacDonald J.F. (1994) Regulation of NMDA receptors in cultured hippocampal neurons by protein phosphatases 1 and 2A. Nature. 369(6477):230-2.

290. Wang J.H., Kelly P.T. (1996) The balance between postsynaptic Ca(2+)-dependent protein kinase and phosphatase activities controlling synaptic strength.1.arn Mem. 3(2-3): 170-81.

291. Wang Y., Rowan M.J., Anwyl R. (1997) LTP induction dependent on activation of Ni2+-sensitive voltage-gated calcium channels, but not NMDA receptors, in the rat dentate gyrus in vitro. J. Neurophysiology. 78(5): 2574-81.

292. Winocur G. (1988) A neuropsychological analysis of memory loss with age. Neurobiol. Aging 9: 487-494.

293. Wu WW, Chan CS, Disterhoft JF (2004) Slow afterhyperpolarization governs the development of NMDA receptor-dependent afterdepolarization in CA1 pyramidal neurons during synaptic stimulation. J Neurophysiol 92:2346-2356.

294. Wyllie D.J., Nicoll R.A. (1994) A role for protein kinases and phosphatases in the Ca(2+)-induced enhancement of hippocampal AMPA receptor-mediated synaptic responses. Neuron. 13(3):635-43.

295. Xu J., Kang N., Jiang L., Nedergaard M., Kang J. (2005) Activity-dependent long-term potentiation of intrinsic excitability in hippocampal CA1 pyramidal neurons. J. Neurosci. 25:1750-1760.

296. Yamamoto C. Mcllwain H. (1966) Electrical activities in thin sections from the mammalian brain maintained in chemically defined media in vitro. J. Neurochemistry 13: 1333-1343.

Информация о работе

Оксман, Галина Яковлевна
кандидата биологических наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.13

Диссертация

Электрофизиологические корреляты нарушения обучения и памяти у старых животных - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы